WO2007126043A1 - チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途 - Google Patents

チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途 Download PDF

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WO2007126043A1
WO2007126043A1 PCT/JP2007/059151 JP2007059151W WO2007126043A1 WO 2007126043 A1 WO2007126043 A1 WO 2007126043A1 JP 2007059151 W JP2007059151 W JP 2007059151W WO 2007126043 A1 WO2007126043 A1 WO 2007126043A1
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ethyl
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Hiroki Tamakawa
Hiroyuki Iizuka
Kaoru Sakai
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising a carboxylic acid derivative containing a thiazole ring as an active ingredient.
  • Diabetes mellitus is a disease in which the number of patients has been rapidly increasing in recent years, and is known to be a risk factor with a high incidence of macrovascular disorders (coronary artery disease). Most diabetics have type 2 diabetes, and the cause of this is thought to be insulin secretion deficiency and insufficient insulin action associated with insulin resistance, which may be accompanied by abnormal lipid metabolism (hyperlipidemia) in addition to hyperglycemia. Many.
  • a high incidence of hyperlipidemia associated with diabetes is an increase in triglycerides (hereinafter sometimes referred to as “TG”), which is associated with HDL cholesterol (hereinafter referred to as “HDL-C”). There is also a lot of decrease in this. Both high TG and low HDL-C are considered risk factors for coronary artery disease, and correcting these factors is extremely important for controlling coronary artery disease in diabetic patients along with blood glucose control .
  • TG triglycerides
  • HDL-C HDL cholesterol
  • Peroxisome proliferator—activated receptor is a nuclear receptor that was cloned in 1990 as a receptor that responds to penoleosome proliferators, and other nuclear receptors, retinoid X receptor (RXR) and It develops heterodimers and activates various target genes as transcription factors.
  • RXR retinoid X receptor
  • fibrates which are antihyperlipidemic drugs
  • PPAR ⁇ It has been clarified that thiazolidine derivatives, which are insulin sensitizers, each act as a ligand.
  • Fibrate drugs are widely used as drugs for treating hyperlipidemia, and clofibrate, clofibrate aluminum, synfibrate, clinofibrate, etc. have been used so far. Bezafibrato (Bezato Nore SR (registered trademark), Bezalip (registered trademark)) and Fuenofibrato (Repankle, Tricore (registered trademark)), which are currently called the second generation, are widely used.
  • Fibrate drugs activate PPAR ct to activate genes involved in fatty acid metabolism (such as acyl CoA synthase, lipoprotein lipase, fatty acid transport protein) and apolipoproteins involved in TG and cholesterol metabolism. (AI, All, AV, cm) Regulates gene expression, lowers TG and LDL cholesterol (hereinafter sometimes referred to as “LDL_C”), and increases HDL-C to treat hyperlipidemia It is known to show high effectiveness.
  • LDL_C LDL cholesterol
  • lZL order (30 ⁇ mol / L or more) is weak, and the drug dosage is 134 1500 mgZday.
  • Various side effects such as gastrointestinal discomfort, gastrointestinal symptoms such as nausea, skin symptoms such as rash, hepatic dysfunction, and knee inflammation have been reported (above, Ripanpur (registered trademark) package insert).
  • Ripanpur registered trademark
  • Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 include (phenylenoretio) acetic acid derivatives
  • Patent Document 2 and Non-Patent Document 3 include 3 phenylpropionic acid derivatives
  • Patent Document 3 and Non-Patent Documents include (phenylenoretio)
  • Patent Reference 4 includes phenoxyacetic acid derivatives
  • Patent Reference 4 includes phenoxyacetic acid derivative S
  • Patent Document 5 and Non-Patent Document 5 include 2,2 dichloroalkanecarboxylic acid derivative power
  • Patent Document 6 includes 1,3_ Although dioxane _ 2_carboxylic acid derivatives and phenoxyacetic acid derivatives have been reported in Patent Document 7, all (1, 3_thiazole _2_yl) -thioacetic acid derivatives like the compounds of the present invention are reported. There is no indication to suggest.
  • Patent Document 1 International Publication Pamphlet WO00 / 23407
  • Patent Document 2 International Publication Pamphlet WO00 / 75103
  • Patent Document 3 International Publication Pamphlet WO02 / 38553
  • Patent Document 4 International Publication Pamphlet WO02 / 28821
  • Patent Document 5 International Publication Pamphlet W096 / l 5784
  • Patent Document 6 International Publication Pamphlet WO01 / 90087
  • Patent Document 7 International Publication Pamphlet WO02 / 096894
  • Non-Patent Document 1 J. Med. Chem., 42, 3785 (1999)
  • Non-Patent Document 2 Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 1225 (2001)
  • Non-Patent Document 3 Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 333 (2002)
  • Non-Patent Document 4 J. Med. Chem., 46, 5121 (2003)
  • Non-Patent Document 5 Am. J. Physiol., 283 (3, Pt. 2), H949 (2002)
  • An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical use of a carboxylic acid derivative containing a thiazole ring, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the inventors of the present invention focused on the role of PPAR a in lipid metabolism for the purpose of creating a drug useful as a prophylactic and / or therapeutic drug for hyperlipidemia associated with diabetes.
  • the compound represented by the following general formula (I) has excellent plasma TG lowering action, free fatty acid lowering action, and high cholesterol diet-treated rat against male Zucker fatty rats, which are high TG model animals having insulin resistance. was found to have an effect of increasing serum HDL cholesterol, and the present invention was completed.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group, or R 1 and R 2 are bonded to each other to form a cycloalkyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group
  • n an integer of 1 to 5;
  • Y is an oxygen atom, sulfur atom, _NR 5 _, -CONR 5- , _NR 5 C ⁇ _ or — NHC ⁇ NR 5- (wherein R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, An aryleno alkeno group, an aryl alkenyl group, an aryloxyalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group);
  • Z represents a cycloalkyl group, an aryl group, an aryleno quinole group, an aryl alkenyl group, an aryloxyalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group.
  • an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkylene group, an aryloxyalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group are Each may have a substituent.
  • n is an integer of :! to 3
  • Y is an oxygen atom, a sulfur atom, -NR 6- , _CONR 6 _, _NR 6 C ⁇ _ or-NHCONR 6 —
  • R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkylalkyl group, an arylalkyl group, an arylalkylene group, an alkyl group, A reloxyalkyl group or a heteroarylalkyl group is shown.
  • the alkyl group, the aryleno quinolole group, the aryl alkenyl group, the aryloxyalkyl group, or the heteroarylalkyl group each may have a substituent.
  • Z is a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an arylalkyl group or a substituent.
  • (1) or the foregoing which contains, as an active ingredient, a carboxylic acid derivative containing a thiazole ring which is a heteroaryl group or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof.
  • the prophylactic and / or therapeutic drug for hyperlipidemia associated with diabetes according to (2).
  • Y is an oxygen atom, sulfur atom or _NR 7 _ [wherein R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group or —CH—W (where W is an aryl group) Or heteroaryl
  • R 8 , R 9 and R 1Q are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen atom, a haloalkyl group, a haloalkyloxy group, a cyan group, a nitro group, — NR 13 R 14 , _NR 15 C ⁇ R 16 , _CONR 17 R 18 (where R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 18 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryleno group, an arylenoalkyleno group, a heteroaryl group or a heteroaryl alkyl group.
  • R 13 and R 14 , R 15 and R 16 combine with each other to form a heterocycle that may have carbon and heteroatoms.
  • -OR 19 , -C OR 2 Or — C 3 CR 21 (wherein R 19 , R 2, and R 21 each independently represents a hydrogen atom, an alkenoquinol group, a cycloalkyl group, an aryleno group, an arylalkyl group, a heteroaryl group, or a heterocycle) Represents a teloarylalkyl group);
  • R 11 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen atom, a haloalkyl group, a cyano group or a nitro group;
  • R 12 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, an arylenorequinolene group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group.
  • E 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 22 — (wherein R 22 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group or a heteroarylalkyl group. Show.)
  • an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl alkyl group, or a heterocycle may each have a substituent.
  • Y is an oxygen atom, a sulfur atom or _NR 23 - ⁇ wherein, R 23 is water atom, an alkyl group which may have a substituent or the following formula, ( ⁇ )
  • R 24 and R 25 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryleno group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen atom, a haloalkyl group, or a haloalkyloxy group.
  • R- 32 (wherein R 32 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a aryleno group, an arylenorequinolyl group, a heteroaryl group, or a heteroaryl group). (Indicates a teloarylalkyl group.) Show. Of the above groups, the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, arylenorequinolene group, heteroaryl group, heteroarylalkyl group or heterocycle may each have a substituent. Good. ⁇ Is a substituent selected from the group consisting of the following formula (IV)
  • R ⁇ RR 1u has the same meaning as described above.
  • the diabetes according to any one of (1) to (5) above, which contains, as an active ingredient, a carboxylic acid derivative containing a thiazole ring selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • a carboxylic acid derivative containing a thiazole ring selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a carboxylic acid derivative containing a thiazole ring represented by an aryl group or a heteroaryl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the prophylactic and Z or therapeutic agent for hyperlipidemia associated with diabetes according to (1) which contains a solvate as an active ingredient.
  • Y is an oxygen atom
  • is a force containing a thiazole ring represented by an aryl group, a rubonic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvent thereof.
  • Y is — NR 5a — (wherein R 5a represents an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms), and Z includes a thiazole ring represented by a heteroaryl group.
  • Y is _NR 5b _ (wherein R 5b represents an alkyl group having 6 to 9 carbon atoms), and Z is a carboxylic acid containing a thiazole ring represented by a heteroaryl group.
  • (1) or (10) which contains an acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient. Prophylactic and / or therapeutic drugs.
  • Y is NR 5e (wherein R 5e represents an arylalkyl group or a heteroarylalkyl group), and Z represents a carbon containing a thiazole ring represented by a heteroaryl group.
  • the prophylactic and / or therapeutic drug for hyperlipidemia associated with diabetes according to the above (1) which contains a boric acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient .
  • Y is NR 5d — (wherein R 5d represents a heteroaryl alkyl group), and Z is a carboxylic acid derivative containing a thiazole ring represented by a heteroaryl group.
  • R 5d represents a heteroaryl alkyl group
  • Z is a carboxylic acid derivative containing a thiazole ring represented by a heteroaryl group.
  • a compound useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperlipidemia associated with diabetes can be provided.
  • a compound useful as a preventive and / or therapeutic agent for diabetic hyperlipidemia can be provided.
  • a compound useful as a prophylactic and / or therapeutic drug for hyperlipidemia can be provided
  • the alkyl group represented by R 1 and R 2 means a linear or branched alkyl having a carbon number:! To 15; for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl / Les, sec-butinoles, tert-butinoles, pentinoles, isopentinoles, neopentines / les, hexyl, heptyl, octyl, noninoles, decyl and the like.
  • methyl, ethynole, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or pentyl is used, and methyl or ethyl is more preferable.
  • the cycloalkyl group represented by R 1 and R 2 has 3 to 7 carbon atoms and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Preferred is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and more preferred is cyclopropyl or cyclobutyl.
  • the alkyl group represented by [0027] R 3, preferably force the same meaning as the alkyl group in R 1, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or pentyl, and the like, and more Preferably, methyl or ethyl is used.
  • the alkyl group represented by R 4 is a force having the same meaning as the alkyl group in R 1 , and preferably includes methylol, ethyl, propyl, isopropinole, butyl, isobutyl, sec butyl or tert_butyl, and more Preferably methyl is mentioned.
  • the aryl group represented by R 4 means an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, or ortho-fused bicyclic group having 8 to 10 ring atoms. And at least one ring is an aromatic ring (for example, indenyl).
  • the alkyl group represented by R 5, the force preferably is synonymous to the alkyl group for R 1 may include an alkyl group having 5-9 carbon atoms, more preferably include an alkyl group having 6-8 carbon atoms It is done.
  • cycloalkyl group represented by R 5 cycloalkyl portion is equivalent to a cycloalkyl group in R 1, the alkyl portion has a carbon number: at 1-8 straight-chain or branched-chain Meaning, for example, cyclopropylmethyl, 2 cyclobutylethyl, 3 cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl and the like.
  • the aryl group represented by R 5 has the same meaning as the aryl group in R 4 .
  • the ⁇ reel alkyl group represented by R 5, Ariru unit is the same like the Ariru group in R 4, the alkyl portions Yogu Tatoebabe be either linear or branched with 1 to 8 carbon atoms Ninole, Benzhydryl, 1_Pheninoleetinole, 2_Phenenoleetinole, Phenolenopropynole, Phenylbutyl, Phenolpentyl, Phenolhexyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl and the like.
  • the R 23 a and the like Preferably, the R 23 a and the like.
  • the ⁇ reel alkenyl group represented by R 5, means that Ariru group for R 4 is bonded to the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example 1 _ Fuenirueteyuru, 2_ phenylene Honoré Eteyunore, 1 —Fuenore 1—Propeninole, 2 Fueninore 1—Propeninole, 3 Hueninore _ 1 _Propeninole, 1 _Fueninore _ 2 _Propeninole, 2 _Fueninore _ 2_ propenore , 3 Phenol 1 Propennole, 1-Phenol 1-Butenore, 2 Phenol 1-Butenyl, 3 Phenol 2 Butenyl, 4 Phenol 2 Butenyl, 3 Phenol 2 Propeninole, 2Phenenoley 1 pentenyl, 2Phenynole 3Penteny
  • the heteroaryl group represented by R 5 includes carbon and:! To 5 to 6-membered cyclic group having 4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen), or its power to 8 to: Ortho-fused bicyclic heteroaryls with 10 ring atoms, especially those derived from benzene derivatives or fused with propylene, trimethylene or tetramethylene groups, as well as their stable N-oxides, etc. Can be mentioned.
  • R 23 b and R 23 c are mentioned.
  • R 5 represents an aryl alkyl group, an aryl alkenyl group or a heteroaryl alkyl group, it is particularly preferably a substituent selected from the above general formula ( ⁇ ).
  • cycloalkyl group represented by Z the same meaning as the cycloalkyl group for R 1, with preference given to cyclohexyl.
  • the Ariru group represented by [0040] Z the force phenyl or the same meaning as Ariru group in R 5 naphthyl are preferred.
  • the ⁇ reel alkyl group represented by Z but is synonymous with ⁇ reel alkyl group for R 5, Le Shi preferred is benzyl or naphthylmethyl.
  • the aryl alkenyl group represented by Z is the same as the aryl alkenyl group for R 5 .
  • the ⁇ reel O alkoxyalkyl group represented by [0043] Z is synonymous with ⁇ reel O alkoxy alkyl Le group in R 5.
  • hetero ⁇ reel alkyl group represented by Z the same meanings as heteroaryl ⁇ reel alkyl Le group in R 5.
  • Z represents an aryl group or a heteroaryl group
  • a substituent selected from the above general formula ( ⁇ ⁇ ) is particularly preferable.
  • the halogen atom represented by R 8 , R 9 and R 1Q includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom. .
  • the haloalkyl group represented by R 8 , R 9 and R 1Q includes an alkyl group equivalent to the alkyl group in R 1 substituted with the halogen atom, and examples thereof include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, Chloromethylol, 2, 2, 2 _trifluoroethyl, pet And nantafluoretyl.
  • Examples of the haloalkyloxy group represented by R 8 , R 9 and R 1Q include an alkyloxy group in which the halogen atom is substituted, and examples thereof include trifluoromethyloxy, 2, 2, 2-trifluoro. Examples include oloethyloxy and difluoromethyloxy.
  • heterocycle represented by R 13 and R 14 or R 15 and R 16 is an oxygen atom in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, containing 1-3 heteroatoms selected from sulfur atom and a nitrogen atom
  • examples thereof include non-aromatic heterocyclic groups having 2 to 10 carbon atoms, such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperazino, monoreforino, 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridinole, thiomorpholino, oxothiomorpholino, Dioxothiomorpholino, 3_azaspiro [5,5] undecyl, 1,3,8_triazaspiro [4,5] decyl and the like.
  • the aryl moiety is the same as the aryl group in R 4 , and examples thereof include benzoyl and 1_naphthoyl.
  • the heteroaryl alkyl group and the heterocycle may each have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include an alkyl group, an alkyloxy group, a halogen atom, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, an aryl group, and a heteroaryl group.
  • the substituents mentioned here are as defined above.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the general formula (I) include all salts. Salts with inorganic acids such as acid or hydrobromic acid, salts with organic acids, alkali metals And a salt with an organic base or an amino acid.
  • the compound of the general formula (I) or a salt thereof is solvated (for example, hydrate) or metabolized in vivo to be converted into the carboxylic acid or salt of the general formula (I). All prodrugs or active metabolites of the above general formula (I).
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • the production method is not limited to these.
  • the compound (I-4) can be produced, for example, by the following method (Production methods 1 and 2).
  • the bonding mode of the Y moiety is a nitrogen atom, it can be produced by the same method (Production Methods 1 and 2).
  • the general formula (I 1 1) By reacting an alcohol represented by the general formula ( ⁇ -1) (the synthesis method will be described later) and a compound having a leaving group represented by the general formula ( ⁇ -1) in the presence of a base, the general formula The ether compound represented by (I 1 1) can be obtained (step 1).
  • a compound represented by the general formula (II-2) having a leaving group on the alkyl chain is reacted with an alcohol derivative represented by the general formula (I ⁇ _ 2) in the presence of a base.
  • an ether compound represented by the general formula (1_1) can be obtained (step 2).
  • this compound can be converted to the carboxylic acid form (1_2) by deesterification (Step 3).
  • the compound ( ⁇ -1) and compound (III-12) which are raw material compounds are usually easily synthesized by a known method.
  • R 1 R 2 , n is as defined above, R 38 represents an alkyl group, Z 1 represents an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl alkyl group or a cycloalkyl group, and X 1 represents —SO R 39 ( In the formula, R 39 represents an alkyl group or an aryl group.)
  • X 2 is one OSO R 4Q (where R 4Q is an alkynole group, haloalkyl
  • Steps 1 and 2 are usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tertiary butoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and hydroxide.
  • Alkali metal hydroxides such as lithium, metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, trichinoleamine, N, N-diisopropylethylamine, N methylmorpholine, pyridine, N, N dimethylaniline, 4 Amines such as dimethylaminopyridine and 1,8 diazabicyclo [5.4.0] unde force_7-en are used.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound ( ⁇ _1) or compound ( ⁇ -2).
  • the reaction temperature is usually _50 to 200 ° C, preferably _10 to 100 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene. Amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 3 is usually performed in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base.
  • the acid include formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, and alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. Used.
  • the amount of acid or base used is usually an excess amount relative to compound (I 1).
  • the amount of acid used is 2 to 100 equivalents relative to compound (1-1), and the amount of base used is 1.2 to 5 equivalents relative to compound (11).
  • the water-containing solvent for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, a mixed solvent of one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide, acetone and the like are used.
  • R 38 is a tert_butyl group, in addition to the reaction in the water-containing solvent, it can be decomposed by acid.
  • the acid for example, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid and the like are used.
  • the solvent may be mixed in an appropriate ratio.
  • the solvent include black mouth form, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as chloroethane are used.
  • the amount of the acid used is usually an excess amount relative to compound (I 1).
  • the amount of acid used is 2 100 equivalents relative to compound (I 1).
  • the reaction temperature is usually 20 to: 150 ° C., preferably —10 100 ° C.
  • R 1 n is as defined above, R 41 represents an alkyl group or a resin, and Z 2 represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • Step 4 is usually performed in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the phosphines include triphenylphosphine and tributylphosphine
  • examples of the azodicarboxylic acid derivative include azodicarboxylate jetyl, azodicarboxylate diisopropyl, azodicarbonyldipiperazine, and the like.
  • the amount of the phosphine and azodicarboxylic acid derivative used is preferably 15 molar equivalents relative to the compound ( ⁇ -1).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 to: 150 ° C., preferably _10 100 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, amides such as N and N dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 5 can be carried out in the same manner as in step 3 when R41 is an alkyl group.
  • R 41 is a resin
  • it can be carried out in the same manner as in Step 3, but it can usually be carried out by using an excess amount of water-containing or non-water-containing trifluoroacetic acid, which adversely affects the reaction.
  • a non-solvent may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Solvents that do not affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene. It is done.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to: 150 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 60 ° C.
  • the compounds represented by the general formula (I 6) and (1-8) in which the bonding mode of the Y moiety is an amide structure can be produced, for example, by the following method ( Manufacturing method 3, 4) 0
  • a primary ammine represented by the general formula ( ⁇ -3) (the synthesis method will be described later) and a carboxylic acid represented by the general formula (III 4) in the presence of a condensing agent or represented by the general formula (III 5)
  • a condensing agent or represented by the general formula (III 5) By reacting the resulting carboxylic acid chloride in the presence of a base, an amide compound represented by the general formula (I5) can be obtained (step 6). Subsequently, this compound can be converted to the carboxylic acid form (I 6) by deesterification (step 7).
  • the compound (III 4) and the compound ( ⁇ -5), which are starting materials and compounds, are usually easily synthesized by known methods.
  • Step 6 is usually carried out in the presence of a condensing agent that activates the carboxylic acid in a solvent that does not adversely influence the reaction when the carboxylic acid compound (III-14) is used.
  • a condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-tylcarbodiimide (EDC) or a hydrochloride thereof, 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl 1, 2-dihydroxyquinoline (EEDQ), carbodidiimidazole (CDI), jetyl phosphoryl cyanide, benzotriazole 1-yloxytrispyrrolidinophos hexafluorophosphate (PyBOP), diphenylphosphoryl azide (DPP) A), isobutyl chloroformate, cetyl acetyl chloride, and trimethyl acetyl chloride.
  • DCC dicyclohexy
  • condensing agents can be used alone, or N-hydroxysuccinimide (HONSu), hydroxybenzotriazole (HOBT), 3-hydroxy-1,4-oxo-1,4-dihydro-1,2,2,3-benzotriazine (HOOBT), or Used in combination with additives such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • the amount of the condensing agent and additive used is preferably 15 molar equivalents relative to compound (II-3).
  • the reaction temperature can usually be carried out at _30 80 ° C, preferably _10 50 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene. , Amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl_2-pyridone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. When the carboxylic acid chloride compound (III 5) is used, it is usually carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Alkali metal alkoxide such as lithium metal carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tertiary butoxide
  • alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydride, sodium hydride, etc.
  • Metal hydrides triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N methylmorpholine, pyridine, N, N dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5. 4.0] Wunde force—amines such as 7-en are used.
  • the amount of the base to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II-3).
  • the reaction temperature is usually _50 to 100 ° C, preferably _10 to 50 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chlorophenol, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, Amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylol-2-pyrrolidone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 7 can be carried out in the same manner as in step 3.
  • Step 8 can be performed according to a method similar to that of step 6.
  • Step 9 can be carried out in the same manner as in step 3.
  • the compound represented by the general formula (I 10) in which the bonding mode of the Y moiety is NH can be produced, for example, by the following method (Production Methods 5 and 6).
  • a secondary amine compound represented by the general formula (I-9) can be obtained (step 10). Furthermore, this compound can be deesterified and converted to the carboxylic acid compound (1_10) (step 11).
  • the compound ( ⁇ -1), which is a raw material compound, is usually easily synthesized by a known method.
  • Step 10 can be performed according to a method similar to that of step 1.
  • Step 11 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • a secondary ammine compound represented by the general formula (I-9) is obtained by reacting the amide compound represented by the general formula (I-7) synthesized in the production method 4 in the presence of a reducing agent. (Step 12). Subsequently, this compound can be converted to the carboxylic acid form (I-10) by deesterification (step 13).
  • Step 12 is usually performed in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a reducing agent examples include borane monotetrahydrofuran complex, borane monomethylsulfide complex, diborane, tetrabutylammonium borohydride, sodium hydrogen hydride in the presence of Lewis acid, and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is preferably:!-5 molar equivalents relative to compound (1-7).
  • the reaction temperature is usually from 50 to 150 ° C, preferably from 10 to 100 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene. Is used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 13 can be performed according to a method similar to that of step 5.
  • the bonding mode of the Y moiety is —NR 42 — (wherein R 42 represents an alkyl group, an arylenorequinole group, an arylealkenyl group, an arylo group,
  • R 42 represents an alkyl group, an arylenorequinole group, an arylealkenyl group, an arylo group
  • a compound of the general formula (I-12), which represents a xyalkyl group and a heteroarylalkyl group, each of which may have a substituent, is prepared, for example, by the following method. (Manufacturing method 7-9).
  • a secondary amine represented by general formula (I-9) synthesized by production method 5 or 6 with a compound having a leaving group represented by general formula (III-17) in the presence of a base
  • a tertiary amine compound represented by the general formula (1-11) can be obtained (step 14).
  • the ketone compound represented by the general formula (III-8) and reacting in the presence of a reducing agent the tertiary amine represented by the general formula (1-11) is obtained.
  • a compound can be obtained (step 15).
  • this compound can be converted to the carboxylic acid form (I 12) by deesterification (Step 16).
  • the compound ( ⁇ -7) and compound (III-18), which are raw material compounds, are usually easily synthesized by known methods.
  • R 1 , R 2 , R 43 and R 44 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group. Or a heteroarylalkyl group; ]
  • Step 14 can be performed according to a method similar to that of step 1.
  • Step 15 is usually performed in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyano borohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the reaction temperature is generally 0 to 100 ° C.
  • Solvents that do not affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, alcohols such as methanol and ethanol, and nitriles such as acetonitrile. Used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. If necessary, acidic catalysts such as acetic acid, p_toluenesulfonic acid, trifluoride Boron ⁇ Jetyl ether complex, etc.
  • Step 16 can be performed according to a method similar to that of step 5.
  • Carboxylic acid represented by general formula ( ⁇ -4) (the synthesis method will be described later) and an amine derivative represented by general formula ( ⁇ -9) are reacted in the presence of a condensing agent in the same manner as in production method 3.
  • an amide compound represented by the general formula (I-13) can be obtained (step 17).
  • a secondary amine compound represented by the general formula (I_15) can be obtained (step 19).
  • using the primary amine represented by the general formula (II-3) (the synthesis method will be described later) and the carboxylic acid derivative represented by the general formula ( ⁇ -10), the same as in Step 17 and Step 19.
  • the secondary amin compound represented by the general formula (1_15) can also be obtained by performing a simple condensation reaction or reduction reaction (steps 18 and 19). Subsequently, a compound having a leaving group represented by the general formula ( ⁇ —1) is reacted in the presence of a base to produce a tertiary amine compound represented by the general formula (I 1 1 1). Can be obtained (step 20). Finally, this compound can be converted to the carboxylic acid form (1-12) by deesterification (Step 21).
  • the compounds (III 1), (III 9) and (III 10) which are raw material compounds are usually easily synthesized by a known method.
  • Process 1 7 Process 1 8
  • R 1 , R 2 R 4 R "R 42 X 1 nm is as defined above, and R 45 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a aryleno group, an arylalkyl group, a heteroaryl group, or a heteroarylalkyl group.
  • Step 17 can be performed in the same manner as step 6.
  • Step 18 can be performed in the same manner as step 6.
  • Step 19 can be performed according to a method similar to that of step 12.
  • Step 20 can be performed in the same manner as in step 1.
  • Step 21 can be performed in the same manner as step 5.
  • a secondary amine compound represented by the general formula (1-9) is obtained.
  • the carboxylic acid compound (1-12) can be obtained by the same operation as in Production Method 7 using this compound and the general formula ( ⁇ —7) or the general formula ( ⁇ —8).
  • the compounds ( ⁇ -6), (III-17), (III-8), and (12-12), which are starting materials, are generally easily synthesized by known methods.
  • R 1 , n is as defined above, and R 46 represents an alkyl group or an aryl group.
  • Steps 22 to 24 are carried out according to the methods described in non-patent literature [Tetrahedron Lett., 36, 6373 (1995) and Tetrahedron Lett., 33, 5831 (1997)].
  • a secondary amine compound represented by the general formula (I9) can be obtained by oral benzenesulfonylation, Mitsunobu reaction and de-2-nitrobenzenesulfonylation.
  • Step 22 can be carried out in the same manner as in Step 3, usually using 2 ditrobenzenesulfonyl chloride.
  • Step 23 can be performed in the same manner as in step 4.
  • Step 24 can be usually carried out in the same manner as in Step 1 using benzenethiol.
  • Step 25 can be carried out in the same manner as in step 1.
  • Step 26 can be performed according to a method similar to that of step 15.
  • Step 27 can be carried out in the same manner as in step 3.
  • the compound represented by the general formula (1-18) in which the binding mode of the Y moiety is —C0NR 42 _ (wherein R 42 is as defined above) From the secondary amine compound represented by the general formula (I 15) synthesized by the production method 8, for example, it can be produced by the following method (production method 10).
  • An amide compound represented by the general formula (I 17) can be obtained by reacting the carboxylic acid chloride represented by the formula (II I 5) in the presence of a base (step 28). Furthermore, this compound can be deesterified and converted to the carboxylic acid form (I 18) (step 29).
  • the compound (III 4) and compound (III 5) which are raw material compounds are usually easily synthesized by a known method.
  • Step 28 can be performed according to a method similar to that of step 6.
  • Step 29 can be carried out in the same manner as in step 3.
  • the compound of general formula (1-20) in which the binding mode of the Y moiety is NHCONR was synthesized by production method 8.
  • the secondary amine compound represented by the general formula (I15) can be produced by the following method (Production Method 11).
  • the urea represented by the general formula (I 19) is reacted with the secondary amine represented by the general formula (I 15) synthesized by the production method 8 and the isocyanate represented by the general formula (III 13).
  • the compound can be obtained (step 30). Furthermore, this compound can be converted to the carboxylic acid form (I 20) by deesterification (step 31).
  • the compound (III-13) which is a raw material compound is usually easily synthesized by a known method.
  • Step 30 is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • Isocyanate (II) The amount of 1-13) to be used is preferably:!-5 molar equivalents relative to compound (I15).
  • the reaction temperature can usually be 30 to 100 ° C, preferably -10 to 50 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene. Etc. are used. These solvents can be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 31 can be carried out in the same manner as in step 3.
  • Z is an aryl group, heteroaryl group, arylalkyl group or heteroarylalkyl group, and an aryl group or heteroaryl group on the ring of the aryl group or heteroaryl group.
  • general formula (I 1-23) general formula ( ⁇ 26) and general formula (1-30) having a group are also produced by, for example, the following methods: (Manufacturing method 12-: 14).
  • Z in the general formula (I) is an aryl group, heteroaryl group, arylalkyl group or heteroarylalkyl group, and a halogen atom, trifluoromethanesulfonyloxy is present on the ring of the aryl group or heteroaryl group.
  • a compound having a leaving group such as a group [represented by general formula (1-21)] and a boron compound represented by general formula (III-14) or a tin compound represented by general formula (III-15) Is reacted in the presence of a metal catalyst to obtain a compound introduced with an aryl group or heteroaryl group represented by the general formula (I 2 2) (step 32). Further, this compound can be converted to the carboxylic acid form (I 23) by deesterification (Step 33).
  • the compounds (III 14) and (III-15), which are raw materials and compounds, are usually easily synthesized by known methods.
  • Step 32 is usually performed in the presence of a metal catalyst in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a metal catalyst include zero-valent palladium, divalent palladium, and zero-valent nickel.
  • examples of the zero-valent palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
  • examples of the divalent palladium catalyst include palladium acetate and dichlorobis (trif. Enilphosphine) Palladium, etc.
  • Examples include 1,1,1bis (diphenylphosphino) phenolic nickel.
  • monodentate ligands such as triphenylphosphine and tris (o-tolyl) phosphine
  • bidentate ligands such as diphenylphosphinophine pan
  • diphenylphosphinobutane examples of the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate.
  • a base must be used for the reaction with R 47 -Sn (R 49 ) ( ⁇ _15).
  • the amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.0 :! to 1 molar equivalent, preferably 0.05 to 0.5 molar equivalent, relative to compound (1_21).
  • the amount of the base to be used is, for example, 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (1-21).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. and can be carried out at the reflux temperature of the solvent.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl_2_pyrrolidone, methanol, Alcohols such as ethanol, water and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Reaction with R 47 -Sn (R 49 ) (III-15)
  • R 47 -B (OR 48 ) (III—14) or R 47
  • the amount of Sn (R 49 ) (III-15) to be used is, for example :! to 5 molar equivalents relative to compound (1-21),
  • Step 33 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • An alcohol represented by the general formula (I 1) (the synthesis method will be described later) and an aryl alcohol or a heteroaryl alcohol having a borate ester group on Z represented by the general formula (III 16) are converted to phosphines and By reacting with an azodicarboxylic acid derivative, an ether compound represented by the general formula (I-24) can be obtained (step 34). Subsequently, by reacting a compound having a leaving group represented by the general formula (X 17) in the presence of a metal catalyst, an aryl group or a heteroaryl group represented by the general formula (1_25) It is possible to obtain a compound with introduced S (step 35). Further, this compound can be converted into a carboxylic acid form (I 1 26) by deesterification (Step 36).
  • the starting compounds ( ⁇ -16) and (III-17) are usually prepared by a known method. Easily synthesized c
  • R 2 , R 4 , R 38 , n are as defined above, Z 4 represents an aryl group or a heteroaryl group, X 4 represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfoxyloxy group, and R 50 represents an aryl group. Or a heteroaryl group is shown. ]
  • Step 34 can be performed according to a method similar to that of step 4.
  • Step 35 can be performed according to a method similar to that of step 32.
  • Step 36 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • a compound having a halogen atom on Z 1 of a compound represented by general formula (1-16) synthesized by production method 9 [represented by general formula (1-27)] and general formula (III-14 ) Is reacted in the presence of a metal catalyst to obtain a compound introduced with an aryl group or heteroaryl group represented by the general formula (I28) (Step 37). ). Further, by reacting this compound with a compound having a thiol group represented by the general formula (III 12) in the presence of a base, a secondary amine compound represented by the general formula (I 29) can be obtained. Yes (step 38). Further, this compound can be converted into a carboxylic acid form (I-1 30) by deesterification (Step 39).
  • the compounds (III-12) and ( ⁇ -14), which are raw materials and compounds, are usually easily synthesized by known methods.
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 38 , R 46 , R 47 , R 48 , n are as defined above, Z 5 represents an aryl group or a heteroaryl group, and X 5 represents A halogen atom or a trifluoromethanesulfonyl group.
  • Step 37 can be performed according to a method similar to that of step 32.
  • Step 38 can be performed according to a method similar to that of step 24.
  • Step 39 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • Z is an aryl group, heteroaryl group, arylalkyl group or heteroarylalkyl group, and an amino group is generally present on the ring of the aryl group or heteroaryl group.
  • the compound of the formula (1-32) can be produced by, for example, the following method in addition to the methods shown in production methods 1 to 12 (production method 15).
  • the general formula (A compound into which an amino group represented by 1-31) is introduced can be obtained (step 40). Furthermore, this compound can be deesterified and converted to the carboxylic acid compound (1-32) (step 41).
  • the compound ( ⁇ -18), which is a raw material compound, is usually easily synthesized by a known method.
  • R 51 and R 52 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, Represents an alkyl group, a cycloalkyl group, or R 51 and R 52 combine with each other to form a heterocycle optionally having carbon and heteroatoms.
  • Step 40 is carried out by performing an amination reaction with reference to the method described in Non-Patent Document. Org. Chem., 65, 1158 (2000)] and the like.
  • the ability to obtain a compound can be achieved.
  • it is carried out in the presence of a metal catalyst, a metal ligand and a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the metal catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate and the like.
  • metal ligands include 2- (di-tert-butyl phosphino) biphenyl.
  • the base include cesium carbonate, tripotassium phosphate, sodium tertiary butoxide and the like.
  • the amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.01 mol equivalent, preferably 0.05-0.5 mol equivalent, relative to compound (I21).
  • the amount of the base to be used is, for example, 15 molar equivalents, preferably 12 molar equivalents, relative to compound (I21).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, alcohols such as methanol and ethanol. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • the amount of R 51 (R 52 ) NH (III-18) to be used is, for example, 15 molar equivalents, preferably 13 molar equivalents, relative to compound (1-21).
  • Step 41 can be carried out in the same manner as in step 3.
  • Z is an aryl group, heteroaryl group, arylalkyl group or heteroarylalkyl group, and the aryl group or heteroaryl group
  • the compound of the general formula (I34) having an alkynyl group on the ring can be produced, for example, by the following method in addition to the production methods:! To 12 (production method 16).
  • the general formula (I) By reacting a compound having a leaving group represented by the general formula (I-21) with a compound represented by the general formula (III-19) in the presence of a metal catalyst and a base, the general formula (I A compound into which an alkynyl group represented by (33) is introduced can be obtained (step 42). Furthermore, this compound can be converted to the carboxylic acid form (1_34) by deesterification (Step 43).
  • the compound (V-19) which is a raw material compound is usually easily synthesized by a known method.
  • R 2 , R 4 , R 38 , n, Y, z X 3 are as defined above, and R 53 represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • Y 42 is a general formula by performing an alkynylation reaction with reference to the method described in the non-specific afternoon literature [Comprehensive Organic Syntnesis, Pergamon Press, New York, 3, 521 (1991)]. It is possible to obtain a compound into which an alkynyl group represented by (I 1 33) is introduced. Usually, it is carried out in the presence of a metal catalyst and a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the metal catalyst include dichlorobis (triphenylphosphine) paradium.
  • the base include triethylamine, N, N diisopropylethylamine, N methylmorpholine, pyridine and the like.
  • a catalyst amount of copper (I) iodide As an additive, it is preferable to cover a catalyst amount of copper (I) iodide.
  • the amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.01 to :! molar equivalent, preferably 0.05 to 0.5 molar equivalent, relative to compound (I 21).
  • the amount of the base to be used is, for example, 1 to 50 molar equivalents, preferably 10 to 20 molar equivalents, relative to compound (1-21).
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and amides such as N, N dimethylformamide and N methyl 2-pyrrolidone. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of the alkynyl compound ( ⁇ -19) to be used is, for example, 1 to 5 molar equivalents,
  • Step 43 can be carried out in the same manner as in step 3.
  • i-ketoester represented by diketene or general formula (III-20) —ketocarboxylic acid or general formula (III-21) The represented ketoamide compound can be obtained (step 44). Further, this compound and a compound having a hydrazino group represented by the general formula (III 22) are reacted to obtain a hydrazone compound, and then an appropriate dehydrating agent is used or an appropriate sulfurizing agent is used.
  • a desulfurization reaction is performed in the presence of a base via a thioamide compound to obtain a compound represented by the general formula (I 37) in which Z is a pyrazole ring (Step 45). ). Furthermore, this compound can be deesterified and converted to the carboxylic acid form (I 38) (step 46).
  • the compounds ( ⁇ -20), ( ⁇ _21), and ( ⁇ -22), which are raw material compounds, are usually easily synthesized by known methods.
  • R ⁇ RRR 6 n is as defined above, A represents a hydrogen atom or (in the formula, as defined above), R 54 represents an alkyl group or an aryl group, R 55 represents an alkyl group, and R 56 represents an alkyl group or an aryl group. ]
  • Step 44 is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction when diketene is used as a reaction reagent.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to room temperature.
  • solvents that do not adversely influence the reaction include etherols such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and amides such as N, N-dimethylformamide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • a ketocarboxylic acid when a ketocarboxylic acid is used as a reaction reagent, it can be applied in the same manner as in Step 6.
  • a ketoester When a ketoester is used as a reaction reagent, it is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • solvents that do not adversely influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the hydrazone step of Step 45 is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • an acid or base catalyst may coexist.
  • the acid catalyst for example, acetic acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • the basic catalyst for example, sodium methoxy-piperidine or the like is used.
  • the reaction temperature can usually be applied from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include tetrahydrofuran, di- Ethers such as oxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, alcohols such as methanol and ethanol are used.
  • the subsequent cyclization step is usually carried out in the presence of a suitable dehydrating agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a suitable dehydrating agent for example, phosphorus oxychloride is used.
  • the amount of the dehydrating agent to be used is preferably:! To 2 equivalents relative to compound (1-36).
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • a sulfurizing agent When a sulfurizing agent is used, it is usually carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a sulfiding agent for example, diphosphorus pentasulfide, Lawson's reagent, or the like is used.
  • the amount of the sulfurizing agent used is preferably 1 to 2 equivalents relative to compound (1_36).
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tertiary butoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • Metal hydrides such as alkali metal hydroxide, potassium hydride, sodium hydride, triethinoleamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N, N-dimethylaniline, 1 , 8-diazabicyclo [5.4.0] unde force amines.
  • the amount of the base to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (1-36). Usually, it can be carried out from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • solvents that do not adversely influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 46 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • the secondary amine compound represented by the general formula (I-15) synthesized by the production method 8 is converted into a thiourea compound represented by the general formula (I_39) (step 47), and then the general formula (III — A thiazole compound represented by the general formula (1_40) can be obtained by reacting with a monohaloketone represented by (23) (Step 48). Further, this compound is deesterified to give a carboxylic acid form. It can be converted to (I-41) (step 49).
  • the compound (III 23) which is a raw material compound is usually easily synthesized by a known method.
  • R 2 R 4 R 41 R 42 n is as defined above, R 57 represents an alkyl group, a haloalkyl group, an aryleno group, or a heteroaryl group, X 6 represents a halogen atom, Fmoc represents 9H-fluorene-9- A rumethyloxycarbonyl group is shown. ]
  • Step 47 9H_fluorene-9-ylmethyloxycarbonylisothiocyate (Fmoc-NCS) was reacted to obtain 9H_fluorene-1-9-ylmethyloxycarbonylureaide derivative, and then with a base.
  • a cabia compound represented by the general formula (1_39) can be obtained.
  • the amount of Fmoc—NCS to be used is preferably:!-5 molar equivalents relative to compound (1-15).
  • the reaction temperature is usually 30 to: 100 ° C, preferably 10 50 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, N, N dimethylformamide, N methyl 2-pyrrolidone and the like. Amides, hexane, benzene, toluene and other hydrocarbons are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The subsequent base treatment step is usually performed in a solvent that does not affect the reaction.
  • bases examples include triethinoleamine, N, N-disopropylethylamine, N-methylmorpholine, morpholine, piperidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde. Amines such as 7-en are used.
  • the amount of the base used is preferably 15 molar equivalents relative to the 9H-fluorene-9-ylmethyloxycarbonylureido derivative obtained above.
  • the reaction temperature is usually from 30 to 100 ° C, preferably 1050 ° C.
  • reaction Solvents that do not have an adverse effect include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, N, Amides such as N dimethylformamide and N methyl _2 pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, alcohols such as methanol and ethanol are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane
  • hydrocarbons such as hexane
  • N Amides such as N dimethylformamide and N methyl _2 pyrrolidone
  • Step 48 is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of the a-haloketone (I ⁇ _23) to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (1-39).
  • the reaction temperature is usually -30 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • solvents that do not adversely influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 49 can be performed according to a method similar to that of step 5.
  • the compounds represented by the general formulas (II-1), (11-2), (11-3), and (II4) used in the above production method have, for example, the following thiol groups: Starting from the general formula (VI-1) or general formula (VI-1) (obtained in the raw material compound manufacturing method 1) as a starting material, it can be manufactured by the methods shown in the raw material compound manufacturing methods 2 to 5 .
  • the general formula (V (1 ) Or (VI-2) can be obtained (step 50).
  • the compound (IV), (V-1) or (V-2) which is a raw material compound is usually easily synthesized by a known method.
  • R 4 and m are as defined above, R 58 represents an alkyl group, and X 7 represents a halogen atom.] ]
  • the reaction is usually carried out under heating in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of dithio-rubamate (IV) used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to ⁇ -haloketone (V-1) or (V-2).
  • the reaction temperature is usually 30 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the carboxylic acid compound represented by the general formula ( ⁇ -4) is prepared from the thiazole compound represented by the general formula (VI-3) synthesized by the above production method 1 of the raw material compound, for example, by the following two methods. Can be manufactured. First, after obtaining the diester compound represented by the general formula ( ⁇ _5) by reacting the monohaloester compound represented by the general formula (VII) in the presence of a base (Step 51). ), And further, this compound is monodeesterified to convert it to a monocarboxylic acid compound ( ⁇ -4) (step 52). The second is a chain represented by the general formula (VI-3).
  • the ester compound is deesterified to obtain the carboxylic acid compound (VI-4) (step 53)
  • the ⁇ -haloester ich compound represented by the general formula (VII) is reacted in the presence of a base.
  • the haloester compound (VII) which is a raw material compound, is usually easily synthesized by a known method.
  • Step 51 is usually performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • Metal hydrides such as alkali metal hydroxide, potassium hydride, sodium hydride, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, piperidine, pyrrolidine, N methylmorpholine, pyridine, N, N dimethylaniline, 1 , 8-diazabicyclo [5. 4.
  • the amount of the base to be used is preferably:!-5 molar equivalents relative to compound (VI-3).
  • the amount of a-haloester (VII) to be used is preferably 1 to 3 molar equivalents relative to compound (VI-3).
  • the reaction temperature is usually 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 10 to 100 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, N , N Amides such as dimethylformamide and N methyl 2-pyrrolidone, Sulphoxides such as dimethyl sulfoxide, Alcohols such as methanol and ethanol And the like are used. These solvents can be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 52 is usually performed in a water-containing solvent in the presence of a base.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium methoxide, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. Be done.
  • the amount of the base used is usually an excess amount relative to the compound ( ⁇ _5), preferably:! To 5 equivalents.
  • the water-containing solvent include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, a mixed solvent of one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide and acetone, and the like.
  • the reaction temperature is usually -20 to 150 ° C, preferably -10 to 100 ° C.
  • Step 53 can be performed according to a method similar to that of step 52.
  • Step 54 can be performed according to a method similar to that of step 51.
  • the alcohol compound represented by the general formula ( ⁇ -1) is obtained by reacting the carboxylic acid compound represented by the general formula (II 4) synthesized by the above-described raw material compound production method 2 in the presence of a reducing agent. (Step 55).
  • Step 55 can be performed according to a method similar to that of step 12.
  • a sulfonic acid ester is usually obtained by reacting methanesulfurol chloride, p-toluenesulfurol chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, etc. in a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of a base.
  • the base include alkali metal carbonates such as carbonated lithium and sodium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tertiary butoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, and the like.
  • Alkali metal hydroxides, potassium hydrides, metal hydrides such as sodium hydride, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, N methylmorpholine, pyridine, N, N dimethylaniline, 4-dimethylamino Amines such as pyridine and 1,8 diazabicyclo [5.4.0] unde are used.
  • the amount of sulfuol ligide used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound ( ⁇ -1), and the amount of base used is preferably! To 5 molar equivalents relative to compound ( ⁇ _1). .
  • the reaction temperature is usually _50 to 200 ° C, preferably _30 to 80 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, Amides such as N, N-dimethylformamide and Nmethyl_2_pyrrolidone are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The sulfonic acid ester thus obtained can be converted into a halogen compound using various halogenating agents.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane
  • hydrocarbons such as hexane
  • Amides such as N, N-dimethylformamide and Nmethyl_2_pyr
  • solvents that do not adversely affect the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, amides such as N, N dimethylformamide and N methyl 2 pyrrolidone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. It is.
  • the primary amine compound represented by the general formula ( ⁇ -3) can be produced from the alcohol compound represented by the general formula (II-1) synthesized by the above-described raw material compound production method 3. it can.
  • Many methods for converting an alcohol compound to a primary amine compound are known. For example, the method described in the non-special literature [Comprehensive Organic Transformation, VCH Publisners, Inc. 1989] can be referred to.
  • Step 57 is usually performed using potassium phthalimide in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the amount of potassium phthalimide used is preferably 1 to 5 mole equivalents relative to compound ( ⁇ -6).
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 to 120 ° C.
  • Solvents that do not have influence include amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylol-2-pyrrolidone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • Step 58 is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction using a hydrazine compound such as hydrazine monohydrate, methyl hydrazine, or phenyl hydrazine.
  • the amount of the hydrazine compound used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the compound ( ⁇ _6).
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 to 120 ° C.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol and ethanol.
  • the primary amine compound represented by the general formula ( ⁇ _3) is added to the above-mentioned raw material compound production method 5.
  • the manufacturing method can be achieved by the following method.
  • a compound having a nitrogen atom represented by the general formula (VI-5) introduced by reacting a ketone compound having a leaving group in the structure represented by the general formula (V_3) with phthalimide potassium. Can be obtained (step 59).
  • an ⁇ -promoketone compound represented by the general formula (VI-6) can be obtained by performing a bromination reaction of these compounds (step 60).
  • a thiazole compound represented by the general formula (VI-7) can be obtained by reacting these compounds with a dithiocarbamate represented by (IV) (step 61).
  • an ester compound represented by the general formula ( ⁇ -7) is obtained. After that (step 62), it can be converted to the primary amin compound ( ⁇ -8) by performing a deprotection reaction (step 63).
  • the starting compound (IV), (V-3) or (VII) is usually easily synthesized by a known method.
  • Step 59 can be performed according to a method similar to that of step 57.
  • Step 60 is usually performed using a suitable brominating agent in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • brominating agents include bromine, pyridinium bromide perb mouth amide, benzyltrimethylammonium tributamide, and phenyltrimethylammonium tribromide.
  • the amount of the brominating agent to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (IV-5).
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 to 120 ° C.
  • solvents that do not adversely influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, and acetic acid.
  • Step 61 can be performed according to a method similar to that of step 50.
  • Step 62 can be performed according to a method similar to that of step 51.
  • Step 63 can be performed according to a method similar to that of step 58.
  • the carboxylic acid derivative containing the thiazole ring of the general formula (I) of the present invention thus produced is a known separation and purification means such as concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like. By appropriately applying the above means, it can be collected as having an arbitrary purity.
  • the compound of the general formula (I) obtained in this way is, if necessary, an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, an organic acid such as trifluoroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid, sodium, potassium,
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid, sodium, potassium
  • alkali metals such as calcium
  • organic bases such as dicyclohexylamine
  • amino acids such as lysine and arginine. wear.
  • Hyperlipidemia combined with diabetes refers to a case in which a diabetic patient has hyperlipidemia and may be referred to as diabetic hyperlipidemia. .
  • the pathological condition in which diabetic patients have hyperlipidemia means that TG, LDL-C, HDL-C, etc. are normal even if blood glucose levels are improved by diabetes treatment.
  • the medical conditions of the present invention can be applied to these pathological conditions for therapeutic purposes.
  • the medicament of the present invention is applied for the purpose of treatment or prevention. Is possible.
  • the WHO classification that classifies hyperlipidemia by the lipoprotein phenotype is known.
  • the phenotypes where triglycerides are elevated include type I hyperlipidemia, lib type hyperlipidemia, type III hyperlipidemia, type IV hyperlipidemia, type V hyperlipidemia, among others.
  • Those who are highly suspected of having diabetes with high serum TG and / or low HDL or who cannot rule out the possibility of diabetes are preferred targets for application of the medicament of the present invention.
  • the medicament of the present invention can also be applied to patients who belong to other categories and are diagnosed with hyperlipidemia associated with diabetes.
  • the TG value, LDL-C value, HDL-C value, etc. are within the normal value range. It can be applied for purposes.
  • the compound of the present invention can also be used as a preventive and Z or therapeutic agent for diabetes.
  • diabetes refers to a fasting blood glucose level of 126 mg / dL or higher, or a 75 g glucose tolerance test 2 hour value of 200 mg / dL.
  • Glucuria is also considered when the blood glucose level is 200 mg / dL or more as needed.
  • the compound (I) of the present invention can be administered to the same subject simultaneously with other antihyperlipidemic agents and the like, and can be administered to the same subject with a time lag.
  • Antihyperlipidemic here
  • symptomatic agents include statin compounds that are cholesterol synthetase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, and fibrates that have a triglyceride-lowering action.
  • statin compounds that are cholesterol synthetase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, and fibrates that have a triglyceride-lowering action.
  • the compounding ratio can be appropriately selected depending on the administration target, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination and the like.
  • the dose of the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, target disease, patient symptom, body weight or age, and the compound used, and is appropriately set according to the purpose of administration. can do. In general, when administered orally to an adult, it is preferable to administer 0.:! To lOOOOmg / human / day, preferably 0.5 to 100 mg / human Z day in 1 to several times a day.
  • the compound (I) and the salt thereof of the present invention are used as the above-mentioned pharmaceuticals, they are mixed with themselves or appropriate pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents, etc. It can be administered orally or parenterally in the form of tablets, capsules, injections and the like. In the above preparation, an effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is incorporated.
  • ⁇ H The chemical shift of NMR was expressed as relative delta ( ⁇ straightness in parts per million (ppm) using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
  • TMS tetramethylsilane
  • the coupling constant was Hertz ( Hz), and the obvious multiplicity s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), m (multiplet), dd (doublet of doublet), Expressed as td (triplet of doublets), brs (broad singlet), etc.
  • the force ram chromatography was carried out using silica gel made by Fuji Silysia Chemical.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, poured into water, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 15 [0234] ⁇ 2 _ [(2_tert_butoxy-1,1-dimethyl_2-oxoethyl) thio] _5_methyl_1,3_thiazol_4-yl ⁇ synthesized in Example 15 is used as a starting material, The title compound was obtained in the same manner as in Example 3.
  • Methyl 2 [(5 Methyl 4 ⁇ 2 [(Methylsulfonyl) oxy] ethyl) ⁇ 1 3_thiazole _2_inole) thio] propionic acid tert-butyl ester
  • Example 4 2- ⁇ [5 (Hydroxymethyl) 4-methyl-1,3-thiazol 2-yl] thio ⁇ synthesized in Example 27 Using 2-methylpropionic acid tert butyl ester as a starting material, Example 4 The title compound was obtained by carrying out the same operation as.
  • Example 34 [0301] H-NMR (CDC1, 300 MHz) ⁇ : 1.65 (6H, s), 5.25 (2H, s) 7.00— 7.13
  • Example 4 The title compound was obtained in the same manner as in Example 34, starting from ol. ⁇
  • Benzoic acid 4_ (2_ ⁇ 2 _ [(2_tert_butoxy— 1, 1-dimethyl_2_oxetyl) thio] -1,1, 3 _thiazole _ 4-yl ⁇ ethoxy) phenyl ester
  • Example 57 The intermediate synthesized in Example 57 is 2 — ⁇ [4 -1 (2 -— (4 -1 [(4 chlorobenzoyl) amino] phenoxy ⁇ ethyl) 1,3 thiazole 2 yl] thio ⁇ 2 methylpropiate
  • 4 -1 (2 -— (4 -1 [(4 chlorobenzoyl) amino] phenoxy ⁇ ethyl) 1,3 thiazole 2 yl] thio ⁇ 2 methylpropiate
  • Example 60-2 4_ (2_ ⁇ 2 _ [(2_tert_butoxy-1,1, 1-dimethyl synthesized in 2 2) oxoethyl) thio] 1,3 thiazole 4-ethanoloxy) benzoic acid and N-methylaniline as starting materials, and the title compound was obtained in the same manner as in Example 60-3 and Example 60-4.
  • Example 60-2 [0399] 4_ (2_ ⁇ 2 _ [(2_tert_butoxy-1,1, -dimethyl-2-oxoethyl) thio] _ 1,3-thiazole _4-inole ⁇ ethoxy) benzoic acid synthesized in Example 60-2
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 60-3 and Example 60-4 using (4 fluorophenyl) aniline as starting material.
  • Example 60-2 4 (2— ⁇ 2— [(2-tert-butoxy-1, 1-dimethyl-2-oxoethyl) thio] 1,3 thiazole 4-inole ⁇ ethoxy) benzoic acid and pendinoleamine was used as a starting material, and the title compound was obtained in the same manner as in Example 60-3 and Example 60-4.
  • Example 60-2 Synthesized in 4- (2— ⁇ 2— [(2— tert-butoxy-1, 1-dimethyl

Description

明 細 書
チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
技術分野
[0001] 本発明はチアゾール環を含むカルボン酸誘導体を有効成分とする医薬に関するも のである。
背景技術
[0002] 糖尿病は近年患者数が急増している疾患であり、大血管障害 (冠動脈疾患)の発 症頻度が高いリスク因子であることが知られている。糖尿病患者の多くは 2型糖尿病 であり、その成因にはインスリン分泌不全やインスリン抵抗性に伴うインスリンの作用 不足が考えられ、高血糖に加えて脂質代謝異常(高脂血症)を伴うことが多い。糖尿 病に合併した高脂血症で高頻度に認められるのはトリグリセリド(以下「TG」と称する こともある。)の増加であり、これに関連して HDLコレステロール(以下「HDL— C」と 称することもある。)の低下も多く認められる。高 TG血症ならびに低 HDL— C血症は 、共に冠動脈疾患のリスク因子と考えられており、これらの因子を是正することは、血 糖管理と共に糖尿病患者の冠動脈疾患発症抑制にきわめて重要である。
[0003] Peroxisome proliferator— activated receptor (PPAR)は 1990年にぺノレオ キシゾーム増殖剤に応答するレセプターとしてクローニングされた核内受容体であり 、他の核内受容体である retinoid X receptor (RXR)とへテロ二量体を开成し、転 写因子として種々の標的遺伝子を活性化する。 PPARには 3種のサブタイプ(PPAR ひ、 /3 ( δ )、 γ )が存在し、 PPARひに対しては高脂血症治療薬であるフイブラート 系薬剤が、また PPAR γに対してはインスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジン誘導 体がそれぞれリガンドとして働くことが明らかとなっている。
[0004] フイブラート系薬剤は高脂血症治療薬として広く使用されている薬剤であり、これま でクロフイブラート、クロフイブラートアルミニウム、シンフイブラート、クリノフイブラート などが用いられてきたが、現在は第二世代と言われているべザフイブラート(ベザトー ノレ SR (登録商標)、ベザリップ (登録商標))、フエノフイブラート(リパンチル、トライコア( 登録商標))が汎用されている。 [0005] フイブラート系薬剤は PPAR ctを活性化することにより、脂肪酸の代謝に関連する 遺伝子 (ァシル CoA合成酵素、リポ蛋白リパーゼ、脂肪酸輸送蛋白など)や TGおよ びコレステロール代謝に関与するアポリポ蛋白(AI、 All, AV、 cm)遺伝子の発現を 調節し、 TGならびに LDLコレステロール(以下、「LDL_C」と称することもある。)を 低下させ、 HDL— Cを増加させるため高脂血症治療薬として高い有効性を示すこと が知られている。
[0006] し力、しながら、従来のフイブラート系薬剤は PPAR αァゴニスト活性 (EC )が μ mo
50
lZLオーダー(30 μ mol/L以上)と弱く、薬物投与量が 134 1500mgZdayと多 レ、。また胃部不快感、嘔気等の消化器症状、発疹等の皮膚症状、肝機能障害、膝炎 といった種々の副作用も報告されており(以上、リパンチル (登録商標)添付文書)、 P PARひァゴニスト作用を有する薬剤としては更なる改良の余地が残されている。 以上のことから、従来のフイブラート系薬剤よりも PPARひを特異的に活性化しうるィ匕 合物を創製することにより、 PPAR a活性化に基づく薬理作用(TG低下作用、 LDL C低下作用、 HDL— C増加作用、抗動脈硬化作用など)の面でより優れた化合物 としての医薬用途が期待される。
中でも PPAR aを強力に活性化する化合物は、従来の薬剤よりも優れた TG低下作用 ならびに HDL-C増加作用を示すことで、糖尿病に合併した高脂血症の治療に有用 な薬剤となることが期待される。
このような背景を受け、近年 PPAR aァゴニストに関して種々のカルボン酸誘導体が 報告されている。例えば、特許文献 1、非特許文献 1および非特許文献 2には (フエ二 ノレチォ)酢酸誘導体が、特許文献 2および非特許文献 3には 3 フエニルプロピオン 酸誘導体が、特許文献 3および非特許文献 4にはフエノキシ酢酸誘導体が、特許文 献 4にはフエノキシ酢酸誘導体力 S、特許文献 5および非特許文献 5には 2, 2 ジクロ ロアルカンカルボン酸誘導体力 特許文献 6には 1, 3 _ジォキサン _ 2_カルボン酸 誘導体が、特許文献 7にはフエノキシ酢酸誘導体が報告されているが、いずれも本発 明の化合物のごとき(1 , 3_チアゾール _ 2_ィル)—チォ酢酸誘導体を示唆する記 載はない。
特許文献 1:国際公開パンフレット WO00/23407号 特許文献 2:国際公開パンフレット WO00/75103号
特許文献 3:国際公開パンフレット WO02/38553号
特許文献 4 :国際公開パンフレット WO02/28821号
特許文献 5 :国際公開パンフレット W〇96/l 5784号
特許文献 6 :国際公開パンフレット WO01/90087号
特許文献 7:国際公開パンフレット WO02/096894号
非特許文献 1 :J. Med. Chem. , 42, 3785 (1999)
非特許文献 2 : Bioorg. Med. Chem. Lett. , 11, 1225 (2001)
非特許文献 3 : Bioorg. Med. Chem. Lett. , 12, 333 (2002)
非特許文献 4 :J. Med. Chem. , 46, 5121 (2003)
非特許文献 5 : Am. J. Physiol., 283 (3, Pt. 2) , H949 (2002)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、チアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容さ れる塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物の新規医薬用途を提供することにあ る。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、糖尿病に合併した高脂血症の予防および/または治療薬として有 用な薬物の創製を目的として、 PPAR aの脂質代謝に関する役割に着目し研究を重 ねた結果、下記一般式 (I)で示される化合物がインスリン抵抗性を有する高 TGモデ ル動物である雄性 Zucker fattyラットに対して優れた血漿 TG低下作用、遊離脂肪酸 低下作用、及び高コレステロール食処置ラットに対して血清 HDLコレステロール増加 作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
[0009] すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
(1)下記式 (I)
[0010] [化 1] [0011] 〔式中、 R1および R2は同一または異なって、水素原子もしくはアルキル基を示すか、 または R1および R2は相互に結合してシクロアルキル基を形成し;
R3は水素原子またはアルキル基を示し;
R4は水素原子、アルキル基またはァリール基を示し;
nは 1〜5の整数を示し;
Yは酸素原子、硫黄原子、 _NR5_、 -CONR5- , _NR5C〇_または— NHC〇 NR5- (式中、 R5は水素原子、アルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、 ァリーノレァノレキノレ基、ァリールアルケニル基、ァリールォキシアルキル基、ヘテロァリ ール基またはへテロアリールアルキル基を示す。)を示し;
Zはシクロアルキル基、ァリール基、ァリーノレァノレキノレ基、ァリールアルケニル基、ァリ ールォキシアルキル基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基を示す。 なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァ リール基、ァリールアルキル基、ァリールアルケニル基、ァリールォキシアルキル基、 ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していて もよレ、。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容 される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病 に合併した高脂血症の予防及び/又は治療薬。
(2)下記式 ( )
[0012] [化 2]
[0013] 〔式中、 R1 n、 Y、 Zは前記と同義である。〕で表されるチアゾール環を含 むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しく は溶媒和物を有効成分として含有する前記(1)に記載の糖尿病に合併した高脂血 症の予防及び Z又は治療薬。
(3)式 (I)または式 ( )中、 nが:!〜 3の整数であり、 Yが酸素原子、硫黄原子、 -NR6 ―、 _CONR6_、 _NR6C〇_または— NHCONR6—(式中、 R6は水素原子、アル キル基、シクロアルキルアルキル基、ァリールアルキル基、ァリールアルケニル基、ァ リールォキシアルキル基またはへテロアリールアルキル基を示す。なお、前記基のう ち、アルキル基、ァリーノレアルキノレ基、ァリールアルケニル基、ァリールォキシアルキ ル基またはへテロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。)であ り、 zが置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置 換基を有してもょレ、ァリールアルキル基または置換基を有してもょレ、ヘテロァリール 基であるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩ま たはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する前記(1)または前 記(2)に記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び/又は治療薬。
(4)式 (I)または式 ( )中、 Yが酸素原子、硫黄原子または _NR7_ [式中、 R7は水 素原子、アルキル基または— CH—W (式中、 Wはァリール基またはへテロアリール
2
基を示す。)を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、ァリール基またはへテロァリ 一ル基は置換基を有していてもよい。 ]であり、 Zが下記式 (Π)
[0014] [化 3]
[0015] 〔式中、 R8、 R9および R1Qは同一または異なって、水素原子、アルキル基、ァリール基 、ヘテロァリール基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルキルォキシ基、シァノ 基、ニトロ基、— NR13R14、 _NR15C〇R16、 _CONR17R18 (式中、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17および R18は、同一または異なっていてもよぐそれぞれ独立して水素原子、アル キル基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、ァリーノレアルキノレ基、ヘテロァリール基また はへテロァリールアルキル基を示す力、または R13と R14、 R15と R16は互いに結合して、 炭素及びへテロ原子を有していてもよいへテロサイクルを形成する。)、 -OR19, -C OR2。または— C三 CR21 (式中、 R19、 R2。および R21は、それぞれ独立して水素原子、ァ ノレキノレ基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基ま たはへテロアリールアルキル基を示す。)を示し;
R11は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ハロ ゲン原子、ハロアルキル基、シァノ基またはニトロ基を示し;
R12は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリー ル基、ァリーノレァノレキノレ基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基を示し
E1は酸素原子、硫黄原子または— NR22—(式中、 R22は水素原子、アルキル基、シク 口アルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基またはへ テロアリールアルキル基を示す。)を示す。
なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァ リール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基または ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基で表さ れるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩または それらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する前記(1)から前記(3)の いずれかに記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び/又は治療薬。
(5)式 (I)または式 ( )中、 Yが酸素原子、硫黄原子または _NR23- {式中、 R23は水 素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または下記式 (ΠΙ)
[化 4]
[0017] 〔式中、 R24および R25は同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル 基、ァリーノレ基、ァリールカルボニル基、ヘテロァリール基、ハロゲン原子、ハロアル キル基、ハロアルキルォキシ基、— NR26R27、— NR28COR29、— C〇NR3°R31 (式中、 R26、 R27、 R28、 R29、 R3°および R31は、同一または異なっていてもよぐそれぞれ独立し て水素原子、アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示す力、、または R26と R27、 R3°と R31は互いに結合して、炭素及びへテロ原子を有していてもよいへテロサイ クルを形成する。)または—〇R32 (式中、 R32は水素原子、アルキル基、シクロアルキ ル基、ァリーノレ基、ァリーノレァノレキノレ基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアル キル基を示す。)を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、ァリー ル基、ァリーノレァノレキノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基またはへテ 口サイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕 }から選ばれる置換基であり、 Z が下記式 (IV)
[0018] [化 5]
〔式中、 R\ R R1uは前記と同義である。〕から選ばれる置換基で表されるチアゾール 環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物 若しくは溶媒和物を有効成分として含有する前記(1)から前記 (4)のいずれかに記 載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び Z又は治療薬。
(6)
(34)2-[(4-{2-[(4'—フルォロビフヱニル _ 4 _ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3 —チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(38) 2_[(4_{2_[(4, _クロ口ビフヱニル一 4_ィル)ォキシ]ェチル 3_ チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(68) 2_[(4_{2_[(3, _フルォロビフヱニル _4_ィル)ォキシ]ェチル 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
(76) 2—[(4 {2—[(4,ーフルォロビフェニルー4ーィル)チォ]ェチル}ー1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
(79) 2-[(4-{2-[(3, 4 ' —ジフルォロビフエニル— 4_ィル)ォキシ]ェチル }
-1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(100) 2_{[4_(2_{[5_(4_フルォロフヱニル)ピリジン_2_ィル]ォキシ}ェ チル)—1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル」チォ _ 2 _メチルプロピオン薛
(102) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ
1
ン _ 2 _ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(103) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ ン一 2—ィル }ォキシ)ェチル] _1, 3_チアゾ 1ールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(104) 2_メチル _2_({4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリ ジン 2ーィル }ォキシ)ェチル ]ー1, 3 チアゾ一ルー 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(106) 2-{[4-(2-{[5- (4 クロ口フエニノレ)ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチ ル) 1, 3 チアゾールー 2- -ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(107) 2-{[4-(2-{[5- (3 クロ口フエニノレ)ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチ ル) 1, 3 チアゾールー 2- -ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(108) 2-{[4-(2-{[5- (3, 4 ジクロロフェニル)ピリジン— 2—ィル]ォキシ } ェチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酉
(109) 2— {[4— (2— {[5— (3 クロ口一 4 フルオロフヱニル)ピリジン一 2—ィル
]ォキシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酉-
(152) 2_メチル _2_{[4_({[4' _ (トリフルォロメチル)ビフヱニル一 4_ィル]メ トキシ}メチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸
(162) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミ ジン— 2—ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3—チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 (220) 2_ { [4— (2— { [6— (4—クロ口一 2_フルオロフヱニル)ピリダジン一 3—ィ ル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 (224) 2- ({4-[2- ({6_ [2—フルオロー 4_ (トリフルォロメチル)フヱニル]ピリ ダジン 3—ィル }ァミノ)ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2 メチル プロピオン酸
(226) 2— {[4— (2— {[5— (4 クロロフヱニル)ピラジン一 2—ィル]アミノ}ェチル 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
(227) 2_[(4_{2_[[5_(4_クロロフヱニル)ピラジン—2—ィル] (メチル)アミ ノ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
(229) 2_メチル _2_ ({4-[2- (メチル {5_ [4_ (トリフルォロメチル)フエニル] ピラジン—2—ィル }ァミノ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン 酸
(231) 2_メチル _2_ ({4-[2- (メチル {5_ [4— (トリフルォロメトキシ)フヱニル ]ピラジン—2—ィル }ァミノ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオ ン酸
(232) 2— ({4-[2- ({5— [2 フルオロー 4— (トリフルォロメチル)フエニル]ビラ ジン 2—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ) 2—メチルプ ロピオン酸
(243) 2—メチルー 2— ({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ ン 2—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(260) 2— {[4— (2— {[6— (4 クロロフヱニル)ピリジン— 3—ィル]アミノ}ェチル )一 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(261) 2—メチルー 2— ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ ン 3—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ)プロピオン酸 (265) 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン_2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル
3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(267) 2-[(4-{2- [ヘプチル( 5 _プロピルピリミジン _ 2 _ィル)ァミノ]ェチル } -1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(319) 2-[(4-{2-[3-(2, 4—ジフルオロフヱニル) _ 1 _ヘプチルウレイド]ェ チル 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_メチルプロピオン酸
(320) 2_({4_[2_(3—シクロへキシル _1—ぺプチルゥレイド)ェチノレ ]_1, 3_ チアゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸
(326) 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン一 2—ィル) [ (1—フエニル一 1H—ピ ラゾール 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル) 1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ } 2 _メチルプロピオン酸
(329) 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _2_ィル)(へキシル)ァミノ]ェチル } -1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(346) 2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン _2_ィル) [ (2E) _ 3—フヱニルプロ ぺ— 2 ェン— 1—ィル]アミノ}ェチル)— 1, 3 チアゾール—2 ィル]チォ } 2— メチルプロピオン酸
(379) 2_[(4_{2_[(3_ブトキシプロピル)(5 ェチルピリミジン _2_ィル)ァ ミノ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(430) 2_メチノレ_2_[(4_{2_[[(1_フヱニノレ_111_ピラゾール_4_ィル) メチノレ] (5 プロピルピリミジン一 2 ィル)ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール 2— ィル)チォ]プロピオン酸
(442) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル( 5 -モノレホリン一 4 ィルピリミジン 2 ィル)ァ ミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(449) 2—[(4 {2—[(3 ェチルー 1H—ピラゾールー 5 ィル)(ヘプチル)アミ ノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
(450) 2-[(4-{2- [ヘプチル( 3 プロピル一 1 H ピラゾール 5 ィル)アミノ ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
から選ばれるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される 塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する前記(1)から 前記(5)のいずれかに記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び Z又は治療薬
(7)式 (I)中、 Yは酸素原子であり、 Zはァリール基またはへテロアリール基で表される チアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれ らの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する前記(1)に記載の糖尿病に 合併した高脂血症の予防及び Z又は治療薬。 (8)式 (I)中、 Yは酸素原子であり、 Ζはァリール基で表されるチアゾール環を含む力 ルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶 媒和物を有効成分として含有する前記(1)または前記(7)に記載の糖尿病に合併し た高脂血症の予防及び Ζ又は治療薬。
(9)
(34)2-[(4-{2-[(4'—フルォロビフヱニル _ 4 _ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3 —チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(38) 2_[(4_{2_[(4, _クロ口ビフヱニル一 4_ィル)ォキシ]ェチル 3_ チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(68) 2_[(4_{2_[(3, _フルォロビフヱニル _4_ィル)ォキシ]ェチル 3 —チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(76) 2_[(4_{2_[(4, _フルォロビフヱニル _4_ィル)チォ]ェチル }_1, 3_ チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
(79) 2— [(4 {2— [(3, 4,ージフルォロビフエ二ルー 4 ィル)ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(100) 2 {[4ー(2—{[5—(4ーフルォロフヱニル)ピリジンー2—ィル]ォキシ}ェ チル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォー 2 メチルプロピオン酸
(102) 2—メチルー 2— ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ ン 2 イノレ }ォキシ)ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(103) 2—メチルー 2— ({4-[2- ({5— [3 (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ ン 2 イノレ }ォキシ)ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(104) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フヱニル]ピリ ジン _ 2 _ィル }ォキシ)ェチル] -1, 3_チアゾール _2_ィル }チォ)プロピオン酸
(106) 2_{[4_(2_{[5_(4—クロロフヱニル)ピリジン一 2_ィル]ォキシ }ェチ ル)— 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
(107) 2_{[4_(2_{[5_(3—クロロフヱニル)ピリジン一 2_ィル]ォキシ }ェチ ル)— 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
(108) 2-{[4-(2-{[5-(3, 4—ジクロロフヱニル)ピリジン一 2_ィル]ォキシ } ェチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(109) 2— {[4— (2— {[5— (3 クロ口一 4 フルオロフヱニル)ピリジン一 2—ィル ]ォキシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (152) 2_メチル _2_{[4_({[4' _ (トリフルォロメチル)ビフヱニル一 4_ィル]メ トキシ}メチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸
(162) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミ ジン— 2—ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3—チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 (220) 2_ { [4— (2— { [6— (4 クロ口一 2_フルオロフヱニル)ピリダジン一 3—ィ ル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 (224) 2- ({4-[2- ({6_ [2 フルオロー 4_ (トリフルォロメチル)フヱニル]ピリ ダジン _ 3—ィル }ァミノ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)—2—メチル プロピオン酸
から選ばれるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される 塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する前記(1)、前 記(7)または前記(8)のレ、ずれかに記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び /又は治療薬。
(10)式 (I)中、 Yは— NR5a— (式中、 R5aは炭素数 4から 10のアルキル基を示す。)で あり、 Zはへテロァリール基で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しく はその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とし て含有する前記(1)に記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び/又は治療薬
(11)式(1)中、 Yは _NR5b_ (式中、 R5bは炭素数 6から 9のアルキル基を示す。)で あり、 Zはへテロァリール基で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しく はその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とし て含有する前記(1)または前記(10)に記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及 び/又は治療薬。
(12)
(265) 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン_2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }一 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]一 2 メチルプロピオン酸
(267) 2-[(4-{2- [ヘプチル( 5 プロピルピリミジン 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(329) 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _2_ィル)(へキシル)ァミノ]ェチル }
-1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(442) 2-[(4-{2- [ヘプチル ( 5 -モノレホリン _ 4 _ィルピリミジン—2—ィル)ァ ミノ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(449) 2_[(4_{2_[(3_ェチル—1H—ピラゾール _5_ィル)(ヘプチル)アミ ノ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
(450) 2-[(4-{2- [ヘプチル( 3 _プロピル _ 1 H—ピラゾール _ 5 _ィル)アミノ ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ ] _ 2 メチルプロピオン酸
から選ばれるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される 塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する前記(1)、前 記(10)または前記(11)のレ、ずれかに記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及 び/又は治療薬。
(13)式(1)中、 Yは NR5e (式中、 R5eはァリールアルキル基又はへテロアリールァ ルキル基を示す。)であり、 Zはへテロァリール基で表されるチアゾール環を含むカル ボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒 和物を有効成分として含有する前記(1)に記載の糖尿病に合併した高脂血症の予 防及び/又は治療薬。
(14)式 (I)中、 Yは NR5d— (式中、 R5dはへテロァリールアルキル基を示す。)であ り、 Zはへテロァリール基で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくは その薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として 含有する前記(1)または前記(13)に記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び /又は治療薬。
(15)
(326) 2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン _2_ィル) [ (1—フヱニル一 1H—ピ ラゾール _ 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル) -1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } - 2—メチルプロピオン酸
(430) 2—メチル 2— [(4— {2— [[(1—フエニル一 1H—ピラゾール一 4—ィル) メチノレ] (5 プロピルピリミジン 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2— ィル)チォ]プロピオン酸
から選ばれるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される 塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する前記(1)、前 記(13)または前記(14)のレ、ずれかに記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及 び/又は治療薬。
(16)
(34)2-[(4-{2-[(4'—フルォロビフヱニル _ 4 _ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3 —チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病に合併し た高脂血症の予防及び/又は治療薬。
(17)
(442) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル( 5 -モノレホリン一 4 ィルピリミジン 2 ィル)ァ ミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病に合併し た高脂血症の予防及び/又は治療薬。
(18)
(326) 2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン _2_ィル) [ (1—フヱニル一 1H—ピ ラゾール _ 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル) -1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } - 2 _メチルプロピオン酸
で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病に合併し た高脂血症の予防及び Z又は治療薬。
(19) 一般式 (I)で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許 容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿 病性高脂血症の予防及び/又は治療薬。
(20)
一般式 (I)で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許 容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿 病の予防及び Z又は治療薬。
発明の効果
[0020] 本発明によれば、糖尿病に合併した高脂血症の予防および/または治療薬として 有用な化合物を提供することができる。
[0021] 本発明によれば、糖尿病性高脂血症の予防および/または治療薬として有用な化 合物を提供することができる。
[0022] また、本発明によれば、糖尿病に合併した高脂血症を示す患者に投与するための
、高脂血症の予防および/または治療薬として有用な化合物を提供することができる 発明を実施するための最良の形態
[0023] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0024] 上記一般式 (I)における各基の具体例は次のとおりである。
[0025] R1および R2で示されるアルキル基としては、炭素数:!〜 15で直鎖状または分岐鎖 状のアルキルを意味し、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチ/レ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチ/レ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチ/レ、へキ シル、ヘプチル、ォクチル、ノニノレ、デシル等が挙げられる。好ましくは、メチル、ェチ ノレ、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルまたは ペンチルが挙げられ、より好ましくはメチルまたはェチルが挙げられる。
[0026] R1および R2で示されるシクロアルキル基としては、炭素数 3〜7で、例えばシクロプ 口ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等が挙げら れる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシ ルが挙げられ、より好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルが挙げられる。 [0027] R3で示されるアルキル基としては、 R1におけるアルキル基と同義である力 好ましく は、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチルまたはペンチルが挙げられ、より好ましくは、メチルまたはェチルが挙げられ る。
[0028] R4で示されるアルキル基としては、 R1におけるアルキル基と同義である力 好ましく はメチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、ブチル、イソブチル、 sec ブチルまたは t ert_ブチルが挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。
[0029] R4で示されるァリール基としては、炭素数 6〜: 14のァリール基を意味し、例えばフエ ニル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で 8〜: 10個の環原子を有し少なくと も一つの環が芳香環であるもの(例えばインデニル等)等が挙げられる。
[0030] R5で示されるアルキル基としては、 R1におけるアルキル基と同義である力 好ましく は炭素数 5〜9のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数 6〜8のアルキル基が 挙げられる。
[0031] R5で示されるシクロアルキルアルキル基としては、シクロアルキル部は R1におけるシ クロアルキル基と同等であり、アルキル部は、炭素数:!〜 8で直鎖状又は分岐鎖状を 意味し、例えばシクロプロピルメチル、 2 シクロブチルェチル、 3 シクロペンチルプ 口ピル、シクロへキシルメチル、 2—シクロへキシルェチル、シクロへプチルメチル等 が挙げられる。
[0032] R5で示されるァリール基としては、 R4におけるァリール基と同義である。
[0033] R5で示されるァリールアルキル基としては、ァリール部は R4におけるァリール基と同 等であり、アルキル部は炭素数 1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよぐ例えばべンジ ノレ、ベンズヒドリル、 1 _フエニノレエチノレ、 2 _フエニノレエチノレ、 フエ二ノレプロピノレ、フエ ニルブチル、フエ二ルペンチル、フエ二ルへキシル、ナフチルメチル、ナフチルェチ ル等が挙げられる。好ましくは、上記 R23aが挙げられる。
[0034] R5で示されるァリールアルケニル基としては、 R4におけるァリール基が炭素数 2〜6 のアルケニル基に結合したものを意味し、例えば 1 _フエニルェテュル、 2_フエ二ノレ エテュノレ、 1—フエ二ノレ一 1—プロぺニノレ、 2 フエ二ノレ一 1—プロぺニノレ、 3 フエ二 ノレ _ 1 _プロぺニノレ、 1 _フエ二ノレ _ 2 _プロぺニノレ、 2 _フエ二ノレ _ 2_プロぺニノレ 、 3 フエ二ノレ一 2 プロぺニノレ、 1—フエ二ノレ一 1—ブテニノレ、 2 フエ二ノレ一 1—ブ テニル、 3 フエ二ルー 2 ブテニル、 4 フエ二ルー 2 ブテニル、 3 フエ二ルー 2 プロぺニノレ、 2 フエニノレー 1 ペンテニル、 2 フエニノレー 3 ペンテニル、 2 フ ヱニル _ 1—へキセニル等が挙げられる。好ましくは上記 R23dが挙げられる。
[0035] R5で示されるァリールォキシアルキル基としては、 R4におけるァリール基と同等であ るァリール基力 S、炭素数 1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよいアルキル基と酸素原子 を介して結合したものを意味し、例えば、 (フエニルォキシ)メチル基、(1—ナフチル ォキシ)メチル基、(2 _ナフチルォキシ)メチル基、 1—(フエニルォキシ)ェチル基、 2—(フエニルォキシ)ェチル基、 ナフチルォキシ)ェチル基、 2 _ ( 1 _ナフ チルォキシ)ェチル基、 1—(フエニルォキシ)プロピル基、 2 _ (フエニルォキシ)プロ ピル基、 3 _ (フエニルォキシ)プロピル基、 4 _ (フエニルォキシ)ブチル基、 5 _ (フエ ニルォキシ)ペンチル基、 6 _ (フエニルォキシ)へキシノレ基等が挙げられる。
[0036] R5で示されるヘテロァリール基としては、炭素及び:!〜 4個のへテロ原子(酸素、硫 黄または窒素)を有する 5〜6員環基、またはそれ力 誘導される 8〜: 10個の環原子 を有するオルト融合した二環式へテロァリール、特にべンズ誘導体、もしくはプロぺニ レン、トリメチレン若しくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、並びにそ の安定な N ォキシド等が挙げられる。例えば、ピロリル、フリル、チェニル、ォキサゾ リル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル 、テ卜ラソ'リノレ、 1 , 3, 5 才キサジァゾリノレ、 1 , 2, 4—才キサジアソ^;ノレ、 1 , 3, 4 才 キサジ了ゾリノレ、 1 , 2, 4 チ了ジ了ゾリノレ、ヒ。リジノレ、 ヒ。ラジュノレ、ヒ。リミジ二ノレ、 ヒ。リタ" ジニノレ、 1 , 2, 4—卜リ了ジ二ノレ、 1 , 2, 3—卜リ了ジ二ノレ、 1 , 3, 5—トリアジ二ノレ、 ン ズォキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベン ズイミダゾリル、ォキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテュル、イソチア ナフテュル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチェニル、クロメニノレ、イソィ ンドリル、インドリル、インドリニノレ、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジュノレ、 キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリ二ノレ、 2, 1, 3 _ベンズォキサジァゾリル、ベン ズォキサジニル等が挙げられる。
[0037] R5で示されるヘテロァリールアルキル基としては、ヘテロァリール部は R5におけるへ テロアリール基と同等であり、アルキル部は、炭素数:!〜 3で直鎖状でも分岐鎖状でも よく、 ί列えば 2 ピロリノレメチノレ、 2 ピリジノレメチノレ、 3 ピリジノレメチノレ、 4 ピリジノレ メチノレ、 2 チェニルメチル、 2—(2 ピリジル)ェチル、 2—(3 ピリジル)ェチル、 2
- (4 ピリジル)ェチル、 3 - (2 ピロリル)プロピル、 4_イミダゾリルメチル等が挙 げられる。好ましくは、上記 R23bおよび R23cが挙げられる。
[0038] R5がァリールアルキル基、ァリールアルケニル基又はへテロアリールアルキル基を 示す場合には、特に好ましくは、上記一般式 (ΠΙ)から選ばれる置換基を示す。
[0039] Zで示されるシクロアルキル基としては、 R1におけるシクロアルキル基と同義である 、好ましくはシクロへキシルが挙げられる。
[0040] Zで示されるァリール基としては、 R5におけるァリール基と同義である力 フエニルま たはナフチルが好ましい。
[0041] Zで示されるァリールアルキル基としては、 R5におけるァリールアルキル基と同義で あるが、ベンジルまたはナフチルメチルが好ましレ、。
[0042] Zで示されるァリールアルケニル基としては、 R5におけるァリールアルケニル基と同 である。
[0043] Zで示されるァリールォキシアルキル基としては、 R5におけるァリールォキシアルキ ル基と同義である。
[0044] Zで示されるヘテロァリール基としては、 R5におけるヘテロァリール基と同義である。
[0045] Zで示されるヘテロァリールアルキル基としては、 R5におけるヘテロァリールアルキ ル基と同義である。
[0046] Zがァリール基又はへテロアリール基を示す場合には、特に好ましくは、上記一般 式 (Π)から選ばれる置換基を示す。
[0047] R8、 R9および R1Qで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子およびヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは、フッ素原子、塩素原子および臭素 原子が挙げられる。
[0048] R8、 R9および R1Qで示されるハロアルキル基としては、前記ハロゲン原子が置換した R1におけるアルキル基と同等であるアルキル基が挙げられ、例えばフルォロメチル、 ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、クロロメチノレ、 2, 2, 2 _トリフルォロェチル、ぺ ンタフルォロェチル等が挙げられる。
[0049] R8、 R9および R1Qで示されるハロアルキルォキシ基としては、前記ハロゲン原子が置 換したアルキルォキシ基が挙げられ、例えばトリフルォロメチルォキシ、 2, 2, 2—トリ フルォロェチルォキシ、ジフルォロメチルォキシ等が挙げられる。
[0050] R13および R14または R15および R16で示されるヘテロサイクルとしては、環構成原子 として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子 を 1〜3個含有する炭素数 2〜: 10の非芳香族複素環基が挙げられ、例えばァゼチジ ニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モノレホリノ、 1, 2, 5, 6—テトラヒドロピリジ ノレ、チオモルホリノ、ォキソチオモルホリノ、ジォキソチオモルホリノ、 3 _ァザスピロ [5 , 5]ゥンデシル、 1, 3, 8 _トリァザスピロ [4, 5]デシル等が挙げられる。
[0051] R24および R25で示されるァリールカルボニル基としては、ァリール部は R4における ァリール基と同等であり、例えばべンゾィル、 1 _ナフトイル等が挙げられる。
[0052] なお、前記の置換基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ ル基、ァリーノレ基、ァリーノレアルキノレ基、ァリールアルケニル基、ァリールォキシアル キル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基およびへテロサイクルは、それ ぞれ置換可能な位置に 1〜3個の置換基を有していてもよい。このような置換基として は、例えばアルキル基、アルキルォキシ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロア ルコキシ基、ァリール基およびへテロアリール基が挙げられる。ここで挙げられた置換 基はそれぞれ前記と同義である。
[0053] 一般式 (I)の化合物の医薬上許容される塩としては、すべての塩が含まれる力 塩 酸または臭化水素酸などの無機酸との塩、有機酸との塩、アルカリ金属との塩、有機 塩基との塩またはアミノ酸との塩が挙げられる。
[0054] 本発明において、前記一般式 (I)の化合物またはその塩は、溶媒和物(例えば水 和物)、生体内において代謝されて前記一般式 (I)のカルボン酸または塩に変換され るプロドラッグ、または前記一般式 (I)の活性代謝物も全て含むものである。
[0055] 本発明の化合物(I)は、例えば下記の方法によって合成することができる力 その 製造方法はこれらに限定されるものではない。
[0056] 一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式が酸素原子である一般式 (I一 2)、 (I— 4)の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる (製造方法 1、 2) 。 Y部分の結合様式が窒素原子である場合も同様の方法 (製造方法 1、 2)により製造 すること力 Sできる。
[0057] [製造方法 1]
一般式 (Π— 1)で表されるアルコール (合成法は後述)と一般式 (ΠΙ— 1)で表される 脱離基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (I一 1)で表さ れるエーテル化合物を得ることができる(工程 1)。または、アルキル鎖上に脱離基を 有する一般式 (II - 2)で表される化合物 (合成法は後述)を塩基の存在下、一般式 (I Π_ 2)で表されるアルコール誘導体と反応させることで、一般式 (1 _ 1)で表されるェ 一テル化合物を得ることができる(工程 2)。さらに本化合物を脱エステルイ匕してカル ボン酸体 (1 _ 2)へと変換することができる(工程 3)。なお、原料化合物である化合物 (ΠΙ— 1)、化合物(III一 2)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0058] [化 9]
( 1 - 2 )
[0059] 〔式中、 R1 R2 nは前記と同義であり、 R38はアルキル基を示し、 Z1はァリール基 、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基またはシクロア ルキル基を示し、 X1は— SO R39 (式中、 R39はアルキル基またはァリール基を示す。)
2
またはハロゲン原子を示し、 X2は一 OSO R4Q (式中、 R4Qはアルキノレ基、ハロアルキル
2
基またはァリール基を示す。)またはハロゲン原子を示す。〕
工程 1および工程 2は、通常、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で 行われる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのァ ルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム第 3級ブトキシド などのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム などの水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、 トリエチノレアミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジン 、 N, N ジメチルァニリン、 4 ジメチルァミノピリジン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力 _ 7—ェンなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物(Π _ 1)または化合物(Π— 2)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温度は、通 常、 _ 50〜200°C、好適には _ 10〜100°Cにて実施することができる。反応に悪影 響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど のエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド 、 N メチルー 2—ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド 類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
工程 3は、通常、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。酸としては、例 えばギ酸、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルォロ酢酸などが用いられる。塩基 としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメ トキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸 化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが用いられる。酸または 塩基の使用量は、通常、化合物(I 1)に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用 量は、化合物(1—1)に対し、 2〜: 100当量、塩基の使用量は、化合物(1 1)に対し 、 1. 2〜5当量である。含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコ ール類、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドおよ びアセトンなどから選ばれる 1種以上の溶媒と水との混合溶媒などが用いられる。 R38 が tert_ブチル基である場合には、上記含水溶媒中での反応に加えて、酸分解する ことが可能である。酸として、例えばギ酸、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルォ 口酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などが用いられる。この際、溶媒を 適宜の割合で混合してもよレ、。溶媒としては、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン、ジ クロロェタンなどのハロゲンィ匕炭化水素類などが用いられる。酸の使用量は、通常、 化合物(I 1)に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物(I 1)に 対し、 2 100当量である。反応温度は、通常、 20〜: 150°C、好ましくは— 10 1 00°Cである。
[0061] [製造方法 2]
一般式 (Π—1)で表されるアルコール (合成法は後述)と一般式 (ΠΙ— 3)で表されるァ リールアルコールまたはへテロアリールアルコールをホスフィン類およびァゾジカルボ ン酸誘導体の存在下にて反応させることで、一般式 (I一 3)で表されるエーテルィ匕合 物を得ることができる(工程 4)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体 (1_ 4)へと変換することができる(工程 5)。なお、原料ィ匕合物である化合物(III一 3)は、 通常、公知の方法により容易に合成される。
[0062] [化 10]
( 1 - 4 )
[0063] 〔式中、 R1 nは前記と同義であり、 R41はアルキル基またはレジンを示し、 Z2 はァリール基またはへテロアリール基を示す。〕
工程 4は、通常、ホスフィン類およびァゾジカルボン酸誘導体の存在下、反応に悪 影響を及ぼさない溶媒中で行われる。ホスフィン類としては、例えばトリフエニルホス フィン、トリブチルホスフィンなど力 ァゾジカルボン酸誘導体としては、例えばァゾジ カルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、ァゾジカルボ二ルジピペラジ ンなどが用いられる。ホスフィン類およびァゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合 物(Π—1)に対し、好ましくは 1 5モル当量である。反応温度は、通常、—50〜: 150 °C、好適には _ 10 100°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない 溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、 クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、へキサン 、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N ジメチルホルムアミドなどのアミド類 、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適 宜の割合で混合して用いてもよい。
[0064] 工程 5は、 R41がアルキル基である場合は工程 3と同様の方法にて実施することがで きる。 R41がレジンの場合、工程 3と同様の方法にて実施することができるが、通常、過 剰量の含水または非含水トリフルォロ酢酸を用いることにより実施することができ、反 応に悪影響を及ぼさない溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。反応に影響を 及ぼさない溶媒としてはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエー テル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、 へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類が用いられる。反応温度は、通常— 20〜: 150°C、好適には _ 10°Cから 60°Cにて実施することができる。
[0065] 一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式がアミド構造である一般式 (I 6) 、(1— 8)の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる(製造方法 3、 4 ) 0
[0066] [製造方法 3]
一般式 (Π— 3)で表される第 1級ァミン (合成法は後述)と一般式 (III 4)で表される カルボン酸を縮合剤の存在下、または一般式 (III 5)で表されるカルボン酸クロリド を塩基の存在下、反応を行うことで、一般式 (I 5)で表されるアミド化合物を得ること ができる(工程 6)。続いてこの化合物を脱エステル化することでカルボン酸体(I 6) へと変換することができる(工程 7)。なお、原料ィ匕合物である化合物(III 4)、化合 物(ΠΙ— 5)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0067] [化 11]
〔式中、 R1, R2 R38、 n、 Z1は前記と同義である。〕
工程 6は、カルボン酸化合物(III一 4)を用いる場合、通常、カルボン酸を活性化す る縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。縮合剤としては 、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、 N—(3—ジメチルァミノプロピル) -N' チルカルボジイミド(EDC)またはその塩酸塩、 2—エトキシ— 1—エトキシ カルボ二ルー 1, 2—ジヒドロキシキノリン(EEDQ)、カルボエルジイミダゾール(CDI) 、ジェチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール 1—ィルォキシトリスピロリジノホ スホニゥムへキサフルォロホスフェート(PyBOP)、ジフエニルホスホリルアジド(DPP A)、クロロギ酸イソブチル、塩化ジェチルァセチル、塩化トリメチルァセチルなどが挙 げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいは N ヒドロキシスクシンイミド(HONSu) 、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、 3—ヒドロキシ一 4—ォキソ一3, 4—ジヒドロ —1 , 2, 3—ベンゾトリアジン(HOOBT)、または 4—ジメチルァミノピリジン(DMAP) などの添加剤を組み合わせて用いられる。縮合剤および添加剤の使用量は、化合物 (II— 3)に対し、好ましくは 1 5モル当量である。反応温度は、通常、 _ 30 80°C、 好適には _ 10 50°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒と しては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、クロ口 ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、へキサン、ベン ゼン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチル _ 2—ピ 口リドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。 これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。カルボン酸クロリド化合物(III 5)を用いる場合、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ れる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアル力 リ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム第 3級ブトキシドなど のアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど の水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリ ェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 4—ジメチルァミノピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力— 7—ェンなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物(II— 3)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温度は、通常、 _ 50〜100°C、好 適には _ 10〜50°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒とし ては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、クロロホ ノレム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、へキサン、ベンゼ ン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N メチノレ一 2 _ピロ リドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。こ れらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
[0069] 工程 7は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0070] [製造方法 4]
一般式 (Π— 4)で表されるカルボン酸 (合成法は後述)と一般式 (III 6)で表される アミンを製造方法 3と同様に縮合剤の存在下にて反応を行うことで、一般式 (1— 7)で 表されるアミド化合物を得ることができる(工程 8)。続レ、てこの化合物を脱エステルイ匕 することでカルボン酸体 (1— 8)へと変換することができる(工程 9)。なお、原料化合 物である化合物(III 6)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0071] [化 12]
( 1 - 8 )
[0072] 〔式中、 R1, R38、 Z1は前記と同義であり、 mは 0〜4の整数を示す。〕 工程 8は、工程 6と同様の方法にて実施することができる。
[0073] 工程 9は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0074] 一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式が NH である一般式 (I 10) の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる(製造方法 5、 6)。
[0075] [製造方法 5]
一般式 (Π— 3)で表される第 1級ァミン (合成法は後述)と一般式 (ΠΙ_ 1)で表される 脱離基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (I一 9)で表さ れる第 2級ァミン化合物を得ることができる(工程 10)。さらに本化合物を脱エステル 化してカルボン酸体 (1_ 10)へと変換することができる(工程 11)。なお、原料化合物 である化合物(ΙΠ— 1)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0076] [化 13]
( 1 - 1 0 )
[0077] 〔式中、 R1, R R4、 R38、 n、 z X1は前記と同義である。〕
工程 10は、工程 1と同様の方法にて実施することができる。
[0078] 工程 11は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0079] [製造方法 6]
製造方法 4で合成される一般式 (I一 7)で表されるアミド化合物を還元剤の存在下 反応させることで、一般式 (I一 9)で表される第 2級ァミン化合物を得ることができる( 工程 12)。続いてこの化合物を脱エステル化することでカルボン酸体(I一 10)へと変 換することができる(工程 13)。
[0080] [化 14] 工程 1 2
( 1 - 7 ) 一 9 )
H re /ト s、 Coク H
'レ N(CH2)nZ、N
工程 1 3 ' R1 R2
( I - 1 0 )
[0081] 〔式中、 、 R2、 R3、 R"、 n、 mは前記と同義である。また、 nおよび mは n=m+ 1 の関係を示す。〕
工程 12は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる 。還元剤としては、例えば、ボラン一テトラヒドロフラン錯体、ボラン一メチルスルフイド 錯体、ジボラン、水素化ホウ素テトラブチルアンモニゥム、ルイス酸存在下で水素化ホ ゥ素ナトリウムなどが用いられる。還元剤の使用量は、化合物(1— 7)に対し、好ましく は:!〜 5モル当量である。反応温度は、通常、一 50〜: 150°C、好適には— 10〜: 100 °Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタ ン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなど の炭化水素類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよ レ、。
[0082] 工程 13は、工程 5と同様の方法にて実施することができる。
[0083] 一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式が— NR42—(式中、 R42はアルキ ル基、ァリーノレァノレキノレ基、ァリールアルケニル基、ァリールォキシアルキル基、へテ ロアリールアルキル基を示し、これらはそれぞれ置換基を有していていてもよレ、)であ る一般式 (I— 12)の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる(製造 方法 7〜9)。
[0084] [製造方法 7]
製造方法 5または 6で合成される一般式 (I— 9)で表される第 2級ァミンと一般式 (III 一 7)で表される脱離基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般 式 (1— 11)で表される第 3級ァミン化合物を得ることができる(工程 14)。もしくは、一 般式 (III— 8)で表されるケトンィ匕合物を反応させたのちに、還元剤の存在下にて反 応させることで、一般式 (1— 11)で表される第 3級ァミン化合物を得ることができる(ェ 程 15)。さらに本化合物を脱エステルイ匕してカルボン酸体 (I 12)へと変換すること ができる(工程 16)。なお、原料化合物である化合物(ΠΙ— 7)、化合物(III一 8)は、通 常、公知の方法により容易に合成される。
[0085] [化 15]
R42— X2
(m - 8 )
工程 1 5
工程 1 6
[0086] 〔式中、 R1, R2 前記と同義であり、 R43および R44同一ま たは異なっていてもよぐそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル 基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基 またはへテロアリールアルキル基を示す。〕
工程 14は、工程 1と同様の方法にて実施することができる。
[0087] 工程 15は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる 。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常、 0〜: 100 °Cにて実施することができる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラ ン、ジォキサンなどのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどの ハロゲン化炭化水素類、メタノーノレ、エタノールなどのアルコール類、ァセトニトリルな どの二トリル類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよ レ、。また、必要に応じて、酸性触媒、例えば、酢酸、 p_トルエンスルホン酸、三フッ化 ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体などを用いてもょレ、。
[0088] 工程 16は、工程 5と同様の方法にて実施することができる。
[0089] [製造方法 8]
一般式 (Π— 4)で表されるカルボン酸 (合成法は後述)と一般式 (ΠΙ - 9)で表される ァミン誘導体を製造方法 3と同様に縮合剤の存在下にて反応を行うことで、一般式 (I - 13)で表されるアミド化合物を得ることができる(工程 17)。次にこのアミド化合物を 還元剤の存在下反応させることで、一般式 (I_ 15)で表される第 2級アミンィ匕合物を 得ることができる(工程 19)。または、一般式 (II— 3)で表される第 1級ァミン (合成法 は後述)と一般式 (ΙΠ— 10)で表されるカルボン酸誘導体を用いて、工程 17およびェ 程 19と同様な縮合反応、還元反応を行うことによつても、一般式 (1_ 15)で表される 第 2級ァミン化合物を得ることができる(工程 18、工程 19)。続いて一般式 (ΠΙ— 1)で 表される脱離基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (I一 1 1)で表される第 3級アミンィ匕合物を得ることができる(工程 20)。最後にこの化合物を 脱エステル化することでカルボン酸体 (1—12)へと変換することができる(工程 21)。 なお、原料化合物である化合物(III 1)、 (III 9)、 (III 10)は、通常、公知の方法 により容易に合成される。
[0090] [化 16]
R42-NH; R45 - COOH
工程 1 7 工程 1 8
(Π - 9 ) (m - l o )
〔式中、 R1, R2 R4 R" R42 X1 n mは前記と同義であり、 R45はアルキル基、 シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリーノレ基、ァリールアルキル基 テロアリール基またはへテロアリールアルキル基を示す。また、 nおよび mは n=m + 1の関係を示す。〕
工程 17は、工程 6と同様の方法にて実施すること力できる。
[0092] 工程 18は、工程 6と同様の方法にて実施すること力 Sできる。
[0093] 工程 19は、工程 12と同様の方法にて実施することができる。
[0094] 工程 20は、工程 1と同様の方法にて実施すること力 Sできる。
[0095] 工程 21は、工程 5と同様の方法にて実施すること力 Sできる。
[0096] [製造方法 9] 一般式 (III 6)で表されるアミノ基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させるこ とで、一般式 (III 11)で表されるスルホンアミド化合物を得ることができる(工程 22) 。さらに本化合物と一般式 (II 1)で表されるアルコール (合成法は後述)をホスフィ ン類およびァゾジカルボン酸誘導体の存在下にて反応させることで、一般式 (1_ 16) で表されるスルホンアミド化合物を得ることができる(工程 23)。さらに本化合物と一般 式 (ΠΙ— 12)で表されるチオール基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させる ことで、一般式 (1— 9)で表される第 2級ァミン化合物を得ることができる(工程 24)。さ らに本化合物と一般式 (ΙΠ— 7)または一般式 (ΠΙ— 8)を用いて、製造方法 7と同様の 操作をすることにより、カルボン酸体 (1— 12)を得ることができる(工程 25〜工程 27) 。なお、原料ィ匕合物である化合物(ΠΙ— 6)、 (III一 7)、 (III -8) , (ΠΙ—12)は、通常、 公知の方法により容易に合成される。
[0097] [化 17]
(m - 6 ) 工程 2 2 工程 2 3
R42— X2
(m - 8 )
工程 2 6
[0098] 〔式中、 R1, n、は前記と同義であり、 R46はアルキ ル基またはァリール基を示す。〕
工程 22〜工程 24は非特許文献 [Tetrahedron Lett. , 36, 6373 (1995)および Tetrahedron Lett. , 33, 5831 (1997) ]等に記載の方法を参考にして、 2 二ト 口ベンゼンスルホニル化、光延反応及び脱 2—二トロベンゼンスルホニル化により一 般式 (I 9)で表される第 2級ァミン化合物を得ることができる。
[0099] 工程 22は、通常、 2 二トロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、工程 3と同様の方 法にて実施することができる。
[0100] 工程 23は、工程 4と同様の方法にて実施することができる。
[0101] 工程 24は、通常、ベンゼンチオールを用いて、工程 1と同様の方法にて実施するこ とができる。
[0102] 工程 25は、工程 1と同様の方法にて実施することができる。
[0103] 工程 26は、工程 15と同様の方法にて実施することができる。
[0104] 工程 27は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0105] 一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式が— C〇NR42_ (式中、 R42は前記 と同義である)である一般式 (1—18)の化合物は、製造方法 8で合成される一般式 (I 15)で表される第 2級アミンィ匕合物から例えば以下の方法により製造することがで きる (製造方法 10)。
[0106] [製造方法 10]
製造方法 8で合成される一般式 (I 15)で表される第 2級ァミンと製造方法 3と同様 に、一般式 (III 4)で表されるカルボン酸化合物を縮合剤の存在下または一般式 (II I 5)で表されるカルボン酸クロリドを塩基の存在下、反応を行うことで、一般式 (I 1 7)で表されるアミド化合物を得ることができる(工程 28)。さらに本化合物を脱エステ ル化してカルボン酸体 (I 18)へと変換することができる(工程 29)。なお、原料化合 物である化合物(III 4)、化合物(III 5)は、通常、公知の方法により容易に合成さ れる。
[0107] [化 18]
[0108] 〔式中、 R1, R2、 R4、 R38、 R42、 n、 Z1は前記と同義である。〕
工程 28は、工程 6と同様の方法にて実施することができる。
[0109] 工程 29は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0110] 一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式が NHCONR (式中、 は 前記と同義である)である一般式 (1— 20)の化合物は、製造方法 8で合成される一般 式 (I 15)で表される第 2級ァミン化合物から例えば以下の方法により製造すること ができる (製造方法 11)。
[0111] [製造方法 11]
製造方法 8で合成される一般式 (I 15)で表される第 2級ァミンと一般式 (III 13) で表されるイソシアナートを反応させることで一般式 (I 19)で表されるゥレア化合物 を得ることができる(工程 30)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体 (I 20)へと変換することができる(工程 31)。なお、原料化合物である化合物(III— 13) は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0112] [化 19]
R42 (CH
工程 3
[0113] 〔式中、 R1, R2、 R4、 R38、 R42、 n、 Z1は前記と同義である。〕
工程 30は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。イソシアナート(II 1- 13)の使用量は、化合物(I 15)に対し、好ましくは:!〜 5モル当量である。反応 温度は、通常、 30〜100°C、好適には— 10〜50°Cにて実施することができる。反 応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サンなどのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン 化炭化水素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類などが用いられる。 これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもょレ、。
[0114] 工程 31は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0115] 一般式(I)である化合物のうち Zがァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル 基またはへテロアリールアルキル基であり、そのァリール基またはへテロアリール基の 環上にァリール基またはへテロアリール基を有する一般式 (I一 23)、一般式 (卜 26) 、一般式 (1— 30)の化合物は、製造方法 1〜: 12に示される方法の他に、例えば以下 の方法によっても製造することができる(製造方法 12〜: 14)。
[0116] [製造方法 12]
一般式(I)の Zがァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基またはへテロ ァリーノレアルキル基であり、そのァリール基またはへテロアリール基の環上にハロゲ ン原子、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基などの脱離基を有する化合物 [一般式 (1- 21)で表される]と一般式 (III - 14)で表されるホウ素化合物または一般式 (III - 15)で表されるスズ化合物を金属触媒の存在下にて反応させることで、一般式 (I 2 2)で表されるァリール基またはへテロアリール基を導入した化合物を得ることができ る(工程 32)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体 (I 23)へと変換す ることができる(工程 33)。なお、原料ィ匕合物である化合物(III 14)、 (III— 15)は、 通常、公知の方法により容易に合成される。
工程 32は、通常、金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ る。この際、塩基を添加してもよい。金属触媒としては、例えば 0価のパラジウム、 2価 のパラジウム、 0価のニッケルなどが挙げられる。ここで、 0価のパラジウム触媒として は、例えばテトラキス(トリフヱニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンァセト ン)ジパラジウムなどが、 2価のパラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ジク ロロビス(トリフエニルホスフィン)パラジウムなど力 0価のニッケル触媒としては、例え ば 1 , 1, 一ビス(ジフエニルホスフイノ)フエ口センニッケルなどが挙げられる。トリフエ二 ノレホスフィン、トリス(o トリル)ホスフィンなどの単座配位子、ジフエ二ルホスフイノプ 口パン、ジフエニルホスフイノブタンなどの二座配位子などを加えてもよレ、。塩基として は、例えば炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩など が挙げられる。ただし、 R47- Sn (R49) (ΙΠ_ 15)との反応の場合には塩基を用いる必
3
要はない。金属触媒の使用量は、化合物(1_ 21)に対し、例えば 0. 0:!〜 1モル当量 、好ましくは 0. 05〜0. 5モル当量である。塩基の使用量は、化合物(1— 21)に対し 、例えば 1〜20モル当量、好ましくは 1〜: 10モル当量である。反応温度は、通常、 0 °C力 溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒 としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの 芳香族炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチル _ 2 _ピロリドンなどの アミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などが用いられる。これらの 溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 R47- Sn (R49) (III— 15)との反応の
3
場合には、非水系の溶媒中で行うのが好ましい。 R47-B (OR48) (III— 14)または R47
3
- Sn (R49) (III— 15)の使用量は、化合物(1— 21)に対し、例えば:!〜 5モル当量、
3
好ましくは 1〜3モル当量である。
[0117] 工程 33は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0118] [製造方法 13]
一般式 (I 1)で表されるアルコール (合成法は後述)と一般式 (III 16)で表される Z上にホウ酸エステル基を有するァリールアルコールまたはへテロアリールアルコー ルをホスフィン類およびァゾジカルボン酸誘導体を用いて反応させることで、一般式( I - 24)で表されるエーテル化合物を得ることができる(工程 34)。続レ、て一般式 (ΠΙ 一 17)で表される脱離基を有する化合物を金属触媒の存在下にて反応させることで 、一般式 (1_ 25)で表されるァリール基またはへテロアリール基を導入した化合物を 得ること力 Sできる(工程 35)。さらに本化合物を脱エステルイ匕してカルボン酸体 (I一 26 )へと変換することができる(工程 36)。
なお、原料化合物である化合物(ΠΙ— 16)、(III— 17)は、通常、公知の方法により容 易に合成される c
[0119] [化 21]
( 1 - 2 5 ) ( 1 - 2 6 )
[0120] 〔式中、 R2、 R4、 R38、 nは前記と同義であり、 Z4はァリール基またはへテロアリール 基を示し、 X4はハロゲン原子またはトリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基を示し、 R50 はァリール基またはへテロアリール基を示す。〕
工程 34は、工程 4と同様の方法にて実施することができる。
[0121] 工程 35は、工程 32と同様の方法にて実施することができる。
[0122] 工程 36は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0123] [製造方法 14]
製造方法 9により合成される一般式 (1—16)で表される化合物の Z1上にハロゲン原 子を有する化合物 [一般式 (1— 27)で表される]と一般式 (III— 14)で表されるホウ酸 化合物を金属触媒の存在下にて反応させることで、一般式 (I 28)で表されるァリー ル基またはへテロアリール基を導入した化合物を得ることができる(工程 37)。さらに 本化合物と一般式 (III 12)で表されるチオール基を有する化合物を塩基の存在下 にて反応させることで、一般式 (I 29)で表される第 2級ァミン化合物を得ることがで きる(工程 38)。さらに本化合物を脱エステルイ匕してカルボン酸体 (I一 30)へと変換 することができる(工程 39)。なお、原料ィ匕合物である化合物(III— 12)、 (ΠΙ—14)は 、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0124] [化 22] 工程 3 8
( 1 - 3 0 )
[0125] 〔式中、 R1, R2、 R4、 R38、 R46、 R47、 R48、 nは前記と同義であり、 Z5はァリール基または ヘテロァリール基を示し、 X5はハロゲン原子またはトリフルォロメタンスルホ二ルォキ シ基を示す。〕
工程 37は、工程 32と同様の方法にて実施することができる。
[0126] 工程 38は、工程 24と同様の方法にて実施することができる。
[0127] 工程 39は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0128] 一般式(I)である化合物のうち Zがァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル 基またはへテロアリールアルキル基であり、そのァリール基またはへテロアリール基の 環上にアミノ基を有する一般式 (1— 32)の化合物は、製造方法 1〜: 12に示される方 法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる(製造方法 15)。
[0129] [製造方法 15]
一般式 (I 21)で表される脱離基を有する化合物と一般式 (III 18)で表されるァ ミンィ匕合物を金属触媒および塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (1— 31) で表されるアミノ基を導入した化合物を得ることができる(工程 40)。さらに本化合物 を脱エステル化してカルボン酸体 (1— 32)へと変換することができる(工程 41)。なお 、原料化合物である化合物(ΠΙ— 18)は、通常、公知の方法により容易に合成される
[0130] [化 23]
[0131] 〔式中、 R1, R2 R4 R38 n Y z X3は前記と同義であり、 R51および R52は同一また は異なっていてもよぐそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基を 示すか、または R51と R52は互いに結合して、炭素及びへテロ原子を有していてもよい ヘテロサイクルを形成する。〕
工程 40は、非特許文献 . Org. Chem. , 65, 1158 (2000) ]等に記載の方法を 参考にして、アミノ化反応を行うことにより、一般式 (1— 31)で表されるアミンィ匕合物を 得ること力 Sできる。通常、金属触媒、金属配位子および塩基の存在下、反応に悪影 響を及ぼさない溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えばトリス(ジベンジリデン アセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられる。金属配位子としては例え ば 2— (ジ一 tert ブチルフォスフイノ)ビフヱニルなどが挙げられる。塩基としては、 例えば炭酸セシウム、リン酸三カリウム、ナトリウム第 3級ブトキシドなどが挙げられる。 金属触媒の使用量は、化合物(I 21)に対し、例えば 0. 01 1モル当量、好ましく は 0. 05-0. 5モル当量である。塩基の使用量は、化合物(I 21)に対し、例えば 1 5モル当量、好ましくは 1 2モル当量である。反応温度は、通常、 0°Cから溶媒の 還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラ ヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水 素類、メタノーノレ、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は 、適宜の割合で混合して用いてもよい。 R51 (R52) NH (III— 18)の使用量は、化合物( 1- 21)に対し、例えば 1 5モル当量、好ましくは 1 3モル当量である。
[0132] 工程 41は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0133] 一般式(I)である化合物のうち Zがァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル 基またはへテロアリールアルキル基であり、そのァリール基またはへテロアリール基の 環上にアルキニル基を有する一般式 (I 34)の化合物は、製造方法:!〜 12に示され る方法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる(製造方法 16)。
[0134] [製造方法 16]
一般式 (I一 21)で表される脱離基を有する化合物と一般式 (III一 19)で表される化合 物を金属触媒および塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (I一 33)で表され るアルキニル基を導入した化合物を得ることができる(工程 42)。さらに本化合物を脱 エステル化してカルボン酸体 (1 _ 34)へと変換することができる(工程 43)。なお、原 料化合物である化合物(ΙΠ— 19)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0135] [化 24]
( 1 - 3 4 )
[0136] 〔式中、 、 R2、 R4、 R38、 n、 Y、 z X3は前記と同義であり、 R53はァリール基またはへ テロアリール基を示す。〕
ェ禾呈 42は、非特曾午文献 [Comprehensive Organic Syntnesis, Pergamon Pr ess, New York, 3, 521 (1991) ]等に記載の方法を参考にして、アルキニル化反 応を行うことにより、一般式 (I一 33)で表されるアルキニル基を導入した化合物を得る こと力 Sできる。通常、金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶 媒中で行われる。金属触媒としては、例えばジクロロビス(トリフエニルホスフィン)パラ ジゥムなどが挙げられる。塩基としては、例えばトリェチルァミン、 N, N ジイソプロピ ルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジンなどが挙げられる。添加剤として、触 媒量のヨウ化銅(I)をカ卩えるのが好ましい。金属触媒の使用量は、化合物(I 21)に 対し、例えば 0. 01〜:!モル当量、好ましくは 0. 05〜0. 5モル当量である。塩基の使 用量は、化合物(1— 21)に対し、例えば 1〜50モル当量、好ましくは 10〜20モル当 量である。反応温度は、通常、 0°Cから溶媒の還流温度にて実施することができる。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエー テル類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチル 2—ピロリドンなどのアミド類など が用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。アルキニルイ匕 合物(ΠΙ - 19)の使用量は、化合物(1— 21)に対し、例えば 1〜 5モル当量、好ましく は 1〜3モル当量である。
[0137] 工程 43は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0138] 一般式 (I)である化合物のうち Zがチアゾール基またはピラゾール基であり、 Yが窒 素原子である一般式 (1— 38)、一般式 (1— 41)の化合物は、製造方法 5〜: 11に示さ れる方法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる(製造方法 17、 18)。
[0139] [製造方法 17]
一般式 (Π— 3)で表される第 1級アミンィ匕合物または化合物製造方法 8により合成さ れる一般式 (I 15)で表される第 2級ァミン化合物 [一般式 (I 35)で表される]とジ ケテンや一般式(III— 20)で表される —ケトカルボン酸や一般式(III— 21 )で表さ れる i3—ケトエステルを反応させることで、一般式 (I 36)で表される ーケトアミド 化合物を得ることができる(工程 44)。さらに本化合物と一般式 (III 22)で表されるヒ ドラジノ基を有する化合物を反応させることで、ヒドラゾン化合物を得たのち、適当な 脱水剤を用いることにより、もしくは、適当な硫化剤を用いて反応系内でチオアミド体 を経由し、塩基の存在下、脱硫化水素反応を行うことで、一般式 (I 37)で表される Zがピラゾール環である化合物を得ることができる(工程 45)。さらに本化合物を脱ェ ステル化してカルボン酸体 (I 38)へと変換することができる(工程 46)。なお、原料 化合物である化合物(ΙΠ— 20)、 (ΙΙΙ_ 21)、 (ΠΙ— 22)は、通常、公知の方法により容 易に合成される。
[0140] [化 25]
(m - 2 l )
工程 4 4
( 1 - 3 7 ) ( 1 - 3 8 )
2 -,4 -,38 > ^Μ· ^42 -,42,
[0141] 〔式中、 R\ R R R6 nは前記と同義であり、 Aは水素原子または (式中、 前記と同義である。)を示し、 R54はアルキル基またはァリール基を示し、 R55はアルキ ル基を示し、 R56はアルキル基またはァリール基を示す。〕
工程 44は、反応試薬としてジケテンを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶 媒中で行われる。反応温度は、通常、 0°Cから室温にて実施することができる。反応 に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテノレ 類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミドなど のアミド類、などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい 。また、反応試薬として ーケトカルボン酸を用いる場合、工程 6と同様の方法にて実 施すること力 Sできる。また、反応試薬として ーケトエステルを用いる場合、反応に悪 影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応温度は、通常、 0°Cから溶媒の還流温度 にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラ ン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水 素類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
[0142] 工程 45のヒドラゾン化工程は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ る。この際、酸または塩基触媒を共存させても良い。酸触媒としては、例えば酢酸、 塩酸、 p—トルエンスルホン酸など力 塩基触媒としては例えば、ナトリウムメトキシド ゃピペリジンなどが用いられる。反応温度は、通常、 0°Cから溶媒の還流温度にて実 施すること力 Sできる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジ ォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、メタノー ノレ、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合 で混合して用いてもよい。続く環化工程は、通常、適当な脱水剤の存在下、反応に 悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。脱水剤としては、例えばォキシ塩化リンなど が用いられる。脱水剤の使用量は、化合物(1— 36)に対し、好ましくは:!〜 2当量であ る。反応温度は、通常、 0°Cから溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に 悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが用いられる。これらの溶 媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、硫化剤を用いる場合、通常、塩基 存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。硫化剤としては、例えば五 硫化二リン、ローソン試薬などが用いられる。硫化剤の使用量は、化合物(1_ 36)に 対し、好ましくは 1〜2当量である。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム などのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第 3級 ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸 ィ匕リチウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属 水素化物、トリエチノレアミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリ ン、ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5· 4. 0]ゥンデ力一 7 ーェンなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物(1— 36)に対し、 好ましくは 1〜5モル当量である。通常、 0°Cから溶媒の還流温度にて実施することが できる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが用いら れる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
[0143] 工程 46は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[0144] [製造方法 18]
製造方法 8により合成される一般式 (I一 15)で表される第 2級ァミン化合物を一般 式 (I _ 39)で表されるチォゥレア化合物へと変換後(工程 47)、一般式 (III— 23)で 表されるひ一ハロケトンと反応させることで、一般式 (1_40)で表されるチアゾール化 合物を得ることができる(工程 48)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体 (I— 41)へと変換することができる(工程 49)。なお、原料化合物である化合物(III 23)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[化 26]
〔式中、 R2 R4 R41 R42 nは前記と同義であり、 R57はアルキル基、ハロアルキル 基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基を示し、 X6はハロゲン原子を示し、 Fmocは 9H— フルオレン— 9—ィルメチルォキシカルボ二ル基を示す。〕
工程 47は、 9H _フルオレン一 9 -ィルメチルォキシカルボ二ルイソチオシァネ ト (Fmoc- NCS)と反応させて 9H _フルオレン一 9 -ィルメチルォキシカルボニルゥ レイド誘導体を得た後、塩基で処理することにより一般式 (1_ 39)で表されるチォウレ ァ化合物を得ることができる。 Fmoc— NCSとの反応では通常、反応に影響を及ぼさ ない溶媒中で行われる。 Fmoc— NCSの使用量は、化合物(1— 15)に対し、好ましく は:!〜 5モル当量である。反応温度は、通常、 30〜: 100°C、好適には 10 50°C にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチ ルー 2—ピロリドンなどのアミド類、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類な どが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。続く塩基処 理の工程は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例え ばトリエチノレアミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、モル ホリン、ピぺリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7—ェンなどのアミン類 などが用いられる。塩基の使用量は、先に得られる 9H—フルオレン一 9—ィルメチル ォキシカルボニルウレイド誘導体に対し、好ましくは 1 5モル当量である。反応温度 は、通常、一 30〜: 100°C、好適には _ 10 50°Cにて実施することができる。反応に 悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン などのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭 化水素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N ジメチルホルム アミド、 N メチル _ 2_ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホ キシド類、メタノーノレ、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶 媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
[0147] 工程 48は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 a—ハロケトン (I Π_ 23)の使用量は化合物(1— 39)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温 度は、通常、 _ 30〜200°C、好適には 0〜150°Cにて実施することができる。反応に 悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノーノレ、エタノール、イソ プロパノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で 混合して用いてもよい。
[0148] 工程 49は、工程 5と同様の方法にて実施することができる。
[0149] 次に原料化合物の代表的な製造方法を示す。
[0150] 上記製造方法で使用した一般式 (II— 1)、(11— 2)、(11— 3)、(II 4)で表されるィ匕 合物は、例えば以下に示すチオール基を有する一般式 (VI— 1)または一般式 (VI— 1) (原料化合物の製造方法 1において得られる)を出発原料として、原料化合物の製 造方法 2〜5に示す方法により製造することができる。
[0151] [原料化合物の製造方法 1]
ジチォ力ルバミン酸塩 (IV)と一般式 (V— 1)または (V— 2)で表される構造中にェ ステル基を有するひ一ハロケトン化合物を反応させることで、一般式 (V卜 1)または( VI— 2)で表されるチアゾールイ匕合物を得ることができる(工程 50)。なお、原料化合 物である化合物(IV)、(V— 1)または (V— 2)は、通常、公知の方法により容易に合 成される。
[0152] [化 27]
[0153] 〔式中、 R4および mは前記と同義であり、 R58はアルキル基を示し、 X7はハロゲン原子 を示す。〕
工程 50は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、加熱下で反応は行われる。 ジチォ力ルバミン酸塩 (IV)の使用量は、 α—ハロケトン (V— 1)または (V— 2)に対し 、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温度は、通常、 30〜200°C、好適には 0〜 150°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒ ドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族 炭化水素類、メタノーノレ、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが用 レ、られる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
[0154] [原料化合物の製造方法 2]
一般式 (Π— 4)で表されるカルボン酸化合物は、上記原料化合物の製造方法 1で 合成される一般式 (VI— 3)で表されるチアゾール化合物から例えば以下に示す 2通 りの方法により製造することができる。第 1は、一般式 (VII)で表されるひ 一ハロエステ ル化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (Π_ 5)で表されるジエステ ル化合物を得た後(工程 51)、さらに本化合物をモノ脱エステルイ匕してモノカルボン 酸化合物 (Π— 4)へと変換する方法(工程 52)。第 2は、一般式 (VI— 3)で表されるチ ァゾール化合物を脱エステル化してカルボン酸体 (VI— 4)を得た後(工程 53)、一般 式 (VII)で表される α—ハロエステルイヒ合物を塩基の存在下にて反応させることで、 カルボン酸化合物(Π— 4)へと変換することができる(工程 54)。なお、原料化合物で あるひ—ハロエステル化合物 (VII)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0155] [化 28]
[0156] 〔式中、 R1, R2 R38、 R58、 X2、 mは前記と同義である。〕
工程 51は、通常、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩 基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウ ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第 3級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコ キシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属 、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリェチルァミン、 N, N— ジイソプロピルェチルァミン、ピぺリジン、ピロリジン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力 _ 7—ェンなどの アミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物 (VI— 3)に対し、好ましくは:!〜 5モル当量である。 a—ハロエステル (VII)の使用量は、化合物(VI— 3)に対し、好ま しくは 1〜3モル当量である。反応温度は、通常、 50〜200°C、好適には— 10〜1 00°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメ タン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなど の炭化水素類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチル 2—ピロリドンなどのアミド 類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メタノール、エタノールなどのアルコ ール類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもょレ
[0157] 工程 52は、通常、塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。塩基としては、例えば 炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウ ムェトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水 酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが用レ、られる。塩基の使用量は、通常、 化合物(Π_ 5)に対して過剰量、好ましくは、:!〜 5当量である。含水溶媒としては、例 えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどの エーテル類、ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる 1種以上の溶媒と 水との混合溶媒などが用いられる。反応温度は、通常、 _ 20〜150°C、好ましくは— 10〜: 100°Cである。
[0158] 工程 53は、工程 52と同様の方法にて実施することができる。
[0159] 工程 54は、工程 51と同様の方法にて実施することができる。
[0160] [原料化合物の製造方法 3]
一般式 (Π— 1)で表されるアルコール化合物は、上記原料化合物の製造方法 2で 合成される一般式 (II 4)で表されるカルボン酸化合物を還元剤の存在下、反応さ せることにより製造することができる(工程 55)。
[0161] [化 29]
( Π - 4 ) ( Π - 1 )
[0162] 〔式中、 R1 R2、 R4、 R38、 n、 mは前記と同義である。また、 nおよび mは n=m+ lの 関係を示す。〕
工程 55は、工程 12と同様の方法にて実施することができる。
[0163] [原料化合物の製造方法 4]
一般式 (Π— 2)で表される脱離基を有する化合物は、上記原料化合物の製造方法 3で合成される一般式(11_ 1)で表されるアルコール化合物をスルホニル化またはハ ロゲン化することにより製造することができる(工程 56)。 [0164] [化 30] 工程 5 6
( Π— 1 ) ( Π - 2 )
[0165] 〔式中、 R1, R2 R38、 X2、 nは前記と同義である。〕
工程 56は、通常、塩基存在下、メタンスルホユルク口リド、 p—トルエンスルホユルク 口リド、トリフルォロメタンスルホニルクロリドなどを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中 で作用させることでスルホン酸エステルが得られる。塩基としては、例えば炭酸力リウ ム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ ド、カリウム第 3級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化 ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリ ゥムなどの金属水素化物、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 4ージメチルァミノピリジン、 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェンなどのアミン類などが用いられる。 スルホユルク口リドの使用量は、化合物(Π—1)に対し、好ましくは 1〜5モル当量、塩 基の使用量は、化合物(Π_ 1)に対し、好ましくは:!〜 5モル当量である。反応温度は 、通常、 _ 50〜200°C、好適には _ 30〜80°Cにて実施することができる。反応に悪 影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンな どのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化 水素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 N メチル _ 2_ピロリドンなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は、適 宜の割合で混合して用いてもよレ、。また、このようにして得られたスルホン酸エステル は、種々のハロゲン化剤を用いてハロゲン化合物に変換できる。塩素化には、例え ば、塩化リチウム、ピリジン塩酸塩などを、臭素化には例えば臭化水素酸、臭化ナトリ ゥム、臭化カルシウムなどを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で作用させることで相 当するハロゲン化合物が得られる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノ ール、エタノールなどのアルコール類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチル 2 ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いら れる。
[原料化合物の製造方法 5]
一般式 (Π— 3)で表される第 1級アミンィ匕合物は、上記原料化合物の製造方法 3で合 成される一般式 (II— 1 )で表されるアルコール化合物から製造することができる。アル コール化合物を第 1級ァミン化合物へ変換する多数の方法が公知であり、例えば非 特午文献 [Comprehensive Organic Transformation, VCH Publisners, In c. 1989]に記載の方法を参考にできる。例えば、アルコール化合物の水酸基を例 えばスルホ二ルイ匕またはハロゲン化して脱離基を有する化合物へと変換した後、例 えばフタルイミドカリウムやへキサメチルテトラミン、アジ化ナトリウム、ジホルミルイミド ナトリウム、ジ一 tert—ブチルイミノジカルボン酸などを反応させることで、窒素原子を 導入した化合物を得ることができる。続レ、てこれらの化合物を適宜加水分解や還元 などを行うことにより第 1級ァミン化合物へと変換することができる。以下に、製造方法 4で合成される一般式 (II 2)を経由する一般式 (II 3)で表される第 1級ァミン化合 物の製造法の一例を示す。製造方法 4で合成される一般式 (Π— 2)で表される脱離 基を有する化合物をフタルイミドカリウムと反応させることで、窒素原子を導入した化 合物(Π— 6)を得ること力 Sできる(工程 57)。続いてこれらの化合物の脱保護反応を行 うことにより第 1級ァミン化合物(II 3)へと変換することができる(工程 58)。
[化 31]
〔式中、 R1, R2 R38、 X2、 nは前記と同義である。〕
工程 57は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、フタルイミドカリウムを用いて 行われる。フタルイミドカリウムの使用量は、化合物(Π— 6)に対し、好ましくは 1〜5モ ル当量である。反応温度は、通常、 0〜120°Cにて実施することができる。反応に悪 影響を及ぼさない溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチノレ一 2—ピロ リドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。 工程 58は、通常、ヒドラジン一水和物、メチルヒドラジン、フエニルヒドラジンなどのヒド ラジン化合物を用いて反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。ヒドラジンィ匕合 物の使用量は、化合物(Π_ 6)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温度は 、通常、 0〜120°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒として は、メタノーノレ、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。
[0169] 一般式 (Π_ 3)で表される第 1級アミンィ匕合物のうち一般式 (Π— 8)で表される第 1 級ァミン化合物は、上記原料化合物の製造方法 5に加えて、以下に示す方法によつ てあ製造すること力 Sできる。
[0170] [原料化合物の製造方法 6]
一般式 (V_ 3)で表される構造中に脱離基を有するケトン化合物を、フタルイミドカリ ゥムと反応させることで、一般式 (VI— 5)で表される窒素原子を導入した化合物を得 ることができる(工程 59)。続いて、これらの化合物のブロム化反応を行うことにより一 般式 (VI— 6)で表される α—プロモケトン化合物を得ることができる(工程 60)。さら に、これらの化合物を (IV)で表されるジチォ力ルバミン酸塩と反応させることで、一般 式 (VI— 7)で表されるチアゾールイ匕合物を得ることができる(工程 61)。さらに、これら の化合物を一般式 (VII)で表される α—ハロエステル化合物を塩基の存在下にて反 応させることで、一般式 (Π— 7)で表されるエステルイ匕合物を得た後(工程 62)、脱保 護反応を行うことにより第 1級ァミン化合物(Π— 8)へと変換することができる(工程 63 )。なお、原料化合物である化合物(IV)、 (V— 3)または (VII)は、通常、公知の方法 により容易に合成される。
[0171] [化 32]
/^S C02R3
H2N
CH2: N Λ , 工程 6 3 R1 R2
( Π - 8 )
[0172] 〔式中、 R1, R38、 n、 X2は前記と同義である。〕
工程 59は、工程 57と同様の方法にて実施することができる。
工程 60は、通常、適当な臭素化剤を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で 行われる。臭素化剤としては臭素、ピリジニゥムブロミドパーブ口ミド、ベンジルトリメチ ルアンモニゥムトリブ口ミド、フヱニルトリメチルアンモニゥムトリブロミドなどが挙げられ る。臭素化剤の使用量は、化合物(IV— 5)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。 反応温度は、通常、 0〜120°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさな い溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、メタノーノレ、ェタノ ールなどのアルコール類、酢酸などが用いられる。
[0173] 工程 61は、工程 50と同様の方法にて実施することができる。
[0174] 工程 62は、工程 51と同様の方法にて実施することができる。
[0175] 工程 63は、工程 58と同様の方法にて実施することができる。
[0176] このようにして製造される本発明の一般式 (I)のチアゾール環を含むカルボン酸誘 導体は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再 結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
また、このようにして得られる一般式 (I)の化合物は必要により塩酸、臭化水素酸等の 無機酸、トリフルォロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸 、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、ジシクロへキシルァミン等の有機 塩基、リジン、アルギニン等のアミノ酸と処理することによりそれらの塩とすることがで きる。
[0177] 本発明の医薬の適用対象となる「糖尿病に合併した高脂血症」とは、糖尿病患者が 高脂血症を併発した場合をいい、糖尿病性高脂血症と称することもある。
[0178] 糖尿病患者が高脂血症を併発した病態とは、糖尿病の治療により血糖値に改善効 果が見られても、 TG値、 LDL— C値、 HDL— C値などが正常値を示さない病態をい レ、、これらの病態に対して本発明の医薬を治療目的で適用することができる。また、 糖尿病患者又はその再発のおそれのある患者で、 TG値、 LDL— C値、 HDL— C値 などが正常値の範囲内であっても、本発明の医薬を治療若しくは予防目的で適用す ることが可能である。
[0179] 糖尿病に合併した高脂血症を示す患者とは、糖尿病の治療により血糖値に改善効 果が見られても、 TG値、 LDL— C値、 HDL— C値などが正常値を示さない患者をい レ、、これらの患者に対して本発明の医薬を投与することができる。
[0180] 高脂血症をリポタンパク表現型により分類する WHO分類が知られている。トリグリセ リドが高値を示す表現型として I型高脂血症、 lib型高脂血症、 III型高脂血症、 IV型高 脂血症、 V型高脂血症などがあり、その中でも特に血清 TGが高値かつ/または HDL が低値を示す糖尿病が強く疑われる人もしくは糖尿病の可能性を否定できない人が 本発明の医薬の好ましい適用対象である。もっとも、その他の分類に属する患者で、 糖尿病に合併した高脂血症と診断された患者に対しても本発明の医薬を適用するこ ともできる。また、糖尿病患者又はその再発のおそれのある患者で、 TG値、 LDL— C値、 HDL— C値などが正常値の範囲内を示す患者であっても、本発明の医薬を治 療若しくは予防目的で適用することが可能である。
[0181] さらに、本発明化合物は糖尿病の予防及び Z又は治療薬としても使用することがで きる。
[0182] ここで、糖尿病とは空腹時血糖値が 126mg/dL以上、または、 75g糖負荷試験 2時間 値が 200 mg/dLである場合を指す。また、随時血糖値が 200 mg/dL以上の場合も糖 尿病とする。
[0183] 本発明化合物 (I)は、他の抗高脂血症剤等と同時に同一対象に投与することがで き、また、時間差をおいて同一対象に投与することができる。ここにおいて抗高脂血 症剤としては、コレステロール合成酵素阻害剤であるスタチン系化合物、スクアレン 合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフイブラート系化合物等が挙 げられる。本発明化合物を多剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投与対 象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等に より適宜選択することができる。
[0184] 当該化合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、対象 疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に 応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、 0.:!〜 lOOOmg /ヒト/日、好ましくは 0.5〜100mg/ヒト Z日を、一日 1〜数回に分けて投与するの が好ましい。
[0185] 本発明の化合物(I)及びその塩を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは 適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、 錠剤、カプセル剤、注射剤等の形態で、経口的又は非経口的に投与することができ る。上記製剤中には化合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩を有効量配合する 実施例
[0186] 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも のではない。
[0187] ^H— NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン (TMS)を用い、 相対的なデルタ( δ Μ直をパーツパーミリオン (ppm)で表した。カップリング定数はへ ルツ(Hz)で表し、 自明な多重度を s (シングレット)、 d (ダブレット)、 t (トリプレット)、 q (カルテット)、 quint (クインテット)、 m (マルチプレット)、 dd (ダブレット ォブ ダブレ ッッ)、 td (トリプレット ォブ ダブレッツ)、 brs (ブロードシングレット)などと表した。力 ラムクロマトグラフィーは富士シリシァ化学社製のシリカゲルを用いて行った。
[実施例 1]
(2—メルカプト 1, 3—チアゾールー 4ーィノレ)酢酸 ェチルエステル
[0188] [化 33] [0189] ジチォ力ルバミン酸のアンモニゥム塩 102gをエタノール 700mLに溶解し、氷冷下に て 4—クロ口一 3 ォキソブタン酸 ェチルエステル 152gのエタノール 200mL溶液を 30分かけて滴下した。徐々に昇温し、 2時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し 、水 1Lをカ卩え、析出した固体を濾取した。この固体を酢酸ェチル 4Lに溶解し、水 2L で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた個体 にジェチルエーテル 500mLを加え懸濁洗浄し、濾過することで表題化合物 165gを 微黄色固体として得た。
[0190] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.31 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 3.59 (2H, s) ,
3
4.23 (2H, q, J = 7.2Hz)6.46 (1H, s) .
[実施例 2]
2_{[4_(2_エトキシ— 2_ォキソェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0191] [化 34]
[0192] 実施例 1で合成される(2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル)酢酸 ェチ ノレエステノレ 88.6gおよび 2 ブロモ 2—メチルプロピオン酸 tert ブチル 105· 3 gを N, N ジメチルホルムアミド 700mLに溶解し、炭酸カリウム 66.3gを加え室温で 8時間撹拌した。反応液に水 1Lをカ卩え、酢酸ェチル 1Lで抽出した後、有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合 物 150gを微褐色油状物として得た。本化合物は特に精製することなく次工程に使用 した。
[0193] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.27 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.44 (9H, s) ,
3
1.57 (6H, s), 3.83 (2H, s) , 4. 18 (2H, q, J = 7.2Hz)7.27(1H, s) .
[実施例 3]
{2_[(2_tert_ブトキシ _1, 1—ジメチル _2—ォキソェチル)チォ 3—チ ァゾール -4-ィル }酢酸
[0194] [化 35]
[0195] 実施例 2で合成される 2_ { [4_ (2_エトキシ一 2_ォキソェチル)_ 1 , 3_チアゾ ール—2—ィノレ]チォ } - 2 メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステル 15 Ogをメタ ノール 700mLに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 448mLを室温にて加え、 3時 間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、 10%クェン酸水溶液 1Lを加えて、酢酸ェチル 1Lで抽出した。有機層を水 500mLで 3回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することで表題化合物 123gを微黄色固体として得た。
[0196] 1H-NMR (CDC1, 300ΜΗζ) δ : 1. 44 (9Η, s) , 1. 59 (6Η, s) , 3. 86 (2Η,
3
s) 7. 22 (1Η, s) .
[実施例 4]
2—{ [4ー(2—ヒドロキシェチル)ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチル プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0197] [化 36]
[0198] 実施例 3で合成される 12— [ (2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ォキソェ チル)チォ] 1, 3 チアゾール—4—ィル }酢酸 127gを氷冷下、 1M ボラン/テト ラヒドロフラン錯体 800mLに添加し、その後室温にて 8時間撹拌した。反応液を氷冷 した後、メタノーノレ 400mLを滴下し、室温まで昇温して 1時間撹拌した。続いて飽和 塩化アンモニゥム水 300mLをカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し た後、水に注下し、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へ キサン:酢酸ェチル = 1:1)で精製することにより、表題化合物 110gを微黄色油状物 として得た。
[0199] 1H-NMR (CDC1, 300ΜΗζ) δ : 1. 43 (9Η, s) , 1. 59 (6Η, s) , 2. 98 (2Η,
3
t, J = 5. 7Hz) , 3. 04- 3. 10 (1H, m) , 3. 92— 3. 97 (2H, m) , 7. 02 (1H, s) [実施例 5]
2 メチル 2— [ (4 { 2 [ (メチルスルホニル)ォキシ]ェチル }
ノレ 2—ィル)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0200] [化 37]
[0201] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 98gおよびトリェチルァ ミン 50mLをジクロロメタン 800mLに溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド 38.8g を滴下し、 0°Cにて 2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分液した。飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。定量的に得られた未 精製の褐色油状物である表題化合物はこのままの状態で次工程に使用した。
[0202] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 44 (9Η, s) , 1. 58 (6H, s) , 2. 95 (3H,
3
s), 3. 20 (2H, t, J = 6. 5Hz), 4. 56 (2H, t, J = 6. 5Hz), 7. 14(1H, s)。
[実施例 6]
2 メチル 2— {[4 2 フタルイミドエチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0203] [化 38]
[0204] 実施例 5で合成される 2—メチルー 2— [(4 {2— [ (メチルスルホニル)ォキシ]ェチ ノレ }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル 123 gを N, N ジメチルホルムアミド 800mLに溶解し、フタルイミドカリウム 59.7gをカ卩ぇ 8 5°Cで 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 3: 1)で精製することにより、表題化 合物 136gを微黄色油状物として得た。
[0205] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 44 (9Η, s) , 1. 55 (6H, s) , 3. 17 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.56 (2H, t, J = 7.3Hz) , 7.07(1H, s) , 7.69— 7.72 (2H, m), 7.81-7.84 (2H, m) .
[実施例 7]
2-{[4- (2_ァミノェチル)_1, 3_チァゾール_2_ィル]チォ}_2_メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル
[0206] [化 39]
[0207] 実施例 6で合成される 2 メチル—2— {[4— (2 フタルイミドエチル)—1, 3 チア ゾール _ 2—ィノレ]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステル 136gをエタノール 800 mLに溶解し、ヒドラジン'一水和物 47.2gをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液から白色の 析出物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、水を加え、ジクロロェタンで抽出した。飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、表 題化合物 77.6gを褐色油状物として得た。
[0208] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.58 (6H, s) , 2.89 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.03(1H, s) .
[実施例 8]
2—[(2 tert ブトキシ 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル)チォ ] 1, 3 チア ゾールー 4一力ルボン酸 ェチルエステル
[0209] [化 40]
[0210] 3_ブロモ _2_ォキソプロピオン酸を出発原料とし、実施例 1および実施例 2と同 様の操作により表題化合物を得た。
[0211] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.39 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.42 (9H, s) ,
3
1.61 (6H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.5Hz) , 8.21 (1H, s) .
[実施例 9]
2—[(2 tert ブトキシ 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル)チォ ] 1, 3 チア ゾール 4—カルボン酸
[0212] [化 41]
[0213] 実施例 8で合成される 2_[(2_tert_ブトキシ _1, 1—ジメチル _ 2—ォキソェチ ノレ)チォ 3_チアゾール _4_カルボン酸 ェチルエステルを出発原料とし、実 施例 2と同様の操作により表題化合物を得た。
[0214] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.64 (6H, s) , 8.26 (1H,
3
s).
[実施例 10]
2— { [4 (ヒドロキシメチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル
[0215] [化 42]
[0216] 実施例 9で合成される 2_[(2_tert_ブトキシ _1, 1—ジメチル _ 2—ォキソェチ ノレ)チォ 3 _チアゾール _4_カルボン酸を出発原料とし、実施例 3と同様の 操作により表題化合物を得た。
[0217] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.58 (6Η, s) , 4.75 (2Η,
3
s), 7.26(1Η, s)。
[実施例 11]
2 メチル 2— [ (4 { [ (メチルスルホニル)ォキシ]メチル } 1 , 3 チアゾールー 2—ィル)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0218] [化 43]
実施例 10で合成される 2_ {[4—(ヒドロキシメチル)_1, 3_チアゾール _2—ィ ノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、実施例 4 と同様の操作により表題化合物を得た。
[0220] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.60 (6H, s) , 3.04 (3H,
3
s), 5.30 (2H, s), 7.46 (1H, s) .
[実施例 12]
2_メチル _2_{ [4_ (フタルイミドメチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロ ピオン酸 tert ブチルエステル
[0221] [化 44]
[0222] 実施例 11で合成される 2—メチルー 2— [ (4 { [ (メチルスルホニル)ォキシ]メチル
1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発 原料とし、実施例 5と同様の操作により表題化合物を得た。
[0223] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.38 (9Η, s) , 1.56 (6H, s) , 4.99 (2H,
3
s), 7.18(1H, s), 7.71-7.75 (2H, m) , 7.85— 7.89 (2H, m) .
[実施例 13]
2-{[4- (アミノメチル)一 1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル
[0224] [化 45]
[0225] 実施例 12で合成される 2—メチル—2— {[4 (フタルイミドメチル)—1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、実施例 6 と同様の操作により表題化合物を得た。
[0226] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s) , 1.59 (6H, s) , 3.95 (2H,
3
s), 7.13(1H, s).
[実施例 14]
2-{[4- (2 エトキシ一 2 ォキソェチル)一5—メチル 1, 3 チアゾール 2— ィノレ]チォ } _ 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステル [0227] [化 46]
[0228] 4ーブロモー 3—ォキソペンタン酸 ェチルエステルを出発原料とし、実施例 1およ び実施例 2と同様の操作により表題化合物を得た。
[0229] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.23 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.44(9H, s) ,
3
1.53 (6H, s), 2.38 (3H, s) , 3.72 (2H, s) , 4.13 (2H, q, J = 7.3Hz) . [実施例 15]
{ 2 _ [ ( 2 _ tert _ブトキシ _ 1 , 1 _ジメチル _ 2 _ォキソェチル)チォ] _ 5 _メチル チアゾール _ 4 _ィル }酢酸
[0230] [化 47]
[0231] 実施例 14で合成される 2— { [4— (2 エトキシー2 ォキソェチル)ー5—メチルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルを出発原料とし、実施例 2と同様の操作により表題化合物を得た。
[0232] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s) , 1.56 (6H, s) , 2.38 (3H,
3
s), 3.75 (2H, s)。
[実施例 16]
2-{[4- (2 ヒドロキシェチル) 5—メチル 1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0233] [化 48]
[0234] 実施例 15で合成される {2_[(2_tert_ブトキシ一1, 1—ジメチル _ 2—ォキソェ チル)チォ] _5_メチル _1, 3_チアゾール _4—ィル }酢酸を出発原料とし、実施 例 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0235] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s) , 1.55 (6H, s) , 2.35 (3H,
3
s), 2.84 (2H, t, J=5.6Hz), 3.41— 3.47(1H, m) , 3.90— 3.97 (2H, m) [実施例 17]
2 メチル 2— [ ( 5 メチル 4 { 2 [ (メチルスルホニル)ォキシ]ェチル } 1 3_チアゾール _2_ィノレ)チォ]プロピオン酸 tert -ブチルエステル
[0236] [化 49]
[0237] 実施例 16で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル) _5_メチル一1, 3—チ ァゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルを出発 原料とし、実施例 4と同様の操作により表題化合物を得た。
[0238] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.45 (9Η, s) , 1.55 (6Η, s) , 2.39 (3Η,
3
s), 2.93(3Η, s), 3.09 (2Η, t, J = 6.6Hz) , 4.53 (2H, t, J = 6.6Hz) . [実施例 18]
2 -メチル 2— {[5 メチル 4 (フタルイミドエチル) 1, 3—チアゾール 2 ィ ノレ]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0239] [化 50]
[0240] 実施例 17で合成される 2 -メチル _ 2 _ [ ( 5 _メチル _ 4 _ { 2 _ [ (メチルスルホニ ノレ)ォキシ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]プロピオン酸 tert—ブチ ルエステルを出発原料とし、実施例 5と同様の操作により表題化合物を得た。
[0241] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.45 (9Η, s) , 1.50 (6Η, s) , 2.34(3Η,
3
s), 3.05 (2Η, t, J=7.5Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.5Hz) , 7.68— 7.72 (2H, m), 7.79-7.84 (2H, m) .
[実施例 19]
2-{[4- (2 アミノエチル)—5—メチル—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0242] [化 51]
[0243] 実施例 18で合成される 2 -メチル _ 2 _ {[5 _メチル _ 4 _ (フタルイミドエチル) - 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }プロピオン酸 tert—ブチルエステルを出発原料と し、実施例 6と同様の操作により表題化合物を得た。
[0244] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.45 (9Η, s) , 1. 55 (6Η, s) , 2. 37(3Η,
3
s), 2. 79 (2Η, t, J = 6.6Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.6Hz) .
[実施例 20]
{ 2— [( 2— tert ブトキシ 1 , 1 ジメチル 2—ォキソェチル)チォ ] 4 メチル チアゾール 5—ィル }酢酸
[0245] [化 52]
[0246] 市販の(2—メルカプト _4_メチル一1, 3_チアゾール _5_ィル)酢酸 15gをメタ ノール 360mLおよび 1N水酸化ナトリウム水溶液 174mLに溶解し、 2_ブロモ _2_ メチルプロピオン酸 tert—ブチノレ エステノレ 19.4gを加えて 60°Cで 6時間撹拌した 。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、 10%クェン酸水溶液をカ卩えて酸性とした。析 出する固体を濾取し、減圧下乾燥することで表題化合物 25gを白色固体として得た。
[0247] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1. 56 (6Η, s) , 2. 37(3Η,
3
s), 3. 77 (2Η, s)。
[実施例 21]
2-{[5- (2 ヒドロキシェチル) 4—メチル 1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0248] [化 53]
[0249] 実施例 20で合成される {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ォキソェ チル)チォ ]ー4ーメチルー 1, 3—チアゾールー 5—ィル }酢酸を出発原料とし、実施 例 3と同様の操作により表題化合物を得た。 [0250] H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.44 (9H, s) , 1.56 (6H, s) , 2.37(3H
3
s), 2.97(2H, t, J=6.3Hz), 3.79— 3.84 (2H, m) .
[実施例 22]
2 -メチル _ 2 _ [ (4 _メチル _ 5 _ { 2 _ [ (メチルスルホニル)ォキシ]ェチル } _ 1 , 3_チアゾール _2_ィノレ)チォ]プロピオン酸 tert -ブチルエステル
[0251] [化 54]
[0252] 実施例 21で合成される 2_{ [5— (2—ヒドロキシェチル) _4_メチル一1, 3—チ ァゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルを出発 原料とし、実施例 4と同様の操作により表題化合物を得た。
[0253] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.45 (9Η, s) , 1.56 (6Η, s) , 2.38 (3Η,
3
s), 2.98 (3Η, s), 3.18(2H, t, J = 6.6Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6Hz) . [実施例 23]
2 -メチル 2— {[4 メチル 5 (フタルイミドエチル) 1, 3—チアゾール 2 ィ ノレ]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0254] [化 55]
[0255] 実施例 22で合成される 2 -メチル _ 2 _ [ (4 _メチル _ 5 _ { 2 _ [ (メチルスルホニ ノレ)ォキシ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]プロピオン酸 tert—ブチ ルエステルを出発原料とし、実施例 5と同様の操作により表題化合物を得た。
[0256] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.52 (6Η, s) , 2.35 (3Η,
3
s), 3.12(2Η, t, J=7.5Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.5Hz) , 7.71— 7.75 (2H, m), 7.82-7.85 (2H, m) .
[実施例 24]
2-{[5- (2 アミノエチル)—4—メチル—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル [0257] [化 56]
[0258] 実施例 23で合成される 2 -メチル _ 2 _ {[4 _メチル _ 5 _ (フタルイミドエチル) - 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }プロピオン酸 tert_ブチルエステルを出発原料と し、実施例 6と同様の操作により表題化合物を得た。
[0259] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s) , 1. 56 (6Η, s) , 2. 36 (3Η,
3
s), 2.82-2. 87 (2Η, m), 2. 91— 2. 97 (2H, m) .
[実施例 25]
2— [ ( 2— tert ブトキシ 1 , 1 ジメチル 2—ォキソェチル)チォ ] 4 メチル -1, 3—チアゾールー 5—力ルボン酸 ェチルエステル
[0260] [化 57]
[0261] 2_クロ口— 3_ォキソブタン酸 ェチルエステルを出発原料とし、実施例 1および 実施例 2と同様の操作により表題化合物を得た。
[0262] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 35 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1.44(9H, s)
3
1. 64 (6H, s), 2. 68 (3H, s) , 4. 31 (2H, q, J = 7. 2Hz)。
[実施例 26]
2 _ [ ( 2 _ tert _ブトキシ _ 1 , 1 _ジメチル—2—ォキソェチル)チォ] _ 4 _メチル -1, 3—チアゾールー 5—力ルボン酸
[0263] [化 58]
[0264] 実施例 25で合成される 2_[(2_tert_ブトキシ一1, 1—ジメチル _ 2—ォキソェ チル)チォ] _4_メチル _1, 3 _チアゾール _ 5 _カルボン酸 ェチルエステルを 出発原料とし、実施例 2と同様の操作により表題化合物を得た。
[0265] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1. 67(6Η, s) , 2. 68 (3Η, s).
[実施例 27]
2—{ [5—(ヒドロキシメチル)ー4ーメチルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2 —メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル
[0266] [化 59]
[0267] 実施例 26で合成される 2_[(2_tert_ブトキシ一1, 1—ジメチル _ 2—ォキソェ チル)チォ] _4_メチル _1, 3_チアゾール _5_カルボン酸を出発原料とし、実施 例 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0268] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.45 (9Η, s) , 1.57 (6Η, s) , 2.39 (3Η,
3
s), 4.77 (2Η, s).
[実施例 28]
2-{[4- (クロロメチル) 5—メチル 1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ }— 2—メ チルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0269] [化 60]
[0270] 実施例 27で合成される 2— {[5 (ヒドロキシメチル) 4ーメチルー 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料と し、実施例 4と同様の操作を行ったところ表題化合物が得られた。
[0271] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.59 (6H, s) , 2.41 (3H,
3
s), 4.70 (2H, s).
[実施例 29]
2 -メチル _ 2 _ {[4 _メチル _ 5 _ (フタルイミドメチル)一1, 3_チアゾール _2—ィ ノレ]チォ }プロピオン酸 tert—ブチノレエステ
[0272] [化 61] [0273] 実施例 28で合成される 2— { [4 (クロロメチル)ー5—メチルー 1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、 実施例 5と同様の操作により表題化合物を得た。
[0274] 1H-NMR (CDC1, 300ΜΗζ) δ : 1. 37 (9Η, s) , 1. 56 (6Η, s) , 2. 56 (3Η,
3
s), 4. 92 (2Η, s), 7. 71— 7. 76 (2Η, m) , 7. 82- 7. 87 (2H, m) .
[実施例 30]
2- { [5- (アミノメチル) _4_メチル一1 , 3_チアゾール _ 2_ィル]チォ } _ 2—メ チルプロピオン酸 tert—ブチルエステル
[0275] [化 62]
[0276] 実施例 29で合成される 2 メチル 2— {[4 メチル 5 (フタルイミドメチル) 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし 、実施例 6と同様の操作により表題化合物を得た。
[0277] — NMR (CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 45 (9Η, s) , 1. 56 (6H, s) , 2. 35 (3H,
3
s) , 3. 96 (2H, s)。
[実施例 31]
2_メルカプト _4_ (3 _フタルイミドプロピル) _ 1 , 3 _チアゾーノレ
[0278] [化 63]
[0279] 1—クロ口一 4 ォキソペンタンおよびフタルイミドカリウムを出発原料とし、非特許文 献 [Pharmazie, 47, 86 (1992) ]などを参考に合成される 2— (5 ブロモ—4 ォ キソペンチル) イソインドリン 1, 3 ジオン 17· 8gとジチォ力ルバミン酸アンモニ ゥム 6. 96gをエタノール 250mLに懸濁し、 6時間還流した。析出した結晶を濾取し、 エタノールで洗浄することにより表題化合物を白色結晶として 10. lg得た。
[0280] — NMR (DMSO— d , 270ΜΗζ) δ : 1. 80— 2. 00 (2Η, m) , 3. 25— 3. 50
(2Η, m) , 3. 60 (2Η, t, J = 6. 8Hz) , 6. 60 (1H, s) , 7. 76— 7. 90 (4H, m) 3. 10 (1H, s) .
[実施例 32]
2—メチルー 2— { [4一(3—フタルイミドプロピル)
ォ}プロピオン酸 tert_ブチルエステル
[0281] [化 64]
[0282] 実施例 31で得られる 2—メルカプト一 4— (3—フタルイミドプロピル)一 1, 3—チア ソ'一ノレ 22. 6gを N, N—ジメチノレホノレム了ミド 200mL【こ溶角早し、炭酸カリクム 11. 3g および 2—ブロモー 2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 17· 4gをカロえ、 室温にて 14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチルと水を加えて攪拌し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 7: 3)で精製することにより、表題化合物 32. Ogを無色油状物として得た。
[0283] 1H-NMR (CDC1, 270ΜΗζ) δ : 1. 42 (9Η, s) , 1. 52 (6Η, s) , 2. 03— 2. 2
3
0 (2Η, m) , 2. 82 (2Η, t, J = 7. 8Hz) , 3. 76 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 06 (1H, s), 7. 67- 7. 91 (4H, m) , 13. 10 (1H, s) .
[実施例 33]
2- { [4- (3—ァミノプロピル)—1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2—メチルプ ロピオン酸 tert—ブチルエステル
[0284] [化 65]
実施例 32で得られる 2—メチル— 2— { [4— (3—フタルイミドプロピル)— 1 , 3—チ ァゾール _ 2—ィノレ]チォ }プロピオン酸 tert—ブチルエステル 31. lgをエタノー ル 400mLに溶解し、ヒドラジン一水和物 10mLを加え、 2時間還流した。析出した固 体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水とジクロロメタンを加え、有機層を水で洗 浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することによって表題化合物を 20. lg得た。得られた化合物は精製することなぐ次の反応に用いた。
[0286] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.57 (6H, s) , 1.78— 1.9
3
3(2H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.6Hz) , 2.81(2H, t, J = 7.6Hz), 6.97(1H, s).
[実施例 34]
2-[(4-{2-[(4'—フルォロビフエニル— 4 _ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3_チア ゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
(実施例 34— 1)
2-[(4-{2-[(4'—フルォロビフエニル— 4 _ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3_チア ゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル
[0287] [化 66]
[0288] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 451mgおよび 4'—フ ルォロビフエ二ルー 4—オール 280mgをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、氷冷下、ト リフエニルホスフィン 430mgおよびァゾジカルボン酸ジイソプロピル(40%トルエン溶 液) 0.88mlを添加し、その後室温にて 17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後 、へキサンを約 10mlカ卩え、析出した結晶をろ過して除き、ろ液の溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で 精製することにより、標記化合物 390mgを無色油状物として得た。
[0289] — NMR(DMSO, 300ΜΗζ) δ :1.33 (9Η, s) , 1.51 (6H, s) , 3.18 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.01 (2H, d, J = 9Hz), 7.25 (2H , t, J = 9Hz), 7.56 (2H, d, J = 9Hz), 7.57(1H, s) , 7.61〜7.66 (2H, m) .
MS:474(M+ + 1).
(実施例 34— 2)
2-[(4-{2-[(4'—フルォロビフエニル— 4 _ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3_チア ゾール 2 ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0290] [化 67]
[0291] 実施例 34— 1で得られた 2— [ (4-{2-[(4' フルォロビフエニノレー 4 ィル)ォ キシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert —ブチルエステル 35 lmgをジクロロメタン 2mlに溶解し、トリフルォロ酢酸 lmlを加え 室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、標記化合物 29 3mgを白色固体として得た。
[0292] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.19(2H, t, J = 6.6
Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.03 (2H, d, J = 9. OHz), 7.25 (2H, t, J = 9 . OHz), 7.57 (2H, d, J = 9. OHz), 7.58(1H, s) , 7.64 (2H, dd, J = 5.7Hz , 9. OHz), 12.94 (1H, brs) .
MS:418(M+ + 1).
[実施例 35]
2 [ (4 {2 [ (4,一フルォロビフエ二ノレ一 4—ィル)ォキシ]ェチル }—5—メチル 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0293] [化 68]
[0294] 実施例 16で合成される 2—{[4ー(2—ヒドロキシェチル)ー5—メチルー1, 3 チア ゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4, フルォロビフエ二ルー 4 オールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表 題化合物を得た。
[0295] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 2.49 (3H, s) , 3.22 (2H,
3
t, J = 6. OHz), 4.29 (2H, t, J = 6. OHz), 6.91 (2H, d, J = 7. OHz), 7.06— 7.12(2H, m), 7.42— 7.49 (4H, m) .
MS:432(M+ + 1)。
[実施例 36]
2-[(5-{2-[(4'—フルォロビフエ二ノレ一 4 _ィル)ォキシ]ェチル } _4_メチル -1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[0296] [化 69]
[0297] 実施例 21で合成される 2_{[5_(2—ヒドロキシェチル) _4_メチル _1, 3_チア ゾール _2—ィノレ]チォ } _2_メチルプロピオン酸 tert_ブチルエステルおよび 4' —フルォロビフエニル— 4_オールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表 題化合物を得た。
[0298] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 2.43 (3Η, s) , 3.21 (2Η,
3
t, J = 6. OHz), 4.18(2H, t, J = 6. OHz), 6.96 (2H, d, J = 6.9Hz), 7.07— 7.13(2H, m), 7.26— 7.51 (4H, m) .
MS:432(M+ + 1).
[実施例 37]
2— [ (4— { [ (4,一フルォロビフエ二ノレ一 4—ィル)ォキシ]メチル }— 1, 3 チアゾー ノレ 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0299] [化 70]
実施例 10で合成される 2_ {[4—(ヒドロキシメチル)_1, 3_チアゾール _2—ィ ノレ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4' フルォロビフ ェニルー 4 オールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題化合物を得 [0301] H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.65 (6H, s) , 5.25 (2H, s)7.00— 7.13
3
(5H, m), 7.46-7.51 (4H, m) .
MS:404(M+ + 1).
[実施例 38]
2-[(4-{2-[(4'—クロロビフエ二ノレ _ 4 -ィル)ォキシ]ェチル } _ 1 , 3 _チアゾ ール _ 2 _ィル)チォ]― 2—メチルプロピオン酸
[0302] [化 71]
[0303] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4'—クロロビフエ ニル _4_オールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題化合物を得た
[0304] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 3.19(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.47 (2H, t, J = 8 .4Hz), 7.58(1H, s) , 7.60 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.64 (2H, dd, J = 5.7Hz , 8.7Hz), 12.92 (1H, brs) .
MS:434(M+ + 1).
[実施例 39]
2— [(4— {2— [(4,—メトキシビフエニル— 4—ィル)ォキシ]ェチル }— 1 , 3 チア ゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0305] [化 72]
実施例 4で合成される 2 _ { [4 - (2—ヒドロキシェチル) _ 1, 3—チアゾール _ 2 - ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4'—メトキシビフ ェニル _4_オールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題化合物を得 †
[0307] — NMR(DMSO— d , 300MHz) δ :1.51 (6H, s) , 3.18 (2H, t, J = 6.6
Hz), 3.27 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.97 (4H, m) , 7.52 (4H, m) , 7.58(1H, s), 12.92(1H, s) .
MS:430(M+ + 1).
[実施例 40]
2-[(4-{2-[(4'—シァノビフエニル一 4 _ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3_チアゾ ール _ 2 _ィル)チォ]― 2—メチルプロピオン酸
[0308] [化 73]
[0309] 実施例 4で合成される 2 _ { [4 - (2—ヒドロキシェチル) _ 1, 3—チアゾール _ 2 - ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4'—ヒドロキシビ フエニル _4_カルボ二トリルを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題化 合物を得た。
[0310] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.19(2H, t, J = 6.6
Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.58(1H, s) , 7. 71 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.7Hz) , 12.90(1H, s).
MS:425(M+ + 1)。
[実施例 41]
2-[(4-{2-[4- (4 クロ口べンゾィル)フエノキシ]ェチル } 1, 3—チアゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0311] [化 74]
[0312] 実施例 4で合成される 2— { [4一(2 ヒドロキシェチル)—1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 クロロー 4' ヒドロキシベンゾフエノンを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題化合物 を得た。
[0313] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.21(2H, t, J = 6.6
Hz), 4.41 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.10(2H, d, J = 8.7Hz) , 7.58(1H, s) , 7. 62 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.69〜7.75 (4H, m), 12.98 (1H, brs) .
MS:462(M+ + 1).
[実施例 42]
2- ({4-[2- (4 _ベンゾィルフエノキシ)ェチル 3_チアゾール _2—ィル } チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸
[0314] [化 75]
[0315] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび(4—ヒドロキシフ ェニル)(フエニル)メタノンを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題化合 物を得た。
[0316] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 3.21(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.41 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.50〜7.58 (3H , m), 7.60〜7.75 (5H, m) , 12.91 (1H, brs).
MS:428(M+ + 1).
[実施例 43]
2—メチルー 2— [ (4-{2-[4- (トリフルォロメチル)フエノキシ]ェチル }—1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ]プロピオン酸
[0317] [化 76]
[0318] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 (トリフルォロ メチル)フエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題化合物を得た
[0319] H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ : 1. 61 (6Η, s) , 3. 26 (2Η, t, J = 6. 1Hz),
3
4. 27 (2H, t, J = 6. 1Hz), 6. 87 (2H, d, J = 9. 1Hz), 7. 12(2H, d, J=9. 1H z), 7. 26(1H, s).
MS:392(M+ + 1).
[実施例 44]
2_メチル _2_ [ (4-{2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ェチル } _ 1, 3_ チアゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸
[0320] [化 77]
[0321] 実施例 4で合成される 2—{[4ー(2—ヒドロキシェチル)ー1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 (トリフルォロ メトキシ)フエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題化合物を得た
[0322] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ : 1. 63 (6Η, s) , 3. 31 (2H, t, J = 6. 1Hz),
3
4. 34 (2H, t, J = 6. 1Hz), 6. 97 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 16(1H, s) , 7. 55(2 H, d, J = 8. 6Hz).
MS:408(M+ + 1).
[実施例 45]
2_メチル _2_ ({4-[2- (4_フエノキシフエノキシ)ェチル ] _1, 3_チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0323] [化 78]
[0324] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2 ヒドロキシェチル)一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4ーフエノキシフ ェノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題化合物を得た。
[0325] NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 3.16(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.27 (2Η, t, J = 6.6Hz) , 6.91 (2H, d, J = 9. OHz), 6.97 (4H, s) , 7. 06(1H, t, J = 9. OHz), 7.34 (2H, d, J = 9. OHz), 7.56(1H, s) 12.90(1H , s).
MS:416(M+ + 1)。
[実施例 46]
2_メチル _2_ ({4-[2- (4- (4_トリフルォロメチルフエノキシ)フエノキシ)]ェチ } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ)プロピオン酸
[0326] [化 79]
[0327] 実施例 4で合成される 2—{[4 2—ヒドロキシェチル)ー1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 4 トリフル ォロメチルフエノキシ)フエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題 化合物を得た。
[0328] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 3.18(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.32 (2Η, t, J = 6.6Hz), 7.05 (6H, m) , 6.97 (4H, s) , 7.57(1H, s) , 7.69(2H, d J = 8.8Hz) , 12.90(1H, s) .
MS:484(M+ + 1).
[実施例 47]
2-[(4-{2-[4- (4-フルオロフヱノキシ)フヱノキシ]ェチル } _ 1 , 3 _チアゾー 2 _ィル)チォ]― 2—メチルプロピオン酸
[0329] [化 80]
[0330] 実施例 4で合成される 2— {[4 2 ヒドロキシェチル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4一(4 フルォ ロフエノキシ)フエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題化合物を 得た。
[0331] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.25 (2Η, t, J = 6.2Hz) ,
3
4.27 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.83— 7.01 (8H, m), 7.11(1H, s) .
MS:434(M+ + 1).
[実施例 48]
2_メチル_2_ ({4-[2- (4—フエノキシ _2_プロピルフヱノキシ)ェチル ]_1, 3 —チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0332] [化 81]
[0333] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 [Bi oorg. Med. Chem. Lett.13, 2795 (2003) ]などを参考にして合成される 4 フ エノキシ一 2_プロピルフエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表 題化合物を得た。
[0334] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.41— 1.49 (
3
2H, m), 1.61 (6H, s) , 2.44 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.28 (2H, t, J = 6.3Hz) , 4.29 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.80— 6.83 (3H, m) , 6.92 (2H, d, J = 7.5Hz ), 7.03(1H, d, J = 7.5Hz), 7.10(1H, s) , 7.26— 7.31 (2H, m) .
MS:458(M+ + 1).
[実施例 49]
2 [ (4一 { 2 [4一 (4一フルオロフエノキシ)一 2—プロピルフエノキシ]ェチル }一 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0335] [化 82]
[0336] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 [Bi oorg. Med. Chem. Lett.13, 2795 (2003) ]などを参考にして合成される 4— (4 フルオロフエノキシ) 2 プロピルフエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の 操作により表題化合物を得た。
[0337] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.85 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.40— 1.48 (
3
2H, m), 1.61 (6H, s) , 2.43 (2H, t, J = 7.4Hz) , 3.27 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 4.28 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.77-7.01 (7H, m) , 7. 11(1H, s) .
MS:476(M+ + 1).
[実施例 50]
2-{[4- (2— {4— [(4 クロ口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ェチル) 1, 3—チア ゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(実施例 50— 1)
安息香酸 4_ (2_{2_[(2_tert_ブトキシ— 1, 1—ジメチル _2_ォキシェチル )チォ]—1, 3 _チアゾール _ 4—ィル }ェトキシ)フエニルエステル
[0338] [化 83]
実施例 4で合成される 2— { [4一(2 ヒドロキシェチル)—1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 6.0gおよび安息香酸
4—ヒドロキシフエニルエステル 4.24gをテトラヒドロフラン 60mLに溶解し、氷冷下 、トリフエニルホスフィン 5.19gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 3.45gを添加し、 その後室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 5: 1)で精製することにより、標記化 合物 7.7gを白色固体として得た。 [0340] H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.42 (9H, s) , 1.58 (6H, s) , 3.25 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.93 (2H, d, J = 9.0Hz) , 7.09— 7.13(3H, m), 7.50 (2H, t, J = 7.6Hz) , 7.63(1H, t, J = 7.5Hz) , 8.19(2 H, d, J = 7.2Hz).
(実施例 50— 2)
2- ({4-[2- (4—ヒドロキシフエノキシ)ェチル 3_チアゾール _2—ィル }チ ォ) _ 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステル
[0341] [化 84]
[0342] 実施例 50— 1で得られた安息香酸 4一(2— {2— [(2— tert—ブトキシー 1, 1一 ジメチノレ 2 ォキシェチル)チォ]— 1 , 3 チアゾール 4 ィル }ェトキシ)フエ二 ノレエステノレ 7.7gをメタノール 20mLおよびテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、 lmol /L水酸化ナトリウム水溶液 18.5mlを加えて室温にて 30分間撹拌した。反応液を 減圧濃縮した後、 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4::!〜 2: 1)で精製することにより 、表題化合物 6.3gを白色固体として得た。
[0343] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.57 (6H, s) , 3.21 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.75 (4H, s), 7.13(1H, s) .
(実施例 50— 3)
2-{[4- (2_{4_[(4_クロ口ベンジル)ォキシ]フヱノキシ }ェチル)一1, 3_チア ゾール _ 2 _ィノレ]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステル
[0344] [化 85]
実施例 50 - 2で得られた 2 _ ({4-[2-(4-ヒドロキシフエノキシ)ェチル]— 1, 3 —チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 60 Omgおよび 4—クロ口ベンジルブロミド 312mgをアセトン 10mLに溶解し、炭酸力リウ ム 210mgをカ卩えて 6時間還流した。反応液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5: 1) で精製することにより、表題化合物 420mgを無色油状物として得た。
[0346] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.57 (6Η, s) , 3.21 (2Η,
3
t, J = 6.6Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.97 (2H, s), 6.80— 6.88(4H, m), 7.11 (1H, s), 7.34(4H, s) .
(実施例 50 -4)
2-{[4- (2_{4_[(4_クロ口ベンジル)ォキシ]フヱノキシ }ェチル)一1, 3_チア ゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0347] [化 86]
[0348] 実施例 50— 3で得られた 2— { [4一(2— {4 [ (4 クロ口ベンジル)ォキシ]フヱノ キシ }ェチル)ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert —ブチルエステル 420mgをジクロロメタン lOmLに溶解し、トリフルォロ酢酸 4mLを 加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1::!〜 0: 1)で精製することにより、表題 化合物 260mgを白色固体として得た。
[0349] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.23 (2H, t, J = 6. OHz) ,
3
4.24 (2H, t, J = 6. OHz), 4.97 (2H, s) , 6.97— 6.88 (4H, m) , 7.10(1H, s), 7.34 (4H, s).
MS:464(M+ + 1)。
[実施例 51]
2-[(4-{2-[4- (ベンジルォキシ)フエノキシ]ェチル }— 1, 3—チアゾール _ 2 —ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[0350] [化 87]
[0351] 実施例 50— 2で合成される 2—({ 4 [2—(4 ヒドロキシフエノキシ)ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル およびベンジルブ口ミドを出発原料とし、実施例 50— 3および実施例 50— 4と同様の 操作により表題化合物を得た。
[0352] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.22 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.24 (2H, t, J = 6. OHz), 5.01(2H, s) , 6.81(2H, d, J = 9. OHz), 6.88(2 H, d, J = 9. OHz), 7.09(1H, s), 7.30— 7.43 (5H, m) .
MS:430(M+ + 1).
[実施例 52]
2-{[4- (2-{4-[(4-フルォロベンジル)ォキシ]フヱノキシ }ェチル) _ 1 , 3 _ チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0353] [化 88]
[0354] 実施例 50 - 2で合成される 2 _ ( { 4 _ [2 _ (4 _ヒドロキシフエノキシ)ェチル] - 1, 3_チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル および 4_フルォロペンジノレブ口ミドを出発原料とし、実施例 50— 3および実施例 50 _4と同様の操作により表題化合物を得た。
[0355] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 3.28 (2Η, t, J = 6. OHz),
3
4.24 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.97 (2H, s) , 6.81 (2H, d, J = 9. OHz), 6.87(2 H, d, J = 9.0Hz), 7.02-7.08 (3H, m) , 7.35-7.40 (2H, m) .
MS:448(M+ + 1).
[実施例 53]
2—メチルー 2 ({4-[2- (4-{[4- (トリフルォロメチル)ベンジル]ォキシ }フエノ キシ)ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 [0356] [化 89]
[0357] 実施例 50— 2で合成される 2—({ 4 [2—(4 ヒドロキシフエノキシ)ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル および 4 (トリフルォロメチル)ベンジルブ口ミドを出発原料とし、実施例 50— 3およ び実施例 50— 4と同様の操作により表題化合物を得た。
[0358] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.23 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.24 (2H, t, J = 6. OHz), 5.07 (2H, s) , 6.81 (2H, d, J = 9. OHz), 6.88(2 H, d, J = 9. OHz), 7.09(1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.63 (2H, d, J =8.1Hz).
MS:498(M+ + 1).
[実施例 54]
2-[(4-{2-[4- (ベンゾィルァミノ)フエノキシ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール _ 2 —ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
(実施例 54 1)
2 [ (4 {2 [4— (ベンゾィルァミノ)フエノキシ]ェチル }— 1, 3—チアゾール 2 ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0359] [化 90]
実施例 4で合成される 2 _ { [4 - (2—ヒドロキシェチル) _ 1, 3—チアゾール _ 2 - ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 1. Ogおよび N_(4_ ヒドロキシフエニル)ベンズアミド 703mgをテトラヒドロフラン 10mLに溶解し、氷冷下、 トリフエニルホスフィン 866mgおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 575mgを添加し、 その後室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1)で精製することにより、表題化 合物 1. lgを白色固体として得た。
[0361] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.58 (6H, s) , 3.25 (2H,
3
t, J = 6. OHz), 4.30 (2H, t, J = 6. OHz), 6.91 (2H, d, J = 9. OHz), 7.13(1 H, s), 7.45-7.55 (5H, m), 7.74 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 7. OHz).
(実施例 54— 2)
2-[(4-{2-[4- (ベンゾィルァミノ)フエノキシ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール _ 2 —ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[0362] [化 91]
[0363] 実施例 54— 1で得られた 2— [(4 {2— [4 (ベンゾィルァミノ)フヱノキシ]ェチル
3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルェ ステル 550mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精製することにより、表題化合物 350m gを白色固体として得た。
[0364] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.26 (2Η, t, J = 6. OHz),
3
4.30 (2H, t, J = 6. OHz), 6.89 (2H, d, J = 9. OHz), 7.11 (1H, s) , 7.45- 7.55 (5H, m), 7.80— 7.87 (3H, m) .
MS:443(M+ + 1).
[実施例 55]
2 { [4 (2-{4- [ベンゾィル(メチル)ァミノ]フエノキシ }ェチル) 1, 3—チアゾ ール 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(実施例 55 1)
2 { [4 (2-{4- [ベンゾィル(メチル)ァミノ]フエノキシ }ェチル) 1, 3—チアゾ ール 2—ィノレ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0365] [化 92]
[0366] 実施例 54_ 1で合成される 2_ [ (4_ { 2_ [4_ (ベンゾィルァミノ)フヱノキシ]ェチ ノレ 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチノレ エステル 500mgおよびヨウ化メチル 170mgを N, N—ジメチルホルムアミド 6mLに溶 解し、カリウム tert ブトキシド 135mgをカ卩え、室温下 1時間撹拌した。反応液に水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸 ェチル = 3: 1)で精製することにより、表題化合物 290mgを無色油状物として得た。
[0367] — NMR (CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 40 (9Η, s) , 1. 56 (6H, s) , 3. 18 (2H,
3
t, J = 6. 0Hz) , 3. 44 (3H, s) , 4. 21 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 6. 71 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 6. 93 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 08 (1H, s) , 7. 12— 7. 21 (3H, m) , 7. 2 8 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
(実施例 55— 2)
2- { [4- (2_ {4_ [ベンゾィル(メチル)ァミノ]フエノキシ }ェチル)—1, 3_チアゾ ール _ 2 _ィル]チォ } - 2—メチルプロピオン酸
[0368] [化 93]
[0369] 実施例 55— 1で得られた 2— { [4一(2— {4 [ベンゾィル (メチル)ァミノ]フエノキ シ}ェチル)ー1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 290mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え 室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精製することにより、表題化 合物 170mgを無色油状物として得た。
[0370] 1H-NMR (CDC1, 300ΜΗζ) δ : 1. 59 (6Η, s) , 3. 22 (2Η, t, J = 6. 1Hz) ,
3
3. 45 (3H, s) , 4. 21 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 6. 72 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 6. 94 (2 H, d, J = 8.7Hz), 7.07(1H, s) , 7.14— 7.29(5H, m) .
MS:457(M+ + 1)。
[実施例 56]
2-{ [4- (2-{4- [ (4_フルォ口べンゾィル)ァミノ]フエノキシ }ェチル) _1, 3- チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0371] [化 94]
[0372] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 _フルオロー N - (4—ヒドロキシフヱニル)ベンズアミドを出発原料とし、実施例 54と同様の操作によ り表題化合物を得た。
[0373] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.25 (2Η, t, J = 6.1Hz),
3
4.29 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.10— 7.17(3H, m) , 7.49 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.80(1H, s) , 7.85-7.89 (2H, m) .
MS:461(M+ + 1).
[実施例 57]
2-{[4- (2— {4— [(4—クロ口べンゾィル)ァミノ]フエノキシ }ェチル) 1, 3—チア ゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0374] [化 95]
[0375] 実施例 4で合成される 2—{[4ー(2—ヒドロキシェチル)ー1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 クロロー N— (4—ヒドロキシフヱニル)ベンズアミドを出発原料とし、実施例 54と同様の操作により 表題化合物を得た。
[0376] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.27 (2H, t, J = 6.0Hz) , 4.30 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.90(2H, d, J = 9.0Hz) , 7.11 (1H, s) , 7.44— 7.51 (4H, m), 7.74(1H, s) , 7.80 (2H, d, J = 8.1Hz).
MS:477(M+ + 1).
[実施例 58]
2-{[4-(2-{4-[ (4 _フルォ口べンゾィル)(メチル)ァミノ]フエノキシ }ェチル) -1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0377] [化 96]
[0378] 実施例 56で合成される中間体である 2 _ {[4-(2-{4-[(4-フルォロベンゾィ ノレ)ァミノ]フエノキシ }ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプ ロピオン酸 tert—ブチルエステルを出発原料とし、実施例 55と同様の操作により表 題化合物を得た。
[0379] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.24 (2Η, t, J = 6.2Hz) ,
3
3.44 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.2Hz) , 6.75 (2H, d, J = 8.8Hz) , 6.93(2 H, d, J = 8.8Hz), 7.08(1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.22 (2H, d, J =8.4Hz).
MS:475(M+ + 1).
[実施例 59]
2 { [4 (2-{4- [ (4 クロ口べンゾィル)(メチル)ァミノ]フエノキシ }ェチル) 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0380] [化 97]
実施例 57で合成される中間体である 2— {[4一 (2— {4一 [(4一クロ口べンゾィル) ァミノ]フエノキシ }ェチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、実施例 55と同様の操作により表題 化合物を得た。
[0382] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 60 (6Η, s) , 3. 23 (2Η, t, J = 6. 1Hz),
3
3.44 (3H, s), 4. 23 (2H, t, J = 6. 1Hz), 6. 75 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 6. 85(2 H, d, J = 8. 7Hz), 6. 93 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 08(1H, s) , 7. 28-7. 31(2 H, m).
MS:491(M+ + 1).
[実施例 60]
2-[(4-{2-[4- (ァニリノカルボニル)フエノキシ]ェチル }—1, 3 _チアゾール一 2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
(実施例 60— 1)
4_(2_{2_[(2_tert_ブトキシ—1, 1_ジメチル—2—ォキソェチル)チォ ] _ 1 , 3 _チアゾール _4—ィル }ェトキシ)安息香酸 メチルエステル
[0383] [化 98]
[0384] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 7. Ogおよび 4—ヒドロ キシ安息香酸 メチルエステル 3. 5gをテトラヒドロフラン lOOmLに溶解し、氷冷下、 トリフエニルホスフィン 6· 06gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 4. Ogを添力 Pし、そ の後室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマト グラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4:1)で精製することにより、表題化合 物 7. Ogを無色油状物として得た。
[0385] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s) , 1. 57 (6H, s) , 3. 26 (2H,
3
t, J = 6. 6Hz), 3. 88 (3H, s), 4. 36 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6. 90 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 12(1H, s), 7. 97 (2H, d, J = 8. 1Hz).
(実施例 60— 2)
4_(2_{2_[(2_tert_ブトキシ _1, 1_ジメチル—2—ォキソェチル)チォ ] _ 1 , 3 _チアゾール _4—ィル }ェトキシ)安息香酸 [0386] [化 99]
[0387] 実施例 60— 1で得られた 4一(2— {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ーォキソェチル)チォ] 1, 3—チアゾールー 4ーィル }ェトキシ)安息香酸 メチルェ ステノレ 7· Ogをメタノール 50mLおよびテトラヒドロフラン 30mLに溶解し、 lmol/L水 酸化ナトリウム水溶液 24mlをカ卩えて 60°Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した 後、 10%クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物 6. 8gを白色 固体として得た。
[0388] 1H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 41 (9Η, s) , 1. 58 (6Η, s) , 3. 27 (2Η,
3
t, J = 6. 6Hz), 4. 38 (2H, t, J = 6. 6Hz), 6. 93 (2H, d, J = 8. lHz), 7. 14(1 H, s), 8. 03 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
(実施例 60— 3)
2-[(4-{2-[4- (ァニリノカルボニル)フエノキシ]ェチル }—1, 3 _チアゾール一 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0389] [化 100]
[0390] 実施例 60— 2で得られた 4_ (2_{2_[(2_tert_ブトキシ—1, 1—ジメチル _2 -ォキソェチル)チォ] _ 1, 3—チアゾール _ 4—ィノレ }エトキシ)安息香酸 500mgお よびァニリン 132mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、 N— (3—ジメチルァミノプロピル ) -N'—ェチルカルボジイミド(EDC)の塩酸塩 339mg、 4—ジメチルァミノピリジン( DMAP)217mgを順次添加し、室温下 6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1)で精製 することにより、表題化合物 480mgを白色固体として得た。
[0391] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 42 (9Η, s) , 1. 58 (6H, s) , 3. 27 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.96 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.12— 7.16 (2H, m), 7.36 (2H, t, J = 8. 1Hz), 7.62(2H, d, J = 8.1Hz), 7.74 ( 1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.9Hz) .
(実施例 60 _ 4)
2-[(4-{2-[4- (ァニリノカルボニル)フエノキシ]ェチル }—1, 3 _チアゾール一 2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[0392] [化 101]
[0393] 実施例 60— 3で得られた2—[(4 {2—[4ー(ァニリノカルボニル)フエノキシ]ェチ ノレ } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチノレ エステル 480mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1::!〜 0: 1)で精製することにより、表題化合物 400 mgを白色固体として得た。
[0394] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.28 (2Η, t, J = 6.2Hz) ,
3
4.35 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.10— 7.16 (2H, m) , 7.36 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.87(1H, s).
MS:443(M+ + 1)。
[実施例 61]
2_メチル _2_ ({4- [2- (4- { [メチル(フヱニル)ァミノ]カルボ二ル}フヱノキシ) ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0395] [化 102]
[0396] 実施例 60— 2で合成される 4_ (2_{2_[(2_tert_ブトキシ—1, 1—ジメチル 2 ォキソェチル)チォ] 1 , 3 チアゾール 4ーィノレ }ェトキシ)安息香酸およ び N—メチルァニリンを出発原料とし、実施例 60— 3および実施例 60— 4と同様の操 作により表題化合物を得た。
[0397] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.59 (6Η, s) , 3.20 (2Η, t, J = 6. OHz),
3
3.48 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6. OHz), 6.64 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.01— 7.26 (8H, m).
MS:457(M+ + 1).
[実施例 62]
2- ({4- [2- (4- { [ (4_フルオロフヱニル)ァミノ]カルボ二ル}フヱノキシ)ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸
[0398] [化 103]
[0399] 実施例 60— 2で合成される 4_ (2_{2_[(2_tert_ブトキシ—1, 1—ジメチル -2-ォキソェチル)チォ] _ 1, 3—チアゾール _ 4—ィノレ }エトキシ)安息香酸およ び (4 フルオロフヱニル)ァニリンを出発原料とし、実施例 60— 3および実施例 60— 4と同様の操作により表題化合物を得た。
[0400] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.28 (2H, t, J = 6.3Hz) ,
3
4.35 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.05 (2H, t, J = 8.7H z), 7. 11(1H, s), 7.56-7.61 (2H, m) , 7.80 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.88 ( 1H, s).
MS:461(M+ + 1).
[実施例 63]
2-{[4- (2— {4— [(ベンジルァミノ)カルボニル]フエノキシ }ェチル)—1, 3—チア ゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0401] [化 104] [0402] 実施例 60— 2で合成される 4一(2— {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1ージメチル 2 ォキソェチル)チォ] 1 , 3 チアゾール 4ーィノレ }ェトキシ)安息香酸およ びペンジノレアミンを出発原料とし、実施例 60— 3および実施例 60— 4と同様の操作 により表題化合物を得た。
[0403] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s) , 3.26 (2Η, t, J = 6.1Hz),
3
4.32 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.5Hz) , 6.37— 6.39(1H, m) , 6.90 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.09(1H, s) , 7.27-7.37(5H, m), 7.73 (2H , d, J = 8.9Hz).
MS:457(M+ + 1).
[実施例 64]
2- ({4-[2- (4-{[ (4 _フルォロベンジル)ァミノ]カルボ二ル}フヱノキシ)ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸
[0404] [化 105]
[0405] 実施例 60— 2で合成される 4_ (2_{2_[(2_tert_ブトキシ—1, 1—ジメチル -2-ォキソェチル)チォ] _ 1, 3—チアゾール _ 4—ィノレ }エトキシ)安息香酸およ び(4 フルォロベンジル)アミンを出発原料とし、実施例 60— 3および実施例 60— 4 と同様の操作により表題化合物を得た。
[0406] H— NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s) , 3.26 (2Η, t, J = 6.1Hz),
3
4.32 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.8Hz) , 6.45— 6.48(1H, m) , 6.89 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.01 (2H, t, J = 8.8Hz) , 7. 10(1H, s) , 7.28 -7.33 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.9Hz) .
MS:475(M+ + 1).
[実施例 65]
2—メチルー 2 [ (4-{2-[4- ({[4- (トリフルォロメチル)ベンジル]アミノ}カルボ ニル)フエノキシ]ェチル } _ 1, 3—チアゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸
[0407] [化 106]
[0408] 実施例 60— 2で合成される 4一(2— {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1ージメチル
2 ォキソェチル)チォ] 1 , 3 チアゾール 4ーィノレ }ェトキシ)安息香酸およ び [4 (トリフルォロメチル)ベンジル]アミンを出発原料とし、実施例 60— 3および実 施例 60— 4と同様の操作により表題化合物を得た。
[0409] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.28 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
4.34 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.69(2H, d, J = 6.0Hz) , 6.39— 6.42(1H, m) , 6.92 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.09(1H, s) , 7.46 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.60 ( 2H, d, J = 8.1Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7Hz) .
MS:525(M+ + 1)。
[実施例 66]
2 メチノレ一 2_ [ (4-{2-[4- (モルホリン一 4—ィルカルボニル)フエノキシ]ェチ ノレ } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸
[0410] [化 107]
[0411] 実施例 60— 2で合成される 4一(2— {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1ージメチル
2 ォキソェチル)チォ] 1 , 3 チアゾール 4ーィノレ }ェトキシ)安息香酸およ びモルホリンを出発原料とし、実施例 60— 3および実施例 60— 4と同様の操作により 表題化合物を得た。
[0412] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.27 (2Η, t, J = 6. OHz) ,
3
3.50-3.78 (8H, m), 4.33 (2H, t, J = 6. OHz), 6.90 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.09(1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz) .
MS:437(M+ + 1).
[実施例 67]
2- ({4-[2- (4—ブロモフエノキシ)ェチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル }チォ ) _2_メチルプロピオン酸 (実施例 67— 1)
2— ({4-[2- (4ーブロモフエノキシ)ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ )一 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0413] [化 108]
[0414] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3.077gおよび 4_ブロ モフエノール 1.75gをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、氷冷下、トリフエニルホスフィ ン 3.20gおよびジァゾジカルボン酸ジイソプロピル(40%トルエン溶液) 6.54mlを 添加し、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10::!〜 5: 1)で精製する ことにより、表題化合物 3.45gを無色油状物として得た。
[0415] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s) , 1.57 (6H, s) , 3.22 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.77 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.10(1 H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.7Hz) .
MS:458(M+ + 1).
(実施例 67— 2)
2— ({4-[2- (4ーブロモフエノキシ)ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ )一 2—メチルプロピオン酸
[0416] [化 109]
[0417] 実施例 67— 1で得られた 2_ ({4_[2_ (4 ブロモフヱノキシ)ェチル ]_1, 3_ チアゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを出 発原料とし実施例 34— 2と同様の操作により、表題化合物を得た。
[0418] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 3.15 (2Η, t, J = 6.6
6
Hz) , 4.28 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.91 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.43 (2H, d, J = 87Hz), 7.56(1H, s) , 12.93(1H, s) .
MS:404(M+ + 1).
[実施例 68]
2-[(4-{2-[(3'—フルォロビフエニル— 4 _ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3_チア ゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
(実施例 68— 1)
2-[(4-{2-[(3'—フルォロビフエニル— 4 _ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3_チア ゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0419] [化 110]
[0420] 窒素雰囲気下、実施例 67— 1で合成される 2_ ({4-[2- (4—プロモフエノキシ) ェチル 3_チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステル 447mgおよび 3_フルオロフェニルホウ酸 273mgをテトラヒドロフラン 1 Omlおよび lmol/1炭酸水素ナトリウム 10mlに溶解し、テトラキス(トリフエニルホスフ イン)パラジウム 231mgをカ卩ぇ 6.5時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1 0: 1)で精製することにより、表題化合物 296mgを淡黄色油状物として得た。
[0421] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.33 (9Η, s), 1.51 (6H, s, ), 3.18
6
(2H, t, J = 6.6Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.13(1H, m) , 7.43— 7.4 8(3H, m), 7.58(1H, s) , 7.64 (2H, d, J = 8.7Hz) .
MS:474(M+ + 1).
(実施例 68— 2)
2-[(4-{2-[(3'—フルォロビフエ二ルー 4—ィル)ォキシ]ェチル }— 1, 3 チア ゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0422] [化 111]
[0423] 実施例 68— 1で得られた 2— [ (4 {2— [ (3,一フルォロビフエニノレー 4 ィル)ォ キシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 lmLを加え室温 で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( 溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1 )で精製することにより、表題化合物 15 lmg を白色固体として得た。
[0424] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 3.19 (2Η, t, J = 6.6
Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7. 12(1H, m) , 7 .43-7.48 (2H, m) , 7.58(1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.7Hz) , 12.93(1H, brs) .
MS:418(M+ + 1).
[実施例 69]
2_メチル _2_ { [4-(2-{[4'- (トリフルォロメチル)ビフエニル一 4 _ィル]ォキ シ}ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸
[0425] [化 112]
[0426] 実施例 67— 1で合成される 2_({4_[2_(4_ブロモフヱノキシ)ェチル ]_1, 3 —チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 4_ (トリフルォロメチル)フヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操作 により表題化合物を得た。
[0427] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.20(2H, t, J = 6.6
Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0Hz) , 7.59(1H, s) , 7. 69(2H, t, J = 9.0Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.85 (2H, d, J = 8.4Hz) , 12.94(1H, brs). MS:468(M+ + 1).
[実施例 70]
2—メチルー 2— { [4— (2— { [3,一(トリフルォロメチル)ビフエ二ルー 4 ィル]ォキ シ}ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸
[0428] [化 113]
[0429] 実施例 67— 1で合成される 2-({4-[2-(4-ブロモフエノキシ)ェチル]— 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 3—(トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操作 により表題化合物を得た。
[0430] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 3.20(2Η, t, J = 6.6
Hz), 4.35 (2Η, t, J = 6.6Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.58 (1H, s) , 7. 65-7.70 (4H, m), 7.90— 7.95 (2H, m) , 12.95(1H, brs) .
MS:468(M+ + 1)。
[実施例 71]
2_メチル _2_ { [4-(2-{[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル一 4 _ィル]ォキ シ}ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸
[0431] [化 114]
[0432] 実施例 67 - 1で合成される 2-({4-[2-(4-ブロモフヱノキシ)ェチル] _ 1, 3 —チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 4_ (トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操 作により表題化合物を得た。
[0433] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.19(2H, t, J = 6.6
Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.05 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8 .4Hz), 7.58 (1H, s) , 7.62 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.73 (2H, d, J = 8.7Hz) , 12.95(1H, brs).
MS:484(M+ + 1).
[実施例 72]
2_メチル _2_ { [4-(2-{[3'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル一 4 _ィル]ォキ シ}ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸
[0434] [化 115]
[0435] 実施例 67— 1で合成される 2-({4-[2-(4-ブロモフエノキシ)ェチル]— 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 3—(トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操 作により表題化合物を得た。
[0436] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 3.19(2Η, t, J = 6.6
Hz), 4.35 (2Η, t, J = 6.6Hz) , 7.05 (2H, d, J = 8-7Hz), 7.30(1H, d, J = 8 .4Hz), 7.53-7.58 (3H, m) , 7.63— 7.69 (3H, m), 12.95(1H, brs).
MS:484(M+ + 1).
[実施例 73]
2-{[4-(2-{[4'- (ァセチルァミノ)ビフヱニル— 4 _ィル]ォキシ }ェチル)—1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0437] [化 116]
[0438] 実施例 67— 1で合成される 2-({4-[2-(4-ブロモフエノキシ)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび [4_ (ァセチルァミノ)フエニル]ホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操作 により表題化合物を得た。 [0439] H-NMR(DMSO-d , 300MHz) δ :1.51 (6H, s) , 2.05 (3H, s) , 3. 18 (
2H, t, J = 6.6Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.00 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7. 52-7.58 (5H, m) , 7.63(2H, d, J = 8.7Hz) , 9.98(1H, s) , 12.93(1H, s ).
MS:457(M+ + 1).
[実施例 74]
2-{[4-(2-{[4'- (ジメチルァミノ)ビフヱニル— 4 _ィル]ォキシ }ェチル)—1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0440] [化 117]
[0441] 実施例 67— 1で合成される 2—({4 [2—(4ーブロモフエノキシ)ェチル ] 1, 3 —チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび [4_ (ジメチルァミノ)フエニル]ホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操作 により表題化合物を得た。
[0442] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.52 (6Η, s), 2.91 (6H, s) , 3. 17(
6
2H, t, J = 6.6Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.7Hz) , 6. 96 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.42— 7.57 (4H, m) , 7.63(1H, s) , 12.92(1H, s ).
MS:443(M+ + 1).
[実施例 75]
2—メチルー 2— [ (4-{2-[4- (5—メチルー 2 チェニル)フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]プロピオン酸
[0443] [化 118]
[0444] 実施例 67— 1で合成される 2_ ({4_[2_ (4 ブロモフヱノキシ)ェチル ]_1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 5—メチルー 2 チォフェンボロン酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操作に より表題化合物を得た。
[0445] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 2.44 (3H, s) , 3. 17(
6
2Η, t, J = 6.6Ηζ), 4.30 (2Η, t, J = 6.6Hz), 6.77(1H, d, J = 3.9Hz), 6. 96 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.15(1H, d, J = 3.6Hz) , 7.48 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.57(1H, s), 12.92(1H, s) .
MS:420(M+ + 1)。
[実施例 76]
2-[(4-{2-[(4'-フルォロビフエ二ノレ _ 4 _ィル)チォ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾ ール _ 2 _ィル)チォ]― 2—メチルプロピオン酸
[0446] [化 119]
[0447] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステルおよび 4_ブロモベン ゼンチオールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行レ、、続レ、て 4 フル オロフェニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合物を得 た。
[0448] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.52 (6Η, s) , 3.02(2H, t, J = 7.2
Hz), 3.33 (2H, t, J = 7.2Hz) , 7.29 (2H, t, J = 9.0Hz) , 7.43 (2H, d, J = 8 .4Hz), 7.53(1H, s) , 7.61 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.70 (2H, m) , 12.91(1 H, s).
MS:434(M+ + 1).
[実施例 77]
2-[(4-{2-[(4'-フルォロビフエ二ノレ一 3—ィル)ォキシ]ェチル }— 1, 3—チア ゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[0449] [化 120]
[0450] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2 ヒドロキシェチル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3 ブロモフエノ ールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4 フルオロフェニ ルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0451] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1. 50 (6Η, s) , 3. 19(2H, t, J = 6. 6
6
Hz), 4. 37 (2H, t, J = 6. 6Hz), 6. 94(1H, dd, J = 2. 1, 7. 8Hz) , 7. 18(1H, s), 7. 20(1H, d, J = 7. 8Hz), 7. 27 (2H, t, J = 8. 7Hz) , 7. 36(1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 59(1H, s), 7. 71 (2H, m), 12. 92(1H, s) .
MS:418(M+ + 1).
[実施例 78]
2_[(4_{2_[(4,_クロ口一 3_フルォロビフヱニル -4-ィル)ォキシ]ェチル } 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[0452] [化 121]
[0453] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4_ブロモ _2_ フルオロフヱノールを出発原料として実施例 67_1と同様の操作を行レ、、続いて 4_ クロ口フエニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合物を 得た。
[0454] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 63 (6Η, s) , 3. 36 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
4. 39 (2H, t, J = 6.0Hz), 7. 03(1H, d, J = 8.4Hz) , 7. 22— 7.45 (7H, m)
MS:452(M+ + 1).
[実施例 79] 2-[(4-{2-[(3, 4,ージフルォロビフエ二ルー 4 ィル)ォキシ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0455] [化 122]
[0456] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2 ヒドロキシェチル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4ーブロモー 2— フルオロフヱノールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4 フルオロフェニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合物 を得た。
[0457] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 3.33 (2Η, t, J = 6. OHz),
3
4.40 (2H, t, J = 6. OHz), 7.02— 7.14 (3H, m)7.21— 7.26 (3H, m), 7.4 4-7.49 (2H, m).
MS:436(M+ + 1).
[実施例 80]
2-[(4-{2-[(4'—クロ口一 3 メトキシビフエ二ノレ一 4 ィル)ォキシ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0458] [化 123]
[0459] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4ーブロモー 2— メトキシフヱノールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行レ、、続レ、て 4 ク ロロフェニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合物を得 た。
[0460] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 3.35 (2H, t, J = 6.2Hz) ,
3
3.90 (3H, t), 4.37 (2H, t, J = 6.2Hz) , 6.95(1H, d, J=8.3Hz) , 7.05— 7.11 (2H, m), 7.33— 7.40 (3H, m) , 7.47 (2H, d, J = 8.7Hz) .
MS:464(M+ + 1)。
[実施例 81]
2-[(4-{2-[(4'-フルォロ _ 3 _メトキシビフエニル _ 4 _ィル)ォキシ]ェチル } -1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[0461] [化 124]
[0462] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4_ブロモ _2_ メトキシフヱノールを出発原料として実施例 67 _ 1と同様の操作を行レ、、続レ、て 4 -フ ルオロフェニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合物を 得た。
[0463] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 3.35 (2Η, t, J = 6. OHz) ,
3
3.90 (3H, s), 4.38 (2H, t, J = 6. OHz), 6.93— 7.13(5H, m) , 7.32(1H, s), 7.46-7.51 (2H, m) .
MS:448(M+ + 1).
[実施例 82]
2— [(4— {2— [(4,―クロ口— 3—メチルビフエニル— 4—ィル)ォキシ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0464] [化 125]
実施例 4で合成される 2— { [4一(2 ヒドロキシェチル)—1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4ーョードー 2— メチルフエノールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4ーク ロロフェニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合物を得 H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1. 61 (6H, s) , 2. 18 (3H, s) , 3. 31 (2H,
3
t, J = 6. 0Hz), 4. 34 (2H, t, J = 6.0Hz) , 6. 88(1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 13(1 H, s), 7. 31-7. 38 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 8. 7Hz) .
MS:448(M+ + 1).
[実施例 83]
2-[(4-{2-[(4'-フルォロ _ 3 _メチルビフヱニル _ 4 _ィル)ォキシ]ェチル }
3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[0467] [化 126]
[0468] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4_ョード _2_ メチルフヱノールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行レ、、続いて 4—フ ルオロフェニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合物を 得た。
[0469] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 61 (6Η, s) , 2. 18 (3H, s) , 3. 32 (2H,
3
t, J = 6. 0Hz), 4. 34 (2H, t, J = 6.0Hz) , 6. 88(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.08(2 H, t, J=8. 7Hz), 7. 16(1H, s) , 7. 29— 7. 33 (2H, m) , 7.44— 7. 50 (2H, m) .
MS:432(M+ + 1).
[実施例 84]
2— [(4 {2— [(3 シァノー 4,一フルォロビフエニル 4 ィル)ォキシ]ェチル }
3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0470] [化 127] [0471] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2 ヒドロキシェチル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモー 2— ヒドロキシベンゾニトリルを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行レ、、続いて 4_フルオロフヱニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化 合物を得た。
[0472] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 61 (6Η, s) , 3. 36 (2Η, t, J = 6. OHz),
3
4.43 (2H, t, J = 6. OHz), 7. 03— 7.06(1H, m), 7. 10— 7. 16 (2H, m), 7. 30(1H, s), 7.42-7.47 (2H, m), 7. 67— 7. 70 (2H, m) .
MS:423(M+ + 1).
[実施例 85]
2_[(4_{2_[(4,_クロロ_3_シァノビフエニル _ 4 _ィル)ォキシ]ェチル } - 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[0473] [化 128]
[0474] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモー 2— ヒドロキシベンゾニトリルを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行レ、、続いて 4 クロ口フエニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合 物を得た。
[0475] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 61 (6Η, s) , 3. 36 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.43 (2H, t, J = 6. OHz), 7. 03— 7.07(1H, m) , 7. 30(1H, s) , 7.42 (4H, s), 7.68-7. 72 (2H, m) .
MS:459(M+ + 1)。
[実施例 86]
2-{[4- (2-{[5- (4—クロ口フエニル)一3—メチルピリジン一 2—ィル]ォキシ } ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2—メチルプロピオン酸
[0476] [化 129]
[0477] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2 ヒドロキシェチル)一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモー 3— メチルピリジン 2 オールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行レ、、続 いて 4 クロ口フエニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化 合物を得た。
[0478] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6H, s) , 2.18 (3Η, s) , 3.31 (2Η,
3
t, J = 6.0Hz), 4.70 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.08(1H, s), 7.37— 7.45 (4H, m), 7.56(1H, s) , 8.15(1H, s) .
MS:449(M+ + 1).
[実施例 87]
2-{[4- (2-{[5- (4 _フルオロフェニル) _ 3 _メチルピリジン一 2 _ィル]ォキシ }ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2—メチルプロピオン酸
[0479] [化 130]
[0480] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステルおよび 5_ブロモ _3_ メチルピリジン— 2_オールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行レ、、続 いて 4_フルオロフェニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表 題化合物を得た。
[0481] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 2.18 (3H, s) , 3.31 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.70 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.08— 7. 15(3H, m) , 7.43— 7. 48 (2H, m), 7.55(1H, s) , 8.13(1H, s) .
MS:433(M+ + 1).
[実施例 88] 2-{[4-(2-{[6-(4-フルオロフェニル)ピリジン— 3—ィル]ォキシ }ェチル) 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0482] [化 131]
[0483] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2 ヒドロキシェチル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [W09 825920]を参考にして合成される 2 クロ口一 5 ヒドロキシピリジンを出発原料とし て実施例 67 - 1と同様の操作を行レ、、続いて 4 _フルオロフヱニルホウ酸を用レ、て実 施例 68と同様の操作を行った。得られた化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4mo 1ZL塩酸一酢酸ェチルを作用させることにより表題化合物を得た。
[0484] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.22 (2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.28-7.34 (2H, m) , 7.58-7.62 (2H, m ), 7.96(1H, d, J = 8.7Hz), 8.03— 8.08 (2H, m), 8.39(1H, d, J = 3. OH z).
MS:419(M+ + 1).
[実施例 89]
2-{[4-(2-{[6-(4—クロ口フエニル)ピリジン一 3 ィル]ォキシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0485] [化 132]
実施例 4で合成される 2— { [4一(2 ヒドロキシェチル)—1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [W09 825920]を参考にして合成される 2 クロ口一 5 ヒドロキシピリジンを出発原料とし て実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4 クロ口フエニルホウ酸を用いて実施 例 68と同様の操作を行った。得られた化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4mol /L塩酸 酢酸ェチルを作用させることにより表題化合物を得た。
[0487] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 3.22 (2Η, t, J = 6.4
Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.4Hz) , 7.53 (2H, d, J = 8.6Hz)7.58— 7.62 (2H, m), 7.98(1H, d, J = 8.9Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7Hz) , 8.39(1H, d, J = 2 .9Hz).
MS:435(M+ + 1).
[実施例 90]
2-[ (4- { [ (4,一クロ口ビフヱニル一 3_ィル)ォキシ]メチル } _ 1, 3_チアゾーノレ _ 2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[0488] [化 133]
[0489] 実施例 10で合成される 2— {[4— (ヒドロキシメチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィ ノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3 _ブロモフエノー ルを出発原料として実施例 67_1と同様の操作を行レ、、続いて 4—クロロフヱニルホ ゥ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0490] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 5.26 (2Η, s) , 6.95-7.5
3
2(9Η, m).
MS:420(M+ + 1)。
[実施例 91]
2-[(4-{[(4'—フルォロビフエニル一 3 _ィル)ォキシ]メチル }—1, 3 _チアゾー ノレ 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0491] [化 134]
[0492] 実施例 10で合成される 2— {[4— (ヒドロキシメチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィ ノレ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3 ブロモフエノー ルを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4 フルオロフヱニル ホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0493] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 64 (6Η, s) , 5. 26 (2H, s)6. 90— 6. 97
3
(1H, m), 7. 08-7. 19 (4H, m), 7. 33— 7. 39 (2H, m), 7. 50— 7. 55 (2H, m).
MS:404(M+ + 1).
[実施例 92]
2-{[4- (2-{[4'—フルオロー 3_ (メトキシカルボニル)ビフエニル— 4 _ィル]ォ キシ }ェチル) _1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 (実施例 92— 1)
2_(2_{2_[(2_tert_ブトキシ—1, 1_ジメチル—2—ォキソェチル)チォ]一 1 , 3_チアゾール _4—ィル }エトキシ) _5_ョード安息香酸 メチルエステル
[0494] [化 135]
[0495] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2 ヒドロキシェチル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 8· Ogおよび 5 ョード サリチル酸 メチルエステル 7. 3gをテトラヒドロフラン 130mLに溶解し、氷冷下、トリ フエニルホスフィン 9. Ogおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 14. 9gを添力 Pし、その 後室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10::!〜 5: 1 )で精製することにより、表題 化合物 14. 3gを無色油状物として得た。
[0496] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s) , 1. 56 (6Η, s) , 3. 28 (2Η,
3
t, J = 6. 6Hz), 3. 85 (3H, s), 4. 32 (2H, t, J = 6.6Hz), 6. 75(1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 29(1H, s) , 7. 70(1H, dd, J = 2.4, 8. 7Hz)8. 05(1H, d, J = 2.4 Hz)
(実施例 92— 2)
4_(2_{2_[(2_tert_ブトキシ _1, 1_ジメチル _ 2 _ォキソェチル)チォ]一 1 , 3—チアゾール 4—イノレ}エトキシ) 4'—フルォロ一ビフエ二ノレ一 3—カルボン 酸 メチルエステル
[0497] [化 136]
[0498] 窒素雰囲気下、実施例 92— 1で合成される 2—(2— { 2— [ (2— tert ブトキシー 1 , 1 ジメチルー 2 ォキソェチル)チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェトキシ) —5—ョード安息香酸 メチルエステル 5. Ogおよび 4—フルオロフェニルホウ酸 1. 5 gをジォキサン 40mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム水溶液 20mLに溶解し、テトラキ ス(トリフエニルホスフィン)パラジウム 0. 51gをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し 、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン :酢酸ェチル = 5 : 1)で精製することにより、表題化合物 2. 7gを無色油状物として得 た。
[0499] 1H-NMR (CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 42 (9Η, s) , 1. 56 (6Η, s) , 3. 32 (2Η,
3
t, J = 6. 3Hz), 3. 89 (3H, s), 4. 39 (2H, t, J = 6. 3Hz), 7. 03— 7. 14 (3H, m) , 7. 33 (1H, s) , 7. 48— 7. 53 (2H, m) , 7. 60— 7. 63 (1H, m) , 7. 96 (1H , d, J = 2. 6Hz)
(実施例 92— 3)
2 { [4 (2 { [4,—フルオロー 3— (メトキシカルボニル)ビフエ二ルー 4—ィル]ォ キシ }ェチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0500] [化 137]
実施例 92— 2で得られた 4一 ( 2— { 2— [ ( 2— tert一ブトキシ一 1 , 1一ジメチル一 2 ォキソェチル)チォ] 1 , 3 チアゾール 4 ィル }ェトキシ) 4 フルォロ ビフエ二ルー 3 カルボン酸 メチルエステル 250mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、 トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で 精製することにより、表題化合物 175mgを無色油状物として得た。
[0502] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.34 (2Η, t, J = 6. OHz),
3
3.87 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 6. OHz), 7.03— 7.14(3H, m) , 7.38(1H, s), 7.48-7.52 (2H, m) , 7.63(1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz) , 7.95(1H, d, J =2.4Hz)
MS:476(M+ + 1).
[実施例 93]
2-{[4- (2-{[4'—フルォロ一 3— (モルホリン一 4 ィルカルボニル)ビフエ二ノレ -4-ィル]ォキシ }ェチル) _ 1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロ ピオン酸
(実施例 93 1)
4,一フルオロー 4一(2— {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ォキソェ チル)チォ] 1, 3—チアゾールー 4 イノレ}エトキシ)ビフエ二ルー 3—力ルボン酸 [0503] [化 138]
[0504] 実施例 92— 2で合成される 4一(2— {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1ージメチル
2—ォキソェチル)チォ] 1 , 3 チアゾール 4 ィル }ェトキシ) 4 '一フルォロ ービフエ二ルー 3 力ルボン酸 メチルエステル 1.6gをメタノール 15mLおよびテトラ ヒドロフラン 20mLに溶解し、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 15mlを加えて室温に て一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 、表題化合物 1.3gを油状物として得た。
[0505] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s) , 1.56 (6Η, s) , 3.34 (2Η,
3
t, J = 6. 1Ηζ), 4.63(2H, t, J = 6. IHz), 7.09— 7. 18(4H, m), 7.51— 7. 55 (2H, m), 7.45(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz) , 8.33(1H, d, J = 2.5Hz) . (実施例 93— 2)
2-{[4- (2-{[4'—フルォロ一 3— (モルホリン一 4—ィルカルボニル)ビフエニル 4 ィル]ォキシ }ェチル)—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸 tert—ブチルエステル
[0506] [化 139]
[0507] 実施例 93— 1で得られる 4'一フルオロー 4一(2—{2—[(2 16 ーブトキシー1,
1 -ジメチノレ _ 2 _ォキソェチル)チォ]一 1, 3 -チアゾール _ 4—ィル }ェトキシ)ビ フエニル一 3 _カルボン酸 170mgおよびモルホリン 43mgをジクロロメタン 2mLに溶 解し、 N- (3—ジメチルァミノプロピル) _N,—ェチルカルボジイミド(EDC)の塩酸 塩 94mg、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)—水和物 75mgを順次添加し、 室温下 6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2:1)で精製することにより、表題化合物 180 mgを無色油状物として得た。
[0508] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 44 (9Η, s) , 1. 58 (6Η, s) , 3. 13— 3. 2
3
7(4Η, m), 3. 49-3. 53 (2Η, m), 3. 68— 3. 90 (4H, m), 4. 10— 4. 40 (2H , m), 7. 00(1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 07— 7. 14 (3H, m) , 7. 43(1H, d, J = 2. 4Hz), 7. 46-7. 52 (3H, m) .
(実施例 93— 3)
2- {[4- (2-{[4'—フルォロ一 3— (モルホリン一 4—ィルカルボニル)ビフエニル 4 ィル]ォキシ }ェチル)—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸
[0509] [化 140]
[0510] 実施例 93— 2で得られた 2— { [4一(2— { [4,一フルオロー 3 (モルホリン一 4ーィ ノレカルボニル)ビフエ二ルー 4 ィル]ォキシ }ェチル) 1, 3—チアゾールー 2—ィ ノレ]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 180mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLをカ卩ぇ室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧 濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精製することにより、表題化合物 120mgを無色油状物として得た。
[0511] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.64—1.66 (6Η, m), 3.14— 3.28 (4H
3
, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.67— 3.83 (4H, m), 4.37— 4.45 (2H, m), 7.00(1H, d, J = 8.7Hz), 7.07— 7. 13(3H, m), 7.40(1H, d, J = 2.1Hz) , 7.46-7.54 (3H, m) .
MS:531(M+ + 1).
[実施例 94]
2— ({4-[2- ({3— [(ジメチルァミノ)カルボ二ル]— 4,—フルォロビフエ二ルー 4 ィル }ォキシ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ) 2 メチルプロピオ ン酸
[0512] [化 141]
[0513] 実施例 93— 1で得られる 4'一フルオロー 4一(2—{2—[(2 16 ーブトキシー1,
1 -ジメチノレ 2 ォキソェチル)チォ] 1 , 3 -チアゾール 4 ィル }エトキシ)ビ フエ二ルー 3—力ルボン酸およびジメチルァミンの塩酸塩を出発原料として実施例 93 —2および実施例 93— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0514] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 2.77 (3H, s) , 3.07 (3H,
3
s), 3.24 (2H, t, J=5.8Hz), 4.38 (2H, brs) , 6.98(1H, d, J = 8.9Hz) , 7. 06-7.12(3H, m), 7.39(1H, d, J = 2.3Hz) , 7.45— 7.51 (3H, m) .
MS:489(M+ + 1).
[実施例 95]
2- ({4-[2-({4'-フルォロ _ 3 _ [ (メチルァミノ)カルボニル]ビフヱ二ノレ _ 4—ィ ノレ }ォキシ)ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2 メチルプロピオン酸 [0515] [化 142]
[0516] 実施例 93— 1で得られる 4' フルオロー 4一(2— {2— [(2— tert ブトキシー 1,
1 -ジメチノレ 2 ォキソェチル)チォ] 1 , 3 -チアゾール 4 ィル }エトキシ)ビ フエ二ルー 3—力ルボン酸およびメチルァミンの塩酸塩を出発原料として実施例 93 —2および実施例 93— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0517] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.59 (6Η, s) , 2.91— 2.92(3Η, m), 3.
3
34 (2Η, t, J = 6. OHz), 4.54 (2H, t, J = 6. OHz), 7.02-7.13(4H, m), 7. 51-7.61(4H, m)8.35(1H, d, J = 2.4Hz) .
MS:475(M+ + 1)。
[実施例 96]
2- { [4- (2-{[3- (ァミノカルボニル) _4,一フルォロビフヱニル一 4_ィル]ォキ シ}ェチル)_1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸
[0518] [化 143]
[0519] 実施例 93— 1で得られる 4'—フルオロー 4_ (2_ { 2_ [ (2_tert_ブトキシ— 1, 1 -ジメチノレ _ 2 _ォキソェチル)チォ]一 1, 3 -チアゾール _ 4—ィル }ェトキシ)ビ フエニル _ 3—カルボン酸および酢酸アンモニゥムを出発原料として実施例 93 _ 2お よび実施例 93— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0520] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 3.31 (2H, t, J = 6.3Hz) ,
3
4.49 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.89(1H, brs), 6.99(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.06 (2H, t, J = 8.4Hz)7.11 (1H, s), 7.43— 7.48(2H, m) , 7.53(1H, dd, J = 2.7, 8.7Hz), 7.85 (1H, brs), 8.29 (1H, d, J = 2.4Hz) .
MS:461(M+ + 1). [実施例 97]
2 [ (4 {2 [ (4,一フルォロ一 3—ニトロビフエ二ノレ一 4—ィル)ォキシ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(実施例 97— 1)
2- ({4-[2- (4 ブロモ _3_ニトロフエノキシ)ェチル 3_チアゾール _2 —ィル }チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0521] [化 144]
[0522] 実施例 4で合成される 2—{[4ー(2—ヒドロキシェチル)ー1, 3—チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5. Ogおよび 4 ブロモ —2 ニトロフエノール 3· 6gをテトラヒドロフラン 82mLに溶解し、氷冷下、トリフエ二 ルホスフィン 5.6gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 9.3gを添力 Qし、その後室温に て 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5::!〜 3:1)で精製することにより、表題化合物 8.0 gを無色油状物として得た。
[0523] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s) , 1.56 (6Η, s) , 3.28 (2Η,
3
t, J = 6.3Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.99(1H, d, J = 9.0Hz), 7.22(1
H, s), 7.61 (1H, dd, J = 2.5, 9.0Hz), 8.00(1H, d, J = 2.5Hz) .
(実施例 97— 2)
2-[(4-{2-[(4'—フルォ口一 3 _ニトロビフヱ二ノレ一 4_ィル)ォキシ]ェチル }
I , 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ノレ
[0524] [化 145]
窒素雰囲気下、実施例 97_1で合成される 2_ ({4- [2- (4_ブロモ _3_ニトロ フエノキシ)ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 4· Ogおよび 4 フルオロフェニルホウ酸 1· 33gをジォキサ ン 40mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム水溶液 20mLに溶解し、テトラキス(トリフエ二 ルホスフィン)パラジウム 0.46gを加え 4時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5::!〜 2:1)で精製することにより、表題化合物 4.3gを無色油状物として得た。
[0526] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s) , 1.58 (6Η, s) , 3.32 (2Η,
3
t, J = 6.3Hz), 4.46 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.11— 7. 17(3H, m), 7.27(1H, s), 7.48-7.52 (2H, m) , 7.68(1H, dd, J = 2.4, 8.7Hz) , 8.00(1H, d, J =2.4Hz).
(実施例 97— 3)
2-[(4-{2-[(4'—フルォ口一 3 _ニトロビフヱ二ノレ一 4_ィル)ォキシ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0527] [化 146]
[0528] 実施例 97— 2で得られる 2— [ (4 { 2— [ (4 ' フルォロ 3 二トロビフエニル 4 ィル)ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル 300mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1::!〜 0: 1)で精製することによ り、表題化合物 167mgを白色固体として得た。
[0529] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s) , 3.34 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
4.46 (2H, t, J = 6.0Hz), 7. 11— 7.17(3H, m) , 7.27(1H, s) , 7.47-7. 52 (2H, m), 7.70(1H, dd, J=2.4, 9.0Hz) , 7.99(1H, d, J = 2.4Hz) .
MS:463(M+ + 1).
[実施例 98]
2_[(4_{2_[(3—ァミノ _4,_フルォロビフヱ二ノレ _ 4 _ィル)ォキシ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(実施例 98— 1)
2 [(4 {2 [(3—アミノー 4,一フルォロビフエ二ノレ 4 ィル)ォキシ]ェチル } 1, 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ル
[化 147]
[0531] 実施例97_2で得られる2_[(4_{2_[(4'—フルオロー 3_ニトロビフヱニル _4 -ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3—チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル 2. Ogをメタノール 20mLに溶解し、触媒量の塩化鉄(ΠΙ )62mg、活性炭 1.0g、ヒドラジン一水和物 580mgを順次カ卩え、 3時間加熱還流した 。セライトろ過後メタノールを減圧留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出した。水、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、表題化合物 1. 5gを 得た。
[0532] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1. 58 (6Η, s) , 3. 29 (2Η,
3
t, J = 6. 3Hz), 3. 84 (2H, brs) , 4. 38(2H, t, J = 6. 3Hz) , 6.86— 6. 89 (3H , m), 7. 04-7. 14 (3H, m) , 7.44— 7.48 (2H, m) .
(実施例 98— 2)
2— [(4 {2— [(3 アミノー 4,一フルォロビフエ二ノレ 4 ィル)ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0533] [化 148]
実施例 98— 1で得られる 2—[ (4— {2—[ (3 アミノー 4 '—フルォロビフエ二ルー 4 ィル)ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル 230mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出さ れている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン: 酢酸ェチル =2::!〜 1: 1)で精製することにより、表題化合物 148mgを白色固体とし て得た。
[0535] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.31 (2Η, t, J = 6. OHz) ,
3
4.36 (2H, t, J = 6. OHz), 6.82— 6.92(3H, m), 7.04— 7.11 (3H, m), 7. 42-7.47 (2H, m) .
MS:433(M+ + 1).
[実施例 99]
2-{ [4- (2-{[3- (ァセチルァミノ) _4,—フルォロビフヱニル— 4_ィル]ォキシ }ェチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0536] [化 149]
[0537] 実施例 98— 1で得られる 2— [ (4 {2— [(3 アミノー 4' フルォロビフエニノレー 4 ィル)ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル 300mgをジクロロメタン 3mLに溶解し、氷冷下トリェチ アルミン 0.13mL、ァセチルクロリド 72mgを加えた。 1時間後反応液に水を加え、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1)で精製することに より、 N—ァセチル化された化合物 260mgを白色固体として得た。その後、実施例 9 8— 2と同様の操作により表題化合物を得た。
[0538] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 2.22 (3H, s) , 3.32 (2H,
3
t, J = 5.7Hz), 4.42 (2H, t, J = 5.7Hz) , 6.93(1H, d, J = 8.4Hz), 7.05— 7.11 (3H, m), 7.18— 7.21 (1H, m) , 7.49— 7.54 (2H, m) , 7.83(1H, br s), 8.54(1H, brs). MS:475(M+ + 1).
[実施例 100]
2-{[4- (2-{[5- (4 フルオロフヱニル)ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチル) 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ _ 2 _メチルプロピオン酸
(実施例 100— 1)
2_[(4_{2_[(5_ブロモピリジン_2_ィル)ォキシ]ェチル}_1, 3_チアゾー -2-ィノレ)チォ]― 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステル
[0539] [化 150]
実施例 4で合成される 2 _ { [4 - (2—ヒドロキシェチル) _ 1, 3—チアゾール _ 2 - ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 2· 12gおよび 5 ブロ モピリジン一 2—オール 1· 22gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、氷冷下、トリフエ二 ルホスフィン 2. 4
.14mlを添加し、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、へキ サンを約 10ml加え、析出した結晶をろ過して除き、ろ液の溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 5: 1)で精製す ることにより、表題化合物 1.84gを淡黄色油状物として得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.32 (9Η, s) , 1。 50 (6Η, s) , 3. 15 (
2Η, t, J = 6.6Hz), 4.54 (2Η, t, J = 6.6Hz) , 6.77(1H, d, J = 8.8Hz) , 7. 54(1H, s), 7.88(1H, dd, J = 2.5Hz, 8.8Hz), 8.27(1H, d, J = 2.5Hz) . (実施例 100— 2)
2-{[4- (2-{[5- (4 _フルオロフヱニル)ピリジン _ 2 _ィル]ォキシ }ェチル)― 1, 3_チアゾール _2—ィノレ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ノレ
[0542] [化 151] [0543] 窒素雰囲気下、実施例 100— 1で合成される 2—[ (4— { 2—[ (5 ブロモピリジン 2 ィル)ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル 486mgおよび 4 フルオロフェニルホウ酸 297mg をテトラヒドロフラン 10mlおよび lmol/1炭酸水素ナトリウム 10mlに溶解し、テトラキ ス(トリフエニルホスフィン)パラジウム 245mgをカ卩ぇ 4. 5時間還流した。反応液を冷 却し、水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキ サン:酢酸ェチル = 10::!〜 5: 1)で精製することにより、表題化合物 304mgを淡黄 色油状物として得た。
[0544] 1H-NMR (DMSO-d, 300ΜΗζ) δ : 1. 36 (9Η, s), 1. 51 (6H, s) , 3. 19(
6
2H, t, J = 6. 6Hz), 4. 61 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 85 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 29 (2H, t, J = 9. 0Hz) , 7. 56 (1H, s), 7. 70 (2H, dd, J = 5. 4Hz, 9Hz), 7. 9 8 (1H, dd, J = 2. 7Hz, 8. 7Hz) , 8. 45 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
(実施例 100 3)
2- { [4- (2- { [5- (4 フルオロフヱニル)ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチル) 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0545] [化 152]
[0546] 実施例 100— 2で得られた 2—{ [4一(2— { [5—(4 フルオロフヱニル)ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチル)—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステルをジクロロメタン 2mlに溶解し、トリフルォロ酢酸 lmlを 加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 5 ::!〜 2 : 1)で精製することにより、表題 化合物 201mgを白色固体として得た。
[0547] 1H-NMR (DMSO-d, 300ΜΗζ) δ : 1. 51 (6Η, s), 3. 19(2H, t, J = 6. 6
Hz), 4. 61 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 86 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 29 (2H, t, J = 9 . 0Hz) , 7. 56 (1H, s) , 7. 70 (2H, m), 7. 98 (1H, dd, J = 2. 7Hz, 8. 7Hz) , 8.46 (1H, d, J = 2.7Hz), 12.91 (1H, s) .
MS:419(M+ + 1)。
[実施例 101]
2-{[4- (2-{[5- (3 _フルオロフヱニル)ピリジン _ 2 _ィル]ォキシ }ェチル)― 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0548]
[0549] 実施例 100— 1で合成される 2— [ (4-{2-[ (5—ブロモピリジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル }ー1, 3—チアゾールー 2—ィル)チォ ]ー2—メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—フルオロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 100— 2 および実施例 100— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0550] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.20(2H, t, J = 6.6
Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.88(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.18(1H, m), 7 .51 (2H, m), 7.56(1H, s), 8.05(1H, dd, J = 2.7Hz, 6.3Hz) , 8.53(1H , d, J = 2.7Hz), 12.91 (1H, s) .
MS:419(M+ + 1).
[実施例 102]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジン _2_ ィル }ォキシ)ェチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩
[0551] [化 154]
[0552] 実施例 100— 1で合成される 2— [ (4-{2-[ (5—ブロモピリジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 _ (トリフルォロメチル)フヱニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 100— 2および実施例 100— 3と同様の操作により得られる化合物を 4molZL塩 酸 酢酸ェチルを作用させることにより、表題化合物を得た。
[0553] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 3.21(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.64 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.92(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.58(1H, s) , 7. 81 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.10(1H, dd, J = 2.7Hz , 8.7Hz), 8.57(1H, d, J = 2.7Hz) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 103]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジン _2_ ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0554] [化 155]
[0555] 実施例 100— 1で合成される 2— [ (4-{2-[ (5 ブロモピリジン 2 ィル)ォキ シ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3 _ (トリフルォロメチル)フヱニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 100— 2および実施例 100— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0556] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.21(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.63 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.57(1H, s) , 7. 61-7.74 (2H, m), 7.98— 8.00 (2H, m) , 8.11(1H, dd, J = 2.4Hz, 8.4 Hz), 8.57(1H, d, J = 2.4Hz), 12.93(1H, brs) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 104]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリジン _ 2 ーィル }ォキシ)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2 ィル }チォ)プロピオン酸
[0557] [化 156] [0558] 実施例 100— 1で合成される 2— [ (4-{2-[ (5 ブロモピリジン 2 ィル)ォキ シ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 (トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 100— 2および実施例 100— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0559] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.18(2H, t, J = 6.6
Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.89(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.46 (2H, d, J = 8 .4Hz), 7.57(1H, s) , 7.79 (2H, d、J = 8.7Hz) , 8.03(1H, dd, J = 2.7Hz , 8.4Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7Hz) , 12.95(1H, brs) .
MS:485(M+ + 1).
[実施例 105]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリジン _ 2 —ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0560] [化 157]
[0561] 実施例 100— 1で合成される 2 _ [ (4-{2-[ (5 ブロモピリジン— 2 _ィル)ォキ シ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3 _ (トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 100— 2および実施例 100— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0562] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.20(2H, t, J = 6.6
Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.89 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.36(1H, s) , 7. 56-7.62(2H, m), 7.67(1H, s), 7.72(1H, d, J = 8.1Hz), 8.07(1H, dd , J = 2. lHz, 9.0Hz), 8.54(1H, d, J = 2.7Hz) , 12.93(1H, brs).
MS:485(M+ + 1).
[実施例 106]
2— { [4 (2-{[5- (4 クロ口フエニル)ピリジンー2 ィル]ォキシ }ェチル) 1,
3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0563] [化 158]
[0564] 実施例 100— 1で合成される 2— [ (4-{2-[ (5 ブロモピリジン 2 ィル)ォキ シ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4—クロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 100— 2およ び実施例 100— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0565] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.19(2H, t, J = 6.6
Hz), 4.61 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.88(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.52 (2H, d, J = 8 .7Hz), 7.57(1H, s) , 7.70 (2H, d、J = 8.7Hz) , 8.05(1H, dd, J = 2.7Hz , 8.7Hz), 8.50(1H, d, J = 2.7Hz) , 12.95(1H, s) .
MS:435(M+ + 1).
[実施例 107]
2- { [4- (2-{[5- (3—クロロフヱニル)ピリジン _2_ィル]ォキシ }ェチル)一1,
3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0566] [化 159]
[0567] 実施例 100— 1で合成される 2 _ [ (4-{2-[ (5—ブロモピリジン— 2 _ィル)ォキ シ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—クロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 100— 2およ び実施例 100— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0568] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 3.20(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.62 (2Η, t, J = 6.6Hz), 6.88(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.43— 7.52 (2H , m), 7.57(1H, s) , 7.64(1H, d, J = 7.5Hz) , 7.75(1H, s) , 8.05(1H, dd , J = 2.7Hz, 8.4Hz), 8.52(1H, d, J = 2.7Hz) , 12.95(1H, s) .
MS:435(M+ + 1).
[実施例 108] 2-{[4- (2-{[5- (3, 4 ジクロロフエニル)ピリジン一 2—ィル]ォキシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0569] [化 160]
[0570] 実施例 100— 1で合成される 2 _ [ (4-{2-[ (5 ブロモピリジン— 2 _ィル)ォキ シ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3, 4—ジクロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 100— 2および実施例 100— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0571] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.19(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.56(1H, s) , 7. 67(2H, d, J = 8.4Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.97(1H, s) , 8.07(1H , dd, J = 2.7Hz, 8.7Hz) , 8.55(1H, d, J = 2.7Hz) , 12.95(1H, s) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 109]
2— { [4— (2— { [5— (3 クロ口一 4 フルオロフェニル)ピリジン一 2—ィル]ォキシ } ェチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0572] [化 161]
[0573] 実施例 100— 1で合成される 2— [ (4-{2-[ (5 ブロモピリジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—クロロー 4 フルオロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 100— 2および実施例 100 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0574] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 3.20(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.62 (2Η, t, J = 6.6Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.51(1H, t, J = 9 .0Hz), 7.66(1H, s), 7.69 (IH, m), 7.91 (IH, dd, J = 2.4Hz, 7.2Hz) , 8.07(1H, dd, J = 2.7Hz, 8.7Hz) , 8.51 (1H, d, J=2.4Hz) , 12.93(1H, s).
MS:453(M+ + 1).
[実施例 110]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジン一 2 —ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(実施例 110— 1)
2-[(4-{2-[(5-ブロモピリミジン— 2 _ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3—チアゾー ル _ 2 _ィノレ)チォ]― 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステル
[0575] [化 162]
[0576] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2—ヒドロキシェチル)一 1, 3—チアゾールー 2— ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 7· 84gおよび 5—ブロ モ一 2—クロ口ピリミジン 5.0gを N, N—ジメチルホルムアミド 70mLに溶解し、力リウ ム tert—ブトキシド 3.47gをカ卩え、室温下 4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製することにより、表題化合物 6.0gを無色油状物として得た。
[0577] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.57 (6H, s) , 3.28 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.67(2H, t, J = 6.6Hz), 7.14 (1H, s), 8.51 (2H, s) .
(実施例 110— 2)
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジン一 2 —ィル }ォキシ)ェチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert— ブチルエステル
[0578] [化 163] [0579] 窒素雰囲気下、実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル 600mgおよび 4—トリフルォロメトキシフエニルホウ 酸 400mgをジォキサン 6mLおよび 2molZL炭酸ナトリウム水溶液 3mLに溶解し、 テトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム 75mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を 冷却し、水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へ キサン:酢酸ェチル =3:1)で精製することにより、表題化合物 600mgを無色油状物 として得た。
[0580] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.58 (6Η, s) , 3.32 (2Η,
3
t, J = 6.7Hz), 4.75 (2H, t, J = 6.7Hz) , 7.18(1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8. 7Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7Hz) , 8.68 (2H, s) .
(実施例 110 3)
2—メチルー 2— ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジン 2 ーィル }ォキシ)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0581] [化 164]
[0582] 実施例 110— 2で得られた 2—メチルー 2—({4 [2— ({5— [4 (トリフルォロメト キシ)フエニル]ピリミジン 2—ィル }ォキシ)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert ブチルエステル 600mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、 トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で 精製することにより、表題化合物 350mgを白色固体として得た。
[0583] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.32 (2H, t, J = 6.2Hz) ,
3
4.75 (2H, t, J = 6.2Hz), 7. 13(1H, s) , 7.35 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.53(2 H, d, J = 8.7Hz), 8.69 (2H, s) .
MS:486(M+ + 1)。 [実施例 111]
2-{[4- (2-{[5- (4—クロロフヱニル)ピリミジン一 2—ィル]ォキシ }ェチル) 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0584] [化 165]
[0585] 実施例 110— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ブロモピリミジン 2 ィル)ォキ シ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4—クロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 110— 2およ び実施例 110 _ 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0586] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.32 (2Η, t, J = 6.1Hz),
3
4.74 (2H, t, J = 6.1Hz), 7. 13(1H, s) , 7。 45(4H, s) , 8.68 (2H, s) .
MS:436(M+ + 1).
[実施例 112]
2-{[4- (2-{[5- (3—クロロフヱニル)ピリミジン一 2_ィル]ォキシ }ェチル) _1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0587] [化 166]
[0588] 実施例 110— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)ォキ シ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—クロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 110— 2およ び実施例 110 _ 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0589] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.66 (6Η, s) , 3.32 (2Η, t, J = 6. OHz) ,
3
4.74 (2H, t, J = 6. OHz), 7. 13(1H, s) , 7.38 (3H, s) , 7.50(1H, s) , 8.6 9(2H, s).
MS:436(M+ + 1). [実施例 113]
2—メチルー 2— ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン 2 ーィル }ォキシ)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0590] [化 167]
[0591] 実施例 110— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ブロモピリミジン 2 ィル)ォキ シ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 110— 2および実施例 110 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0592] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.33 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.76 (2H, t, J = 6. OHz), 7. 14(1H, s) , 7.63 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.75(2 H, d, J = 8.4Hz), 8.74 (2H, s) .
MS:470(M+ + 1).
[実施例 114]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン一 2 —ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0593] [化 168]
[0594] 実施例 110— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)ォキ シ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3 _ (トリフルォロメチル)フヱニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 110— 2および実施例 110 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0595] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.66 (6Η, s) , 3.33 (2Η, t, J = 6. OHz),
3
4.76 (2H, t, J = 6. OHz), 7. 14(1H, s) , 7.59-7.75 (4H, m) , 8.73 (2H, s). MS:470(M+ + 1).
[実施例 115]
2— { [4一(2— { [5—(3 クロロー 4 フルオロフェニル)ピリミジンー2 ィル]ォキ シ}ェチル)_1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸
[0596] [化 169]
[0597] 実施例 110— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ブロモピリミジン 2 ィル)ォキ シ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3_クロ口— 4_フルオロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 110— 2および実施例 110— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0598] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.32 (2Η, t, J = 6.3Hz) ,
3
4.74 (2H, t, J = 6.2Hz), 7. 13(1H, s) , 7。 23— 7.39 (2H, m) , 7.53— 7. 56(1H, m), 8.66 (2H, s) .
MS:454(M+ + 1)。
[実施例 116]
2-{[4- (2-{[5- (3, 4 ジクロロフエニル)ピリミジン一 2—ィル]ォキシ }ェチル )一 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }一 2 メチルプロピオン酸
[0599] [化 170]
[0600] 実施例 110— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)ォキ シ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3, 4—ジクロロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 110— 2および実施例 110— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0601] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.32 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
4.75 (2H, t, J = 6.0Hz), 7. 13(1H, s) , 7.34(1H, dd, J = 2.1, 8.4Hz) , 7 .56(1H, d, J=8.4Hz), 7.60(1H, d, J = 2. 1Hz), 8.68 (2H, s) .
MS:470(M+ + 1).
[実施例 117]
2_メチル _2_ ({4_[2_ ( _[4_ (2, 2, 2_トリフルォロエトキシ)フエニル]ピ リミジン— 2 _ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン 酸
(参考例 1)
4, 4, 5, 5—テトラメチノレ _2_ [4— (2, 2, 2 _トリフノレ才ロエトキシ)フエ二ノレ ]—1, 3, 2—ジォキサボロラン
[0602] [化 171]
[0603] トリフルォロメタンスルホン酸 2, 2, 2—トリフルォロェチルエステル 5. Ogおよび 4 - (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル)フエノール 5· Ogを N, N—ジメチルホルムアミド 50mlに溶解し、炭酸カリウム 1· 86gをカロえて 50°C で 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5:1)で精製することにより、表題化合物 2 .6gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :1.34(12H, s), 4.37 (2H, q, J = 8.1Ηζ),
3
6.93 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.78 (2H, d, J = 8.7Hz) .
[0604] [化 172]
実施例 110— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン _2_ィル)ォキ シ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 1で合成される 4, 4, 5, 5—テトラメチル— 2_[4_(2 , 2, 2 トリフルォロエトキシ)フエニル ] 1, 3, 2 ジォキサボロランを出発原料とし 、実施例 110— 2および実施例 110— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0606] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.31 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.40 (2H, q, J = 8.4Hz), 4.73 (2H, t, J = 6. OHz), 7.06 (2H, d, J = 8.7H z), 7. 13(1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.7Hz) , 8.66 (2H, s) .
MS:500(M+ + 1).
[実施例 118]
2_メチル _2_ ({4_[2_ ( _[3_ (2, 2, 2_トリフルォロエトキシ)フエニル]ピ リミジン _ 2 _ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン 酸
(参考例 2)
4, 4, 5, 5—テトラメチノレ _2_ [3— (2, 2, 2 _トリフノレ才ロエトキシ)フエ二ノレ ]—1, 3, 2 ジォキサボロラン
[0607] [化 173]
[0608] トリフルォロメタンスルホン酸 2, 2, 2 _トリフノレォロェチノレエステノレおよび 3 _ (4, 4 , 5, 5—テトラメチル一1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノールを出発原料 とし、参考例 1と同様の操作により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :1.37(12H, s), 4.38 (2H, q, J = 8.1Ηζ),
3
7.04-7.08(1H, m), 7.30— 7.36 (2H, m), 7.48— 7.51 (1H, m) .
[0609] [化 174]
[0610] 実施例 110— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)ォキ シ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 2で合成される 4, 4, 5, 5 テトラメチルー 2— [3—(2 , 2, 2 トリフルォロエトキシ)フエニル ] 1, 3, 2 ジォキサボロランを出発原料とし 、実施例 110— 2および実施例 110— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0611] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.32 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
4.42 (2H, q, J = 8.4Hz), 4.74 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.96— 7.20 (4H, m) , 7.44(1H, t, J = 8.1Hz), 8.69 (2H, s) .
MS:500(M+ + 1).
[実施例 119]
2_メチル _2_ { [4- (2-{[5- (4 _プロピルフエニル)ピリミジン一 2 _ィル]ォキ シ}ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸
[0612] [化 175]
[0613] 実施例 110— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン _2_ィル)ォキ シ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4_プロピルフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 110— 2 および実施例 110 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0614] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.96 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.60— 1.71(
3
8H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.3Hz) , 3.31 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.72 (2H, t, J =6.1Hz), 7.13(1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.68 (2H, s).
MS:444(M+ + 1).
[実施例 120]
2—メチルー 2— { [4 (2-{[5- (4 イソプロピルフエニル)ピリミジンー2 ィル] ォキシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0615] [化 176] [0616] 実施例 110— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)ォキ シ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 イソプロピルフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 110 _2および実施例 110— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0617] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.28 (6Η, d, J = 6.9Hz), 1.65 (6H, s),
3
2.91-3.01 (1H, m), 3.31 (2H, t, J = 6. lHz), 4.72 (2H, t, J = 6.1Hz), 7.13(1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.2Hz) , 7.43 (2H, d, J = 8.2Hz) , 8.68(2 H, s).
MS:444(M+ + 1)。
[実施例 121]
2_{[4_(2_{[3_シァノ _5_(4_フルオロフヱニル)ピリジン一 2 _ィル]ォキシ }ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2—メチルプロピオン酸
[0618] [化 177]
[0619] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO 0224694]などを参考に合成される 5 ブロモ 2 クロ口ニコチノ二トリルを出発原 料として実施例 110 1と同様の操作を行い、続いて 4 フルオロフヱニルホウ酸を 用いて実施例 110— 2および 110— 3と同様の操作を行うことにより表題化合物を得 た。
[0620] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 3.35 (2H, t, J = 6.3Hz) ,
3
4.79 (2H, t, J = 6.3Hz), 7. 14— 7.20 (3H, m) , 7.42— 7.48 (2H, m) , 8. 00(1H, d, J = 2.7Hz), 8.49(1H, d, J = 2.4Hz) .
MS:444(M+ + 1).
[実施例 122]
2-{[4- (2-{[5- (4—クロロフヱニル) _3_シァノピリジン一 2_ィル]ォキシ }ェ チル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 [0621] [化 178]
[0622] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2—ヒドロキシェチル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } _2_メチルプロピオン酸 tert_ブチルエステルおよび特許文献 [W〇 0224694]などを参考に合成される 5_ブロモ _2_クロ口ニコチノ二トリルを出発原 料として実施例 110— 1と同様の操作を行レ、、続いて 4—クロロフヱニルホウ酸を用い て実施例 110— 2および 110— 3と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0623] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 3.35 (2Η, t, J = 6.3Hz) ,
3
4.79 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.20(1H, s) , 7.40— 7.48 (4H, m) , 8.01(1H, d, J = 2.4Hz), 8.51(1H, d, J = 2.7Hz) .
MS:460(M+ + 1).
[実施例 123]
2-{[4- (2-{[6- (4 フルオロフェニル)ピリダジン 3 ィル]ォキシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(実施例 123— 1)
2—[(4 {2—[(6—クロロピリダジンー3—ィル)ォキシ]ェチル}ー1, 3 チアゾー ノレ 2—ィノレ)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0624] [化 179]
[0625] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 2. Ogおよび 3, 6—ジ クロ口ピリダジン 1.2gを N, N ジメチルホルムアミド 30mLに溶解し、カリウム tert— ブトキシド 0.9gをカ卩え、室温下 4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1)で精 製することにより、表題化合物 1.7gを無色油状物として得た。 [0626] H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.42 (9H, s) , 1. 58 (6H, s) , 3. 30 (2H,
3
t, J = 6. 6Hz), 4. 83 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6. 92(1H, d, J = 9. 0Hz) , 7.09(1 H, s), 7. 36 (1H, d, J = 9. 6Hz) .
(実施例 123— 2)
2-{[4- (2-{[6- (4 _フルオロフヱニル)ピリダジン _ 3 _ィル]ォキシ }ェチル) -1, 3_チアゾール _2—ィノレ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエス テノレ
[0627] [化 180]
[0628] 窒素雰囲気下、実施例 123— 1で合成される 2_[(4_{2_[(6_クロ口ピリダジン -3-ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3—チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル 500mgおよび 4_フルオロフェニルホウ酸 292mg をジォキサン 6mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム水溶液 3mLに溶解し、テトラキス(ト リフエニルホスフィン)パラジウム 80mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸 ェチル =3:1)で精製することにより、表題化合物 400mgを白色固体として得た。
[0629] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1. 58 (6H, s) , 3. 35 (2H,
3
t, J = 6. 6Hz), 4. 91 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.02(1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 12— 7. 18(3H, m), 7. 74(1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 97— 8.02 (2H, m) .
(実施例 123— 3)
2-{[4- (2-{[6- (4 フルオロフェニル)ピリダジン 3 ィル]ォキシ }ェチル)
3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0630] [化 181] [0631] 実施例 123— 2で得られた 2— {[4一(2— {[6—(4 フルオロフヱニル)ピリダジン 3 ィル]ォキシ }ェチル)—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル 400mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフルォロ 酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精製すること により、表題化合物 290mgを白色固体として得た。
[0632] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 65 (6Η, s) , 3. 36 (2Η, t, J = 6. 1Hz),
3
4. 89 (2H, t, J = 6. 1Hz), 7. 08— 7. 22 (4H, m), 7. 77(1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 96-8. 01 (2H, m) .
MS:420(M+ + 1).
[実施例 124]
2-{[4- (2-{[6- (4—クロロフヱニル)ピリダジン _3_ィル]ォキシ }ェチル) _1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0633] [化 182]
[0634] 実施例 123— 1で得られた 2— [ (4 { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル)ォキシ ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブ チルエステルおよび 4ークロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2および 実施例 123— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0635] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 65 (6Η, s) , 3. 36 (2H, t, J = 6. 0Hz) ,
3
4. 89 (2H, t, J = 6. 0Hz), 7. 08(1H, s) , 7. 14(1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 46— 7. 50 (2H, m), 7. 78(1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 92— 7. 96 (2H, m) .
MS:436(M+ + 1).
[実施例 125]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリダジン一 3 —ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0636] [化 183]
[0637] 実施例 123— 1で得られた 2— [ (4 { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル)ォキシ ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブ チルエステルおよび 4 (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2および実施例実施例 123— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0638] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.37 (2H, t, J = 6.3Hz) ,
3
4.91 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.09(1H, s) , 7. 19(1H, d, J = 9.3Hz) , 7.76(2 H, d, J = 8.1Hz), 7.84(1H, d, J = 9.0Hz) , 8. 12(2H, d, J = 8.4Hz) .
MS:470(M+ + 1)。
[実施例 126]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリダジン一 3 —ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0639] [化 184]
[0640] 実施例 123— 1で得られた 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ (6—クロ口ピリダジン― 3 _ィル)ォキシ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4 _ (トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 123— 2および実施例 123— 2と同様の操作により表題化合物を得た。
[0641] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.37 (2Η, t, J = 6.2Hz) ,
3
4.90 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.08(1H, s) , 7. 16(1H, d, J = 9.5Hz) , 7.35(2 H, brd, J = 8.4Hz) , 7.79(1H, d, J = 9. lHz), 8.02— 8.05 (2H, m) .
MS:486(M+ + 1).
[実施例 127]
2—メチル 2— { [4— (2-{4- [5- (トリフルォロメチル)ピリジン一 2—ィル]フエノ キシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 (実施例 127— 1)
2—メチルー 2—[(4 {2—[4 (4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボ ロラン 2 ィル)フエノキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]プロピオ ン酸 tert—ブチルエステル
[0642] [化 185]
[0643] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2 ヒドロキシェチル)一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 6· 89gおよび 4一(4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル)フエノール 5· Ogをテ トラヒドロフラン lOOmLに溶解し、氷冷下、トリフエニルホスフィン 5· 95gおよびジァゾ ジカルボン酸ジェチル 3.95gを添カ卩し、その後室温にて 8時間撹拌した。反応液を 減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチ ル =5:1)で精製することにより、標記化合物 9. lgを無色油状物として得た。
[0644] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.33(12H, s) , 1.41 (9Η, s) , 1.57(6Η
3
, s), 3.25 (2Η, t, J = 6.6Ηζ), 4.32 (2Η, t, J = 6.6Hz) , 6.88 (2H, d, J = 8 .4Hz), 7.12(1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.4Hz) .
(実施例 127— 2)
2_メチル _2_ { [4- (2-{4- [5- (トリフルォロメチル)ピリジン一 2_ィル]フエノ キシ }ェチル)_1, 3_チアゾール _2—ィノレ]チォ }プロピオン酸 tert—ブチルェ ステル
[0645] [化 186]
窒素雰囲気下、実施例 127— 1で合成される 2_メチル _2_ [ (4-{2-[4- (4, 4, 5, 5—テトラメチル一1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノキシ]ェチル } -1, 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ]プロピオン酸 tert—ブチルエステル 700mg および 2 ブロモー 5 (トリフルォロメチル)ピリジン 313mgをジォキサン 6mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム水溶液 3mLに溶解し、テトラキス(トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム 80mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製す ることにより、表題化合物 650mgを無色油状物として得た。
[0647] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.58 (6Η, s) , 3.28 (2Η,
3
t, J = 6.6Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.15(1 H, s), 7.78(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.91— 7.95(1H, m) , 7.99 (2H, d, J = 8 .7Hz), 8.89(1H, s) .
(実施例 127— 3)
2_メチル _2_ { [4- (2-{4- [5- (トリフルォロメチル)ピリジン一 2_ィル]フエノ キシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0648] [化 187]
[0649] 実施例 127— 2で得られた 2—メチルー 2— { [4一(2— {4 [5 (トリフルォロメチ ノレ)ピリジン 2 ィル]フエノキシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プ ロピオン酸 tert ブチルエステル 650mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフノレオ 口酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精製するこ とにより、表題化合物 340mgを白色固体として得た。
[0650] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.30 (2H, t, J = 6.2Hz) ,
3
4.37 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.9Hz) , 7.12(1H, s) , 7.77(1 H, d, J = 8.3Hz), 7.93-7.98 (3H, m) , 8.91(1H, s) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 128]
2_メチル _2_ { [4- (2-{4- [6- (トリフルォロメチル)ピリジン _2_ィル]フエノ キシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0651] [化 188]
[0652] 実施例 127— 1で合成される 2_メチル _2_[(4_{2_[4_ (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー 1, 3, 2—ジォキサボロランー2—ィル)フエノキシ]ェチル }ー1, 3—チアゾ 一ルー 2 ィル)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 6— ( トリフルォロメチル)ピリジンを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3と 同様の操作により表題化合物を得た。
[0653] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 62 (6Η, s) , 3. 30 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4. 36 (2H, t, J = 6. OHz), 6. 99(2H, d, J = 9. OHz), 7. 13(1H, s) , 7. 54(1 H, dd, J=l. 2, 6. 6Hz), 7. 82— 7. 88 (2H, m) , 8.01 (2H, d, J = 9. OHz).
MS:469(M+ + 1).
[実施例 129]
2-[(4-{2-[4- (5_フルォロピリジン一 2_ィル)フエノキシ]ェチル 3- チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[0654] [化 189]
[0655] 実施例 127— 1で合成される 2_メチル _2_[(4_{2_[4_ (4, 4, 5, 5—テトラ メチノレ一1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノキシ]ェチル 3_チアゾ ール— 2 _ィル)チォ]プロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 2—ブロモ— 5 _ フルォロピリジンを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操 作により表題化合物を得た。
[0656] 1H-NMR(CDC1
3, 300ΜΗζ) δ :1. 62 (6Η, s) , 3. 29 (2Η, t, J = 6. OHz),
4. 36 (2H, t, J = 6. OHz), 6. 97 (2H, d, J = 9. OHz), 7. 11 (1H, s) , 7.44— 7.48(1H, m), 7.62— 7. 67(1H, m) , 7. 85 (2H, d, J = 9. OHz), 8. 50(1H , d, J = 2.7Hz).
MS:419(M+ + 1).
[実施例 130]
2-[ (4-{2-[4- (5_クロ口ピリジン _2_ィル)フヱノキシ]ェチル } _ 1, 3_チア ゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[化 190]
[0658] 実施例 127— 1で合成される 2_メチル _2_[(4_{2_[4_ (4, 4, 5, 5—テトラ メチノレ一1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノキシ]ェチル 3_チアゾ ール— 2 _ィル)チォ]プロピオン酸 tert—ブチルエステルおよび 2, 5—ジクロロピ リジンを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操作により表 題化合物を得た。
[0659] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.28 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
4.35 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.11(1H, s) , 7.61(1 H, d, J = 8.3Hz), 7.73(1H, dd, J = 2.3, 8.3Hz) , 7.85(2H, d, J = 8.8Hz ), 8.63(1H, d, J = 2.3Hz).
MS:435(M+ + 1)。
[実施例 131]
2-[(4-{2-[4- (5 ェチルピリミジン一 2 ィル)フエノキシ]ェチル }—1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0660] [化 191]
[0661] 実施例127— 1で合成される2—メチルー2—[(4 {2—[4ー(4, 4, 5, 5 テトラ メチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル)フエノキシ]ェチル }ー1, 3 チアゾ ール 2 ィル)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5 ェ チルピリミジンを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操作 により表題化合物を得た。
[0662] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 31 (3Η, t, J = 7. 7Hz) , 1. 62 (6H, s) ,
3
2. 68 (2H, q, J = 7. 7Hz) , 3. 29 (2H, t, J = 6. lHz), 4. 37 (2H, t, J = 6. 1H z), 6. 98 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 12(1H, s), 8. 31 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 6 6(2H, s).
MS:430(M+ + 1).
[実施例 132]
2-[(4-{2-[4- (5 _プロピルピリミジン _ 2 _ィル)フエノキシ]ェチル } -1, 3- チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[0663] [化 192]
[0664] 実施例 127— 1で合成される 2_メチル _2_[(4_{2_[4_ (4, 4, 5, 5—テト ラメチノレ一1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノキシ]ェチル 3_チア ゾール _ 2 _ィノレ)チォ]プロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 2—クロ口一 5 _ プロピルピリミジンを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操 作により表題化合物を得た。
[0665] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0. 98 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 61 (6H, s) ,
3
1. 62-1. 72 (2H, m), 2. 59 (2H, t, J = 7.4Hz) , 3. 29 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 4. 37 (2H, t, J = 6. 0Hz), 6. 97 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 11 (1H, s) , 8. 32(2 H, d, J = 8. 9Hz), 8. 58 (2H, s) .
MS:444(M+ + 1).
[実施例 133]
2—メチルー 2 { [4 (2-{4- [4 (トリフルォロメチル)ピリミジンー2—ィル]フエ ノキシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0666] [化 193]
[0667] 実施例 127— 1で合成される 2_メチル _2_[(4_{2_[4_ (4, 4, 5, 5—テトラ メチノレ一1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノキシ]ェチル 3_チアゾ ール _ 2—ィノレ)チォ]プロピオン酸 tert—ブチルエステルおよび 2_クロ口— 4_ ( トリフルォロメチル)ピリミジンを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3 と同様の操作により表題化合物を得た。
[0668] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.31 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
4.38 (2H, t, J = 6. OHz), 6.99(2H, d, J = 9. OHz) , 7.13(1H, s) , 7.42(1 H, d, J = 4.8Hz), 8.43 (2H, d, J = 9. OHz), 8.97(1H, d, J=4.8Hz) .
MS:470(M+ + 1).
[実施例 134]
2-[(4-{2-[4- (1, 3 ベンズォキサゾールー 2 ィル)フエノキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0669] [化 194]
[0670] 実施例 127— 1で合成される 2_メチル _2_[(4_{2_[4_ (4, 4, 5, 5—テトラ メチノレ一1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノキシ]ェチル 3_チアゾ 一ルー 2—ィル)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—クロロー 1, 3 —ベンズォキサゾールを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様 の操作により表題化合物を得た。
[0671] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.30 (2H, t, J = 6.2Hz) ,
3
4.37 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.12(1H, s) , 7.31— 7.34 (2H, m), 7.53— 7.57(1H, m) , 7.72-7.76(1H, m)8.17(2H, d, J =8.7Hz).
MS:441(M+ + 1). [実施例 135]
2- [(4-{2-[4- (1, 3-ベンゾチアゾール 2 ィル)フエノキシ]ェチル } 1
3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0672] [化 195]
[0673] 実施例 127— 1で合成される 2—メチル 2— [(4— {2— [4— (4, 4, 5, 5 テトラ メチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル)フエノキシ]ェチル }ー1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—ブロモーベン ゾチアゾールを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操作に より表題化合物を得た。
[0674] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.28 (2H, t, J = 6.2Hz) ,
3
4.34 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.11 (1H, s) , 7.32— 7.38(1H, m), 7.44-7.50(1H, m) , 7.86(1H, d, J = 8.0Hz) , 7.97— 8. 05 (3H, m).
MS:457(M+ + 1)。
[実施例 136]
2-{[4- (2-{2, 6—ジメチル一 4 _ [5 _ (トリフルォロメチル)ピリジン一 2 _ィル] フエノキシ }ェチル)一1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 [0675] [化 196]
[0676] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステルおよび 2, 6—ジメチル -4- (4, 4, 5, 5—テトラメチル _1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノール を出発原料とし、実施例 127と同様の操作により表題化合物を得た。
[0677] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.67 (6Η, s) , 2.29 (6Η, s) , 3.32 (2Η, t, J = 6.3Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.3Hz) , 7.20(1H, s), 7.66 (2H, s), 7.8 0(1H, d, J = 8.3Hz), 7.96— 8.00(1H, m) , 8.93(1H, s) .
MS:497(M+ + 1).
[実施例 137]
2-{ [4- (2_ {2 メトキシ _4_ [5_ (トリフルォロメチル)ピリジン一 2_ィル]フエ ノキシ }ェチル) _1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸
[0678] [化 197]
[0679] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 メトキシ _4 - (4, 4, 5, 5—テトラメチル _1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノールを 出発原料とし、実施例 127と同様の操作により表題化合物を得た。
[0680] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 3.37 (2Η, t, J = 6.3Hz) ,
3
3.97 (3H, s), 4.44 (2H, t, J = 6.3Hz) , 7.00(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.23(1 H, s), 7.53(1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz) , 7.71 (1H, d, J = 2. OHz), 7.82(1 H, d, J = 8.3Hz), 7.97(1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz) , 8.93(1H, s) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 138]
2-[(4-{2-[4- (5 ェチルピリミジン一 2 ィル) 2, 6 ジメチルフエノキシ] ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
[0681] [化 198]
実施例 4で合成される 2— { [4一(2 ヒドロキシェチル)—1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2, 6 ジメチル —4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル)フエノール を出発原料として実施例 127— 1と同様の操作を行い、続いて 2 クロロー 5 ェチ ルピリミジンを用レ、て実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操作を行うことに より表題化合物を得た。
[0683] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 30 (3Η, t, J = 7. 6Hz) , 1. 65 (6H, s) ,
3
2. 26 (6H, s), 2. 67 (2H, q, J = 7.6Hz), 3. 28 (2H, t, J = 6. 2Hz) , 4. 13(2 H, t, J = 6. 2Hz), 7. 17(1H, s), 8.01 (2H, s), 8. 63 (2H, s) .
MS:458(M+ + 1).
[実施例 139]
2-[(4-{2-[4- (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル) _ 2 メトキシフエノキシ]ェチ ノレ } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[0684] [化 199]
[0685] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 メトキシ _4 - (4, 4, 5, 5—テトラメチル _1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノールを 出発原料として実施例 127 _ 1と同様の操作を行い、続いて 2 _クロ口 _ 5 _ェチル ピリミジンを用いて実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操作を行うことによ り表題化合物を得た。
[0686] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 30 (3Η, t, J = 7. 6Hz) , 1. 62 (6H, s) ,
3
2. 66 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3. 34 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 3. 96 (3H, s) , 4.41(2 H, t, J=6. 3Hz), 7. 20(1H, s) , 7. 95— 8. 00 (2H, m) , 8. 61 (2H, s) .
MS:460(M+ + 1).
[実施例 140]
2—メチルー 2— { [4一(2— {2—メチルー 4一 [5 (トリフルォロメチル)ピリジンー2 ィル]フエノキシ }ェチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 (実施例 140— 1)
2— ({4-[2- (4—ョード 2—メチルフエノキシ)ェチル ] 1, 3 チアゾール 2 ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0687] [化 200]
[0688] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3.89gおよび 4—ョー ド _2_メチルフエノール 3. Ogをテトラヒドロフラン 30mLに溶解し、氷冷下、トリフエ ニルホスフィン 3.36gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 2.23gを添カロし、その後 室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 6:1)で精製することにより、標記化合物 4. 4gを無色油状物として得た。
[0689] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s) , 1.56 (6H, s) , 2.09 (3H,
3
s), 3.24 (2H, t, J=6.6Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.58(1H, d, J = 9. 3Hz), 7. 10(1H, s), 7.39— 7.42 (2H, m) .
(実施例 140— 2)
2—メチルー 2—[(4 {2—[2—メチルー 4 (4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル)フエノキシ]ェチル }— 1, 3 チアゾールー 2 ィル) チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0690] [化 201]
非特許文献 OF. Org. Chem.65, 164 (2000) ]などを参考にして、窒素雰囲気下 、実施例 140— 1で合成される 2_({4_ [2— (4 ョード _2_メチルフヱノキシ)ェ チル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2 メチルプロピオン酸 tert ブチ ノレエステノレ 2.40g、4, 4, 5, 5 テトラメチノレー 1, 3, 2 ジ才キサボロラン 887mg およびトリェチルァミン 1· 53gをジォキサン 20mLに溶解し、 [1, 1,—ビス(ジフエ二 ルフォスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム(11)110mgを加えて 80°Cで 2時間撹拌 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出 溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 7: 1〜4: 1)で精製することにより、表題化合物 800m gを無色油状物として得た。
[0692] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.35(12H, s) , 1.42 (9H, s) , 1.59 (6H
3
, s), 2.17(3Η, s), 3.29 (2Η, t, J = 6.5Hz) , 4.34 (2H, t, J = 6.5Hz) , 6. 84(1H, d, J = 8. lHz), 7.14(1H, s), 7.59(1H, s), 7.63(1H, d, J = 8. 1 Hz).
(実施例 140— 3)
2_メチル _2_ { [4- (2_ {2_メチル _4_ [5- (トリフルォロメチル)ピリジン一 2 —ィル]フエノキシ }ェチル) _1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }プロピオン酸
[0693] [化 202]
[0694] 実施例 140— 2で合成される 2_メチル _2_[(4_{2_[2_メチル _4_ (4, 4, 5, 5—テトラメチル一1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノキシ]ェチル }_1 , 3_チアゾール _2_ィル)チォ]プロピオン酸 tert_ブチルエステルおよび 2_ ブロモ _5_ (トリフルォロメチル)ピリジンを用いて実施例 127— 2および実施例 127 _ 3と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0695] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s) , 2.20 (3Η, s) , 3.32 (2Η,
3
t, J = 6.0Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.0Hz) , 6.93(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.12(1 H, s), 7.75-7.82(3H, m) , 7.94(1H, d, J = 8.3Hz) , 8.89(1H, s) .
MS:483(M+ + 1)。
[実施例 141]
2-[(4-{2-[4- (5 ェチルピリミジン一 2 ィル) 2—メチルフエノキシ]ェチル }一 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]一 2 メチルプロピオン酸
[0696] [化 203]
[0697] 実施例 140— 2で合成される 2—メチルー 2— [(4 {2— [2—メチルー 4一(4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル)フエノキシ]ェチル }ー1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 ク ロロ 5 ェチルピリミジンを用いて実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の 操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0698] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.32 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 1.60 (6H, s) ,
3
2.63(3H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.31 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.38(2 H, t, J=6.1Hz), 6.67(1H, d, J = 8.6Hz) , 7.11(1H, s), 8.14— 8.19(2 H, m), 8.63 (2H, s) .
MS:444(M+ + 1).
[実施例 142]
2-{ [4- (2_ {2_フルオロー 4_ [5_ (トリフルォロメチル)ピリジン一 2_ィル]フエ ノキシ }ェチル) _1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 (実施例 142— 1)
[0699] [化 204]
2— ({4-[2- (4ーブロモー 2 フルオロフエノキシ)ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
実施例 4で合成される 2— { [4一(2 ヒドロキシェチル)—1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3· Ogおよび 4 ブロモ —2 フルオロフェノール 1· 91gをテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、氷冷下、トリフ ヱニルホスフィン 2.62gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 1.74gを添加し、その後 室温にて 6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 6:1)で精製することにより、標記化合物 3. 2gを無色油状物として得た。 [0701] H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.41 (9H, s) , 1.57 (6H, s) , 3.26 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.85(1H, t, J = 8.5Hz) , 7.14— 7.24 (3H, m).
(実施例 142— 2)
2_[(4_{2_[2_フルォロ _4_(4, 4, 5, 5—テトラメチル _1, 3, 2—ジォキサ ボロラン _ 2 _ィル)フエノキシ]ェチル } - 1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _ メチノレプロピオン酸 tert_ブチノレエステノレ
[0702] [化 205]
[0703] 非特許文献 ϋ. Org. Chem.65, 164 (2000) ]などを参考にして、窒素雰囲気下 、実施例 142— 1で合成される 2—({4 [2— (4 ブロモー 2 フルオロフエノキシ) ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)ー2 メチルプロピオン酸 tert ブ チノレエステノレ 1.65g、4, 4, 5, 5 テトラメチノレー 1, 3, 2 ジ才キサボロラン 665m gおよびトリェチルァミン 1· 05gをジォキサン 20mLに溶解し、ジクロロビス(トリフエ二 ルホスフィン)パラジウム 73mgを加えて 100°Cで 3時間撹拌した。反応液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチ ル =6:1〜4:1)で精製することにより、表題化合物 440mgを無色油状物として得た
[0704] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.35(12H, s) , 1.42 (9H, s) , 1.59 (6H
3
, s), 3.30 (2Η, t, J = 6.7Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.7Hz) , 6.97(1H, t, J = 8 .1Hz), 7.20(1H, s), 7.47— 7.53 (2H, m) .
(実施例 142— 3)
2— { [4一(2— {2 フルオロー 4 [5 (トリフルォロメチル)ピリジンー2 ィル]フエ ノキシ }ェチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 [0705] [化 206]
[0706] 実施例 142— 2で合成される 2— [(4一 {2— [2 フルオロー 4一(4, 4, 5, 5 テト ラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル)フエノキシ]ェチル } 1, 3 チア ゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 ーブロモー 5—(トリフルォロメチル)ピリジンを用いて実施例 127— 2および実施例 1 27— 3と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0707] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :1. 62 (6Η, s) , 3. 33 (2H, t, J = 6. 1Hz),
3
4.44 (2H, t, J = 6. 1Hz), 7. 07(1H, t, J = 8. 5Hz) , 7. 18(1H, s) , 7. 74— 7. 84 (3H, m), 7. 93— 7. 97(1H, m) , 8. 89(1H, s) .
MS:487(M+ + 1).
[実施例 143]
2-[ (4-{2-[4- (5_ェチルピリミジン _2_ィル) _2_フルオロフエノキシ]ェチ ノレ } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[0708] [化 207]
[0709] 実施例 142— 2で合成される 2— [(4一 {2— [2 フルオロー 4一(4, 4, 5, 5 テト ラメチノレ一1, 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル)フエノキシ]ェチル 3_チア ゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステルおよび 2 —クロ口— 5—ェチルピリミジンを用レ、て実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様 の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0710] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 30 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 62 (6H, s) ,
3
2. 67(2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 33 (2H, t, J = 6. lHz), 4.43 (2H, t, J = 6. 1H z), 7. 04(1H, t, J = 8. 6Hz), 7. 18(1H, s) , 8.08— 8. 10(1H, m) , 8. 13(1 H, s), 8. 63(2H, s).
MS:448(M+ + 1). [実施例 144]
2 メチルー2—[(4 {2—[4 (フエ二ルェチニル)フエノキシ]ェチル } 1 , 3 チ ァゾール 2—ィル)チォ]プロピオン酸
(実施例 144一 1)
2- ({4-[2- (4—ョードフエノキシ)ェチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル
[0711] [化 208]
[0712] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 7. Ogおよび 4_ョード フエノーノレ 5.08gをテトラヒドロフラン lOOmLに溶解し、氷冷下、トリフエニルホスフィ ン 6.06gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 4.02gを添力 Pし、その後室温にて 8時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶 媒;へキサン:酢酸ェチル =10:1)で精製することにより、標記化合物 7· 5gを無色 油状物として得た。
[0713] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s) , 1.57 (6H, s) , 3.22 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.67(2H, d, J = 8.7Hz) , 7.10(1 H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.7Hz) .
(実施例 144 2)
2- ({4-[2- (4—ョードフエノキシ)ェチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸 メチルエステル
[0714] [化 209]
実施例 144 _ 1で得られた 2 _ ({4-[2-(4-ョードフヱノキシ)ェチル] _ 1, 3 _ チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 6.0 gをジクロロメタン 25mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 20mLを加え室温で 12時間撹拌 した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をメタノール 60mLに溶解し、氷冷下塩化チォ ニル 5.63gを添加して 4時間還流した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒 ;へキサン:酢酸ェチル =6::!〜 4:1)で精製することにより、表題化合物 5.2gを無 色油状物として得た。
[0716] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s) , 3.22 (2Η, t, J = 6.6Hz) ,
3
3.69(3H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.68 (2H, d, J = 9. OHz), 7.10(1 H, s), 7.54 (2H, d, J = 9. OHz).
(実施例 144一 3)
2 -メチル _2_[(4_{2_[4_ (フエニルェチュル)フエノキシ]ェチル } _ 1, 3—チ ァゾール -2-ィノレ)チォ]プロピオン酸 メチルエステル
[0717] [化 210]
[0718] 窒素雰囲気下、実施例 144— 2で合成される 2— ({4— [2— (4—ョードフエノキシ) ェチル ]ー1, 3—チアゾールー 2—イノレ}チォ)ー2—メチルプロピオン酸 メチルエス テル 600mgおよびェチュルベンゼン 145mgを N, N—ジメチルホルムアミド 2mLお よびトリェチルァミン 6mLに溶解し、ジクロロビス(トリフエニルホスフィン)パラジウム 1 Omgおよびヨウ化銅 (I)5mgを加え 60°Cで 1時間撹拌した。反応液を冷却し、水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェ チル = 5: 1)で精製することにより、表題化合物 400mgを黄色油状物として得た。
[0719] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.25 (2Η, t, J = 6.6Hz) ,
3
3.69(3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.13(1 H, s), 7.31-7.34 (3H, m), 7.43— 7.52 (4H, m) .
(実施例 144— 4) 2—メチノレー 2 [ (4-{2-[4- (フエ二ルェチニル)フエノキシ]ェチル } ァゾール 2—ィル)チォ]プロピオン酸
[0720] [化 211]
[0721] 実施例144_3で得られた2_メチル_2_[ (4_ {2_ [4_ (フエニルェチュル)フ エノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]プロピオン酸 メチルエステ ル 400mgをメタノール 4mLおよびテトラヒドロフラン 4mLに溶解し、 lmol/L水酸化 ナトリウム水溶液 2mLを加え室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 10 %クェン酸水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精製することにより、表題化合物 290 mgを微黄色油状物として得た。
[0722] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.27 (2H, t, J = 6.3Hz) ,
3
4.31 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.86(2H, d, J = 9.0Hz) , 7.10(1H, s) , 7.31— 7.34 (3H, m), 7.43— 7.52 (4H, m) .
MS:424(M+ + 1).
[実施例 145]
2-{ [4- (2-{4- [ (4_フルオロフヱニル)ェチュル]フヱノキシ }ェチル) _1, 3- チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0723] [化 212]
実施例 144— 2で合成される 2— ({4— [2— (4—ョードフエノキシ)ェチル]— 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 メチルエステルおよび 1 ェチニルー 4 フルォロベンゼンを出発原料とし、実施例 144 3および実施例 144 —4と同様の操作により表題化合物を得た。
[0725] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.27 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
4.31 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.9Hz) , 6.99— 7.05 (2H, m) , 7. 10(1H, s), 7.41-7.50 (4H, m) .
MS:442(M+ + 1)。
[実施例 146]
2_メチル _2_ ({4-[2- (4- {[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ェチュル }フエ ノキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0726] [化 213]
[0727] 実施例 144 2で合成される2—({4 [2—(4ーョードフェノキシ)ェチル]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 メチルエステルおよび 1 ェチニルー 4 (トリフルォロメチル)ベンゼンを出発原料とし、実施例 144 3および 実施例 144 4と同様の操作により表題化合物を得た。
[0728] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.28 (2Η, t, J = 6. OHz),
3
4.32 (2H, t, J = 6. OHz), 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.10(1H, s) , 7.46(2 H, d, J = 8.7Hz), 7.59 (4H, s) .
MS:492(M+ + 1).
[実施例 147]
2_メチル _2_ ({4-[2- (4-{[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ェチュル }フエ ノキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0729] [化 214]
[0730] 実施例 144 2で合成される2—({4 [2—(4ーョードフェノキシ)ェチル]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 メチルエステルおよび 1 ェチニルー 3 (トリフルォロメチル)ベンゼンを出発原料とし、実施例 144 3および 実施例 144 4と同様の操作により表題化合物を得た。
[0731] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.28 (2Η, t, J = 6. OHz),
3
4.32 (2H, t, J = 6. OHz), 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.10(1H, s) , 7.42- 7.48 (3H, m), 7.55(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.66(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.76 ( 1H, s).
MS:492(M+ + 1).
[実施例 148]
2_メチル_2_[(4_{2_[4_ (4—フヱニルピペラジン _1_ィル)フヱノキシ]ェ チル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ]プロピオン酸
(実施例 148— 1)
2—メチルー2—[(4 {2—[4 (4 フエ二ルビペラジン 1 ィル)フエノキシ]ェ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル [0732] [化 215]
[0733] 窒素雰囲気下、実施例 67— 1で合成される 2_({4_ [2— (4—プロモフエノキシ) ェチル 3_チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステル 800mgおよび 1_フエニルピペラジン 425mgをトノレェン 5mLに溶解し 、ナトリウム tert ブトキシド 185mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム 80. lmg、 2— (ジ一 tert ブチルホスフイノ)ビフエ二ル 52· 2mgを添力 Qし、 4時間還流し た。反応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4:1)で精製することにより、表題化合物 490mg を黄色油状物として得た。
[0734] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.58 (6H, s) , 3.20— 3.2 5(6H, m), 3.32-3.36 (4H, m) , 4.26 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.84— 7.00 ( 7H, m), 7. 13(1H, s) , 7.26— 7.32(2H, m) .
(実施例 148— 2)
2_メチル_2_[(4_{2_[4_ (4—フヱニルピペラジン _1_ィル)フヱノキシ]ェ チル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ]プロピオン酸
[化 216]
[0736] 実施例 148— 1で得られた 2—メチルー 2— [ (4一 { 2— [4一 (4一フエ二ルビペラジ ン 1 ィル)フエノキシ]ェチル } 1, 3—チアゾールー 2—ィル)チォ]プロピオン 酸 tert ブチルエステル 490mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフノレオ口酢酸 2 mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1::!〜 0: 1)で精製することにより 、表題化合物 330mgを白色固体として得た。
[0737] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.25 (2Η, t, J = 6. OHz) ,
3
3.42-3.60 (8H, m), 4.30 (2H, t, J = 6. OHz), 6.94 (2H, d, J = 9. OHz) , 7.02-7.09 (4H, m), 7.32— 7.38 (4H, m) .
MS:484(M+ + 1).
[実施例 149]
2-{ [4- (2-{4- [4- (4_フルオロフヱニル)ピペラジン一 1—ィル]フエノキシ } ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2—メチルプロピオン酸
[0738] [化 217]
実施例 67 - 1で合成される 2-({4-[2-(4-ブロモフヱノキシ)ェチル」 _ 1, 3 —チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステルお よび 1— (4 フルオロフヱニル)ピぺラジンを出発原料とし、実施例 148と同様の操 作により表題化合物を得た。
[0740] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.26 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
3.45-3.56 (8H, m), 4.30 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0Hz) , 7.01-7.04 (4H, m), 7.09(1H, s) , 7.33 (2H, d, J = 9.0Hz) .
MS:502(M+ + 1).
[実施例 150]
2_メチル_2_ ({4-[2- (4-{4-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピぺラジン _ 1 _イノレ }フエノキシ)ェチル] _ 1 , 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 [0741] [化 218]
[0742] 実施例 67_1で合成される 2_({4_[2_(4_ブロモフヱノキシ)ェチル ]_1, 3 —チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 1_[4_ (トリフルォロメチル)フエニル]ピぺラジンを出発原料とし、実施例 148と 同様の操作により表題化合物を得た。
[0743] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 3.22-3.27 (6Η, m), 3.
3
43-3.52 (4H, m) , 4.26 (2Η, t, J=6. 1Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz) , 6 .95-6.99 (4H, m) , 7.09(1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS:552(M+ + 1)。
[実施例 151]
2—メチル 2— [(4— {2— [4— (4—フエ二ルビペリジン一 1—ィル)フエノキシ]ェ チル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ]プロピオン酸
[0744] [化 219]
[0745] 実施例 67— 1で合成される 2—({4 [2—(4ーブロモフエノキシ)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 1 フエ二ルビペリジンを出発原料とし、実施例 148と同様の操作により表題化 合物を得た。
[0746] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 2.04-2.12(2Η, m), 2.
3
45-2.57 (2Η, m), 2.77-2.85(1H, m) , 3.24— 3.34 (4H, m) , 3.76— 3.81 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0Hz) , 7.09 ( 1H, s), 7.23-7.38 (5H, m), 7.53(2H, d, J = 9.0Hz) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 152]
2_メチル _2_ { [4-({[4'- (トリフルォロメチル)ビフヱニル一 4 _ィル]メトキシ} メチル) _1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }プロピオン酸
(実施例 152— 1)
2-[(4-{[ (4 ブロモベンジル)ォキシ]メチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル) チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0747] [化 220]
[0748] 実施例 10で合成される 2_ {[4—(ヒドロキシメチル)_1, 3_チアゾール _2—ィ ノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5. Ogおよび 4_ブロモベ ンジノレブロミド 4.75gを N, N ジメチルホルムアミド 50mLに溶解し、カリウム tert— ブトキシド 2.33gをカ卩え、室温下 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =7: 1)で精 製することにより、表題化合物 4.5gを無色油状物として得た。
[0749] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.45 (9Η, s) , 1.62 (6H, s) , 4.61 (2H,
3
s), 4.69(2H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.34(1H, s), 7.50 (2H, d, J =8.3Hz). (実施例 152— 2)
2—メチルー 2 { [4-({[4'- (トリフルォロメチル)ビフエ二ルー 4 ィル]メトキシ} メチル)ー1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステル [化 221]
[0751] 窒素雰囲気下、実施例 152— 1で合成される 2— [(4 {[(4 ブロモベンジル)ォ キシ]メチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert —ブチルエステル 1. Ogおよび 4_ (トリフルォロメチノレ)フエニルホウ酸 621mgをジ ォキサン lOmLおよび 2mol/L炭酸水素ナトリウム水溶液 5mLに溶解し、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム 162mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、 水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン :酢酸ェチル = 5: 1)で精製することにより、表題化合物 900mgを無色油状物として 得た。
[0752] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.59 (6Η, s) , 4.69 (2Η,
3
s), 4.72 (2Η, s), 7.34(1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.2Hz) , 7.59 (2H, d, J =8.2Hz), 7.69 (4H, s) .
(実施例 152— 3)
2—メチルー 2— { [4-({[4'- (トリフルォロメチル)ビフエ二ルー 4 ィル]メトキシ} メチル) 1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ }プロピオン酸
[0753] [化 222]
実施例 152— 2で得られた 2—メチルー 2— { [4-({[4'- (トリフルォロメチル)ビフ ェニル 4 ィル]メトキシ }メチル) 1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ }プロピオン 酸 tert ブチルエステル 900mgをジクロロメタン lOmLに溶解し、トリフルォロ酢酸 4mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1::!〜 0: 1)で精製することによ り、表題化合物 420mgを白色固体として得た。
[0755] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.67 (6Η, s) , 4.72 (2Η, s) , 4.72 (2Η,
3
s), 7.34(1Η, s), 7.49 (2Η, d, J = 8.1Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.7 1(4H, s).
MS:468(M+ + 1).
[実施例 153]
2-[(4-{[(4'—フルォロビフエニル一 4 _ィル)メトキシ]メチル } _1, 3_チアゾ ール _ 2 _ィル)チォ]― 2—メチルプロピオン酸
[0756] [化 223]
[0757] 実施例 152— 1で合成される 2 _ [ (4— { [ (4 ブロモベンジル)ォキシ]メチル } - 1 , 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル および 4_フルオロフヱニルホウ酸を出発原料として実施例 152— 2および実施例 15 2— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0758] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 4.68 (4H, s) , 7.09— 7.1
3
5(2H, m), 7.30(1H, s) , 7.43 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.51— 7.56 (4H, m)
MS:418(M+ + 1).
[実施例 154]
2 [ (4一 { [ (4' クロロビフエ二ルー 4 ィル)メトキシ]メチル } 1, 3—チアゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0759] [化 224] [0760] 実施例 152— 1で合成される 2— [ (4— { [ (4—ブロモベンジル)ォキシ]メチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル および 4 クロ口フエニルホウ酸を出発原料として実施例 152— 2および実施例 152 _ 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0761] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 68 (6Η, s) , 4. 72 (4Η, s) , 7. 33(1Η,
3
s), 7.42-7. 60 (8Η, m) .
MS:434(M+ + 1).
[実施例 155]
2-[(4-{2-[(4'—フルォロビフエニル— 4 _ィル)メトキシ]ェチル } _ 1, 3—チ ァゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(実施例 155— 1)
2— {[4— (2—ヒドロキシェチル)一1, 3—チアゾール一2—ィル]チォ }— 2—メチル プロピオン酸 ェチルエステル
[0762] [化 225]
[0763] 実施例 4で得られる 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2—ィ ノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 8.4gをジクロロメタン 50 mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 50mLをカ卩ぇ室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧 濃縮した後、残渣をエタノール lOOmLに溶解し、氷冷下塩ィ匕チォニル 8mLを添カロ して 4時間還流した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、溶媒 を減圧濃縮した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサ ン:酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、表題化合物 6. 7gを無色油状物として 得た。
[0764] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :1. 25 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1. 62 (6H, s) ,
3
2. 97 (2H, t, J = 5. 6Hz), 3. 95(2H, t, J = 5. 6Hz) , 4. 18(2H, q, J = 7. 1H z), 7. 02(1H, s). (実施例 155— 2)
2 [ (4 2 [ (4 ブロモベンジル)ォキシ]ェチル }— 1, 3—チアゾール 2—ィ ノレ)チォ] 2—メチルプロピオン酸 ェチルエステル
[0765] [化 226]
[0766] 実施例 155— 1で合成される 2— {[4 (2—ヒドロキシェチル) 1, 3 チアゾール
2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 ェチルエステル 1· 6gおよび 4 ブロモ ペンジノレブロミド 1. 7gを N, N ジメチルホルムアミド 30mLに溶解し、カリウム tert —ブトキシド 0. 72gをカ卩え、室温下 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =10::!〜 3:1)で精製することにより、表題化合物 1. 3gを無色油状物として得た。
[0767] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 23 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 60 (6H, s) ,
3
3.07 (2H, t, J = 6. 6Hz), 3. 80 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 4. 14 (2H, q, J = 7. 2H z), 4.46 (2H, s), 7.07(1H, s) , 7. 13— 7. 19(2H, m) , 7.42— 7.47 (2H, m).
(実施例 155— 3)
2-[(4-{2-[(4' フルォロビフエ二ルー 4 ィル)メトキシ]ェチル } 1, 3—チ ァゾールー 2—ィノレ)チォ] 2—メチルプロピオン酸 ェチルエステル
[0768] [化 227]
窒素雰囲気下、実施例 155— 2で合成される 2 _ [ (4-{2-[ (4 _ブロモベンジノレ )ォキシ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸 ェチルエステル 0· 9gおよび 4 フルオロフェニルホウ酸 425mgをジォキサン 10mL および 2mol/L炭酸ナトリウム水溶液 5mLに溶解し、テトラキス(トリフエニルホスフィ ン)パラジウム 117mgを加え 4時間還流した。反応液を冷却し、水をカ卩え、酢酸ェチ ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5: 1) で精製することにより、表題化合物 400mgを無色油状物として得た。
[0770] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 23 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 61 (6H, s) ,
3
3. 10(2H, t, J = 6. 3Hz), 3. 84 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 4. 30 (2H, q, J = 7. 5H z), 4. 56 (2H, s), 7.09— 7. 15(3H, m) , 7. 34— 7, 37 (2H, m), 7.49— 7. 55 (4H, m).
(実施例 155— 4)
2-[(4-{2-[(4'—フルォロビフエニル— 4 _ィル)メトキシ]ェチル } _ 1, 3—チ ァゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[0771] [化 228]
[0772] 実施例 155— 3で合成される 2 _ [ (4-{2-[(4'—フルォロビフヱニノレ _4_ィル) メトキシ]ェチル }— 1, 3—チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸 ェチルエステル 400mgをメタノール 4mLおよびテトラヒドロフラン 4mLに溶解し、 lm ol/L水酸化ナトリウム水溶液 2mLを加え室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧濃 縮した後、 10%クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3::!〜 1: 1)で精製することにより、表題化 合物 245mgを白色固体として得た。
[0773] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 61 (6Η, s) , 3. 10 (2H, t, J = 6. 3Hz) ,
3
3. 84 (2H, t, J = 6. 3Hz), 4. 56 (2H, s) , 7. 05(1H, s) , 7.09— 7. 15(2H, m), 7. 34 (2H, d, J=8. 1Hz), 7.49— 7. 55 (4H, m) .
MS:432(M+ + 1)。 [実施例 156]
2 [ (4-{2-[ (4,一クロロビフエ二ルー 4 ィル)メトキシ]ェチル }
ール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0774] [化 229]
[0775] 実施例 155— 2で合成される 2— [ (4 {2— [ (4 ブロモベンジル)ォキシ]ェチル
3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 ェチルエステル および 4—クロロフヱニルホウ酸を出発原料として実施例 155— 3および実施例 155
_4と同様の操作により表題化合物を得た。
[0776] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.10(2Η, t, J = 6.2Hz) ,
3
3.85 (2Η, t, J = 6.2Hz), 4.56 (2Η, s) , 7.05(1Η, s) , 7.34— 7.42 (4Η, m), 7.48-7.53 (4Η, m) .
MS:448(M+ + 1).
[実施例 157]
2_メチル _2_ { [4- (2-{ [4, - (トリフルォロメチル)ビフヱニル一 4_ィル]メトキ シ}ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0777] [化 230]
[0778] 実施例 155— 2で合成される 2 _ [ (4_ {2_ [ (4 _ブロモベンジル)ォキシ]ェチル
3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 ェチルエステル および 4_ (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料として実施例 155 _ 3およ び実施例 155— 4と同様の操作により表題化合物を得た。
[0779] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.11 (2H, t, J = 6.3Hz) ,
3
3.86 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.58 (2H, s) , 7.05(1H, s) , 7.38 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.68 (4H, brs) .
MS:482(M+ + 1).
[実施例 158]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({1-[3- (トリフルォロメチル)フヱニル] _1H_ピラゾ ール _ 4 _ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ)プロピオン酸 (実施例 158— 1)
2_メチル _2_ ({4-[2- ({1-[3- (トリフルォロメチル)フヱニル] _1H_ピラゾ ール _ 4 _ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ)プロピオン酸 tert -ブチノレエステノレ
[0780] [化 231]
[0781] 実施例 5で合成される 2—メチルー 2— [(4 { 2 [(メチルスルホニル)ォキシ]ェチ ノレ 3_チアゾール _2—ィノレ)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル 1.0 gおよび 1_[3_ (トリフルォロメチル)フエ二ル]— 1H—ピラゾール _4_オール 600 mgを N, N ジメチルホルムアミド 10mLに溶解し、炭酸カリウム 363mgをカロえ、 85 °Cで 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10::!〜 4: 1)で精製することにより、 表題化合物 400mgを無色油状物として得た。
[0782] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.58 (6Η, s) , 3.23 (2Η,
3
t, J = 6.6Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.12(1H, s), 7.47— 7.58 (3H, m), 7.66(1H, s) , 7.82(1H, d, J = 8.2Hz), 7.92(1H, s) .
(実施例 158— 2)
2—メチル 2— ({4-[2- ({1-[3- (トリフルォロメチル)フエ二ル]— 1H—ピラゾ ール 4 イノレ }ォキシ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ)プロピオン酸 [0783] [化 232]
[0784] 実施例 158— 1で得られた 2—メチルー 2—({4 [2—({1 [3 (トリフルォロメ チノレ)フエニル]— 1 H ピラゾーノレ 4—ィル }ォキシ)ェチル]— 1, 3—チアゾール 2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert ブチルエステル 400mgをジクロロメタン 6mL に溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮 した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1: 1 〜0: 1)で精製することにより、表題化合物 290mgを無色油状物として得た。
[0785] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 63 (6Η, s) , 3. 26 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
4. 29 (2H, t, J = 6.0Hz), 7. 11(1H, s) , 7.48— 7. 58 (3H, m) , 7. 65(1H, s), 7.80(1H, d, J = 7. 8Hz), 7. 92(1H, s) .
MS:458.
[実施例 159]
2 -メチル _2_[(4_{2_[(1_フエ二ノレ _ 1 H _ピラゾーノレ _ 4 _ィル)ォキシ]ェ チル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ]プロピオン酸
[0786] [化 233]
[0787] 実施例 5で合成される 2—メチルー 2— [(4 { 2 [(メチルスルホニル)ォキシ]ェチ ノレ } 1, 3—チアゾールー 2—ィル)チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよ ひ非特許文献 [Organic Preparations and Procedures International, ό4, 98 (2002) ]を参考にして合成される 1 フエ二ルー 1H ピラゾールー 4 オールを 出発原料として実施例 158と同様の操作により表題化合物を得た。
[0788] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 62 (6Η, s) , 3. 24 (2H, t, J = 6. 1Hz),
3
4. 28 (2H, t, J = 6. 1Hz), 7. 11(1H, s) , 7. 22— 7. 27(1H, m) , 7.40— 7. 45 (3H, m), 7. 59— 7.62(3H, m) .
MS:390(M+ + 1).
[実施例 160] 2-{[4- (2— {[1一 (4一フルオロフェニル)一 1H—ピラゾールー 4一ィル]ォキシ } ェチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0789] [化 234]
[0790] 実施例5で合成される2_メチル_2_[(4_{2_[(メチルスルホニル)ォキシ]ェチ ノレ 3_チアゾール _2—ィノレ)チォ]プロピオン酸 tert—ブチルエステルおよ ひ非特許文献 [Organic Preparations and Procedures International, 34, 98 (2002) ]を参考にして合成される 1 _ (4—フルオロフヱニル)一 1H—ピラゾーノレ _4_オールを出発原料として実施例 158と同様の操作により表題化合物を得た。
[0791] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.24 (2Η, t, J = 6.1Hz),
3
4.27 (2H, t, J = 6.1Hz), 7.08— 7.15(3H, m) , 7.43(1H, s) , 7.54— 7. 59 (3H, m).
MS:408(M+ + 1)。
[実施例 161]
2-{[4- (2— {[1— (4—クロ口フエ二ル)一 1H—ピラゾール一 4—ィル]ォキシ }ェ チル)—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0792] [化 235]
[0793] 実施例5で合成される2_メチル_2_[(4_{2_[(メチルスルホニル)ォキシ]ェチ ノレ 3_チアゾール _2—ィノレ)チォ]プロピオン酸 tert—ブチルエステルおよ ひ非特許文献 [Organic Preparations and Procedures International, 34, 98 (2002)]を参考にして合成される 1_ (4—クロロフヱ二ル)一 1H—ピラゾール一 4 —オールを出発原料として実施例 158と同様の操作により表題化合物を得た。
[0794] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 3.24 (2Η, t, J = 6.2Hz) ,
3
4.27 (2H, t, J = 6.2Hz), 7. 10(1H, s) , 7.39 (2H, t, J = 8.8Hz) , 7.44(1 H, s), 7.55-7.57(3H, m) . MS:424(M+ + 1).
[実施例 162]
2—メチルー 2— ({4- [2—({5— [4 (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジン —ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3-チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(実施例 162— 1)
[化 236]
[0796] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル)一 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 15· 6gおよび 5 ブロモー 2 クロ口ピリミジン 10gを N—メチルピロリドン 170mLに溶解し、ジイソプロピルェチ ノレアミン 18. OmLをカ卩え、室温下 8時間撹拌した。反応液に水をカ卩え、酢酸ェチル で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =10::!〜 5:1)で精製することにより、表題化合物 20gを白色固体として得た。
[0797] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s) , 1.59 (6Η, s) , 3.04 (2Η,
3
t, J = 6.5Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.5Hz) , 5.61 (1H, brs) , 7.01 (1H, s) , 8. 26 (2H, s).
MS:461(M+ + 1).
(実施例 162— 2)
2—メチルー 2— ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジン 2 ーィル }ァミノ)ェチル ]ー1, 3—チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert— ブチルエステル
[0798] [化 237]
[0799] 窒素雰囲気下、実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステル 1. Ogおよび 4 トリフルォロメトキシフエニルホウ酸 0 .54gをジォキサン 10mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム 5mLに溶解し、テトラキス(ト リフエニルホスフィン)パラジウム 0.13gをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢 酸ェチル =2::!〜 1: 1)で精製することにより、表題化合物 1. Ogを白色固体として得 た。
[0800] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s) , 1.60 (6Η, s) , 3. 10(2Η,
3
t, J = 6.3Ηζ), 3.83-3.89 (2Η, m) , 5.61(1Η, brs) , 7.04(1Η, s) , 7.28 -7.30 (2Η, m), 7.46— 7.50 (2Η, m) , 8.49 (2Η, s) .
MS:541(M+ + 1).
(実施例 162— 3)
2—メチルー 2— ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジン 2 ーィル }ァミノ)ェチル] 1 , 3—チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0801] [化 238]
実施例 162— 2で得られた2—メチルー2—({4 [2—({5—[4ー(トリフルォロメト キシ)フエニル]ピリミジン 2—ィル }ァミノ)ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル } チォ)プロピオン酸 tert ブチルエステル 370mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、ト リフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸 ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、 目的物は酢酸ェ チル層に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2:1〜: 1:1)で精製することにより、表題化合物 297m gを白色固体として得た。 [0803] H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.69 (6H, s) , 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz) ,
3
3.71-3.77 (2H, m) , 7.06(1H, s) , 7.28— 7.33 (3H, m) , 7.45— 7.51( 2H, m), 8.49 (2H, brs) .
MS:485(M+ + 1).
[実施例 163]
2_メチル _2_ ({4- [2- (メチル — [4_ (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジ ン _ 2 _ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ)プロピオン酸 (実施例 163— 1)
2_メチル _2_ ({4- [2- (メチル — [4— (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジ ン— 2—ィル }ァミノ)ェチル 3_チアゾール _2—ィル }チォ)プロピオン酸 te rt_ブチルエステル
[0804] [化 239]
[0805] 実施例 162— 2で合成される 2—メチルー 2—({4 [2—({5— [4 (トリフルォロメ トキシ)フエニル]ピリミジン 2—ィル }ァミノ)ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert ブチルエステル 620mgおよびヨウ化メチル 325mgを N , N ジメチルホルムアミド 6. OmLに溶解し、カリウム第 3級ブトキシド 154mgを加え 、室温下 8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 3: 1)で精製することにより、表題 化合物 215mgを無色油状物として得た。
[0806] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.45 (9Η, s) , 1.58 (6Η, s) , 3.09— 3.1
3
7(5Η, m), 4.03 (2Η, t, J = 6.9Hz) , 7.03(1H, s) , 7.27-7.30 (2H, m) , 7.47-7.50 (2H, m), 8.52 (2H, s) .
MS:555(M+ + 1).
(実施例 163— 2) -メチルー 2— ({4- [2 (メチル {5— [4 (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジ 2—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0807] [化 240]
[0808] 実施例 163— 1で得られた 2—メチルー 2—({4 [2 (メチル {5— [4 (トリフル ォロメトキシ)フエニル]ピリミジン一 2—ィル }ァミノ)ェチル ] 1, 3 チアゾール 2 -ィル }チォ)プロピオン酸 tert -ブチルエステル 21 Omgをジク口ロメタン 2mLに溶 解し、トリフルォロ酢酸 2mLをカ卩ぇ室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した 後、酢酸ェチルをカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、 目的物 は酢酸ェチル層に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1〜:!: 1 )で精製することにより、表題化合 物 150mgを白色固体として得た。
[0809] 1H-NMR(CDC1 — 3.17(5Η, m)
3, 300ΜΗζ) δ :1.66 (6Η, s) , 3.12 , 4.
03 (2Η, t, J = 7.2Hz), 6.99(1H, s), 7.27-7.30 (2H, m), 7.45— 7.51( 2H, m), 8.51(2H, s) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 164]
2—メチルー 2— ({4-[2- ({5-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン 2 ーィル }ァミノ)ェチル] 1 , 3—チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(実施例 164— 1)
2—メチルー 2— ({4-[2- ({5-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン 2 ーィル }ァミノ)ェチル ]ー1, 3—チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert— ブチルエステル
[0810] [化 241]
[0811] 窒素雰囲気下、実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン
2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステル 920mgおよび 3 (トリフルォロメチル)フエニルホウ 酸 380mgをジォキサン 10mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム 5mLに溶解し、テトラキ ス(トリフエニルホスフィン)パラジウム 115mgを加え 4時間還流した。反応液を冷却し 、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン :酢酸ェチル = 5::!〜 2: 1 )で精製することにより、表題化合物 890mgを白色固体と して得た。
[0812] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s) , 1.59 (6Η, s) , 3. 10(2Η,
3
t, J = 6.6Ηζ), 3.83-3.90 (2Η, m) , 5.67(1Η, brs), 7.05(1Η, s) , 7.53 -7.71 (4Η, m), 8.52 (2Η, s) .
(実施例 164— 2)
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン一 2 —ィル }ァミノ)ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩 [0813] [化 242]
実施例 164—1で得られた 2_メチル _2_({4_[2—( — [3— (トリフルォロメ チル)フエニル]ピリミジン— 2—ィル }ァミノ)ェチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル } チォ)プロピオン酸 tert ブチルエステル 190mgをジクロロメタン 4mLに溶解し、ト リフルォロ酢酸 4mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精 製した。得られた化合物をジェチルエーテル 4mLに溶解し、 4mol/L塩酸 酢酸 ェチル 0.5mLをカ卩え、室温下 1時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより表 題化合物 15 lmgを白色固体として得た。
[0815] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.52 (6Η, s) , 3.02 (2Η, t, J = 7.2
Hz), 3.67-3.75 (2H, m), 7.51 (1H, s) , 7.67-7.69 (2H, m), 7.96— 7 .98 (2H, m), 8.75 (2H, s) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 165]
2—メチノレ一 2 -({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン一 2— ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3-チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0816] [化 243]
[0817] 実施例 162— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン— 2_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 _トリフルォロメチルフヱニルボロン酸を出発原料とし、実施 例 162 _ 2および実施例 162 _ 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0818] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s) , 3.05(2H, t, J = 5.4Hz), 3
3
.81 (2H, m), 6.91(1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.72 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7.74(1H, s) , 8.63 (2H, s) .
MS:469(M+ + 1)。
[実施例 166]
2- { [4— (2-{ [5- (4—クロ口フエニル)ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチル)—1,
3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0819] [化 244]
実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン— 2 ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4ークロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2およ び実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0821] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz) ,
3
3.71-3.77 (2H, m), 7.05(1H, s), 7.28— 7.43 (5H, m), 8.49 (2H, brs ).
MS:435(M+ + 1).
[実施例 167]
2-[(4-{2-[[5- (4—クロロフヱニル)ピリミジン一 2 _ィル] (イソプロピル)ァミノ] ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ ] _ 2 メチルプロピオン酸
[0822] [化 245]
[0823] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4—クロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2と同 様の操作を行つた後、イソプロピルョージドを用レ、て実施例 163と同様の操作を行う ことにより表題化合物を得た。
[0824] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.23 (6Η, d, J = 6.6Hz), 1.67 (6H, s),
3
3.13-3.18(2H, m) , 3.74— 3.79 (2H, m) , 5.04— 5.08(1H, m) , 7.02 (1H, s), 7.41 (4H, s), 8.54 (2H, s) .
MS:477(M+ + 1).
[実施例 168]
2— ({4- [2 (ェチル {5— [4 (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジンー2—ィル }ァミノ)ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ) 2 メチルプロピオン酸 [0825] [化 246]
[0826] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン— 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 162— 2と同様の操作を行った後、ェチルョージドを用いて実施例 163と同様の操 作を行うことにより表題化合物を得た。
[0827] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.10(3H, t, J = 7.1Hz), 1.52(6H
, s), 3.05-3.07 (2H, m), 3.56— 3.58 (2H, m) , 3.90— 3.92 (2H, m) , 7.49(1H, s), 7.77-7.79 (2H, m), 7.86— 7.89 (2H, m), 8.79 (2H, s)
MS:497(M+ + 1).
[実施例 169]
2- ({4- [2- (ェチル {5_ [4_ (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジン _2—ィ ル }ァミノ)ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ) 2 メチルプロピオン酸
[0828] [化 247]
[0829] 実施例 162— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン— 2_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 _ (トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 162— 2と同様の操作を行つた後、ェチルョージドを用レ、て実施例 1634と同様の 操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0830] 1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :1.19 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.66 (6H, s) ,
3
3.15(2H, t, J = 6.9Hz), 3.62 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.9H z), 7.00(1H, s), 7.27-7.30 (2H, m) , 7.47-7.50 (2H, m), 8.51 (2H , s).
MS:513(M+ + 1).
[実施例 170] 2— ( { 4— [ 2 (イソプロピル { 5— [4— (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジン 2 ーィル }ァミノ)ェチル] 1, 3 チアゾール 2 ィル }チォ) 2 メチルプロピオン 酸
[0831] [化 248]
[0832] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 (トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 162— 2と同様の操作を行つた後、イソプロピルョージドを用レ、て実施例 163と同 様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0833] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.24 (6Η, d, J = 6.9Hz) , 1.68 (6H, s),
3
3.16 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.78 (2H, t, J = 7.8Hz) , 5.04— 5.09(1H, m) , 7.02(1H, s), 7.28-7.30 (2H, m) , 7.48— 7.51 (2H, m) , 8.55 (2H, s)
MS:527(M+ + 1)。
[実施例 171]
2_メチル _2_ ({4_[2_ ( _[4_ (2, 2, 2_トリフルォロエトキシ)フエニル]ピ リミジン— 2 _ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ)プロピオン 酸
[0834] [化 249]
実施例 162— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン— 2_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4_ (2, 2, 2_トリフルォロエトキシ)フエニルホウ酸を出発原 料とし、実施例 162— 2、実施例 162— 3と同様の操作を行うことにより表題化合物を 得た。
[0836] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz) ,
3
3.71-3.76 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 8. lHz), 7.01— 7.05 (3H, m) , 7. 38-7.41 (2H, m), 8.46 (2H, brs) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 172]
2_メチル _2_ ({4_[2_ ( _[3_ (2, 2, 2_トリフルォロエトキシ)フエニル]ピ リミジン— 2 _ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ)プロピオン 酸
[0837] [化 250]
[0838] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3 _ (2, 2, 2_トリフルォロエトキシ)フエニルホウ酸を出発原 料とし、実施例 162— 2、実施例 162— 3と同様の操作を行うことにより表題化合物を 得た。
[0839] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz) ,
3
3.71-3.77 (2H, m) , 4.40 (2H, q, J = 8. 1Hz), 6.90— 6.94(1H, m) , 7. 03-7.05 (2H, m), 7.13(1H, d, J = 7.2Hz) , 7.29— 7.42 (2H, m) , 8.51 (2H, brs).
MS:499(M+ + 1).
[実施例 173]
2—メチル 2— { [4— (2— { [5— (4—プロピルフエニル)ピリミジン一 2—ィル]ァミノ }ェチル)—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } プロピオン酸 [0840] [化 251]
[0841] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 プロピルフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2 および実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0842] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.97 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.61— 1.71(
3
8H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.7Hz) , 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz) , 3.71— 3.77( 2H, m), 7.05(1H, s) , 7.24-7.27 (2H, m) , 7.35-7.38 (2H, m), 8.5 0(2H, brs).
MS:443(M+ + 1).
[実施例 174]
2_メチル _2_ { [4- (2-{[5- (4 _プロポキシフエニル)ピリミジン一 2 _ィル]ァ ミノ)ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }—プロピオン酸
[0843] [化 252]
[0844] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 プロポキシフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0845] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.05 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.69 (6H, s) ,
3
1.80-1.87 (2H, m), 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz) , 3.70— 3.76 (2H, m) , 3. 95 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.96— 6.98(2H, m) , 7.04(1H, s), 7.20— 7.25 ( 1H, m), 7.34-7.37 (2H, m) , 8.46 (2H, brs).
MS:459(M+ + 1). [実施例 175]
2-{[4- (2-{[5- (4—イソプロピルフエニル)ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチル )一 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0846] [化 253]
[0847] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 イソプロピルフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0848] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.28 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.69 (6H, s),
3
2.88-3.00(1H, m), 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz) , 3.71— 3.77 (2H, m) , 7. 05(1H, s), 7.28-7.32(2H, m) , 7.36— 7.40 (2H, m) , 8.50(2H, brs) . MS:443(M+ + 1)。
[実施例 176]
2-{ [4- (2-{[5- (4_イソプロポキシフエニル)ピリミジン一 2_ィル]アミノ}ェチ ノレ)一 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0849] [化 254]
[0850] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 イソプロポキシフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 16 2— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0851] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.36 (6Η, d, J = 6.0Hz) , 1.69 (6H, s),
3
3.04 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.70— 3.76 (2H, m) , 4.54— 4.62(1H, m) , 6. 95 (2H, d, J = 8. 7Hz), 7. 04(1H, s) , 7. 21 (1H, brs) , 7. 35 (2H, d, J = 8. 7Hz), 8. 46 (2H, brs).
MS:459(M+ + 1).
[実施例 177]
2-{ [4- (2-{[5- (4_クロ口一 2_フルオロフヱニル)ピリミジン一 2_ィル]ァミノ }ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2—メチルプロピオン酸
(参考例 3)
4_クロ口一 2_フルオロフェニルホウ酸
[0852] [化 255]
[0853] n—へキサン llmLおよびテトラヒドロフラン 30mL溶液に、窒素雰囲気下、 _78。C で n_ブチルリチウム(1. 6mol/L_n—へキサン, 18. 8mL)を滴下した。続いて、 1ーブロモー 4 クロロー 2 フノレオ口ベンゼン 5· 24gの n—へキサン 15mLおよびテ トラヒドロフラン 15mL溶液を滴下した。 78°Cで一時間撹拌後、ホウ酸トリメチルェ ステル 4. OmLのテトラヒドロフラン 15mLを滴下し、室温まで昇温した。 2時間後、 3 mol/L塩酸水溶液 120mLを加え、ジェチルエーテル lOOmLで抽出した。水層を ジェチルエーテル 1 OOmLで再度抽出したのち、合わせた有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に n へキサンを加え、析出した固体を濾取 することにより、表題化合物 2. Ogを白色固体として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :7. 08— 7. 12(1H, m) , 7. 20— 7. 23(1Η,
3
m), 7. 78(1Η, t, J = 7. 6Hz) .
[0854] [化 256]
実施例 162— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン— 2_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 3で合成される 4_クロ口— 2_フルオロフヱニルホウ酸 を出発原料とし、実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題化合 物を得た。
[0856] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s) , 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz) ,
3
3.71-3.77 (2H, m), 7.05(1H, s), 7.18— 7.34 (3H, m), 8.41— 8.46 ( 2H, m).
MS:453(M+ + 1).
[実施例 178]
2-{[4- (2-{[5- (2, 4—ジクロロフヱニル)ピリミジン _2_ィル]アミノ}ェチル) -1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0857] [化 257]
[0858] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 2, 4—ジクロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0859] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 3.05 (2H, t, J = 5.4Hz) ,
3
3.72-3.78 (2H, m) , 7.06(1H, s) , 7.21 (1H, d, J=8.1Hz), 7.31— 7. 37 (2H, m), 7.51(1H, d, J = 2.1Hz), 8.21—8.43 (2H, m) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 179]
2-[(4-{2-[[5- (2, 4 ジクロ口フエニル)ピリミジンー2 ィル] (メチル)ァミノ] ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
[0860] [化 258]
[0861] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 2, 4 ジクロロフヱユルフェニルホウ酸を出発原料とし、実 施例 162— 2および実施例 163と同様の操作により表題化合物を得た。
[0862] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.15(2Η, t, J = 6.9Hz) ,
3
3.18(3Η, s), 4.04 (2Η, t, J = 6.9Hz) , 7.00(1Η, s) , 7.24(1Η, d, J = 8. 4Hz), 7.32(1Η, dd, J=l.8, 8.4Hz) , 7.50(1Η, d, J=l.8Hz), 8.39(2 Η, s).
MS:483(M+ + 1).
[実施例 180]
2- ({4-[2- ( 一 [2 クロ口一 4_ (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン一 2_ ィル }ァミノ)ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸 [0863] [化 259]
[0864] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—クロロー 4 ョードベンゾトリフルオリドを出発原料として参 考例 3と同様にして合成される [2 クロロー 4 (トリフルォロメチル)フエニル]ホウ酸 を用いて、実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を 得た。
[0865] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 3.05 (2H, t, J = 5.7Hz) ,
3
3.73-3.79 (2H, m) , 7.07(1H, s) , 7.39— 7.43 (2H, m) , 7.58— 7.61( 1H, m), 7.76 (1H, brs), 8.32— 8.50 (2H, m) .
MS:503(M+ + 1)。
[実施例 181]
2- ({4-[2- ( — [2_フルオロー 4_ (トリフルォロメチル)フヱニル]ピリミジン— 2 -ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3_チアゾール _2_ィル }チォ)—2—メチルプロピオ [0866] [化 260]
[0867] 実施例162_1で合成される2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン_2_ィル)ァミノ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4 _ブロモ _ 3 _フルォロベンゾトリフルオリドを出発原料として 参考例 3と同様にして合成される [2 フルオロー 4_ (トリフルォロメチル)フエニル] ホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表 題化合物を得た。
[0868] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s) , 3.04 (2Η, t, J = 5.7Hz) ,
3
3.72-3.78 (2H, m) , 7.06(1H, s) , 7.41— 7.50 (4H, m) , 8.43(1H, brs ), 8.59 (1H, brs).
MS:487(M+ + 1).
[実施例 182]
2-[(4-{2-[{5-[2-フルオロー 4 (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン一 2 イノレ } (メチル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチル プロピオン酸
[0869] [化 261]
[0870] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび [2—フルオロー 4 (トリフルォロメチル)フエニル]ホウ酸を出 発原料とし、実施例 162— 2および実施例 163と同様の操作により表題化合物を得 た。
[0871] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 3.09— 3.13 (5H, m) , 4. 01 (2H, t, J = 6.9Hz), 7.01 (1H, s) , 7.38— 7.49 (3H, m) , 8.53 (2H, s)
MS:501(M+ + 1).
[実施例 183]
2 -メチル _2_[(4_{3_[(5_フエニルピリミジン _ 2 _ィル)ァミノ]プロピル } - 1 , 3_チアゾール _2_ィル)チォ]—プロピオン酸
(実施例 183— 1)
2-[(4-{3-[ (5 ブロモピリミジン— 2 _ィル)ァミノ]プロピル } _ 1, 3 _チアゾー ル _ 2 _ィノレ)チォ]― 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステル
[0872] [化 262]
[0873] 実施例 33で合成される 2_{ [4— (3—ァミノプロピル)一 1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5.3gおよび 5_ブロモ —2 クロ口ピリミジン 3.24gを N メチルピロリドン 60mLに溶解し、ジイソプロピノレ ェチルァミン 5.8mLを加え、室温下 8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =10: 1 〜5:1)で精製することにより、表題化合物 5.65gを無色油状物として得た。
[0874] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.57 (6H, s) , 1.97— 2.0
3
7(2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.39— 3.46 (2H, m) , 5.34(1H, brs ), 6.99(1H, s), 8.26 (2H, s) .
(実施例 183— 2)
2 -メチル 2— [(4— {3— [(5 フエニルピリミジン 2 ィル)ァミノ]プロピル }— 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] プロピオン酸
[0875] [化 263]
[0876] 実施例 183— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 3 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]プロピル }_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert —プチルエステルおよびフエユルフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162_2お よび実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0877] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.70 (6Η, s) , 2.05— 2.14 (2H, m) , 2.
3
93 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.52— 3.58(2H, m) , 6.48(1H, brs), 6.93(1H, s ), 7.34-7.45 (5H, m)8.51 (2H, s) .
MS:415(M+ + 1).
[実施例 184]
2— { [4 (3-{[5- (4 フルオロフェニル)ピリミジンー2 ィル]アミノ}プロピル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0878] [化 264]
[0879] 実施例 183— 1で合成される 2— [ (4 { 3— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 フルオロフヱユルフェニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0880] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 2.05-2.13 (2Η, m), 2.
3
91-2.95 (2H, m), 3.49— 3.57 (2H, m) , 6.48(1H, brs), 6.93(1H, s), 7.10-7.17(2H, m), 7.38— 7.42 (2H, m), 8.46 (2H, s) .
MS:433(M+ + 1).
[実施例 185]
2-{[4-(3-{[5- (4—メチルフエニル)ピリミジン一 2—ィル]アミノ}プロピル)一 1 3—チアゾーノレ 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0881] [化 265]
[0882] 実施例 183— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 3 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 メチルフエニルフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 1 62— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0883] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.70 (6Η, s) , 2.05— 2.13 (2H, m) , 2.
3
39 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.3Hz) , 3.51— 3.57 (2H, m) , 6.45— 6.47( 1H, m), 6.93(1H, s) , 7.23— 7.26 (2H, m) , 7.33— 7.36(2H, m), 8.4 8(2H, s).
MS:429(M+ + 1)。
[実施例 186]
2_メチル _2_ ({4-[3- ({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン一 2 —ィル }ァミノ)プロピル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0884] [化 266]
[0885] 実施例 183— 1で合成される 2— [ (4 { 3— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 (トリフルォロメチル)フエエルフェニルホウ酸を出発原料 とし、実施例 162— 2および実施例 162 _ 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0886] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 2.05-2.14 (2Η, m), 2.
3
93 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.53— 3.59 (2H, m), 6.54— 6.56(1H, m) , 6.94 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4Hz) , 8.53 (2H, s) MS:483(M+ + 1).
[実施例 187]
2—メチル一2— { [4- (2-{[5- (4—メチルフエニル)ピリミジン一 2—ィル]アミノ} ェチル)_1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
[0887] [化 267]
[0888] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4—メチルフヱニルボロン酸を出発原料とし、実施例 164と同 様の操作により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 2.33 (3H, s), 3.02(2
6
H, t, J=7.2Hz), 3.68 (2H, t, J = 7.2Hz) , 7.27(2H, d, J = 7.8Hz), 7.54( 2H, d, J = 7.8Hz), 7.53(1H, s), 8.70 (2H, s) .
MS:415(M+ + 1).
[実施例 188]
2-{[4- (2-{[5- (4_フルオロフヱニル)ピリミジン— 2_ィル]アミノ}ェチル)―
I, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0889] [化 268]
実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン— 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 フルオロフヱニルボロン酸を出発原料とし、実施例 164と 同様の操作により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.02(2H, t, J = 7.2Hz ), 3.69 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.30(2H, t, J = 9.0Hz), 7.53(1H, s) , 7.71(2 H, m), 8.70 (2H, s) .
MS:419(M+ + 1).
[実施例 189]
2-{[4-(2-{[5- (4—メトキシフエニル)ピリミジン一 2—ィル]アミノ}ェチル)一 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0891] [化 269]
[0892] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4ーメトキシフエ二ルボロン酸を出発原料とし、実施例 164と同 様の操作により表題化合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.02(2Η, t, J = 7.2Hz
6
), 3.68 (2Η, t, J = 7.2Hz), 3.79 (3H, s), 7.03(2H, d, J = 8.7Hz), 7.53( 1H, s), 7.59(2H, d, J = 8.7Hz), 8.69 (2H, s) .
MS:431(M+ + 1).
[実施例 190]
2—メチルー 2— ({4-[2- (メチル {5—[4 (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジ ンー 2—ィル }ァミノ)ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩 酸塩
[0893] [化 270]
実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン— 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 トリフルォロメチルフヱニルボロン酸を出発原料とし、実施 例 162— 2、実施例 163— 1及び実施例 164— 2と同様の操作により表題化合物を 得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.04(2Η, t, J = 7.2Hz
), 3.09 (3Η, s), 3.98 (2Η, t, J = 7.2Hz) , 7.50(1H, s), 7.78(2H, d, J = 8 .1Hz), 7.88(2H, d, J = 8. 1Hz), 8.79 (2H, s) .
MS:483(M+ + 1)。
[実施例 191]
2_メチル _2_ { [4- (2-{ [5- (2_ナフチル)ピリミジン— 2_ィル]アミノ}ェチル 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
[0895] [化 271]
実施例 162— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン— 2_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 2_ナフチルボロン酸を出発原料とし、実施例 164と同様の操 作により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.52 (6Η, s), 3.03(2H, t, J = 7.2Hz
), 7.53(1H, s), 7.55 (2H, m), 7.83(1H, d, J = 8.3Hz), 7.94 (2H, m) , 8.00(1H, d, J = 8.5Hz), 8.20(1H, s), 8.83 (2H, s) .
MS:451(M+ + 1).
[実施例 192]
2-{[4- (2-{[5- (4— tert ブチルフエニル)ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチ ル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0897] [化 272] [0898] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 tert ブチルフエニルボロン酸を出発原料とし、実施例 1 64と同様の操作により表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.31 (9Η, s), 1.51 (6H, s), 3.03(2
6
H, t, J=7.2Hz), 3.71(2H, t, J = 7.2Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.54 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.75 (2H, s) .
MS:457(M+ + 1).
[実施例 193]
2-[(4-{2-[[5- (4—クロロフヱニル)ピリミジン— 2_ィル] (メチル)ァミノ]ェチ ノレ 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0899] [化 273]
[0900] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4ークロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2、実 施例 163— 1及び実施例 164— 2と同様の操作により表題化合物を得た。
[0901] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 3.03— 3.07 (5Η, m
), 3.94-3.99 (2Η, m), 7.48— 7.51 (3H, m), 7.67(2H, d, J = 8.4Hz), 8.70 (2H, s).
MS:449(M+ + 1).
[実施例 194]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[3- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジン _ 2 —ィル }ァミノ)ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩
[0902] [化 274]
[0903] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—(トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 164と同様の操作により表題化合物を得た。
[0904] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 3.01 (2Η, t, J = 7.2
Hz), 3.68(2H, t, J = 7.2Hz) , 7.32— 7.34(1H, m) , 7.52(1H, s) , 7.55 -7.61 (1H, m), 7.68— 7.72 (2H, m) , 8.75 (2H, s) .
MS:485(M+ + 1).
[実施例 195]
2_メチル _2_ ({4- [2- (メチル — [3_ (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジ ン— 2—ィル }ァミノ)ェチル 3_チアゾール _2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩 酸塩
[0905] [化 275]
[0906] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—(トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 162 _ 2、実施例 163— 1及び実施例 164 - 2と同様の操作により表題化合物を 得た。
[0907] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.04 (2H, t, J = 7.0
Hz), 3.09 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 7. OHz), 7.31— 7.34(1H, m) , 7.50 (1H, s), 7.55-7.60(1H, m), 7.66— 7.71 (2H, m) , 8.76 (2H, s) . MS:499(M+ + 1)。
[実施例 196] 2— [ (4-{2-[[5- (4—クロ口フエニル)ピリミジン一 2—ィル] (ェチル)ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0908] [化 276]
[0909] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン— 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル、 4ークロロフヱニルホウ酸を用レ、て実施例 1 2と同様の操作を行つ た後、ェチルョージドを用レ、て実施例 163 1及び実施例 164— 2と同様の操作を行 うことにより表題化合物を得た。
[0910] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.10(3H, t, J = 6.9Hz) , 1.52(6H
, s), 3.04 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.56 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.91 (2H, t, J = 6 .9Hz), 7.48-7.51 (3H, m) , 7.65-7.70 (2H, m), 8.71 (2H, s) .
MS:463(M+ + 1).
[実施例 197]
2-{ [4- (2-{ [5- (3_クロ口一 4_フルオロフヱニル)ピリミジン _2_ィル]ァミノ }ェチル)_1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0911] [化 277]
[0912] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン— 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—クロロー 4 フルオロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 164と同様の操作により表題化合物を得た。
[0913] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 3.00 (2Η, t, J = 7.2
Hz), 3.64-3.80 (2H, m) , 7.46— 7.52 (2H, m) , 7.64— 7.66(1H, m) 7.89-7.91(1H, m), 8.69(2H, s) .
MS:453(M+ + 1).
[実施例 198]
2-{[4- (2-{[5- (3, 4 ジクロロフヱニル)ピリミジン一 2 ィル]アミノ}ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸 塩酸塩
[化 278]
[0915] 実施例 162— 1で合成される 2_[ (4— {2_[ (5 ブロモピリミジン— 2_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3, 4—ジクロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 164と 同様の操作により表題化合物を得た。
[0916] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.00 (2H, t, J = 7.2
6
Hz), 3.67-3.80 (2H, m), 7.51 (1H, s) , 7.64-7.71 (2H, m), 7.96(1 H, s), 8.72 (2H, s).
MS:469(M+ + 1).
[実施例 199]
2 -メチル 2— [(4— {2— [(5 フエニルピリミジン 2 ィル)ァミノ]ェチル 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]プロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[0917] [化 279]
[0918] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびフエニルボロン酸を出発原料とし、実施例 162— 2と同様の操 作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた固体を粉碎し、へキサン 酢酸ェチル により洗浄することにより表題化合物を白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.01(2Η, t, J = 7. ΟΗζ
6
), 3.66(2Η, t, J = 7. ΟΗζ), 7.34(1Η, t, J = 7.6Hz) , 7.45(2Η, t, J = 7.6 Hz), 7.52(1Η, s), 7.63 (2Η, d, J = 8. OHz) , 8.68 (2H, s) .
MS:401(M+ + 1).
[実施例 200]
2—メチノレ _ 2 -{[4-(2-{[5-(2-チェニル)ピリミジン一 2 _ィル]アミノ }ェチル) _1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }プロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[化 280]
[0920] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 2 -チオフヱンボロン酸を出発原料とし、実施例 162— 2と同 様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温 で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた固体を粉砕し、へキサン 酢酸 ェチルにより洗浄することにより表題化合物を白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 2.99(2Η, t, J = 7.5Hz
6
), 3.62(2Η, m), 7.12(1Η, m) , 7.39(1Η, d, J = 2.7Hz), 7.49(1Η, d, J =4.5Hz), 7.50(1Η, s) , 7.52(1Η, s) , 8.59 (2Η, s) .
MS:407(M+ + 1)。
[実施例 201]
2—メチルー 2— ({4-[3- ({5-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン 2 ーィル }ァミノ)プロピル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩 [0921] [化 281]
[0922] 実施例 183— 1で合成される 2— [(4 {3— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3—(トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料とし、実 施例 164と同様の操作により表題化合物を得た。
[0923] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 1.89— 1.99 (2H, m
6
), 2.79 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.2Hz) , 7.49 (1H, s), 7.66 -7.70 (2H, m), 7.97— 8.01 (3H, m) , 8.82 (2H, s) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 202]
2_メチル _2_ ({4-[3- (メチル _[4_ (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジ ン _ 2 _ィル }ァミノ)プロピル] _ 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩
[0924] [化 282]
[0925] 実施例 183— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 3 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]プロピル }_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert —プチルエステルおよび 4 _ (トリフルォロメチル)フヱニルホウ酸を出発原料とし、実 施例 162 _ 2、実施例 163— 1及び実施例 164 - 2と同様の操作により表題化合物 を得た。
[0926] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 1.91— 2.03 (2Η, m
6
), 2.75 (2Η, t, J = 7.5Hz), 3.17(3H, s) , 3.71 (2H, t, J = 7.5Hz) , 7.48 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.4Hz) , 8.79 (2H, s)
MS:497(M+ + 1).
[実施例 203]
2—メチルー2—({4 [({5—[4ー(トリフルォロメチル)フェニル]ピリミジンー2—ィ チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩
[0927]
[0928] 実施例 13で合成される 2 _ { [4 - (アミノメチル) _ 1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チ ォ}_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5_ブロモ _2_クロロピ リミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行い、続いて [4— (トリフル ォロメチル)フエニル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2および実施例 164— 2と同様の 操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0929] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 4.68 (2Η, s) , 7.50(
1Η, s), 7.79 (2Η, d, J = 8. 1Hz), 7.89(2Η, d, J = 8.1Hz), 8.79 (2H, s)
(トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン一 ルー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩
[0930]
[0931] 実施例 13で合成される 2— { [4 (アミノメチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チ ォ} 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモー 2 クロロピ リミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行い、続いて [4— (トリフル ォロメチル)フエニル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2、実施例 163— 1および実施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0932] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.24 (3H, s) , 4.99(
6
2Η, s), 7.51 (1Η, s), 7.79 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.1Hz) , 8.82 (2H, s).
MS:469(M+ + 1).
[実施例 205]
2_メチル _2_ ({4—[( 一 [3_ (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン _2—ィ ル}ァミノ)メチル]_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩
[0933] [化 285]
[0934] 実施例 13で合成される 2— {[4— (アミノメチル)— 1, 3 チアゾール—2—ィル]チ ォ} 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモー 2 クロロピ リミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行い、続いて [3— (トリフル ォロメチル)フエニル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2および実施例 164— 2と同様の 操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0935] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 4.71 (2H, s) , 7.54 (
6
1Η, s), 7.62-7.71 (2H, m), 7.96— 8.02 (2H, m) , 8.86 (2H, s) .
MS:455(M+ + 1)。
[実施例 206]
2_メチル _2_ ( 一メチル _4_[2_ ({5-[4- (トリフルォロメチル)フヱニル]ピ リミジン— 2 _ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ)プロピオン 酸 塩酸塩
[0936] [化 286]
実施例 19で合成される 2— { [4一( 2 アミノエチル) 5 メチル 1 , 3 チアゾ ール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5— ブロモ 2 クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行レ、、 続いて [4 (トリフルォロメチル)フエニル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2および実 施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0938] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.48 (6Η, s) , 2.35 (3Η, s) , 2.89
6
-2.97 (2Η, m), 3.62— 3.69(2Η, m) , 7.80 (2Η, d, J = 8.4Hz) , 7.90(2 Η, d, J = 8.4Hz), 8.83 (2Η, s) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 207]
2_メチル _2_ ( 一メチル _4_[2_ (メチル 一 [4— (トリフルォロメチル)フエ ニル]ピリミジン—2—ィル }ァミノ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル }チォ)プロ ピオン酸 塩酸塩
[0939] [化 287]
[0940] 実施例 19で合成される 2_{[4_(2_アミノエチル) _5_メチル—1, 3_チアゾ ール—2—ィノレ]チォ } - 2 メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 5 - ブロモ _2_クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行い、 続いて [4— (トリフルォロメチル)フエニル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2、実施例 1 63— 1および実施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0941] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.48 (6Η, s), 2.28 (3H, s) , 2.97(
6
2Η, t, J = 6.8Hz), 3.07 (3Η, s) , 3.92 (2Η, d, J=6.8Hz) , 7.79 (2H, d, J =8.2Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.2Hz) , 8.80 (2H, s) .
MS:497(M+ + 1).
[実施例 208]
2—メチルー 2—({5—メチルー 4 [2— ({5-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピ リミジン 2—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ)プロピオン 酸 塩酸塩
[0942] [化 288]
[0943] 実施例 19で合成される 2—{[4ー(2—ァミノェチル)ー5—メチルー1, 3 チアゾ ール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5— ブロモ 2 クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行レ、、 続レ、て [3 (トリフルォロメチル)フエニル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2および実 施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0944] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.48 (6Η, s) , 2.36 (3Η, s) , 2.90
-2.97 (2Η, m), 3.63— 3.71 (2Η, m) , 7.67-7.71 (2Η, m) , 7.98— 8. 03 (2Η, m), 8.86 (2Η, s) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 209]
2_メチル _2_ ({4_メチル _5_[2_ ({5-[4- (トリフルォロメチル)フヱニル]ピ リミジン— 2 _ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ)プロピオン 酸 塩酸塩
[0945] [化 289]
[0946] 実施例 24で合成される 2_{ [5— (2—アミノエチル) _4_メチル一1, 3_チアゾ ール—2—ィノレ]チォ } - 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 5 - ブロモ 2 クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行い、 続いて [4 (トリフルォロメチル)フエニル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2および実 施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0947] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.46 (6Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 3.04 (
2Η, t, J = 6.8Hz), 3.52-3.57 (2Η, m) , 7.78 (2Η, d, J = 8.1Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.76 (2H, s) .
MS:483(M+ + 1). [実施例 210]
2—メチルー 2—({4ーメチルー 5— [2 (メチル {5—[4 (トリフルォロメチル)フエ ニル]ピリミジン 2—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2 ィル }チォ)プロ ピオン酸 塩酸塩
[0948] [化 290]
[0949] 実施例 24で合成される 2_{ [5— (2—アミノエチル) _4_メチル一1, 3_チアゾ ール—2—ィノレ]チォ } - 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 5 - ブロモ _2_クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行い、 続いて [4— (トリフルォロメチル)フエニル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2、実施例 1 63— 1および実施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0950] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.43 (6Η, s), 2.28 (3H, s) , 3.06
6
-3.12(5Η, m), 3.83— 3.89 (2Η, m) , 7.78 (2Η, d, J = 8.4Hz) , 7.89(2 H, d, J = 8.4Hz), 8.79 (2H, s) .
MS:497(M+ + 1)。
[実施例 211]
2—メチル 2— ({4—メチル 5— [2— ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル] ピリミジンー2—ィル }ァミノ)ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオ ン酸 塩酸塩
[0951] [化 291]
実施例 24で合成される 2— { [ 5—( 2 アミノエチル) 4ーメチルー 1 , 3 チアゾ ール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5— ブロモ 2 クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行レ、、 続レ、て [4 (トリフルォロメトキシ)フエニル]ホウ酸を用レ、て実施例 162— 2および実 施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0953] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.46 (6Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 3.04 (
2Η, t, J = 6.9Hz), 3.52-3.58(2Η, m) , 7.44 (2Η, d, J = 8.3Hz) , 7.78 (2Η, d, J = 8.3Hz), 8.73 (2Η, s) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 212]
2_メチル _2_ ({4_メチル _5_[2_ (メチル 一 [4— (トリフルォロメトキシ)フエ ニル]ピリミジン—2—ィル }ァミノ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル }チォ)プロ ピオン酸 塩酸塩
[0954] [化 292]
[0955] 実施例 24で合成される 2_{ [5— (2—アミノエチル) _4_メチル一1, 3_チアゾ ール—2—ィノレ]チォ } - 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 5 - ブロモ _2_クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行い、 続レ、て [4 - (トリフルォロメトキシ)フヱニル]ホウ酸を用レ、て実施例 162— 2、実施例 163— 1および実施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[0956] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.43 (6Η, s) , 2.27 (3Η, s) , 3.05
6
-3.10(5Η, m), 3.80— 3.86 (2Η, m) , 7.43 (2Η, d, J = 8.7Hz) , 7.77(2 Η, d, J = 8.7Hz), 8.73 (2Η, s) .
MS:513(M+ + 1).
[実施例 213]
2—メチル 2— ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリダジン一 3 ーィル }ァミノ)ェチル] 1 , 3—チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(実施例 213— 1)
2_[(4_{2_[(6_クロロピリダジン_3_ィル)ァミノ]ェチル}_1, 3_チアゾー ノレ _ 2 _ィノレ)チォ]― 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステル [0957] [化 293]
[0958] 実施例 7で合成される 2— {[4一 (2—アミノエチル)一 1, 3—チアゾールー 2—ィル コチォ }— 2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 5· Ogおよび 3, 6—ジクロロ ピリダジン 4· 92gを N—メチルピロリドン 25mLに溶解し、ジイソプロピルェチルァミン 4.27gを加え、 130度で 8時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1〜: 1: 1) で精製することにより、表題化合物 5.5gを白色固体として得た。
[0959] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.60 (6H, s) , 3.04 (2H,
3
t, J = 6.0Hz), 3.80-3.86 (2H, m) , 5.76(1H, brs) , 6.94— 6.97 (2H, m), 7.09(1H, d, J=9.0Hz) .
(実施例 213— 2)
2_メチル _2_ ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリダジン一 3 —ィル }ァミノ)ェチル 3_チアゾール _2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert— ブチルエステル
[0960] [化 294]
窒素雰囲気下、実施例 213— 1で合成される 2 _ [ (4-{2-[ (6 _クロ口ピリダジン -3-ィル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピ オン酸 tert—ブチルエステル 500mgおよび 4_トリフルォロメトキシフエニルホウ酸 300mgをジォキサン 6mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム 3mLに溶解し、テトラキス( トリフエニルホスフィン)パラジウム 70mgを加え 4時間還流した。反応液を冷却し、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢 酸ェチル = 3: 2)で精製することにより、表題化合物 520mgを得た。
[0962] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s) , 1.62(6H, s) , 3. 11 (2H,
3
t, J = 6.0Hz), 3.90-3.96 (2H, m) , 5.81(1H, brs) , 6.97(1H, s) , 7.07 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.30— 7.32 (2H, m) , 7.55(1H, d, J = 9.3Hz) , 7.9 7-8.00 (2H, m).
(実施例 213— 3)
2_メチル _2_ ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリダジン一 3 —ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3-チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0963] [化 295]
[0964] 実施例 213— 2で得られた 2_メチル _2_({4_[2_({6_[4_ (トリフルォロメト キシ)フエニル]ピリダジン _ 3 _ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3-チアゾール _ 2—ィル } チォ)プロピオン酸 tert—ブチルエステル 520mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、ト リフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸 ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、 目的物は酢酸ェ チル層に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出 溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精製することにより、表題化合物 233m gを白色アモルファスとして得た。
[0965] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.70 (6Η, s) , 3.08 (2H, t, J = 5.9Hz) ,
3
3.54 (2H, brs), 6.96(1H, d, J = 9.4Hz) , 7.03(1H, s) , 7.27-7.31 (2H , m), 7.59(1H, brs), 7.70(1H, d, J = 9.4Hz) , 7.91— 7.95 (2H, m) .
MS:485(M+ + 1).
[実施例 214]
2_メチル_2_ ({4-[2- (メチル {6_[4_ (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリダ ジン— 3—ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3—チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 [0966] [化 296]
[0967] 実施例 213— 2で合成される 2—メチルー 2—({4 [2—({6— [4 (トリフルォロメ トキシ)フエニル]ピリダジン 3—ィル }ァミノ)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィ ノレ }チォ)プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、実施例 163と同様の 操作により表題化合物を得た。
[0968] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 3.12 (3H, s) , 3. 18 (2H,
3
t, J = 6.9Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.9Hz) , 6.86 (1H, d, J = 9.3Hz) , 7.02(1
H, s), 7.29-7.32 (2H, m) , 7.62(1H, d, J = 9.3Hz) , 7.99— 8.02 (2H, m) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 215]
2-{[4- (2-{[6- (4_フルオロフヱニル)ピリダジン _3_ィル]アミノ}ェチル)―
I , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0969] [化 297]
[0970] 実施例 213— 1で合成される 2_ [ (4— {2_ [ (6 クロ口ピリダジン _3_ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 フルオロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 213-2 および実施例 213— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0971] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.70 (6Η, s) , 3.07 (2H, t, J = 5.7Hz) ,
3
3.54 (2H, brs), 6.97(1H, d, J = 9.5Hz) , 7.03(1H, s) , 7.11— 7.17(2H , m), 7.62(1H, brs), 7.69(1H, d, J = 9.5Hz) , 7.86— 7.91 (2H, m) . MS:419(M+ + 1)。
[実施例 216] 2- { [4— (2— { [6— (4—クロ口フエニル)ピリダジン— 3—ィル]アミノ}ェチル)― 1
3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0972] [化 298]
[0973] 実施例 213— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3—ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4—クロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 213— 2およ び実施例 213— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0974] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 3.07 (2Η, t, J = 6. OHz) ,
3
3.57-3.61 (2H, m), 7.03(1H, s), 7.09(1H, d, J=9.6Hz), 7.39— 7. 43 (2H, m), 7.75(1H, d, J = 9.6Hz), 7.79— 7.82 (2H, m) .
MS:435(M+ + 1).
[実施例 217]
2-[(4-{2-[[6- (4—クロロフヱニル)ピリダジン _ 3 _ィル] (メチル)ァミノ]ェチ ノレ 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0975] [化 299]
[0976] 実施例 213— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4—クロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 213— 2およ び実施例 214と同様の操作により表題化合物を得た。
[0977] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 3.12(3Η, s) , 3. 18 (2Η,
3
t, J = 6.6Ηζ), 4.11 (2Η, t, J = 6.6Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.02(1 H, s), 7.42-7.45 (2H, m), 7.62(1H, d, J = 9.6Hz) , 7.91— 7.93 (2H, m). MS:449(M+ + 1).
[実施例 218]
2—メチルー 2— ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリダジン 3 —ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3-チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[0978] [化 300]
[0979] 実施例 213— 1で合成される 2_ [ (4— {2_ [ (6 クロ口ピリダジン _3_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 _ (トリフルォロメチル)フヱニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 213— 2および実施例 213— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0980] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 3.11 (2Η, t, J = 6. OHz) ,
3
3.61-3.65 (2H, m), 7.06(1H, s), 7.12(1H, d, J=9.6Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.84(1H, d, J = 9.6Hz) , 8.01 (2H, d, J = 8.4Hz) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 219]
2—メチルー 2— ({4-[2- (メチル { 6— [4 (トリフルォロメチル)フエニル]ピリダジ ン 3—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ)プロピオン酸 [0981] [化 301]
[0982] 実施例 213— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 213— 2および実施例 214と同様の操作により表題化合物を得た。
[0983] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 3.14 (3H, s) , 3. 19 (2H,
3
t, J = 6.9Hz), 4.13(2H, t, J = 6.9Hz) , 6.84(1H, d, J = 9.3Hz) , 7.03(1 H, s), 7.67-7.74 (3H, m) , 8.10(2H, d, J = 7.8Hz) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 220]
2-{ [4- (2-{ [6- (4_クロ口一 2_フルオロフヱニル)ピリダジン _3_ィル]ァミノ }ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2—メチルプロピオン酸
[0984] [化 302]
[0985] 実施例 213— 1で合成される 2_ [ (4— {2_ [ (6—クロ口ピリダジン _3_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 3で合成される 4_クロ口— 2_フルオロフヱニルホウ酸 を出発原料とし、実施例 213— 2および実施例 213— 3と同様の操作により表題化合 物を得た。
[0986] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.70 (6Η, s) , 3.08 (2Η, t, J = 5.7Hz) ,
3
3.52-3.57 (2H, m), 6.92(1H, d, J = 9.6Hz), 7.04(1H, s), 7.16— 7. 24 (2H, m), 7.58(1H, brs), 7.75— 7.79(1H, m) , 7.98— 8.04(1H, m)
MS:453(M+ + 1)。
[実施例 221]
2— [(4— {2— [[6— (4 クロ口一 2 フルオロフェニル)ピリダジン一 3 ィル] (メチ ノレ)ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 [0987] [化 303]
実施例 213— 1で合成される 2_ [ (4-{2-[ (6—クロ口ピリダジン _3_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 3で合成される 4_クロ口— 2_フルオロフヱニルホウ酸 を出発原料とし、実施例 213— 2および実施例 214と同様の操作により表題化合物 を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s) , 3.11 (3H, s) , 3. 18 (2H,
3
t, J = 6.9Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.02(1 H, s), 7.17-7.28 (2H, m), 7.68— 7.72(1H, m) , 8.06— 8.11(1H, m)
MS:467(M+ + 1).
[実施例 222]
2-{[4- (2-{[6- (2, 4—ジクロロフヱニル)ピリダジン— 3—ィル]アミノ}ェチル)
3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[0990] [化 304]
[0991] 実施例 213— 1で合成される 2_ [ (4— {2_ [ (6—クロ口ピリダジン _3_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 2, 4—ジクロロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 213— 2および実施例 213— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0992] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 3.08 (2H, t, J = 5.4Hz) ,
3
3.52-3.57 (2H, m) , 6.90— 6.93(1H, m) , 7.05(1H, s), 7.33— 7.37( 1H, m), 7.48(1H, d, J=l.8Hz) , 7.61— 7.72 (2H, m) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 223]
2-[(4-{2-[[6- (2, 4—ジクロロフエニル)ピリダジン一 3—ィル] (メチル)ァミノ ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ ] _ 2—メチルプロピオン酸
[0993] [化 305] [0994] 実施例 213— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 2, 4—ジクロロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 213— 2および実施例 214と同様の操作により表題化合物を得た。
[0995] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 3.12(3Η, s) , 3. 18 (2Η,
3
t, J = 6.9Ηζ), 4.11 (2Η, t, J = 6.9Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.03(1 H, s), 7.36(1H, dd, J = 2.1, 8.4Hz), 7.48(1H, d, J = 2. 1Hz), 7.63(1 H, d, J = 9.6Hz), 7.70(1H, d, J = 8.4Hz) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 224]
2- ({4-[2- ({6-[2-フルォロ一 4 _ (トリフルォロメチル)フヱニル]ピリダジン一
3 -ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3_チアゾール _2_ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオ ン酸
[0996] [化 306]
[0997] 実施例 213— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4ーブロモー 3—フルォロベンゾトリフルオリドを出発原料とし て参考例 3と同様にして合成される 2 フルオロー 4 (トリフルォロメチル)フエニルホ ゥ酸を用いて、実施例 213— 2および実施例 213— 3と同様の操作により表題化合物 を得た。
[0998] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.70 (6Η, s) , 3.09 (2H, t, J = 5.0Hz) ,
3
3.55-3.57 (2H, m), 6.93(1H, d, J = 9.8Hz), 7.05(1H, s), 7.42(1H, d, J=ll.4Hz), 7.51-7.57 (2H, m) , 7.82(1H, d, J = 9.8Hz), 8.21(1 H, t, J=7.8Hz).
MS:487(M+ + 1). [実施例 225]
2— ({4-[2- ({6— [2 クロ口一 4— (トリフルォロメチル)フエニル]ピリダジン一 3 ーィル }ァミノ)ェチル] 1, 3 チアゾール 2 ィル }チォ) 2 メチルプロピオン 酸
[化 307]
[1000] 実施例 213— 1で合成される 2_ [ (4-{2-[ (6 クロ口ピリダジン _3_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3_クロ口一 4_ョードベンゾトリフルオリドを出発原料として参 考例 3と同様にして合成される 2_クロ口一 4_ (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を 用いて、実施例 213— 2および実施例 213— 3と同様の操作により表題化合物を得 た。
[1001] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.69(6H, s) , 3.10(2H, t, J = 5.2Hz) ,
3
3.54-3.59 (2H, m), 6.93(1H, d, J = 9.6Hz), 7.06(1H, s), 7.61— 7. 64 (2H, m), 7.72-7.76 (2H, m), 7.84(1H, d, J = 8.2Hz) .
MS:503(M+ + 1)。
[実施例 226]
2-{[4- (2-{[5- (4—クロロフヱニル)ピラジン一 2—ィル]アミノ}ェチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(実施例 226— 1)
2-[(4-{2-[(5-ブロモピラジン― 2 ィル)ァミノ]ェチル }— 1, 3—チアゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1002] [化 308]
[1003] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル)一 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 12· lgおよび 2, 5 ブロ モピラジン 9· 5gを N—メチル 2 ピロリドン 10mLに溶解し、 N, N ジイソプロピ ルェチルァミン 5.16gを加えて 80°Cで 4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3: 1 〜2:1)で精製することにより、表題化合物 11.2gを黄色油状物として得た。
[1004] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.60 (6Η, s) , 3.00 (2Η,
3
t, J = 6.2Hz), 3.67-3.74 (2H, m) , 5.77-5.80(1H, m) , 6.93(1H, s) , 7.89(1H, s), 8.03(1H, s) .
(実施例 226— 2)
2-{[4- (2-{[5- (4—クロロフヱニル)ピラジン _2_ィル]アミノ}ェチル)一1, 3 —チアゾール _2_ィノレ]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステル [1005] [化 309]
[1006] 窒素雰囲気下、実施例 226— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 プロモピラジン
2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステル 10.5gおよび 4 クロ口フエニルホウ酸 5.36gをジォ キサン 80mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム水溶液 40mLに溶解し、テトラキス(トリフ ェニルホスフィン)パラジウム 1.32gをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェ チル =2:1)で精製することにより、表題化合物 10.2gを褐色油状物として得た。
[1007] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.62(6Η, s) , 3.05 (2Η,
3
t, J = 6. ΟΗζ), 3.76-3.82 (2Η, m) , 5.73-5.77(1Η, m) , 6.96(1Η, s) , 7.38 (2Η, d, J = 8.7Hz) , 7.79 (2Η, d, J = 8.7Hz) , 8.14(1Η, d, J=l.5 Hz), 8.40(1Η, d, J=l.5Hz) . (実施例 226— 3)
2-{[4- (2-{[5- (4—クロロフヱニル)ピラジン一 2—ィル]アミノ}ェチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[1008] [化 310]
[1009] 実施例 226— 2で得られた 2_{ [4— (2_{[5_ (4—クロロフヱニル)ピラジン一 2 -ィル]アミノ }ェチル) -1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン 酸 tert ブチルエステル 10gをジクロロメタン 80mLに溶解し、トリフノレオ口酢酸 30 mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄(中和)した (この時、 目的物は酢酸ェチル層 に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へ キサン:酢酸ェチル =1:1〜0:1)で精製することにより、表題化合物 6.6gを淡黄色 固体として得た。
[1010] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 3.09 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
3.57-3.61(2H, m) , 6.84— 6.87(1H, m) , 7.04(1H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.6Hz) , 8. 10(1H, s) , 8.31(1H, s) .
MS:435(M+ + 1).
[実施例 227]
2— [ (4-{2-[[5- (4—クロ口フエニル)ピラジン— 2—ィル] (メチル)ァミノ]ェチル }一 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1011] [化 311]
実施例 226— 2で合成される 2 _ [ (4-{2-[[5- (4—クロロフヱニル)ピラジン一 2 -ィル] (メチル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチル プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、実施例 163と同様の操作によ り表題化合物を得た。
[1013] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.67 (6Η, s) , 3.09 (2H, t, J = 6.8Hz) ,
3
3.12(3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.8Hz) , 6.96(1H, s) , 7.40 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.08(1H, s) , 8.45(1H, s) .
MS:449(M+ + 1).
[実施例 228]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピラジン _2_ ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3-チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[1014] [化 312]
[1015] 実施例 226— 1で合成される 2 _ [ (4— {2_ [ (5—プロモピラジン _ 2 _ィル)ァミノ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび [4— (トリフルォロメチル)フエニル]ホウ酸を出発原料とし、実施 例 226— 2および実施例 226— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[1016] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.72 (6Η, s) , 3.09— 3.15 (2H, m) , 3.
3
60-3.66(2H, m), 6.94— 6.96(1H, m) , 7.07(1H, s) , 7.70 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.98(2H, d, J = 8.2Hz) , 8. 16(1H, s) , 8.41 (1H, s) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 229]
2—メチルー 2— ({4-[2- (メチル { 5— [4 (トリフルォロメチル)フエニル]ピラジン 2—ィル }ァミノ)ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[1017] [化 313]
[1018] 実施例 228で合成される中間体である 2 メチル フルォロメチル)フエニル]ピラジン 2—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、実施例 163と 同様の操作により表題化合物を得た。
[1019] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.67 (6Η, s) , 3.11 (2Η, t, J = 6.8Hz) ,
3
3.15(3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.8Hz) , 6.97(1H, s) , 7.69 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2Hz) , 8.12(1H, s), 8.52(1H, s) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 230]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピラジン一 2 —ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3-チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[1020] [化 314]
[1021] 実施例 226— 1で合成される 2 _ [ (4— {2_ [ (5—プロモピラジン _ 2 _ィル)ァミノ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび [4 (トリフルォロメトキシ)フエニル]ホウ酸を出発原料とし、実 施例 226— 2および実施例 226— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[1022] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s) , 3.10 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
3.57-3.62 (2H, m) , 6.85— 6.87(1H, m) , 7.04(1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.86(2H, d, J = 8.9Hz) , 8. 11(1H, s) , 8.32(1H, s) .
MS:485(M+ + 1)。
[実施例 231]
2—メチルー 2— ({4-[2- (メチル { 5— [4 (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピラジ ン _ 2 _ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ)プロピオン酸 [1023] [化 315] [1024] 実施例 230で合成される中間体である 2—メチルー 2—({4 [2—({5— [4 (トリ フルォロメトキシ)フエニル]ピラジン 2—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、実施例 163 と同様の操作により表題化合物を得た。
[1025] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 70 (6Η, s) , 3. 12(2Η, t, J = 6. 8Hz) ,
3
3. 16 (3Η, s), 3. 97 (2Η, t, J = 6. 8Hz) , 6. 99(1Η, s) , 7. 30 (2Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 88 (2Η, d, J = 8. 7Hz) , 8. 12 (1Η, s) , 8.48(1Η, s) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 232]
2- ({4-[2- ({5-[2-フルオロー 4 _ (トリフルォロメチル)フヱニル]ピラジン一 2 -ィル }ァミノ)ェチル] _ 1 , 3 _チアゾール -2-ィル }チォ)—2—メチルプロピオン 酸
[1026] [化 316]
[1027] 実施例 226— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (5 ブロモピラジン 2 ィル)ァミノ ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブ チルエステルおよび 4ーブロモー 3—フルォロベンゾトリフルオリドを出発原料として 参考例 3と同様にして合成される 2 フルオロー 4 (トリフルォロメチル)フエニルホウ 酸を用いて、実施例 226— 2および実施例 226— 3と同様の操作により表題化合物 を得た。
[1028] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 69(6H, s) , 3.07— 3. 12(2Η, m) , 3.
3
60-3. 65 (2Η, m), 6. 97— 7.01 (1Η, m) , 7.04(1H, s) , 7. 39— 7. 50(2 H, m), 8.09(1H, t, J = 8. 1Hz), 8. 15(1H, s) , 8. 50(1H, s) .
MS:487(M+ + 1).
[実施例 233]
2-{[4- (2-{[6- (4—クロロフヱニル) _4_メチルピリダジン _3_ィル]アミノ} ェチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1029] [化 317]
[1030] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 CJ. Med . Chem.32, 528 (1989) ]を参考にして合成される 3_クロ口一 6_ (4 クロ口フエ ニル) _4_メチルピリダジンを出発原料とし、実施例 162— 1および実施例 162— 3 と同様の操作により表題化合物を得た。
[1031] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 2.18(3Η, s) , 3.22 (2Η,
3
t, J = 6.3Ηζ), 3.98-4.04 (2Η, m) , 5.00— 5.05(1Η, m) , 7.03(1Η, s) , 7.37-7.42 (3Η, m), 7.88 (2Η, d, J = 8.6Hz) .
MS:449(M+ + 1).
[実施例 234]
2-[(4-{2-[[6- (4—クロロフヱニル) _4_メチルピリダジン _3_ィル] (メチル )ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 [1032] [化 318]
[1033] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル)一 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 CJ. Med . Chem.32, 528 (1989) ]を参考にして合成される 3 クロ口一 6— (4 クロ口フエ ニル) 4 メチルピリダジンを出発原料とし、実施例 162— 1および実施例 163と同 様の操作により表題化合物を得た。
[1034] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s) , 2.35 (3H, s) , 3. 11— 3.1
3
7(5H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.9Hz) , 6.97(1H, s) , 7.46 (2H, d, J = 8.6H z), 7.51 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.6Hz) . MS:463(M+).
[実施例 235]
2—メチルー 2— ({4-[2- ({4ーメチルー 6— [4 (トリフルォロメチル)フエニル]ピ リダジン— 3—ィル }ァミノ)ェチル 3_チアゾール _2—ィル }チォ)プロピオン 酸
[化 319]
[1036] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 Med . Chem.32, 528 (1989) ]を参考にして合成される 3_クロ口一 4_メチル _6_ [4 - (トリフルォロメチル)フヱニル]ピリダジンを出発原料とし、実施例 162— 1および実 施例 162 _ 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[1037] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s) , 2.43 (3Η, s) , 3. 14— 3.2
3
0(2Η, m), 4.05-4.11 (2Η, m), 7.13(1H, s) , 7.63— 7.69 (3H, m), 7. 88 (2H, d, J = 7.9Hz).
MS:483(M+ + 1)。
[実施例 236]
2—メチルー 2— ({4-[2- (メチル {4ーメチルー 6—[4 (トリフルォロメチル)フエ ニル]ピリダジン 3—ィル }ァミノ)ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プ ロピオン酸
[1038] [化 320]
実施例 7で合成される 2— { [4一( 2 アミノエチル) 1 , 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 CJ. Med . Chem.32, 528 (1989) ]を参考にして合成される 3 クロ口一 4—メチル 6— [4 (トリフルォロメチル)フエニル]ピリダジンを出発原料とし、実施例 162— 1および実 施例 163と同様の操作により表題化合物を得た。
[1040] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.59 (6Η, s) , 2.39 (3H, s) , 3. 12— 3.1
3
9(5H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.9Hz) , 7.00(1H, s) , 7.58(1H, s), 7.74(2 H, d, J = 8.2Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.2Hz) .
MS:497(M+ + 1).
[実施例 237]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({4_メチル _6_[4_ (トリフルォロメトキシ)フヱニル] ピリダジン— 3—ィル }ァミノ)ェチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル }チォ)プロピオ ン酸
[1041] [化 321]
[1042] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 Med . Chem.32, 528 (1989) ]を参考にして合成される 3 クロ口一 4—メチル 6— [4 - (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリダジンを出発原料とし、実施例 162— 1および 実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[1043] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.58 (6Η, s) , 2.41 (3H, s) , 3. 12— 3.1
3
8(2H, m), 4.03-4.09 (2H, m) , 7.10(1H, s) , 7.24 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.56(1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 238]
2_{[4_(2_{[3_シァノ _5_ (4_フルオロフェニル)ピリジン _2_ィル]アミノ} ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[1044] [化 322]
[1045] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO022 4694]などを参考に合成される 5_ブロモ _2_クロ口ニコチノ二トリルを出発原料と して実施例 162— 1と同様の操作を行レ、、続いて 4 _フルオロフヱニルホウ酸を用レヽ て実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作を行うことにより表題化合物を 得た。
[1046] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.04 (2H, t, J = 7.2
Hz), 3.71-3.78 (2H, m), 7.24-7.37(3H, m), 7.51 (1H, s), 7.67— 7 .72 (2H, m), 8.25(1H, d, J = 2.7Hz) , 8.63(1H, d, J = 2.7Hz) .
MS:443(M+ + 1).
[実施例 239]
2— {[4一(2— {[5—(4 クロ口フエニル) 3 シァノピリジン 2 ィル]アミノ}ェチ ル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1047] [化 323]
[1048] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO022 4694]などを参考に合成される 5 ブロモ 2 クロ口ニコチノ二トリルを出発原料と して実施例 162— 1と同様の操作を行い、続いて 4ークロロフヱニルホウ酸を用いて 実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作を行うことにより表題化合物を得 た。
[1049] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.03 (2H, t, J = 7.2
Hz), 3.72-3.78 (2H, m), 7.39— 7.51 (4H, m), 7.68— 7.71 (2H, m) 8.29(1H, d, J = 2.4Hz), 8.66(1H, d, J = 2.4Hz) . MS:459(M+ + 1).
[実施例 240]
2- ({4-[2- ({3-シァノ 5— [4 (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジン一 2 - ィル }ァミノ)ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸
[1050] [化 324]
[1051] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO022 4694]などを参考に合成される 5_ブロモ _2_クロ口ニコチノ二トリルを出発原料と して実施例 162— 1と同様の操作を行レ、、続いて 4_ (トリフルォロメチル)フヱニルホ ゥ酸を用レ、て実施例 162— 2および実施例 162 _ 3と同様の操作を行うことにより表 題化合物を得た。
[1052] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.67 (6Η, s) , 3.14 (2Η, t, J = 6.3Hz) ,
3
3.95-4.01 (2H, m), 6.03(1H, brs) , 7.02(1H, s) , 7.57 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.90(1H, d, J = 2.7Hz) , 8.54(1H, d, J =2.7Hz).
MS:493(M+ + 1)。
[実施例 241]
2— ({4— [2— ({3 シァノ 5— [4— (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリジン一 2— ィル }ァミノ)ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2 メチルプロピオン酸 [1053] [化 325]
実施例 7で合成される 2— { [4一( 2 アミノエチル)一 1 , 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO022 4694]などを参考に合成される 5_ブロモ _2_クロ口ニコチノ二トリルを出発原料と して実施例 162— 1と同様の操作を行い、続いて 4 (トリフルォロメトキシ)フエニル ホウ酸を用 V、て実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作を行うことにより 表題化合物を得た。
[1055] 1H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 67 (6Η, s) , 3. 13(2Η, t, J = 6. 3Hz) ,
3
3. 94-4. 00 (2Η, m), 5. 98(1Η, brs), 7. 01 (1Η, s) , 7. 28-7. 31 (2H, m ), 7. 46-7.49 (2H, m), 7. 85(1H, d, J = 2.4Hz), 8. 49(1H, d, J = 2. 4H z).
MS:509(M+ + 1).
[実施例 242]
2_{[4_(2_{[5_(4_クロ口フエニル)ピリジン一 2_ィル]アミノ}ェチル)一1, 3 —チアゾール _2_ィル]チォ } - 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
(実施例 242— 1)
2— [ (4-{2-[ (5 ブロモピリジン— 2—ィル)ァミノ] 2—ォキソェチル }— 1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1056] [化 326]
[1057] 実施例 3で得られた {2_[(2_tert_ブトキシ—1, 1—ジメチル _2—ォキソェチ ノレ)チォ]— 1, 3—チアゾール _ 4—ィル }酢酸 16gおよび 2 -ァミノ一 5 -ブロモピリ ジン 8. 7gをジクロロメタン lOOmLに溶解し、 N— (3—ジメチルァミノプロピル)一 N' —ェチルカルボジイミド(EDC)の塩酸塩 14. 5g、 4 ジメチルァミノピリジン(DMA P)9. 2gを順次添加し、室温下 6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1)で精製すること により、表題化合物 22gを白色固体として得た。
[1058] 1H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 41 (9Η, s) , 1. 56 (6H, s) , 3. 87 (2H,
3
s), 7. 24(1H, s), 7. 74— 7. 77(1H, m) , 8. 11(1H, d, J = 9. OHz) , 8. 30( 1H, d, J = 2. 1Hz), 9. 07(1H, brs).
(実施例 242— 2) 2-[(4-{2-[(5-ブロモピリジン 2 ィル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1059] [化 327]
[1060] 実施例 242— 1で得られた 2—[ (4— {2—[ (5 ブロモピリジンー2 ィル)ァミノ]
2 ォキソェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン 酸 tert ブチルエステル 12· 5gをテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、氷冷下、 lmo 1/L—ボラン/テトラヒドロフラン錯体 lOOmLを添加、その後室温にて 12時間撹拌 した。反応液を氷冷した後、メタノール lOOmLを滴下し、室温まで昇温して 1時間撹 拌した。反応液を減圧濃縮した後、 2 アミノエタノール 40mLを加え 70°Cで 1時間 撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( 溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =10:1)で精製することにより、表題化合物 5.7g を無色油状物として得た。
[1061] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.60 (6H, s) , 3.02 (2Η,
3
t, J = 6.3Hz), 3.64-3.70 (2H, m) , 5.20(1H, brs) , 6.45(1H, d, J = 8. 7Hz), 6.97(1H, s) , 7.40— 7.44(1H, m) , 8.09(1H, d, J = 2.1Hz) . MS:460(M+ + 1).
(実施例 242— 3)
2-{ [4— (2-{ [5- (4—クロ口フエニル)ピリジン一 2—ィル]アミノ}—2—ォキソェ チル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチ ノレエステノレ
[1062] [化 328]
[1063] 実施例 242— 2で得られた 2—[ (4— {2—[ (5 ブロモピリジンー2 ィル)ァミノ] ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブ チルエステル 700mgおよび 4 クロ口フエニルホウ酸 358mgをジォキサン 8mLおよ び 2mol/L炭酸ナトリウム 4mLに溶解し、テトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム 88mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3: 2〜2: 1)で精製 することにより、表題化合物 450mgを無色油状物として得た。
[1064] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s) , 1.61 (6Η, s) , 3.07 (2Η,
3
t, J = 6.3Hz), 3.72-3.78 (2H, m) , 5.20(1H, brs) , 6.57(1H, d, J = 8. 4Hz), 7.00(1H, s), 7.35-7.43 (4H, m) , 7.56-7.60(1H, m), 8.30 ( 1H, d, J = 2.4Hz).
MS:490(M+ + 1).
(実施例 242— 4)
2— {[4— (2— {[5— (4 クロ口フエニル)ピリジン一 2—ィル]アミノ}ェチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1065] [化 329]
[1066] 実施例 242— 3で得られた 2—{ [4一(2— {[5—(4 クロ口フエニル)ピリジンー2— ィル]アミノ } 2 ォキソェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチル プロピオン酸 tert ブチルエステル 145mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフノレ ォロ酢酸 2mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノーノレ = 20: 1)で精製した。得 られた化合物をジェチルエーテル 4mLに溶解し、 4mol/L塩酸—酢酸ェチル 0.5 mLを加え、室温下 1時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物 6 9mgを白色固体として得た。
[1067] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.69-3.77 (2H, m), 7.18(1H, d, J=9.6Hz), 7.55— 7.58 (2H, m), 7.63(1H, s) , 7.70— 7.74 (2H, m) , 8.20— 8.28 (2H, m) .
MS:434(M+ + 1).
[実施例 243]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジン _2_ ィル }ァミノ)ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩
[1068] [化 330]
[1069] 実施例 242— 2で合成される 2— [ (4-{2-[ (5 ブロモピリジン一 2 ィル)ァミノ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4_ (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 242— 3および実施例 242— 4と同様の操作により表題化合物を得た。
[1070] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.10 (2H, t, J = 6.9
Hz), 3.79-3.81 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=9.3Hz), 7.64(1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.92(2H, d, J = 8.4Hz) , 8.30— 8.33 (2H, m) . MS:468(M+ + 1).
[実施例 244]
2—メチルー 2— ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリジン 2 ーィル }ァミノ)ェチル] 1, 3—チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩
[1071] [化 331]
[1072] 実施例 242— 2で合成される 2— [ (4-{2-[ (5 ブロモピリジン一 2 ィル)ァミノ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4 _ (トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 242— 3および実施例 242— 4と同様の操作により表題化合物を得た。 [1073] H— NMR(DMSO— d , 300MHz) δ :1.50 (6H, s) , 3.09 (2H, t, J
Hz), 3.77-3.90 (2H, m) , 7.18(1H, d, J=9.6Hz) , 7.48— 7.51 (2H, m), 7.63(1H, s) , 7.79— 7.82 (2H, m), 8.21— 8.28 (2H, m) .
MS:484(M+ + 1).
[実施例 245]
2_メチル _2_ ({4-[2- (メチル _[4_ (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジン _2_ィル}ァミノ)ェチル]_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸 塩
[1074] [化 332]
[1075] 実施例 242— 2で合成される 2_ [ (4— {2_ [ (5 ブロモピリジン一 2_ィル)ァミノ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4_ (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 242— 3、実施例 163— 1および実施例 164— 2と同様の操作により表題化合物を得 た。
[1076] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.08 (2H, t, J = 6.6
Hz), 3. 15(3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.18(1H, brd, J = 9.6Hz), 7.58(1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.26(1 H, brd, J = 9.6Hz) , 8.33(1H, d, J = 2. 1Hz).
MS:482(M+ + 1)。
[実施例 246]
2-{[4- (2-{[3- (4 クロ口フエニル) 1H ピラゾーノレー5 ィル]アミノ}ェチ ル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1077] [化 333] [1078] 実施例 3で合成される {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ォキソェ チル)チォ ]ー1, 3—チアゾールー 4ーィル }酢酸および 3—(4 クロ口フエニル) 1 H ピラゾールー 5 ァミンを出発原料とし、実施例 242— 1および実施例 242— 2と 同様の操作を行うことにより得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に 付し、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液層に抽出されている)。水層に 10%クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出 した。水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、表 題化合物を得た。
[1079] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.74 (6Η, s) , 2.85 (2Η, t, J = 5.8Hz) ,
3
3.05 (2H, t, J = 5.8Hz), 5.52(1H, s) , 6.87(1H, s) , 7.12— 7.15(2H, m), 7.42-7.46 (2H, m) .
MS:423(M+ + 1).
[実施例 247]
2—{[4ー(2—{[3—(4ークロロフェニル)ー1ーメチノレー1^1ーピラゾーノレー5—ィノレ ]アミノ}ェチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[1080] [化 334]
[1081] 実施例 3で合成される {2_[(2_tert_ブトキシ _1, 1—ジメチル _ 2—ォキソェ チル)チォ ]ー1, 3—チアゾールー 4ーィル }酢酸および 3—(4 クロ口フエニル) 1 ーメチルー 1H—ピラゾールー 5 ァミンを出発原料とし、実施例 242— 1および実施 例 242— 2と同様の操作を行うことにより得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフ ルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルク 口マトグラフィー(溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノーノレ = 20: 1)で精製することにより、 表題化合物を得た。
[1082] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.66 (6Η, s) , 3.04 (2H, t, J = 6.3Hz) ,
3
3.37 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.64 (3H, s) , 5.66(1H, s) , 7.00(1H, s) , 7.2 6-7.30(2H, m), 7.60— 7.65(2H, m) .
MS:437(M+ + 1).
[実施例 248]
2-[(4-{2-[ (5_クロロ_1, 3 _ベンズォキサゾール— 2 _ィル)ァミノ]ェチル } -1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[1083] [化 335]
[1084] 実施例 3で合成される 12— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ォキソェ チル)チォ ]ー1, 3—チアゾールー 4ーィル }酢酸および 5—クロロー 1, 3—べンズォ キサゾ一ルー 2 アミンを出発原料とし、実施例 242— 1および実施例 242— 2同様 の操作を行うことにより得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し 、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー( 溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール =20:1)で精製し、酢酸ェチルをカ卩え、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出されている )。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去することにより、表題化合物を得た。
[1085] 1H-NMR(CDC1
3, 300ΜΗζ) δ :1.67 (6Η, s) , 3.04 (2Η, t, J = 5.7Hz) ,
3.70 (2H, brs), 6.98— 7.02(1H, m) , 7.08(1H, s) , 7.17(1H, d, J = 8. 7Hz), 7.29-7.30 (2H, m) .
MS:398(M+ + 1).
[実施例 249]
2—メチルー 2— ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジンー2— ィル }ァミノ)ェチル] 1 , 3—チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[1086] [化 336] [1087] 実施例 3で合成される {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ォキソェ チル)チォ] 1 , 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸および 6 ブロモピリジン 2 アミ ンを出発原料とし、実施例 242— 1と同様の操作を行った後、 4 (トリフルォロメチル )フエニルホウ酸を用いて、実施例 242— 3、実施例 242— 2および実施例 242— 4と 同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1088] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.52 (6Η, s), 3.06 (2H, t, J = 6.9
Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.9Hz) , 6.83(1H, brs) , 7.23(1H, d, J = 7.5Hz) , 7.56(1H, s), 7.76(1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.19(2H, d, J = 8. 1Hz).
MS:468(M+ + 1).
[実施例 250]
2-{[4- (2-{[4- (4_フルオロフヱニル)ピリミジン— 2_ィル]アミノ}ェチル)― 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1089] [化 337]
[1090] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO200 4000762A2]などを参考に合成される 4— (4 フルオロフェニル) 2— (メチルス ルホニル)ピリミジンを出発原料とし、実施例 162— 1および実施例 164— 2と同様の 操作により表題化合物を得た。
[1091] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 3.07 (2Η, t, J = 6.9
Hz), 3.81 (2H, brs), 7.39— 7.45 (3H, m) , 7.57(1H, s), 8.30 (2H, brs ), 8.46(1H, d, J = 6.0Hz).
[実施例 251]
MS:419(M+ + 1)。
2—メチルー 2 ({4-[2- ({4-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン 2 —ィル }ァミノ)ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩 [1092] [化 338]
実施例 7で合成される 2— { [4一( 2 アミノエチル)一 1 , 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO200 4000762A2]などを参考に合成される 2 (メチルスルホニル)ー4 [4 (トリフノレ ォロメチル)フエニル]ピリミジンを出発原料とし、実施例 162—1および実施例 164— 2と同様の操作により表題化合物を得た
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 3.04 (2Η, t, J = 7.2
Hz), 3.64-3.80 (2H, m) , 7.32— 7.34(1H, m) , 7.53(1H, s), 7.89— 7 .91 (2H, m), 8.36 (2H, brs), 8.46 (1H, d, J=5.4Hz) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 252]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジン一 2 —ィル }ァミノ)ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 塩酸塩
[1094] [化 339]
実施例 7で合成される 2-{[4-(2-アミノエチル) _ 1 , 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO200 4000762A2]などを参考に合成される 2_ (メチルスルホニル) _4_ [4— (トリフノレ ォロメトキシ)フエニル]ピリミジンを出発原料とし、実施例 162— 1および実施例 164 _ 2と同様の操作により表題化合物を得た
1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.05 (2H, t, J = 7.2
Hz), 3.85-3.90 (2H, m), 7.36(1H, brs), 7.53-7.55 (3H, m) , 8.30( 2H, brs), 8.44(1H, d, J = 6.0Hz) .
MS:485(M+ + 1). [実施例 253]
2—メチルー 2— ({4-[2- ({3—メチルー 1ー [4一(トリフルォロメトキシ)フエニル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール一 2—ィル }チォ) プロピオン酸 塩酸塩
(実施例 253— 1)
2_メチル _2_ ({4-[2- ({3_メチル _1_[4_ (トリフルォロメトキシ)フヱニル] -1H-ピラゾーノレ _ 5 _ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ) プロピオン酸 tert—ブチルエステル
[1096] [化 340]
[1097] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2—アミノエチル)一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] チォ }一 2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 3· Ogを N, N—ジメチルホ ルムアミド 50mLに溶解し、氷冷下、ジケテン 0.88gを滴下した。室温まで昇温し、一 時間撹拌した。酢酸ェチルで希釈し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去し、 2—({4ー[2—(ァセトァセチルァミノ)ェチル]ー1, 3—チ ァゾールー 2—ィル }チォ)ー2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 3· 4gを 無色油状物として得た。本化合物は特に精製することなく次の工程に用いた。 [4-( トリフルォロメトキシ)フエニル]ヒドラジンの塩酸塩 390mgをエタノール 8mLに溶解し 、砕いた水酸化ナトリウム 65mgを室温にて添加した。不溶物をセライトろ過し、溶媒 を減圧留去した。残渣を再びエタノール 8mLに溶解し、先に得られた 2_ ({4-[2 - (ァセトァセチルァミノ)ェチル ]_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ) _2_メチル プロピオン酸 tert—ブチルエステル 600mgを室温にて添加し、 30分撹拌した。溶 媒を減圧留去し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン 8mLに溶解し、 五硫化二リン 345mgと炭酸ナトリウム 329mgを添加し、 2時間加熱還流した。溶媒を 留去し、そのまま残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチ ル =4:1)で精製することにより、表題化合物 690mgを無色油状物として得た。
[1098] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.40 (9Η, s)l.49 (6H, s) , 2.24 (3H, s)
3
, 3.05 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.41— 3.47 (2H, m) , 4.45—4.49 (1H, m) , 5 .40(1H, s), 7.01(1H, s) , 7.28-7.31 (2H, m), 7.53— 7.59 (2H, m) . (実施例 253— 2)
2_メチル _2_ ({4-[2- ({3_メチル _1_[4_ (トリフルォロメトキシ)フヱニル] -1H-ピラゾーノレ _ 5 _ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ) プロピオン酸 塩酸塩
[1099] [化 341]
[1100] 実施例 253— 1で合成される 2—メチルー 2—({4 [2—({3—メチルー 1 [4一 ( トリフルォロメトキシ)フエニル] 1H—ピラゾールー 5—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert ブチルエステル 690mgをジク口 ロメタン 4mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 4mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液 を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェ チル =2::!〜 1: 1)で精製した。得られた化合物をジェチルエーテル 4mLに溶解し、 4mol/L塩酸 酢酸ェチル 0.5mLをカ卩え、室温下 1時間撹拌した。析出した固体 を濾取することにより表題化合物 461mgを白色固体として得た。
[1101] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.49 (6Η, s), 2.20 (3H, s) , 2.97(
6
2Η, t, J = 6.9Ηζ), 3.37 (2Η, t, J = 6.9Hz), 5.70(1H, s) , 7.52-7.56 ( 3H, m), 7.67-7.71 (2H, m) .
MS:487(M+ + 1).
[実施例 254]
2_メチル_2_[(4_{2_[(3_メチル_1_フヱニル_11^_ピラゾール_5_ィ ノレ)ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸 塩酸塩
[1102] [化 342]
[1103] 実施例7で合成される2_{[4_(2_ァミノェチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ } _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよびフエニルヒドラジンを 出発原料とし、実施例 253と同様の操作により表題化合物を得た。
[1104] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 2.25 (3H, s) , 2.96 (
6
2Η, t, J = 6.9Hz), 3.39-3.43 (2H, m), 5.80(1H, s), 7.52— 7.63 (6H , m) .
MS:403(M+ + 1).
[実施例 255]
2—メチルー 2— ({4-[2- ({3—メチルー 1 [4 (トリフルォロメチル)フエニル] 1 H ピラゾーノレ 5—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール 2—ィル }チォ) プロピオン酸 塩酸塩
[1105] [化 343]
[1106] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび [4_ (トリフルォロメ チル)フエニル]ヒドラジンを出発原料とし、実施例 253と同様の操作により表題化合 物を得た。
[1107] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.49 (6Η, s), 2.17(3H, s) , 2.99 (
6
2H, t, J = 6.9Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.9Hz) , 5.61 (1H, s) , 7.53(1H, s) , 7.78-7.87 (4H, m) .
MS:471(M+ + 1)。
[実施例 256]
2— [ (4-{2-[ (4,一フルォロビフエ二ノレ一 4—ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チア ゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
参考例 4
N- (4 ブロモフエニル) 2 トロベンゼンスノレホンアミド
[1108] [化 344]
[1109] 4 ブロモア二リン 15. lgをジクロロメタン 300mLに溶解し、室温にてピリジン 7. 73 gおよび 2 _ニトロベンゼンスルホユルクロリド 20. 7gを加え、一時間撹拌した。水を 加え、有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣にエーテルを加え懸濁洗浄し、得られた固体を減圧乾燥することで標題化合物 21 . 9gを淡黄色固体として得た。
[1110] — NMR (CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 7. 08— 7. 10 (2H, m) , 7. 38— 7. 41 (2Η
3
, m) , 7. 61 - 7. 63 (1Η, m), 7. 69— 7. 71 (1Η, m), 7. 82— 7. 87 (2H, m) . (実施例 256— 1)
2- { [4- (2— { (4—ブロモフエニル) [ (2—ニトロフエニル)スルホニル]アミノ}ェチ ノレ) 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチノレ エステノレ
[1111] [化 345]
実施例 4で合成される 2— { [4一(2 ヒドロキシェチル)—1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5· Ogおよび参考例 4で 合成される N— (4—ブロモフエニル) 2 ニトロベンゼンスルホンアミド 5· 9gをジク ロロメタン 80mLに溶解し、氷冷下、トリフエニルホスフィン 6. 5gおよびジァゾジカル ボン酸ジェチル (40%トノレェン溶液) 10. 8gを添加し、その後室温にて 8時間撹拌し た。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキ サン:酢酸ェチル = 3::!〜 2: 1 )で精製することにより、標題化合物 8 · 4gを無色油状 物として得た。
[1113] 1H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s) , 1.51 (6Η, s) , 2.99 (2Η,
3
t, J = 7.2Hz), 4.09-4.16 (2Η, m) , 7.02— 7.05 (2Η, m) , 7. 11(1Η, s) , 7.41-7.44 (2Η, m), 7.51— 7.69 (4Η, m) .
(実施例 256— 2)
2-{ [4- (2-{ (4,一フルォロビフエ二ノレ一 4_ィル) [ (2—ニトロフエニル)スルホ二 ノレ]アミノ }ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチノレエステノレ
[1114] [化 346]
[1115] 実施例 256— 1で合成される 2_ { [4— (2-{ (4—ブロモフエニル) [ (2—ニトロフエ ニル)スルホニル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチル プロピオン酸 tert—ブチルエステル 1.2gおよび 4_フルオロフェニルホウ酸 0.31 gをジォキサン 10mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム 5mLに溶解し、テトラキス(トリフ ェニルホスフィン)パラジウム 0. llgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェ チル =3: 12: 1)で精製することにより、表題化合物 1. lgを無色油状物として得た
[1116] 1H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.40 (9Η, s) , 1.51(6H, s) , 3.04 (2H,
3
t, J = 7.2Hz), 4.15-4.20 (2H, m) , 7.13— 7.23(5H, m) , 7.45— 7.63( 8H, m).
(実施例 256— 3)
2-[ (4-{2-[ (4,一フルォロビフエ二ノレ一 4_ィル)ァミノ]ェチル }—1, 3_チア ゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル [1117] [化 347]
[1118] 実施例 256— 2で合成される 2_ { [4_ (2_ { (4,フルォロビフヱニル _4_ィル) [ ( 2_ニトロフエニル)スルホニル]アミノ}ェチル) _ 1, 3_チアゾール _ 2_ィル]チォ } _ 2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 675mgおよびチオフヱノール 16 9mgを N, N—ジメチルホルムアミド 5mLに溶解し、炭酸カリウム 425mgを加え室温 で 12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10::!〜 5: 1)で精製することにより、 表題化合物 454mgを無色油状物として得た。
[1119] 1H-NMR (CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 44 (9Η, s) , 1. 61 (6H, s) , 3. 07 (2H,
3
t, J = 6. 3Hz) , 3. 53 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 6. 70— 6. 73 (2H, m) , 7. 01— 7. 09 (3H, m) , 7. 34— 7. 38 (2H, m) , 7. 44— 7. 49 (2H, m) .
(実施例 256— 4)
2— [ (4- { 2- [ (4,一フルォロビフエ二ノレ一 4—ィル)ァミノ]ェチル }— 1 , 3 チア ゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1120] [化 348]
実施例 256— 3で得られた 2_ [ (4- { 2- [ (4,フルォロビフエニル— 4_ィル)ァミノ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステル 300mgをジクロロメタン 4mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 4mLを加え室 温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1〜: 1: 1)で精製した。得られた化合物をジ ェチルエーテル 4mLに溶解し、 4molZL塩酸—酢酸ェチル 0. 5mLを加え、室温 下 1時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物 199mgを白色固 体として得た。
[1122] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.53 (6Η, s) , 3.07 (2Η, t, J = 7.3
Hz), 3.50 (2Η, t, J = 7.3Hz) , 7.09 (2H, brs) , 7.22— 7.28 (2H, m) , 7. 56-7.67(5H, m) .
MS:417(M+ + 1).
[実施例 257]
2-[ (4-{2-[ (4,一フルォロビフヱニノレ一 4_ィル)(メチル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 —チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[1123] [化 349]
[1124] 実施例 256— 3で合成される 2— [ (4— {2— [ (4,一フルォロビフエ二ルー 4 ィル) ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 ter t ブチルエステルを出発原料とし、実施例 163と同様の操作により表題化合物を得 た。
[1125] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 2.95 (3H, s) , 3.06 (2H,
3
t, J = 7.2Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.2Hz) , 6.74— 6.77 (2H, m) , 6.96(1H, s), 7.05-7.11 (2H, m) , 7.42— 7.51 (4H, m) .
MS:431(M+ + 1).
[実施例 258]
2_メチル _2_ { [4-(2-{[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル一 4 _ィル]アミ ノ}ェチル)_1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
[1126] [化 350]
実施例 256— 1で合成される 2_ { [4- (2-{ (4 ブロモフエニル) [ (2 ニトロフエ ニル)スルホニル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチル プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 (トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸 を出発原料とし、実施例 256— 2、実施例 256— 3および実施例 256— 4と同様の操 作により表題化合物を得た。
[1128] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.53 (6Η, s), 3.02 (2H, t, J = 7.2
6
Hz), 3.45 (2H, t, J = 7.2Hz) , 6.89— 6.91 (2H, m) , 7.37-7.39 (2H, m ), 7.51-7.54 (3H, m), 7.68— 7.71 (2H, m) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 259]
2-{ [4- (2-{ [6- (4_フルオロフヱニル)ピリジン— 3_ィル]アミノ}ェチル) _1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
(参考例 5)
N— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル)一2—ニトロベンゼンスルホンアミド
[1129] [化 351]
[1130] 6—クロ口ピリジン一 3—ァミン 3. Ogをジクロロメタン 80mLに溶解し、室温にてピリジ ン 2. Ogおよび 2_ニトロベンゼンスルホユルクロリド 5.4gをカロえ、ー晚撹拌した。析 出した固体を濾取することにより、標題化合物 5.6gを紫色固体として得た。
[1131] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :7.48(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.56-7
6
.60(1H, m), 7.85-7.90 (2H, m) , 8.00— 8.03 (2H, m) , 8.16(1H, d, J =2.7Hz).
(実施例 259— 1)
2-{ [4- (2-{ [6- (4_フルオロフヱニル)ピリジン— 3_ィル]アミノ}ェチル) _1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル [1132] [化 352] [1133] 実施例 4で合成される 2—{ [4ー(2—ヒドロキシェチル)ー1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5· Ogおよび参考例 5で 合成される N— (6 クロ口ピリジン一 3—ィル) 2 ニトロベンゼンスルホンアミド 5. ノレホスフィン 6. 5gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル(40%トルエン溶液) 10. 7gを 添加し、その後室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1〜: 1: 1)で精製すること により、不純物を含む 2_ { [4— (2— { (6 クロ口ピリジン _ 3—ィル)[ (2 ニトロフエ ニル)スルホニル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール - 2-ィル]チォ } _ 2 _メチル プロピオン酸 tert_ブチルエステル標題化合物 7. 8gを得た。本化合物 2. Ogおよ び 4_フルオロフェニルホウ酸 0. 47gをジォキサン 16mLおよび 2molZL炭酸ナトリ ゥム 8mLに溶解し、テトラキス(トリフヱニルホスフィン)パラジウム 0. 19gを加え 4時間 還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 3: 1〜 3: 2)で精製することにより、不純物 を含む 2— { [4- (2- { [6 - (4 フルオロフェニル)ピリジン 3 ィル] [ (2 二トロ フエニル)スルホニル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メ チルプロピオン酸 tert ブチルエステル 1 · 9gを得た。本化合物 1. 9gおよびチォ フエノール 0. 49gを N, N ジメチルホルムアミド 15mLに溶解し、炭酸カリウム 1. 2g をカ卩ぇ室温で 12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10::!〜 5: 1)で精製するこ とにより、表題化合物 0. 7gを無色油状物として得た。
[1134] 1H-NMR (CDC1, 300ΜΗζ) δ : 1. 44 (9Η, s) , 1. 61 (6Η, s) , 3. 07 (2Η,
3
t, J = 6. 2Hz) , 3. 51 - 3. 57 (2H, m) , 4. 56 (1H, brs) , 7. 00— 7. 12 (4H, m), 7. 49 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 83— 7. 88 (2H, m), 8. 14 (1H, d, J = 2. 8 Hz) .
(実施例 259— 2) 2-{ [4— (2-{ [6- (4—フルオロフェニル)ピリジン— 3—ィル]アミノ}ェチル)—1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1135] [化 353]
[1136] 実施例 259— 1で合成される 2_ { [4_ (2_ { [6_ (4_フルオロフヱニル)ピリジン -3-ィル]アミノ }ェチル)—1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステル 270mgをジクロロメタン 4mLに溶解し、トリフルォロ酢 酸 4mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルをカロ え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽 出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサ ン:酢酸ェチル = 2: 1〜: 1: 1 )で精製することにより、表題化合物 183mgを白色固体 として得た。
[1137] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s) , 3.04 (2H, t, J = 6.3Hz) ,
3
3.53 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.95— 6.99 (2H, m) , 7.06— 7.11 (2H, m) , 7. 42(1H, d, J = 8.7Hz), 7.75— 7.80 (2H, m) , 8.22(1H, d, J = 3.0Hz) . MS:418(M+ + 1).
[実施例 260]
2-{[4- (2-{[6- (4—クロ口フエニル)ピリジン— 3—ィル]アミノ}ェチル)—1, 3 —チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[1138] [化 354] 実施例 259— 1の途中で合成される 2_ { [4— (2— { (6 クロ口ピリジン— 3—ィル ) [(2_ニトロフヱニル)スルホニル]アミノ}ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル] チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 クロ口フエニルホウ 酸を出発原料とし、実施例 259と同様の操作により表題化合物を得た。
[1140] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s) , 3.06 (2H, t, J = 6.3Hz) ,
3
3.57 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.95— 6.99 (2H, m), 7.36— 7.38 (2H, m), 7. 47(1H, d, J = 8.7Hz), 7.76— 7.78 (2H, m) , 8.19(1H, d, J = 3.0Hz) . MS:434(M+ + 1)。
[実施例 261]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジン一 3_ ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3-チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[1141] [化 355]
[1142] 実施例 259— 1の途中で合成される 2—{[4 (2— {(6 クロ口ピリジンー3—ィル ) [(2 ニトロフエ二ノレ)スルホニル]アミノ}ェチル) 1, 3 チアゾール 2—ィル] チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 (トリフルォロメチ ノレ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 259と同様の操作により表題化合物を得 た。
[1143] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s) , 3.07 (2H, t, J = 6.3Hz) ,
3
3.56 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.96— 6.99 (2H, m) , 7.54(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.65(2H, d, J = 8.4Hz) , 7.94 (2H, d, J = 8.4Hz) , 8.22(1H, d, J = 3.0 Hz).
MS:468(M+ + 1).
[実施例 262]
2_メチル _2_ ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリジン _ 3 —ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3-チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[1144] [化 356]
[1145] 実施例 259— 1の途中で合成される 2— {[4 (2— {(6 クロ口ピリジンー3—ィル ) [(2 ニトロフエ二ノレ)スルホニル]アミノ}ェチル) 1, 3 チアゾール 2—ィル] チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 (トリフルォロメトキ シ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 259と同様の操作により表題化合物を得 た。
[1146] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s) , 3.05 (2Η, t, J = 6.3Hz) ,
3
3.54 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.95— 6.99 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7. 46 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.82— 7.85 (2H, m) , 8.21 (1H, d, J = 2.9Hz) . MS:484(M+ + 1).
[実施例 263]
2-[(4-{2-[[6- (4_フルオロフヱニル)ピリジン _ 3 _ィル] (メチル)ァミノ]ェ チル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[1147] [化 357]
[1148] 実施例 259— 1の途中で合成される 2— { [4一(2— { [6—(4 フルオロフヱニル) ピリジン 3 ィル]アミノ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料として、実施例 163と同様の操作 を行うことにより表題化合物を得た。
[1149] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.72 (6Η, s) , 3.02— 3.05 (5Η, m), 3.
3
80 (2H, t, J = 6.4Hz), 6.91 (1H, s), 7.02-7.14(3H, m), 7.49(1H, d, J = 8.9Hz), 7.77-7.82 (2H, m) , 8.27(1H, d, J = 3.0Hz) .
MS:432(M+ + 1).
[実施例 264]
2-[(4-{2-[[6- (4—クロロフヱニル)ピリジン— 3 _ィル] (メチル)ァミノ]ェチル チアゾ ルー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1150] [化 358]
[1151] 実施例 260の途中で合成される 2— { [4一(2— { [6—(4 クロ口フエニル)ピリジン
3 ィル]アミノ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステルを出発原料として、実施例 163と同様の操作を行うこ とにより表題化合物を得た。
[1152] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 72 (6Η, s) , 3.02— 3.05 (5Η, m), 3.
3
80 (2H, t, J = 6. 3Hz), 6. 91 (1H, s), 7.03(1H, dd, J = 3. 0, 8. 7Hz) , 7. 3 7-7.41 (2H, m), 7. 52(1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 75-7. 77 (2H, m) , 8. 28 ( 1H, d, J = 3.0Hz).
MS:448(M+ + 1).
[実施例 265]
2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル 3 —チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(実施例 265— 1)
2-[(4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾー ノレ 2—ィノレ)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1153] [化 359]
実施例 7で合成される 2-{[4-(2-アミノエチル) _ 1 , 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 27. 9gおよび 2_クロ口 _5 ーェチノレピリミジン 13. 2gに N, N ジイソプロピノレエチノレ了ミン 13. lgをカロ免、 130 °Cで 20時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサ ン:酢酸ェチル =2:1〜: 1:1)で精製することにより、表題化合物 23. 5gを微黄色固 体として得た。
[1155] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.19(3H, t, J = 7.8Hz) , 1.44 (9H, s) ,
3
1.59 (6H, s), 2.46 (2H, q, J = 7.8Hz) , 3.06 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.74— 3.81 (2H, m), 5.26-5.30(1H, m) , 7.02(1H, s) , 8.13 (2H, s) .
(実施例 265— 2)
2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル 3 —チアゾール _2—ィノレ)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル [1156] [化 360]
[1157] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 8· 90gおよびヨウ化へプチル 5· 92gを N, N ジメチルホルムアミド lOOmLに溶解し、カリウム tert ブトキシド 2.94gを添カ卩し、室温で 8時間撹拌した 。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒 ;へキサン:酢酸ェチル =7:1)で精製することにより、表題化合物 6.20gを無色油 状物として得た。
[1158] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1. 16— 1.35(
3
11H, m), 1.45 (9H, s) , 1.48— 1.57 (2H, m) , 1.58 (6H, s) , 2.45 (2H, q , J = 7.5Hz), 3.08 (2H, t, J=7.5Hz) , 3.43 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.87(2 H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, s) , 8.12(2H, s) .
(実施例 265— 3)
2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1159] [化 361] [1160] 実施例 265— 2で得られた 2—[ (4— {2—[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(ヘプ チル)ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン 酸 tert ブチルエステル 6· 20gをジクロロメタン 60mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 12mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出 されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン :酢酸ェチル=1:1〜0:1)で精製することにょり、表題化合物 4.50gを無色油状物 として得た。
[1161] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1. 16— 1.34 (
3
11H, m), 1.51-1.57 (2H, m), 1.66 (6H, s) , 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.10(2H, t, J = 7.2Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.82 (2H, t, J = 7.2H z), 6.96(1H, s), 8.16(2H, s) .
MS:451(M+ + 1)。
[実施例 266]
2— [ (4 { 2 [ヘプチル(ピリミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1162] [化 362]
[1163] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—クロ口ピリミジンを 出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題化合物を得た。
[1164] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 7.0Hz) , 1.22— 1.32(
3
8H, m), 1.52-1.57 (2H, m), 1.66 (6H, s) , 3.11 (2H, t, J = 7.4Hz) , 3 .47 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.4Hz) , 6.46(1H, s) , 6.96(1H , s), 8.29 (2H, d, J = 4.8Hz) .
MS:423(M+ + 1). [実施例 267]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル(5 プロピルピリミジン 2 ィル)ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1165] [化 363]
[1166] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5 プロ ピルピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題化合物を得た。
[1167] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.20— 1.32(
3
11H, m), 1.48-1.60 (4H, m) , 1.66 (6H, s) , 2.38 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.10(2H, t, J = 7.2Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.82(2H, t, J = 7.2H z), 6.96(1H, s), 8.13(2H, s) .
MS:465(M+ + 1).
[実施例 268]
2-{[4- (2_ {へプチル [4_ (トリフルォロメチル)ピリミジン— 2_ィル]アミノ}ェチ ノレ)一 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[1168] [化 364]
[1169] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 4 (トリ フルォロメチル)ピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題化合 物を得た。
[1170] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.23— 1.37(
3
8H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.65(6H, s) , 3.12(2H, t, J = 7.5Hz) , 3 .53 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.5Hz) , 6.74(1H, d, J = 5.1Hz ), 6.99(1H, s), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz).
MS:491(M+ + 1).
[実施例 269]
2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン— 2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }_1, 3 —チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[1171] [化 365]
[1172] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ } - 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 5—ブロモ— 2_クロ 口ピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題化合物を得た。
[1173] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.20— 1.37(
3
8H, m), 1.46-1.58 (2H, m), 1.66 (6H, s) , 3.08 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3 .44 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.85 (2H, t, J = 7.5Hz) , 6.96(1H, s) , 8.27 (2H , s).
MS:503(M+ + 1).
[実施例 270]
2—[(4 {2—[(6 クロ口ピリミジンー4 ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1174] [化 366]
[1175] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4, 6—ジクロ口ピリミ ジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題化合物を得た。
[1176] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.89 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.20— 1.37(
3
8H, m), 1.47-1.60 (2H, m) , 1.66 (6H, s) , 3.07 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3 .25-3.33(2H, m) , 3.81— 3.89(2H, m) , 6.36(1H, s), 7.01 (1H, s), 8.35 (2H, s).
MS:457(M+ + 1)。
[実施例 271]
2_[(4_{2_[(6_クロ口ピリダジン _3_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }_1, 3 —チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[1177] [化 367]
[1178] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3, 6—ジクロロピリダ ジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題化合物を得た。
[1179] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.20— 1.36 (
3
8H, m), 1.44— 1.58 (2H, m), 1.64 (6H, s) , 3.13(2H, t, J = 6.9Hz) , 3 .34 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.9Hz) , 6.75(1H, d, J = 9.3Hz ), 7.01(1H, s), 7.18(1H, d, J = 9.3Hz) .
MS:457(M+ + 1).
[実施例 272]
2 [ (4 { 2— [ヘプチル(4 モルホリンー4ーィルピリミジン— 2—ィル)ァミノ]ェチ ノレ } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(参考例 6)
4— (2—クロ口ピリミジン一 4—ィル)モルホリンおよび 4— (4—クロ口ピリミジン一 2— ィノレ)モノレホリン
[1180] [化 368]
2, 4 ジクロロヒ。リミジン 5· 0gおよびトリエチノレアミン 4· 07gをテトラヒドロフラン 50m Lに溶解し、モルホリン 2.92gを滴下して室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧下 濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1: 1 〜: 1:3)で精製することにより、高極性化合物として 4 (2 クロ口ピリミジンー4ーィ ノレ)モルホリン 5· 2gを低極性化合物として 4一(4 クロ口ピリミジン 2 ィル)モル ホリン 1.4gをともに白色固体として得た。
[1182] 4- (2 クロ口ピリミジン一 4_ィル)モルホリン;
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :3.60— 3.69 (4Η, m), 3.75— 3.81 (4H
3
, m), 6.38(1H, d, J = 6.3Hz), 8.07(1H, d, J = 6.3Hz) .
4- (4 クロ口ピリミジン一 2 ィル)モルホリン;
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :3.73— 3.77 (4Η, m), 3.78— 3.83 (4H,
3
m), 6.38(1H, d, J=5.2Hz) , 8.07(1H, d, J = 5.2Hz) .
[1183] [化 369]
[1184] 実施例7で合成される2_{[4_(2_ァミノェチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ } _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 6で合成され る 4— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィル)モルホリンを出発原料とし、実施例 265と同様 の操作により表題化合物を得た。
[1185] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.15— 1.
36 (8H, m), 1.43— 1.56 (8H, m), 3.00— 3.06(2H, m) , 3.35— 3.40(2 H, m), 3.68-4.06(10H, m) , 6.54(1H, d, J=7.4Hz) , 7.55(1H, s), 7 .86 (1H, d, J=7.4Hz).
MS:508(M+ + 1).
[実施例 273]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル(2 モルホリンー4ーィルピリミジン— 4 ィル)ァミノ]ェチ ル } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[1186] [化 370] [1187] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 6で合成され る 4— (4 クロ口ピリミジン一 2—ィル)モルホリンを出発原料とし、実施例 265と同様 の操作により表題化合物を得た。
[1188] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :0. 83 (3Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 15— 1.
6
26 (8H, m), 1.41— 1. 54 (8H, m), 2. 96— 3.03 (2H, m), 3. 36— 4. 00(1 2H, m), 6. 31-6.41 (1H, m), 7. 50(1H, s) , 7. 77-7.81(1H, m) .
MS:508(M+ + 1).
[実施例 274]
2-[(4-{2- [ヘプチル(5 _メチルピリミジン _ 2 _ィル)ァミノ]ェチル }— 1, 3— チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(参考例 7)
5 メチルピリミジン 2 ( 1 H) チオン
[1189] [化 371]
~N' 、、S
[1190] 3 (ジメチルァミノ) 2 メチルアクリルアルデヒド 10· 0gおよびチォゥレア 13· 5 gをエタノール 200mLに溶解し、ナトリウムエトキシド 12.0gを加えて 8時間還流した 。冷却後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、 lmol/L塩酸を 添加することにより析出する固体を濾取した後、減圧下乾燥することで表題化合物 7 . 2gを黄色固体として得た。
[1191] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :2.07 (3Η, s), 8. 17(2H, s) , 13. 7(
6
1H, brs).
(参考例 8)
5_メチル_2_ (メチルチオ)ピリミジン
[1192] [化 372]
[1193] 参考例 7で得られた 5 メチルピリミジン一 2 (1H)—チオン 7· 2gをメタノール 60m Lおよび lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 60mLに溶解し、ヨウィ匕メチル 8. lgを加え 室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水を加え、ジェチルエーテル で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 することにより表題化合物 6. 6gを微黄色油状物として得た。
[1194] 1H-NMR (CDC1, 300ΜΗζ) δ : 2. 24 (3Η, s) , 2. 56 (3Η, s) , 8. 37 (2Η,
3
s) .
(参考例 9)
5_メチル_ 2_ (メチルスルホニル)ピリミジン
[1195] [化 373]
[1196] 参考例 8で得られた 5—メチルー 2 (メチルチオ)ピリミジン 6· Ogをジクロロメタン 1 OOmLに溶解し、氷冷後、 m—クロ口過安息香酸 30gを添加し、 0°Cで 3時間撹拌し た。反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去することにより表題化合物 7. 3gを白色固体として得た。
1H-NMR (CDC1, 300MHz) δ : 2. 47 (3Η, s), 3. 35 (3H, s), 8. 76 (2H, s)
[1197] [化 374]
[1198] 実施例 7で合成される 2— { [4一(2 アミノエチル) 1 , 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 9で合成され る 5—メチルー 2 (メチルスルホニル)ピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様 の操作により表題化合物を得た。
[1199] — NMR (CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 0. 87 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 18— 1. 32 (
3
8H, m) , 1. 45 - 1. 58 (2H, m), 1. 66 (6H, s) , 2. 11 (3H, s) , 3. 10 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 45 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 87 (2H, t, J = 6. 9Hz), 6. 95 (1H , s), 8· 14(2H, s).
MS:437(M+ + 1).
[実施例 275]
2_[(4_{2_[(4_エトキシピリミジン— 2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }_1, 3 —チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(参考例 10)
4_エトキシ— 2_ (メチルチオ)ピリミジン
[1200] [化 375]
[1201] 4 クロ口一 2— (メチルチオ)ピリミジン 3· Ogをエタノール 30mLに溶解し、ナトリウム エトキシド 2. 54gを加え 60°Cで 10時間撹拌した。反応液を冷却し、減圧下溶媒を濃 縮した後、水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物 3.0gを微黄色油 状物として得た。
[1202] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :1. 39 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 2. 54 (3H, s) ,
3
4.42 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 6. 36(1H, d, J = 6. 0Hz) , 8. 20(1H, d, J = 6. OH z).
(参考例 11)
5 _エトキシ— 2 _ (メチルスルホニル)ピリミジン
[1203] [化 376]
[1204] 参考例 10で得られた 4 エトキシ 2 (メチルチオ)ピリミジン 3· Ogをジクロ口メタ ン lOOmLに溶解し、氷冷後、 m—クロ口過安息香酸 12· 2gを添加し、 0°Cで 5時間 撹拌した。反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去することにより表題化合物 3. 2gを白色固体として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.44 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 3. 34 (3H, s) , 4 .55 (2H, q, J=7.1Hz), 6.89(1H, d, J = 5.9Hz) , 8.54(1H, d, J = 5.9Hz
[1205] [化 377]
[1206] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2—アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 11で合成さ れる 4 エトキシ— 2— (メチルスルホニル)ピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同 様の操作により表題化合物を得た。
[1207] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1. 16— 1.35(
3
8H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.2Hz) , 1.61 (6H, s) , 3.12— 3.17(2H, m) , 3 .53 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.94— 3.99 (2H, m) , 4.40 (2H, q, J=7.2Hz) , 6.10(1H, d, J = 6.0Hz), 7.00(1H, s), 8.16(1H, d, J=6.0Hz) .
MS:467(M+ + 1)。
[実施例 276]
2_{[4_(2_{へプチル[4_(2, 2, 2_トリフルォロエトキシ)ピリミジン一 2_ィル] アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 (参考例 12)
2_ (メチルチオ)一 4_(2, 2, 2_トリフルォロエトキシ)ピリミジン
[1208] [化 378]
2, 2, 2 トリフノレ才ロエタノーノレ 3.74gを N, N ジメチノレホノレムアミド 50mLに溶 解し、氷冷下、水素化ナトリウム(約 60%油性) 1.37gを加え室温下 20分間撹拌した 。再び氷冷後、 4_クロ口 2_ (メチルチオ)ピリミジン 5. Ogを添カ卩して 0°Cで 1時間 撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表 題化合物 5. lgを微黄色油状物として得た。 [1210] H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :2.55 (3H, s) , 4.79 (2H, q, J = 8.3Hz)
3
6.53(1H, d, J = 5.8Hz), 8.33(1H, d, J = 5.8Hz) .
(参考例 13)
2_ (メチルスルホニル)一 4 _ (2, 2, 2_トリフルォロエトキシ)ピリミジン
[1211] [化 379]
[1212] 参考例 12で得られた 2— (メチルチオ) -4- (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ)ピリミ ジン 5. lgをジクロロメタン lOOmLに溶解し、氷冷後、 m—クロ口過安息香酸 21. Og を添加し、 0°Cで 5時間撹拌した。反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジク ロロメタンで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物 4.8gを無色油 状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :3.36 (3Η, s), 4.92 (2H, q, J = 8.2Hz) , 7
3
.10(1H, d, J=5.6Hz), 8.69(1H, d, J = 5.6Hz) .
[1213] [化 380]
[1214] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2—アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 13で合成さ れる 2— (メチルスルホニル)一 4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ)ピリミジンを出発 原料とし、実施例 265と同様の操作により表題化合物を得た。
[1215] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1. 19— 1.34 (
3
8H, m), 1.50-1.59 (2H, m) , 1.65(6H, s) , 3.10(2H, t, J = 6.9Hz) , 3 .45 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.9Hz) , 4.72 (2H, q, J = 8.5Hz ), 6.07(1H, d, J = 5.5Hz), 6.97(1H, s) , 8. 12(1H, d, J = 5.5Hz) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 277] 2-[(4-{2-[(3, 4ージシァノフエニル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チア ゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1216] [化 381]
[1217] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4_フルオロフタロニ トリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作により得ら れる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒; 0.05%トリフ ルォロ酢酸—水:0.05%トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル)で精製することにより表 題化合物を得た。
[1218] 1H-NMR(CDC1, 270ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1. 15— 1.49 (
3
10H, m), 1.53 (6H, s) , 2.96 (2H, t, J = 7. OHz), 3.73 (2H, t, J = 7. OHz ), 7.00(1H, dd, J = 2.2, 8.9Hz) , 7.27(1H, d, J = 2.2Hz) , 7.49(1H, s) , 7.73(1H, d, J = 8.9Hz).
MS:471(M+ + 1).
[実施例 278]
2— [(4— {2— [(3 クロ口一 4 シァノフエニル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1219] [化 382]
[1220] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 4 フル ォ口べンゾニトリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操 作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時 間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒 ;クロ口ホルム:メタノーノレ = 50: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1221] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0. 89 (3Η, t, J = 7.0Hz) , 1. 18— 1.60(
3
10H, m), 1. 65 (6H, s) , 3.03 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 3. 23 (2H, t, J = 7. 6Hz ), 3. 69 (2H, t, J = 7.0Hz)6. 51(1H, dd, J = 2.4, 8. 9Hz) , 6. 60(1H, d, J =2.4Hz), 7. 99(1H, s), 7.42(1H, d, J = 8. 9Hz) .
MS:480(M+ + 1).
[実施例 279]
2_[(4_{2_[(2_クロ口 _4—シァノフヱニル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル 3 —チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[1222] [化 383]
[1223] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2—アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ } - 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 3—クロ口— 4 _フル ォ口べンゾニトリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操 作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時 間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒 ;クロ口ホルム:メタノーノレ = 50: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1224] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0. 86 (3Η, t, J = 7.0Hz) , 1. 10— 1. 53(
3
10H, m), 1. 61 (6H, s) , 2. 97 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 3. 19 (2H, t, J = 7. 6Hz ), 3. 59 (2H, t, J = 7.0Hz)6. 90(1H, s) , 7. 05(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.45 ( 1H, dd, J = 2. 2, 8.4Hz) , 7. 59(1H, d, J = 2. 2Hz) .
MS:480(M+ + 1).
[実施例 280]
2_[(4_{2_[[3_クロ口一 5_ (トリフルォロメチル)ピリジン一 2 _ィル] (ヘプチル )ァミノ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 [1225] [化 384]
[1226] 実施例7で合成される2_{[4_(2_ァミノェチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2, 3—ジクロ口 _5 (トリフルォロメチル)ピリジンを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、 室温で 12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一(溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール = 50: 1 )で精製することにより、表題化合物を 得た。
[1227] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 7.0Hz) , 1. 14— 1.38 (
3
8H, m), 1.45-1.72 (8H, m) , 3.09 (2H, t, J = 7.0Hz) , 3.47 (2H, t, J =
7.0Hz), 3.85 (2H, t, J = 7.0Hz)6.92(1H, s) , 7.69(1H, d, J = 2.2Hz) ,
8.33(1H, d, J = 2.2Hz).
MS:524(M+ + 1)。
[実施例 281]
2-[(4-{2-[(5-力ルバモイル _3_クロ口ピリジン一 2_ィル)(ヘプチル)アミノ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩 (実施例 281— 1)
2_[(4_{2_[(3_クロ口一 5_メトキシカルボニルピリジン _ 2 _ィル)(ぺプチル) ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 ter t—ブチノレエステノレ
[1228] [化 385]
実施例 7で合成される 2-{[4-(2-アミノエチル) _ 1 , 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5gおよび 2, 3—ジクロ口一 5- (メトキシカルボニル)ピリジン 3.41gを出発原料とし、実施例 265— 1と同様の操 作により 2— [(4— {2— [(3 クロ口一 5—メトキシカルボ二ルビリジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 5.14gを得た。得られた化合物 5.14gおよびヨウ化へプチル 1.86 mLを N, N ジメチルホルムアミド 40mLに溶解し、カリウム tert ブトキシド 1.34g を添加し、室温で 12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 9: 1)で精製することに より、表題化合物 2.59gを黄色油状物として得た。
[1230] 1H-NMR(CDC1, 270ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1. 14— 1.38 (
3
8H, m), 1.50-1.72(14H, m), 3.09 (2H, t, J = 7. OHz), 3.51 (2H, t, J =7. OHz), 3.85-3.97 (4H, m) , 6.97(1H, s) , 8.04(1H, d, J=l.9Hz) , 8.67(1H, d, J=l.9Hz).
MS:570(M+ + 1).
(実施例 281— 2)
2-[(4-{2-[(5—力ルバモイル 3 クロ口ピリジン— 2—ィル)(へプチノレ)ァミノ] ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert ブ チノレエステノレ
[1231] [化 386]
実施例 281— 1で得られる 2— [(4 {2— [[3 クロロー 5 (メトキシカルボニル) ピリジンー2 ィル] (ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 2· 50gをエタノール 25mLに溶解 し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 5mLをカ卩え、 12時間放置した。反応液を濃縮後、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロ口ホルム: メタノーノレ =50: 1)で精製することにより、 2-[(4-{2-[ (5 カルボキシ一 3_クロ 口ピリジンー2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チ ォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 2· 5gを無色油状物として得た 。本化合物は精製することなぐジクロロメタン 20mLに溶解し、 WSCDO.72g、アン モユア/メタノール溶液(7M、 lmL)をカ卩えて 12時間、室温にて撹拌した。溶媒を減 圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 3 :2)で精製することにより、表題化合物 0.86gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1, 270MHz) δ :0.90 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.15— 1.37(8
3
H, m), 1.40 (9H, s) , 1.51— 1.70 (8H, m), 3.07 (2H, t, J = 7.6Hz) , 3. 49 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.6Hz) , 5.77 (2H, brs) , 6.95(1 H, s), 7.97(1H, d, J = 2.2Hz) , 8.47(1H, d, J = 2.2Hz) .
(実施例 281— 3)
2-[(4-{2-[(5-力ルバモイル _3_クロ口ピリジン一 2_ィル)(ヘプチル)アミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 [化 387]
実施例 281— 2で得られた 2_[(4_{2_[(5_力ルバモイル _3_クロ口ピリジン _2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_ メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 300mgをトリフルォロ酢酸 5mLに溶解し 、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、エーテルに溶解し、 4N塩酸 /酢酸ェチルを加えた。析出する結晶を濾取することにより表題化合物 243mgを白 色結晶として得た。
— NMR(DMSO— d , 270ΜΗζ) δ :0.84 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.12— 1.3
0(8H, m), 1.40-1.55 (8H, m) , 1.40— 1.55(8H, m) , 2.99 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.7Hz) , 7.35 (1H, brs), 7.43 (1H, brs), 8.08 ( 1H, d, J=l.9Hz), 8.59(1H, d, J=l.9Hz) .
MS:499(M+ + 1). [実施例 282]
2— [(4— {2— [(3 クロ口一 5 シァノピリジン一 2—ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
(実施例 282— 1)
2_[(4_{2_[(3_クロ口一 5_シァノピリジン一 2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチ ノレ 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチル エステノレ
[1235] [化 388]
[1236] 実施例 281 _2で合成される 2_ [ (4— {2_ [ (5 力ルバモイル— 3_クロ口ピリジ ン _2_ィル)(ヘプチル)ァミノ)ェチル )_1, 3_チァゾール_2_ィル)チォ)_2_メ チルプロピオン酸 tert ブチルエステル 0.85gをジクロロメタン 10mLに溶解し、ト リエチノレアミン 0.26mL、トリフルォロ酢酸無水物 0.24mLを加え室温で 3時間撹拌 した。反応液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 9: 1)で精製す ることにより、表題化合物 0.37gを得た。
— NMR(CDC1 , 270MHz) δ :0.88 (3Η, t, J = 7.0Hz) , 1.12— 1.85(2
3
8H, m) , 3.09 (2H, t, J = 8.6Hz) , 3.53 (2H, t, J = 8.6Hz) , 3.93 (2H, t, J =8.6Hz), 6.97(1H, s), 7.65(1H, d, J=l.9Hz) , 8.30(1H, d, J = 2.2 Hz).
(実施例 282— 2)
2— [(4— {2— [(3 クロ口一 5 シァノピリジン一 2—ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチ ノレ } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1237] [化 389] 実施例 282— 1で得られた 2— [ (4-{2-[ (3 クロロー 5 シァノピリジン 2—ィ ル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2—メチルプ ロピオン酸 tert ブチルエステル 0· 37gを、ジクロロメタン 10mLに溶解し、トリフル ォロ酢酸 2mLをカ卩え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、エーテル に溶解した後、 4N塩酸 Z酢酸ェチルを加えた。析出する結晶を濾取することにより 表題化合物 280mgを白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d, 270ΜΗζ) δ :0.83 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.11— 1.3
4(8H, m), 1.42-1.61 (8H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.7Hz) , 3.87 (2H, t, J =6.7Hz), 7.43(1H, s),8.11 (1H, d, J = 2.2Hz) , 8.47(1H, d, J = 2.2H z).
MS:481(M+ + 1).
[実施例 283]
2— [(4— {2— [(5 クロ口一 3 シァノピリジン一 2—ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1239] [化 390]
[1240] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 [Liebig s Ann. Chem. , 487, 127 (1931) ]などを参考に合成される 2, 5 ジクロロニコ チノ二トリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作を 行うことにより得られる化合物をジォキサンに溶解し、 4mol/L塩酸 ジォキサンを 過剰量加え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲル クロマトグラフィー(溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール =10:1)で精製することにより 、表題化合物を無色油状物として得た。
[1241] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.28— 1.30(
3
8H, m), 1.65 (8H, brs), 3.13(2H, t, J = 7.8Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.8Hz ), 3.90-3.95 (2H, m), 7.04(1H, s) , 7.67(1H, d, J = 2.7Hz) , 8.24(1 H, d, J = 2.7Hz).
MS:481(M+ + 1).
[実施例 284]
2_[(4_{2_[(5_ブロモ _3_シァノピリジン _2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチ ル}_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1242] [化 391]
[1243] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO022 4694]などを参考に合成される 5 ブロモ 2 クロ口ニコチノ二トリルを出発原料と し、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作を行うことにより得られる化合 物をジォキサンに溶解し、 4mol/L塩酸 ジォキサンを過剰量加え、室温で 12時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジェチルエーテルを加え共沸し、析出した 固体を濾取することにより表題化合物を白色固体として得た。
[1244] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :0.85 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.24 (8H
, brs), 1.50 (8H, brs), 3.03 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.8Hz) , 3.91 (2H, t, J = 6.9Hz), 7.47(1H, s) , 8.22(1H, d, J = 2.4Hz) , 8.41( 1H, d, J = 2.4Hz).
MS:527(M+ + 1).
[実施例 285]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル(ピラジン 2 ィル)ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾーノレ 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1245] [化 392]
[1246] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—クロロビラジンを 出発原料とし、実施例 265— 1、実施例 265— 2と同様の操作を行うことにより得られ る化合物をジォキサンに溶解し、 4mol/L塩酸—ジォキサンを過剰量カ卩え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;酢酸ェチル)で精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た。
[1247] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.26— 1.31(
3
8H, m), 1.58-1.60 (2H, m), 1.67(6H, s) , 3.05 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3 .41-3.47 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 7.2Hz) , 6.93(1H, s) , 7.71 (1H, d , J = 2.7Hz), 8.03(1H, brs) , 8.08(1H, s) .
MS:423(M+ + 1)。
[1248] [実施例 286]
2_[(4_{2_[(4—クロロフヱニル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }_1, 3_チアゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
(参考例 14)
N- (4 クロ口フエニル) 2 ニトロベンゼンスルホンアミド
[1249] [化 393]
[1250] 4 クロロア二リン 2.0gをジクロロメタン 70mLに溶解し、室温にてピリジン 1.39mL および 2 _ニトロベンゼンスルホユルクロリド 3.65gをカロえ、一時間撹拌した。水を加 え、有機層を分離後、水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣にエーテルを加え懸濁洗浄し、得られた固体を減圧乾燥することで標題 化合物 5.4gを淡黄色固体として得た。
[1251] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :7.13— 7.16 (2Η, m) , 7.23— 7.27(3H
3
, m), 7.58-7.62(1H, m) , 7.70— 7.74(1H, m) , 7.81— 7.88 (2H, m) . (実施例 286— 1)
2-{[4- (2— { (4—クロロフヱニル) [(2—二トロフエ二ノレ)スルホニル]アミノ}ェチル )ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルェ ステル
[1252] [化 394]
[1253] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2 ヒドロキシェチル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 788mgおよび参考例 1 4で合成される N— (4—クロ口フエ二ル)一 2—ニトロベンゼンスルホンアミド 812mgを ジクロロメタン 13mLに溶解し、氷冷下、トリフエニルホスフィン 1. Ogおよびジァゾジカ ルボン酸ジェチル (40%トノレェン溶液) 1· 7gを添加し、その後室温にて 8時間撹拌 した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキ サン:酢酸ェチル =2:1)で精製することにより、標題化合物 1. 2gを無色油状物とし て得た。
[1254] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s) , 1. 51 (6Η, s) , 2. 99 (2Η,
3
t, J = 7. 2Hz), 4. 13(2H, t, J = 7. 2Hz) , 7.08— 7. 16 (3H, m), 7. 23— 7. 28 (2H, m), 7. 50— 7. 52(2H, m), 7. 62-7.67 (2H, m) .
(実施例 286— 2)
2-[(4-{2-[ (4—クロロフヱニル)ァミノ]ェチル } -1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル) チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1255] [化 395]
[1256] 実施例 286— 1で合成される 2_{ [4— (2— { (4—クロロフヱニル)[ (2 ニトロフエ ニル)スルホニル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチル プロピオン酸 tert ブチルエステル 1. 2gおよびチォフエノール 0. 26mLを N, N —ジメチルホルムアミド 12mLに溶解し、炭酸カリウム 0. 88gをカ卩ぇ室温で 12時間撹 拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10::!〜 3: 1)で精製することにより、表題化合物 0. 52gを無色油状物として得た。
[1257] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.60 (6H, s) , 3.03 (2H,
3
t, J = 6.3Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.56— 6.59 (2H, m), 6.98(1H, s), 7.08-7.12(2H, m) .
(実施例 286— 3)
2_[(4_{2_[(4—クロロフヱニル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }_1, 3_チアゾール -2-ィノレ)チォ]― 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステル
[1258] [化 396]
[1259] 実施例 286— 2で合成される 2— [ (4— {2— [ (4ークロロフヱニル)ァミノ]ェチル } -1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエス テノレ 1.03gおよびへプチルアルデヒド 0.34gをジクロロェタン 15mLに溶解し、酢酸 171 zLおよび水素化トリ(ァセトキシ)ホウ酸 0.79gを順次添カ卩し、室温で 2.5時間 撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10: 1)で精製することにより、表題化合物 1.07gを無色油状物として得た。
[1260] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.86— 0.90 (3Η, m), 1.24—1.27 (8H
3
, m), 1.45 (9H, s) , 1.48— 1.53 (2H, m) , 1.60 (6H, s) , 2.97 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.17(2H, t, J = 7.5Hz) , 3.62(2H, t, J=7.5Hz) , 6.58— 6.61 (2H, m), 6.97(1H, s) , 7. 13— 7.16 (2H, m) .
(実施例 286— 4)
2—[(4 {2—[(4 クロ口フエニル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1261] [化 397]
[1262] 実施例 286— 3で得られた 2— [(4 {2— [(4ークロロフヱニル)(ヘプチル)ァミノ] ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブ チノレエステノレ 1· lgをジクロロメタン 20mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 4· OmLを加え 室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3:1〜: 1:1)で精製することにより、表題化 合物 0.99gを無色油状物として得た。
[1263] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.84 (3Η, t, J = 6.7Hz) , 1.21— 1.29 (
3
8H, m), 1.45 (2H, brs), 1.63(6H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.45(2 H, t, J = 8. lHz), 3.88 (2H, t, J = 7.4Hz), 6.96(1H, s) , 7.38— 7.48(4 H, m).
MS:455(M+ + 1).
[実施例 287]
2_[(4_{2_[(2—クロロフヱニル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }_1, 3_チアゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1264] [化 398]
[1265] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2_クロロアユリ ンを出発原料とし、実施例 286と同様の操作により表題化合物を得た。
[1266] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.83 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1. 19— 1.32(
3
8H, m), 1.41-1.45 (2H, m), 1.64 (6H, s) , 2.96 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3 .83 (2H, t, J = 8.1Hz), 4.23(2H, t, J = 6.9Hz) , 7.07(1H, s) , 7.51— 7 .59 (3H, m), 7.70-7.73(1H, m) .
MS:455(M+ + 1). [実施例 288]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル(4 メトキシフエニル)ァミノ]ェチル }— 1, 3—チアゾ 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1267] [化 399]
[1268] 実施例 4で合成される 2_{[4_(2—ヒドロキシェチル)_1, 3_チアゾール _2_ ィル]チォ } _ 2 メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 4 メトキシァニ リン (p_ァニシジン)を出発原料とし、実施例 286と同様の操作により表題化合物を 得た。
[1269] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.83 (3Η, t, J = 6.8Hz) , 1. 19— 1.29 (
3
8H, m), 1.43-1.45 (2H, m), 1.62(6H, s) , 2.92 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3 .43 (2H, brs), 3.85— 3.91 (5H, m) , 6.94— 7.01 (3H, m) , 7.42— 7.46 (2H, m).
MS:451(M+ + 1).
[実施例 289]
2— [(4— {2— [(4—シァノフエニル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }— 1, 3—チアゾー ノレ 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1270] [化 400]
[1271] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2—ヒドロキシェチル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 ァミノべンゾ 二トリルを出発原料とし、参考例 14、実施例 286— 1、実施例 286— 2、実施例 265 2および実施例 265— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[1272] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.23— 1.31(
3
8H, m), 1.51-1.58 (2H, m) , 1.65(6H, s) , 3.03 (2H, t, J = 7.3Hz) , 3 .25 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.5Hz) , 6.59— 6.63(2H, m) , 6 .98(1H, s), 7.42-7.46 (2H, m) .
MS:446(M+ + 1).
[実施例 290]
2_[(4_{2_[(3_シァノフエニル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル 3_チアゾー ノレ _ 2 _ィル)チォ]― 2—メチルプロピオン酸
[1273] [化 401]
[1274] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2 ヒドロキシェチル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3 ァミノべンゾ 二トリルを出発原料とし、参考例 14、実施例 286— 1、実施例 286— 2、実施例 265 2および実施例 265— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[1275] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.89 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.29 (8H, brs
3
), 1.47-1.54 (2H, m), 1.65 (6H, s) , 3.02 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.21(2 H, t, J=7.4Hz), 3.67(2H, t, J = 7.4Hz), 6.82— 6.93 (3H, m), 6.97(1 H, s), 7.24-7.29(1H, m) .
MS:446(M+ + 1)。
[実施例 291]
2_[(4_{2_[(2_シァノフエニル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル 3_チアゾー ノレ _ 2 _ィル)チォ]― 2—メチルプロピオン酸
[1276] [化 402]
実施例 4で合成される 2— { [4一(2 ヒドロキシェチル) 1 , 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—ァミノべンゾ 二トリルを出発原料とし、参考例 14、実施例 286— 1、実施例 286— 2、実施例 265 2および実施例 265— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[1278] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.26 (8H, brs
3
), 1.50-1.52 (2H, m), 1.62 (6H, s) , 3.06 (2H, t, J = 7.3Hz) , 3.29(2 H, t, J=7.6Hz), 3.68 (2H, t, J = 7.6Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.5Hz) , 6.9 8-7.03 (2H, m), 7.41— 7.53 (2H, m) .
MS:446(M+ + 1).
[実施例 292]
2-[ (4_ {2_ [ヘプチル(ピリジン— 4_ィル)ァミノ]ェチル }—1, 3_チアゾーノレ _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1279] [化 403]
[1280] 実施例 4で合成される 2— {[4一(2 ヒドロキシェチル)一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } - 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 4 -アミノビリジ ンを出発原料とし、参考例 14、実施例 286— 1、実施例 286— 2および実施例 265 _ 2と同様の操作により得られる化合物をジォキサンに溶解し、 4mol/L塩酸—ジォ キサンを過剰量加え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノーノレ = 10: 1)で精製するこ とにより、表題化合物を無定形固体として得た。
[1281] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.89 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.24— 1.32(
3
8H, m), 1.59 (2H, brs), 1.70 (6H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.33— 3.39 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.9Hz) , 6.62(2H, d, J = 7.2Hz) , 6.91( 1H, s), 8.23 (2H, d, J = 7.2Hz) .
MS:422(M+ + 1).
[実施例 293]
2—[(4 {2—[(5 ブロモピリジンー2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
(実施例 293— 1) 2—[(4 {2—[(5—ブロモピリジンー2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1282] [化 404]
[1283] 実施例 242において、 2 アミノー 5 ブロモピリジンと実施例 3で得られる {2—[ (2 — tert—ブトキシ一1, 1—ジメチル _2—ォキソェチノレ)チォ 3_チアゾール _4—ィル }酢酸から合成された 2_ [ (4— {2_ [ (5—ブロモピリジン _2_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 4.78gおよびヨウ化へプチル 3.54gを N, N—ジメチルホルムアミド 50mLに溶解し、カリウム tert—ブトキシド 1.75gを添カ卩し、室温で 8時間撹拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒; へキサン:酢酸ェチル =5:1)で精製することにより、表題化合物 1.72gを無色油状 物として得た。
[1284] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.86— 0.91 (3Η, m) , 1.27 (8H, brs) ,
3
1.45 (9H, s), 1.53-1.56 (2H, m) , 1.59 (6H, s) , 3.02 (2H, t, J = 7.3H z), 3.28 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.75— 3.80 (2H, m) , 6.38(1H, d, J = 9.4 Hz), 6.99(1H, s), 7.43— 7.47(1H, m) , 8.14(1H, d, J = 2.2Hz) .
(実施例 293— 2)
2—[(4 {2—[(5 ブロモピリジンー2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1285] [化 405]
実施例 293— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリジン 2 ィル)(ヘプ チル)ァミノ Ίェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン 酸 tert ブチルエステル 1· 72gをジォキサン 5mLに溶解し、 4mol/L塩酸ージォ キサン 25mLをカ卩え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジェチル エーテルを加え共沸し、析出した固体を濾取することにより表題化合物 1. Ogを白色 固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :0. 85 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 24 (8H
, brs), 1.46-1. 55 (8H, m), 2. 98 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 35 (2H, t, J = 7 . 2Hz), 3.80 (2H, t, J = 6. 6Hz), 6.80(1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 51(1H, s) , 7. 76-7.80(1H, m), 8. 11(1H, brs).
MS:502(M+ + 1).
[実施例 294]
2-[(4-{2- [ヘプチル(ピリジン— 2—ィル)ァミノ]ェチル } _ 1, 3—チアゾーノレ _ 2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[1288] [化 406]
[1289] 実施例 3で合成される 12— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ォキソェ チル)チォ] 1, 3—チアゾールー 4ーィル }酢酸および 2—アミノビリジンを出発原 料とし、実施例 293— 1と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリ フルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速 液体クロマトグラフィー(溶出溶媒; 0· 05%トリフルォロ酢酸一水: 0· 05%トリフルォ 口酢酸—ァセトニトリル =85: 15〜40: 60)で精製することにより表題化合物を白色 固体として得た。
[1290] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0. 88 (3Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 28— 1. 37(
3
8H, m), 1. 62-1.64 (8H, m) , 3. 14(2H, t, J = 6. 9Hz) , 3.48— 3. 53(2 H, m), 3. 96 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 6. 79— 6.82(2H, m) , 7. 19(1H, s) , 7. 77-7. 82(1H, m), 8. 12— 8. 14(1H, m) .
MS:422(M+ + 1).
[実施例 295] 2—[(4 {2—[(5 クロ口ピリジンー2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1291] [化 407]
[1292] 実施例 3で合成される 12— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ォキソェ チル)チォ] _ 1, 3—チアゾール _ 4—ィル }酢酸および 2 -ァミノ 5 _クロ口ピリジ ンを出発原料とし、実施例 293— 1と同様の操作により得られる化合物をジクロ口メタ ンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、 残渣を高速液体クロマトグラフィー(溶出溶媒; 0.05。/0トリフルォロ酢酸-水: 0.05 %トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル = 50: 50〜5: 95)で精製することにより表題化合 物を白色固体として得た。
[1293] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.24— 1.28 (
3
8H, m), 1.49-1.53 (2H, m), 1.64 (6H, s) , 3.06 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3 .28 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.81 (2H, t, J = 7.5Hz) , 6.39(1H, d, J = 9. OHz ), 6.96(1H, s), 7.34-7.38(1H, m) , 8.05(1H, d, J = 2.7Hz) .
MS:456(M+ + 1)。
[実施例 296]
2— [ (4 { 2 [ヘプチル(ピリジン 3 ィル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1294] [化 408]
実施例 3で合成される { 2— [( 2 tert ブトキシ 1 , 1 ジメチルー 2 ォキソェ チル)チォ] 1, 3—チアゾールー 4ーィル }酢酸および 3—アミノビリジンを出発原 料とし、実施例 293— 1と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリ フルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジェチルェ テルを加え共沸し、析出した固体を濾取することにより表題化合物を得た。
H-NMR(DMSO-d , 300ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.26 (8H
, brs), 1.46 (2H, brs), 1.52 (6H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.25— 3. 28 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.51(1H, s) , 7.62 (2H, brs), 7.9 8-8.00(1H, m), 8.13(1H, brs).
MS:422(M+ + 1).
[実施例 297]
2-[(4-{2- [ヘプチル(5_ニトロ 1, 3-チアゾール _ 2 _ィル)ァミノ]ェチル } -1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[1297] [化 409]
[1298] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ } - 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 2—ブロモ _5 ニト 口—1, 3 _チアゾールを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題化合物 を得た。
[1299] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.89 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.20— 1.36 (
3
8H, m), 1.58-1.66(8H, m) , 3.17(2H, t, J = 6.9Hz) , 3.35(2H, t, J = 7.5Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.9Hz) , 7.05(1H, s) , 8.12(1H, s) .
MS:473(M+ + 1).
[実施例 298]
2— [ (4— {[(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]メチル } 1, 3 チ ァゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1300] [化 410]
[1301] 実施例 13で合成される 2— {[4— (アミノメチル)一 1, 3 チアゾール 2—ィル]チ ォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5 ェチル ピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0. 87 (3Η, t, J = 6. 9Hz) , 1. 16— 1. 38 (
3
11H, m), 1. 52-1.63 (8H, m), 2.46 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 63(2H, t, J =7. 5Hz), 4. 91 (2H, s), 7.08(1H, s), 8. 18(2H, s) .
MS:437(M+ + 1).
[実施例 299]
2-[(5-{[ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)(ヘプチル)ァミノ]メチノレ } _4_メチル
3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[1303] [化 411]
[1304] 実施例 30で合成される 2— { [5— (2 アミノエチル)ー4ーメチルー 1, 3 チアゾ ール—2—ィノレ]チォ } - 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 2 - クロ口 5 _ェチルピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題化 合物を得た。
[1305] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0. 88 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 18— 1. 36 (
3
11H, m), 1. 54-1.65 (8H, m), 2.04— 2. 52(5H, m), 3. 57 (2H, t, J = 7 .4Hz), 4. 79 (2H, s) , 8. 20 (2H, s) .
MS:451(M+ + 1).
[実施例 300]
2— [(4 {3— [(5 ェチルピリジン 2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1306] [化 412]
[1307] 実施例 33で合成される 2— { [4— (3 ァミノプロピル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5— ェチルピリミジンを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操 作を行うことにより得られる化合物をギ酸および 4mol/L塩酸 酢酸ェチルに付し、 室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d, 270ΜΗζ) δ :0.83 (3Η, t, J = 7.3H) , 1.11 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.14-1.35 (8H, m) , 1.41— 1.60 (8H, m) , 1.80— 1.99( 2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.0Hz) , 7.46(1H, s) , 8 .25 (2H, s).
MS:465(M+ + 1)。
[実施例 301]
2_[(4_{3_[(3_シァノピリジン— 2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]プロピル }_1, 3 —チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1309] [化 413]
[1310] 実施例 33で合成される 2— {[4— (3 ァミノプロピル)— 1, 3 チアゾール—2— ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—クロロニコチ ノニトリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作により 得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌し た。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホ ルム:メタノール =50:1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1311] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0.77— 0.98 (3Η, m) , 1.17— 1.44 (8H
3
, m), 1.50-1.79 (8Η, m), 2.03— 2.21 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7. OH z).6.81((1H, dd, J = 5.9, 3.8Hz) , 6.83(1H, brs) , 7.09(1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 5.9Hz), 8.44(1H, dd, J = 3.8Hz)
MS:461(M+ + 1).
[実施例 302] 2—[(4 {3—[(5 シァノピリジンー2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1312] [化 414]
[1313] 実施例 33で合成される 2_{ [4— (3—ァミノプロピル)一 1, 3_チアゾール _2_ ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 6_クロロニコチ ノニトリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作により 得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌し た。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホ ルム:メタノール = 50: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1314] 1H-NMR(CDC1, 270ΜΗζ) δ :0.89 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1. 18— 1.42(
3
8H, m), 1.55-1.75 (8H, m), 2.00— 2. 17(2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7. OHz).3.44-3.60 (2H, m) , 6.79(1H, d, J = 9.7Hz) , 7.14(1H, s), 7.7 5(1H, dd, J = 9.7, 2.2Hz) , 8.54(1H, d, J = 2.2Hz)
MS:461(M+ + 1).
[実施例 303]
2— [ (4 { 2 [ヘプチル(4一二トロフエニル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
(実施例 303— 1)
2— ({4-[2- (ヘプチルァミノ)ー2 ォキソェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィ ノレ }チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1315] [化 415]
実施例 3で合成される { 2— [( 2 tert ブトキシ 1 , 1 ジメチルー 2 ォキソェ チル)チォ] 1, 3—チアゾールー 4ーィル }酢酸 25· 0gおよびへプチルァミン 10· Ogをジクロロメタン 250mLに溶解し、 N— (3 ジメチルァミノプロピル) N,一ェチ ルカルボジイミド(EDC)の塩酸塩 18· 0g、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の 1水和物 16. 6gを順次添加し、室温下 5時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロ メタンで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1)で精製することにより、表題化合物 30. Ogを微黄色油状物として得た。
[1317] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0. 87 (3Η, t, J = 6. 9Hz) , 1. 23— 1. 35(
3
8H, m), 1.44(9H, s) , 1.45— 1. 55(2H, m) , 1. 58 (6H, s) , 3. 25 (2H, q, J = 6. 9Hz), 3.67 (2H, s) , 6.82(1H, brs) , 7. 10(1H, s) .
(実施例 303— 2)
2- ({4-[2- (ヘプチルァミノ)ェチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル }チォ)—2 —メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1318] [化 416]
[1319] 実施例 303— 1で得られた 2—({4 [2 (ヘプチルァミノ) 2—ォキソェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ノレ 12. Ogをテトラヒドロフラン 120mLに溶解し、氷冷下、 1M—ボラン/テトラヒドロフ ラン錯体 lOOmLを添加、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した後、メ タノール 400mLを滴下し、室温まで昇温して 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し た後、ピぺリジン 120mLをカ卩ぇ 50°Cで 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール =20::!〜 10:1) で精製することにより、表題化合物 5. 5gを微黄色油状物として得た。
[1320] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0. 88 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1. 20— 1. 35(
3
8H, m), 1.42-1. 50(11H, m), 1. 58 (6H, s) , 2. 62 (2H, t, J = 7. 1Hz), 2. 95-2. 97 (4H, m), 7.02(1H, s) .
(実施例 303— 3)
2-[ (4_ {2_ [ヘプチル(4_ニトロフエニル)ァミノ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール— 2—ィル)チォ ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1321] [化 417]
[1322] 実施例 303— 2で合成される 2—({4 [2 (ヘプチルァミノ)ェチル ]ー1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ)ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 0· 40g および 1 _フルオロー 4_ニトロベンゼン 0. 14gを N, N—ジメチルホルムアミド 10m Lに溶解し、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 52mLを添加して 80。Cで 4時間 撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 7 : 3)で精製することにより、表題化合物 0. 2 0gを黄色油状物として得た。
[1323] 1H-NMR (CDC1 t, J = 7. OHz) , 1. 19— 1. 47 (
3, 270ΜΗζ) δ : 0. 89 (3Η,
8H, m) , 1. 41 (9H, s) , 1. 49— 1. 68 (8H, m) , 3. 03 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 3 . 29 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 3. 77 (2H, t, J = 7. OHz) , 6. 62 (2H, d, J = 9. 2Hz ) , 6. 99 (1H, s) , 8. 11 (2H, d, J = 9. 2Hz) .
(実施例 303— 4)
2— [ (4 { 2 [ヘプチル(4一二トロフエニル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1324] [化 418]
実施例 303— 3で得られた 2— [ (4 { 2 [ヘプチル(4一二トロフエニル)ァミノ]ェ チル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチ ルエステル 200mgをジクロロメタン 5mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 5mLを加え室温 で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にへキサンを加えることにより表 題化合物 108mgを淡黄色固体として得た。 [1326] H-NMR(CDC1 , 270MHz) δ :0. 83— 0. 97(3H, m) , 1. 20— 1.43 (8H
3
, m), 1. 50-1. 75 (8H, m) , 3.09 (2H, t, J = 7. OHz), 3. 33(2H, t, J = 7. 5Hz), 3. 78 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 6. 59 (2H, d, J = 7. OHz), 7. 00(1H, s) , 8 . 13(2H, d, J=7. OHz).
MS:466(M+ + 1).
[実施例 304]
2-[(4-{2-[l, 3-ベンゾチアゾール—2—ィル(ヘプチル)ァミノ]ェチル } _ 1 , 3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[1327] [化 419]
[1328] 実施例 303— 2で合成される 2_({4_[2_ (ヘプチルァミノ)ェチル ]_1, 3—チ ァゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert_ブチルエステルおよび 2_クロ口—1, 3_ベンゾチアゾールを出発原料とし、実施例 303— 3および 303— 4と同様の操作により表題化合物を得た。
[1329] 1H-NMR(CDC1, 270ΜΗζ) δ :0. 88 (3Η, tj = 7. OHz), 1. 15— 1. 39(8
3
H, m), 1. 53-1. 75 (8H, m), 3. 22 (2H, t, J = 7. OHz), 3. 36 (2H, t, J = 7 . 5Hz), 3. 92 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 6. 98— 7.09 (2H, m) , 7. 20— 7. 34(1H , m), 7. 50-7.62(2H, m) .
MS:478(M+ + 1).
[実施例 305]
2—[(4 {2—[(5—シァノピリジンー2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1330] [化 420]
[1331] 実施例 303— 2で合成される 2_({4_[2_ (ヘプチルァミノ)ェチル ]_1, 3—チ ァゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 6 クロ口ニコチノ二トリルを出発原料とし、実施例 303— 3と同様の操作により得られ る化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反 応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロ口ホルム: メタノーノレ = 50: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1332] 1H-NMR(DMSO-d, 270ΜΗζ) δ :1H-NMR(CDC1, 270ΜΗζ) δ :0.
6 3
85 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.13— 1.35 (8H, m), 1.40— 1.61 (8H, m) , 2.98
(2H, t, J = 7. OHz), 3.37 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.81 (2H, t, J = 7. OHz), 6.
67(1H, d, J = 9.2Hz), 7.48(1H, s), 7.78(1H, dd, J = 9.2, 2.2Hz), 8.4
6(1H, d, J = 2.2Hz).
MS:447(M+ + 1)。
[1333] [実施例 306]
2—[(4 {2—[へプチル([1, 3]ォキサゾロ [4, 5— b]ピリジンー2 ィル)ァミノ]ェ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフノレオ口 酢酸塩
[1334] [化 421]
[1335] 実施例 303— 2で合成される 2—({4 [2 (ヘプチルァミノ)ェチル ]ー1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロ口 [1, 3]ォキサゾロ [4, 5—b]ピリジンを出発原料とし、実施例 303— 3と同 様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温 で 12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより、表題化合物を得た。
[1336] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0.78— 0.96 (3Η, m) , 1.16— 1.42 (8H
3
, m), 1.53-1.78 (8Η, m) , 3.12— 3.28 (2H, m) , 3.50— 3.67 (2H, m) , 3.90-4.07 (2H, m) , 7.08— 7.25 (2H, m) , 7.83(1H, d, J = 7.3Hz), 7. 90-8.32(2H, m)
MS:478(M+ + 1). [実施例 307]
2— [(4— {2— [1, 3 ベンゾキサゾール 2 ィノレ(ヘプチル)ァミノ]ェチル }
3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[化 422]
[1338] 実施例 303— 2で合成される 2—({4 [2 (ヘプチルァミノ)ェチル ]ー1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロ口一 1, 3 ベンゾォキサゾールを出発原料とし、実施例 303— 3および 303 _4と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4mol/L塩 酸一酢酸ェチルを作用させることにより表題化合物を得た。
[1339] 1H-NMR(DMSO-d, 270ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.5Hz) , 1.13— 1.
6
35 (8H, m), 1.40— 1.61 (8H, m), 2.98 (2H, t, J = 7. OHz), 3.37 (2H, t , J = 7.3Hz), 3.81 (2H, t, J=7. OHz), 6.67 (1H, d, J = 9.2Hz) , 7.48(1 H, s), 7.78(1H, dd, J = 9.2, 2.2Hz), 8.46(1H, d, J = 2.2Hz) .
MS:462(M+ + 1).
[実施例 308]
2_[(4_{2_[(6_クロ口 _1, 3_ベンゾチアゾール _2_ィル)(ヘプチル)ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 [1340] [化 423]
実施例 303— 2で合成される 2 _ ({4-[2- (ヘプチルァミノ)ェチル ] _1, 3—チ ァゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステルおよび 2, 6 ジクロロー 1, 3 べンゾチアゾールを出発原料とし、実施例 303— 3と同様の 操作により得られる化合物をギ酸および 4mol/L塩酸 酢酸ェチルに付し、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、表題化合物を得た。 [1342] H-NMR(DMSO-d , 270MHz) δ :0.86 (3H, t, J = 6.5Hz) , 1.17— 1·
39 (8H, m), 1.45— 1.65 (8H, m), 3.11(2H, t, J = 6.8Hz) , 3.37 (2H, t , J = 6.8Hz), 6.67(1H, d, J = 9.2Hz) , 7.28(1H, dd, J = 8.9, 2.2Hz), 7. 42(1H, d, J = 8.9Hz)7.55(1H, s) , 7.88(1H, d, J = 2.2Hz) .
MS:462(M+ + 1).
[実施例 309]
2_[(4_{2_[(3_シァノピリジン— 2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル 3- チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1343] [化 424]
実施例 303— 2で合成される 2— ({4-[2- (ヘプチルァミノ)ェチル ]—1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2_クロ口ニコチノ二トリルを出発原料とし、実施例 303— 3および 303— 4と同様の操 作により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4molZL塩酸—酢酸ェチル を作用させることにより表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d, 270ΜΗζ) δ :0.85 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.13— 1.3
6(8H, m), 1.42-1.62 (8H, m), 3.04 (2H, t, J = 6.7Hz) , 3.52 (2H, t, J =6.7Hz), 6.74(1H, dd, J = 7.6, 4.6Hz) , 7.47(1H, s), 7.95(1H, dd, J =7.6, 2.2Hz)8.35(1H, dd, J = 4.6, 2.2Hz) .
MS:447(M+ + 1).
[実施例 310]
2—[(4 {2—[(4 シァノピリジンー2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1345] [化 425] [1346] 実施例 303— 2で合成される 2—({4 [2 (ヘプチルァミノ)ェチル ]ー1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロ口イソニコチノ二トリルを出発原料とし、実施例 303— 3および 303— 4と同様 の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4mol/L塩酸—酢酸ェ チルを作用させることにより表題化合物を得た。
[1347] 1H-NMR(DMSO-d, 270ΜΗζ) δ :0. 85 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1. 10-1.
60(16H, m), 2. 98 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 3. 35 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 6.89(1 H, d, J = 5.4Hz), 7. 16(1H, s), 7. 50(1H, s), 8. 22(1H, d, J = 5.4Hz) .
MS:447(M+ + 1)。
[実施例 311]
2-[(3-{2-[l, 3 _ベンゾキサゾール _ 2—ィル(ヘプチル)ァミノ]プロピル } _1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(実施例 311— 1)
2—( { 4 [ 3 (ヘプチルァミノ)プロピル]— 1, 3 チアゾール 2 ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1348] [化 426]
[1349] 実施例 33で合成される 2— {[4— (3 ァミノプロピル)— 1, 3 チアゾール—2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3· 16gおよびトリェチ ノレアミン 1. 68mLをジクロロメタン 50mLに溶解し、氷冷化にてヘプタノイルクロリド 1 . 62mLをカ卩え、室温下 1時間撹拌した。反応液に水をカ卩え、有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラ ン 10mLに溶解し、氷冷下、 1M ボラン/テトラヒドロフラン錯体 26. 6mLを添加、 その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した後、メタノール 30mLを滴下し、 室温まで昇温して 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ピぺリジン 30mLをカロ え 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール =50:1)で精製することにより、表題化合物 2.8 6gを無色油状物として得た。
(実施例 311— 2)
2-[(3-{2-[1, 3 べンゾキサゾールー 2—ィル(ヘプチル)ァミノ]プロピル } , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[化 427]
[1351] 実施例 311— 1で合成される 2_({4_ [3— (ヘプチルァミノ)プロピル]— 1, 3_ チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert_ブチルエステルおよ び 2_クロ口—1, 3_ベンゾォキサゾールを出発原料とし、実施例 303— 3と同様の 操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12 時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶 媒;クロ口ホルム:メタノーノレ = 50; 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1352] 1H-NMR(CDC1, 270ΜΗζ) δ :0. 89 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1. 18— 1.43 (
3
8H, m), 1. 52-1. 78 (8H, m), 2.09— 2. 25 (2H, m), 2. 86 (2H, t, J = 7. 6Hz), 3. 58 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 3.67 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 6.47(1H, brs) , 7. 02(1H, s), 7.01-7. 54 (4H, m) .
MS:476(M+ + 1).
[実施例 312]
2—[(4 {2—[[(5—クロロー1^1ーインドール 2—ィル)カルボニル] (ヘプチル) ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 (実施例 312— 1)
2—[(4 {2—[[(5—クロロー1^1ーインドール 2—ィル)カルボニル] (ヘプチル) ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 ter t—ブチノレエステノレ
[1353] [化 428]
[1354] 実施例 303— 2で得られた 2_({4_[2_ (ヘプチルァミノ)ェチル 3_チア ゾール _2—ィル }チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 400mg および 5_クロ口 _1H—インドール _2_カルボン酸 196mgを N, N—ジメチルホル ムアミド 5mLに溶解し、 N— (3—ジメチルァミノプロピル)一N'—ェチルカルボジイミ ド(EDC)の塩酸塩 211mg、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT) 168mgを順次添 加し、室温下 14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にエー テルをカ卩え、表題化合物を白色粉末として得た。
(実施例 312— 2)
2—[(4 {2—[[(5—クロロー1^1ーインドール 2—ィル)カルボニル] (ヘプチル) ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
[1355] [化 429]
[1356] 実施例312_1で得られた2_[(4_{2_[[(5_クロロ_11^_ィンドール_2_ィ ル)カルボニル] (ヘプチル)ァミノ]ェチル }_ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]— 2_メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 270mgをギ酸 5mLに溶解し、 4N塩 酸/酢酸ェチル溶液 5mLを加え室温で 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 残渣にエーテルを加えることにより表題化合物 192mgを白色固体として得た。
[1357] — NMR(DMSO— d , 270ΜΗζ) δ :0. 72— 0. 95 (3Η, m) , 1. 10— 1. 66
(16H, m), 2. 99-4.00 (6Η, m),6. 65— 6. 96(1Η, m) , 7. 18(1Η, dd, J = 8. 9, 2. 2Hz), 7.43(1Η, d, J=8. 9Hz) , 7. 55(1Η, s), 7. 67(1Η, d, J = 2 . 2Hz), 11. 75(1Η, s) .
MS:522(M+ + 1).
[実施例 313] 2— [(4 {2— [(4 クロ口べンゾィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾー ノレ 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1358] [化 430]
[1359] 実施例 303— 2で合成される 2—({4 [2 (ヘプチルァミノ)ェチル ]ー1, 3 チ ァゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert_ブチルエステルおよび 4_クロ口安息香酸を出発原料とし、実施例 312と同様の操作により表題化合物を得 た。
[1360] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.86— 0.88 (3Η, m), 1.14—1.64(16
3
H, m), 2.90-3.80 (6H, m), 6.87— 7. 12(1H, m), 7.26— 7.38 (4H, m ).
MS:483(M+ + 1).
[実施例 314]
2-[(4-{2-[[(2E)-3- (4—クロロフヱ二ノレ)プロぺ _ 2 _ノィノレ] (ヘプチル)ァ ミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1361] [化 431]
[1362] 実施例 303— 2で合成される 2—({4 [2 (ヘプチルァミノ)ェチル ]ー1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび( 2E)—3—(4ークロロフヱニル)アクリル酸を出発原料とし、実施例 312と同様の操作 により表題化合物を得た。
[1363] — NMR(DMSO— d , 270ΜΗζ) δ :0.72— 0.92(3Η, m) , 1.11— 1.60
(16H, m), 2.90-3.06 (2Η, m),3.20— 3.87 (4Η, m) , 6.98— 7.38(1Η , m), 7.42-7.53 (4Η, m) , 7.66— 7.80 (4Η, m) , 12.91 (1Η, s) .
MS:509(M+ + 1). [実施例 315]
2— [ (4 { 2 [ヘプチル(キノリン 3 ィルカルボニル)ァミノ]ェチル } 1 , 3 チ ァゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1364] [化 432]
[1365] 実施例 303— 2で合成される 2—({4 [2 (ヘプチルァミノ)ェチル ]ー1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび キノリン— 3 カルボン酸を出発原料とし、実施例 312と同様の操作により表題化合 物を得た。
[1366] 1H-NMR(DMSO-d, 270ΜΗζ) δ :0. 60— 1. 12(7H, m), 1. 11— 1. 70
6
(14H, m), 2. 90-3. 52 (4H, m),3. 57— 3.85 (2H, m), 6. 39— 7. 62(1H , m), 7. 75-8. 34 (5H, m), 9.47(1H, s) .
MS:500(M+ + 1)。
[実施例 316]
2-[ (4_ {2_ [ヘプチル(キノキサリン— 2—ィルカルボニル)ァミノ]ェチル } _1, 3 —チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[1367] [化 433]
[1368] 実施例 303— 2で合成される 2_({4_[2_ (ヘプチルァミノ)ェチル ]_1, 3—チ ァゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび キノキサリン一 2 カルボン酸を出発原料とし、実施例 312— 1と同様の操作により得 られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した 。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホル ム:メタノール =50:1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1369] — NMR(DMSO— d , 270ΜΗζ) δ :0. 63— 1. 14(13Η, m) , 1. 21— 1.4 2(8H, m), 3.00-3.85 (6H, m),7.38— 7.72 (3H, m), 7.78— 7.90(1H , m), 7.96-8.10(2H, m) , 8.41— 8.52(1H, m) .
MS:500(M+ + 1).
[実施例 317]
2-{ [4- (2_ {へプチル[ (2—フエニル _ 1, 3_チアゾール _4_ィル)カルボ二 ル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[1370] [化 434]
[1371] 実施例 303— 2で合成される 2_({4_[2_ (ヘプチルァミノ)ェチル ]_1, 3—チ ァゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert_ブチルエステルおよび 2—フエ二ノレ—1, 3_チアゾール _4_カルボン酸を出発原料とし、実施例 312と同 様の操作により表題化合物を得た。
[1372] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.82— 0.89 (3Η, m), 1.24—1.35 (8H
3
, m), 1.58-1.67 (8H, m), 3.24— 3.26 (2H, m), 3.47— 3.70 (2H, m), 3.87-4.16 (2H, m), 6.90— 7. 15(1H, m), 7.45— 7.47 (3H, m) , 7.88 -7.99 (3H, m).
MS:532(M+ + 1).
[実施例 318]
2- [(4-{2-[ (ビフエ二ルー 2—ィルカルボニル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1,
3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1373] [化 435]
実施例 303— 2で合成される 2 _ ({4-[2- (ヘプチルァミノ)ェチル ] _1, 3—チ ァゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert_ブチルエステルおよび ビフヱニル _ 2 -カルボン酸を出発原料とし、実施例 312 - 1と同様の操作により得ら れる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー(溶出溶媒; 0.05%トリフ ルォロ酢酸—水:0· 05%トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル)で精製することにより表 題化合物を得た。
[1375] 1H-NMR(CDC1, 270ΜΗζ) δ :0. 70— 1. 37(13H, m), 1. 62(6H, m) ,
3
2. 33-3. 96 (5H, m),3. 13— 4. 02 (3H, m), 6. 65— 6. 77(1H, m) , 7.03 -7. 52 (9H, m).
MS:525(M+ + 1).
[実施例 319]
2-[(4-{2-[3- (2, 4-ジフルオロフヱニル) _ 1 _ヘプチルゥレイド]ェチル } - 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(実施例 319— 1)
2-[(4-{2-[3- (2, 4—ジフルオロフェニル) 1一へプチルゥレイド]ェチル }ー1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1376] [化 436]
[1377] 実施例 303— 2で合成される 2—({4 [2 (ヘプチルァミノ)ェチル ]ー1, 3 チア ゾールー 2—ィル }チォ)ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 1· 2gに 2 , 4ージフルォロイソシァネート 0· 40mLおよびピリジン 0· 25mLを加え、室温にて 一晩撹拌した。反応液を水に注下し、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグ ラフィー(溶出溶媒へキサン 酢酸ェチル =4:1)に付し、表題化合物 0· 77gを淡褐 色油状物として得た。
[1378] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0. 88 (2Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 24— 1. 30 (
3
8H, m), 1.43 (9H, s) , 1. 56 (3H, s) , 1. 57(3H, s) , 1. 55-1. 58 (2H, m) , 3. 08 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 22 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 70 (2H, t, J = 7. 5 Hz), 6.62(1H, brs), 6.81— 6.87 (2H, m) , 7.09(1H, s), 7.95— 8.00 ( 1H, m).
MS:556(M+ + 1).
(実施例 319— 2)
2-[(4-{2-[3- (2, 4—ジフルオロフヱニル) _1_ヘプチルウレイド]ェチル }_1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[1379] [化 437]
[1380] 実施例 319— 1で得られる 2— [(4— {2— [3— (2, 4 ジフルオロフェニル) 1— ヘプチルウレイド]ェチル } 1, 3—チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル 0.67gに、ギ酸 10mLを加え、室温にてー晚撹拌し、 5 0°Cにて 3時間、 70°Cにて 4時間さらに撹拌した。反応液を水に注下し、酢酸ェチル で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得 られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒へキサン—酢酸ェチル = 1: 1 )に付し、表題化合物 0.55gを淡褐色油状物として得た。
[1381] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.89 (2Η, t, J = 7.2Hz) , 1.24— 1.32(
3
8H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 1.64 (6H, s) , 3.09 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3 .24 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.2Hz) , 6.45(1H, d, J = 3. OH z), 6.80-6.88 (2H, m), 7.07(1H, s) , 7.94— 8.01 (1H, m) .
MS:500(M+ + 1).
[実施例 320]
2-({4-[2- (3 シクロへキシルー 1一へプチルゥレイド)ェチル ] 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 ジシクロへキシルァミン塩
[1382] [化 438] [1383] 実施例 303— 2で合成される 2—({4 [2 (ヘプチルァミノ)ェチル ]ー1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび シクロへキシルイソシアナートを出発原料とし、実施例 319と同様の操作に付し、ジシ クロへキシノレアミンを作用させることにより表題化合物を得た。
[1384] 1H-NMR(DMSO-d, 270ΜΗζ) δ :0.85 (3Η, t, J = 6.8Hz) , 0.96— 2.
6
04(46H, m), 2.77— 3.72 (9H, m) , 7.26(1H, s)
MS:470(M+ + 1)。
[実施例 321]
2-({4-[3-(3-シクロへキシル一 1 -ぺプチルウレイド)プロピル] 1, 3 チアゾ ール _ 2—ィル }チォ)― 2 _メチルプロピオン酸 ジシクロへキシルァミン塩
[1385] [化 439]
[1386] 実施例 311— 1で合成される 2—({4 [3—(へプチルァミノ)プロピル]ー1, 3— チアゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよ びシクロへキシルイソシアナートを出発原料とし、実施例 319と同様の操作に付し、ジ シクロへキシノレアミンを作用させることにより表題化合物を得た。
[1387] 1H-NMR(CDC1, 270ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.7Hz) , 1.02-2.12(
3
36H, m), 2.77 (2H, t, J = 7. OHz), 2.88— 3.06 (2H, m) , 3. 14 (2H, t, J =7.6Hz), 3.27 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.54— 3.72(1H, m) , 4.40(1H, d, J = 7.6Hz), 6.96(1H, s)
MS:484(M+ + 1).
[実施例 322]
2-[4-(2-{[3-シクロへキシル一 1- (4-シクロへキシルブチル)ウレイド]ェチノレ 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 ジシクロへキシノレ アミン塩
(実施例 322— 1) 2 ( {4- [2- (4ーシクロへキシルブチルァミノ)ェチル ] 1, 3—チアゾールー 2— ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1388] [化 440]
[1389] 実施例 7で合成される 2— { [4一(2 アミノエチル) 1 , 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 1 · 51gおよび 4ーシクロへ キシルブタン酸 0. 85gを N, N ジメチルホルムアミド 10mLに溶解し、 N— (3—ジメ チルァミノプロピル)—N' ェチルカルボジイミド(EDC)の塩酸塩 1 · 05g、ヒドロキ シベンゾトリアゾール(HOBT)の 1水和物 0. 85gを順次添加し、室温下 5時間撹拌 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1)で精製 することにより、反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸 ェチル = 1 : 1)で精製することにより、 2_ ({4_ [2_ (4—シクロへキシルブタノィル ァミノ)ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ) _ 2_メチルプロピオン酸 ter t_ブチルエステル 2. 2gを無色油状物として得た。えられた化合物を 2. 2gをテトラヒ ドロフラン 10mLに溶解し、氷冷下、 1M ボラン/テトラヒドロフラン錯体 19. 5mLを 添加、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した後、メタノーノレ 30mLを 滴下し、室温まで昇温して 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ピぺリジン 30 mLを加え 50°Cで 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー(溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール = 50: 1)で精製することにより、表題化 合物 1. 2gを無色油状物として得た。
(実施例 322— 2)
2 [4 (2—{[3—シクロへキシルー 1 (4—シクロへキシルブチル)ウレイド]ェチノレ 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 ジシクロへキシノレ アミン塩
[1390] [化 441]
[1391] 実施例 322— 1で得られる 2_({4_[2_ (4—シクロへキシルブチルァミノ)ェチル
3_チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert—ブチルェ ステルおよびシクロへキシルイソシアナートを出発原料とし、実施例 319— 1と同様の 操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12 時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶 媒; 0.05%トリフルォロ酢酸一水: 0.05%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル)で精製 することにより表題化合物を得た。
[1392] — NMR(DMSO— d , 270ΜΗζ) δ :0.75— 1.99(33Η, m) , 2.94— 3. 1
8(4Η, m), 3.50-3.70 (3Η, m) , 4.24(1Η, m) , 7.04(1Η, s)
MS:510(M+ + 1).
[実施例 323]
2-[4-(2-{[1-ヘプチル 3—(3 ピリジル)ウレイド]ェチノレ }ー 1, 3 チアゾー ル _ 2 _ィル)チォ]― 2 _メチルプロピオン酸
[1393] [化 442]
[1394] ニコチン酸 148mgをトルエン 8mLに溶解し、トリエチノレアミン 0.2mLおよびジフエ二 ノレリン酸アジド 0.28mLをカ卩えて一時間還流し、 3 ピリジルイソシアナートを調製し た。反応液を室温まで冷却し、実施例 303— 2で合成される 2_ ({4-[2- (へプチ ノレアミノ)ェチル 3_チアゾール _2—ィル }チォ) _2_メチルプロピオン酸 t ert_ブチルエステル 400mgを加えて一時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈 し、水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸ェチル:へ キサン =1:9)で精製することにより 2— [4— (2— {[1—ヘプチル— 3— (3 ピリジル) ウレイド]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 ter t ブチルエステル 0.43gを無色油状物として得た。
[1395] 得られた化合物 0.43gをジクロロメタン 5mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加 え室温で 20時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精製することにより、表題化合物 380 mgを無色油状物として得た。
[1396] 1H-NMR(CDC1, 400ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1. 18— 1.35(
3
8H, m), 1.52-1.68 (8H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.8Hz) , 3.34 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.8Hz), 7.18(1H, s), 7.76(1H, dd, J = 5.6, 8 .8Hz), 8.32 (1H, d, J = 5.6Hz) , 8.76(1H, brs) , 8.86(1H, d, J = 8.8Hz) , 9.22(1H, s).
MS:465(M+ + 1).
[実施例 324]
2— [4—(2— {[1 ヘプチル 3—(4 ピリジル)ウレイド]ェチノレ }ー 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1397] [化 443]
[1398] イソニコチン酸および実施例 303— 2で合成される 2—({4 [2 (ヘプチルァミノ) ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)ー2 メチルプロピオン酸 tert ブ チルエステルを出発原料とし、実施例 323と同様の操作により得られる化合物を高速 液体クロマトグラフィー(溶出溶媒; 0· 05%トリフルォロ酢酸一水: 0· 05%トリフルォ 口酢酸ーァセトニトリル)で精製することにより表題化合物を得た。
[1399] — NMR(CDC1 , 400ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1. 19— 1.37(
3
8H, m), 1.50-1.65 (8H, m), 3.10(2H, t, J = 6.4Hz) , 3.33 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8Hz), 7.15(1H, s), 8.09(1H, d, J = 6.8Hz) , 8.33(1H, d, J = 8.8Hz), 9.93(1H, s) .
MS:465(M+ + 1). [実施例 325]
2— [4— (2— {[1—へプチルー 3—(5—メチルチオフェンー2 ィル)ウレイド]ェチル }一 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1400] [化 444]
[1401] 5—メチルチオフェンカルボン酸およびおよび実施例 303— 2で合成される 2_ ({4 -[2- (ヘプチルァミノ)ェチル ]_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ) _2_メチル プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、実施例 323と同様の操作によ り得られる化合物を高速液体クロマトグラフィー(溶出溶媒; 0.05%トリフルォロ酢酸 —水: 0.05%トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル)で精製することにより表題化合物を 得た。
[1402] 1H-NMR(CDC1, 400ΜΗζ) δ :0.80— 0.91 (3Η, m), 1.10— 1.35 (8H
3
, m), 1.50-1.70 (8H, m), 2.37 (3H, s) , 3.06 (2H, t, J = 6.8Hz) , 3.22 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.67(2H, t, J = 6.8Hz), 6.36(1H, d, J = 3.6Hz), 6 .43(1H, d, J=3.6Hz), 7.01 (1H, s), 7.06(1H, s) .
MS:484(M+ + 1)。
[実施例 326]
2-{[4- (2— { (5—ェチルピリミジン一 2—ィル) [(1—フエ二ルー 1H—ピラゾール 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル) 1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチ ノレプロピオン酸
(参考例 15)
3—ァミノ一 1—フエニル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボン酸 ェチルエステル
[1403] [化 445]
2_ (エトキシメチレン) _2_シァノ酢酸 ェチルエステル 78.2gおよびフエニルヒ ドラジン 50.0gをエタノール 500mLに溶解し、 3時間還流した。冷却後、反応液を減 圧下濃縮し、残渣にへキサン 500mLを加えて懸濁洗浄し、濾過して得られた固体を 減圧乾燥することで表題化合物 86. Ogを白色固体として得た。
[1405] — NMR (CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 36 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 4. 31 (2H, q, J
3
= 7. 5Hz) , 5. 31 (2H, brs) , 7. 38— 7. 54 (5H, m), 7. 79 (1H, s) .
(参考例 16)
1 -フエ二ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—カルボン酸 ェチルエステル
[1406] [化 446]
[1407] 参考例 15で合成される 3 アミノー 1 フエ二ルー 1H ピラゾールー 4一力ルボン 酸 ェチルエステル 64. 8gをテトラヒドロフラン 500mLに溶解し、亜硝酸イソアミル 9 8. 5gを加えて 65°Cで 3時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣にへ キサン 500mLをカ卩えて懸濁洗浄し、濾過して得られた固体を減圧乾燥することで表 題化合物 43. Ogを白色固体として得た。
[1408] 1H-NMR (CDC1, 300ΜΗζ) δ : 1. 38 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 4. 35 (2H, q, J
3
= 7. 5Hz) , 7. 36 (1H, t, J = 7. 7Hz) , 7. 49 (2H, t, J= 7. 7Hz) , 7. 71 (2H, d, J = 7. 7Hz) , 8. 11 (1H, s) , 8. 41 (1H, s) .
(参考例 17)
(1—フヱニル _ 1H—ピラゾール _4_ィル)メタノール
[1409] [化 447]
[1410] 水素化アルミニウムリチウム 3· 51gをテトラヒドロフラン 200mLに懸濁し、氷冷下、 参考例 16で合成される 1 _フエニル—1H—ピラゾール _4_カルボン酸 ェチルェ ステル 20gを添加し、その後室温にて 1. 5時間撹拌した。反応液を氷冷した後、水 7 mL、 ImolZL水酸化ナトリウム水溶液 3. 5mLを順次滴下し、室温まで昇温して 30 分間撹拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを加えてセライト濾過し、濾液を減圧濃 縮した。残渣にジェチルエーテル 30mLおよびへキサン 30mLを加えて懸濁洗浄し 、濾過して得られる固体を減圧乾燥することで表題化合物 14.8gを白色固体として 得た。
[1411] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (1Η, t, J=4.8Hz) , 4.68 (2H, d, J
3
=4.8Hz), 7.29(1H, t, J = 7.7Hz) , 7.45 (2H, t, J=7.7Hz) , 7.67(2H, d, J = 7.7Hz), 7.72(1H, s) , 7.93(1H, s) .
(参考例 18)
4- (クロロメチル) _1—フエニル _1H—ピラゾール
[1412] [化 448]
[1413] 参考例 17で合成される(1一フエ二ルー 1H—ピラゾールー 4一ィル)メタノール 6· 3 gをジクロロメタン lOOmLに溶解し、氷冷後、塩化チォニル 5.59gを添カロし、 0°Cで 2 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽 出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製 することにより、表題化合物 7.4gを白色固体として得た。
[1414] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :4.62(2H, s) , 7.30(1H, t, J = 8.4Hz) ,
3
7.46 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.74(1H, s) , 7.96(1 H, s).
以下、同様の方法にて、種々の置換フエニルヒドラジンを用いることにより、 4- (クロ ロメチル) _1_ (4一メチルフエ二ル)一 1H—ピラゾール、 4_ (クロロメチル) _1_ ( 3—メチルフエ二ル)— 1H—ピラゾール、 4_ (クロロメチル) _1_ (2—メチルフエ二 ノレ)一 1H—ピラゾール、 4— (クロロメチル)一1— (4一クロ口フエ二ル)一 1H—ピラゾ ール、 4— (クロロメチル)一1— (4一フルオロフェニル)一 1H—ピラゾール、シクロへ キシルヒドラジンを用いることで 4— (クロロメチル)一1—シクロへキシル一1H—ビラ ゾールを、ピリジルヒドラジンを用いることで 4— (クロロメチル)一1— (2—ピリジル) - 1H—ピラゾーノレを得た。
(実施例 326— 1) 2-{[4- (2— { (5 ェチルピリミジン一 2—ィル) [(1—フエ二ルー 1H—ピラゾール 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1415] [化 449]
[1416] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 7· Ogおよび参考例 18で合成される 4 (クロロメチル) 1 フエ二 ノレ一 1H ピラゾール 3· 47gを N, N ジメチルホルムアミド 80mLに溶解し、力リウ ム tert ブトキシド 2.32gを添加し、室温で 8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 4::!〜 3:1)で精製することにより、表題化合物 7.30gを無色油状物として得た。
[1417] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.44(9H, s) ,
3
1.58 (6H, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.11 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.95(2 H, t, J=7.5Hz), 4.61 (2H, s), 7.00(1H, s), 7.24(1H, t, J = 7.6Hz) , 7 .41 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.63— 7.66 (3H, m), 7.90(1H, s) , 8.22 (2H, s ).
(実施例 326— 2)
2-{[4- (2_{ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) フエニル _1H—ピラゾール -4-ィル)メチル]アミノ }ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 メチ ノレプロピオン酸
[1418] [化 450]
[1419] 実施例 326— 1で得られた 2— { [4一(2— { (5 ェチルピリミジン 2 ィル) [ (1 フエニル 1 H ピラゾーノレ 4—ィル)メチル]アミノ }ェチル) 1 , 3—チアゾール 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 7. 3gをジクロ口 メタン 80mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 20mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応 液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し た(この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精製するこ とにより、表題化合物 5. 0gを白色固体として得た。
[1420] 1H-NMR (CDC1, 300ΜΗζ) δ : 1. 22 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 62 (6H, s) ,
3
2. 49 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 09 (2H, t, J = 7. lHz), 3. 93 (2H, t, J = 7. 1H z) , 4. 70 (2H, s) , 6. 94 (1H, s) , 7. 21— 7. 26 (1H, m) , 7. 39— 7. 45 (2H, m), 7. 64- 7. 68 (3H, m), 7. 95 (1H, s), 8. 22 (2H, s) .
MS : 509 (M+ + 1) .
[実施例 327]
2- { [4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [ (6 フエ二ルビリジンー3 ィル) メチル]アミノ }ェチル) 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン 酸 塩酸塩
(参考例 19)
6—フエニルニコチン酸 ェチルエステル
[1421] [化 451]
窒素雰囲気下、 6 クロ口ニコチン酸 ェチルエステル 24. 0gおよびフエニルホウ 酸 23. 6gをジォキサン 200mLおよび 2M炭酸ナトリウム水溶液 lOOmLに溶解し、テ トラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム 7. 0gをカ卩ぇ 8時間還流した。反応液を冷 却し、水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキ サン:酢酸ェチル =7::!〜 5:1)で精製することにより、表題化合物 25.5gを白色固 体として得た。
[1423] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.43 (3Η, t, J = 7. OHz) , 4.43 (2H, q, J
3
=7. OHz), 7.45-7.53 (3H, m) , 7.81(1H, d, J = 8.3Hz) , 8.04— 8.07( 2H, m), 8.34(1H, dd, J = 2.2, 8.3Hz) , 9.29(1H, s) .
(参考例 20)
(6 -フエニルピリジン一 3 _ィル)メタノーノレ
[1424] [化 452]
[1425] 水素化アルミニウムリチウム 3.50gをテトラヒドロフラン 200mLに懸濁し、氷冷下、 参考例 19で合成される 6—フエニルニコチン酸 ェチルエステル 21. Ogを添加し、そ の後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した後、水 5mL、 lmol/L水酸化ナ トリウム水溶液 10mLを順次滴下し、室温まで昇温して 1時間撹拌した。反応液に無 水硫酸ナトリウムをカ卩えてセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1: 1〜: 1: 3)で精製することにより 、表題化合物 17. Ogを無色油状物として得た。
[1426] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :2.21 (1Η, brs) , 4.75 (2H, s), 7.41— 7
3
.48 (3H, m), 7.70-7.79 (2H, m) , 7.95— 7.99(2H, m) , 8.64(1H, s) . (参考例 21)
5- (クロロメチル) 2 フエ二ルビリジン
[1427] [化 453]
[1428] 参考例 20で合成される(6—フエ二ルビリジン 3 ィル)メタノール 15· 0gをジクロ ロメタン 150mLに溶解し、氷冷後、塩化チォニル 12.5gを添加し、 0°Cで 2時間撹拌 した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4:1)で精製することに より、表題化合物 13.5gを白色固体として得た。
[1429] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :4.64 (2Η, s) , 7.42-7.51 (3Η, m), 7.
3
72-7.80 (2H, m), 7.97— 8.01 (2H, m) , 8.69(1H, s) .
(実施例 327— 1)
2-{[4-(2-{ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル) [ (6—フエ二ルビリジン— 3 _ィル) メチル]アミノ }ェチル)—1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン 酸 tert—ブチルエステル
[1430] [化 454]
[1431] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 600mgおよび参考例 21で合成される 5_ (クロロメチル) _2_フエ 二ノレピリジン 360mgを N, N—ジメチルホルムアミド 10mLに溶解し、カリウム tert— ブトキシド 200mgを添加し、室温で 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 5: 2〜2: 1)で精製することにより、表題化合物 740mgを無色油状物として得た。
[1432] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 1.42 (9H, s) ,
3
1.57 (6H, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.13(2H, t, J = 6.9Hz) , 3.98(2 H, t, J=6.9Hz), 4.78 (2H, s), 7.00(1H, s) , 7.38— 7.48 (3H, m), 7.6 0-7.63(2H, m), 7.93— 7.97 (2H, m) , 8.20(2H, s) , 8.58(1H, s) . (実施例 327— 2)
2-{[4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [(6 フエ二ルビリジンー3 ィル) メチル]アミノ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン 酸 塩酸塩
[1433] [化 455]
[1434] 実施例 327— 1で得られた 2— { [4一(2— { (5 ェチルピリミジン一 2 ィル) [ (6— フエ二ルビリジンー3 ィル)メチル]アミノ}ェチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル] チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 740mgをジクロロメタン 10m Lに溶解し、トリフルォロ酢酸 4mLをカ卩ぇ室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃 縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1: :!〜 0:1)で精製した。得られた化合物をジェチルエーテル 10mLに溶解し、 4mol/ L塩酸 酢酸ェチル 2mLを加え、室温下 1時間撹拌した。析出した固体を濾取する ことにより表題化合物 220mgを白色固体として得た。
[1435] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.50 (6H
, s), 2.48 (2H, q, J = 7.2Hz) , 3.08 (2H, t, J=7.2Hz) , 4.03 (2H, t, J = 7 .2Hz), 4.92 (2H, s) , 7.49(1H, s), 7.57— 7.61 (3H, m) , 8.08— 8.11( 2H, m), 8. 19 (2H, s) , 8.34 (2H, s) , 8.66(1H, s) .
MS:520(M+ + 1).
[実施例 328]
2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _2_ィル)(ペンチル)ァミノ]ェチル 3 —チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩
[1436] [化 456] [1437] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 ョードペンタンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作 により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸—酢酸を作用 させることにより表題化合物を得た。
[1438] 1H-NMR(DMSO-d, 400ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.16 (3H
, t, J = 7.5Hz), 1.20-1.30 (4H, m), 1.43— 1.58 (8H, m) , 2.47— 2.5 3(2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7. OHz), 3.44 (2H, t, J = 7.6Hz) , 3.89 (2H, t, J = 7. OHz), 7.50(1H, s), 8.39 (2H, s) .
MS:423(M+ + 1).
[実施例 329]
2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _2_ィル)(へキシル)ァミノ]ェチル 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩
[1439] [化 457]
[1440] 実施例 265 - 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1—ョードへキサンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作 により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸—酢酸を作用 させることにより表題化合物を得た。
[1441] — NMR(DMSO— d , 400ΜΗζ) δ :0.856 (3Η, t, J = 7. OHz), 1. 16(3
6
H, t, J=7.7Hz), 1.20-1.30 (6H, m) , 1.42— 1.54 (8H, m) , 2.44— 2. 53 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.8Hz) , 3.40— 3.47 (2H, m) , 3.90 (2H, t , J = 6.8Hz), 7.50(1H, s) , 8.40 (2H, s) .
MS:437(M+ + 1).
[実施例 330]
2—[(4 {2—[(5—ェチルピリミジン— 2 ィル)(ォクチル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩
[1442] [化 458]
[1443] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1_ョードオクタンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作 により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸—酢酸を作用 させることにより表題化合物を得た。
[1444] 1H-NMR(DMSO-d, 400ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.17— 1.
6
45(10H, m), 1.62— 1.81 (8H, m) , 2.65 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.54— 3.6 5(2H, m), 4.05-4.25 (4H, m), 8.29(1H, s) , 8.67(1H, s) , 9.05(1H, s).
MS:465(M+ + 1)。
[実施例 331]
2—[(4 {2—[(5—ェチルピリミジン— 2 ィル)(ノエル)ァミノ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩
[1445] [化 459]
[1446] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1ーョードノナンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作に より得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸 酢酸を作用さ せることにより表題化合物を得た。
[1447] 'H-NMRiDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.19— 1.
6
44(12H, m), 1.60— 1.81 (8H, m) , 2.65 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.55— 3.6 8(2H, m), 4.03-4.25 (4H, m) , 8.29(1H, s) , 8.67(1H, s) , 8.98(1H, s).
MS:479(M+ + 1).
[実施例 332]
2-[(4-{2-[ (5 _ェチルピリミジン— 2 _ィル)(4—メチルペンチル)ァミノ]ェチ ノレ 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩 [1448] [化 460]
[1449] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4—メチルペンタノールを出発原料として非特許文献 [Tetrah edron, 38, 11461 (1998)]を参考にして合成される 1ーョードー 4ーメチルペンタ ンを用いて、実施例 326と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに 溶解し、 30%臭化水素酸一酢酸を作用させることにより表題化合物を得た。
[1450] 1H-NMR(DMSO-d, 400ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.10— 1.
6
18(5H, m), 1.48-1.55(9H, m), 2.47-2.55 (9H, m), 3.03 (2H, t, J =7. OHz), 3.41 (2H, t, J = 7. OHz), 3.90 (2H, t, J=7. OHz), 7.52(1H, s), 8.41 (1H, s).
MS:437(M+ + 1).
[実施例 333]
2-[(4-{2-[ (5 _ェチルピリミジン— 2 _ィル)(5—メチルへキシル)ァミノ]ェチ ノレ 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩 [1451] [化 461]
[1452] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 5—メチルへキサノールを出発原料として非特許文献 [Tetra hedron, 38, 11461 (1998)]を参考にして合成される 1_ョード _5—メチルへキ サンを用いて、実施例 326と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテル に溶解し、 30%臭化水素酸一酢酸を作用させることにより表題化合物を得た。
[1453] 1H-NMR(DMSO-d, 400ΜΗζ) δ :0.84 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.10— 1.
29 (7H, m), 1.46— 1.51 (9H, m), 2.48— 2.55 (2H, m), 3.03 (2H, t, J =7. OHz), 3.44 (2H, t, J = 7. OHz), 3.91 (2H, t, J=7. OHz), 7.53(1H, s), 8.44(1H, s).
MS:451(M+ + 1).
[実施例 334]
2— [ (4 {2— [ (5 ェチルピリミジン 2 ィル)(6 メチルヘプチル)ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩
[1454] [化 462]
[1455] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 6_メチルヘプタノールを出発原料として非特許文献 [Tetrah edron, 38, 11461 (1998)]を参考にして合成される 6 _メチル _1_ョードヘプタ ンを用いて、実施例 326と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに 溶解し、 30%臭化水素酸一酢酸を作用させることにより表題化合物を得た。
[1456] — NMR(DMSO— d , 400ΜΗζ) δ :0.82— 0.95 (8Η, m) , 0.97— 1.60
6
(16H, m), 2.50-2.54 (2Η, m) , 3.03 (2Η, t, J = 7. OHz), 3.37— 3.46 ( 2H, m), 3.85-3.91 (2H, m) , 7.52(1H, s) , 8.40(1H, s) , 8.47(1H, s) MS:465(M+ + 1).
[実施例 335]
2- ({4- [2— ((5 ェチルピリミジン— 2 ィル) { [1— (4 フルオロフ工ニル) 1 H -ピラゾーノレ _ 4 _ィル]メチル }ァミノ)ェチル]—1, 3_チアゾール _2_ィル }チ ォ) _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1457] [化 463]
[1458] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜: 18と同様に合成される 4— (クロロメチル)—1— ( 4—フルオロフェニル)—1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作 により表題化合物を得た。
[1459] 'H-NMRiDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.7Hz) , 1.50 (6H
6
, s), 2.47 (2H, q, J = 7.7Hz) , 3.05 (2H, t, J=7.1Hz), 3.92 (2H, t, J = 7 .1Hz), 4.64 (2H, s) , 7.28— 7.34 (2H, m) , 7.50(1H, s) , 7.67(1H, s), 7.79-7.83 (2H, m), 8.35 (2H, s), 8.39(1H, s) .
MS:527(M+ + 1)。
[実施例 336]
2_[(4_{2_[{[1_ (4—クロロフヱ二ル)一 1H—ピラゾール _4_ィル]メチル } ( 5_ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチル }_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ ]_2_メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1460] [化 464]
[1461] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜: 18と同様に合成される 4— (クロロメチル)—1— ( 4ークロロフヱニル) 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作に より表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d, 400ΜΗζ) δ :1.15(3H, t, J = 7.6Hz) , 1.50 (6H
, s), 2.45 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.03 (2H, t, J=7. OHz), 3.90 (2H, t, J = 7 . OHz), 4.62 (2H, s) , 7.48 (IH, s), 7.53 (2H, d, J = 7. OHz), 7.68(1H, s), 7.82(2H, d, J = 7. OHz), 8.31 (2H, s) , 8.41 (IH, s) .
MS:534(M+ + 1).
[実施例 337]
2- ({4_[2_ ((5_ェチルピリミジン _2_ィル) {[1_(4_メチルフエ二ル)— IH —ピラゾール _4_ィル]メチル }ァミノ)ェチル 3_チアゾール _2—ィル }チォ )一 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1463] [化 465]
[1464] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜: 18と同様に合成される 4_ (クロロメチル) _1_ ( 4 _メチルフエ二ル)— 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作に より表題化合物を得た。
[1465] 1H-NMR(DMSO-d, 400ΜΗζ) δ :1.15(3H, t, J = 7.5Hz) , 1.50 (6H
, s), 2.32 (3H, s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.03 (2H, t, J = 7. OHz), 3. 90 (2H, t, J = 7. OHz), 4.62(2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.49(1H s), 7.63(1H, s), 7.65(2H, d, J = 8.4Hz) , 8.32 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 338] 2 ({4 [2—((5—ェチルピリミジン— 2—ィル) {[1ー(3—メチルフエニル)—1H ーピラゾールー 4 ィル]メチル }ァミノ)ェチル ] 1, 3—チアゾールー 2—ィル }チォ )一 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1466] [化 466]
[1467] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜: 18と同様に合成される 4_ (クロロメチル) _1_ ( 3 メチルフエニル) 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作に より表題化合物を得た。
[1468] 'H-NMRiDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.15(3H, t, J = 7.5Hz) , 1.50 (6H
6
, s), 2.36 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 7.1Hz), 3. 92 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.63(2H, s) , 7.08— 7.10(1H, m) , 7.34(1H, t, J =7.8Hz), 7.50(1H, s) , 7.56— 7.65(3H, m) , 8.34 (2H, s) , 8.38(1H, s).
MS:523(M+ + 1).
[実施例 339]
2- ({4_[2_ ((5_ェチルピリミジン _2_ィル) {[1_(2_メチルフエ二ル)— 1H —ピラゾール _4_ィル]メチル }ァミノ)ェチル 3_チアゾール _2—ィル }チォ )_2_メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1469] [化 467]
[1470] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜: 18と同様に合成される 4— (クロロメチル)—1— ( 2—メチルフエ二ル)— 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作に より表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d, 400ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.9Hz) , 1.50 (6H
, s), 2.17(3H, s), 2.46-2.51 (2H, m), 3.04 (2H, t, J = 7. OHz), 3.93( 2H, t, J = 7. OHz), 4.69(2H, s), 7.30— 7.38(4H, m), 7.51 (1H, s), 7. 67(1H, s), 8.00(1H, s), 8.39 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 340]
2-{[4- (2_{ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) ピリジン— 2_ィル— 1H_ ピラゾール _4_ィル)メチル]アミノ}ェチル)_1, 3_チァゾール_2_ィル]チォ} 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1472] [化 468]
[1473] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜: 18と同様に合成される 2— [4— (クロロメチル) 1H—ピラゾール— 1—ィル]ピリジンを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により 表題化合物を得た。
[1474] 'H-NMRiDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.7Hz) , 1.50 (6H
, s), 2.46-2.51 (2H, m) , 3.05 (2H, t, J=7. OHz), 3.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, s), 7.33 (2H, dd, J = 4.7, 7. OHz), 7.51(1H, s) , 7.77( 1H, s), 8.37-8.54 (4H, m) .
MS:510(M+ + 1)。
[実施例 341] 2 [ (4 {2— [[ (1ーシクロへキシルー 1H—ピラゾールー 4 ィル)メチル] (5—ェ チルピリミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1475] [化 469]
[1476] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜: 18と同様に合成される 4— (クロロメチル)—1— シクロへキシノレ一 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により 表題化合物を得た。
[1477] — NMR(DMSO— d , 400ΜΗζ) δ :1.08— 1.41 (6Η, m) , 1.50 (6Η, s
), 1.58-2.00 (7Η, m), 2.47— 2.54 (2Η, m) , 2.99 (2H, t, J = 6.5Hz) , 3.86 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.05(1H, s) , 4.57 (2H, s) , 7.39(1H, s) , 7.4 9(1H, s), 7.72 (2H, s) .
MS:515(M+ + 1).
[実施例 342]
2- ({4_[2_ ((5_ェチルピリミジン _2_ィル) {[1_(2_チェ二ル)— 1H_ビラ ゾール _ 4 _ィル]メチル }ァミノ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)― 2 —メチルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 22)
4- (クロロメチル) _1_ (2—チェ二ル)— 1H—ピラゾール
[1478] [化 470]
[1479] 1H—ピラゾール _4_カルボン酸ェチルエステル 7.0gと 2 ョードチォフェン 10.5 gを DMS〇50mLに溶角军し、炭酸カリウム 6.91gおよび同 f分 31.7mgをカロ免、 150
°Cで 6時間攪拌した。反応液を 80°Cに冷却し、ブロモェタン 2mLを加えて 2時間攪 拌後、室温まで冷却した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネ シゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキ サン:酢酸ェチル = 9: 1)で精製することにより 1一(2 チェニル) 1H ピラゾー ル _4_カルボン酸 ェチルエステル 2.23gを白色固体として得た。得られた化合 物を参考例 17〜: 18と同様の反応に付して表題化合物を得た。
[1480] [化 471]
[1481] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 22で合成される 4 (クロロメチル)ー1 (2 チェ二 ノレ)— 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物 を得た。
[1482] 'H-NMRiDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.51 (6H
, s), 2.49 (2H, q, J = 7.4Hz) , 3.06 (2H, t, J=7.0Hz) , 3.94 (2H, t, J = 7 .0Hz), 4.64 (2H, s) , 6.96— 7.00(1H, m) , 7.23— 7.26(1H, m) , 7.52 (1H, s), 7.64(1H, s), 8.33(1H, s) , 8.39(2H, s) .
MS:515(M+ + 1).
[実施例 343]
2-{[4- (2_{ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) イソブチル _1H—ピラゾー ノレ一 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル)一1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メ チルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 23)
4- (クロロメチル) _1_ (2—メチルプロピル)一1H—ピラゾール
[1483] [化 472] [1484] 1H—ピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルエステル 5· Ogを DMF50mLに溶解し、 60%水素化ナトリウム 1.57gを加えて 0°Cにて 30分攪拌し、続いてヨウ化イソブチル 4.7mLをカ卩えて 14時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =8: 2)で精製することにより 1― (2—メチルプロピル)—1H—ピラゾール _4_カルボン酸 ェチルエステル 6. Ogを 油状物として得た。得られた化合物を参考例 17〜: 18と同様の反応に付して表題化 合物を得た。
[1485] 同様にして、 1H—ピラゾール _4_カルボン酸ェチルエステルとヨウ化ブチルを用 レ、4— (クロロメチル) _1_ (2—メチルプロピル)一1H—ピラゾールを、 1H—ピラゾ ール一 4_カルボン酸ェチルエステルとベンジルブロミドを用レ、4— (クロロメチル)一 1_ (フエ二ルメチル)一 1H—ピラゾールを得た。
[1486] [化 473]
[1487] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 23で合成される 4 (クロロメチル) 1 イソブチルー 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得た
[1488] 1H-NMR(DMSO-d, 400ΜΗζ) δ :0.78 (6Η, d, J = 6.6Hz), 1.16(3H
, t, J = 7.4Hz), 1.51 (6H, s), 2.00— 2.08(1H, m), 2.46— 2.55 (2H, m ), 3.00 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.83— 3.89 (4H, m) , 4.60 (2H, s) , 7.43(1 H, s), 7.50(1H, s), 7.69(1H, s), 8.39 (2H, s) .
MS:489(M+ + 1).
[実施例 344]
2-[(4-{2-[[(l-ブチル _ 1 H—ピラゾール _ 4 _ィル)メチノレ] ( 5 -ェチルピリ ミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチル プロピオン酸 塩酸塩
[1489] [化 474]
[1490] 実施例 265 - 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 23と同様に合成される 1_ブチル _ 4 _ (クロロメチノレ) — 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得 た。
[1491] — NMR(DMSO— d , 400ΜΗζ) δ :0.84 (3Η, t, J = 7. ΟΗζ) , 1.13— 2.
6
26 (5Η, m), 1.34 (6Η, s) , 1.64— 1.72 (2Η, m) , 2.47— 2.68(2Η, m) , 2 .99 (2Η, m), 2.85 (2Η, m)4.02 (2Η, t, J = 7.0Hz) , 4.57 (2H, s) , 7.39 (1H, s), 7.48(1H, s), 7.68(1H, s), 8.36(2H, s) .
MS:515(M+ + 1).
[実施例 345]
2-[(4-{2-[[(l—ベンジル 1 H ピラゾール一 4—ィル)メチル] ( 5 -ェチル ピリミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ ]_2 メチ ルプロピオン酸 塩酸塩
[1492] [化 475]
実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 23と同様に合成される 1_ベンジル _4_ (クロロメチ ル)— 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物 を得た
[1494] H-NMR(DMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.8Hz) , 1.56 (6H
, s), 2.50 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.90— 3.03 (2H, m), 3.80— 3.88 (2H, m ), 4.56 (2H, s), 5.26 (2H, s) , 7.16— 7.45 (7H, m) , 7.77(1H, s) , 8.34 (2H, s).
MS:523(M+ + 1)。
[実施例 346]
2-{[4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [(2E)—3 フエニルプロぺ— 2— ェン一 1—ィル]アミノ}ェチル) - 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } - 2 メチルプ ロピオン酸
[1495] [化 476]
[1496] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび臭化シンナミルを出発原料とし、実施例 326と同様の操作によ り表題化合物を得た。
[1497] NMR(CDC1 , 400ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.9Hz) , 1.63 (6H, s) ,
3
2.48 (2H, t, J = 7.9Hz), 3. 13(2H, t, J = 7.0Hz) , 3.93(2H, t, J = 7. OH z), 4.33 (2H, d, J=4.7Hz) , 6.17— 6.25(1H, m) , 6.50(1H, d, J=16.4 Hz), 6.96(1H, s), 7. 18— 7.37 (6H, m) , 8.20 (2H, s) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 347]
2-{ [4— (2-{ (5 ェチルピリミジン— 2—ィル) [ (2E)—3— (4 フルオロフェニ ノレ)プロプ _ 2 _ェン一 1 _ィノレ]アミノ }ェチノレ) -1, 3_チアゾーノレ一 2_ィノレ]チォ }-2-メチルプロピオン酸 (参考例 24)
(2E) -3- (4 フルオロフェニノレ)プロプー 2 ェン オール
[1498] [化 477]
[1499] 4 フルォロ桂皮酸 10gをテトラヒドロフラン 120mLに溶解し、氷冷下、トリェチノレアミ ン 10. 12mLおよびクロロギ酸ェチル 6. 92mLを滴下し、 1時間撹拌した。反応溶液 に水素化ホウ素ナトリウム 6. 87gの水 60mL溶液を滴下し、室温でー晚撹拌した。 1 mol/L塩酸水溶液 200mLをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5: 1〜: 1: 1)で 精製することにより、表題化合物 9. 36gを白色固体として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4. 31—4. 33 (2Η, m) , 6. 24— 6. 33(1H,
3
m), 6. 59(1H, d, J=15. 9Hz) , 6. 98— 7. 04 (2H, m) , 7. 33— 7. 38 (2H, m) .
(参考例 25)
1— [(IE)—3—クロ口プロプ一 1—ェン一 1—ィル]—4—フルォロベンゼン
[1500] [化 478]
参考例 24で合成される(2E)—3—(4 フルオロフ工ニル)プロプー 2 ェン 1 オール 1. 36gをジクロロメタン 45mLに溶解し、氷冷下、ピリジン 0. 78gおよび塩ィ匕 チォニル 0. 72mLを添加し、 30分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、水、飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン)で精製することにより、表題化合物 1. lgを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :4. 23 (2Η, d, J = 6. 3Hz), 6. 19— 6. 29(1
3
H, m), 6. 62(1H, d, J=15. 6Hz), 6. 99— 7. 05 (2H, m), 7. 33— 7. 38(2 H, m).
[1502] [化 479]
[1503] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 25で合成される 1一 [ (1E)— 3 クロ口プロプー 1ーェ ン— 1—ィル]—4—フルォロベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作によ り表題化合物を得た。
[1504] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.26 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 1.61 (6H, s) ,
3
2.57 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.15(2H, t, J = 7. OHz), 4.02 (2H, t, J = 7. OH z), 4.40 (2H, d, J = 6. lHz), 6.04— 6.14(1H, m), 6.57(1H, d, J=15.8 Hz), 6.96-7.01 (2H, m), 7.07(1H, s) , 7.26— 7.36 (2H, m), 8.39(2 H, s).
MS:487(M+ + 1).
[実施例 348]
2-[(4-{2-[[(2E)-3- (4_クロ口フエニル)プロプ _2_ェン一 1_ィル] (5- ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]— 2 _メチルプロピオン酸
[1505] [化 480]
実施例 265— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 クロ口桂皮酸を出発原料とした参考例 24および参考例 24 〜25と同様の操作により合成される 1—クロ口一 4— [(1E)— 3 クロ口プロプ一 1— ェン— 1—ィル]ベンゼンを用いて、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得 た。
[1507] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.63 (6H, s) ,
3
2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.13(2H, t, J = 7.2Hz) , 3.92 (2H, t, J = 7.2H z), 4.32 (2H, d, J = 6. OHz), 6.13— 6.22(1H, m), 6.46 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.96(1H, s), 7.22-7.29 (4H, m) , 8.20 (2H, s) .
MS:503(M+ + 1).
[実施例 349]
2-{[4- (2-{ (5 _ェチルピリミジン— 2 _ィル) [4_ (トリフルォロメチル)ベンジル ]ァミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 [1508] [化 481]
[1509] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1—(ブロモメチル) _4_ (トリフルォロメチル)ベンゼンを出発 原料とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1510] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 1.62 (6H, s) ,
3
2.49 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.9H z), 4.86 (2H, s), 6.93(1H, s) , 7.33 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.53 (2H, d, J =8.1Hz), 8.20(2H, s) .
MS:511(M+ + 1).
[実施例 350]
2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン一 2 ィル) [4 (トリフルォロメトキシ)ベンジ ノレ]アミノ }ェチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 [1511] [化 482]
[1512] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1—(ブロモメチル) _4_ (トリフルォロメトキシ)ベンゼンを出 発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1513] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.62(6H, s) ,
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.08 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.91 (2H, t, J = 6.9H z), 4.82 (2H, s), 6.95(1H, s) , 7.13 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.25 (2H, d, J =8.4Hz), 8.23 (2H, s) .
MS:527(M+ + 1)。
[実施例 351]
2-[(4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(4ーフエノキシブチル)ァミノ]ェチ ノレ 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1514] [化 483]
[1515] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび(4 ブロモブトキシ)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と 同様の操作により表題化合物を得た。
[1516] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.8Hz) , 1.65 (6H, s) ,
3
1.68-1.83 (4H, m) , 2.46 (2H, q, J = 7.8Hz) , 3.11 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.56(2H, t, J = 6.9Hz), 3.91(2H, t, J = 6.9Hz) , 3.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.80-6.96 (4H, m) , 7.24— 7.30 (2H, m) , 8.17(2H, s) .
MS:515(M+ + 1). [ (ビフエ二ルー 4 ィルメチル)(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)アミ
3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1517] [化 484]
[1518] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 (ブロモメチル)ビフエニルを出発原料とし、実施例 327と 同様の操作により表題化合物を得た。
[1519] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 31 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 66 (6H, s) ,
3
2. 66 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3.49— 3. 58 (2H, m) , 4. 11—4. 18(2H, m) , 5. 31 (2H, s), 7. 30-7. 56(10H, m) , 8.47 (2H, brs) .
MS:519(M+ + 1).
[実施例 353]
2-{[4- (2-{ (5-ェチルピリミジン—2—ィル) [4 _ ( 1 H—ピラゾール _ 1 _ィル )ベンジル]アミノ}ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピ オン酸 塩酸塩
[1520] [化 485]
実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 _ [4— (ブロモメチル)フエニル] - 1H—ピラゾールを出発 原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得た。 [1522] H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.29 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1.61 (6H, s) ,
3
2.62(2H, q, J = 7.5Hz) , 3.13(2H, t, J = 6.9Hz) , 4.13(2H, t, J = 6.9H z), 5.05 (2H, s), 6.47(1H, s) , 7.39— 7.42 (3H, m) , 7.66— 7.72 (3H, m), 7.92(1H, d, J=2.4Hz), 8.46 (2H, s) .
MS:509(M+ + 1).
[実施例 354]
2-{ [4- (2-{ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) [4_ (1H-1, 2, 4_トリァゾーノレ _ 1 _ィル)ベンジル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メ チルプロピオン酸 塩酸塩
[1523] [化 486]
[1524] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 [4—(ブロモメチル)フエニル] 1H—1, 2, 4—トリァゾ ールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得た。
[1525] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.63 (6H, s) ,
3
2.65(2H, q, J = 7.5Hz) , 3.30 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.20 (2H, t, J = 7.2H z), 5. 18 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.68— 7.72 (3H, m) , 8.17( 1H, s), 8.50 (2H, s), 8.95(1H, s) .
MS:510(M+ + 1).
[実施例 355]
2-[(4-{2-[ (5 _ェチルピリミジン— 2 _ィル)(2 _ナフチルメチル)ァミノ]ェチ ノレ 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1526] [化 487]
[1527] 実施例 265— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 2 _ (プロモメチル)ナフタレンを出発原料とし、実施例 327と 同様の操作により表題化合物を得た。
[1528] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.13 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.46 (6H
6
, s), 2.44 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.02 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.90 (2H, t, J = 6 .9Hz), 4.90 (2H, s) , 7.33— 7.45 (4H, m) , 7.66(1H, s) , 7.79-7.86 ( 3H, m), 8.30 (2H, s) .
MS:493(M+ + 1)。
[実施例 356]
2-[(4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(1 ナフチルメチル)ァミノ]ェチ ノレ 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1529] [化 488]
[1530] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1— (クロロメチル)ナフタレンを出発原料とし、実施例 327と同 様の操作により表題化合物を得た。
[1531] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.46 (6H
, s), 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J=7.2Hz) , 3.91 (2H, t, J = 7 .2Hz), 5.25 (2H, s) , 7.22(1H, d, J = 7.2Hz) , 7.39— 7.46 (2H, m) , 7. 52-7.56 (2H, m), 7.83(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.94— 7.97(1H, m) , 8.03 -8.06(1H, m), 8.33(2H, s) .
MS:493(M+ + 1).
[実施例 357]
2-{[4- (2_{ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) [(2—フエニル—1, 3—ォキサゾ ール _ 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル) -1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _ メチルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 26)
4- (クロロメチノレ)一 2—フエニル一 1, 3—ォキサゾール
[1532] [化 489]
[1533] ベンズアミド 10.0gおよび 1, 3—ジクロロアセトン 10.5gをエタノール lOOmLに溶 解し、 8時間還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =7:1)で精製することにより、表題化合物 4.6gを白色固体として得た。
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :4.58 (2Η, s), 7.45— 7.47 (3H, m), 7.7
3
1(1H, s), 8.01-8.06 (2H, m) .
[1534] [化 490]
[1535] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 26で合成される 4 _ (クロロメチル) _2—フエニル _1 , 3_ォキサゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得 た。
[1536] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.27 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 1.68 (6H, s) ,
3
2.62(2H, q, J = 7.5Hz) , 3.27 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.43 (2H, t, J = 6.3H z), 4.89(2H, s), 7.17(1H, s) , 7.43— 7.47 (3H, m) , 7.99— 8.04 (2H, m), 8.16 (1H, brs), 8.48 (2H, s) .
MS:510(M+ + 1).
[実施例 358]
2- ({4_[2_ ((5_ェチルピリミジン— 2—ィル) {[2_(4_メチルフエ二ル)— 1, 3 —ォキサゾール— 4_ィル]メチル }ァミノ)ェチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル } チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 27)
4- (クロロメチノレ) _2_ (4 メチルフエ二ル)一 1, 3_ォキサゾール
[1537] [化 491]
[1538] 4 メチノレベンズアミド 10.0gおよび 1, 3 ジクロロアセトン 9.4gをエタノーノレ 100 mLに溶解し、 8時間還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10::!〜 7: 1)で精製することに より、表題化合物 7.8gを白色固体として得た。
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :2.40 (3Η, s), 4.57 (2H, s), 7.26 (2H, d
3
, J = 8. 1Hz), 7.67(1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.1Hz).
[1539] [化 492]
[1540] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 27で合成される 4 _ (クロロメチル) _2_ (4 メチルフ ェニル)_1, 3_ォキサゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題 化合物を得た。
[1541] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.15(3H, t, J = 7.5Hz) , 1.50 (6H , s), 2. 36 (3H, s), 2. 47 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 08 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 99 (2H, t, J = 7. 2Hz), 4. 71 (2H, s) , 7. 32(2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 50(1H, s), 7. 82(2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 97(1H, s) , 8. 33 (2H, s) .
MS:524(M+ + 1).
[実施例 359]
2- ({4- [2_ ((5_ェチルピリミジン _2_ィル) { [2— (4—フルオロフヱ二ル)— 1 , 3_ォキサゾール _4_ィル]メチル }ァミノ)ェチル 3_チアゾール _2—ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 28)
4- (クロロメチノレ)一2— (4—フルオロフェニル)一1, 3—ォキサゾール
[1542] [化 493]
[1543] 4—フルォロベンズアミド 10. 0gおよび 1, 3—ジクロロアセトン 9. 5gをエタノール 1 OOmLに溶解し、 8時間還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10::!〜 7: 1)で精製するこ とにより、表題化合物 4. 3gを白色固体として得た。
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :4. 56 (2Η, s), 7. 11— 7. 17(2H, m), 7. 6
3
9(1H, s), 8. 00-8. 05 (2H, m) .
[1544] [化 494]
実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 28で合成される 4_ (クロロメチル) _2_ (4—フルォロ フエ二ル)— 1, 3_ォキサゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表 題化合物を得た。 [1546] H-NMR(DMSO-d , 300MHz) δ :1. 16 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 51 (6H
, s), 2. 49 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 11 (2H, t, J=7. 2Hz) , 4. 03 (2H, t, J = 7 . 2Hz), 4. 75 (2H, s) , 7. 33— 7. 39 (2H, m) , 7. 53(1H, s) , 7. 96— 8. 01( 2H, m), 8. 07(1H, s) , 8. 39 (2H, s) .
MS:528(M+ + 1).
[実施例 360]
2-{[4- (2_{ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) [(2—フエニル—1, 3_チアゾー ノレ一 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル)一1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メ チルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 29)
4— (クロロメチル)—2—フエニル— 1, 3—チアゾール
[1547] [化 495]
[1548] チォベンズアミド 10. 0gおよび 1, 3—ジクロロアセトン 9. 25gをアセトン 200mLに 溶解し、室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、メタノール 200mLを 加え、 1. 5時間還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 7: 1)で精製することにより、表題化 合物 5. lgを褐色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4. 75 (2Η, s), 7. 31 (1H, s) , 7. 41— 7.46
3
(3H, m), 7. 93-8. 03(2H, m) .
[1549] [化 496]
実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 29で合成される 4 _ (クロロメチル) _2—フエニル _1 3 チアゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得た
[1551] H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.27 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.65 (6H, s) ,
3
2.61 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.28 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.46 (2H, t, J = 6.3H z), 5.08 (2H, s), 7.19(1H, s) , 7.43— 7.45 (3H, m) , 7.76(1H, brs), 7 .89-7.93 (2H, m), 8.47 (2H, s) .
MS:526(M+ + 1)。
[実施例 361]
2-{[4- (2_{ (5_ェチルピリミジン— 2—ィル) [(4_メチル _2_フエニル—1, 3 —ォキサゾール— 5_ィル)メチル]アミノ}ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル] チォ }_2_メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1552] [化 497]
[1553] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび特許文献 [WO0100603]などを参考にして合成される 5—( クロロメチル) _4_メチル _2—フエニル _1, 3_ォキサゾールを出発原料とし、実 施例 327と同様の操作により表題化合物を得た。
[1554] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.62 (6H, s) ,
3
2.53 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.42— 3.52 (2H, m), 4.31—4. 37 (2H, m), 5.27 (2H, s) , 7.48— 7.57 (3H, m) , 7.94(1H, brs), 8.19— 8.22 (2H, m), 8.52 (2H, brs).
MS:524(M+ + 1).
[実施例 362]
2-{[4- (2—{ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [(4ーメチルー 2 フエ二ルー 1, 3 チアゾールー 5 ィル)メチル]アミノ}ェチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チ ォ } 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1555] [化 498]
[1556] 実施例 265— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび特許文献 [WO0100603]などを参考にして合成される 5—( クロロメチル) 4—メチル 2 フエ二ルー 1, 3 チアゾールを出発原料とし、実施 例 327と同様の操作により表題化合物を得た。
[1557] NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.17 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.51 (6H
6
, s), 2.44— 2.51 (5H, m) , 3.02 (2H, t, J=7.5Hz) , 3.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.88 (2H, s), 7.41— 7.49 (4H, m) , 7.81— 7.85 (2H, m) , 8.35(2 H, s).
MS:540(M+ + 1).
[実施例 363]
2-{[4- (2_{ (5_ェチルピリミジン— 2—ィル) [(5_メチル _2_フエニル—1, 3 —チアゾール _4_ィル)メチル]アミノ}ェチル) _1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チ ォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1558] [化 499]
[1559] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4— (クロロメチル) 5—メチル 2 フエ二ルー 1, 3 チアゾ ールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得た。
[1560] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.51 (6H , s), 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.53(3H, s) , 3.10(2H, t, J = 7.2Hz) , 4. 06 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.83 (2H, s) , 7.43— 7.48 (3H, m) , 7.51 (1H, s) , 7.78-7.82 (2H, m), 8.36 (2H, s) .
MS:540(M+ + 1).
[実施例 364]
2-{[4- (2_{ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) [(2—フエニルピリミジン _5—ィル )メチル]アミノ }ェチル)—1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオ ン酸 塩酸塩
(参考例 30)
(2—フエニルピリミジン一 5 _ィル)メタノール
[1561] [化 500]
[1562] 2_フエニルピリミジン _5_カルボアルデヒド 2.0gをエタノール 20mLに溶解し、 氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 41 lmgを添加し、 0°Cで 1時間撹拌した。反応液に 水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、続いて飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化 合物 1.75gを白色固体として得た。
[1563] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :2.19(1H, t, J = 5.1Hz), 4.77 (2H, t, J
3
=5.1Hz), 7.47-7.52 (3H, m) , 8.39— 8.44 (2H, m) , 8.80 (2H, s) . (参考例 31)
5- (クロロメチル) 2 フエニルピリミジン
[1564] [化 501]
[1565] 参考例 30で合成される(2 フエニルピリミジン一 5 ィル)メタノール 1· 75gをジク ロロメタン 20mLに溶解し、氷冷後、塩化チォニル 1.45gを添加し、 0°Cで 2時間撹 拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1)で精製すること により、表題化合物 1.83gを白色固体として得た。
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :4.61 (2Η, s), 7.49— 7.53 (3H, m), 8.4
3
3-8.47 (2H, m), 8.82 (2H, s) .
[1566] [化 502]
[1567] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 31で合成される 5— (クロロメチル)—2 フエニルピリミ ジンを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得た。
[1568] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.15(3H, t, J = 7.5Hz) , 1.50 (6H
, s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.08 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.02 (2H, t, J = 6 .6Hz), 4.77 (2H, s) , 7.47— 7.53 (4H, m) , 8.33— 8.37 (4H, m) , 8.77 (2H, s).
MS:521(M+ + 1).
[実施例 365]
2-[(4-{2-[ (5 _ェチルピリミジン— 2 _ィル)(4—フヱノキシベンジル)ァミノ]ェ チル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩 (参考例 32)
1— (クロロメチル) 4—フエノキシベンゼン
[1569] [化 503] [1570] 4 フエノキシベンズアルデヒドを出発原料とし、参考例 30および参考例 31と同様 の操作により表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4. 61 (2Η, s), 7. 49— 7. 53 (3H, m), 8. 4
3
3-8. 47 (2H, m), 8. 82 (2H, s) .
[1571] [化 504]
[1572] 実施例 265— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 32で合成される 1_ (クロロメチル) _4—フエノキシベ ンゼンを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得た。
[1573] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 28 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 61 (6H, s) ,
3
2. 62(2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 18(2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 12(2H, t, J = 7. 2H z), 4. 99 (2H, s), 6. 94— 7. 00 (4H, m) , 7. 11(1H, t, J = 7. 5Hz) , 7. 25- 7. 36 (5H, m), 8.46 (2H, s) .
MS:535(M+ + 1)。
[実施例 366]
2— [ (4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2—ィル)(キノリン— 3—ィルメチル)ァミノ] ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 (参考例 33)
3— (クロロメチル)キノリン
[1574] [化 505]
キノリン— 3_カルボアルデヒドを出発原料とし、参考例 30および参考例 31と同様 の操作により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4. 79 (2Η, s), 7. 58 (1H, t, J = 7. 2Hz) , 7 .71-7.78(1H, m), 7.83(1H, d, J = 7.2Hz) , 8.10— 8.17(2H, m) , 8.9 4(1H, d, J = 2.1Hz).
[1576] [化 506]
[1577] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 33で合成される 3—(クロロメチル)キノリンを出発原料 とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得た。
[1578] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.46 (6H
, s), 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.12(2H, t, J = 6.9Hz), 4.10(2H, t, J = 6 .9Hz), 5.04 (2H, s) , 7.50(1H, s), 7.92(1H, t, J = 7.8Hz), 8.10(1H, t, J = 7.8Hz), 8.29-8.43 (4H, m) , 8.92(1H, s), 9.21 (1H, s) .
MS:494(M+ + 1).
[実施例 367]
2-[(4-{2-[ (5_ェチルピリミジン _2_ィル)(キノリン— 2_ィルメチル)ァミノ] ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩 (参考例 34)
2- (クロロメチル)キノリン
[1579] [化 507]
[1580] 2—メチノレキノリン 5. Ogを四塩化炭素 25mLに溶解し、 N ブロモこはく酸イミド 6.
2gおよび 2, 2'—ァゾビスイソブチロニトリル (AIBN)57mgを添加し、 4時間還流し た。氷冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒; へキサン:酢酸ェチル =5:1)で精製することにより、表題化合物 3.7gを淡黄色固体 として得た。 H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4. 72 (2H, s), 7. 53— 7. 59 (2H, m), 7. 7
3
0-7. 76 (1H, m), 7. 81 (1H, d, J = 8. 1Hz), 8. 07(1H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 18(1H, d, J = 8. 7Hz).
[1581] [化 508]
[1582] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 34で合成される 2—(クロロメチル)キノリンを出発原料 とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得た。
[1583] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1. 09 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 44 (6Η
, s), 2. 40 (2Η, q, J = 7. 5Hz) , 3. 11 (2Η, t, J = 6. 9Hz) , 4. 12(2Η, t, J = 6 . 9Hz), 5. 18 (2Η, s) , 7. 50(1Η, s) , 7. 64(1Η, d, J = 7. 8Hz) , 8. 02(1Η, d, J = 7. 8Hz), 8. 18-8. 32 (4Η, m) , 8. 79(1Η, d, J = 8.4Hz) .
MS:494(M+ + 1).
[実施例 368]
2_[(4_{2_[[(6_クロロキノリン_2_ィル)メチル] (5 ェチルピリミジン一 2_ ィル)ァミノ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 35)
6 クロ口一 2— (クロロメチノレ)キノリン
[1584] [化 509]
[1585] 6 クロ口 2—メチルキノリンを出発原料とし、参考例 34と同様の操作により表題 化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4. 69 (2Η, s), 7. 59 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7 . 66(1H, dd, J = 2.4, 9. OHz) , 7. 79(1H, d, J=2.4Hz) , 8.00(1H, d, J = 9. OHz), 8.08 (1H, d, J = 8. 7Hz) .
[1586] [化 510]
[1587] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 35で合成される 6 クロロー 2 (クロロメチル)キノリン を出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得た。
[1588] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1. 13(3H, t, J = 7. 5Hz) , 1.47 (6H
, s), 2.45 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 12(2H, t, J=7. 2Hz) , 4. 10(2H, t, J = 7 . 2Hz), 5. 12(2H, s) , 7. 52(1H, s), 7. 57(1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 91(1H, d, J = 9. 3Hz), 8. 18(1H, d, J = 9. 3Hz) , 8. 25(1H, s) , 8. 30 (2H, s) , 8. 5 3(1H, d, J = 8. 7Hz).
MS:528(M+ + 1).
[実施例 369]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン—2—ィル)(4 -プロピルベンジル)ァミノ]ェ チル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
(参考例 36)
(4 プロピルフエニル)メタノール
[1589] [化 511]
水素化アルミニウムリチウム 1. 16gをジェチルエーテル lOOmLに懸濁し、氷冷下 、 4 プロピル安息香酸 5.0gのジェチルエーテル溶液 50mLを添加し、 2. 5時間加 熱還流した。反応液を氷冷した後、水 3.0mL、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 12 mLを順次滴下し、室温まで昇温して 30分間撹拌した。反応液をそのままセライト濾 過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物 4.9gを無色油状物として得た。
[1591] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.94 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.58— 1.70 (
3
3H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.4Hz) , 4.66 (2H, d, J = 5.6Hz) , 7.16— 7.19 (2H, m), 7.26-7.30 (2H, m) .
(参考例 37)
1_ (クロロメチル) _4_プロピルベンゼン
[1592] [化 512]
[1593] 参考例 36で合成される(4_プロピルフエニル)メタノール 4.93gを四塩化炭素 65 mLに溶解し、トリフエニルフォスフィン 9.5gを添カ卩し、 4時間加熱還流した。反応液 を減圧濃縮し、残渣をへキサンに溶解し、不溶物をろ過した後、濾液を減圧濃縮した 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン)で精製することにより、表 題化合物 2.24gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :0.94 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.57— 1.70(2
3
H, m), 2.59(2H, t, J = 7.5Hz) , 4.58(2H, s) , 7.16— 7.18(2H, m) , 7. 29-7.31(2H, m).
[1594] [化 513]
[1595] 実施例 265— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 37で合成される 1_ (クロロメチル) _4_プロピルベン ゼンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1596] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.92 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.21 (3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.57-1.63 (8H, m) , 2.44— 2.56 (4H, m) , 3.05 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.79 (2H, s), 6.89(1H, s), 7.07— 7. 15 (4H, m), 8. 19 (2H, s) .
MS:485(M+ + 1).
[実施例 370]
2-[(4-{2-[(4-ブチルベンジル)(5 -ェチルピリミジン—2—ィル)ァミノ]ェチ ル } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[1597] [化 514]
[1598] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 ブチル安息香酸を出発原料として参考例 36〜37と同様 の操作により合成される 1ーブチルー 4 (クロロメチル)ベンゼンを用いて、実施例 3 26と同様の操作により表題化合物を得た。
[1599] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0. 90 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 21 (3H, t, J
3
=7. 5Hz), 1. 26-1. 37 (2H, m) , 1. 53— 1. 59(2H, m) , 1. 63 (6H, s) , 2 .46-2. 59 (4H, m), 3.05 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 88 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4 . 79 (2H, s), 6. 89(1H, s) , 7. 07— 7. 15 (4H, m), 8. 19(2H, s) .
MS:499(M+ + 1)。
[実施例 371]
2-[(4-{2-[ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)(4 イソプロピルベンジル)ァミノ] ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ ] _ 2 メチルプロピオン酸
[1600] [化 515]
[1601] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 (クロロメチル)ー4 イソプロピルベンゼンを出発原料とし 、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1602] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.18— 1.23 (9Η, m), 1.63(6H, s), 2.
3
48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.84— 2.89(1H, m) , 3.07 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3 .89 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.79 (2H, s) , 6.90(1H, s) , 7.14(4H, s) , 8.19( 2H, s).
MS:485(M+ + 1).
[実施例 372]
2-[(4-{2-[(4- tert -ブチルベンジル)(5 -ェチルピリミジン _ 2 _ィル)ァミノ ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ ] _ 2 メチルプロピオン酸
[1603] [化 516]
[1604] 実施例 265 - 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1—(ブロモメチル) _4_tert_ブチルベンゼンを出発原料と し、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1605] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.29 (9H, s) ,
3
1.63(6H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.89(2 H, t, J=7.2Hz), 4.79 (2H, s), 6.90(1H, s), 7.14— 7.16 (2H, m), 7.2 8-7.31 (2H, m), 8.19 (2H, s) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 373]
2-[(4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(4 イソブチルベンジル)ァミノ] ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
[1606] [化 517]
[1607] 実施例 265 - 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4_イソブチル安息香酸を出発原料として参考例 36〜37と同 様の操作により合成される 1 (クロロメチル) 4 イソブチルベンゼンを用いて、実 施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1608] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0. 87 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1. 21 (3H, t, J
3
=7. 5Hz), 1.63 (6H, s) , 1. 77— 1. 84(1H, m) , 2.41— 2. 52 (4H, m) , 3 .05 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 88 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 79 (2H, s) , 6.89 (1H , s), 7.05 (2H, t, J = 8. 1Hz), 7. 13(2H, t, J = 8. 1Hz), 8. 19 (2H, s) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 374]
2-[(4-{2-[[4- (エトキシメチル)ベンジル] (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)ァ ミノ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸 (参考例 38)
4_ (エトキシメチル)安息香酸 メチルエステル
[1609] [化 518]
[1610] 4—(ヒドロキシメチル)安息香酸 メチルエステル 2. Ogおよびヨウ化工チル 3. 8gを N, N ジメチルホルムアミド 60mLに溶解し、氷冷下、カリウム tert ブトキシド 2.8 gを添加し、室温で 1時間撹拌した。反応液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10::!〜 5: 1)で精製す ることにより、表題化合物 2. Ogを無色油状物として得た。
[1611] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 27 (3Η, t, J = 6. 9Hz) , 3. 57 (2H, q, J = 6. 9Hz) , 3. 92 (3H, s) , 4. 56 (2H, s) , 7. 40— 7. 43 (2H, m) , 8. 01— 8· 03 (2H, m) .
(参考例 39)
[4- (エトキシメチル)フエニル]メタノール
[1612] [化 519]
[1613] 水素化アルミニウムリチウム 0. 39gをテトラヒドロフラン 10mLに懸濁し、氷冷下、参 考例 38で合成される 4_ (エトキシメチル)安息香酸 メチノレエステノレ 2. Ogのテトラヒ ドロフラン 50mL溶液を添カ卩し、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した 後、水 1. OmL、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 4. OmLを順次滴下し、室温まで 昇温して 1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1: 1)で精製することに より、表題化合物 1. 52gを無色油状物として得た。
[1614] — NMR (CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 24 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 3. 54 (2H, q, J
3
= 7. 1Hz) , 4. 51 (2H, s) , 4. 69 (2H, d, J = 5. 7Hz) , 7. 35 (4H, s) .
(参考例 40)
1— (クロロメチル) 4— (エトキシメチル)ベンゼン
[1615] [化 520]
[1616] 参考例 39で合成される [4 (エトキシメチル)フエニル]メタノール 1 · 52gを四塩ィ匕 炭素 20mLに溶解し、トリフエニルフォスフィン 2. 64gを添カ卩し、 2. 5時間加熱還流し た。反応液を減圧濃縮し、残渣をへキサンに溶解し、不溶物をろ過した後、濾液を減 圧減集した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1)で精製することにより、表題化合物 1. 07gを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDC1, 300MHz) δ : 1. 25 (3Η, t, J = 7. OHz), 3. 54 (2H, q, J
3
= 7. OHz) , 4. 50 (2H, s), 4. 58 (2H, s), 7. 29— 7. 38 (4H, m) .
[1617] [化 521]
[1618] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 40で合成される 1_ (クロロメチル) _4_ (ェトキシメチ ノレ)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1619] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.18— 1.25 (6Η, m) , 1.63(6H, s), 2.
3
48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.05 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.52 (2H, q, J = 6.9Hz) , 3.88 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.47 (2H, s) , 4.82 (2H, s), 6.90(1H, s), 7. 19-7.28 (4H, m), 8.20 (2H, s) .
MS:501(M+ + 1).
[実施例 375]
2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [4 (メトキシメチル)ベンジル]ァ ミノ)ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸
[1620] [化 522]
[1621] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびヨウ化メチルを出発原料として参考例 38〜40と同様の操作に より得られる(4ーメトキシメチル)フエニルメチルクロリドを用いて、実施例 326と同様 の操作により表題化合物を得た。
[1622] — NMR(CDC1 , 400ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.8Hz) , 1.63 (6H, s) ,
3
2.48 (2H, q, J = 7.8Hz), 3.05 (2H, t, J = 7. OHz), 3.37 (3H, s) , 3.88(2 H, t, J=7. OHz), 4.42 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.91 (1H, s) , 7.20— 7.27 (4H, m), 8.20 (2H, s) . MS : 487 (M+ + 1)。
[実施例 376]
2- { [4- (2- { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [4一(2—メトキシェチル)ベンジ ル]アミノ }ェチル)—1 , 3—チアゾール - 2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 (参考例 41)
1 _ブロモ _4_ (2 メトキシェチノレ)ベンゼン
[1623] [化 523]
[1624] 2— (4 ブロモフエニル)エタノール 2· Ogを N, N ジメチルホルムアミド 50mLに溶 解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性) 0. 44gを添加した。徐々に室温まで昇 温し、 2時間撹拌後、再び氷冷下、ヨウィ匕メチル 2. lgを添加した。徐々に室温まで昇 温し、一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 20: 1〜: 10: 1)で精製することにより、 表題化合物 1. 2gを無色油状物として得た。
[1625] 1H-NMR (CDC1, 300ΜΗζ) δ : 2. 83 (2Η, t, J = 6. 9Hz) , 3. 34 (3H, s) ,
3
3. 57 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 7. 08— 7. 11 (2H, m), 7. 39— 7. 43 (2H, m) . (参考例 42)
[4- (2 メトキシェチル)フエニル]メタノール
[1626] [化 524]
参考例 41で得られる 1—ブロモ 4— (2—メトキシェチル)ベンゼン 1. 15gをテトラ ヒドロフラン 30mLに溶解し、 78°Cに冷却し、窒素雰囲気下、 1. 56mol/L n— ブチルリチウム一へキサン 3. 6mLを滴下し、そのまま 1時間撹拌した。 N, N ジメチ ノレホノレムアミド 0. 621mLを滴下後、 30分撹拌し、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 え、反応溶液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、水および飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、 4- (2 ーメトキシェチル)ベンズアルデヒドを得た。本化合物は特に精製することなぐ次の 工程に用いた。本化合物をエタノール 25mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 0. 20 2gを添加し、 30分撹拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸 ェチルに溶解し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸 ェチル = 1 : 1)で精製することにより、表題化合物 0. 415gを無色油状物として得た。
[1628] 1H-NMR (CDC1, 300ΜΗζ) δ : 2. 89 (2Η, t, J = 6. 9Hz) , 3. 36 (3H, s) ,
3
3. 60 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 4. 67 (2H, d, J = 6. 2Hz) , 7. 22 (2H, d, J = 8. OH z) , 7. 30 (2H, d, J = 8. 0Hz) .
(参考例 43)
1 _ (クロロメチル) _4_ (2—メトキシェチノレ)ベンゼン
[1629] [化 525]
[1630] 参考例 42で合成される [4一(2—メトキシェチル)フエニル]メタノール 415mgを四 塩化炭素 8mLに溶解し、トリフエニルフォスフィン 720mgを添加し、 4時間加熱還流 した。反応液を減圧濃縮し、残渣をへキサンに溶解し、不溶物をろ過した後、濾液を 減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 20: 1)で精製することにより、表題化合物 225mgを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDC1, 300MHz) δ : 2. 89 (2Η, t, J = 6. 9Hz), 3. 35 (3H, s) , 3
3
. 60 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 4. 57 (2H, s) , 7. 21— 7. 24 (2H, m) , 7. 31— 7. 3 3 (2H, m) .
[1631] [化 526]
実施例 265— 1で合成される 2- [ (4- { 2- [ (5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 43で得られる 1 (クロロメチル)ー4一(2—メトキシェ チル)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1633] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.63 (6H, s) ,
3
2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.84 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.05 (2H, t, J = 7.2H z), 3.34(3H, s), 3.57 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.88 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.7 9(2H, s), 6.89(1H, s), 7.11— 7. 17(4H, m), 8.19(2H, s) .
MS:501(M+ + 1).
[実施例 377]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 _ィル)(4 -プロポキシベンジル)ァミノ]ェ チル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1634] [化 527]
[1635] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 _プロポキシベンズアルデヒドを出発原料として参考例 42〜 43と同様の操作により得られる(4 プロポキシフエニル)メチルクロリドを用いて、実 施例 327と同様の操作により表題化合物を得た。
[1636] 'H-NMRiCDCl , 400ΜΗζ) δ :0.95 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1. 15 (3H, t, J
3
=7.8Hz), 1.50 (6H, s) , 1.67— 1.75 (2H, m) , 2.46 (2H, q, J = 7.6Hz) , 2.98(2H, t, J = 7.1Hz), 3.82(2H, t, J = 7.1Hz), 3.87 (2H, t, J = 7. 1 Hz), 4.69(2H, s), 6.84 (2H, d, J = 6.5Hz) , 7。 14(2H, d, J = 6.5Hz) , 8 .31 (2H, s).
MS:501(M+ + 1).
[実施例 378]
2-[(4-{2-[ (4 _ベンゾィルベンジル)(5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)ァミノ] ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩 [1637] [化 528]
[1638] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび [4— (ブロモメチル)フエニル] (フエニル)メタノンを出発原料と し、実施例 327と同様の操作により表題化合物を得た。
[1639] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1. 15 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 49 (6H
6
, s), 2. 44— 2. 46 (2H, m) , 3. 04 (2H, brs) , 3. 92(2H, brs), 4. 84 (2H, s) , 7. 35(2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 48(1H, s) , 7. 55— 7. 57 (2H, m), 7. 67— 7 . 73 (5H, m), 8. 29 (2H, s) .
MS:547(M+ + 1).
[実施例 379]
2-[(4-{2-[ (3 ブトキシプロピル)(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチ ノレ } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(参考例 44)
3 _ブトキシプロパン _ 1—オール
[1640] [化 529]
[1641] 非特許文献 ϋ· Am. Chem. Soc. 249(1939)]を参考にして、 1, 3 プロパンジ ォーノレ 15. 75gおよび 1 ブロモブタン 10. 3gに金属ナトリウム 2. 13gを少量ずつ 添加した。添加後、 40°Cで 1時間撹拌しさらに 60°Cで 1時間撹拌した。析出した無機 物をろ過後、減圧下で蒸留することにより、表題化合物 3. 15gを無色油状物として得 た。
[1642] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0. 92 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 33— 1.40 (
3
2H, m), 1. 53-1. 58 (2H, m) , 1. 82— 1. 87 (2H, m) , 3. 44 (2H, t, J = 6. 6Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.7Hz) , 3.76— 3.81 (2H, m) ·
(参考例 45)
3 ブトキシプロピル 4 メチルベンゼンスルホン酸
[1643] [化 530]
[1644] 参考例 44で合成される 3 ブトキシプロパン 1 オール 3. 15gをジクロロメタン 80 mLに溶解し、トリエチノレアミン 6.6mL、 p—トルエンスルホユルクロリド 6· 82gおよび 4ージメチノレアミノピリジン 0.29gを添カ卩し、室温でー晚撹拌した。反応溶液に水を 加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 3: 1)で精製するこ とにより、表題化合物 4.46gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :0.89 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.24—1.33(2
3
H, m), 1.43-1.48 (2H, m), 1.87— 1.91 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.31 ( 2H, t, J = 6.6Hz), 3.41 (2H, t, J = 6. OHz), 4.13(2H, t, J = 6.3Hz) , 7. 33-7.36 (2H, m), 7.77-7.81 (2H, m) .
[1645] [化 531]
[1646] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン—2—ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 45で合成される 3—ブトキシプロピル 4 メチルベン ゼンスルホン酸を出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1647] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.91 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1. 19 (3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.34-1.36 (2H, m) , 1.54— 1.57(2H, m) , 1.68 (6H, s) , 1 .75-1.85 (2H, m), 2.44— 2.47 (2H, m) , 3.08 (2H, t, J=6.6Hz) , 3.4 4-3.51(6H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6Hz) , 6.87(1H, s), 8.16 (2H, s) . MS:467(M+ + 1). [実施例 380]
2-[(4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(3 プロポキシプロピル)ァミノ]ェ チル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
[化 532]
[1649] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1_ブロモプロパンを出発原料として参考例 44〜45と同様の 操作により合成される 3_プロポキシプロピル 4_メチルベンゼンスルホン酸を用い て、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1650] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.91 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1. 19(3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.57-1.62(2H, m) , 1.68 (6H, s) , 1.75-1.85 (2H, m) , 2 .44-2.47 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.40— 3.51 (6H, m), 3.9 1(2H, t, J = 6.6Hz), 6.87(1H, s), 8.16 (2H, s) .
MS:453(M+ + 1)。
[実施例 381]
2-[(4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(2 フエノキシェチル)ァミノ]ェチ ノレ 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1651] [化 533]
[1652] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび(2 ブロモエトキシ)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と 同様の操作により表題化合物を得た。
[1653] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 1.66 (6H, s) , 2.48 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.17(2H, t, J = 7.1Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.5H z), 4.06 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.17(2H, t, J = 5.5Hz) , 6.88— 6.95 (4H, m), 7.23-7.28(2H, m), 8.19(2H, s) .
MS:473(M+ + 1).
[実施例 382]
2-{ [4- (2-{ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) [2_ (4 フルオロフエノキシ)ェチ ル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[1654] [化 534]
[1655] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1一(2—ブロモエトキシ)ー4 フルォロベンゼンを出発原料と し、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1656] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.66 (6H, s) ,
3
2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.16 (2H, t, J = 7. lHz), 3.87 (2H, t, J = 5.5H z), 4.03 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.12(2H, t, J = 5.5Hz) , 6.81— 6.86 (2H, m), 6.92-6.97(3H, m), 8.17(2H, s) .
MS:491(M+ + 1).
[実施例 383]
2-{[4- (2-{ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル) [2— (4 メチルフヱノキシ)ェチル ]ァミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 [1657] [化 535]
[1658] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [RUSS. J. Org. Chem.36, 254(2000)]を参 考にして合成される 1一(2—ブロモエトキシ)ー4 メチルベンゼンを出発原料とし、 実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1659] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.66 (6H, s) ,
3
2.26 (3H, s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.16 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.87(2 H, t, J=5.4Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.13(2H, t, J = 5.4Hz) , 6.7 9(2H, d, J = 8.4Hz), 6.94(1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.4Hz) , 8.16 (2H, s ).
MS:487(M+ + 1).
[実施例 384]
2-[ (4-{2-[[2- (4—クロロフエノキシ)ェチル] (5 ェチルピリミジン _2—ィル )ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 [1660] [化 536]
[1661] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1_ (2—ブロモエトキシ) _4_クロ口ベンゼンを出発原料とし 、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1662] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.65 (6H, s) ,
3
2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.15(2H, t, J = 7.2Hz) , 3.88 (2H, t, J = 5.4H z), 4.02 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.12(2H, t, J = 5.4Hz) , 6.81— 6.84 (2H, m), 6.95(1H, s) , 7.19— 7.22(2H, m), 8.17(2H, s) .
MS:507(M+ + 1).
[実施例 385]
2-{[4- (2-{ (5 ェチルピリミジン一 2 ィル) [2—(4ーメトキシフエノキシ)ェチ ノレ]アミノ }ェチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 [1663] [化 537]
[1664] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [RUSS. J. Org. Chem.36, 254(2000)]を参 考にして合成される 1_ (2—ブロモエトキシ) _4—メトキシベンゼンを出発原料とし、 実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1665] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.66 (6H, s) ,
3
2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.16 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.75 (3H, s) , 3.86(2 H, t, J=5.4Hz), 4.03 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.11 (2H, t, J = 5.4Hz) , 6.7 8-6.86 (4H, m), 6.94(1H, s), 8.17(2H, s) .
MS:503(M+ + 1)。
[1666] [実施例 386]
2-[ (4-{2-[[2- (4_ェチルフヱノキシ)ェチル] (5 ェチルピリミジン一 2—ィ ノレ)ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
[1667] [化 538]
[1668] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [RUSS. J. Org. Chem.36, 254(2000)]を参 考にして合成される 1— (2—ブロモエトキシ) 4—ェチルベンゼンを出発原料とし、 実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1669] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.16— 1.21 (6Η, m) , 1.66 (6H, s), 2. 46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.57(2H, q, J = 7.5Hz) , 3.16(2H, t, J = 7.2Hz) , 3.87 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.14 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.81-6.85(2H, m) , 6.94(1H, s) , 7.06— 7.10(2H, m) , 8.16(2 H, s).
MS:501(M+ + 1).
[実施例 387]
2-{ [4- (2-{ (5_ェチルピリミジン— 2_ィル) [2_ (4_プロピルフヱノキシ)ェチ ル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[1670] [化 539]
[1671] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [RUSS. J. Org. Chem.36, 254(2000)]を参 考にして合成される 1_ (2_ブロモエトキシ) _4_プロピルベンゼンを出発原料とし 、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1672] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.91 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1. 19(3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.54-1.62(2H, m) , 1.66 (6H, s) , 2.42-2.53 (4H, m) , 3 .17(2H, t, J = 7.2Hz), 3.87 (2H, t, J = 5.4Hz) , 4.04 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4. 13 (2H, t, J = 5.4Hz), 6.80— 6.84 (2H, m) , 6.94(1H, s) , 7.04— 7 .07 (2H, m), 8.16 (2H, s) .
MS:515(M+ + 1).
[実施例 388]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル)(3 フエノキシプロピル)ァミノ]ェ チル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
[1673] [化 540]
[1674] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび(3 _ブロモプロボキシ)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326 と同様の操作により表題化合物を得た。
[1675] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.64 (6H, s) ,
3
2.04-2.10(2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.11 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.68(2H, t, J = 7.2Hz), 3.91(2H, t, J = 7.2Hz) , 4.00 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.88-6.95 (4H, m) , 7.24— 7.30 (2H, m) , 8.15(2H, s) .
MS:487(M+ + 1).
[実施例 389]
2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン一 2—ィル) [3— (4 フルオロフエノキシ)プロ ピル]アミノ}ェチル) 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 [1676] [化 541]
[1677] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1_ (3 クロ口プロポキシ) _4_フルォロベンゼンを出発原 料とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1678] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.64 (6H, s) ,
3
2.02-2.11 (2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.11 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.67 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.88— 3.97 (4H, m) , 6.80— 6.85(2H, m) , 6 .93-6.98(3H, m), 8.15(2H, s) .
MS:505(M+ + 1).
[実施例 390]
2-{[4- (2-{ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル) [3— (4 メチルフヱノキシ)プロピ ル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[化 542]
[1680] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [Synthesis, 1069 (1990) ]を参考にして合成さ れる 1— (3 クロ口プロボキシ) 4—メチルベンゼンを出発原料とし、実施例 327と 同様の操作により表題化合物を得た。
[1681] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.13(3H, t, J = 7.5Hz) , 1.50 (6H
6
, s), 1.91-1.98 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.01 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.85— 3.95 (4H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.2Hz) , 7.47(1H, s) , 8.30 (2H, s)
MS:501(M+ + 1)。
[実施例 391]
2-[ (4-{2-[[3- (4—クロロフエノキシ)プロピル] (5 ェチルピリミジン一 2—ィ ノレ)ァミノ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 [1682] [化 543]
[1683] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [Synthesis, 1069 (1990) ]を参考にして合成さ れる 1—クロ口一 4— (3—クロ口プロボキシ)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同 様の操作により表題化合物を得た。
[1684] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.8Hz) , 1.64 (6H, s) ,
3
2.05-2.09 (2H, m) , 2.45 (2H, q, J = 7.8Hz) , 3.11 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.67 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.87— 3.98 (4H, m) , 6.80— 6.83(2H, m) , 6 .93(1H, s), 7.20-7.23(2H, m) , 8.15(2H, s) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 392]
2-{[4- (2-{ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル) [3— (4 メトキシフエノキシ)プロ ピル]アミノ}ェチル) - 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } - 2 _メチルプロピオン酸 [1685] [化 544]
実施例 265— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [Synthesis, 1069 (1990) ]を参考にして合成さ れる 1_ (3 クロ口プロボキシ) _4 メトキシベンゼンを出発原料とし、実施例 326と 同様の操作により表題化合物を得た。 [1687] H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.19 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1.64 (6H, s) ,
3
2.01-2.10(2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.11 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.67 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.76 (3H, s) , 3.89— 3.97 (4H, m) , 6.79— 6 .86 (4H, m), 6.91(1H, s), 8.15(2H, s) .
MS:517(M+ + 1).
[実施例 393]
2-[(4-{2-[[3- (4—シァノフエノキシ)プロピル] (5 ェチルピリミジン一 2—ィ ノレ)ァミノ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1688] [化 545]
[1689] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [Synthesis, 1069 (1990) ]を参考にして合成さ れる 4_ (3 クロ口プロボキシ)ベンゾニトリルを出発原料とし、実施例 327と同様の 操作により表題化合物を得た。
[1690] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.12 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.49 (6H
, s), 1.99-2.01 (2H, m), 2.43 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.86 (2H, t, J = 7.5Hz) , 4.07 (2H, t, J = 6 .0Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.46(1H, s) , 7.75 (2H, d, J = 8.7Hz) , 8.25 (2H, s).
MS:512(M+ + 1).
[実施例 394]
2-[(4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(3 フエニルプロピル)ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩 [1691] [化 546]
[1692] 実施例 265 - 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび(3 ブロモプロピル)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と 同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸 酢酸を作用させることにより表題化合物を得た。
[1693] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1. 16 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 51 (6H
6
, s), 1. 82-1. 85 (2H, m) , 2.46— 2. 61 (4H, m) , 3.02 (2H, t, J = 7. 0Hz ), 3. 51 (2H, t, J = 7. 5Hz), 3. 90 (2H, t, J = 7.0Hz) , 7. 17— 7. 29(5H, m ), 7. 50(1H, s), 8.41 (2H, s) .
MS:471(M+ + 1).
[実施例 395]
2-[(4-{2-[ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)(4—フエニルブチル)ァミノ]ェチ ノレ } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[1694] [化 547]
[1695] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび(4 クロロブチル)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同 様の操作により表題化合物を得た。
[1696] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 19(3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 60— 1.64 (
3
10H, m), 2.45 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 2. 63 (2H, brs), 3.07 (2H, t, J = 7. 2 Hz), 3. 51 (2H, brs), 3. 85 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 6. 93(1H, s) , 7. 16— 7. 1 8(3H, m), 7. 24-7. 28 (2H, m), 8. 16 (2H, s) .
MS:485(M+ + 1)。
[実施例 396]
2-[(4-{2-[[3- (シクロへキシルォキシ)プロピル] (5—ェチルピリミジン _ 2 _ ィル)ァミノ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩
(参考例 46)
1, 5—ジォキサスピロ [5, 5]ゥンデカン
[化 548]
[1698] シクロへキサノン 7. 94gをトノレェン 200mLに溶解し、 1, 3_プロパンジオール 12. 3 gおよび p_トルエンスルホン酸一水和物 0. lgを添加し、生成する水を除去しながら 1. 5時間加熱還流した。室温まで戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物 12. 4 gを無色油状物として得た。
[1699] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 38— 1. 58 (6Η, m) , 1. 69— 1. 79 (6H
3
, m), 3. 89-3. 92 (4Η, m) .
(参考例 47)
3- (シクロへキシルォキシ)プロパン一 1—ォーノレ
[1700] [化 549]
非特許文献 C. Am. Chem. Soc. 2371 (1962)]を参考にして、塩化アルミニウム 1. 71gをジェチルエーテル 10mLに溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム 0 . 121gを添加した。 20分間撹拌後、参考例 46で得られる 1, 5—ジォキサスピロ [5, 5]ゥンデカン 1. Ogのジェチルエーテル 5. OmL溶液を滴下した。徐々に室温まで昇 温し、 2時間撹拌した。氷冷下、 10%硫酸 20mLを加え、ジェチルエーテルで抽出し た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物 0.82 gを無色油状物として得た。
[1702] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.21— 1.90(12H, m), 3.25— 3.28(1
3
H, m), 3.66 (2H, t, J = 5.5Hz) , 3.79 (2H, t, J = 5.5Hz) .
(参考例 48)
3- (シクロへキシルォキシ)プロピル 4 _メチルベンゼンスルホン酸
[1703] [化 550]
[1704] 参考例 47で合成される 3 (シクロへキシルォキシ)プロパン 1 オール 820mgを ジクロロメタン 20mLに溶解し、トリエチノレアミン 1. lmL、 p—トルエンスルホユルクロリ ド 1.2gおよび 4 ジメチルァミノピリジン 63mgを添加し、室温でー晚撹拌した。反応 溶液に水を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5: 1)で 精製することにより、表題化合物 1. Ogを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.12— 1.92(12H, m) , 2.45 (3Η, s), 3.
3
07-3.10(1Η, m), 3.45 (2Η, t, J = 6.0Hz), 4.14(2H, t, J = 6.0Hz), 7. 35 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1705] [化 551]
[1706] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 48で合成される 3 (シクロへキシルォキシ)プロピル 4 メチルベンゼンスルホン酸を出発原料とし、実施例 326と同様の操作により得ら れる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸 酢酸を作用させること により表題化合物を得た。
[1707] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.07— 1. 20 (9Η, m), 1. 51 (6H, s
6
), 1. 73-1. 75 (6H, m), 2.45— 2. 50 (2H, m), 2. 95— 3. 05 (2H, m), 3. 36-3.41 (3H, m), 3.49 (2H, t, J=7. 2Hz) , 3. 86 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 7. 48(1H, s), 8. 33 (2H, s) .
MS:493(M+ + 1).
[実施例 397]
2-[(4-{2-[[2- (ベンジルォキシ)ェチル] (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)ァ ミノ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[1708] [化 552]
[1709] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび [(2_ブロモエトキシ)メチル]ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1710] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 19 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 66 (6H, s) ,
3
2.46 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3.09 (2H, t, J = 6.6Hz), 3. 67 (4H, s) , 3. 99(2 H, t, J = 6.6Hz), 4. 54 (2H, s), 6. 84(1H, s), 7. 25— 7. 31 (5H, m), 8. 1 5(2H, s).
MS:487(M+ + 1).
[実施例 398]
2-[(4-{2-[[3- (ベンジルォキシ)プロピル] (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
[1711] [化 553]
[1712] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび [(3—ブロモプロポキシ)メチル]ベンゼンを出発原料とし、実 施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1713] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.86 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.65 (6H, s) ,
3
1.83-1.92 (2H, m) , 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J = 6.7Hz) , 3.47-3.54 (4H, m) , 3.88 (2H, t, J = 6.7Hz) , 4.55 (2H, s) , 6.87(1H , s), 7.26-7.35(5H, m), 8.15(2H, s) .
MS:501(M+ + 1).
[実施例 399]
2-[(4-{2-[ (ビフエニル— 4 _ィルメチル)(5 シァノピリジン— 2 _ィル)ァミノ] ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ ] _ 2 メチルプロピオン酸
[1714] [化 554]
実施例 7で合成される 2— { [4一( 2 アミノエチル) 1 , 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5 シァ ノビリジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行レ、、続いてビフエ二ル —4—ィルメチルクロリドを出発原料として実施例 265— 2と同様の操作により得られ る化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反 応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー(溶出溶媒; 0.05%トリフル ォロ酢酸一水:0· 05%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル)で精製することにより表題 化合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 270ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s) , 2.95— 3.12(2Η, m
), 3.80-4.03 (2Η, m), 4.79 (2Η, s) , 6.74(1Η, d, J = 8.9Hz), 7.23— 7.71(10Η, m), 7.82(1Η, d, J = 8.9Hz) , 8.52(1H, s) .
MS:515(M+ + 1).
[実施例 400]
2-[(4-{2-[ (4 _ブロモフエニルメチル)(5 _シァノピリジン一 2 _ィル)ァミノ]ェ チル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1717] [化 555]
[1718] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2—アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ } - 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 2—クロ口 _ 5—シァ ノピリジンを出発原料として実施例 265 _ 1と同様の操作を行レ、、続レ、て 4 _ブロモベ ンジノレブ口ミドを出発原料として実施例 265— 2と同様の操作により得られる化合物を ジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反応溶液を減 圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー(溶出溶媒; 0.05%トリフルォロ酢酸一 水: 0.05%トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル)で精製することにより表題化合物を得 た。
[1719] 'H-NMRiDMSO-d , 270ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 3.02 (2H, t, J = 7.3
6
Hz), 3.88 (2H, J = 7.3Hz) , 4.72 (2H, s) , 6.71 (1H, d, J = 9.2Hz) , 7. 14, (1H, d, J=8.4Hz), 7.40— 7.52(3H, m) , 7.82(1H, dd, J = 9.2, 2. 0Hz), 8.50(1H, d, J = 2.0Hz) .
MS:519(M+ + 1)。
[実施例 401]
2-[(4-{3-[ (ビフエ二ルー 4 ィルメチル)(5 ェチルピリジン 2 ィル)ァミノ ]プロピル } 1, 3—チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩 [1720] [化 556]
[1721] 実施例 33で合成される 2— {[4— (3 ァミノプロピル)— 1, 3 チアゾール—2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5— シァノピリジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続いてビフエ二 ル— 4—ィルメチルクロリド実施例 327と同様の操作を行うことにより表題化合物を得 た。
[1722] 1H-NMR(DMSO-d, 270ΜΗζ) δ :1.49 (6Η, s), 1. 88— 2.09 (2H, m
6
), 2. 77 (2H, t, J = 7. 3Hz), 4.87 (2H, s) , 6. 75(1H, d, J = 9. 2Hz) , 7. 21 -7. 51 (6H, m), 7. 58-7. 68 (4H, m) , 7. 81(1H, dd, J = 9. 2, 2.4Hz) , 7 . 50(1H, d, J=2.4Hz).
MS:529(M+ + 1).
[実施例 402]
2-[(4-{2-[ (4_ブロモベンジル)(5 _ェチルピリミジン— 2 _ィル)ァミノ]ェチ ノレ } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(実施例 402— 1)
2-[(4-{2-[ (4 ブロモベンジル)(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチ ノレ 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチノレ エステノレ
[1723] [化 557]
[1724] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 4· Ogおよび 1ーブロモー 4—(ブロモメチル)ベンゼン 2· 94gを N, N —ジメチルホルムアミド 40mLに溶解し、カリウム tert ブトキシド 1· 32gを添カロし、 室温で 8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製することにより、表題化 合物 4.65gを無色油状物として得た。
[1725] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.42 (9H, s) ,
3
1.56 (6H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.08 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.90(2 H, t, J = 6.9Hz), 4.70 (2H, s), 6.98(1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8. lHz), 7 .38 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.19(2H, s) .
(実施例 402— 2)
2-[(4-{2-[ (4 ブロモベンジル)(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチ ノレ 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1726] [化 558]
[1727] 実施例402_1で得られた2_[(4_{2_[(4_ブロモべンジル)(5_ェチルピリミ ジン— 2 _ィル)ァミノ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ]― 2 メチルプ ロピオン酸 tert ブチルエステル 350mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフノレオ 口酢酸 2mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチル を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、 目的物は酢酸ェチル層 に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へ キサン:酢酸ェチル =1::!〜 0: 1)で精製することにより、表題化合物 240mgを白色 固体として得た。
[1728] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.63 (6H, s) , 2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.06 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.89 (2H, t, J = 6.9H z), 4.76 (2H, s), 6.91 (1H, s) , 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.39 (2H, d, J =8.4Hz), 8.20(2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 403]
2-[(4-{2-[ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)(4—ピラジン一 2—ィルベンジル) ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩 酸塩
(実施例 403— 1)
2-[(4-{2-[ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)(4—ピラジン一 2—ィルベンジル) ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 ter t—ブチノレエステノレ
[1729] [化 559]
[1730] 窒素雰囲気下、実施例402_1で合成される2_[(4_{2_[(4_ブロモべンジノレ ) (5 ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチル }_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チ ォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 800mgおよび 2_トリブチルス タニルビラジン 672mgをジォキサン 10mLに溶解し、テトラキス(トリフエニルホスフィ ン)パラジウム 140mgを加え 8時間還流した。反応液を冷却し、水をカ卩え、酢酸ェチ ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1) で精製することにより、表題化合物 180mgを淡黄色油状物として得た。
[1731] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 1.42 (9H, s) ,
3
1.57 (6H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.13(2H, t, J = 7.0Hz) , 3.98(2 H, t, J=7.0Hz), 4.85 (2H, s) , 7.01 (1H, s) , 7.36 (2H, d, J = 8.1Hz), 7 .94 (2H, d, J=8.1Hz), 8.21 (2H, s), 8.47(1H, s) , 8.60(1H, s) , 9.00 (1H, s).
(実施例 403— 2)
2-[(4-{2-[ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)(4—ピラジン一 2—ィルベンジル) ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩 酸塩
[1732] [化 560]
[1733] 実施例 403— 1で得られた 2— [(4 { 2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)(4 ピラジン 2 ィルベンジル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 180mgをジクロロメタン 6mLに溶解 し、トリフルォロ酢酸 2mLをカ卩ぇ室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール = 10: 1)で 精製した。得られた化合物をジェチルエーテル 5mLに溶解し、 4molZL塩酸—酢 酸ェチル ImLをカ卩え、室温下 1時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより表 題化合物 140mgを白色固体として得た。
[1734] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 1.62(6H
, s), 2.65(2H, q, J = 7.6Hz), 3.24 (2H, t, J=7.5Hz) , 4.19(2H, t, J = 7 .5Hz), 5.16 (2H, s) , 7.48 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.60(1H, s) , 8.00 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.50-8.54 (3H, m) , 8.66(1H, s) , 9.02(1H, s) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 404]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)(4 ピリミジン— 2 ィルベンジル )ァミノ]ェチル}ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 塩 酸塩 [1735] [化 561]
[1736] 実施例 402— 1で合成される 2_[(4_{2_[(4_ブロモベンジル)(5_ェチルピ リミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ ]_2 メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—トリブチルスタニルピリミジンを出 発原料とし、実施例 403と同様の操作により表題化合物を得た。
[1737] 1H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.32 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.64 (6H, s) ,
3
2.67 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.39 (2H, brs), 4.21 (2H, brs), 5.29 (2H, s) , 7.59-7.63(3H, m) , 8.02 (2H, s) , 8.49(1H, brs), 8.60(2H, d, J = 8. 1Hz), 9. 11 (2H, d, J=4.8Hz) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 405]
2— { [4一(2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [4— (1, 3 チアゾールー 2—ィ ノレ)ベンジル]アミノ}ェチル) _1, 3_チァゾール_2_ィル]チォ}_2_メチルプロ ピオン酸 塩酸塩
[1738] [化 562]
[1739] 実施例 402— 1で合成される 2— [(4 {2— [(4 ブロモベンジル)(5 ェチルビ リミジンー2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2—メチ ノレプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—トリブチルスタニルチアゾールを出 発原料とし、実施例 403と同様の操作により表題化合物を得た。
[1740] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.15(3H, t, J = 7.5Hz) , 1.50 (6H s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.03 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.91 (2H, t, J = 6 . 6Hz), 4.81 (2H, s) , 7. 32 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.48(1H, s) , 7. 77(1H, d, J = 3.0Hz) , 7. 86-7. 91 (3H, m) , 8. 31 (2H, s) .
MS:526(M+ + 1)。
[実施例 406]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン—2—ィル)(4 _ピリジン— 2 _ィルベンジル) ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩 酸塩
[1741] [化 563]
[1742] 実施例 402— 1で合成される 2— [(4 {2— [(4 ブロモベンジル)(5 ェチルビ リミジンー2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2—メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—トリブチルスタニルピリジンを出発 原料とし、実施例 403と同様の操作により表題化合物を得た。
[1743] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 31 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 61 (6H, s) ,
3
2. 66 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 16 (2H, t, J = 6. 9Hz), 4. 18(2H, t, J = 6. 9H z), 5. 14 (2H, s), 7.45(1H, brs), 7. 63(2H, d, J = 7. 8Hz), 7. 80— 7. 84 (1H, m), 8. 16-8. 24 (3H, m), 8.41— 8.48(1H, m), 8. 93(1H, d, J = 5 . 7Hz).
MS:520(M+ + 1).
[実施例 407]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン—2—ィル)(4 _ピリジン— 3 _ィルベンジル) ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 トリ フルォロ酢酸塩
(実施例 407— 1)
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)(4 ピリジン— 3 ィルベンジル) ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 ter t プチ/レエステノレ
[1744] [化 564]
[1745] 窒素雰囲気下、実施例 402— 1で合成される 2— [(4 { 2— [(4 ブロモベンジノレ ) (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チ ォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 300mgおよび(3 ジェチル ボリル)ピリジン 76mgをジォキサン 2· 6mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム 1· 3mLに 溶解し、テトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム 30mgをカ卩ぇ 2時間還流した。反 応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出 溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1〜: 1: 1 )で精製することにより、表題化合物 223m gを白色固体として得た。
[1746] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 22 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1.42 (9H, s) ,
3
1. 57 (6H, s), 2.49 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 13(2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 96(2 H, t, J=7. 2Hz), 4. 83 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7. 31— 7. 36 (3H, m), 7.4 8-7. 50 (2H, m), 7.82— 7. 86(1H, m) , 8. 21 (2H, s) , 8. 55-8. 57(1H , m), 8. 81-8.82(1H, m) .
(実施例 407— 2)
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン—2—ィル)(4 _ピリジン— 3 _ィルベンジル) ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 トリ フルォロ酢酸塩
[1747] [化 565]
実施例 407 - 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)(4 —ピリジン— 3 _ィルベンジル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ]
_ 2 _メチルプロピオン酸 tert—
酢酸に付した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶 媒; 0.05%トリフルォロ酢酸一水: 0.05%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル =75: 2 5〜30: 70)で精製することにより表題化合物を得た。
[1749] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 24 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 62 (6H, s) ,
3
2. 53 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 10(2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 98 (2H, t, J = 7. 2H z), 4. 91 (2H, s), 6. 97(1H, s) , 7.40 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7. 54 (2H, d, J =8. 1Hz), 7. 76-7. 80(1H, m) , 8. 28(2H, s) , 8. 34— 8. 37(1H, m) , 8 . 70-8. 72(1H, m), 9.04(1H, brs) .
MS:520(M+ + 1).
[実施例 408]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン—2—ィル)(4 -モルホリン _ 4 _ィルベンジ ノレ)ァミノ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 (実施例 408— 1)
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン—2—ィル)(4 -モルホリン _ 4 _ィルベンジ ノレ)ァミノ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチノレエステノレ
[1750] [化 566]
[1751] 窒素で置換した 20mLねじ口試験管にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム 32mg、 2— (ジ一 tert ブチルフォスフイノ)ビフエニル 21mgおよびナトリウム tert— ブトキシド 73mgを加え、そこへ実施例 402— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (4ーブ ロモベンジル)(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル }ー1, 3 チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 400mgとモルホ リン 91mgのトノレェン(1.4mL)溶液を添カ卩した。ふたを閉め、 110。Cで 8時間撹拌し た。室温まで冷却後、そのまま溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに充填して精製( 溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3::!〜 2:1)することにより、表題化合物 200mg を無色油状物として得た。
[1752] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.43 (9H, s) ,
3
1.62(6H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.05— 3. 12(6H, m), 3.83— 4. 14(6H, m), 4.70 (2H, s) , 6.82 (2H, d, J = 8.4Hz) , 6.98(1H, s) , 7. 15( 2H, d, J = 8.4Hz), 8.19 (2H, s) .
(実施例 408— 2)
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル)(4 モノレホリン 4 ィルベンジ ノレ)ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 [1753] [化 567]
実施例 408— 1で合成される 2— [ (4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(4 -モルホリン _ 4 _ィルベンジル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィノレ)チ ォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 200mgジクロロメタン 2mLに 溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLをカ卩ぇ室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し た後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、 目的 物は酢酸ェチル層に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー(溶出溶媒;クロロホノレム:メタノーノレ = 20: 1)で精製することにより、表題化合物 lllmgを得た。
[1755] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.63 (6Η, s) ,
3
2.48 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 3.02 (2Η, t, J = 7.2Hz) , 3.11— 3.14 (4Η, m) , 3.83-3.88 (6Η, m), 4.75 (2Η, s) , 6.84 (2Η, d, J = 8.4Hz), 6.90(1Η , s), 7.17(2Η, d, J = 8.4Hz), 8.19(2Η, s) .
MS:528(M+ + 1).
[実施例 409]
2-[(4-{2-[[(4'—シァノビフエニル一 4 _ィル)メチル] (5—ェチルピリミジン一 2 -ィル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオ ン酸 塩酸塩
[1756] [化 568]
[1757] 実施例 402— 1で合成される 2_[(4_{2_[(4_ブロモベンジル)(5_ェチルピ リミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ ]_2—メチ ルプロピオン酸 tert_ブチルエステルおよび 4_シァノフエニルホウ酸を出発原料 とし、実施例 407と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4mol/L塩酸一酢酸ェチルを作用させることにより表題化合物を得た。
[1758] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.15(3H, t, J = 7.5Hz) , 1.50 (6H
, s), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J=7.2Hz) , 3.90 (2H, t, J = 7 .2Hz), 4.80(2H, s) , 7.32 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.48(1H, s) , 7.68(2H, d, J = 8.1Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.91 (2H, d, J = 8.4Hz) , 8.29( 2H, s).
MS:544(M+ + 1).
[実施例 410]
2-[(4-{2-[[(3'—シァノビフエ二ルー 4—ィル)メチル] (5 ェチルピリミジン一 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 塩酸塩
[1759] [化 569]
[1760] 実施例 402— 1で合成される 2— [(4 {2— [(4 ブロモベンジル)(5 ェチルビ リミジンー2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2—メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3—シァノフエニルホウ酸を出発原料 とし、実施例 407と同様の操作より得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4 mol/L塩酸 酢酸ェチルを作用させることにより表題化合物を得た。
[1761] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1. 15(3H, t, J = 7. 5Hz) , 1. 50 (6H
, s), 2.46 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 90 (2H, t, J = 6 . 9Hz), 4.80 (2H, s) , 7. 31 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7.48(1H, s) , 7.62— 7. 69(3H, m), 7. 81(1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 99(1H, d, J = 8.0Hz) , 8. 12(1H , s), 8. 30 (2H, s).
MS:544(M+ + 1)。
[実施例 411]
2_[(4_{2_[(3_ブロモベンジル)(5_ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチ ル } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(実施例 411一 1)
2_[(4_{2_[(3_ブロモベンジル)(5—ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチ ノレ 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[1762] [化 570]
[1763] 実施例 265— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 5. 5gおよび 1_ブロモ _3—(ブ口モメチノレ)ベンゼン 4. 04gを N, N —ジメチルホルムアミド 55mLに溶解し、カリウム tert ブトキシド 1· 82gを添カロし、 室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製することにより、表題化 合物 6. 3gを無色油状物として得た。
[1764] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :1. 21 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 42 (9H, s) ,
3
1. 57 (6H, s), 2. 48 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 09 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 3. 92(2 H, t, J=6. 9Hz), 4. 23 (2H, s), 6. 98(1H, s) , 7. 11— 7. 14 (2H, m), 7. 3 1-7. 35(2H, m), 8. 19 (2H, s) .
(実施例 411一 2)
2_[(4_{2_[(3_ブロモベンジル)(5—ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチ ノレ } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[1765] [化 571]
実施例 411 1で得られた 2— [ (4-{2-[ (3 ブロモベンジル)(5 ェチルピリミ ジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1 , 3—チアゾール 2 ィル)チォ] 2—メチルプ ロピオン酸 tert ブチルエステル 300mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフノレオ 口酢酸 2mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチル を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、 目的物は酢酸ェチル層 に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へ キサン:酢酸ェチル =1::!〜 0: 1)で精製することにより、表題化合物 280mgを無色 油状物として得た。
[1767] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.63 (6H, s) ,
3
2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.9H z), 4.79 (2H, s), 6.93(1H, s) , 7.14— 7.17(2H, m) , 7.33— 7.35(2H, m), 8.21 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 412]
2-[(4-{2-[ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)(3 ピリミジン _ 2—ィルベンジル )ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩 酸塩
[1768] [化 572]
[1769] 実施例 411— 1で合成される 2_[(4_{2_[(3_ブロモベンジル)(5_ェチルピ リミジンー2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2—メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—トリブチルスタニルピリミジンを出 発原料とし、実施例 403と同様の操作により表題化合物を得た。
[1770] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.48 (6H
, s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 6.3Hz) , 3.90 (2H, t, J = 6 .3Hz), 4.78 (2H, s) , 7.36(1H, d, J = 7.2Hz) , 7.42— 7.49 (3H, m) , 8. 25-8.27 (2H, m) , 8.31 (2H, s), 8.88 (2H, d, J = 4.8Hz) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 413] 2— [ (4— {2— [ (5 ェチルピリミジン
ァミノ]ェチル } 1, 3—チアゾールー
酸塩
[1771] [化 573]
[1772] 実施例 411 1で合成される 2— [(4 {2— [(3 ブロモベンジル)(5 ェチルビ リミジンー2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2—メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—トリブチルスタニルビラジンを出発 原料とし、実施例 403と同様の操作により表題化合物を得た。
[1773] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.48 (6H
6
, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J=7.2Hz) , 3.95 (2H, t, J = 7 .2Hz), 4.90 (2H, s) , 7.35 (1H, d, J = 7.7Hz) , 7.45— 7.51 (2H, m) , 8. 00-8.02 (2H, m), 8.37(2H, s), 8.62(1H, d, J = 2.5Hz) , 8.70— 8.73 (1H, m), 9.22(1H, d, J=l.4Hz) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 414]
2— { [4一(2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [3—(1, 3 チアゾールー 2—ィ ノレ)ベンジル]アミノ}ェチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸 塩酸塩
[1774] [化 574]
[1775] 実施例 411 1で合成される 2— [(4 {2— [(3 ブロモベンジル)(5 ェチルビ リミジンー2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2—メチ ノレプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—トリブチルスタニルチアゾールを出 発原料とし、実施例 403と同様の操作により表題化合物を得た。
[1776] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.49 (6H
6
, s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.91 (2H, t, J = 6 .9Hz), 4.84 (2H, s) , 7.30(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.43(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.48(1H, s), 7.77-7.81 (3H, m) , 7.91(1H, d, J = 3.3Hz), 8.32 (2H , s).
MS:526(M+ + 1).
[実施例 415]
2-{[4- (2_{ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) フエニル _1H—ピラゾール 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル) 5 メチル 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }一 2—メチルプロピオン酸
[1777] [化 575]
[1778] 実施例 19で合成される 2_{[4_(2_アミノエチル) _5_メチル—1, 3_チアゾ ール—2—ィノレ]チォ } - 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 2 - クロ口—ェチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行レ、、続い て実施例 326と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1779] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.61 (6H, s) ,
3
2.28 (3H, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.00 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.86(2 H, t, J = 6.9Hz), 4.68 (2H, s), 7.22-7.26(1H, m), 7.39— 7.45 (2H, m), 7.65-7.69 (3H, m), 7.95(1H, s), 8.22 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1)。
[実施例 416] 2-{[4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル) [(6 フエ二ルビリジン— 3—ィル) メチル]アミノ}ェチル) 5—メチルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチ ノレプロピオン酸
[1780] [化 576]
[1781] 実施例 19で合成される 2—{[4ー(2—ァミノェチル)ー5—メチルー1, 3 チアゾ ール 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2— クロ口一ェチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続い て実施例 327— 1および 326— 2と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1782] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.23 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.64 (6H, s) ,
3
2.19(3H, s), 2.52 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.08 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.97(2 H, t, J = 6.6Hz), 4.78 (2H, s), 7.55— 7.57(3H, m) , 7.81— 7.89 (3H, m), 8.18-8.25(3H, m), 9.22(1H, s) .
MS:534(M+ + 1).
[実施例 417]
2-{[5- (2_{ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) フエニル _1H—ピラゾール -4-ィル)メチル]アミノ }ェチル) -4-メチル一1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }-2-メチルプロピオン酸
[1783] [化 577]
実施例 24で合成される 2— { [ 5—( 2 アミノエチル) 4ーメチルー 1 , 3 チアゾ ール 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2— クロ口—ェチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行レ、、続い て実施例 326と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1785] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.23 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.60 (6H, s) ,
3
2.33 (3H, s), 2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.05 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.79(2 H, t, J=7.2Hz), 4.70 (2H, s), 7.24-7.29(1H, m), 7.29— 7.45 (2H, m), 7.61-7.64 (3H, m), 7.85(1H, s), 8.24 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 418]
2-{[5-(2-{ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル) [ (6—フエ二ルビリジン— 3 _ィル) メチル]アミノ}ェチル)_4_メチル—1, 3_チァゾール_2_ィル]チォ}_2_メチ ノレプロピオン酸
[1786] [化 578]
[1787] 実施例 24で合成される 2— { [5— (2 アミノエチル)ー4ーメチルー 1, 3 チアゾ ール—2—ィノレ]チォ } - 2—メチルプロピオン酸 tert -ブチルエステルおよび 2 - クロ口—ェチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行レ、、続い て実施例 327— 1および 326— 2と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1788] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.46 (6H, s) ,
3
2.24 (3H, s), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J = 7.6Hz) , 3.80(2 H, t, J=7.6Hz), 4.82 (2H, s), 7.42-7.51 (3H, m), 7.71— 7.75(1H, m), 7.90(1H, d, J = 8. OHz), 8.01— 8.05 (2H, m), 8.30 (2H, s), 8.56 ( 1H, s).
MS:534(M+ + 1).
[実施例 419]
2-{[5- ({ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル) [(1—フエ二ルー 1H—ピラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ }メチル) 4 メチル 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1789] [化 579]
[1790] 実施例 30で合成される 2— {[5— (アミノメチル)一 4—メチル 1, 3 チアゾール
2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—クロ口 —ェチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行レ、、続いて実 施例 326と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1791] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.59 (6H, s) ,
3
2.42 (3H, s), 2.53 (2H, q, J = 7.5Hz) , 4.77 (2H, s) , 4.84 (2H, s) , 7.2 5-7.30(1H, m), 7.40— 7.46 (2H, m) , 7.60— 7.63(3H, m) , 7.81(1H , s), 8.27 (2H, s).
MS:509(M+ + 1).
[実施例 420]
2-[(4-{[ (ビフエニル一 4 _ィルメチル)(5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)ァミノ]メ チル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩 (実施例 420— 1)
2— [ (4 { [ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)ァミノ]メチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1792] [化 580]
実施例 13で合成される 2 { [4 (アミノメチル) 1, 3—チアゾールー 2—ィル]チ ォ} 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5· Ogおよび 2 クロロー 5 ェ チノレピリミジン 2· 47gに N, N ジイソプロピノレエチノレ了ミン 2· 24gをカロ免、 130°Cで 8時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢 酸ェチル =1:1)で精製することにより、表題化合物 5. Ogを微黄色油状物として得 †
[1794] — NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.19 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1.42 (9H, s) ,
3
1.59 (6H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 4.73 (2H, d, J = 6.0Hz) , 5.51— 5.54(1H, m), 7.20(1H, s), 8.16 (2H, s) .
(実施例 420— 2)
2-[(4-{[ (ビフエニル一 4 _ィルメチル)(5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル)ァミノ]メ チル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1795] [化 581]
[1796] 実施例 420— 1で合成される 2_ [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]メ チル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび 4_ (ブロモメチル)ビフヱニルを出発原料とし、実施例 326と同様 の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1797] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 1.59 (6H, s) ,
3
2.50 (2H, q, J = 7.6Hz) , 4.93 (2H, s) , 5.01 (2H, s) , 7.08(1H, s) , 7.3
1- 7.36 (3H, m), 7.40— 7.45 (2H, m) , 7.50— 7.58 (4H, m) , 8.24 (2H , s).
MS:505(M+ + 1)。
[実施例 421]
2- {[4- ({ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [4 (トリフルォロメチル)ベンジル]ァ ミノ }メチノレ) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[1798] [化 582]
[1799] 実施例 420 - 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチ ルエステルおよび 1 (ブロモメチル) 4 (トリフルォロメチル)ベンゼンを出発原料 とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1800] 1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.58 (6H, s) ,
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 4.90 (2H, s), 5.02 (2H, s) , 7.12(1H, s), 7.3 6(2H, d, J = 7.8Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.8Hz) , 8.22 (2H, s) .
MS:497(M+ + 1).
[実施例 422]
2-{[4- ({ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル) [4— (トリフルォロメトキシ)ベンジル] アミノ}メチル)一1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸
[1801] [化 583]
[1802] 実施例 420 - 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)ァミノ]メ チル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび 1—(ブロモメチル) _4_ (トリフルォロメトキシ)ベンゼンを出発原 料とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[1803] 1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.59 (6H, s) ,
3
2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 4.88 (2H, s), 4.96 (2H, s) , 7.09(1H, s), 7. 1 3(2H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz) , 8.22 (2H, s) .
MS:513(M+ + 1).
[実施例 423]
2_ { [4_ ({ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) [ (6—フエ二ルビリジン— 3_ィル)メチ ル]アミノ }メチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1804] [化 584]
[1805] 実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチ ルエステルおよび 5 (クロロメチル) 2 フエ二ルビリジンを出発原料とし、実施例 3 27と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1806] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.29 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.57 (6H, s) ,
3
2.65(2H, q, J = 7.5Hz) , 5.08 (2H, s), 5.48 (2H, s) , 7.62-7.65 (3H, m), 7.80(1H, s), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.12— 8. 16 (2H, m), 8.49 ( 2H, s), 8.59(1H, d, J = 8.4Hz), 9.46(1H, s) .
MS:506(M+ + 1).
[実施例 424]
2-{[4- ({ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) フエニル _1H—ピラゾール一 4 -ィル)メチル]アミノ }メチル) _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプ ロピオン酸 塩酸塩
[1807] [化 585]
[1808] 実施例 420— 1で合成される 2_ [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]メ チル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび 4_ (クロロメチル) _1—フエニル—1H—ピラゾールを出発原料と し、実施例 327と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1809] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.29 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.57 (6H, s) ,
3
2.64 (2H, q, J = 7.5Hz) , 5.06 (2H, s) , 5.17(2H, s) , 7.28— 7.33(1H, m), 7.42— 7.48 (3H, m) , 7.65— 7.68 (3H, m) , 8.24(1H, s), 8.50 (2H , s). MS:495(M+ + 1).
[実施例 425]
2—( { 4一 [ ( ( 5 ェチルピリミジン一 2 ィル) { [ 1一 (4一フルオロフヱニル)一 1 H— ピラゾール _4_ィル]メチル }ァミノ)メチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1810] [化 586]
[1811] 実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチ ルエステルおよび参考例 16〜: 18と同様に合成される 4_ (クロロメチル) _1 _ (4— フルオロフヱ二ル)— 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作を行 うことにより表題化合物を得た。
[1812] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.28 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.57 (6H, s) ,
3
2.63(2H, q, J = 7.5Hz) , 5.03 (2H, s), 5.14(2H, s) , 7.09— 7.16 (2H, m), 7.41 (1H, brs), 7.59-7.64 (3H, m) , 8. 13(1H, brs), 8.47 (2H, s)
MS:513(M+ + 1)。
[実施例 426]
2-{[4- ({ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [(2 フエ二ルー 1, 3 ォキサゾール 4 ィル)メチル]アミノ }メチル) 1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチル プロピオン酸 塩酸塩
[1813] [化 587]
[1814] 実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチ ルエステルおよび参考例 26で合成される 4 (クロロメチル)ー2 フエ二ルー 1, 3— ォキサゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作を行うことにより表題化合物 を得た。
[1815] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 28 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 58 (6H, s) ,
3
2. 64 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 5. 19(2H, s), 5. 39 (2H, s) , 7.47-7. 53 (3H, m), 7. 59(1H, s) , 8.08— 8. 12(2H, m), 8. 16(1H, s), 8.49 (2H, s) .
MS:496(M+ + 1).
[実施例 427]
2- ({4-[((5-ェチルピリミジン—2—ィル) { [ 2 _ (4 _フルオロフヱニル)—1, 3 —ォキサゾール _4_ィル]メチル }ァミノ)メチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル }チ ォ) _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1816] [化 588]
[1817] 実施例 420— 1で合成される 2_ [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2_ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチ ルエステルおよび参考例 28で合成される 4 (クロロメチル) 2—(4 フルオロフェ ニル) 1, 3 ォキサゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作を行うことに より表題化合物を得た。
[1818] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 28 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 58 (6H, s) ,
3
2. 64 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 5. 13(2H, s) , 5. 37 (2H, s) , 7. 13— 7. 19 (2H, m), 7. 52(1H, s) , 8.03— 8. 10(3H, m) , 8.49 (2H, s) .
MS:514(M+ + 1).
[実施例 428]
2-[ (4- { [[ (6_クロ口キノリン一 2_ィル)メチル] (5 ェチルピリミジン一 2_ィル) ァミノ]メチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_メチルプロピオン酸 塩 酸塩
[1819] [化 589]
[1820] 実施例 420— 1で合成される 2_ [ (4— { [ (5—ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]メ チル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび参考例 35で合成される 6—クロロー 2—(クロロメチル)キノリンを出 発原料とし、実施例 327と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1821] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.59 (6H, s) ,
3
2.53 (2H, q, J = 7.5Hz) , 5.30 (2H, s) , 5.90 (2H, s) , 7.73— 7.78 (2H, m), 7.95(1H, dd, J = 2.1, 9.0Hz) , 8.02(1H, d, J=2.1Hz), 8.29 (2H, s), 8.55(1H, d, J = 8.7Hz) , 8.94(1H, d, J = 9.0Hz) .
MS:514(M+ + 1).
[実施例 429]
2— [ (4— { [ (5—ェチルピリミジン一 2—ィル)(2—フエノキシェチル)ァミノ]メチノレ }
3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1822] [化 590]
[1823] 実施例 420— 1で合成される 2_ [ (4— { [ (5—ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]メ チル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび(2—ブロモエトキシ)ベンゼンを出発原料として実施例 327と同様 の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1824] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.13 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.49 (6H
, s), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 4.00 (2H, t, J = 6.0Hz) , 4.17(2H, t, J = 6 .0Hz), 4.99(2H, s) , 6.89— 6.93 (3H, m) , 7.24— 7.29 (2H, m) , 7.47 (1H, s), 8.31 (2H, s).
MS:459(M+ + 1).
[実施例 430]
2 -メチル _2_[(4_{2_[[(1_フエ二ノレ _ 1 H _ピラゾーノレ _ 4 _ィル)メチノレ] ( 5 _プロピルピリミジン _ 2 _ィル)ァミノ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チ ォ]プロピオン酸
[1825] [化 591]
[1826] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2—アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5 プロ ピルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続いて実施例 326と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1827] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.96 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.56— 1.64 (
3
8H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.09(2H, t, J = 6.9Hz) , 3.94 (2H, t, J =6.9Hz), 4.70 (2H, s), 6.96(1H, s), 7.22— 7.27(1H, m) , 7.39— 7. 45 (2H, m), 7.65— 7.69(3H, m), 7.96 (1H, s) , 8.21(2H, s) .
MS:523(M+ + 1)。
[実施例 431]
2-{[4- (2_{ (5_イソプロピルピリミジン _2_ィル) フエニル一 1H_ピラゾ ール _ 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル) -1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _ メチルプロピオン酸
(参考例 49)
5 _イソプロピノレ _ 2 _ (メチルスルホニル)ピリミジン
[1828] [化 592] [1829] 3 (ジメチルァミノ) 2 出発原料とし、参考例 7
〜9と同様の操作により表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.38 (6Η, d, J
3
H, m), 3.36 (3H, s), 8.79 (2H, s) .
[1830] [化 593]
[1831] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル)一 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 49で合成さ れる 5—イソプロピノレ一 2— (メチルスルホニル)ピリミジンを出発原料として実施例 26 5 1と同様の操作を行い、続いて実施例 326と同様の操作を行うことにより表題化 合物を得た。
[1832] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.26 (6Η, d, J = 7.2Hz) , 1.62 (6H, s),
3
2.75-2.85(1H, m) , 3.10(2H, t, J = 6.9Hz) , 3.93 (2H, t, J = 6.9Hz) , 4.71 (2H, s), 6.95(1H, s) , 7.22— 7.26(1H, m) , 7.39— 7.45 (2H, m) , 7.66-7.69 (3H, m), 7.95(1H, s), 8.25 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 432]
2-{[4- (2_{ (5_イソブチルピリミジン一 2_ィル) [(1—フエニル一 1H_ピラゾ ール _ 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル) -1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _ メチルプロピオン酸
(参考例 50)
5_ィソブチノレ_2_ (メチルスルホニル)ピリミジン
[1833] [化 594]
[1834] 3 (ジメチルァミノ) 2 参考例 7 〜9と同様の操作により表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.97 (6Η, d, J = 6.3Hz) , 1.89— 1.99(1
3
H, m), 2.60 (2H, d, J = 6.9Hz) , 3.36 (3H, s) , 8.71 (2H, s) .
[1835] [化 595]
[1836] 実施例7で合成される2_{[4_(2_ァミノェチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ } _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 50で合成さ れる 5 イソブチル 2 (メチルスルホニル)ピリミジンを出発原料として実施例 265 —1と同様の操作を行い、続いて実施例 326と同様の操作を行うことにより表題化合 物を得た。
[1837] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.92 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.63(6H, s),
3
1.73-1.83 (1H, m), 2.31 (2H, d, J = 6.9Hz) , 3.09 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.92 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.71 (2H, s) , 6.95(1H, s), 7.22— 7.27(1H , m), 7.38-7.45 (2H, m) , 7.64— 7.69 (3H, m) , 7.96(1H, s), 8.17(2 H, s).
MS:537(M+ + 1).
[実施例 433]
2-{[4- (2-{ (4, 6—ジメチルピリミジン _2_ィル) フエニル一 1H_ピラゾ ール _ 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル) -1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _ メチルプロピオン酸
[1838] [化 596]
[1839] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 4, 6— ジメチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続いて実 施例 326と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1840] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 2.31 (6H, s) , 3. 10 (2H,
3
t, J = 7.0Hz), 3.94 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.71 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.9 5(1H, s), 7.22-7.26(1H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.65— 7.68(3 H, m), 7.95(1H, s) .
MS:509(M+ + 1).
[実施例 434]
2-{[4- (2-{ (4, 6—ジメトキシピリミジン一 2—ィル) フエニル _1H—ピラ ゾール _ 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } - 2 —メチルプロピオン酸
[1841] [化 597]
[1842] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2_クロ口 _4, 6- ジメトキシピリミジンを出発原料として実施例 265 _ 1と同様の操作を行レ、、続レ、て実 施例 326と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1843] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s) , 3.11 (2Η, t, J = 6.9Hz) ,
3
3.89-3.94 (8H, m), 4.70 (2H, s), 5.44(1H, s) , 6.93(1H, s) , 7.23— 7.28(1H, m), 7.40— 7.46 (2H, m) , 7.66— 7.69(3H, m) , 7.96(1H, s)
MS:541(M+ + 1).
[実施例 435]
2-{[4- (2— { (5—ブロモピリミジン一 2—ィル) [(1—フエ二ルー 1H—ピラゾール 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチ ルプロピオン酸 塩酸塩
[1844] [化 598]
[1845] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 18で合成される 4_ (クロロメチル) _1—フエニル _1 H—ピラゾールを出発原料として実施例 327と同様の操作を行うことにより表題化合 物を得た。
[1846] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 3.04 (2Η, t, J = 7.2
6
Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.60 (2H, s) , 7.28— 7.31 (1H, m) , 7.44 -7.50 (3H, m), 7.68(1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.40(1H, s) , 8 .49 (2H, s).
MS:561(M+ + 1)。
[実施例 436]
2-[(4-{2-[ (5 ブロモピリミジン— 2 ィル)(2 フエノキシェチル)ァミノ]ェチ ノレ 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1847] [化 599]
[1848] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび(2_ブロモエトキシ)ベンゼンを出発原料として実施例 326と 同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
[1849] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.66 (6Η, s) , 3.15(2Η, t, J = 7.2Hz) ,
3
3.88 (2Η, t, J = 5.4Hz), 4.02 (2Η, t, J = 7.2Hz) , 4.15 (2H, t, J = 5.4H z), 6. 87-6. 96 (4H, m) , 7. 24— 7. 29(2H, m) , 8. 29 (2H, s) .
MS:525(M+ + 1).
[実施例 437]
2-[(4-{2-[{4-[ (ェチルァミノ)カルボニル]ベンジル } (5—ェチルピリミジン— 2 -ィル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオ ン酸
(実施例 437— 1)
4_{[(2_{2_[(2_tert_ブトキシ—1, 1_ジメチル—2—ォキソェチル)チォ] — 1, 3_チアゾール _4—ィル }ェチル)(5—ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]メチ ル}安息香酸 メチルエステル
[1850] [化 600]
[1851] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 3. Ogおよび 4—(ブロモメチル)安息香酸 メチノレエステノレ 2. Ogを N , N—ジメチルホルムアミド 37mLに溶解し、カリウム tert—ブトキシド 0. 91gを添カロし 、室温で 8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 5: 1)で精製することにより、表題 化合物 2. 2gを無色油状物として得た。
[1852] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 21 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1.42 (9H, s) ,
3
1. 56 (6H, s), 2.48 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 10(2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 89— 3. 96 (5H, m), 4.80 (2H, s), 6. 99(1H, s), 7. 25— 7. 27 (2H, m) , 7. 92 -7. 95 (2H, m), 8. 19(2H, s) .
(実施例 437— 2) 4 {[(2—{2—[(2— 6 ーブトキシー1, 1 ジメチル 2—ォキソェチル)チォ] 1, 3 チアゾール—4—ィル }ェチル)(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)ァミノ]メチ ル}安息香酸
[化 601]
[1854] 実施例437— 1で合成される4 {[(2—{2—[(2— 16 ーブチルー1, 1 ジメチ ノレ 2 ォキソェチノレ)チォ] 1, 3 チアゾールー 4 イノレ}ェチル)(5 ェチルビ リミジン一 2—ィル)ァミノ]メチル }安息香酸 メチノレエステノレ 2.2gをメタノール 50mL およびテトラヒドロフラン 50mLに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 16mlをカ卩えて 6 0°Cで 4時間撹拌した。 10%クェン酸水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。不溶 物をろ過後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することに より、表題化合物 2. Ogを油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.42 (9H, s) , 1
3
.56 (6H, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.12(2H, t, J = 7.2Hz) , 3.95 (2H , t, J = 7.2Hz), 4.82 (2H, s), 7.01 (1H, s) , 7.26— 7.29 (2H, m), 7.96 -7.99 (2H, m), 8.21 (2H, s) .
(実施例 437— 3)
2-[(4-{2-[{4-[ (ェチルァミノ)カルボニル]ベンジル } (5 ェチルピリミジン— 2 -ィル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル
[1855] [化 602]
[1856] 実施例 437— 2で合成される 4 {[(2— { 2— [(2— tert ブチルー 1, 1 ジメチ ノレ 2 ォキソェチノレ)チォ] 1, 3 チアゾールー 4 イノレ}ェチル)(5 ェチルビ リミジン— 2—ィル)ァミノ]メチル }安息香酸 261mgおよびェチルァミンの塩酸塩 47 mgを N, N ジメチルホルムアミド 2· 5mLに溶解し、トリエチノレアミン 80 β L、 N— (3 —ジメチルァミノプロピル)一N'—ェチルカルボジイミド(EDC)の塩酸塩 110mg、 1 —ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)—水和物 86mgを順次添加し、室温下 6時 間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、表題化合物 268mg を白色固体として得た。
[1857] 1H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 19— 1. 26 (6Η, m), 1. 42 (9H, s), 1.
3
56 (6H, s), 2. 48 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 09 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 46— 3. 53 (2H, m), 3. 93 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 79 (2H, s) , 6. 05 (1H, brs) , 6. 9 9(1H, s), 7. 24-7. 26(2H, m), 7. 65— 7. 67(2H, m) , 8. 19(2H, s) .
(実施例 437— 4)
2-[(4-{2-[{4-[ (ェチルァミノ)カルボニル]ベンジル } (5—ェチルピリミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオ ン酸
[1858] [化 603]
実施例 437— 3で合成される 2 _ [ (4-{2-[{4-[ (ェチルァミノ)カルボニル]ベ ンジル } ( 5 _ェチルピリミジン—2—ィル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 268mgをジクロ口メタ ン 2. OmLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2. OmLを加え室温で 20時間撹拌した。反応 液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し た(この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1: 1)で精製することによ り、表題化合物 159mgを白色無定形固体として得た。
[1860] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.19— 1.27 (6Η, m), 1.61 (6H, s), 2.
3
49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.01 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.44— 3.53 (2H, m) , 3 .88 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.87 (2H, s) , 6. 17(1H, brs), 6.93(1H, s), 7.2 7-7.30 (2H, m), 7.66— 7.68 (2H, m) , 8.21 (2H, s) .
MS:514(M+ + 1).
[実施例 438]
2-{[4- (2-{ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル) [4— (ピロリジン— 1—ィルカルボ ニル)ベンジル]アミノ }ェチル)一1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプ ロピオン酸
[1861] [化 604]
[1862] 実施例 437_2で合成される4_{[(2_{2_[(2_セ6 _ブチル_1, 1_ジメチ ノレ _ 2—ォキソェチル)チォ]一 1, 3 _チアゾール _ 4—ィル }ェチル)(5—ェチルビ リミジン— 2_ィル)ァミノ]メチル }安息香酸およびピロリジンを出発原料とし、実施例 437— 3および実施例 437— 4と同様の操作により表題化合物を得た。
[1863] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.62 (6H, s) ,
3
1.84-1.98(4H, m), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.01 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.42 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.90 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.86 (2H, s), 6.93(1H, s) , 7.24— 7.26 (2H, m) , 7.44— 7.46 (2H , m), 8.21(2H, s) .
MS:540(M+ + 1).
[実施例 439] 2-{[4- (2-{ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [4 (プロピオニルァミノ)ベンジ ル]アミノ }ェチル)—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
(実施例 439 1)
2-[(4-{2-[{4-[ (tert ブトキシカルボニル)ァミノ]ベンジル } (5 ェチルピリ ミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチル }_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチル プロピオン酸 tert ブチルエステル
[1864] [化 605]
[1865] 実施例 437— 2で合成される4 {[(2—{2—[(2 16 ーブトキシー1, 1 ジメチ ノレ 2 ォキソェチノレ)チォ] 1, 3 チアゾールー 4 イノレ}ェチル)(5 ェチルビ リミジン 2—ィル)ァミノ]メチル }安息香酸 2· 2gを tert ブタノール 20mLに溶解し 、トリエチノレアミン 0.85mLおよびジフエ二ルフォスフイノアジド 1· 31gを順次添加し 、 2時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 5::!〜 3: 1)で精製することにより、 表題化合物 1.4gを無色油状物として得た。
[1866] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.42 (9H, s) ,
3
1.50 (9H, s), 1.56 (6H, s) , 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.71 (2H, s) , 6.39(1H, brs) , 6.96 (1H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 8. 18 (2H, s) .
(実施例 439— 2)
2-[(4-{2-[ (4—ァミノベンジル)(5 _ェチルピリミジン— 2 _ィル)ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルェ ステル
[1867] [化 606]
[1868] 実施例 439 _ 1で合成される 2 _ [ (4_ {2_ [{4_ [ (tert—ブトキシカルボニル)ァ ミノ]ベンジル } (5—ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチル 3_チアゾーノレ _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 1.2gをジクロ口 メタン 20mLに溶解し、 p—トルエンスルホン酸一水和物 3.64gを室温にて少量ずつ 添加した。 2.5時間後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3: 1〜: 1: 1)で精製 することにより、表題化合物 0.78gを無色油状物として得た。
[1869] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.43 (9H, s) ,
3
1.57 (6H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.06 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.87(2 H, t, J=7.5Hz), 4.66 (2H, s) , 6.58— 6.61 (2H, m) , 6.97(1H, s), 7.0 2— 7.05(2H, m), 8.18 (2H, s) .
(実施例 439— 3)
2-{[4- (2-{ (5 _ェチルピリミジン— 2 _ィル) [4_ (プロピオニルァミノ)ベンジ ノレ]アミノ }ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 tert -ブチノレエステノレ
[1870] [化 607]
実施例 439— 2で合成される 2— [ (4-{2-[ (4ーァミノべンジノレ) (5 ェチルピリ ミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチル プロピオン酸 tert ブチルエステル 120mgをテトラヒドロフラン 2· 5mLに溶解し、ト リエチルァミン 40 μ Lおよびプロピオニルクロリド 22 μ Lを添加し、室温にて 30分間 撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をそのままシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、表題化合物 1 OOmgを 無色油状物として得た。
[1872] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.18— 1.26 (6Η, m), 1.43 (9H, s), 1.
3
56 (6H, s), 2.37 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.08 (2H , t, J = 7.5Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.5Hz) , 4.72 (2H, s) , 6.98(1H, s) , 7. 06(1H, brs), 7. 16— 7.19(2H, m) , 7.40— 7.42 (2H, m), 8.18(2H, s) . (実施例 439_4)
2-{[4- (2-{ (5 _ェチルピリミジン— 2 _ィル) [4_ (プロピオニルァミノ)ベンジ ノレ]アミノ }ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1873] [化 608]
[1874] 実施例 439— 3で合成される 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル) [4 (プロピオニルァミノ)ベンジル]アミノ}ェチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チ ォ}_2_メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル lOOmgをギ酸 2.5mLに溶解 し、 4mol/L塩酸—酢酸ェチル 0.5mLを添カ卩し、室温でー晚撹拌した。反応溶液 を減圧留去し、 60°Cで加熱乾燥することにより表題化合物 98mgを白色無定形固体 として得た。
[1875] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.30 (3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.65 (6H, s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.28 (2H, brs), 4.03 (2H, brs), 5.06 (2H, brs), 7.23-7.26 (2H, m), 7.54-7.57 (2H, m), 8.04(1H, s), 8.41 (2H, brs).
MS:514(M+ + 1).
[実施例 440]
2-[(4-{2-[{4-[ (シクロペンチルカルボニル)ァミノ]ベンジル } (5—ェチルピリ ミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチル プロピオン酸 塩酸塩
[1876] [化 609]
[1877] 実施例 439— 2で合成される 2— [(4 { 2— [(4ーァミノベンジル)(5 ェチルピリ ミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチル プロピオン酸 tert ブチルエステルおよびシクロペンタンカルボニルクロリドを出発 原料とし、実施例 439— 3および実施例 439— 4と同様の操作により表題化合物を得 た。
[1878] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.29 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.63 (6H, s) ,
3
1.76-1.92 (8H, m), 2.64 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.75— 2.81 (1H, m) , 3. 21 (2H, brs), 4.05 (2H, brs), 5.03 (2H, s), 7.21— 7.26 (2H, m), 7.54 -7.57 (2H, m), 7.95 (2H, brs), 8.48 (2H, brs).
MS:554(M+ + 1)。
[実施例 441]
2-{[4- (2-{ (5 _ェチルピリミジン _ 2 _ィル) [4— (プロピルァミノ)ベンジル]ァ ミノ }ェチル)ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸 塩
(実施例 441 1)
2-{[4- (2-{ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [4 (プロピルァミノ)ベンジル]ァ ミノ }ェチル)ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert プチ/レエステノレ
[1879] [化 610]
[1880] 実施例 439_2で合成される2_[(4_{2_[(4_ァミノべンジル)(5_ェチルピリ ミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチル }_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチル プロピオン酸 tert ブチルエステル 175mgをジクロロェタン 2. OmLに溶解し、プロ ピオニノレアノレデヒド 24mg、酢酸 20 xL、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 100m gを順次添加し、室温で 2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢 酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 3: 1)で精製することにより、表題化合物 68mgを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.98 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.20 (3H, t, J =
3
7.5Hz), 1.43 (9H, s) , 1.57— 1.65 (8H, s) , 2.47(2H, q, J = 7.5Hz) , 3 .07 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.87 (2H, t, J = 7.4Hz) , 4.66(2H, s) , 6.50— 6 .54 (2H, m), 6.97(1H, s), 7.04— 7.07 (2H, m) , 8.18 (2H, s) .
(実施例 441 2)
2-{[4- (2-{ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [4 (プロピルァミノ)ベンジル]ァ ミノ)ェチル)_1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸 塩酸 塩
[1881] [化 611]
実施例 441 1で合成される 2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン 2 ィル) [4 (プロピルァミノ)ベンジル]アミノ }ェチル) 1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 68mgをギ酸 2· 5mLに溶解し、 4mo 1/L塩酸 酢酸ェチル 0.5mLを添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧留 去し、 60°Cで加熱乾燥することにより表題化合物 77mgを白色無定形固体として得 た。
[1883] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :0. 98 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 30 (3H, t, J
3
=7. 5Hz), 1.69 (6H, s), 1.84—1. 92 (2H, m) , 2.67 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 21-3. 31 (6H, m), 5. 10 (2H, brs), 7. 30— 7. 32 (2H, m) , 7. 59-7. 62(2H, m), 8. 07(1H, s) , 8. 59 (2H, brs).
MS:500(M+ + 1).
[実施例 442]
2-[ (4_ {2_ [ヘプチル(5_モルホリン— 4—ィルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチ ノレ } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(実施例 442— 1)
2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン— 2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }_1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル [1884] [化 612]
[1885] 実施例 162— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 3· 27gおよびヨウ化へプチル 1· 77gを N, N ジメチルホルムアミド 36mLに溶解し、カリウム tert ブトキシド 0· 80gを添加し、室温で 8時間撹拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒; へキサン:酢酸ェチル =5:1)で精製することにより、表題化合物 2. 80gを無色油状 物として得た。
[1886] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0. 88 (3Η, t, J = 6. 8Hz) , 1. 24— 1. 29 (
3
8H, m), 1.45 (9H, s) , 1. 53 (2H, brs), 1. 58 (6H, s), 3.06 (2H, t, J = 7. 3Hz), 3.40 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 3.84 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 7.01 (1H, s), 8 . 27 (2H, s). (実施例 442— 2)
2 [ (4 { 2— [ヘプチル(5—モルホリンー4ーィルピリミジン— 2—ィル)ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチノレ エステノレ
[1887] [化 613]
[1888] 窒素で置換した 20mLねじ口試験管にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム 45mg、 2 - (ジ一tert—ブチルフォスフイノ)ビフエニル 29mgおよびナトリウム tert— ブトキシド 104mgを加え、そこへ実施例 442— 1で合成される 2 _ [ (4— { 2 _ [ (5— ブロモピリミジン— 2 _ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2—ィ ノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 550mgとモルホリン 129 mgのトルエン(2. OmL)溶液を添加した。ふたを閉め、 110°Cで 8時間撹拌した。室 温まで冷却後、そのまま溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに充填して精製 (溶出溶 媒;へキサン:酢酸ェチル = 3: 1〜2: 1)することにより、表題化合物 300mgを無色 油状物として得た。
[1889] — NMR (CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 0. 87 (3Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 24— 1. 28 (
3
8H, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 51— 1. 53 (2H, m) , 1. 60 (6H, s) , 2. 97— 3. 00 (4H, m) , 3. 07 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 42 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 83— 3. 87 (6H, m) , 7. 01 (1H, s) , 8. 09 (2H, s) .
(実施例 442— 3)
2 [ (4 { 2— [ヘプチル(5—モルホリンー4ーィルピリミジン— 2—ィル)ァミノ]ェチ ノレ } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[1890] [化 614] [1891] 実施例 442— 2で得られた 2— [ (4 { 2 [ヘプチル(5 モルホリン 4ーィルピリ ミジン— 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチル プロピオン酸 tert ブチルエステル 710mgをジクロロメタン 4mLに溶解し、トリフノレ ォロ酢酸 4mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチ ルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(この時、 目的物は酢酸ェチル 層に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒; へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精製することにより、表題化合物 300mgを白 色固体として得た。
[1892] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.28 (8H, brs
3
), 1.53 (2H, brs), 1.65(6H, s), 2.98— 3.01 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 7 .2Hz), 3.45 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.83— 3.87 (6H, m) , 6.95(1H, s) , 8. 09 (2H, s).
MS:508(M+ + 1).
[実施例 443]
2— { [4一( 2 {ヘプチル [ 5—(4 メチルビペラジン 1 ィル)ピリミジン 2—ィ ノレ]アミノ }ェチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1893] [化 615]
実施例 442— 1で合成される 2— [ (4-{2-[ (5 ブロモピリミジン— 2 ィル)(へ プチル)ァミノ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステルおよび 1—メチルピペラジンを出発原料とし、実施例 44 2— 2と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付 した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒; 0.05 %トリフルォロ酢酸一水: 0 · 05 %トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル =65:35〜: 15:8 5)で精製することにより表題化合物を得た。
[1895] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz) , 1.27— 1.37(
3
8H, m), 1.55 (2H, brs), 1.63 (6H, s), 2.18 (4H, m) , 2.88 (3H, s), 3.1 0 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.36 (4H, brs) , 3.45— 3.50 (2H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.98(1H, s), 8.17(2H, s) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 444]
2_[(4_{2_ [ヘプチル(5_ピロリジン— 1—ィルピリミジン _2_ィル)ァミノ]ェチ ノレ 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢 酸塩
[1896] [化 616]
[1897] 実施例 442— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)(へ プチル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステルおよびピロリジンを出発原料とし、、実施例 442— 2と同 様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付した。反 応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム: メタノーノレ = 10: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1898] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.85— 0.87(3H, m), 1.27 (8H, brs),
3
1.52 (2H, brs), 1.65 (6H, s), 1.99— 2.01 (4H, m) , 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3. 19-3.21 (4H, m), 3.42 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.84 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.95(1H, s), 7.87 (2H, s) .
MS:492(M+ + 1).
[実施例 445]
2_メチル _2_{[4_ (2_{ (5_モルホリン— 4—ィルピリミジン— 2—ィル) フエニル -1H-ピラゾーノレ _ 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル) _ 1 , 3 _チアゾール 2—ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
[1899] [化 617]
[1900] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 18で合成される 4 (クロロメチル) 1—フエ二ルー 1 H ピラゾールを出発原料とし、実施例 442と同様の操作により得られる化合物をジ ェチルエーテルに溶解し、 4mol/L塩酸 酢酸ェチルを作用させることにより表題 化合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.04 (2Η, t, J = 7.2H
6
z), 3. 14 (4H, brs), 3.79 (4H, brs) , 3.90 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.63 (2H, s ), 7.25-7.30(1H, m) , 7.44— 7.49 (3H, m) , 7.66(1H, s) , 7.77— 7.7 9(2H, m), 8.40 (3H, brs).
MS:566(M+ + 1)。
[1901] [実施例 446]
2-[(4-{2- [ヘプチル ( 3 -メチル _ 1 H—ピラゾール _ 5 _ィル)ァミノ]ェチル } _1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩 (実施例 446— 1)
2-[(4-{2- [ヘプチル ( 3 -メチル _ 1 H—ピラゾール _ 5 _ィル)ァミノ]ェチル } -1, 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエス テノレ
[1902] [化 618]
[1903] 実施例 303— 2で合成される 2_({4_[2_ (ヘプチルァミノ)ェチル ]_1, 3—チ ァゾールー 2—ィル }チォ)ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3· 41g を N, N ジメチルホルムアミド 43mLに溶解し、氷冷下、ジケテン 0.75gを滴下した 。室温まで昇温し、一時間撹拌した。酢酸ェチルで希釈し飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、 2_[(4_{2—[ァセトァセチル (へ プチル)ァミノ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオ ン酸 tert—ブチルエステル 3.4gを無色油状物として得た。本化合物は特に精製 することなく次の工程に用いた。本化合物 1.0gをエタノール 10mLに溶解し、ヒドラ ジン一水和物 0. 103gを室温にて添加し、一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣 をテトラヒドロフラン 10mLに溶解し、五硫化二リン 0.459gと炭酸ナトリウム 0.437g を添カ卩し、 2時間加熱還流した。溶媒を留去し、そのまま残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1〜: 1:2)で精製することにより、表題化 合物 0.54gを無色油状物として得た。
[1904] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.26— 1.32(
3
8H, m), 1.44 (9H, s) , 1.52 (2H, brs), 1.58 (6H, s), 2.22 (3H, s) , 3.02 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.13(2H, t, J = 7.5Hz) , 3.55 (2H, t, J = 7.5Hz) , 5. 35(1H, s), 7.05(1H, s) .
(実施例 446— 2)
2— [ (4 { 2 [ヘプチル( 3 メチル 1 H ピラゾールー 5 ィル)ァミノ]ェチル } -1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩 [1905] [化 619]
実施例 446— 1で合成される 2— [ (4一 { 2— [ヘプチル(3—メチルー 1H—ピラゾ 一ルー 5 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチル プロピオン酸 tert—ブチルエステル 540mgをジォキサン 1. OmLに溶解し、 4mol /L塩酸一ジォキサン 4. OmLを加え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮 した後、残渣を高速液体クロマトグラフィー(溶出溶媒; 0.05%トリフルォロ酢酸—水 :0.05%トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル = 85: 15〜40: 60)で精製することにより 表題化合物 229mgを白色固体として得た。
[1907] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87— 0.91 (3Η, m) , 1.29— 1.31 (8H
3
, m), 1.62 (8Η, brs), 2.34 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 7.7Hz) , 3.23 (2H, t , J = 7.5Hz), 3.56 (2H, t, J=7.7Hz) , 5.37(1H, s), 7.06(1H, s) .
MS:425(M+ + 1).
[実施例 447]
2-[(4-{2-[(l, 3—ジメチル _1H—ピラゾール _5_ィル)(ヘプチル)ァミノ] ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ ] _ 2 メチルプロピオン酸
[1908] [化 620]
[1909] 実施例 446 - 1の途中で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ァセトァセチノレ(ヘプチル)ァ ミノ]ェチル }_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert て、実施例 446と同様の操作により 得られる化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール = 10:1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1910] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.8Hz) , 1.22— 1.27(
3
8H, m), 1.36-1.41 (2H, m) , 1.64 (6H, s) , 2.21(3H, s) , 2.81— 2.88 (4H, m), 3.27 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.51 (3H, s) , 5.69(1H, s), 6.84(1H , s).
MS:439(M+ + 1).
[実施例 448]
2-[(4-{2-[[l- (4 フルオロフェニル) 3—メチル一 1H—ピラゾール一 5 - ィル] (ヘプチル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2—メチノレ プロピオン酸
[1911] [化 621]
[1912] 実施例 446— 1の途中で合成される 2_[(4_{2—[ァセトァセチル(ヘプチル)ァ ミノ]ェチル }_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert —ブチルエステルおよび(4 _フルオロフヱニル)ヒドラジンの塩酸塩および中和のた めの酢酸ナトリウムを用いて、実施例 446と同様の操作により得られる化合物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール = 10: 1)で精製することに より、表題化合物を得た。
[1913] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1. 12— 1.26 (
3
8H, m), 1.37-1.41 (2H, m), 1.61 (6H, s) , 2.27(3H, s) , 2.77 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.91(2H, t, J = 7.2Hz) , 3.25 (2H, t, J = 7.2Hz), 5.77(1H , s), 6.80(1H, s), 7.00-7.06 (2H, m) , 7.46— 7.50 (2H, m) .
MS:519(M+ + 1).
[実施例 449]
2-[(4-{2-[(3-ェチル 1 H ピラゾールー 5—ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチ ノレ } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢 酸塩
[1914] [化 622]
実施例 303— 2で合成される 2 _ ({4-[2- (ヘプチルァミノ)ェチル ] _1, 3—チ ァゾール一 2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3.0g および 3_ケト一 n_吉草酸 メチルエステル 1.46gをキシレン 10mLに溶解し、 135 度で 8時間撹拌した。室温まで冷却後、そのまま溶液をシリカゲルクロマトグラフィー に充填して精製 (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1: 1 )することにより、 2 _ [ (4 _ { 2 - [ヘプチル(3 -ォキソペンタノィル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール _ 2—ィ ノレ)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 1· 6gを無色油状物とし て得た。本化合物は特に精製することなく次の工程に用いた。ヒドラジン一水和物を 用レ、る環化反応から先の工程を実施例 446と同様の操作を行うことにより表題化合 物を得た。
[1916] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.89 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.27— 1.32(
3
11H, m), 1.56-1.65 (8H, m), 2.69(2H, q, J = 7.5Hz) , 3.00 (2H, t, J =7.5Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.57(2H, t, J=7.5Hz) , 5.38(1H, s), 7.06(1H, s).
MS:439(M+ + 1).
[実施例 450]
2-[(4-{2- [ヘプチル ( 3 -プロピル _1H—ピラゾール _5_ィル)ァミノ]ェチル }_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸 塩
[1917] [化 623]
[1918] 実施例 303— 2で合成される 2_({4_[2_ (ヘプチルァミノ)ェチル ]_1, 3—チ ァゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3—ケト _n—へキサン酸 メチルエステルを出発原料とし、実施例 449と同様の操作 により表題化合物を得た。
[1919] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.87— 0.91 (3Η, m), 0.99 (3H, t, J = 7
3
.2Hz), 1.29 (8H, brs), 1.62 (8H, brs) , 1.66— 1.74 (2H, m) , 2.62(2H , t, J = 7.5Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.23 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.57( 2H, t, J = 7.5Hz), 5.36 (1H, s) , 7.06 (1H, s) .
MS:453(M+ + 1)。
[実施例 451]
2—メチルー 2— {[4—(2— { (3—メチルー 1H ピラゾールー 5 ィル) [(1 フエ二 ルー 1 H ピラゾーノレ 4—ィル)メチル]アミノ }ェチル) 1, 3—チアゾール 2— ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
(実施例 451— 1)
2—メチル 2 { [4- (2- { [ (1—フエ二ノレ一 1H—ピラゾール一 4—ィル)カルボ二 ル]アミノ}ェチル)_ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }プロピオン酸 tert—ブチ ノレエステノレ
[1920] [化 624]
[1921] 参考例 16で合成される 1 フエ二ルー 1H ピラゾールー 4一力ルボン酸 ェチル エステノレ 4· lgをメタノール 40mLおよびテトラヒドロフラン 40mLに溶解し、 lmol/L 水酸化ナトリウム水溶液 40mlをカ卩えて 60°Cにて一時間撹拌した。反応液を減圧濃 縮した後、 lmol/L塩酸水溶液 50mlを加えて、析出した固体をろ過した。酢酸ェチ ルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、 1 フエ 二ルー 1H—ピラゾールー 4一力ルボン酸 2. 5gを白色固体として得た。このカルボン 酸 8· 72gおよび実施例 7で合成される 2—{ [4ー(2—ァミノェチル)ー1 , 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 14gを N, N —ジメチルホルムアミド 225mLに溶解し、 N— (3 ジメチルァミノプロピル) N'— ェチルカルボジイミド(EDC)の塩酸塩 10. 65g、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール(H OBt)—水和物 10. 62gを順次添加し、室温下 6時間撹拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製することにより、表題化合物 16. 2gを白色固体として得た。
[1922] 1H-NMR (CDC1, 300ΜΗζ) δ : 1. 45 (9Η, s) , 1. 57 (6Η, s) , 3. 05 (2Η,
3
t, J = 6. 0Hz) , 3. 80- 3. 86 (2H, m) , 7. 02 (1H, s), 7. 05 (1H, brs) , 7. 29 - 7. 35 (1H, m) , 7. 43— 7. 48 (2H, m) , 7. 69— 7. 72 (2H, m) , 8. 12 (1H, s) , 8. 49 (1H, s) .
(実施例 451— 2) 2—メチル 2— { [4— (2-{[ (1—フエ二ノレ一 1H—ピラゾール一 4—ィル)メチル] アミノ}ェチル)ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルェ ステル
[1923] [化 625]
[1924] 実施例 451— 1で得られた 2—メチル 2— { [4— (2— { [ (1 フエ二ノレ一 1H ピ ラゾールー 4 ィル)カルボニル]アミノ}ェチル)—1, 3—チアゾールー 2—ィル]チ ォ}プロピオン酸 tert ブチルエステル 16· 2gをテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、 氷冷下、 lmol/L—ボラン/テトラヒドロフラン錯体 160mLを添加、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した後、メタノール 200mLを滴下し、室温まで昇温 して 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ピぺリジン 60mLをカ卩ぇ 60°Cで 4時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;ジ クロロメタン:メタノーノレ = 20: 1〜: 10: 1)で精製することにより、表題化合物 9.5gを 微黄色油状物として得た。
[1925] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.57 (6Η, s) , 2.98— 3.0
3
6(4Η, m), 3.79 (2Η, s) , 7.02(1Η, s) , 7.24— 7.29(1Η, m) , 7.41— 7. 46 (2Η, m), 7.64— 7.68 (3Η, m), 7.89(1Η, s) .
(実施例 451— 3)
2_メチル _2_{[4_ (2_{ (3—メチル一1H—ピラゾール一 5—ィル) フエ二 ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィル)メチル]アミノ }ェチル)一 1, 3—チアゾール一 2— ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
[1926] [化 626]
[1927] 実施例 451 _2で合成される 2_メチル _2_ { [4— (2-{[ (1—フヱニル一 1H— ピラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル) 1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ } プロピオン酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 446と同様の操作により得ら れる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4mol/L塩酸 酢酸ェチルを作用させる ことにより表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 2.24 (3H, s), 3.04(2
6
H, t, J = 6.9Hz), 3.67(2H, t, J = 6.9Hz), 4.40 (2H, s) , 5.85(1H, s) , 7 .28-7.33(1H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.58(1H, s) , 7.75— 7.8 1(3H, m), 8.54(1H, s) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 452]
2_[(4_{2_[(ビフヱニル_4_ィルメチル)(3_メチル_111_ピラゾール_5_ ィル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[1928] [化 627]
[1929] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4—フエニル安息香 酸を出発原料とし、実施例 451— 1、実施例 451— 2および実施例 446— 1と同様の 操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付した。反応液 を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した( この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で精製すること により、表題化合物を得た。
[1930] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 2.21 (3H, s) , 3.00 (2H,
3
t, J = 7.2Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.41 (2H, s), 5.33 (1H, s), 6.9 3(1H, s), 7.27-7.58(9H, m) .
MS:493(M+ + 1).
[実施例 453]
2_メチル _2_{[4_ (2_{ (3_メチル _1H—ピラゾール一 5—ィル) [(6_フエ二 ルピリジン _3_ィル)メチル]アミノ}ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } プロピオン酸 塩酸塩
[1931] [化 628]
[1932] 実施例 7で合成される 2— {[4一(2 アミノエチル) 1, 3 チアゾールー 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 21で合成さ れる 6 フエニルニコチン酸 ェチルエステルを用いて、実施例 451と同様の操作に より表題化合物を得た。
[1933] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 2.24 (3Η, s) , 3.04 (
2Η, t, J = 6.9Ηζ), 3.74 (2Η, t, J = 6.9Hz), 4.64 (2H, s) , 5.84(1H, s) , 7.50-7.57 (4H, m), 7.91— 7.94(1H, m), 8.05— 8.09 (3H, m) , 8.63 (1H, d, J=l.8Hz).
MS:494(M+ + 1).
[実施例 454]
2-{[4- (2_{ (3_ェチル _1H—ピラゾール _5_ィル) [(1—フエニル— 1H_ ピラゾール _4_ィル)メチル]アミノ}ェチル)_1, 3_チァゾール_2_ィル]チォ} _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1934] [化 629] [1935] 実施例 451—2で合成される 2—メチル 2— { [4— (2— { [ (1—フエニル一 1H— ピラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3—ケトー n—へキサン酸 メチルエステ ルを用いて、実施例 449と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに 溶解し、 4mol/L塩酸—酢酸ェチルを作用させることにより表題化合物を得た。
[1936] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.50 (6H
, s), 2.59 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.68 (2H, t, J = 6 .9Hz), 4.42 (2H, s) , 5.88(1H, s), 7.28— 7.33(1H, m) , 7.49 (2H, t, J =7.8Hz), 7.58(1H, s), 7.76-7.81 (3H, m), 8.55(1H, s) .
MS:497(M+ + 1).
[実施例 455]
2_メチル_2_ ({4_[({[4'_ (トリフルォロメチル)ビフエニル— 4_ィル]カルボ二 ル }ァミノ)ェチル] 1 , 3—チアゾール 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(実施例 455 1)
2— [ (4一 { [ (4 ブロモベンゾィル)ァミノ]メチノレ } 1, 3 チアゾールー 2 ィル) チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1937] [化 630]
[1938] 実施例 13で合成される 2_{ [4— (アミノメチル)— 1, 3_チアゾール _2_ィル]チ ォ}_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3. Ogおよび 4_ブロモ安息香 酸 2.51gをジクロロメタン 50mLに溶解し、 N— (3—ジメチルァミノプロピル) _N, - ェチルカルボジイミド(EDC)の塩酸塩 2.99g、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT )の 1水和物 2.39gを順次添加し、室温下 12時間撹拌した。反応液に水をカ卩え、ジ クロロメタンで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2:1)で精製することにより、表題化合物 3.5gを白色固体として得た。
[1939] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.38 (9Η, s) , 1.59 (6H, s) , 4.67 (2H, d, J = 5.4Hz), 6.90-6.94(1H, m) , 7.22(1H, s) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6Hz) .
(実施例 455— 2)
2_メチル_2_ ({4_[({[4'_ (トリフルォロメチル)ビフエニル— 4_ィル]カルボ二 ル}ァミノ)メチル 3_チアゾール _2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert_ブチル エステノレ
[1940] [化 631]
[1941] 窒素雰囲気下、実施例455_1で合成される2_[(4_{[(4_ブロモべンゾィル) ァミノ]メチル 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert —ブチルエステル 600mgおよび 4_トリフルォロメチルフエニルホウ酸 363mgをジォ キサン 8mLおよび 2M炭酸ナトリウム水溶液 4mLに溶解し、テトラキス(トリフエニルホ スフイン)パラジウム 73mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1〜1: 1)で精製することにより、表題化合物 590mgを白色固体として得た。
[1942] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.64 (6H, s) , 4.76 (2H,
3
d, J = 5.3Hz), 6.98-7.02(1H, m) , 7.29(1H, s) , 7.69— 7.81 (6H, m) , 8.00 (2H, d, J = 8.2Hz).
(実施例 455— 3)
2—メチルー 2 ({4 [({ [4, 一(トリフルォロメチル)ビフエ二ルー 4 ィル]カルボ二 ノレ }ァミノ)ェチル] _ 1 , 3—チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
[1943] [化 632] [1944] 実施例 455— 2で得られた 2—メチルー 2—({4 [({[4,一(トリフルォロメチル)ビ フエ二ルー 4 ィル]カルボ二ル}ァミノ)メチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ )プロピオン酸 tert ブチルエステル 580mgをジクロロメタン 10mLに溶解し、トリフ ルォロ酢酸 4mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1::!〜 0: 1)で精製 することにより、表題化合物 330mgを白色固体として得た。
[1945] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 4.66 (2Η, d, J = 5.6Hz),
3
7.37(1H, s), 7.49-7.54 (3H, m), 6.64— 7.72 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.3Hz).
MS:481(M+ + 1)。
[実施例 456]
2- {[4- ({[(4'—フルォロビフヱニル— 4 _ィル)カルボニル]アミノ}メチル) _1,
3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1946] [化 633]
[1947] 実施例 455— 1で合成される 2— [ (4— { [ (4 ブロモベンゾィル)ァミノ]メチノレ } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよび 4 フルオロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 455 2および実施例 455— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[1948] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.66 (6Η, s) , 4.68 (2H, d, J = 5.4Hz) ,
3
7.13-7.29 (3H, m) , 7.35(1H, s) , 7.52— 7.58 (4H, m) , 7.82 (2H, d, J = 8.2Hz).
MS:431(M+ + 1).
[実施例 457]
2-{ [4- ({ [ (4,—クロ口ビフヱニル— 4_ィル)カルボニル]アミノ}メチル) _ 1, 3_ チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 [1949] [化 634]
[1950] 実施例 455— 1で合成される 2— [ (4— { [ (4 ブロモベンゾィル)ァミノ]メチノレ } - 1, 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよび 4—クロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 455— 2および実施例 45 5— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[1951] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 4.61 (2Η, d, J = 5.5Hz) ,
3
7.35(1H, s), 7.39-7.53 (7H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.2Hz) .
MS:447(M+ + 1).
[実施例 458]
2_メチル _2_ { [4- (2_ォキソ _2_ { [4, - (トリフルォロメチル)ビフヱニル _4 -ィル]アミノ }ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸
(実施例 458— 1)
2— [ (4-{2-[ (4—ブロモフエニル)ァミノ]— 2—ォキソェチル } 1, 3 チアゾー ノレ 2—ィノレ)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1952] [化 635]
[1953] 実施例 3で合成される 12— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ォキソェ チル)チォ] 1, 3—チアゾールー 4ーィル }酢酸 3· Ogおよび 4ーブロモア二リン 1· 63gをジクロロメタン 50mLに溶解し、 N— (3 ジメチルァミノプロピル) N,一ェチ ルカルボジイミド(EDC)の塩酸塩 2· 72g、 4—ジメチルァミノピリジン(DMAP)l.7 3gを順次添加し、室温下 12時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出 した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2: 1)で精製す ることにより、表題化合物 4.5gを無色油状物として得た。
[1954] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9H, s) , 1.61 (6Η, s) , 3.81 (2Η,
3
s), 7.15(1Η, s), 7.41 (2Η, d, J = 8.8Hz) , 7.57 (2H, d, J = 8.8Hz) , 8.7 5(1H, brs).
(実施例 458— 2)
2_メチル _2_ { [4- (2_ォキソ _2_ { [4, - (トリフルォロメチル)ビフヱニル _4 —ィル]アミノ}ェチル)_1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸 tert— ブチルエステル
[1955] [化 636]
[1956] 窒素雰囲気下、実施例 458— 1で合成される 2_[(4_{2_[(4_ブロモフエニル )ァミノ]_2_ォキソェチル}_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロ ピオン酸 tert—ブチルエステル 600mgおよび 4_トリフルォロメチルフエニルホウ酸 363mgをジォキサン 8mLおよび 2M炭酸ナトリウム水溶液 4mLに溶解し、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム 73mgを加え 4時間還流した。反応液を冷却し、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢 酸ェチル = 2: 1)で精製することにより、表題化合物 550mgを無色油状物として得た
[1957] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.47 (9Η, s) , 1.67 (6H, s) , 3.89 (2H,
3
s), 7.22(1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.70 (4H, s) , 7.79 (2H, d, J =8.8Hz), 8.86 (1H, brs).
(実施例 458— 3)
2_メチル _2_ { [4- (2_ォキソ _2_ { [4, - (トリフルォロメチル)ビフヱニル _4 -ィル]アミノ }ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸
[1958] [化 637]
[1959] 実施例 458— 2で得られた 2—メチルー 2— { [4一(2 ォキソ 2— { [4, 一(トリフ ノレオロメチノレ)ビフエ二ルー 4—ィル]アミノ}ェチル) 1, 3 チアゾール 2—ィル] チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステル 540mgをジクロロメタン 10mLに溶解し、 トリフルォロ酢酸 4mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1::!〜 0: 1)で 精製することにより、表題化合物 290mgを白色固体として得た。
[1960] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 66 (6Η, s) , 3. 84 (2Η, s) , 7. 30— 7.6
3
6(9Η, m), 8. 70(1Η, brs) .
MS:481(M+ + 1).
[実施例 459]
2-[ (4-{2-[ (4,一フルォロビフエ二ノレ一 4 ィル)ァミノ]— 2 ォキソェチル } - 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[1961] [化 638]
[1962] 実施例 458— 1で合成される 2— [ (4 {2— [ (4 ブロモフエニル)ァミノ] 2 ォ キソェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 フルオロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 458— 2および実施例 458— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[1963] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 66 (6Η, s) , 3. 84 (2H, s) , 7. 05— 7. 1
3
1(2H, m), 7. 23-7. 54 (7H, m) , 8.47 (1H, brs).
MS:431(M+ + 1).
[実施例 460]
2-[ (4-{2-[ (4,一クロロビフエニル一 4_ィル)ァミノ ] _2_ォキソェチル } _ 1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 [1964] [化 639]
[1965] 実施例 458— 1で合成される 2— [ (4— { [ (4 ブロモベンゾィル)ァミノ]メチノレ } - 1, 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよび 4—クロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 458— 2および実施例 45 8— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[1966] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 66 (6Η, s) , 3. 84 (2Η, s) , 7. 31— 7. 5
3
5(9Η, m), 8.46(1Η, brs) .
MS:447(M+ + 1)。
[実施例 461]
2-[(4-{2- [ヘプチル (3 ニトロピリジン _ 2 _ィル)ァミノ]ェチル } _ 1, 3—チ ァゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[1967] [化 640]
[1968] (実施例 461— 1)
2— ({4-[2- (9H フルオレン一 9—ィルメトキシ) 2—ォキソェチル ]— 1, 3— チアゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1969] [化 641]
実施例 3で得られた { 2— [ (2 tert ブトキシー 1 , 1 ジメチルー 2—ォキソェチ ル)チォ] 1, 3 チアゾール—4—ィル }酢酸 160gのジクロロメタン(500ml)溶液 に、 9H—フルオレンー9ーィルメタノール 98gおよび 4ージメチルァミノピリジン 3. lg を力 Pえ、氷冷下、ジイソプロピルカルポジイミド 78mlを滴下し、 0°Cにて 1時間撹拌し 、室温にてさらに 2時間撹拌した。反応液力も沈殿をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、シリ 力ゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4: 1)に付し、表題化合 物 260gを黄色油状物として得た。
[1971] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.55 (6Η, s) , 3.91 (2Η,
3
s), 4.20(1Η, t, J = 6.9Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.9Hz), 7.15(1H, s) , 7. 30 (2H, dt, J = 7.5, 1.2Hz) , 7.39 (2H, t, J = 7.5Hz) , 7.51 (2H, d, J = 7 .5Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.5Hz) .
MS:496(M+ + 1).
(実施例 461— 2)
2- ({4-[2- (9H—フルオレン _9_ィルメトキシ) _2_ォキソェチル ]_1, 3_ チアゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸
[1972] [化 642]
[1973] 実施例 461— 1で得られた 2_ ({4_[2_ (9H_フルオレン _ 9_ィルメトキシ)― 2 -ォキソェチル]— 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ)一 2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 260gのジクロロメタン(400ml)溶液にトリフルォロ酢酸 100m 1を加え、室温で一晩撹拌し、 45°Cにて 8時間加熱撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸 ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した .得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1: 1)に付し、表題化合物(250g)を黄色油状物として得た。
[1974] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s) , 3.52 (1H, bs), 3.89 (2H
3
, s), 4.22(1H, t, J = 6.9Hz), 4.50 (2H, d, J = 6.9Hz) , 7.08(1H, s) , 7 .31 (2H, dt, J = 7.5, 1.2Hz) , 7.41 (2H, t, J = 7.5Hz) , 7.52(2H, d, J =7.5Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.5Hz) .
MS:440(M+ + 1).
(実施例 461— 3)
2- ({4-[2- (9H—フルオレン _9_ィルメトキシ) _2_ォキソェチル ]_1, 3_ チアゾール _ 2—ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸 レジン
[化 643]
[1976] ワンダレジン 100gのジメチルホルムアミド(500ml)縣濁液にピリジン 42mlと実施例
461— 2で得られた 2— ({4-[2- (9H フルオレン一 9—ィルメトキシ) 2—ォキ ソェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2 メチルプロピオン酸 130gを加 え、氷冷下、 2, 6—ジクロ口べンゾイルクロリド 42mlを滴下し、室温にてー晚撹拌した 。反応液からレジンをろ取し、メタノーノレとジメチノレノレムアミドで 3回ずつ、次いでテトラ ヒドロフランとメタノールで 2回ずつ、最後にテトラヒドロフランで 1回、レジンを洗浄し、 風乾して表題淡黄色レジン 150gを得た。
[1977] IR(KBr) cm_1:3060, 3024, 2926, 1730.
(実施例 461—4)
2-{[4- (カルボキシメチル) _1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }_ 2 メチルプ 口ピ才ン酸 レジン
[1978] [化 644]
実施例 461— 3で得られた 2— ({4-[2- (9H—フルオレンー9 ィルメトキシ) 2 ォキソェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ) 2 メチルプロピオン酸 レジン 150gのジメチルホルムアミド(500ml)縣濁液に、ピぺリジン 100mlを加え、室 温にてー晚撹拌した。反応液からレジンをろ取し、ジメチノレホノレムアミド、メタノール、 水で 1回ずつ、次にジメチルルムアミドとメタノールで 3回ずつ、最後にジクロロメタン で 2回レジンを洗浄し、減圧乾燥して表題淡黄色レジン 130gを得た。
[1980] IR(KBr) cm_1:3058, 3025, 2922, 1728、 1677.
(実施例 461— 5)
2- ({4-[2- (ヘプチルァミノ) _2_ォキソェチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィ ノレ }チォ) _2_メチルプロピオン酸 レジン
[1981] [化 645]
[1982] 実施例 461—4で合成された 2— {[4 (カルボキシメチル) 1, 3 チアゾールー
2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジン 5. Ogのジメチルホルムアミド(20ml )縣濁液に、ピリジン 1. 2mlと 4mol/L—塩酸—ジォキサン溶液 2. 3mlを加え室温 にて 30分間軽く撹拌した後、レジンをろ取し、ジメチルホルムアミドで 3回洗浄した。こ のレジンにジメチルホルミアミド 20ml、ピリジン 0· 75mlおよび 2 クロロー 1, 3 ジメ チルイミダゾリニゥム クロリド 1.6gを加え、室温にて 30分撹拌した。この反応液にへ プチルァミン 1.4mlをカロえ、室温にてー晚撹拌した。反応液からレジンをろ取し、ジ メチルホルムアミドで 3回、水とメタノールで 1回ずつ、テトラヒドロフランで 3回、メタノ ールで 1回、順次洗浄し、最後にジクロロメタンで 3回洗浄し、減圧乾燥して表題淡黄 色レジン(5. 2g)を得た。
[1983] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[1984] MS:359(M+ + 1).
(実施例 461— 6)
2- ({4-[2- (ヘプチルァミノ)ェチル ]_1, 3_チアゾール _2—ィル }チォ)—2 —メチルプロピオン酸 レジン
[1985] [化 646]
[1986] 実施例 461— 5で合成された 2 _ ({4_ [2_ (ヘプチルァミノ)— 2—ォキソェチル] —1 , 3_チアゾール _ 2—ィル }チォ) _ 2_メチルプロピオン酸 レジン 5. 2gのテト ラヒドロフラン 20ml縣濁液に、 lmol/Lボラン一テトラヒドロフラン錯体 18mlを加え、 室温にて 30分撹拌後、 50°Cにて 16時間半撹拌した。反応液からレジンをろ取し、テ トラヒドロフラン、メタノールで 3回ずつ洗浄し、減圧乾燥して表題淡黄色レジン 4· 0g を得た。
[1987] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[1988] MS : 345 (M+ + 1) .
(実施例 461— 7)
2— [ (4 { 2 [ヘプチル(3 二トロピリジン 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1 , 3 チ ァゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1989] [化 647]
[1990] 実施例 461—6で合成された 2 _ ({4 _ [2— (ヘプチルァミノ)ェチル 3—チ ァゾール _ 2—ィル }チォ) _ 2_メチルプロピオン酸 レジン 0. 15gのァセトニトリル( 1. 5ml)縣獨夜に、トリエチノレアミン 0. 16mlと 2 クロロー 3 二トロピリジン 0. 089g を加え、室温でー晚撹拌した。反応液からレジンをろ取し、ジメチルホルムアミド、テト ラヒドロフラン、メタノールで 3回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。得られたレジンにトリフル ォロ酢酸 2. 0mlをカ卩え、室温にて 2時間そのまま放置した。次にこの反応液からレジ ンをろ去し、ろ液に窒素ガスを吹き付けて濃縮し、減圧乾燥した後、 HPLC分取によ り精製し表題化合物 1. 5mgを淡褐色油状物として得た。
[1991] MS : 467 (M+ + 1)。
[1992] 実施例 461と同様の操作により、以下の化合物を得た。 l6so-v:osfcl>d OAV
MS 収量
NO. A r R
++ 1 ) (m g)
471 459 4.0
472 473 7.2
473 487 13
474 501 13
475 515 12
476 Ν 535 8.9
477 543 2.0
478
。" 449 20
479
Ν 、 ODD 509 U
480 549 22
481 人 512 3.9
482 、人人. 497 2.4 施例 483]
—メチル 2— [ (4— {2— [ (8—メチルノニル)(5 ニトロピリジン一 2 ィル)ァミノ ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ]プロピオン酸
[1996] [化 648]
[1997] (実施例 483— 1)
2— { [4一(2— { [ (9Η—フルオレン 9 ィルメトキシ)カルボニル]アミノ}ェチル) -1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエス テノレ
[1998] [化 649]
[1999] 実施例 7で合成される 2 _{ [4— (2 アミノエチル)_1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ]チォ }_2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 19gのテトラヒドロフラン(60 ml)溶液に、 N_ (9H—フルオレン一 9—ィルメチルォキシカルボニル)スクシンイミド 23gをカ卩え、室温にてー晚撹拌した。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、水、および飽和 食塩水で洗浄し、析出してきた沈殿をろ去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1) に付し、表題化合物 33gを淡褐色油状物として得た。
[2000] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.60 (6H, s) , 2.96 (2H,
3
dd, J = 6.0、 5.4Hz), 3.59(2H, q, J = 6.0Hz) , 4.21 (1H, t, J = 6.9Hz) , 4.37 (2H, d, J = 6.9Hz) , 5.50(1H, bs) , 6.98(1H, s) , 7.30 (2H, t, J =7.2Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.2Hz) , 7.60 (2H, d, J = 7.5Hz) , 7.51 (2H , d, J = 7.5Hz).
(実施例 483— 2) 2— { [4一 (2— { [ (9H—フルオレン一 9一ィルメトキシ)カルボニル]アミノ}ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[2001] [化 650]
[2002] 実施例 483_ 1で合成される 2_ { [4_ (2-{[ (9H_フルオレン _ 9_ィルメトキシ )カルボニル]アミノ }ェチル) _ 1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル 33gのジクロロメタン(30ml)溶液に、トリフルォロ 酢酸 50mlを加え、室温にてー晚撹拌した。反応液を水に注下して酢酸ェチルで抽 出し、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸ェチル)に付し、表題化合物 38gを淡褐 色油状物として得た。
[2003] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 2.74— 3.07 (2H, m) , 3.
3
23-3.65(2H, m) , 4.09— 4.32(1H, m) , 4.40— 4.59(2H, m) , 6.34 ( 1H, bs), 6.97(1H, s), 7.32 (2H, t, J = 7.5Hz) , 7.41 (2H, t, J = 7.2Hz ), 7.58 (2H, d, J = 7.2Hz) , 7.77 (2H, d, J = 7.2Hz) .
(実施例 483— 3)
2-{[4- (2_ァミノェチル)_1, 3_チァゾール_2_ィル]チォ}_2_メチルプロ ピ才ン酸 レジン
[2004] [化 651]
実施例 483— 2で合成される 2_ { [4- (2-{[ (9H_フルオレン _ 9_ィルメトキシ )カルボニル]アミノ }ェチル) _ 1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロ ピオン酸を出発原料とし、実施例 461 _ 3と同様の操作を行レ、、 2-{[4-(2-{[(9 H -フルオレン一 9—ィルメトキシ)カルボニル]アミノ }ェチル) 1, 3—チアゾール 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジンを得た。
[2006] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、レジンの導入を確認した。
[2007] MS:469(M+ + 1).
続いて、実施例 461—4と同様の操作を行レ、、表題淡褐色レジン 44gを得た。
[2008] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[2009] MS:247(M+ + 1).
(実施例 483— 4)
2 メチノレ一 2_ [ (4-{2-[ (8 メチルノニル)ァミノ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸 レジン
[2010] [化 652]
[2011] 実施例 483— 3で合成される 2—{ [4— (2 アミノエチル)ー1, 3 チアゾールー 2 —ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジン 0· 30gのジメチルホルムアミド(4.0 ml)縣濁液に、 HOBT—水和物 0.092g、ジイソプロピルカルボジイミド 0.10ml,お よび 8—メチノレノナン酸 0.10gを加え、室温にてー晚撹拌した。反応液からレジンを ろ取し、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびメタノールで 3回ずつ洗浄し、 減圧乾燥し、 2_メチル _2_ [ (4-{2-[ (8 メチルノナノィル)ァミノ]ェチル } - 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸 レジンを得た。
[2012] このレジンにテトラヒドロフラン 1. Oml、および lmol/Lボラン一テトラヒドロフラン錯 体 2.5mlをカ卩え、室温にてー晚撹拌した。反応液からレジンをろ取し、テトラヒドロフ ランで 1回、テトラヒドロフラン一メタノール(1:1)の溶液で 3回、さらにメタノーノレで 2回 レジンを洗浄した。次いで、テトラヒドロフラン一メタノール一ピペリジン(1:1 :2)の溶 液 4. Omlをレジンに加え、室温でー晚撹拌した。反応後レジンをろ取し、テトラヒドロ フランで 4回、メタノールで 2回洗浄し、減圧乾燥し、表題褐色レジン 0.30gを得た。 [2013] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[2014] MS:387(M+ + 1).
(実施例 483— 5)
2_メチル一2— [ (4-{2-[ (8—メチルノエル)(5—ニトロピリジン一 2_ィル)ァミノ ]ェチル }— 1, 3—チアゾール—2—ィル)チォ]プロピオン酸
[2015] [化 653]
[2016] 実施例 483— 4で得られる 2—メチノレー 2— [(4 {2— [(8—メチノレノニノレ)ァミノ] ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]プロピオン酸 レジンおよび 2 クロ口 5 二トロア二リンを出発原料として、実施例 461— 7と同様の操作により、表題化 合物 30mgを淡黄色油状物として得た。
[2017] MS:509(M+ + 1)。
[2018] 実施例 483と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[2019] [表 3]
[2020] [実施例 487]
2—メチノレー 2— [ (4 { 2 [メチル(フエニル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾールー
2—ィル)チォ]プロピオン酸
[2021] [化 654]
[2022] (実施例 487— 1)
2—メチルー 2—[ (4— { 2—[メチル(フエニル)ァミノ]ー2 ォキソェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィノレ)チォ]プロピオン酸 レジン
[2023] [化 655]
[2024] 実施例 461— 4で合成される 2— {[4— (カルボキシメチル)—1, 3 チアゾール—
2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジンおよび N—メチルァニリン 0· 52ml を出発原料とし、実施例 461— 5と同様の操作により、表題黄色レジン 2. Ogを得た。
[2025] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[2026] MS:351(M+ + 1).
(実施例 487— 2)
2 メチノレ _ 2 -[(4-{2- [メチノレ(フヱニル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール一 2_ィル)チォ]プロピオン酸
[2027] [化 656]
実施例 487—1で得られる 2—メチル—2— [ (4— {2 [メチル (フエニル)ァミノ] - 2 ォキソェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]プロピオン酸 レジンを出発 原料とし、実施例 461— 6と同様の操作により得られるレジンにトリフルォロ酢酸(2.0 ml)を加え、室温にて 2時間そのまま放置した。次にこの反応液からレジンをろ去し、 ろ液に窒素ガスを吹き付けて濃縮し、減圧乾燥した後、 HPLC分取により精製し表題 化合物(30mg)を淡褐色油状物として得た。
[2029] MS:337(M+ + 1).
[実施例 488]
2 メチノレ _ 2 -[(4-{2- [フエ二ノレ(3 _フエニルプロピル)ァミノ]ェチル } _ 1, 3 —チアゾール _2_ィル)チォ]プロピオン酸
[2030] [化 657]
[2031] (実施例 488— 1)
2-{[4- (2 ァニリノ一 2—ォキソェチル) 1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ }—
2—メチルプロピオン酸 レジン
[2032] [化 658]
[2033] 実施例 461—4で合成される 2_{ [4— (カルボキシメチル)_1, 3_チアゾール一 2 _ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 レジンおよびァニリンを出発原料とし、実 施例 461—5と同様の操作により、表題黄色レジン 2.9gを得た。
[2034] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[2035] MS:337(M+ + 1).
(実施例 488— 2)
2-{[4- (2—ァニリノェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプ 口ピ才ン酸 レジン
[2036] [化 659]
[2037] 実施例 488— 1で得られる 2— {[4— (2 ァニリノ一 2 ォキソェチル)一1, 3 チ ァゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジン 2· 9gのテトラヒドロフラ ン(30ml)縣濁液に、 lmol/Lボラン一テトラヒドロフラン錯体 24mlを加え、室温に て一晩撹拌した。反応液にメタノールを徐々に加え、室温で一晩撹拌した後、レジン をろ取し、メタノールで 3回洗浄し、減圧乾燥し、表題淡褐色レジン 2.4gを得た. このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[2038] MS:323(M+ + 1).
(実施例 488— 3)
2 メチノレ _ 2 -[(4-{2- [フエ二ノレ(3 _フエニルプロピル)ァミノ]ェチル } _ 1, 3 —チアゾール _2_ィル)チォ]プロピオン酸
[2039] [化 660]
[2040] 実施例 488— 2で得られる2—{[4ー(2—ァニリノェチル)ー1, 3 チアゾールー 2 —ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジン 0.20gのジクロロェタン(3. Oml)溶 液に、 3 フエニルプロピオンアルデヒド 0· 027g、水素化トリ(ァセトキシ)ホウ酸ナト リウム 0.084g、および酢酸 0.22mlをカ卩え、ー晚撹拌した。反応溶液からレジンをろ 取し、メタノーノレ、ジメチルホルムアミドで 1回ずつ洗浄した後、メタノールで 2回洗浄 した。
[2041] このレジンに、トリフルォロ酢酸 2. Omlをカロえ、室温にて 1時間放置し、レジンをろ 去し、窒素ガスを吹き付けて溶媒を溶液を濃縮し、 HPLC分取により精製して、表題 化合物(llmg)を無色油状物として得た。
[2042] MS:441(M+ + 1)。
[2045] [表 5] MS 収量
No. A r R
(M÷+ 1 ) (m g )
498
F. 401 2.1
499
ί
F , 429 3.9
500
F- 475 0.8
501
F , 477 3.7
502
F- 493 2.6
503
F , 525 0.3
[2046] [実施例 504]
2— [(4— {2— [[4—(2—ヒドロキシェチル)フエニル] (3—フエニルプロピル)ァミノ] ェチル } _ 1, 3—チアゾール一 2 _ィル)チォ ] _ 2—メチルプロピオン酸
[2047] [化 661]
[2048] (実施例 504— 1)
2-{[4-(2-{ [4一(2—エトキシ一 2—ォキソェチル)フエニル]アミノ}— 2—ォキソ ェチル)ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジン
[2049] [化 662]
[2050] 実施例 461—4で得られる 2— {[4 (カルボキシメチル) 1, 3 チアゾールー 2
ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジンおよび 4ーァミノフエニル酢酸 ェチ ルエステルを用いて、実施例 461— 5と同様の操作を 3回行った。得られたレジンの ジメチルホルムアミド(30ml)縣濁液に、 HOBT—水和物 0.92g、ジイソプロピル力 ノレボジイミド 0.93ml、および 4—ァミノフエニル酢酸 ェチルエステル 1. lgを加え、 室温にてー晚撹拌した。反応液からレジンをろ取し、ジメチノレホノレムアミド、メタノーノレ で 1回ずつ、ジメチルホルムアミド 2回、メタノール 1回、テトラヒドロフラン 3回、最後に メタノール 1回の順でレジンを洗浄し、減圧乾燥して表題淡褐色レジン 3. lgを得た。
[2051] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[2052] MS:423(M+ + 1).
(実施例 504— 2)
2-{[4- (2-{[4- (2-ヒドロキシェチル)フヱニル]アミノ }ェチル) _ 1 , 3 _チア ゾール _ 2 _ィノレ]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 レジン
[2053] [化 663]
[2054] 実施例 504— 1で得られる 2— { [4一(2— { [4一(2—エトキシー 2—ォキソェチル) フエニル]アミノ}— 2—ォキソェチル)—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ }— 2—メ チルプロピオン酸 レジン 2.6gを出発原料とし、実施例 488— 2と同様の操作により 、表題淡褐色レジン 2.6gを得た。
[2055] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[2056] MS:423(M+ + 1).
(実施例 504— 3)
2-{ [4- (2-{ [4- (2 エトキシ _2—ォキソェチル)フヱニル]アミノ} _2_ォキソ ェチル)_1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸 レジン [2057] [化 664]
[2058] 実施例 504— 2で得られる 2_ { [4_ (2_ { [4_ (2—ヒドロキシェチル)フヱニル] アミノ}ェチル)_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 レ ジン 0.3gを出発原料とし、実施例 488— 3と同様の操作により、表題化合物 8.5mg を淡黄色油状物として得た。
[2059] MS:581(M+ + 1)。
[2060] 実施例 504と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[2061] [表 6]
TSl6S0/Z.00Zdf/X3d £P 09Ζΐ/Ζ·00Ζ OAV MS 収量
No. A r R
(M÷+ 1 ) Cm g)
514 493 4.0
515 423 7.7
516 437 5.0
517 483 8.3
518 533 6.1
519 447 3.1
[2063] [実施例 520]
2_[(4_{2_[(4_フルオロフェニル)(3_フ ニルプロピル)アミ
3_チアゾール _2_ィノレ)チォ] _ 2—メチルプロピオン酸
[2064] [化 665]
[2065] (実施例 520— 1)
2-[(4-{2-[ (4 フルオロフェニル)ァミノ] 2—ォキソェチル } 3—チアゾ ール _ 2—ィル)チォ]一 2—メチルプロピオン酸 レジン
[2066] [化 666] [2067] 実施例 N 4で合成される 2— {[4— (カルボキシメチル)—1, 3 チアゾール— 2 _ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 レジン 3. Ogのジメチルホルムアミド(30ml )縣濁液に、ピリジン 0.35mlと 4molZL塩酸—ジォキサン溶液(1.0ml)を加え室 温にて 15分間軽く撹拌した後、レジンをろ取し、ジメチルホルムアミドで 3回洗浄した 。このレジンのジメチルホルムアミド(30ml)縣濁液に、 HOBT—水和物 0.92g、ジィ ソプロピルカルボジイミド 0.93ml,および 4_フルォロア二リン 0.57mlをカ卩え、室温 にてー晚撹拌した。反応液からレジンをろ取し、ジメチルホルムアミド、メタノールで 1 回ずつ、ジメチルホルムアミド 2回、メタノール 1回、テトラヒドロフラン 3回、最後にメタ ノール 1回の順でレジンを洗浄し、減圧乾燥して表題淡褐色レジン 3. Ogを得た。
[2068] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[2069] MS:355(M+ + 1).
(実施例 520— 2)
2 [ (4一 { 2 [ (4 フルオロフェニル)ァミノ]ェチル }— 1, 3—チアゾールー 2—ィ ノレ)チォ] 2—メチルプロピオン酸 レジン
[2070] [化 667]
[2071] 実施例 520— 1で合成される 2_ [ (4_ {2_ [ (4_フルオロフヱニル)ァミノ] _2_ ォキソェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 レジ ンを出発原料とし、実施例 488— 2と同様の操作により、表題黄色レジン(2.6g)を得 た。
[2072] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[2073] MS:341(M+ + 1).
(実施例 520— 3)
2-[(4-{2-[(4-フルオロフヱニル)(3—フヱニルプロピル)ァミノ]ェチル } _ 1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[2074] [化 668]
[2075] 実施例 520— 2で合成される 2 _ [ (4— {2_ [ (4 フルオロフヱニル)ァミノ]ェチル }_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 レジンを出発原 料とし、実施例 488の— 3と同様の操作により、表題化合物 13mgを無色油状物とし て得た。
[2076] MS:459(M+ + 1)。
[2077] 実施例 520と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[2078] [表 8]
[6挲] [6Z0Z]
TSl6S0/.00Z<ir/X3d 6£P εΐ?09Ζΐ/.00Ζ OAV MS
o. 収量
A r R
(M++ 1 ) (m g)
530 531 28
531 445 5.3
532 •JO 462 3.6
533 461 9.6
534 ■、 JL n°2 516 12
535 505 29
536 383 4.8
537 439 3.5
538 467 8.7
"a .
539 397 7.6
540 Fx . 、 411 12 10] MS 収量 o. A r R
(M++ 1 ) (m )
541 457 8.7
542 507 15
543 Fxx. 421 5.8
544 438 5.7
545 481 21
546 497 1.6
547 533 8.3
548 565 5.7
549 479 2.3
550 495 7.1 .
551 o0^ -、 r -No2 549 8.6 11] MS
o. 収量
A r R
+ + 1 ) (m g)
552 539 7.0
553 471 14
554 ' 485 26
555 499 3.1
556 ' 507 23
557 539 4.5
558 . 470 24
559 • CO 513 25
560 553 15
561 499 17
562 513 34 12] 3] MS 収量 o. A r R
(M + + 1 ) (m )
574 . 485 54
575 . 517 20
O T0
576 . 431 33
577 448 45
578 . 491 22
579 531 47
580 479 44
581 493 40
582 513 42
583
。χχ 561 43
584
。χ 475 19
14]
15]
16] 17]
施例 629]
— [ (4一 { 2— [ヘプチル(4一フエ二ルー 1, 3—チアゾールー 2—ィル)ァミノ]ェチ ノレ 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[2089] [化 669]
[2090] (実施例 629— 1)
2-{[4- (2-{3-[ (9H—フルオレン _ 9 _ィルメトキシ)カルボニル]― 1 _ヘプ チルチオウレイド }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステル
[2091] [化 670]
[2092] 実施例 303— 2で合成される 2_({4_[2_ (ヘプチルァミノ)ェチル ]_1, 3—チ ァゾール一 2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 2.5g のジクロロメタン(20ml)溶液に、 9H—フルオレン一 9—ィルメチルォキシカルボニル イソチオシァネート 2.5gを滴下し、室温にて 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した 後、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4: 1)に付し、表 題化合物(3. lg)を淡褐色固体として得た。
[2093] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.13— 1.35(
3
8H, m), 1.44 (9H, s) , 1.44— 1.72 (2H, m) , 1.56(6H, s) , 3.03— 3.40 (4H, m), 3.70-4.00(2H, m) , 4.25(1H, t, J = 6.8Hz) , 4.86(2H, d, J =6.8Hz), 7.00-7.20(1H, m) , 7.31 (2H, t, J = 7.3Hz) , 7.41 (2H, t , J = 7.3Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.3Hz) , 7.77 (2H, d, J = 7.3Hz) .
MS:682(M+ + 1).
(実施例 629— 2)
2— ({4-[2- (1一へプチルチオウレイド)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル } チォ) 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[2094] [化 671]
[2095] 実施例 629— 1で合成される 2_ { [4_ (2_ {3_ [ (9H_フルオレン一 9—ィルメト キシ)カルボニル] _1_へプチルチオウレイド '}ェチル) _1, 3_チアゾール _2—ィ ノレ]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3. lgのメタノール(40ml )溶液に、ピぺリジン 20mlをカ卩え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後 、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1)に付し、表題 化合物 2. Ogを無色油状物として得た。
[2096] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.21— 1.35(
3
8H, m), 1.43 (9H, s) , 1.53— 1.75 (2H, m) , 1.58 (6H, s) , 3. 10(2H, bs ), 3.40-4.00 (4H, m), 5.70— 6.20(2H, m) , 7.06(1H, s) .
MS:460(M+ + 1).
(実施例 629— 3)
2-[ (4_ {2_ [ヘプチル(4—フエニル—1, 3_チアゾール _2_ィル)ァミノ]ェチ ノレ 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩
[2097] [化 672]
実施例 629— 2で合成される 2—({4 [2—(1一へプチルチオウレイド)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ノレ 1· Ogのジ才キサン(20ml)溶 ί夜に、フエナシノレブロミド 0· 44gをカロ免、室温にて 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トリフルォロ酢酸 20mlを加え、室温にて 1 時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;ク ロロホルム:メタノール = 12: 1)、次レ、でシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキ サン:酢酸ェチル =2: 1)に付した。得られた残渣に、メタノーノレ、および lmol/L塩 酸 エーテルを加え、減圧乾固した。この残渣にメタノール 35ml、水酸化リチウム 1 .0g、および水 5mlを加え、室温でー晚撹拌した。この反応液に希塩酸を加え、酢酸 ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。この残渣に、 4mol/L塩酸—ジォキサンを加え、減圧乾固し、表題化合物 0.93 gを淡褐色アモルファスとして得た。
[2099] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.26-1
.40 (8H, m), 1.40-1.70 (2H, m) , 1.53 (6H, s) , 3.11 (2H, t, J = 6.6H z), 3.71 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.72— 3.91 (2H, m) , 7.16(1H, s) , 7.30( 1H, t, J = 7.2Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.2Hz) , 7.54(1H, s) , 7.83(1H, d, 1 = 7.2Hz).
MS:504(M+ + 1).
[実施例 630]
2— [ (4 { 2 [ヘプチル(4ーメチルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル)ァミノ]ェチル }一 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[2100] [化 673]
[2101] 実施例 629 _ 2で合成される 2-({4-[2-(1-へプチルチオゥレイド)ェチル]— 1, 3_チアゾール _2_イノレ}チォ) _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよびブロモアセトンを出発原料とし、実施例 629— 3と同様の操作により、表題化 合物 0.21gを淡黄色結晶として得た。
[2102] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1. 15-1
.35 (8H, m), 1.58 (2H, t, J = 6.9Hz), 1.65(6H, s), 2.34 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.25(2H, t, J = 7.8Hz) , 3.80(2H, t, J=6.9Hz) , 6.26(1H, s), 7.00(1H, s) .
MS:442(M+ + 1). [実施例 631]
2— [(4 {2— [(4ーェチルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[化 674]
[2104] 実施例 629— 2で合成される 2—({4 [2—(1一へプチルチオウレイド)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよび 1—ブロモ—2 ブタノンを出発原料とし、実施例 629— 3と同様の操作によ り、表題化合物(0.31g)を淡黄色油状物として得た。
[2105] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.22(3H
6
, t, J = 7.5Hz), 1.22— 1.30 (8H, m) , 1.58 (2H, t, J = 6.3Hz) , 1.60(6 H, s), 2.59 (2H, dq, J = 7.2, 0.9Hz) , 3.14(2H, t, J = 6.9Hz) , 3.26(2 H, t, J = 7.2Hz), 3.80 (2H, t, J = 7.2Hz) , 6.03(1H, s) , 7.00(1H, s) .
MS:456(M+ + 1).
[実施例 632]
2_[(4_{2_[(4_セ6 _ブチル_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)(ヘプチル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 塩酸塩 [2106] [化 675]
[2107] 実施例 629— 2で合成される 2—({4 [2—(1 へプチルチオゥレイド)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよび 1ーブロモー 3, 3 ジメチルー 2 プロパノンを出発原料とし、実施例 629 —3と同様の操作により、表題化合物(0.51g)を薄紫色油状物として得た。
[2108] 'H-NMRiDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :0.84 (3Η, t, J = 5.4Hz) , 1.32(9H , s), 1.23-1.35(8H, m), 1.61— 1.78 (2H, m) , 1.61(6H, s), 3.17(2 H, t, J = 6.9Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.07 (2H, t, J = 7.2Hz) , 6. 10(1H, s), 7.26(1H, s) .
MS:456(M+ + 1).
[実施例 633]
2_メチル _2_[(4_{2_[(4_メチル _1, 3_チアゾール _2_ィル)(4_ペン チルフエニル)ァミノ]ェチル } - 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸
[2109] [化 676]
[2110] (実施例 633— 1)
2 メチノレ一 2_ [ (4-{2-[ (4 ペンチルフエニル)ァミノ]ェチル } _ 1, 3_チアゾ ール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸 レジン
[2111] [化 677]
実施例 461— 4で合成される 2— {[4— (カルボキシメチル)—1, 3 チアゾール— 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジンおよび 4 アミルァニリン 0· 098gを 出発原料とし、実施例 520— 1と同様の操作を行った。得られたレジンにテトラヒドロ フラン 2· 0ml、および lmol/Lボランーテトラヒドロフラン錯体 2· 0mlをカロえ、室温に て一晩撹拌した。反応液からレジンをろ取し、テトラヒドロフランで 1回、テトラヒドロフラ ン/メタノール =1:1の溶液で 2回、さらにメタノールで 2回レジンを洗浄した。次いで 、テトラヒドロフラン一メタノール一ピぺリジン(1:1 :2)の溶液(4· Oml)をレジンに加 え、室温で一晩撹拌した。反応終了後レジンをろ取し、テトラヒドロフランで 4回、メタノ ールで 2回洗浄し、減圧乾燥し、表題淡黄色レジン 0.30gを得た。
[2113] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[2114] MS:393(M+ + 1).
(実施例 633— 2)
2_メチル _2_[(4_{2_[(4_メチル—1, 3_チアゾール _2_ィル)(4 ペン チルフエニル)ァミノ]ェチル } - 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸
[2115] [化 678]
実施例 633— 1で合成される 2_メチル _2_ [ (4-{2-[ (4_ペンチルフヱニル) ァミノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸 レジン 0.30gの ジクロロメタン(4.0ml)縣濁液に、 9H—フルオレン 9ーィルメチルォキシカルボ二 ルイソチオシァネート 2.5gを滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、レジンを ろ取して、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびメタノールで 3回ずつ洗浄し、減圧 乾燥した。このレジンに、ピぺリジン一ジメチルホルムアミド(1:2)の溶液(3ml)を加 え、時々撹拌しながら 3時間静置し、レジンをろ取してジメチルホルムアミドで 3回、メ タノールで 1回、テトラヒドロフランで 3回、メタノールで 1回、ジォキサンで 1回の順で 洗浄して、減圧乾燥した。得られたレジンにブロモアセトン 0.035mlとジォキサン 4. 0mlを加え、室温にてー晚撹拌した。反応終了後、レジンをろ取し、ジメチルホルムァ ミド、テトラヒドロフラン、およびメタノールで 3回ずつ洗浄して、減圧乾燥した。このレ ジンにトリオフルォロ酢酸 2.0mlを加え、 1時間放置した後レジンをろ去し、残渣に窒 素ガスを吹き付けて濃縮後、 HPLC分取により精製して、表題化合物 0.029gを淡 褐色油状物として得た。 [2117] MS:490(M+ + 1)。
[2118] 実施例 633と同様の操作により、以下の化合物を得た [2119] [表 18]
[2120] [表 19] MS 収量 o. A r R
(M++ 1 ) (m g )
643 580 8.6
644 578 0.6
645 486 10
646 546 26
647 586 37
648 470 11
649
Nへ. .X)™ 490 29
650 490 23
651 490 23
652 462 19
Nへ.
653 476 27 . 20]
1]
[2123] [実施例 675]
2—メチル 2— [ (4— {2— [(8 メチルノエル)(4—メチル 1, 3 チアゾールー 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1 , 3—チアゾールー 2—ィル)チォ]プロピオン酸
[2124] [化 679]
[2125] 実施例 483— 4で合成される 2—メチルー 2— [ (4— {2— [ (8—メチルノニル)ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]プロピオン酸 レジン 0· 3gを出発原 料とし、実施例 633— 2と同様の操作により、表題化合物 0.031gを淡黄色油状物と して得た。
[2126] MS:484(M+ + 1)。
[2127] 実施例 675と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[2128] [表 22]
[2129] [実施例 680]2_ ({4_[2_ (ビフヱニル _3_ィルァミノ)ェチル ]_1, 3_チアゾ ール— 2—ィル }チォ) _ 2 _メチルプロピオン酸
[2130] [化 680]
[2131] 実施例 461—4で合成される 2_{[4_ (カルボキシメチル)_1, 3_チアゾール— 2 _ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 レジンおよび 3 _アミノビフエニルを出発 原料とし、実施例 520— 1および実施例 488— 2と同様の操作を行った。得られたレ ジンにトリフルォロ酢酸をカ卩ぇ一晩放置し、レジンをろ去後、窒素ガスを吹き付けて濃 縮し、 HPLC分取により精製し、表題化合物 0.015gを淡褐色油状物として得た。
[2132] MS:399(M+ + 1)。
[2133] 実施例 680と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[2134] [表 23]
[2135] [表 24]
25]
施例 713] 2- ({4- [2- (ビフエ二ルー 4 ィルォキシ)ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィ ノレ }チォ) 2—メチルプロピオン酸
[2138] [化 681]
[2139] (実施例 713— 1)
2—{[4ー(2—ヒドロキシェチル)ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチル プロピオン酸 レジン
[2140] [化 682]
[2141] 実施例 461— 4で合成される 2— { [4— (カルボキシメチル)—1, 3—チアゾール— 2_ィル]チォ } _ 2_メチルプロピオン酸 レジン 10gのテトラヒドロフラン(50ml)縣 濁液に、氷冷下、 lmol/Lボラン一テトラヒドロフラン錯体 25mlを加え、室温にて一 晚撹拌した。反応液からレジンをろ取し、テトラヒドロフラン一メタノール(1 : 1)溶液で 2回、テトラヒドロフランで 3回、メタノールで 2回、ピぺリジンで 1回テトラヒドロフランで 1回、メタノールで 1回の順で洗浄し、減圧乾燥した。このレジンに、再び ImolZLボ ラン一テトラヒドロフラン錯体 25mlを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液からレジン をろ取し、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン一メタノール(1 : 1)溶液、テトラヒドロフ ラン一ピペリジン(1: 1)溶液の順で 1回ずつ洗浄し、次いでテトラヒドロフランとメタノ ールで 3回ずつ洗浄した後、減圧乾燥し、表題淡黄色レジン 8. 6gを得た。
[2142] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[2143] MS : 262 (M+ + 1) .
(実施例 713— 2)
2- ({4- [2- (ビフエ二ルー 4 ィルォキシ)ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィ ノレ }チォ) 2—メチルプロピオン酸
[2144] [化 683]
[2145] 実施例 713— 1で合成される 2_ { [4_ (2—ヒドロキシェチル)_ 1, 3_チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 レジン 0. 3gのテトラヒドロフラン(3. 0ml )縣獨 ί夜に、トリフエ二ノレホスフィン 0. 12gと 4一フエニノレフエノーノレ 0. 17gをカロ免、 15 分放置した。これにァゾジカルボン酸ジイソプロピル(40%トルエン溶液) 0. 26mlを 加え、室温で 30分撹拌した。反応液からレジンをろ取し、テトラヒドロフランで 3回洗 浄した。この操作を 3回繰り返し、得られたレジンをジメチルホルムアミド、テトラヒドロ フラン、メタノールで 3回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。このレジンに、トリフルォロ酢酸 を加え、室温で 4時間放置後、レジンをろ去し、窒素ガスを吹き付けて濃縮し、 HPL C分取にて精製し、標記化合物 0. 012gを無色油状物として得た。
[2146] MS : 400 (M+ + 1)。
[2147] 実施例 713と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[2148] [表 26]
[2149] [表 27]
[2150] [実施例 733]
2—メチル— 2— [ (4— { 2— [ (4,—ニトロビフエニル—4—ィル)ォキシ]ェチル
, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸
[2151] [化 684]
[2152] (実施例 733— 1)
2_メチル_2_[(4_{2_[(4,_ニトロビフェニル_4_ィル)ォキシ]ェチル }_1 , 3 _チアゾール _ 2—ィノレ)チォ]プロピオン酸 tert—ブチルエステル
[2153] [化 685]
[2154] 実施例 4で合成される 2—{[4ー(2—ヒドロキシェチル)ー1, 3—チアゾールー 2— ィノレ]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 2.7gのテトラヒドロフラ ン(15ml)溶液に、トリフエニルホスフィン 2.5gと 4— (4—ニトロフエニル)フエノール 2 . lgを加え、氷冷下、 5分間撹拌した。この溶液に、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル (40%トルエン溶液) 4.7mlをカ卩え、室温で一晩撹拌した。この溶液にさらにトリフエ ニルホスフィン 1.2gとァゾジカルボン酸ジイソプロピル(40%トルエン溶液) 2.4mlを 加え、室温で 3時間半撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸ェチルで抽出し、水酸化ナト リウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒 を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン: 酢酸ェチル =1: 1)に付し、表題化合物 3.3gを淡褐色固体として得た。
[2155] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.58 (6H, s) , 3.28 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.6Hz) , 7.01 (2H, dd, J = 6.8, 2.0Hz) , 7.14(1H, s), 7.57 (2H, dd, J = 6.8, 2.0Hz) , 7.69 (2H, dd, J = 7.0, 1. 9Hz), 8.27 (2H, dd, J = 7.0, 1.9Hz) .
MS:501(M+ + 1).
(実施例 733— 2)
2—メチル—2— [(4— {2— [(4,—ニトロビフエ二ルー 4—ィル)ォキシ]ェチル }—l , 3—チアゾールー 2—ィル)チォ]プロピオン酸 [2156] [化 686]
[2157] 実施例 733— 1で合成される 2_メチル _2_ [ (4_ {2_ [ (4'—ニトロビフヱニル _4_ィル)ォキシ]ェチル }_1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]プロピオン酸 ter t_ブチルエステル 3.3gのジクロロメタン(10ml)溶液に、トリフルォロ酢酸 30mlを加 え、室温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮して水に注下し、酢酸ェチルで抽出し、水 、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し た。このものにジイソプロピルエーテルをカ卩え、生じた結晶をろ取し、表題化合物 2.4 gを黄色結晶として得た。
[2158] 'H-NMRiCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s) , 3.30 (2H, t, J = 6.0Hz)
3
, 4.36(2H, t, J = 6.0Hz), 7.01 (2H, ddd, J = 9.9, 3.0, 2.0Hz) , 7.13( 1H, s), 7.58 (2H, ddd, J = 9.9, 3.0, 2.0Hz) , 7.68 (2H, ddd, J = 9.3, 2.7, 2.1Hz), 8.27 (2H, ddd, J = 9.3, 2.7, 2.1Hz).
MS:445(M+ + 1).
[実施例 734]
2-{[4- (2-{[6- (3, 4—ジクロロフヱニル)ピリダジン _3_ィル]ォキシ }ェチル 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[2159] [化 687]
[2160] 実施例 123 _ 1で得られた 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 6 _クロ口ピリダジン _ 3 _ィル)ォキシ ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブ チルエステルおよび 3, 4 ジクロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2 および実施例 123— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[2161] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s) , 3.36 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
4.90 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.08(1H, s) , 7. 15(1H, d, J = 9.3Hz) , 7.57(1 H, d, J = 8.4Hz), 7.76(1H, d, J = 9.3Hz) , 7.83(1H, dd, J=2. 1, 8.4Hz ), 8. 13(1H, d, J = 2.1Hz).
MS:470(M+ + 1).
[実施例 735]
2-{ [4- (2-{ [6- (3_クロ口一 4_フルオロフヱニル)ピリダジン _3_ィル]ォキ シ}ェチル)_1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸
[2162] [化 688]
[2163] 実施例 123 _ 1で得られた 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 6 _クロ口ピリダジン _ 3 _ィル)ォキシ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 3_クロ口— 4_フルオロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2および実施例 123— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[2164] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.36 (2Η, t, J = 6. OHz) ,
3
4.89 (2H, t, J = 6. OHz), 7.08(1H, s) , 7. 15(1H, d, J = 9. OHz), 7.23— 7.29(1H, m), 7.75(1H, d, J = 9. OHz), 7.85— 7.89(1H, m) , 8.08— 8. 11(1H, m).
MS:454(M+ + 1).
[実施例 736]
2-{[4- (2-{[6- (2, 4 ジクロ口フエニル)ピリダジンー3 ィル]ォキシ }ェチル )一 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[2165] [化 689]
実施例 123 _ 1で得られた 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 6 _クロ口ピリダジン _ 3 _ィル)ォキシ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 2, 4—ジクロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2 および実施例 123 _ 3と同様の操作により表題化合物を得た。 [2167] H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.65 (6H, s) , 3.36 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
4.90 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.08— 7.19 (2H, m) , 7.37— 7.41 (1H, m) , 7. 51 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 8.4Hz) , 7.76 (1H, d, J = 9.3Hz) .
MS:470(M+ + 1).
[実施例 737]
2-{[4- (2-{[6- (4_クロ口一 2_フルオロフヱニル)ピリダジン _ 3 _ィル]ォキ シ}ェチル)_1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }_2_メチルプロピオン酸
[2168] [化 690]
[2169] 実施例 123 _ 1で得られた 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 6 _クロ口ピリダジン _ 3 _ィル)ォキシ ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブ チルエステルおよび 4 クロロー 2 フルオロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2および実施例 123— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[2170] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.36 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
4.90 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.08— 7.13 (2H, m) , 7.20— 7.33 (2H, m) , 7. 83-7.87(1H, m), 8.06(1H, t, J=8.4Hz) .
MS:454(M+ + 1).
[実施例 738]
2- ({4-[2- ({6-[2-フルォロ一 4 _ (トリフルォロメチル)フヱニル]ピリダジン一
3 -ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル }チォ)—2—メチルプロピ オン酸
[2171] [化 691]
実施例 123 _ 1で得られた 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 6 _クロ口ピリダジン _ 3 _ィル)ォキシ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 2—フルオロー 4 (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原 料とし、実施例 123— 2および実施例 123— 3と同様の操作により表題化合物を得た
[2173] H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.37 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.92 (2H, t, J = 6. OHz), 7.09(1H, s) , 7. 16(1H, d, J = 9.3Hz) , 7.45- 7.48(1H, m), 7.56-7.59(1H, m) , 7.89— 7.93(1H, m) , 8.24(1H, t, J = 8.1Hz).
MS:488(M+ + 1).
[実施例 739]
2-{[4- (2-{[6- (3, 5—ジクロロフヱニル)ピリダジン _3_ィル]ォキシ }ェチル 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
[2174] [化 692]
[2175] 実施例 123 _ 1で得られた 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 6 _クロ口ピリダジン _ 3 _ィル)ォキシ ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 3, 5 ジクロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2 および実施例 123— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[2176] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s) , 3.37 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.90 (2H, t, J = 6. OHz), 7.09(1H, s) , 7. 16(1H, d, J = 9. OHz), 7.44— 7.45(1H, m), 7.76(1H, d, J = 9. OHz), 7.90 (2H, brs) .
MS:470(M+ + 1).
[実施例 740]
[(4-{2-[(4' フルォロビフエ二ルー 4 ィル)ォキシ]ェチル } 1, 3—チアゾー ルー 2—ィル)チォ]酢酸
[2177] [化 693]
[2178] 実施例 1で合成される(2—メルカプト 1, 3—チアゾールー 4 ィル)酢酸 ェチ ルエステルとブロモ酢酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の操作に より {2—[(2— tert ブトキシー2—ォキソェチル)チォ]ー1, 3 チアゾールー 4 ィル }酢酸 ェチルエステルを得た後、実施例 3、 4および 34と同様の操作を順次行う ことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :3.12(2H, t, J = 6.3Hz), 4.08 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.25 (2H, t, J = 8. 7Hz), 7.36(1H, s) , 7.56 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.61— 7.66 (2H, m) .
MS:390(M+ + 1).
[実施例 741]
{[4- (2-{[5- (4_フルオロフェニル)ピリジン— 2_ィル]ォキシ }ェチル) _1, 3 —チアゾール _2_ィル]チォ }酢酸
[2180] [化 694]
[2181] 実施例 1で合成される(2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル)酢酸 ェチ ルエステルとブロモ酢酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の操作に より {2_[(2_tert_ブトキシ _2—ォキソェチル)チォ 3_チアゾール _4_ ィル }酢酸 ェチルエステルを得た後、実施例 3、 4および 100と同様の操作を順次行 うことにより表題化合物を得た。
[2182] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :3.13(2H, t, J = 6.1Hz), 4.07 (2H, s), 4.58 (2H, t, J = 6. lHz), 6.88(1H, d, J = 8.4Hz), 7.30 (2H, t, J = 8. 8Hz), 7.34(1H, s) , 7.70 (2H, t, J = 8.8Hz) , 7.99(1H, d, J=ll.3Hz) , 8.47(1H, s).
MS:391(M+ + 1).
[実施例 742]
[(4— {2— [(4,一クロ口ビフエ二ノレ 4—ィル)ォキシ]ェチル }— 1, 3—チアゾール 2—ィル)チォ]酢酸
[2183] [化 695]
[2184] 実施例 1で合成される(2_メルカプト— 1, 3_チアゾール _4_ィル)酢酸 ェチ ルエステルとブロモ酢酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の操作に より {2_[(2_tert_ブトキシ _2—ォキソェチル)チォ 3_チアゾール _4_ ィル }酢酸 ェチルエステルを得た後、実施例 3、 4および 38と同様の操作を行うこと により、表題化合物を得た。
[2185] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :3.12(2Η, t, J = 6.6Hz), 4.07 (2Η,
6
s), 4.31 (2Η, t, J=6.6Hz), 7.04 (2Η, d, J = 8. 1Hz), 7.36 (1H, s), 7.4 7(2H, d, J = 8.1Hz), 7.58— 7.66 (4H, m) .
MS:406(M+ + 1).
[実施例 743]
({4— [2— ({5— [4— (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミジン一 2—ィル }ァミノ)ェ チル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)酢酸
[2186] [化 696]
[2187] 実施例 1で合成される(2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル)酢酸 ェチ ルエステルとブロモ酢酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の操作に より {2—[(2— tert ブトキシー2—ォキソェチル)チォ]ー1, 3 チアゾールー 4 ィル }酢酸 ェチルエステルを得た後、実施例 3、 4、 5、 6、 7および 162と同様の操作 を順次行うことにより、表題化合物を得た。
[2188] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :2.94(2H, t, J = 7.2Hz), 3.61 (2H, dd, J = 6.9Hz, 13.8Hz) , 4.07 (2H, s), 7.28(1H, s), 7.41— 7.49 (3H, m), 7.75 (2H, t, d = 8.7Hz) , 8.65 (2H, s), 13.03(1H, brs).
MS:457(M+ + 1).
[実施例 744]
({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメチル)フヱニル]ピリミジン _ 2—ィル }ァミノ)ェ チル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)酢酸
[2189] [化 697]
[2190] 実施例 1で合成される(2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル)酢酸 ェチ ルエステルとブロモ酢酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の操作に より {2—[(2— tert ブトキシー2—ォキソェチル)チォ]ー1, 3 チアゾールー 4 ィル }酢酸 ェチルエステルを得た後、実施例 3、 4、 5、 6、 7および 165と同様の操作 を順次行うことにより、表題化合物を得た。
[2191] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :2.92(2H, t, J = 7.4Hz), 3.61 (2H, dd, J = 6.7Hz, 13.3Hz) , 4.05 (2H, s), 7.26(1H, s), 7.54(1H, t, J = 5. 7Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.70 (2H, s) . MS:441(M+ + 1).
[実施例 745]
2-[(4-{2-[(4'—フルォロビフエニル— 4 _ィル)ォキシ]ェチル } _ 1, 3_チア ゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸
[2192] [化 698]
[2193] 実施例 1で合成される(2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル)酢酸 ェチ ルエステルと 2—ブロモプロピオン酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同 様の操作により 2_{[4_(2_エトキシ— 2_ォキソェチル)_1, 3_チアゾール _2 —ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステルを得た後、実施例 3、 4および 34 と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
[2194] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.59 (3Η, d, J = 7.4Hz), 3.26(2H, d, J
3
=6.1Hz), 4.08(1H, q, J = 7.4Hz) , 4.32(2H, d, J = 6.1Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.07-7.12(3H, m) , 7.44— 7.50 (4H, m) .
MS:404(M+ + 1). [実施例 746]
2-[(4-{2-[(4' フルォロビフエ二ルー 4 ィル)ォキシ]ェチル } 1, 3—チア ゾールー 2—ィル)チォ] 2—ブタン酸
[2195] [化 699]
[2196] 実施例 1で合成される(2—メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル)酢酸 ェチ ルエステルと 2—ブロモブタン酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の 操作により 2_{[4_(2_エトキシ— 2_ォキソェチル)_1, 3_チアゾール _2—ィ ノレ]チォ }ブタン酸 tert ブチルエステルを得た後、実施例 3、 4および 34と同様の 操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
[2197] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.09 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.75-1.86 (
3
IH, m), 2. 10-2.20(1H, m), 3.26(2H, t, J = 6. OHz), 3.84 (IH, t, J = 7 .5Hz), 4.32(2H, t, J = 6. OHz), 6.97 (2H, d, J = 6.6Hz), 7.07— 7.13(3 H, m), 7.43-7.51 (4H, m) .
MS:418(M+ + 1).
(参考例 51)
(2—メルカプト 1, 3—チアゾールー 4 ィル)酢酸
[2198] [化 700]
[2199] 実施例 1で合成される(2_メルカプト— 1, 3_チアゾール _4_ィル)酢酸ェチルェ ステノレ 22.6gをメタノーノレ 200mLに溶解し、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 222 mLをカ卩えて室温で一晩撹拌した。反応液を ImolZL塩酸で弱酸性にした後、メタノ 一ルを留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 溶媒を留去して得られた結晶をジェチルエーテルで懸濁洗浄して表題化合物 11.9 gを得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :3.55 (2Η, s) , 6.72(1Η, s) , 13.08 (
6
IH, brs). [実施例 747]
(2- { [l - (メトキシカルボニル)シクロへキシル]チォ } 1, 3 チアゾールー 4ーィ ル)酢酸
[2200] [化 701]
[2201] 参考例 51で合成される(2—メルカプト 1 , 3 チアゾールー 4 ィル)酢酸 3· 50g と 2—ブロモシクロへキサンカルボン酸 メチルエステル 4. 42gをメタノール 80mLに 溶解し、ナトリウムメトキシド 2. 38gをカ卩えて 22時間加熱還流した。溶媒を留去し、残 渣にジェチルエーテル 50mLと水 50mLを加え、撹拌後、分液操作により得られる水 層に ImolZL塩酸を加え pHを 4程度に調整した。酢酸ェチル lOOmLで抽出し、飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 3: 2〜0: 1) により精製して得られた固体をへキサン一酢酸ェチルで懸濁洗浄して表題化合物 6 63mgを得た。
1H-NMR (CDC1, 300MHz) δ : 1. 41— 1. 50 (4Η, m), 1. 78— 1. 86 (4H,
3
m), 2. 15- 2. 22 (2H, m), 3. 73 (3H, s), 3. 88 (2H, s), 7. 26 (1H, s) .
[実施例 748]
1 - [ (4- { 2- [ (4' フルォロビフエ二ルー 4 ィル)ォキシ]ェチル } 1, 3—チア ゾールー 2—ィル)チォ]ーシクロへキサンカルボン酸
[2202] [化 702]
実施例 747で合成される(2— { [1 (メトキシカルボニル)シクロへキシル]チォ } 1 , 3—チアゾールー 4一ィル)酢酸を用いて実施例 4、 34— 1と同様の操作を順次行 うことにより表題化合物のメチルエステル体 892mgを得た。これをメタノール 30mLと テトラヒドロフラン 5mLに溶解し、 ImolZL水酸化ナトリウム水溶液 2mLを加え、 8時 間 30分加熱還流した。反応液を放冷後、溶媒を留去し残渣に水 10mLとジェチルェ 一テルを加えて撹拌後、分液操作を行った。水層を lmol/L塩酸を加え pHを 2程 度に調整して析出した固体をろ取し、これをへキサンと酢酸ェチルを用いて再結晶を 行い、表題化合物 59 lmgを得た。
[2204] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.36— 1.66 (6Η, m), 1.82— 1.88 (2H
3
, m), 2.08-2.18 (2H, m), 3.28(2H, t, J = 6. OHz), 4.33(2H, t, J = 6.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 6.6Hz) , 7.07— 7.13(3H, m), 7.43— 7.51 (4H, m ).
MS:458(M+ + 1).
[実施例 749]
2_メチル _2_{[4_ (2_{ (5_メチルピリジン一 2_ィル) [4_ (トリフルォロメチ ノレ)ベンジル]アミノ}ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸 [2205] [化 703]
[2206] 2—ァミノ一 5—メチルピリジンを用いて実施例 242— 1および実施例 242— 2と同 様の操作により 2— [ (4-{2-[ (5—メチルピリジン— 2—ィル)ァミノ]ェチル }— 1, 3_チアゾール _2—ィノレ)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル を得た。このものと 1—(ブロモメチル) _4_ (トリフルォロメチル)ベンゼンを出発原 料として実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[2207] 1H-NMR(DMSO-d, 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 2.12(3H, s) , 2.99 (
6
2H, t, J = 7.2Hz), 3.80 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.67(2H, s) , 6.53(1H, d, J =8.7Hz), 7.27 (4H, s), 7.32(1H, dd, J = 2.4Hz, 8.7Hz) , 7.44(1H, s ), 7.91(1H, d, J = 2.4Hz), 12.89(1H, brs) .
MS:496(M+ + 1).
[実施例 750]
2—メチルー 2— { [4一(2— { (5—メチルピリジンー2—ィル) [4一(トリフルォロメト キシ)ベンジル]アミノ}ェチル)—1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ }プロピオン酸 [2208] [化 704]
[2209] 2—ァミノ一 5_メチルピリジンを用いて実施例 242— 1および実施例 242— 2と同 様の操作により 2_ [ (4-{2-[ (5 メチルピリジン— 2 _ィル)ァミノ]ェチル } -1, 3_チアゾール _2—ィノレ)チォ] _2_メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル を得た。このものと 1—(ブロモメチル) _4_ (トリフルォロメトキシ)ベンゼンを出発原 料として実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[2210] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s) , 2.13 (3Η, s) , 3.01 (
6
2Η, t, J = 7.1Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.74 (2H, s) , 6.59(1H, brs ), 7.35-7.39 (3H, m), 7.47(1H, s) , 7.65(2H, d, J = 8.1Hz), 7.91(1 H, d, J=l.8Hz), 12.91 (1H, brs).
MS:512(M+ + 1).
[実施例 751]
2—メチルー 2— {[4—(2—{ (5 メチルピリジンー2 ィル) [(2E)—3 フエニルプ ロプー2 ェンー1 ィル]アミノ}ェチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロ ピオン酸
[2211] [化 705]
[2212] 2 ァミノ 5—メチルピリジンを用いて実施例 242— 1および実施例 242— 2と同様の 操作により 2— [ (4— { 2— [ (5 メチルピリジン一 2 ィル)ァミノ]ェチル }— 1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを得 た。このものと臭化シンナミルを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題 化合物を得た。
[2213] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.49 (6Η, s) , 2.12(3Η, S) , 2.99(
2Η, t, J = 7.1Ηζ), 3.80 (2Η, t, J = 7.1Ηζ), 4.17(2Η, d, J = 5.4Hz), 6. 20-6.28(1Η, m), 6.47(1Η, d, J=16Hz),6.58(1H, d, J = 8.6Hz), 7.1 8-7.39 (7H, m), 7.93(1H, d, J=l.9Hz) .
MS:454(M+ + 1)
[実施例 752]
2_メチル _2_{[4_ (2_{ (5_メチルピリジン一 2_ィル) [(1—フエニル一 1H_ ピラゾール _4_ィル)メチル]アミノ}ェチル)_1, 3_チァゾール_2_ィル]チォ} プロピオン酸
[化 706]
[2215] 2 ァミノ一 5—メチルピリジンを用いて実施例 242— 1および実施例 242— 2と同様 の操作により 2— [ (4-{2-[ (5—メチルピリジン— 2—ィル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを 得た。このものと参考例 18で合成される 4— (クロロメチル) 1—フエ二ルー 1H ピ ラゾールを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[2216] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.46 (6Η, s) , 2.27 (3Η, s) , 2.98 (
6
2Η, t, J = 7.2Hz), 3.80 (2Η, t, J = 7.2Hz) , 4.53 (2H, s) , 6.63(1H, d, J =9.0Hz), 7.24-7.34 (3H, m) , 7.46 (2H, t, J = 7.8Hz) , 7.61(1H, s) , 7.77 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.95(1H, s) , 8.36(1H, s) .
MS:494(M+ + 1).
[実施例 753]
2_メチル _2_[(4_{2_[[(2E)_3—フエニルプロプ _2 ェン— 1_ィル] (ピ リジン _ 2 _ィル)ァミノ]ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 [2217] [化 707]
[2218] 2—ァミノピリジンを用いて実施例 242— 1および実施例 242— 2と同様の操作により 2_[(4_{2_ [(ピリジン— 2_ィル)ァミノ]ェチル 3_チアゾール _2_ィル )チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを得た。このものと臭化シン ナミルを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
— NMR (DMSO— d , 300ΜΗζ) δ : 1. 49 (6Η, s) , 3. 01 (2Η, t, J = 7. 1
Hz) , 3. 83 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 4. 20 (2H, d, J = 5. 4Hz) , 6. 20— 6. 28 (1H , m) , 6. 46 (1H, s),6. 51— 6. 58 (1H, m) , 6. 65 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 18 - 7. 23 (1H, m) , 7. 30 (2H, t, J = 7. 8Hz), 7. 37— 7. 40 (3H, m) , 7. 44— 7. 51 (1H, m) , 8. 08— 8. 11 (1H, m) .
MS : 440 (M+ + 1) .
(参考例 52)
5—ェチノレピリジン _ 2—ァミン
[化 708]
5 ブロモピリジン一 2 ァミン 2. 51gをトノレェン 150mLに溶解し、トリブチルビュル スズ 10. Ogと塩ィ匕リチウム 1. 23g、 2, 6 ジ一 tert ブチル 4—メチルフエノール 160mgをカ卩えて 2時間 30分加熱還流した。生じた固体をろ過により除去後、溶媒を 留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解して不溶物を再びろ過により除去した。ろ液から 0 . 2mol/L塩酸で抽出(100mL、 50mL)し、得られた塩酸溶液を lmol/L水酸化 ナトリウムで塩基性 (pHl 2)とした後、酢酸ェチル 200mLで抽出し、飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 5—ビニルピ リジン— 2—ァミン 1. 00gを得た。これを酢酸ェチル 80mLに溶解し、窒素雰囲気下 で 10%パラジウム—炭素 330mgを加え、水素雰囲気下に変更し 8時間撹拌した。反 応容器を窒素置換してから 10% _パラジウム炭素 300mgを追加し、再び水素雰囲 気下とし、 4時間撹拌した。反応容器を窒素置換し、触媒をろ過により除いた後、溶 媒を留去し、残渣を 0. 4mol/L塩酸 20mLに溶解した。得られた塩酸溶液を酢酸 ェチルで洗浄し、 ImolZL水酸化ナトリウム水溶液で塩基性 (pHl 2)とした後、酢酸 ェチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を留去して、表題化合物 773mgを得た。
— NMR (DMSO— d , 300ΜΗζ) δ : 1. 10 (3Η, t, J = 7. 6Hz) , 2. 40 (2Η, q, J = 7.6Hz), 5.62(2H, brs) , 6.38(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.23(1H, dd, J =2.3Hz, 8.4Hz), 7.74(1H, d, J = 2.3Hz) .
[実施例 754]
2-{[4- (2_{ (5_ェチルピリジン一 2_ィル) [(1—フエニル _1H—ピラゾール -4-ィル)メチル]アミノ }ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 メチ ルプロピオン酸
[2222] [化 709]
[2223] 参考例 52で合成される 5 ェチルピリジン— 2 アミンを用いて実施例 242— 1お よび実施例 242— 2と同様の操作により 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリジン— 2—ィ ノレ)ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを得た。このものと参考例 18で合成される 4 (クロロメチル) 1 フエニノレー 1H—ピラゾールを出発原料として実施例 326と同様の操作により 表題化合物を得た。
[2224] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.13 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.49 (6Η
, s), 2.45 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 2.99(2Η, t, J=7.1Hz), 3.81 (2Η, t, J = 7 .1Hz), 4.53 (2H, s) , 6.65(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.27(1H, t, J = 7.4Hz) , 7.36(1H, dd, J = 2.4Hz, 8.7Hz) , 7.41— 7.49(3H, m), 7.63(1H, m) , 7.78 (2H, d、J = 8.9Hz), 7.98(1H, d, J = 2. 1Hz), 8.37(1H, s) .
MS:508(M+ + 1).
[実施例 755]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)( { 1 _ [4 _ (トリフルォロメチル)フ ェニル] _ 1 H—ピラゾール _ 4 _ィル }メチル)ァミノ]ェチル }_1, 3_チアゾール— 2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[2225] [化 710] [2226] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 15〜: 18と同様の操作により [4— (トリフルォロメチル) フエニル]ヒドラジンから合成される 4 _ (クロロメチル) _1_ (4—トリフルォロメチル) フエニル—1H—ピラゾールを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題化 合物を得た。
[2227] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1. 22 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 63 (6H, s) ,
3
2. 50 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 10(2H, t, J = 6.6Hz), 3. 92 (2H, t, J = 6. 6H z), 4. 70 (2H, s), 6. 97(1H, s) , 7.69 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 70(1H, s) , 7 . 84 (2H, d, J = 8. 7Hz), 8.07(1H, s), 8. 23 (2H, s) .
MS:577(M+ + 1).
[実施例 756]
2-[(4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル)({ 1 [3 (トリフルォロメチル)フ ェニル]— 1 H ピラゾールー 4—ィル }メチル)ァミノ]ェチル }— 1, 3—チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
[2228] [化 711]
[2229] 実施例 265— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン—2—ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 15〜: 18と同様の操作により [3— (トリフルォロメチル) フエニル]ヒドラジン力も合成される 4— (クロロメチル) 1— (3—トリフルォロメチル) フエ二ルー 1H—ピラゾールを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題化 合物を得た。
[2230] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1. 22 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 63 (6H, s) ,
3
2. 50 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 10(2H, t, J = 6.6Hz) , 3. 93 (2H, t, J = 6. 9H z), 4. 70 (2H, s), 6. 96(1H, s) , 7.48— 7. 59 (3H, m) , 7. 70(1H, m)7.8 8(2H, d, J = 8.1Hz), 7.98(1H, s), 8.01 (1H, s), 8.23 (2H, s) .
MS:577(M+ + 1).
[実施例 757]
2_[(4_{2_[{[1_ (3—クロロフヱ二ル)一 1H—ピラゾール一 4一ィル]メチル } ( 5_ェチルピリミジン— 2_ィル)ァミノ]ェチル }_1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ ]-2-メチルプロピオン酸
[2231] [化 712]
[2232] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 15〜: 18と同様の操作により(3 クロ口フエニル)ヒドラ ジンから合成される 4— (クロロメチル) 1— (3—クロ口フエ二ル)一 1H—ピラゾール を出発原料として実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[2233] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.64 (6H, s) ,
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.09 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.93 (2H, t, J = 6.9H z), 4.69 (2H, s), 6.96(1H, s) , 7.22(1H, d, J = 9.3Hz) , 7.35(1H, t, J =8.1Hz), 7.57(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.67(1H, s) , 7.72(1H, s) , 7.94(1 H, s), 8.23 (2H, s).
MS:543(M+ + 1).
[実施例 758]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン _ 2 _ィル)( { 1 _ [4 _ (トリフルォロメトキシ)フ ェニル] _ 1 H—ピラゾール _ 4 _ィル }メチル)ァミノ]ェチル }_1, 3_チアゾール— 2_ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
[2234] [化 713] [2235] 実施例 265— 1で合成される 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 15〜: 18と同様の操作により [4— (トリフルォロメトキシ) フエニル]ヒドラジンから合成される 4 _ (クロロメチル) _1_ (4—トリフルォロメトキシ) フエニル—1H—ピラゾールを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題化 合物を得た。
[2236] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.63 (6H, s) ,
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.09 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.1H z), 4.69 (2H, s), 6.96(1H, s) , 7.28 (2H, d, J = 9. OHz), 7.67(1H, s) , 7 .73 (2H, d, J=9. OHz), 7.97(1H, s), 8.22 (2H, s) .
MS:593(M+ + 1).
[実施例 759]
2— ({4- [2— ((5 ェチルピリミジン一 2 ィル) { [1— (3 フルオロフヱニル) 1 H ピラゾーノレ 4 ィル]メチル }ァミノ)ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル }チ ォ) 2—メチルプロピオン酸
[2237] [化 714]
[2238] 実施例 265— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 15〜: 18と同様の操作により(3 フルオロフヱニル)ヒド ラジンから合成される 4 _ (クロロメチル) _1_ (3—フルオロフェニル) _1H_ピラゾ ールを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
[2239] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.63 (6H, s) ,
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.09 (2H, t, J = 7.8Hz) , 3.93 (2H, t, J = 7.8H z), 4.69 (2H, s), 6.91— 6.97 (2H, m) , 7.26— 7.47 (3H, m) , 7.67(1H , s), 7.95(1H, s), 8.23 (2H, s) . MS:527(M+ + 1).
[実施例 760]
2-{[4- (2— { (5 シァノピリミジン一 2—ィル) [(1—フエニル一 1H—ピラゾール -4-ィル)メチル]アミノ }ェチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 メチ ルプロピオン酸
[2240] [化 715]
[2241] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 18で合成される 4 (クロロメチル) 1—フエ二ルー 1 H ピラゾールを出発原料とし、実施例 442— 1と同様の操作により得られる化合物 500mgを DMF2.5mLに溶解し、シアン化亜鉛 lOOmgおよびテトラキス(トリフエ二 ルホスフィン)パラジウム 282mgを加え 100°Cで 6時間加熱した。反応液を冷却し、 水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;へキサン :酢酸ェチル =4::!〜 1: 1)で精製することにより得られる化合物(300mg)を実施例 442— 3と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :1.63 (6Η, s), 3.08 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3
3
.98 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.77 (2H, s) , 6.97(1H, s) , 7.26— 7.30(1H, m ), 7.42-7.47 (2H, m), 7.67— 7.70 (3H, m), 8.02(1H, s), 8.57 (2H, bd, J=15.3Hz).
MS:506(M+ + 1).
[実施例 761]
2-{[4-(2-{[5- (ジメチルァミノ)ピリミジン一 2 _ィル] [ (1—フエ二ノレ一 1H—ピ ラゾール 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル) 1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[2242] [化 716]
[2243] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 18で合成される 4 (クロロメチル) 1—フエ二ルー 1 H ピラゾールを出発原料とし、実施例 442— 1と同様の操作を行った。得られた化 合物とジメチアミン塩酸塩を出発原料とし、実施例 442— 2と同様の操作 (溶媒を tert —ブタノールに変更)を行った。得られた化合物を実施例 442— 3と同様の操作を行 うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDC1 00MHz) δ :1 s)
3, 3 .62(6H, s), 2.84 (6H, , 3.09 (2H, t
, J = 7.2Hz), 3.90 (2H, t, J=7.2Hz) , 4.67(2H, s), 6.94(1H, s), 7.22 -7.28(1H, m), 7.40— 7.45 (2H, m) , 7.65-7.68 (3H, m) , 7.93(1H, s), 8.09 (2H, s).
MS:524(M+ + 1).
[実施例 762]
2-{[4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル) [(3—メチルー 5 フエ二ルーイソ キサゾ一ルー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[2244] [化 717]
実施例 265— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 (クロロメチル)ー3—メチルー 5—フエ二ルーイソキサゾ一 ルを出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.59 (6H, s) , 2
3
.21 (3H, s), 2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.85 (2H, t, J = 7.4Hz) , 3.66 (2H , t, J = 7.4Hz), 4.92 (2H, s) , 6.64(1H, s) , 7.44— 7.46 (3H, m) , 7.63 -7.67(2H, m), 8.21(2H, s) .
MS:524(M+ + 1).
[実施例 763]
2-{[4- (2_{ (5_ェチルピリミジン _2_ィル) [(5—フエニル—1, 3—ォキサゾ ール _ 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル) -1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _ メチルプロピオン酸
[2246] [化 718]
[2247] 実施例 265— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン _ 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4_ (クロロメチノレ) _5_フエニル _1, 3_ォキサゾールを出 発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題化合物を得た。
1H-NMR(CDC1, 300MHz) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 1.65 (6H, s) , 2
3
.46 (2H, q, J=7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.9Hz ), 4.94 (2H, s), 6.86(1H, s) , 7.32-7.38 (3H, m) , 7.65-7.68 (2H, m), 7.95(1H, s) , 8.13(2H, s) .
MS:510(M+ + 1).
[実施例 764]
2—メチルー 2— [ (4— { 2— [(5—モルホリンー4ーィルピリミジン— 2—ィル)(ペンチ ノレ)ァミノ]ェチル } 1 , 3—チアゾールー 2—ィル)チォ]プロピオン酸
[2248] [化 719]
実施例 162— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン— 2_ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびヨウ化ペンチルを出発原料とし、実施例 442と同様の操作によ り表題化合物を得た。
[2250] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0. 89 (3Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 26— 1. 32(
3
4H, m), 1. 55 (2H, brs) , 1. 65(6H, s), 2. 98— 3. 00 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3.45 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 84— 3. 88 (6H, m), 6. 95(1H, s), 8.09 (2H, s).
MS:480(M+ + 1).
[実施例 765]
2-[(4-{2- [へキシル( 5 -モルホリン _ 4 _ィノレピリミジン—2—ィル)ァミノ]ェチ ノレ } _ 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
[2251] [化 720]
[2252] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [( 5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびヨウ化へキシルを出発原料とし、実施例 442と同様の操作によ り表題化合物を得た。
[2253] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0. 85— 0.88 (3Η, m), 1. 28 (6H, brs),
3
1. 54 (2H, brs), 1.65 (6H, s), 2. 98— 3.01 (4H, m) , 3.09 (2H, t, J = 7. 2 Hz), 3.45 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3.84— 3. 87 (6H, m) , 6. 96(1H, s) , 8. 09 (2H, s).
MS:494(M+ + 1).
[実施例 766]
2_メチル_2_[(4_{2_[(5_モルホリン_4_ィルピリミジン_2_ィル)(ォクチ ノレ)ァミノ]ェチル } - 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ]プロピオン酸
[2254] [化 721] [2255] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびヨウ化ォクチルを出発原料とし、実施例 442と同様の操作によ り表題化合物を得た。
[2256] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0. 87 (3Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 26— 1. 27(
3
10H, m), 1. 53-1. 58 (2H, m), 1. 65(6H, s) , 2. 97— 3. 00 (4H, m), 3. 09 (2H, t, J = 7. 5Hz), 3. 45 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 83— 3. 88 (6H, m), 6. 94(1H, s), 8. 09 (2H, s) .
MS:522(M+ + 1).
[実施例 767]
2_メチル_2_[(4_{2_[(5_モルホリン_4_ィルピリミジン_2_ィル)(ノニル )ァミノ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ]プロピオン酸
[2257] [化 722]
[2258] 実施例 162— 1で合成される 2 _ [ (4 _ { 2 _ [ ( 5 _ブロモピリミジン— 2 _ィル)アミ ノ]ェチル 3 _チアゾール _ 2 _ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびヨウ化ノニルを出発原料とし、実施例 442と同様の操作により 表題化合物を得た。
[2259] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0. 87 (3Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 26(12H, br
3
s), 1. 54 (2H, brs), 1. 65 (6H, s) , 2. 98— 3. 01 (4H, m) , 3. 09 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3.45 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 84— 3. 88 (6H, m) , 6. 95(1H, s) , 8 . 09 (2H, s).
MS:536(M+ + 1).
[実施例 768]
2-[(4-{2-[[5- (ジメチルァミノ)ピリミジン 2—ィノレ] (ヘプチル)ァミノ]ェチル 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸 塩 [2260] [化 723]
[2261] 実施例 442— 1で合成される 2_[(4_{2_[(5_ブロモピリミジン— 2_ィル)(へ プチル)ァミノ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステルおよびジメチアミン塩酸塩を出発原料とし、実施例 442 _ 2と同様の操作 (溶媒を tert—ブタノールに変更)により得られる化合物をジクロロメ タンおよびトリフルォロ酢酸に付した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー(溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール =10:1)で精製することにより、表 題化合物を得た。
[2262] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.26— 1.29 (
3
8H, m), 1.57 (2H, brs), 1.62(6H, s), 2.92 (6H, s), 3.10(2H, t, J = 6. 9Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.92 (2H, t, J = 6.9Hz) , 7.05(1H, s) , 8 .21 (2H, s).
MS:466(M+ + 1).
[実施例 769]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル( 5 ピぺリジン— 1—ィルピリミジン 2 ィル)ァミノ]ェチ ノレ 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢 酸塩
[2263] [化 724]
実施例 442— 1で合成される 2— [ (4-{2-[ (5 ブロモピリミジン— 2 ィル)(へ プチル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステルおよびピぺリジンを出発原料とし、実施例 442— 2と同 様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付した。反 応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロ口ホルム: メタノーノレ = 10: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。 [2265] H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.88 (3H, t, J = 6.6Hz) , 1.27— 1.29 (
3
8H, m), 1.56-1.59 (4H, m) , 1.63(6H, s) , 1.85— 1.88 (4H, m) , 3.1 0(2H, t, J = 7.2Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.4Hz) , 3.50 (2H, t, J = 7.7Hz) , 3 .91 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.03(1H, s) , 8.36 (2H, s) .
MS:506(M+ + 1).
[実施例 770]
2— { [4— (2— {へプチル [5— (3—メトキシピロリジン一 1—ィル)ピリミジン一 2—ィ ノレ]アミノ }ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[2266] [化 725]
[2267] 実施例 442— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)(へ プチル)ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステルおよび 3—メトキシピロリジンを出発原料とし、実施例 44 2— 2と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付 した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口 ホルム:メタノール = 10: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[2268] 1H-NMR(CDC1, 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.26— 1.29 (
3
8H, m), 1.56 (2H, brs), 1.62(6H, s), 2.05— 2. 17(2H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.28-3.53 (9H, m) , 3.91 (2H, t, J = 6.9Hz) , 4.10-4. 11(1H, m), 7.06(1H, s) , 8.02 (2H, s) .
MS:522(M+ + 1).
[実施例 771]
2-[(4-{2-[[5- (シクロペンチルァミノ)ピリミジン— 2 _ィル] (ヘプチル)ァミノ] ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフノレオ 口酢酸塩
[2269] [化 726]
[2270] 実施例 442— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [ (5 ブロモピリミジン 2 ィル)(へ プチル)ァミノ]ェチル }— 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステルおよびシクロペンチルァミンを出発原料とし、実施例 44 2— 2と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付 した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口 ホルム:メタノール = 10: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[2271] 1H-NMR (CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 0. 85— 0. 87 (3H, m), 1. 28 (8H, brs) ,
3
1. 55 - 1. 78 (14H, m), 1. 98— 2. 04 (2H, m), 3. 08 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3 . 48 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 65— 3. 67 (1H, m), 3. 88 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 7 . 01 (1H, s) , 8. 1 1 (2H, s) .
MS : 506 (M+ + 1) .
[薬理試験例 1]
Zucker fattyラットにおける血漿トリグリセリド (TG)、遊離脂肪酸 (FFA)低下作用 インスリン抵抗性を有する高 TGモデル動物である雄性 Zucker fattyラット(日本チヤ 一ルス'リバ一、 10〜24週齢、 n=4〜5)を用いて試験を行った。試験化合物あるいは メ 照ィ匕合物 (フエノフイブフ1 ~~ト /Fenofibrate (isopropyl 2— [4— (4— chiorobenzoyl)pheno xy」— 2— methylpropionate)、シクマ—ァノレドリツチより購入)を 0.5 w/v% hydroxypropyl methyl cellurose (HPMC)に懸濁し、所定の濃度に調製した液を 1日 1回 4日間あるい は 5日間反復経口投与した。尚、 control群には 0.5 w/v% HPMCを投与した。反復投 与終了後に非絶食下、尾静脈より採血し、遠心操作 (4°C、 3000 rpm X IO min)により 血漿を得た。血漿 TGは富士ドライケム(富士フィルムメディカル)を用いて、また FFA はデタミナ一 NEFA (協和メディックス)を用いて測定した。
[2272] 結果を表 28〜表 31に示す。これらの結果より、本発明化合物は、インスリン抵抗性 を有する動物において、コントロール群およびフエノフイブラート群に比べて優れた血 漿 TG低下作用を示すと共に FFA低下作用も有することが明らかとなった。
[2273] [表 28] 投与群 TG (mg/dL) FFA ( Eq/L)
Control 2386.0±454.0 621.2±16.2
Fenof ibrate 30 mg/kg 1966.0± 529.9 636.0± 17.6
Fenof ibrate 100 mg/kg 1160.0±354.4 557.4±122.4
実施例 265 0.3 mg/kg 1018.0 + 156.2* 614.7±36.0
実施例 265 3 mg/kg 520.0±91.7** 338.2±12.6*
Mean土 SEM (n=4_5) . *: P<0.05, **: Pく 0.01 vs. control (Dunnett's
[表 29]
投与群 TG (mg/dL) FFA ( Eq/L)
Control 1703.0±269.6 798.1±96.5
実施例 34 0.1 834.0 + 336.7* 549.1±101.0
実施例 34 0.3 515.0±57.3** 462.6±63.2*
実施例 34 1 mg/kg 429.0±63.6« 499.1±53.3*
Mean ± SEM (n=5). *: Pく 0.05, **: Pく 0.01 vs. control (Dunnett's method) [表 30]
[2280] Mean±SEM (n=5). *: Pく 0.05, **: Pく 0.01 vs. control (Dunnett's method)。
[2281] [薬理試験例 2]
高コレステロール食処置ラットにおける血清 HDLコレステロール(HDL-C)増加作用 雄性 SDラット(九動、 8週齢)に標準飼料 CE-2 (日本クレア)に 1%コレステロール、 2 %ォリーブ油および 0.2%コール酸を添加した飼料を試験化合物投与 1週間前より投 与終了日まで処置した。試験化合物あるいは対照化合物(フエノフイブラート)を 0.5 w /v% HPMCに懸濁し、所定の濃度に調製した液を 1日 1回 5日間反復経口投与した。 反復投与終了後に非絶食下頸静脈より採血し、遠心操作 (4°C、 3000 rpm X IO min) により血清を得た。血清 HDLコレステロールを富士ドライケム(富士フィルムメディカル )を用いて測定した。 HDL-C上昇率は、薬物投与群 (n=5)の血清 HDL-C濃度から ve hicle投与群(0.5 w/v% HPMC, n=5)の平均血清 HDL-C濃度を引いた値の vehicle 投与群の平均血清 HDL-C濃度に対する割合を求めることで算出した。
[2282] 結果を表 32に示す。これらの結果より、本発明化合物はフヱノフイブラート群に比べ て、優れた血清 HDL-C増加作用を有することが明らかとなった。
[2283] [表 32]
[2284] [薬理試験例 3]
Obん bマウスにおける血糖および血中インスリン低下作用
肥満、高血糖および高インスリン血症を呈する雄性 ob/obマウス(日本チヤ一ルス'リ バー、 8週齢)に試験化合物 34を 0.5 w/v% HPMCに懸濁し、所定の濃度に調製した 液を 1日 1回 14日間反復経口投与した。反復投与終了後に非絶食下尾静脈より採血 し、遠心操作(4°C、 3000 rpm X 15 min)により血漿を得た。血漿中の TGは富士ドライ ケム(富士フィルムメデイカノレ)、血糖値はグルコース CII テストヮコー(和光純薬)、 インスリンは超高感度インスリン測定キット(森永生化学研究所)、 FFAはデタミナ一 N EFA (協和メディックス)をそれぞれ用いて測定した。
[2285] 表 33に結果を示す。これらの結果より、本発明化合物は肥満、高血糖および高イン スリン血症を有する動物において、コントロール群に比べて、 TG、 FFA、血糖および インスリン低下作用を有することが明らかとなった。
[2286] [表 33] 投与群 TG ulucose Insul in FFA
(mg/dL) (mg/dL) (ng/mし) ( μ Eq/L)
Control 247. 7 347. 9 85. 2 2119. 9
±25. 5 ± 34. 2 ± 17. 7 ± 79. 3
実施例 34 0. 1 229. 6 287. 5 48. 8 1972. 4
± 36. 4 ± 35. 6 ±9. 3 ± 120. 4
実施例 34 0. 3 145. 1 263. 8 60. 8 1745. 0
± 16. 2 * ± 18. 0 ± 7. 3 ±91. 5
実施例 34 1 mg/kg 132. 3 213. 5 40. 9 1692. 9
± 11. 1 ** ± 16. 5 氺氺 ±6. 4 * ± 51. 6 林
[2287] Mean土 SEM (n=7_8). *: Pく 0.05, **: Pく 0.01 vs. control (Dunnett' s method) 産業上の利用可能性
[2288] 本発明によれば、糖尿病に合併した高脂血症の予防および Zまたは治療薬として 有用な化合物を提供することができる。
[2289] 本発明によれば、糖尿病性高脂血症の予防および/または治療薬として有用な化 合物を提供することができる。
[2290] 本発明によれば、糖尿病に合併した高脂血症を示す患者に投与するための、高脂 血症の予防および Zまたは治療薬として有用な化合物を提供することができる。
[2291] また、本発明によれば、糖尿病の予防および Zまたは治療薬として有用な化合物 を提供すること力 Sできる。
[2292] なお、本出願は日本特許出願、特願 2006-122804を優先権主張して出願された ものであり,それらの全体が引用により援用される。

Claims

請求の範囲
下記式 (I)
〔式中、 R1および R2は同一または異なって、水素原子もしくはアルキル基を示すか、 または R1および R2は相互に結合してシクロアルキル基を形成し;
R3は水素原子またはアルキル基を示し;
R4は水素原子、アルキル基またはァリール基を示し;
nは 1〜5の整数を示し;
Yは酸素原子、硫黄原子、—NR5 CONR5—、—NR5C〇—または NHCO NR5- (式中、 R5は水素原子、アルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、 ァリーノレアルキル基、ァリールアルケニル基、ァリールォキシアルキル基、ヘテロァリ ール基またはへテロアリールアルキル基を示す。)を示し;
Zはシクロアルキル基、ァリール基、ァリーノレァノレキノレ基、ァリールアルケニル基、ァリ ールォキシアルキル基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基を示す。 なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァ リール基、ァリールアルキル基、ァリールアルケニル基、ァリールォキシアルキル基、 ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していて もよレ、。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容 される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病 に合併した高脂血症の予防及び/又は治療薬。
下記式 ( )
[化 2]
は前記と同義である。〕で表されるチアゾール環を含 むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しく は溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1に記載の糖尿病に合併した高脂血 症の予防及び/又は治療薬。
[3] 式 (I)または式 ( )中、 nが:!〜 3の整数であり、 Yが酸素原子、硫黄原子、 NR6—、 — CONR6—、— NR6CO または— NHCONR6— (式中、 R6は水素原子、アルキ ル基、シクロアルキルアルキル基、ァリールアルキル基、ァリールアルケニル基、ァリ ールォキシアルキル基またはへテロアリールアルキル基を示す。なお、前記基のうち 、アルキル基、ァリールアルキル基、ァリールアルケニル基、ァリールォキシアルキル 基またはへテロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよレ、。)であり 、 Zが置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置 換基を有してもょレ、ァリールアルキル基または置換基を有してもょレ、ヘテロァリール 基であるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩ま たはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1または請 求項 2に記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び/又は治療薬。
[4] 式 (I)または式 (1' )中、 Yが酸素原子、硫黄原子または— NR7— [式中、 R7は水素原 子、アルキル基または—CH—W (式中、 Wはァリール基またはへテロアリール基を
2
示す。)を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、ァリール基またはへテロアリール 基は置換基を有していてもよい。 ]であり、 Zが下記式 (Π)
[化 3]
〔式中、 R8、 R9および R1Qは同一または異なって、水素原子、アルキル基、ァリール基 、ヘテロァリール基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルキルォキシ基、シァノ 基、ニトロ基、 NR13R 、 NR COR 、 -CONR
R17および R18は、同一または異なっていてもよぐそれぞれ独立して水素原子、アル キル基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、ァリーノレアルキノレ基、ヘテロァリール基また はへテロァリールアルキル基を示す力、または R13と R14、 R15と R16は互いに結合して、 炭素及びへテロ原子を有していてもよいへテロサイクルを形成する。)、 -OR19, -C OR2。または— C三 CR21 (式中、 R19、 R2。および R21は、それぞれ独立して水素原子、ァ ルキノレ基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基ま たはへテロアリールアルキル基を示す。)を示し;
R11は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ハロ ゲン原子、ハロアルキル基、シァノ基またはニトロ基を示し;
R12は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリー ル基、ァリーノレァノレキノレ基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基を示し
E1は酸素原子、硫黄原子または NR22 (式中、 ¾水素原子、アルキル基、シク 口アルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基またはへ テロアリールアルキル基を示す。)を示す。
なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァ リール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基または ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基で表さ れるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩または それらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1から請求項 3の いずれかに記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び/又は治療薬。
式 (I)または式 ( )中、 Yが酸素原子、硫黄原子または _NR23- {式中、 R23は水素 原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または下記式 (ΠΙ)
[化 4]
〔式中、 R24および R25は同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル 基、ァリール基、ァリールカルボニル基、ヘテロァリール基、ハロゲン原子、ハロアノレ キル基、ハロアルキルォキシ基、— NR26R27、— NR28COR29、— C〇NR3°R31 (式中、 R26、 R27、 R28、 R29、 R3°および R31は、同一または異なっていてもよぐそれぞれ独立し て水素原子、アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示す力、または R26と R27、 R3°と R31は互いに結合して、炭素及びへテロ原子を有していてもよいへテロサイ クルを形成する。)または— OR32 (式中、 R32は水素原子、アルキル基、シクロアルキ ル基、ァリーノレ基、ァリーノレアルキノレ基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアル キル基を示す。)を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、ァリー ル基、ァリーノレアルキノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基またはへテ 口サイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕 }から選ばれる置換基であり、 Z が下記式 (IV) [化 5]
〔式中、 、 Ry、 R1Uは前記と同義である。〕から選ばれる置換基で表されるチアゾール 環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物 若しくは溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1から請求項 4のいずれかに記 載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び Z又は治療薬。
(34)2-[(4-{2-[(4' フルォロビフエ二ルー 4 ィル)ォキシ]ェチル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
(38) 2— [(4— {2— [(4' クロロビフエ二ルー 4—ィル)ォキシ]ェチル }— 1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
(68) 2—[(4 {2—[(3,—フルォロビフエ二ルー 4 ィル)ォキシ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
(76) 2—[(4 {2—[(4,ーフルォロビフェニルー4ーィル)チォ]ェチル}ー1, 3— チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
(79) 2— [(4 {2— [(3, 4,ージフルォロビフエ二ルー 4 ィル)ォキシ]ェチル } -1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(100) 2_{[4_(2_{[5_(4_フルォロフヱニル)ピリジン_2_ィル]ォキシ}ェ チル) _1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ _ 2 _メチルプロピオン酸
(102) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ ン _ 2 _ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(103) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ ン _ 2 _ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(104) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フヱニル]ピリ ジン _ 2 _ィル }ォキシ)ェチル] -1, 3_チアゾール _2_ィル }チォ)プロピオン酸 (106) 2— {[4ー(2—{[5—(4ークロロフヱニル)ピリジンー2—ィル]ォキシ}ェチ ル) 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(107) 2— {[4ー(2—{[5—(3—クロロフヱニル)ピリジンー2—ィル]ォキシ}ェチ ル)— 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
(108) 2-{[4-(2-{[5-(3, 4—ジクロロフヱニル)ピリジン一 2_ィル]ォキシ } ェチル)一1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2—メチルプロピオン酸
(109) 2_{[4_(2_{[5_(3_クロロ_4_フルォロフヱニル)ピリジン_2_ィノレ ]ォキシ }ェチル) _1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ }_ 2 _メチルプロピオン酸 (152) 2_メチル _2_{[4_({[4' _ (トリフルォロメチル)ビフヱニル一 4_ィル]メ トキシ}メチル) _1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ }プロピオン酸
(162) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミ ジン— 2—ィル }ァミノ)ェチル] -1, 3—チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸 (220) 2— { [4— (2— { [6— (4 クロロー 2 フルオロフ工ニル)ピリダジンー3—ィ ル]アミノ }ェチル)—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (224) 2— ({4-[2- ({6— [2 フルオロー 4— (トリフルォロメチル)フエニル]ピリ ダジン 3—ィル }ァミノ)ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2 メチル プロピオン酸
(226) 2— {[4— (2— {[5— (4 クロロフヱニル)ピラジン一 2—ィル]アミノ}ェチル )一 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(227) 2— [(4— {2— [[5— (4 クロ口フエニル)ピラジン 2 ィル] (メチル)アミ ノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
(229) 2_メチル _2_ ({4-[2- (メチル {5_ [4_ (トリフルォロメチル)フエニル] ピラジン—2—ィル }ァミノ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン 酸
(231) 2_メチル _2_ ({4-[2- (メチル {5_ [4— (トリフルォロメトキシ)フヱニル ]ピラジン—2—ィル }ァミノ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオ ン酸
(232) 2- ({4-[2- ({5_ [2—フルオロー 4_ (トリフルォロメチル)フヱニル]ピラ ジン 2—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ) 2—メチルプ ロピオン酸
(243) 2—メチルー 2— ({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ ン _ 2 _ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール -2-ィル }チォ)プロピオン酸
(260) 2_{[4_(2_{[6_(4—クロロフヱニル)ピリジン一 3_ィル]アミノ}ェチル
3_チアゾール _2_ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
(261) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ ン— 3—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3—チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(265) 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン_2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル
3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(267) 2-[(4-{2- [ヘプチル( 5 _プロピルピリミジン _ 2 _ィル)ァミノ]ェチル } -1, 3_チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(319) 2-[(4-{2-[3-(2, 4ージフルオロフェニル) 1一へプチルゥレイド]ェ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(320) 2— ({4 [2—(3—シクロへキシルー1ーぺプチルゥレィド)ェチノレ]ー1, 3— チアゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸
(326) 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン一 2—ィル) [ (1—フエニル一 1H—ピ ラゾール 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル) 1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(329) 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(へキシル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(346) 2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン _2_ィル) [ (2E) _ 3—フヱニルプロ ぺ— 2 ェン— 1—ィル]アミノ}ェチル)— 1, 3 チアゾール—2 ィル]チォ } 2— メチルプロピオン酸
(379) 2_[(4_{2_[(3_ブトキシプロピル)(5 ェチルピリミジン _2_ィル)ァ ミノ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(430) 2_メチノレ_2_[(4_{2_[[(1_フヱニノレ_111_ピラゾール_4_ィル) メチノレ] (5 プロピルピリミジン一 2 _ィル)ァミノ]ェチル 3_チァゾール_2_ ィル)チォ]プロピオン酸
(442) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル( 5 -モノレホリン一 4 ィルピリミジン 2 ィル)ァ ミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(449) 2_[(4_{2_[(3_ェチル—1H—ピラゾール _5_ィル)(ヘプチル)アミ ノ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ] _ 2 _メチルプロピオン酸
(450) 2-[(4-{2- [ヘプチル( 3 _プロピル _ 1 H—ピラゾール _ 5 _ィル)アミノ ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ ] _ 2 メチルプロピオン酸
力 選ばれるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される 塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1から 請求項 5のいずれかに記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び Z又は治療薬
[7] 式 (I)中、 Yは酸素原子であり、 Zはァリール基またはへテロアリール基で表されるチ ァゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれら の水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1に記載の糖尿病に合 併した高脂血症の予防及び/又は治療薬。
[8] 式 (I)中、 Yは酸素原子であり、 Zはァリール基で表されるチアゾール環を含むカルボ ン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和 物を有効成分として含有する請求項 1または請求項 7に記載の糖尿病に合併した高 脂血症の予防及び/又は治療薬。
[9] (34)2—[(4 {2—[(4,ーフルォロビフェニルー4ーィル)ォキシ]ェチル}ー1, 3
チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
(38) 2_[(4_{2_[(4, _クロ口ビフヱニル一 4_ィル)ォキシ]ェチル 3_ チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(68) 2_[(4_{2_[(3, _フルォロビフヱニル _4_ィル)ォキシ]ェチル 3 —チアゾール _2_ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(76) 2_[(4_{2_[(4, _フルォロビフヱニル _4_ィル)チォ]ェチル }_1, 3_ チアゾール _ 2 _ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸
(79) 2-[(4-{2-[(3, 4,—ジフルォロビフエニル— 4_ィル)ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(100) 2 {[4ー(2—{[5—(4ーフルォロフヱニル)ピリジンー2—ィル]ォキシ}ェ チル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォー 2 メチルプロピオン酸
(102) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ ン _ 2 _ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(103) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリジ ン _ 2 _ィル }ォキシ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)プロピオン酸
(104) 2_メチル _2_ ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フヱニル]ピリ ジン _ 2 _ィル }ォキシ)ェチル] -1, 3_チアゾール _2_ィル }チォ)プロピオン酸
(106) 2_{[4_(2_{[5_(4—クロロフヱニル)ピリジン一 2_ィル]ォキシ }ェチ ル)— 1 , 3 _チアゾール _ 2 _ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸
(107) 2_{[4_(2_{[5_(3—クロロフヱニル)ピリジン一 2_ィル]ォキシ }ェチ ル) 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(108) 2— {[4— (2— {[5— (3, 4 ジクロロフヱニル)ピリジン一 2—ィル]ォキシ } ェチル) 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(109) 2— {[4— (2— {[5— (3 クロ口一 4 フルオロフヱニル)ピリジン一 2—ィル ]ォキシ }ェチル) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (152) 2—メチルー 2— { [4— ({[4 '—(トリフルォロメチル)ビフエ二ルー 4 ィル]メ トキシ}メチル)—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
(162) 2—メチル 2— ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ピリミ ジン 2—ィル }ァミノ)ェチル]— 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ)プロピオン酸 (220) 2_ { [4— (2— { [6— (4 クロ口一 2_フルオロフヱニル)ピリダジン一 3—ィ ル]アミノ }ェチル)—1, 3—チアゾール -2-ィル]チォ } _ 2 _メチルプロピオン酸 (224) 2- ({4-[2- ({6_ [2 フルオロー 4_ (トリフルォロメチル)フヱニル]ピリ ダジン _ 3—ィル }ァミノ)ェチル] _ 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル }チォ)—2—メチル プロピオン酸
から選ばれるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される 塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1、請 求項 7または請求項 8のいずれかに記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び /又は治療薬。
[10] 式 (I)中、 Yは— NR5a— (式中、 R5aは炭素数 4から 10のアルキル基を示す。)であり、 Zはへテロァリール基で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその 薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有 する請求項 1に記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び Z又は治療薬。
[11] 式 (I)中、 Yは _NR5b_ (式中、 R5bは炭素数 6から 9のアルキル基を示す。)であり、 Z はへテロァリール基で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその 薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有 する請求項 1または請求項 10に記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び Z又 は治療薬。
[12] (265) 2_[(4_{2_[(5_ェチルピリミジン— 2_ィル)(ヘプチル)ァミノ]ェチル }一 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ]一 2 メチルプロピオン酸
(267) 2-[(4-{2- [ヘプチル( 5 プロピルピリミジン 2 ィル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(329) 2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン— 2 ィル)(へキシル)ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(442) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル( 5 -モノレホリン一 4 ィルピリミジン 2 ィル)ァ ミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
(449) 2—[(4 {2—[(3 ェチルー 1H—ピラゾールー 5 ィル)(ヘプチル)アミ ノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸
(450) 2-[(4-{2- [ヘプチル( 3 _プロピル _ 1 H—ピラゾール _ 5 _ィル)アミノ ]ェチル } _ 1 , 3—チアゾール -2-ィル)チォ ] _ 2 メチルプロピオン酸
力 選ばれるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される 塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1、請 求項 10または請求項 11のいずれかに記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及 び/又は治療薬。
[13] 式(I)中、 Yは _NR5e_ (式中、 R5eはァリールアルキル基又はへテロアリールアルキ ル基を示す。)であり、 Zはへテロァリール基で表されるチアゾール環を含むカルボン 酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物 を有効成分として含有する請求項 1に記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及 び/又は治療薬。
[14] 式(I)中、 Yは _NR5d_ (式中、 R5dはへテロァリールアルキル基を示す。)であり、 Z はへテロァリール基で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその 薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有 する請求項 1または請求項 13に記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及び Z又 は治療薬。
[15] (326) 2_{[4_(2_{(5_ェチルピリミジン _2_ィル) [(1—フエニル一1H—ピ ラゾール _ 4 _ィル)メチル]アミノ }ェチル) -1, 3_チアゾール _2_ィル]チォ } - 2 _メチルプロピオン酸
(430) 2—メチル 2— [(4— {2— [[(1—フエニル一 1H—ピラゾール一 4—ィル) メチノレ] (5 プロピルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール 2— ィル)チォ]プロピオン酸
力 選ばれるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される 塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する請求項 1、請 求項 13または請求項 14のいずれかに記載の糖尿病に合併した高脂血症の予防及 び/又は治療薬。
[16] (34)2—[(4 {2—[(4,ーフルォロビフェニルー4ーィル)ォキシ]ェチル}ー1, 3
チアゾールー 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸
で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病に合併し た高脂血症の予防及び Z又は治療薬。
[17] (442) 2_[(4_{2_[へプチル(5_モルホリン_4_ィルピリミジン_2_ィル)ァ ミノ]ェチル } _ 1, 3 _チアゾール -2-ィル)チォ]—2—メチルプロピオン酸 で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病に合併し た高脂血症の予防及び/又は治療薬。
[18] (326) 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン一 2—ィル) [ (1—フエニル一 1H—ピ ラゾール 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル) 1 , 3—チアゾールー 2—ィル]チォ } 2 _メチルプロピオン酸
で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病に合併し た高脂血症の予防及び Z又は治療薬。
[19] 一般式 (I)で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許 容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿 病性高脂血症の予防及び Z又は治療薬。
[20] 一般式 (I)で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許 容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する糖尿 病の予防及び/又は治療薬。
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