WO2007104804A2 - Procedimiento de separación y purificación de compuestos orgánicos con capacidad de cristalización - Google Patents

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Benjamín MONRABAL BAS
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0004—Crystallisation cooling by heat exchange
    • B01D9/0013—Crystallisation cooling by heat exchange by indirect heat exchange
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/004—Fractional crystallisation; Fractionating or rectifying columns
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/004—Fractional crystallisation; Fractionating or rectifying columns
    • B01D9/0045—Washing of crystals, e.g. in wash columns

Definitions

  • the present invention falls within the separation and purification techniques through the use of crystallization and dynamic dissolution processes. Additionally, the present invention relates to a process for the separation and purification of compounds with crystallization capacity and in particular for polyolefins, proteins, peptides, fatty acids ...
  • Crystallization is the simplest and most efficient technique to purify solid organic compounds. It consists in the dissolution of an impure solid in the smallest possible amount of the suitable hot solvent. Under these conditions a saturated solution is generated which, upon cooling, supersaturates, producing crystallization. In the crystallization process the molecules that are in solution are in equilibrium with those that are part of the crystalline network.
  • the high degree of management of a crystalline network excludes the participation of impurities in it. For this, it is convenient that the cooling process occurs slowly so that the crystals form little by little and the slow growth of the crystalline network excludes impurities or other components. If the cooling of the solution is very fast the impurities can be trapped in the crystalline network. L.H. Tung, Fractionation of Synthetic Polymers, Ed. Marcel Dekker Inc. New York, 1977
  • the main object of the present invention is to develop a separation and / or purification process by crystallization and precipitation in such a way that the waiting times are reduced and consequently the process speed increases without substantially affecting the quality of the result of it.
  • procedures have not been found in the State of the Art, procedures in which columns packed with inert particles of diameters between 5 and 200 microns are used for cooling conditions, in the case of crystallization and heating in the case of the elution that are greater than or equal to 1 ° C / min, compared to that described in the state of the art in which the conditions applied were always less than 1 ° C / min. Therefore, it is also the object of the present invention to apply said conditions to the new procedure described in the invention as well as the TREF procedure described in the state of the art to which said conditions were never applied because it did not seem likely that they worked for this High speed analysis methodology.
  • the present invention presents the novelty of performing the crystallization dynamically, compared to the already known static.
  • the process object of the present invention is characterized in that it comprises the following steps: - Deposit the composition of the organic compounds (whose components crystallize at different temperatures) to be separated and / or purified on the head of a chromatographic column that is packaged by inert type balls.
  • the eluate is collected; I - The eluate is detected by at least 1 concentration detector, but optionally other viscometer type, light scattering or IR or infrared type detectors can be added.
  • the stage of heating the column is performed as shown in Figure 1, by means of an instantaneous heating of the column to a temperature above the dissolution (Td) of all the components, followed of a solvent pumping at a flow rate Fd at a constant temperature and finally, obtaining the elution of all the separated components that were anchored to the column during crystallization.
  • the heating stage of the column is performed as shown in Figure 2, by establishing a temperature gradient or heating Hr normally between 0.01 and 10 ° C / M and in a Temperature range normally between -50 and +200 0 C, followed by pumping at a flow rate of Fe elution normally between 0.1 and 10 ml / m for analytical applications and finally obtaining the separation which in this case is greater than Conventional methods such as TREF.
  • Hr normally between 0.01 and 10 ° C / M and in a Temperature range normally between -50 and +200 0 C
  • Fe elution normally between 0.1 and 10 ml / m for analytical applications
  • TREF Conventional methods
  • the process described above could have associated a longitudinal thermal field that moves in the "appropriate" direction, that is, from the mouth of the column to the end of the same or tail, in this case being a gradient of cooling to promote crystallization, this process is called Cooling or Cooling and from the tail to the mouth being in this case a heating gradient to promote elution of the components, this process is called Heating or Heating.
  • the procedure described in the present invention can be repeated n times, being comprised between 2 and 100, in a cyclic manner performing multiple heating-cooling cycles in such a way that the separation and purification potential, requiring the use of columns of greater interstitial volume and preferably of high lengths, usually between 0.2 and 100 meters.
  • the new procedure described in the present invention uses columns preferably packed with small inert particles, of diameters between 5 and 200 microns.
  • it is subjected to cooling conditions by means of a cooling gradient Cr.
  • it is subjected to heating conditions by means of a heating gradient Hr.
  • both gradients can cover any numerical range.
  • the TREF process described in the state of the art can be applied columns packed with small inert particles, of diameters between 5 and 200 microns, for conditions in which the cooling and heating gradient are equal to or greater than 1 ° C / minute, since these conditions for this procedure (TREF) had never been defined in the state of the art because it did not seem likely that they worked for this methodology and that in this way surprisingly good results are obtained at high speed of analysis with little effect on the loss of resolution.
  • Another aspect of the present invention is the process for separating and / or purifying all types of crystallizable substances.
  • the use of the process is mainly for polymers susceptible to crystallization and even more preferably for proteins, peptides, polyolefins, fatty acids ...
  • Figure 1 is a scheme of the separation and / or purification process in which it is used after a dynamic crystallization, with a pumping of solvent during the entire crystallization process, a subsequent instantaneous heating of the column to a temperature above the Ia of dissolution of all components with subsequent elution of the samples.
  • Figure 1 it can be observed how the mixture to be separated has been deposited in the column, in this case 3 components that crystallize at three different temperatures ( Figure 1a).
  • This physical separation in the crystallization is in itself a new process of physically obtaining the separation of components by crystallization that would be completed with finishing the pumping of solvent upon reaching Tf, followed by heating the column to a temperature above the Ia dissolution of all the components, Td, when a new solvent pumping at a flow rate Fd would be started under isothermal conditions to obtain the elution of all the components that were anchored in the column during the crystallization separated in time as described in the figure 1 C.
  • Figure 2 is a scheme of the separation and / or purification process in which after crystallization, it is subjected to a temperature or heating gradient with subsequent elution of the samples.
  • Fc at the temperature Tf (see Figure 2c)
  • Hr a heating gradient
  • Hr a new pumping at an elution flow
  • Figure 3 shows a comparative scheme between the procedure described in the present invention in which a heating gradient is given and that described in the State of the TREF Technique.
  • the improvement can be quantified obtained on simple separation processes ( Figure 3b).
  • Figure 4 shows a scheme of realization of the new procedure with the application of a temperature gradient or heating of the column, with subsequent elution repeated cyclically n times after the crystallization
  • FC is the crystallization process
  • E is the process of elution
  • FCE is the result of FC and E.
  • Figure 5 comparatively shows the improvement presented by the new claimed process for heating and cooling conditions equal to or greater than 1 ° C / min compared to what is established in the State of the Art (TREF).
  • Figure 6 is a comparative example of the effect shown in the absence or absence of dynamic crystallization.
  • Figure 7 is the graphic representation of a comparative example between the new claimed process and the TREF procedure.

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Abstract

Procedimiento de separación y/o purificación mediante cristalización y disolución de compuestos orgánicos susceptibles de cristalización que comprende las siguientes etapas: j) depositar Ia composición en Ia cabeza de una columna de separación y/o cristalización; k) cristalización mediante gradiente de enfriamiento; I) bombeo del disolvente a un caudal óptimo Fc; m) arrastrar los componentes mientras no cristalicen hasta el final de Ia columna; n) parar el bombeo de disolvente hasta llegar a Ia temperatura más baja del intervalo establecido por el gradiente de enfriamiento; o) calentar Ia columna; p) iniciar nuevo bombeo mediante aplicación de un caudal Fe; q) recogida de los eluidos; y r) detección mediante detectores.

Description

PROCEDIMIENTO DE SEPARACIÓN Y PURIFICACIÓN DE
COMPUESTOS ORGÁNICOS CON CAPACIDAD DE
CRISTALIZACIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se encuadra dentro de las técnicas de separación y purificación mediante el uso de procesos de cristalización y disolución dinámica. Adicionalmente, Ia presente invención se refiere a un procedimiento para Ia separación y purificación de compuestos con capacidad de cristalización y en particular para poliolefinas, proteínas, péptidos, ácidos grasos...
ESTADO DE LA TÉCNICA
La cristalización es Ia técnica más simple y eficaz para purificar compuestos orgánicos sólidos. Consiste en Ia disolución de un sólido impuro en Ia menor cantidad posible del disolvente adecuado en caliente. En estas condiciones se genera una disolución saturada que al enfriar se sobresatura produciéndose Ia cristalización. En el proceso de cristalización las moléculas que están en disolución están en equilibrio con las que forman parte de Ia red cristalina.
El elevado grado de ordenación de una red cristalina excluye Ia participación de impurezas en Ia misma. Para ello, es conveniente que el proceso de enfriamiento se produzca lentamente de forma que los cristales se formen poco a poco y el lento crecimiento de Ia red cristalina excluya impurezas u otros componentes. Si el enfriamiento de Ia disolución es muy rápido las impurezas pueden quedar atrapadas en Ia red cristalina. L.H. Tung, Fractionation of Synthetic Polymers, Ed. Marcel Dekker Inc. New York, 1977
Los procedimientos de separación y/o purificación mediante cristalización y precipitación, son bien conocidas en Ia literatura. Entre estos procedimientos cabe destacar los procesos de separación y/o purificación por cristalización y precipitación aplicados ampliamente en Ia industria y también aplicados como técnicas analíticas de caracterización de mezclas.
En los procedimientos de Fraccionamiento por elución al subir Ia temperatura o TREF (Temperature Rising Elution Fractionation) como se muestran en V. Desreux and M. L. Spiegels, BuII. Soc. Chim. BeIg., 59, 476 (1950); K. Shirayama, T. Okada and S. I. Kita, J. Polym. Sci. part A, 907 (1965) y L. WiId and C. Blatz, New Advances in Polyolefins, T. Chung, Ed., Plenum Press, New York, pp. 147-157, 1993, Ia separación física de las fracciones de una mezcla previamente cristalizada en una columna empaquetada con bolas inertes, descritas ampliamente en el estado de Ia técnica, se obtiene por disolución de los componentes conforme se sube Ia temperatura y mientras se bombea un disolvente a través de Ia columna. El análisis por TREF es bastante lento normalmente se requieren entre 10 y 20 horas por muestra y en Ia industria todavía se realizan análisis con una duración superior a un día. El fraccionamiento preparativo por TREF es incluso más lento y se requieren normalmente varios días para separar físicamente una muestra en varias fracciones.
Otro método conocido en el Estado de Ia Técnica es el CRYSTAF (Crystallization Analysis Fractionation) o Fraccionamiento analítico por cristalización, desarrollado por B. Monrabal, Crystallization Analysis fractionation, US Patent 5,222,390 (1991), presenta un nuevo proceso de obtener Ia separación analítica durante Ia cristalización tomando cantidades alícuotas de Ia solución que se está cristalizando en un vaso agitado a través de un filtro y analizándolas en concentración con Io que se genera una curva acumulada de Ia curva de cristalización y de aquí una curva de composición. Esta técnica aporta una velocidad de análisis muy superior al TREF convencional, aún así por ejemplo, el análisis de 5 muestras requiere unas seis horas.
Las técnicas TREF y CRYSTAF tienen un poder de separación semejante para Ia mayor parte de los compuestos con capacidad de cristalización, como se puede observar en B. Monrabal , Encyclopedia of Analytical Chemistry, John Wiley & Sons, 2000 pages 8074- 8094, pues están basadas en los mismos principios termodinámicos. El problema que presentan los procedimientos anteriormente descritos, es que aún a pesar de tener buenos resultados, Ia duración de los mismos es muy elevada y por otra parte que el proceso se encarece sustancialmente. Es por ello que en los últimos años se ha demostrado un gran interés en buscar y desarrollar procedimientos de separación y purificación que no lleven asociados estos problemas intrínsecos y por Io tanto que el tiempo se reduzca sustancialmente, aumentando Ia velocidad de separación y de análisis, sin perder resolución.
Es por ello que el objeto principal de Ia presente invención es desarrollar un procedimiento de separación y/o purificación mediante cristalización y precipitación de tal manera que se reduzcan los tiempos de espera y en consecuencia aumente Ia velocidad del proceso sin afectar sustancialmente a Ia calidad del resultado del mismo. En este mismo sentido no se han encontrado en el Estado de Ia Técnica, procedimientos en los cuales se utilicen columnas empaquetadas con partículas inertes de diámetros comprendidos entre 5 y 200 mieras para condiciones de enfriamiento, en el caso de Ia cristalización y calentamiento en el caso de Ia elución que sean mayores o iguales a 1°C/min, frente a Io descrito en el estado de Ia técnica en el cual las condiciones aplicadas eran siempre inferiores a 1°C/min. Por Io tanto es también objeto de Ia presente invención el aplicar al nuevo procedimiento descrito en Ia invención dichas condiciones como también en el procedimiento TREF descrito en el estado de Ia técnica al cual nunca se Ie aplicaron dichas condiciones porque no parecía probable que funcionasen para esta metodología de alta velocidad de análisis.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Es objeto de Ia presente invención proporcionar un procedimiento nuevo de separación y/o purificación mediante cristalización y disolución de compuestos orgánicos susceptibles de cristalización mediante el cual se separen con mayor resolución y velocidad (High
Throughput) los compuestos cristalizables de una mezcla. Con respecto al estado de Ia técnica, Ia presente invención presenta Ia novedad de realizar Ia cristalización de forma dinámica, frente a Ia estática ya conocida.
El procedimiento objeto de Ia presente invención está caracterizado porque comprende las siguientes etapas: - Depositar la composición de los compuestos orgánicos (cuyos componentes cristalizan a temperaturas diferentes) a separar y/o purificar en Ia cabeza de una columna cromatográfica que está empaquetada por bolas de tipo inerte.
- Iniciar el proceso de cristalización mediante el establecimiento de un gradiente de temperaturas entre por ejemplo 200- (-)50 0C (ΔT = Ti - Tf) que genera un gradiente de enfriamiento (Cr medido en °C/min).
- establecimiento de un bombeo del disolvente normalmente de tipo polar si los componentes de Ia composición tienen naturaleza polar o de tipo apolar si los componentes son apolares, a un caudal (Fc) determinado que está comprendido entre 0,01-0,5 ml/min, dependiendo del volumen intersticial (Vi) de Ia columna que normalmente está comprendido entre 0,1-10 mi en el campo analítico. En procesos de separación o purificación semindustriales o industriales estos valores se deben adaptar al tamaño de Ia mezcla a separar.
En este punto es necesario aclarar que el caudal Fc debe ser el óptimo y que para su cálculo se ha de tener en cuenta Ia siguiente fórmula:
Fc = Vi/tc donde te o tiempo de cristalización es te = ΔT / Cr
Caudales por debajo del óptimo no aprovecharían el potencial de separación en Ia columna y caudales por encima del óptimo podrían eluir fuera de Ia columna componentes sin cristalizar.
- El siguiente paso dentro del procedimiento es ir arrastrando los componentes mientras no cristalicen hasta el final de Ia columna.
Una vez finalizada Ia cristalización al alcanzar Ia temperatura final Tf y presuntamente cristalizados todos los componentes, se para o finaliza el bombeo de disolvente.
- Se realiza un calentamiento de Ia columna.
- Se aplica un nuevo caudal de elución Fe para ir eluyendo los distintos componentes cristalizados.
- Se recoge el eluido; y/o - Se detecta el eluido mediante al menos 1 detector de concentración pero que opcionalmente puede añadirse otros detectores en línea tipo viscosímetro, de tipo de dispersión de Ia luz o de tipo IR o infrarrojos.
En una realización particular de Ia presente invención Ia etapa de calentamiento de Ia columna se realiza como se muestra en Ia figura 1 , mediante un calentamiento instantáneo de Ia columna hasta una temperatura por encima de Ia de disolución (Td) de todos los componentes, seguido de un bombeo de disolvente a un caudal Fd a temperatura constante y por último, obtención de Ia elución de todos los componentes separados que se anclaron a Ia columna durante Ia cristalización.
Según otra realización particular de Ia presente invención, Ia etapa de calentamiento de Ia columna se realiza como se muestra en Ia figura 2, mediante el establecimiento de un gradiente de temperatura o de calentamiento Hr normalmente entre 0.01 y 10°C/M y en un rango de temperatura normalmente entre -50 y +2000C, seguido de un bombeo a un caudal de elución Fe normalmente entre 0.1 y 10 ml/m para las aplicaciones analíticas y por último obtención de Ia separación que en este caso es superior a los métodos convencionales como TREF. El nivel de mejora va a depender del Vi (Volumen intersticial) de Ia columna y su geometría, para que disminuyan los efectos de difusión de Ia muestra, Io que finalmente resultará en Ia separación obtenida adicionalmente en el primer paso de cristalización dinámica.
Según una realización preferida, el procedimiento anteriormente descrito podría llevar asociado un campo térmico longitudinal que se mueva en el sentido "adecuado", es decir desde Ia boca de Ia columna hasta el final de Ia misma o cola, siendo en este caso un gradiente de enfriamiento para propiciar Ia cristalización, a este proceso se Ie denomina Cooling o Enfriamiento y desde Ia cola a Ia boca siendo en este caso un gradiente de calentamiento para propiciar Ia elución de los componentes, a este proceso se Ie denomina Heating o Calentamiento. Mediante este proceso se ampliaría todavía más Ia separación de componentes obtenida en Ia cristalización dinámica (entendiendo por cristalización dinámica todos los pasos del nuevo procedimiento hasta el calentamiento de Ia columna sin incluir este último paso) y en Ia elución. Según otra realización preferida como se muestra en Ia figura 4, el procedimiento descrito en Ia presente invención se puede repetir n veces, estando comprendido n entre 2 y 100, de forma cíclica realizando múltiplos ciclos de calentamiento-enfriamiento de tal manera que se mejora el potencial de separación y purificación, requiriendo para ello el uso de columnas de mayor volumen intersticial y preferentemente de longitudes altas, normalmente entre 0,2 y 100 metros.
El nuevo procedimiento descrito en Ia presente invención utiliza columnas empaquetadas preferentemente con partículas inertes de pequeño tamaño, de diámetros comprendidos entre 5 y 200 mieras. En el caso de Ia cristalización, se somete a condiciones de enfriamiento mediante un gradiente de enfriamiento Cr. En el caso de Ia elución, se somete a condiciones de calentamiento mediante un gradiente de calentamiento Hr. En ambos casos para este nuevo procedimiento descrito en Ia presente memoria de invención, ambos gradientes (Cr y Hr) pueden abarcar cualquier rango numérico.
Según otra realización preferida, el procedimiento TREF descrito en el estado de Ia técnica se Ie pueden aplicar columnas empaquetadas con partículas inertes de pequeño tamaño, de diámetros comprendidos entre 5 y 200 mieras, para condiciones en las cuales el gradiente de enfriamiento y de calentamiento sean iguales o superiores a 1 °C/minuto, puesto que jamás en el estado de Ia técnica se habían definido estas condiciones para este procedimiento (TREF) porque no parecía probable que funcionasen para esta metodología y que de esta manera se obtienen resultados sorprendentemente buenos a alta velocidad de análisis con poco efecto sobre Ia pérdida de resolución.
Otro aspecto de Ia presente invención es el procedimiento para separar y/o purificar todo tipo de sustancias susceptibles de cristalización. Según una realización preferida el uso del procedimiento es principalmente para polímeros susceptibles de cristalización y aún más preferiblemente para proteínas, péptidos, poliolefinas, ácidos grasos...
A continuación, se describen varias formas de realización preferida según Ia presente invención para mejor comprensión de Ia misma, con ejemplos que en ningún caso son limitativos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La descripción de Ia presente invención, se realizará a continuación con Ia ayuda de las siguientes figuras:
La Figura 1 es un esquema del procedimiento de separación y/o purificación en el cual se utiliza tras una cristalización dinámica, con un bombeo de disolvente durante todo el proceso de cristalización, un posterior calentamiento instantáneo de Ia columna hasta una temperatura por encima de Ia de disolución de todos los componentes con posterior elución de las muestras. En Ia figura 1 se puede observar como se ha depositado en Ia columna Ia mezcla a separar, en este caso 3 componentes que cristalizan a tres temperaturas diferentes (figura 1a). Una vez se inicia Ia cristalización, entre dos temperaturas fijadas Tl y Tf (de manera que ΔT = Ti - Tf) y con un gradiente de enfriamiento Cr en °C/m se inicia el bombeo de disolvente a un caudal determinado Fc en ml/m, que irá arrastrando los componentes mientras no cristalicen hacia el final de columna. Al llegar a Ia temperatura Tf los componentes estarán físicamente separados dentro de Ia columna como se representa en Ia Figura 1b. Esta separación física en Ia cristalización, es en sí un nuevo proceso de obtener físicamente Ia separación de componentes por cristalización que se completaría con finalizar el bombeo de disolvente al llegar a Tf, seguido por el calentamiento de Ia columna hasta una temperatura por encima de Ia disolución de todos los componentes, Td, cuando se iniciaría un nuevo bombeo de disolvente a un caudal Fd en condiciones isotérmicas para obtener Ia elución de todos los componentes que se anclaron en Ia columna durante Ia cristalización separados en el tiempo como se describe en Ia figura 1c.
La Figura 2 es un esquema del procedimiento de separación y/o purificación en el cual tras Ia cristalización, se somete a un gradiente de temperatura o de calentamiento con posterior elución de las muestras. Partiendo del mismo proceso que en Ia figura 1 , cuando se finaliza Ia cristalización y se ha parado el caudal , Fc, a Ia temperatura Tf (ver Figura 2c), se inicia un gradiente de calentamiento Hr y un nuevo bombeo a un caudal de elución Fe como se describe en figura 2d, con Io que se obtiene una separación aditiva.
La Figura 3 muestra un esquema comparativo entre el procedimiento descrito en Ia presente invención en el cual se da un gradiente de calentamiento y el descrito en el Estado de Ia Técnica TREF. De una manera conceptual se puede cuantizar Ia mejora obtenida sobre procesos simples de separación (Figura 3b). En este caso se parte de una mezcla de dos componentes semicristalinos A y B que están separados 100C en su temperatura de cristalización o de elución. Si se realiza una separación por Ia técnica convencional TREF en las siguientes condiciones de elución: Hr = 5°C/min Fe = 0.5 ml/min y cargando Ia mezcla al final de Ia columna, se obtiene una separación como Ia que se describe en Figura 3, con una distancia entre los componentes separados o picos de 2 minutos, 100C y 1 mi. Por otro lado si se realiza Ia separación por el nuevo proceso con calentamiento de Ia columna mediante gradiente de calentamiento, cargando inicialmente Ia muestra en Ia cabeza de Ia columna y añadiendo un bombeo durante Ia cristalización de 1 mi (el caudal dependerá del gradiente de cristalización) y si posteriormente se continua realizando el TREF en el mismo sentido y en las mismas condiciones de Hr y Fe Ia separación de los componentes mediante el nuevo procedimiento, se habrá aumentado a 4 minutos, 2ml y 100C como se observa en Ia Figura 3b.
La Figura 4 muestra un esquema de realización del nuevo procedimiento con Ia aplicación de un gradiente de temperatura o calentamiento de Ia columna, con posterior elución repetido de manera cíclica n veces tras Ia cristalización donde FC es el proceso de cristalización, E es el proceso de elución y FCE es Ia resultante de FC y E.
La Figura 5 muestra de manera comparativa Ia mejora que presenta el nuevo procedimiento reivindicado para condiciones de calentamiento y enfriamiento iguales o superiores a 1°C/min frente a Io establecido en el Estado de Ia Técnica (TREF).
La Figura 6 es un ejemplo comparativo del efecto mostrado en ausencia o no de Ia cristalización dinámica.
La Figura 7 es Ia representación gráfica de un ejemplo comparativo entre el nuevo procedimiento reivindicado y el procedimiento TREF. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE UN MODO DE REALIZACIÓN
Ejemplo 1.
Para demostrar el procedimiento descrito en Ia presente invención, mediante el cual se realizaba una cristalización dinámica (con bombeo de disolvente mientras se cristaliza) se realizó Ia separación de una mezcla de dos resinas de polietileno con distinta cristalinidad. La muestra se depositó disuelta en triclorobenceno en Ia cabeza de una columna de diámetro interior 1 mm y rellena con partículas de acero de 90-125μ y se realizó el siguiente gradiente de enfriamiento y con las siguientes condiciones de ensayo:
ΔT=(100 —*• 30)°C a Cr = 2°C/min y con un caudal de Fc = 0.02 ml/min
Al finalizar Ia cristalización dinámica y con caudal parado se sube de manera instantánea
Ia temperatura de Ia columna hasta 160° (Io que disuelve los dos componentes de Ia mezcla) y a los 5 minutos se empieza a bombear disolvente por Ia columna a F = 0.1 ml/min y pasando a través de un detector de infrarrojo como detector de concentración.
El resultado es Ia obtención de 2 picos separados como se muestra en Ia figura 6a.
Si se repite el mismo experimento con Ia misma muestra, misma columna y mismas condiciones analíticas pero con cristalización estática (sin bombeo de disolvente durante Ia cristalización), es decir cristalizando:
ΔT = (100 → 30)C° a Cr = 27min sin caudal
y calentando instantáneamente a 1600C y a los 5 minutos iniciar el bombeo a F = 0,1 ml/min, no obtenemos ninguna separación de los componentes de Ia mezcla como se observa en Figura 6b.
Por Io tanto mediante este ejemplo queda demostrado el efecto de Ia cristalización dinámica frente a Ia estática ya descrita anteriormente en el estado de Ia técnica.
Ejemplo 2
Siguiendo el procedimiento descrito en Ia presente invención y tal cual se muestra en Ia figura 7, el presente ejemplo demuestra Ia posibilidad de mejorar el TREF convencional con el nuevo proceso de separación, al cual en Ia etapa de calentamiento se Ie aplica un gradiente de calentamiento y un caudal. Se realizan análisis de una muestra trimodal de polietileno en una columna de 2m de tubo de d.i. 1mm empaquetada con partículas de acero de 90-125μ en modo TREF y según el nuevo procedimiento reivindicado (con caudal de cristalización Fc) en Ia presente invención en las condiciones analíticas presentadas en Ia tabla 1 :
Figure imgf000012_0001
Tabla 1
Como se puede observar en Ia figura 7, el procedimiento TREF solo resuelve dos picos mientras que el nuevo procedimiento resuelve 3 picos de Ia mezcla.
Ejemplo 3
En el presente ejemplo se muestra el efecto de las nuevas condiciones para el procedimiento descrito en Ia presente invención frente a las condiciones utilizadas en el Estado de Ia Técnica de TREF.
Como se puede observar en Ia figura 5, el uso de diámetro de partículas pequeñas permite mejorar los aspectos cinéticos en los procedimientos de cristalización y elución sobre columnas empaquetadas. El presente ejemplo describe de forma comparativa el procedimiento descrito en Ia presente invención para cuatro condiciones distintas, como se muestran en Ia tabla 2:
Figure imgf000012_0002
Tabla 2 Como se puede observar en Ia figura 5 y tabla 2, las ventajas no son importantes en condiciones lentas de análisis (Cr y Hr < 1°C/min) como se observa en las líneas 3 y 4, en el análisis de polietileno lineal de baja densidad bimodal, pero sin embargo son muy notables las ventajas a altas velocidades de enfriamiento y cristalización como se demuestra en Ia figura 5 en las líneas 1 y 2, permitiéndose de esta manera poder ser utilizadas condiciones de Cr y Hr ¡guales o superiores a 1°C/min. De esta manera se ha conseguido un aumento de Ia velocidad (High Througput) de separación y/o purificación.

Claims

Reivindicaciones
1. Procedimiento de separación y/o purificación mediante cristalización y disolución de compuestos orgánicos susceptibles de cristalización caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) depositar Ia composición en Ia cabeza de una columna de separación y/o cristalización; b) cristalización mediante gradiente de enfriamiento; c) bombeo del disolvente a un caudal óptimo Fc; d) arrastrar los componentes mientras no cristalicen hasta el final de Ia columna; e) parar el bombeo de disolvente hasta llegar a Ia temperatura más baja del intervalo establecido por el gradiente de enfriamiento; f) calentar Ia columna; g) iniciar nuevo bombeo mediante aplicación de un caudal Fe; h) recogida de los eluidos; y i) detección mediante detectores.
2. Procedimiento según Ia reivindicación 1 , caracterizado porque en Ia etapa f), el calentamiento de Ia columna es instantáneo y por encima de Ia temperatura de disolución.
3. Procedimiento según Ia reivindicación 1 , caracterizado porque en Ia etapa f), el calentamiento se realiza mediante un gradiente de calentamiento.
4. Procedimiento según Ia reivindicación 1 caracterizado porque en Ia etapa i), comprende al menos un detector de concentración.
5. Procedimiento según Ia reivindicación 4 caracterizado porque se añaden detectores en línea de tipo viscosímetro, de dispersión de Ia luz y/o de infrarrojos.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque lleva asociado un campo térmico longitudinal.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se realiza n veces de manera cíclica.
8. Procedimiento según Ia reivindicación 7, caracterizado porque n está comprendido entre 2 y 100 veces.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque preferiblemente Ia columna está empaquetada con partículas inertes de diámetros comprendidos entre 5-200 mieras.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el gradiente de calentamiento y enfriamiento es igual o superior a 1°C/minuto cuando es para TREF.
11. Procedimiento según Ia reivindicación anterior caracterizado porque se realiza en columnas de diámetro interior igual o inferior a 4 mm.
12. Procedimiento según las reivindicaciones 10 a 11 , caracterizado porque se realiza en columnas rellenas de partículas inertes de diámetro entre 5 y 200 mieras.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque los compuestos orgánicos susceptibles de cristalización son polímeros y compuestos biológicos.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque los polímeros son poliolefinas.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque los compuestos biológicos son péptidos, proteínas y ácidos grasos.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 caracterizado porque los compuestos orgánicos tienen potencial de cristalización.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG191186A1 (en) 2010-12-15 2013-07-31 Baxter Int Eluate collection using conductivity gradient
JP6797897B6 (ja) * 2015-08-28 2021-01-20 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 低減した共結晶化を有するポリマーのクロマトグラフィー
WO2017040473A1 (en) * 2015-09-01 2017-03-09 Dow Global Technologies Llc Method to increase the chromatographic resolution of olefin-based polymers with different microstructures
WO2020005953A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Dow Global Technologies Llc Determination of the amorphous content of polymers

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5222390A (en) 1991-09-20 1993-06-29 The Dow Chemical Company Crystallization analysis fractionization

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE541544A (es) *
DE1809104B2 (de) * 1968-11-15 1972-02-10 Schildknecht, Hermann, Prof Dr , Maas, Klaus, Dr , 6900 Heidelberg Kolonne zur fraktionierten kristallisation im temperatur gradienten und verfahren zu deren betreibung
US5008204A (en) * 1988-02-02 1991-04-16 Exxon Chemical Patents Inc. Method for determining the compositional distribution of a crystalline copolymer
CN1250522C (zh) * 1999-11-16 2006-04-12 西巴特殊化学品控股有限公司 制备酮亚胺的方法
AU2003276057A1 (en) * 2002-10-09 2004-05-04 Universite Catholique De Louvain Column for analytical temperature rising elution fractionation (atref)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5222390A (en) 1991-09-20 1993-06-29 The Dow Chemical Company Crystallization analysis fractionization

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. MONRABAL: "Encyclopedia of Analytical Chemistry", 2000, JOHN WILEY & SONS, pages: 8074 - 8094
K. SHIRAYAMA; T. OKADA; S.I. KITA, J. POLYM. SCI., 1965, pages 907
L. WILD; C. BLATZ: "New Advances in Polyolefins", 1993, PLENUM PRESS, pages: 147 - 157
L.H. TUNG: "Fractionation of Synthetic Polymers", 1977, MARCEL DEKKER INC.
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V. DESREUX; M.L. SPIEGELS, BULL. SOC. CHIM. BELG., vol. 59, 1950, pages 476

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