WO2007086410A1 - コア／シェル型ナノ粒子、生体物質標識剤および粒子の製造方法 - Google Patents

コア／シェル型ナノ粒子、生体物質標識剤および粒子の製造方法 Download PDF

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Naoko Furusawa
Kazuya Tsukada
Yasushi Nakano
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Konica Minolta Medical & Graphic, Inc.
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    • Y10T428/2993—Silicic or refractory material containing [e.g., tungsten oxide, glass, cement, etc.]

Definitions

  • the present invention relates to a core Z-shell nanoparticle, a biological substance labeling agent using the same, and a method for producing the particle.
  • Semiconductor nanoparticles have a nanometer size and thus exhibit quantum size effects such as increased bandgap energy, and exhibit, for example, good optical absorption and emission characteristics. It is known. Therefore, in recent years, research reports on semiconductor nanoparticles have only been actively conducted. Semiconductor nanoparticles such as CdSe / ZnS type semiconductor nanoparticles and Si / SiO type semiconductor nanoparticles are used for various purposes such as displays and LEDs.
  • the marker substances such as organic fluorescent dyes conventionally used in the above method have the disadvantages that they are severely deteriorated when irradiated with ultraviolet rays and have a short lifetime, and the sensitivity with low luminous efficiency is sufficient.
  • Sensitive agents have been studied (for example, see Patent Document 2).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-329686
  • Patent Document 2 JP-A-2005-172429
  • Patent Document 1 discloses semiconductor nanoparticles substantially including the effects thereof Is a (CdSe / ZnS type) semiconductor nanoparticle, but when used as a biosubstance labeling agent, its surface is covered with organic molecules, but the material used with this semiconductor nanoparticle In particular, CdSe has inherently been pointed out to have biotoxicity and environmental impact, and there has been a problem in its use as a biomaterial labeling agent.
  • Si / SiO type semiconductor nanoparticles used in Patent Document 2 use Si as the core material.
  • Si may be too reactive with other substances (for example, oxygen), such as deterioration of luminescence characteristics when UV irradiation continues in an aqueous dispersion. There was a problem.
  • an object of the present invention is to provide highly stable semiconductor nanoparticles with less biotoxicity and environmental load.
  • the present inventors have examined the above problems, and specific semiconductor nanoparticles in which a core is formed of Ge (germanium) and a shell is formed of an inorganic substance other than Ge are less toxic to the environment and the environment.
  • the present invention was completed by finding that it has excellent chemical stability and excellent optical properties such as light emission intensity.
  • the present invention provides:
  • Core / shell type nanoparticles (hereinafter also simply referred to as Ge nanoparticles) having a core formed of Ge and a shell formed of an inorganic material excluding Ge and having an average particle size force of the core in the range of Sl to 50 nm.
  • an inorganic compound is preferable.
  • the inorganic compound is preferably GeO.
  • the thickness of the shell is in the range of 1 to 50 nm
  • the surface of the shell may be hydrophilized!
  • the Ge nanoparticles can be used as a biological substance labeling agent by binding with a molecular labeling substance via an organic molecule.
  • the Ge nanoparticles can be preferably produced by a reverse micelle method.
  • a core Z-shell type nanoparticle having a core formed of Ge and a shell formed of an inorganic material, wherein the core has an average particle size force of 50 nm.
  • the inorganic compound is GeO
  • the surface of the shell is hydrophilized with a hydrophilizing agent.
  • a biological substance labeling agent containing a molecular labeling substance characterized in that the molecular labeling substance is bound to the core Z-shell nanoparticle according to 7 or 8 via an organic molecule.
  • Biological substance labeling agent containing a molecular labeling substance, characterized in that the molecular labeling substance is bound to the core Z-shell nanoparticle according to 7 or 8 via an organic molecule.
  • the biological substance labeling agent according to any one of 9 to L1, wherein the organic molecule is at least one of albumin, myoglobin, casein, and avidin bound to piotin.
  • a process force for forming a shell on the core is a process for forming a GeO shell by performing surface oxidation of the germanium particles.
  • hydrophilizing agent contains at least one selected from mercaptopropionic acid, mercaptodecanoic acid and aminopropanethiol force.
  • the Ge nanoparticles of the present invention are excellent in chemical stability with little biotoxicity and environmental load, have a high relative emission intensity, and have a small decrease in emission intensity when light irradiation is continued.
  • the biological substance labeling agent of the present invention using Ge nanoparticles can continue to label biological substances with high brightness for a long time.
  • a / B type nanoparticles may be used. This means a nanoparticle in which a core is formed with A and a shell is formed with B.
  • a / B type nanoparticles may be used.
  • B is formed with B.
  • a doublet means a nanoparticle with a Ge core and a GeO shell.
  • Nanoparticles according to the present invention refer to particles having a particle size of lOOnm or less.
  • the core of the core / shell nanoparticle of the present invention is made of Ge.
  • the core is preferably a Ge crystal, which may be single crystal or polycrystal, but the single crystal is more preferable because the full width at half maximum of the emission spectrum is narrowed.
  • the purity of Ge forming the core is usually 90% or higher for Ge, preferably 95% or higher for Ge, and more preferably 99% or higher for Ge.
  • the average particle size of the core formed of Ge is in the range of 1 to 50 nm, preferably in the range of 1 to 20 nm, and more preferably in the range of 2 to 12 nm. If the particle size of the core is equal to or greater than the lower limit of the above range, the particle size can be easily adjusted and the variation in particle size is reduced. Further, if the core particle size is not more than the upper limit of the above range, it has good optical characteristics such as high luminous efficiency.
  • the particle size represents the diameter of a circle having the same area as the projected area of the particles, the average particle size is extracted 100 times, the particle size is measured, and the number average value of the measured values is !
  • the shell of the core / shell nanoparticle of the present invention is formed of an inorganic material except Ge. Inorganic compounds other than G e are usually used.
  • the inorganic compound those having a band gap energy larger than that of Ge as a core are preferably used.
  • Examples include Se, ZnTe, CdS, CdSe, and CdTe.
  • GeO and Si are preferable
  • GeO a mixed crystal of GeO and SiO, and particularly preferred is GeO.
  • GeO compared to Ge
  • the band gap is large and the interstitial distance is close to Ge, the lattice strain at the interface between the core and the shell is reduced, so that it is difficult to form crystal defects.
  • the average thickness of the shell is not particularly limited, but is preferably in the range of 1 to 50 nm, and more preferably in the range of 2 to 10 nm. If the average thickness of the shell is larger than the lower limit of the above range, the thickness of the shell is sufficient. Not. Also, the thickness of the shell is smaller than the upper limit of the above range! /, Which is preferable because the optical properties of the nanoparticles can be fully exhibited. [0027] Manufacturing method of Ge nanoparticles>
  • Examples of the method for producing Ge nanoparticles having a core / shell structure of the present invention include a reverse micelle method, a CVD method, a hot soap method, and a laser ablation method.
  • Ge / GeO-type nanoparticles can be obtained by forming, forming Ge fine particles with a reducing agent, and then performing surface oxidation of the Ge fine particles.
  • an oil-soluble surfactant is preferably used.
  • sulfonate type for example, sodium bis (2-ethylhexyl) sulfosuccinate
  • quaternary ammonium salt type for example, tetraoctylammonium bromide (hereinafter “tetraoctylammonium bromide”) TOAB
  • cetyltrimethylammo-bromide etc.
  • ether type eg, pentaethylene glycol decyl ether
  • the organic solvent is preferably a water-insoluble organic solvent that dissolves the surfactant.
  • alkanes and ethers are preferred.
  • the alkane is preferably an integer having 7 to 12 carbon atoms. Specifically, heptane, octane, nonane, decane, isooctane, undecane, and dodecane are preferable.
  • the ether is preferably an integer having 4 to 8 carbon atoms. Specifically, jetyl ether, dipropyl ether, and dibutyl ether are preferable.
  • the amount of the surfactant in the organic solvent is preferably in the range of 20 to 200 g / liter.
  • Examples of the reducing agent include alkali metal or alkaline earth metal such as lithium aluminum hydride, carbon monoxide, Mg and Ca, alkali metal or alkaline earth metal hydride, and sodium naphthohalide (Na ( naphthalide)) is used. Of these, lithium aluminum hydride is preferably used.
  • the core particle size force is in the range of 50 nm.
  • toluene TOAB: GeCl
  • the shell, GeO can be made thicker by acidification in pressurized air, oxygen-enriched air or oxygen atmosphere.
  • oxidation may be performed in an air atmosphere and in a temperature range of 200 to 400 ° C. for 1 to 60 minutes.
  • the Ge / GeO-type nanoparticles obtained in this way are excellent in chemical stability. For example, compared with SiZSiO-type nanoparticles,
  • the particle diameter of the entire Ge nanoparticles having the core / shell structure of the present invention is preferably in the range of 3 to 60 nm, more preferably in the range of 3 to 20 nm. It is preferable that the size is within the above range because the size is almost the same as the DNA or antibody to be labeled.
  • the Ge nanoparticles having the core / shell structure of the present invention have a high relative emission intensity in which a chemical reaction such as a degradation reaction with no biotoxicity or environmental load is difficult to occur, and when the light irradiation is continued. The decrease in emission intensity is small.
  • the surface of the above-described Ge nanoparticle shell is hydrophobic, for example, when used as a biological material labeling agent, there are problems such as aggregation of particles with poor water dispersibility. It is preferable to hydrophilize the surface of the Ge nanoparticle shell of the invention.
  • Examples of the hydrophilic treatment method include a method in which a surface modifier is chemically and Z or physically bonded to the particle surface.
  • a surface modifier those having a carboxyl group or an amino group as a hydrophilic group are preferably used, and specific examples include mercaptopropionic acid, mercaptodecanoic acid, and aminopropanethiol.
  • dispersed in pure water 10ml was dissolved Melka Putu down decanoate 0.2g of Ge / Ge 0 type nanoparticles 10- 5 g
  • the surface of the shell of the Ge nanoparticle can be modified with a carboxyl group by stirring at 40 ° C. for 10 minutes and treating the surface of the shell.
  • the biological substance labeling agent of the present invention is obtained by binding the above-mentioned hydrophilic core / shell nanoparticles and a molecular labeling substance via an organic molecule. [0040] ⁇ Molecular labeling substance>
  • the biological substance labeling agent of the present invention can be labeled with a biological label when the molecular labeling substance specifically binds and reacts with the target biological substance.
  • Examples of the molecular labeling substance include nucleotide chains, antibodies, antigens, and cyclodextrin.
  • Ge nanoparticles having a hydrophilic core / shell structure and a molecular labeling substance are bound by an organic molecule.
  • the organic molecule is not particularly limited as long as it is an organic molecule that can bind Ge nanoparticles and a molecular labeling substance. It is also preferably used together.
  • the form of the bond is not particularly limited, and examples thereof include covalent bond, ionic bond, hydrogen bond, coordination bond, physical adsorption, and chemical adsorption. A bond having a strong bonding force such as a covalent bond is preferable from the viewpoint of bond stability.
  • the carboxyl group of the hydrophilized Ge / GeO-type nanoparticles is preferably bonded to avidin,
  • the mixture was allowed to stand to obtain a hexane dispersion of Ge fine particles purified by removing the aqueous phase from the hexane phase. Further, the obtained hexane dispersion of Ge fine particles was evaporated by rotary evaporation to obtain a dry powder of Ge fine particles. The dry powder is taken out in air, and the surface is oxidized in air at 400 ° C for 0.1 hour to form Ge / GeO-type nanoparticles 30
  • Table 1 shows the relationship between the mass ratio of the raw materials and the core particle size, and Table 1 shows the results of each measurement.
  • Ge / GeO-type nanoparticles 2 whose surfaces were hydrophilized were formed in the same manner as in Example 1 except that the amount of TOAB in Example 1 was 2.0 g.
  • Table 1 shows the relationship between the mass ratio of the raw materials and the core particle size, and Table 1 shows the results of each measurement.
  • Ge / GeO-type nanoparticles 3 whose surfaces were hydrophilized were formed in the same manner as in Example 1 except that the amount of TOAB in Example 1 was 1.0 g.
  • Table 1 shows the relationship between the mass ratio of the raw materials and the core particle size, and Table 1 shows the results of each measurement.
  • Example 1 Except that “GeCl 100 1” in Example 1 was changed to “SiCl 80 1”, it was the same as Example 1.
  • Si / SiO type nanoparticles whose surface was hydrophilized were formed.
  • Si / SiO type nanoparticles 4 whose surface was hydrophilized were observed with a high-resolution TEM.
  • Table 1 shows the relationship between the mass ratio of the raw materials and the core particle diameter, and Table 1 shows the results of each measurement.
  • the mass ratio is the density of toluene: 0.87 gZcm, GeC
  • the density is 1.48, converted to body force.
  • the resulting surface is hydrophilized Ge / GeO-type nanoparticles 1-3 and the surface is hydrophilized
  • the emission characteristics of the treated Si / SiO type nanoparticles were measured by the following method.
  • the initial emission intensity is the phase when the initial emission intensity of Ge / GeO-type nanoparticle 1 is 100.
  • the luminescence intensity after 1 hour is a relative value when the initial luminescence intensity of each particle is taken as 100.
  • Oligonucleotides with known base sequences were mixed and stirred to prepare oligonucleotides labeled with nanoparticles.

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Abstract

本発明は、Geで形成されたコアと、無機物で形成されたシェルとを有し、前記コアの平均粒径が1～50nmの範囲であることを特徴とするコア／シェル型ナノ粒子であって、生体毒性や環境への負荷が少なく、化学的安定性に優れ、相対発光強度が高く、また光照射を続けた際の発光強度の低下が小さい半導体ナノ粒子が提供できる。

Description

明 細 書
コア zシェル型ナノ粒子、生体物質標識剤および粒子の製造方法 技術分野
[oooi] 本発明は、コア Zシェル型ナノ粒子、これを用いた生体物質標識剤およびこの粒子 の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 半導体ナノ粒子は、その粒径がナノメートルサイズであるため、バンドギャップエネ ルギ一の増大など量子サイズ効果を発現し、例えば、良好な光吸収特性および発光 特性などの光学特性を示すことが知られている。そのため近年では、半導体ナノ粒 子に関する研究報告が活発になされるだけでなぐ CdSe/ZnS型半導体ナノ粒子、 Si/ SiO型半導体ナノ粒子などの半導体ナノ粒子は、ディスプレー用、 LED用等様々な
2
用途での検討が進められている。
[0003] 一方、生体物質を標識する手段として、分子標識物質をマーカー物質に結合した 生体物質標識剤を用いる方法が検討されている。しかし、上記方法で従来使用され てきた有機蛍光色素などのマーカー物質は、紫外線照射時の劣化が激しく寿命が 短いことが欠点であり、また発光効率が低ぐ感度も十分ではな力つた。
[0004] そのため、近年、上記マーカー物質として半導体ナノ粒子を用いる方法が注目され ている。例えば、極性官能基を有する高分子を半導体ナノ粒子の表面に物理的およ び Zまたは化学的に接合した生体物質標識剤が検討されている (例えば、特許文献 1参照。 ) oまた、有機分子を Si/SiO型半導体ナノ粒子の表面に結合した生体物質標
2
識剤が検討されている (例えば、特許文献 2参照。 )。
特許文献 1：特開 2003-329686号公報
特許文献 2：特開 2005-172429号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] これら従来の半導体ナノ粒子を用いた生体物質標識剤には課題が存在した。
[0006] 例えば、特許文献 1で実質的にその効果も含めて開示されている半導体ナノ粒子 は、（CdSe/ZnS型)半導体ナノ粒子であるが、生体物質標識剤として使用する場合に は、その表面は有機分子で覆われているとはいうものの、この半導体ナノ粒子と使用 される材料、特に CdSeは、本質的に、生体毒性、環境への負荷が指摘されており、 生体物質標識剤としての使用には課題があった。
[0007] また特許文献 2で使用される Si/SiO型半導体ナノ粒子は、 Siをそのコア材として使
2
用しているが、条件によっては、 Siは他の物質、（例えば酸素）との反応性が高すぎる 場合があり、例えば水分散液中で紫外線を照射し続けた場合の発光特性の劣化等 の課題があった。
[0008] 本発明はこれらの課題を解決するために、生体毒性や環境への負荷が少なぐま た安定性の高 ヽ半導体ナノ粒子を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは上記課題を検討し、 Ge (ゲルマニウム)でコアを形成し、 Geを除く無機 物でシェルを形成した特定の半導体ナノ粒子が、生体毒性、環境への負荷がなぐ 化学的安定性に優れ、し力も発光強度などの光学特性に優れることを見出し、本発 明を完成させた。
[0010] すなわち本発明は、
Geで形成されコアと、 Geを除く無機物で形成されシェルとを有し、前記コアの平均 粒径力 Sl〜50nmの範囲であるコア/シェル型ナノ粒子（以下、単に Geナノ粒子ともいう
)である。
[0011] 前記シェルを形成する Geを除く無機物としては無機化合物が好ましい。また前記無 機化合物としては GeOが好ましい。また前記シェルの厚さとしては、 l〜50nmの範囲
2
であることが好まし 、。また前記シェルの表面が親水化処理されて 、てもよ!/、。
[0012] 前記 Geナノ粒子は、分子標識物質と有機分子を介して結合させることにより生体物 質標識剤として使用できる。
[0013] また前記 Geナノ粒子は、好ましくは逆ミセル法により製造することができる。
[0014] 本発明の構成は以下の通りである。
1. Geで形成されたコアと、無機物で形成されたシェルとを有し、前記コアの平均粒 径力 〜 50nmの範囲であることを特徴とするコア Zシェル型ナノ粒子。 2.前記平均粒径が、 l〜20nmであることを特徴とする 1に記載のコア Zシェル型ナ ノ粒子。
3.前記無機物が、 Geの単体を除く無機化合物であることを特徴とする 1または 2に 記載のコア Zシェル型ナノ粒子。
4.前記無機化合物が GeO
2であることを特徴とする 3に記載のコア Zシェル型ナノ粒 子。
5.前記シェルの平均厚さが、 l〜50nmであることを特徴とする 1〜4のいずれ力 1項 に記載のコア zシェル型ナノ粒子。
6.前記平均厚さが、 3〜60nmであることを特徴とする 5に記載のコア Zシェル型ナ ノ粒子。
7.前記シェルの表面が親水化剤により親水化処理されていることを特徴とする 1〜6 の！、ずれ力 1項に記載のコア Zシェル型ナノ粒子。
8.前記親水化剤が、メルカプトプロピオン酸、メルカプトゥンデカン酸およびアミノプ 口パンチオール力 選ばれる少なくとも 1つを含有することを特徴とする 7に記載のコ ァ Zシェル型ナノ粒子。
9.分子標識物質を含む生体物質標識剤であって、該分子標識物質が、 7または 8に 記載のコア Zシェル型ナノ粒子と、有機分子を介して結合されて ヽることを特徴とす る生体物質標識剤。
10.前記分子標識物質が、ヌクレオチド鎖であることを特徴とする 9に記載の生体物 質標識剤。
11.前記分子標識物質が、抗体であることを特徴とする 9に記載の生体物質標識剤
12.前記有機分子が、アルブミン、ミオグロビン、カゼイン、およびピオチンと結合し たアビジンの少なくとも 1つであることを特徴とする 9〜： L 1のいずれか 1項に記載の生 体物質標識剤。
13.〜8のいずれか 1項に記載のコア Zシェル型ナノ粒子を製造する粒子の製造方 法であって、コアを形成する工程および該コア上にシェルを形成する工程を有し、該 コアを形成する工程が、有機溶媒中にゲルマニウム塩と界面活性剤とを分散して、ゲ ルマニウム塩を含む界面活性剤の逆ミセルを形成する工程と、ゲルマニウム塩を還 元剤により還元してゲルマニウム粒子を形成する工程とを有することを特徴とする粒 子の製造方法。
14.前記ゲルマニウム塩力 GeClであることを特徴とする 13に記載の粒子の製造
4
方法。
15.前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムであることを特徴とする 13または 14 に記載の粒子の製造方法。
16.前記コア上にシェルを形成する工程力 前記ゲルマニウム粒子の表面酸ィ匕を行 い、 GeOのシェルを形成する工程であることを特徴とする 13〜15のいずれ力 1項に
2
記載の粒子の製造方法。
17.前記コア上にシェルを形成する工程の後に、前記コア Zシェル型ナノ粒子を親 水化剤により親水化処理する工程を有することを特徴とする 13〜16のいずれか 1項 に記載の粒子の製造方法。
18.前記親水化剤が、メルカプトプロピオン酸、メルカプトゥンデカン酸およびアミノ プロパンチオール力も選ばれる少なくとも 1つを含有することを特徴とする 17に記載 の粒子の製造方法。
発明の効果
[0015] 本発明の Geナノ粒子は、生体毒性や環境への負荷が少なぐ化学的安定性に優 れ、相対発光強度が高ぐまた光照射を続けた際の発光強度の低下が小さい。
[0016] また Geナノ粒子を用いた本発明の生体物質標識剤は長時間、高輝度で生体物質 を標識しつづけることが可能となる。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 次に本発明について具体的に説明する。
[0018] なお本明細書では A/B型ナノ粒子という表現を用いることがある力 これは Aでコア が形成され、 Bでシェルが形成されたナノ粒子を意味する。例えば Ge/GeO型ナノ粒
2 子とは Geでコアが形成され、 GeOでシェルが形成されたナノ粒子を意味する。
2
[0019] 本発明に係るナノ粒子とは、粒径が lOOnm以下の粒子をいう。
[0020] 〔コア Zシェル型のナノ粒子〕 〈コア〉
本発明のコア/シェル型ナノ粒子のコアは Geで形成されている。このコアの形態とし ては好ましくは Geの結晶であり、単結晶でも多結晶でも良いが、発光スペクトルの半 値幅が狭くなるため単結晶の方がより好ましい。
[0021] 前記コアを形成する Geの純度は通常 Geが 90%以上であり、好ましくは Geが 95%以 上であり、さらに好ましくは Geが 99%以上である。
[0022] 前記 Geで形成されるコアの平均粒径は l〜50nmの範囲であり、好ましくは l〜20n mの範囲であり、さらに好ましくは 2〜12nmの範囲である。コアの粒径が上記範囲の 下限値以上であれば、粒子径の調整が容易となり、粒子径のばらつきが小さくなる。 またコアの粒径が上記範囲の上限値以下であれば高い発光効率等の良好な光学特 性を有する。
[0023] 本発明において、粒径は、粒子の投影面積と同じ面積を有する円の直径を表し、 平均粒径は 100個抽出してその粒径を測定し、その測定値の数平均値を!、う。
[0024] 〈シェル〉
本発明のコア/シェル型ナノ粒子のシェルは、 Geを除く無機物で形成される。前記 G eを除く無機物としては通常は無機化合物が用いられる。
[0025] 前記無機化合物としては、コアである Geよりもバンドギャップエネルギーの大きいも のが好ましくは用いられる。バンドキ'、ヤップの大きいものとしては例えば、 GeO、 SiO
2
、 GeOと SiOの混晶、 A1N、 A1Pゝ AlAsゝ AlSbゝ GaN、 GaP、 GaAsゝ InP、 ZnO、 ZnS、 Zn
2 2 2
Se、 ZnTe、 CdS、 CdSe、および CdTe等があげられる。中でも好ましいものは GeO、 Si
2
O、 GeOと SiOの混晶であり、特に好ましいものは GeOである。 GeOは Geと比較し
2 2 2 2 2
てバンドギャップが大きぐまた格子間距離が Geに近 、ためコアとシェルの接合面で の格子ひずみが少なくなり、結晶欠陥を形成しにくいため好ましい。
[0026] 前記シェルの平均厚みは特に制限はないが、好ましくは l〜50nmの範囲であり、さ らに好ましくは 2〜10nmの範囲である。シェルの平均厚みが上記範囲の下限値よりも 大きいとシェルとしての厚みが充分であり、コアの Geと他の物質との化学反応や、光 照射を続けた際の発光強度の低下等の原因とならない。またシェルの厚みが上記範 囲の上限値よりも小さ!/、とナノ粒子の光学特性を充分に発揮できるため好ま 、。 [0027] く Geナノ粒子の製法〉
本発明のコア/シェル構造を有する Geナノ粒子の製法としては例えば、逆ミセル法 、 CVD法、ホットソープ法、およびレーザーアブレーシヨン法が挙げられる。
[0028] 上記、製法のうち、逆ミセル法により Ge/GeO型ナノ粒子を製造する場合には、例
2
えば有機溶媒中で界面活性剤の存在下ゲルマニウム塩、例えば GeClの逆ミセルを
4
形成し、還元剤で Ge微粒子を形成し、その後 Ge微粒子の表面酸ィ匕を行なうことによ り、 Ge/GeO型ナノ粒子を得ることができる。
2
[0029] 前記界面活性剤としては、油溶性界面活性剤が好ましく用いられる。具体的には、 スルホン酸塩型（例えば、ビス（2—ェチルへキシル)スルホ琥珀酸ナトリウム）、 4級ァ ンモ-ゥム塩型（例えば、テトラオクチルアンモ -ゥムブロマイド（tetraoctylammonium bromide) (以下「TOAB」と記す。）、セチルトリメチルアンモ -ゥムブロマイド等）、エー テル型（例えば、ペンタエチレングリコールデシルエーテル）等が挙げられる。
[0030] 前記有機溶媒としては、界面活性剤を溶解する非水溶性有機溶媒が好ま Uヽ。中 でもアルカン及びエーテルが好ましい。前記アルカンは、炭素数 7〜12の範囲の整 数のものが好ましい。具体的にはヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、イソオクタン、ゥ ンデカン、ドデカンが好ましい。前記エーテルは炭素数 4〜8の範囲の整数のものが 好ましい。具体的にはジェチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテルが 好ましい。前記有機溶媒中の界面活性剤量は、 20〜200g/リットルの範囲であること が好ましい。
[0031] 上記還元剤としては例えば、水素化アルミニウムリチウム、一酸化炭素、 Mg、 Caな どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の 水素化物、およびナトリウムナフトハライド (Na(naphthalide))などが用いられる。中でも 水素化アルミニウムリチウム、が好ましく用いられる。
[0032] 上述した逆ミセル法による Ge/GeO型ナノ粒子の製法でコア粒径力 〜 50nmの範
2
囲の Ge/GeO型ナノ粒子を得るためには、例えば重量比で、トルエン： TOAB : GeCl
2 4
= 100 : 2 : 0.2とし、温度を 20〜105°Cの範囲とする必要がある。
[0033] またコア表面に GeOのシェルを形成するには、酸化性ガス雰囲気中例えば空気、
2
酸素富化空気または酸素雰囲気中で酸ィ匕すればよい。また加熱および Zまたは加 圧した空気、酸素富化空気または酸素雰囲気中で酸ィヒすることによりシェルである G eOをさらに厚くすることができる。
2
[0034] シェルの厚さを l〜50nmの範囲にするためには、例えば、 1〜60分の間、空気雰囲 気下で、且つ 200〜400°Cの温度範囲で酸化すればよい。このようにして得られた Ge/ GeO型ナノ粒子は化学的安定性に優れ、例えば SiZSiO型ナノ粒子と比較すると水
2 2
分散液中で Ge/GeO型ナノ粒子に紫外線を照射した場合でも発光強度の劣化が起
2
こりづらい。
[0035] く Geナノ粒子の構造、物性〉
本発明のコア/シェル構造を有する Geナノ粒子全体の粒径は好ましくは 3〜60nm の範囲好ましくは 3〜20nmの範囲であることがより好ましい。上記範囲内であるとラベ リングの対象である DNAまたは抗体とほぼ同じサイズとなるのため好ましい。
[0036] 本発明のコア/シェル構造を有する Geナノ粒子は、生体毒性や環境への負荷が無 ぐ劣化反応等の化学反応が起こりにくぐ相対発光強度が高ぐまた光照射を続け た際の発光強度の低下が小さ 、。
[0037] 〔Geナノ粒子の親水化処理〕
上述した Geナノ粒子のシェルの表面は疎水性であるため、例えば生体物質標識剤 として使用する場合は、このままでは水分散性が悪ぐ粒子が凝集してしまう等の問 題があるため、本発明の Geナノ粒子のシェルの表面を親水化処理することが好まし い。
[0038] 親水化処理の方法としては例えば、粒子表面に表面修飾剤を化学的および Zまた は物理的に結合させる方法がある。表面修飾剤としては、親水基として、カルボキシ ル基 'ァミノ基を持つものが好ましく用いられ、具体的にはメルカプトプロピオン酸、メ ルカプトゥンデカン酸、ァミノプロパンチオールなどがあげられる。具体的には Ge/Ge 0型ナノ粒子 10— 5gをメルカプトゥンデカン酸 0.2gが溶解した純水 10ml中に分散させ
2
て、 40°C、 10分間攪拌し、シェルの表面を処理することで Geナノ粒子のシェルの表面 をカルボキシル基で修飾することができる。
[0039] 〔生体物質標識剤〕本発明の生体物質標識剤は、上述した親水化処理されたコア/ シェル型ナノ粒子と、分子標識物質とを有機分子を介して結合させて得られる。 [0040] 〈分子標識物質〉
本発明の生体物質標識剤は分子標識物質が目的とする生体物質と特異的に結合 および Zまたは反応することにより、生体物質の標識が可能となる。
[0041] 該分子標識物質としては例えば、ヌクレオチド鎖、抗体、抗原およびシクロデキスト リン等が挙げられる。
[0042] 〈有機分子〉
本発明の生体物質標識剤は、親水化処理されたコア/シェル構造を有する Geナノ 粒子と、分子標識物質とが有機分子により結合されている。該有機分子としては Geナ ノ粒子と分子標識物質とを結合できる有機分子であれば特に制限はないが、例えば 、タンパク質中でも、アルブミン、ミオグロビンおよびカゼイン等、またタンパク質の一 種であるアビジンをピオチンと共に用いることも好適に用いられる。上記結合の態様 としては特に限定されず、共有結合、イオン結合、水素結合、配位結合、物理吸着お よび化学吸着等が挙げられる。結合の安定性から共有結合などの結合力の強い結 合が好ましい。
[0043] 具体的には、 Ge/GeO型ナノ粒子をメルカプトゥンデカン酸で親水化処理した場合
2
は、有機分子としてアビジンおよびピオチンを用いることができる。この場合親水化処 理された Ge/GeO型ナノ粒子のカルボキシル基はアビジンと好適に結合し、アビジン
2
力 Sさらにピオチンと選択的に結合し、ピオチンがさらに分子標識物質と結合すること により生体物質標識剤となる。
実施例
[0044]
次の本発明について実施例を示してさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに よって限定されるものではない。
(実施例 1)
トルエン 100mlに界面活性剤 TOAB3.0gを溶解した溶液中に、溶液温度 60°Cで GeC 1を 100 1滴下した。溶液を温度 60°Cで 2時間攪拌し逆ミセルを形成した後、温度 60
4
°Cで還元剤として濃度 1Mの水素化アルミニウムリチウムのトルエン溶液を lml滴下し 0 .5時間攪拌して Ge微粒子を形成した。 [0045] 得られた反応混合物からロータリーエバポレーシヨンで全ての溶剤を取り除き、 Ge 微粒子を含む固形分を得た。その後、 Ge微粒子を含む固形分をへキサン 25ml中に 再分散し、この液と純水 100mlとを混合して洗浄した。このような洗浄をすることで生成 した Geの微粒子はへキサン相に存在したままで、未反応物や副生成物等は水相に 移行する。その後静置して、水相をへキサン相から除去することで精製した Ge微粒 子のへキサン分散液を得た。さらに得られた Ge微粒子のへキサン分散液をロータリ 一エバポレーシヨンで蒸発させて Ge微粒子の乾燥粉体を得た。この乾燥粉体を空気 中で取り出し、表面を 400°C、 0.1時間、空気中で酸化させて Ge/GeO型ナノ粒子 30
2
μ gを得た。その後メルカプトゥンデカン酸 0.2gを溶解した 10ml純水中に Ge/GeO型
2 ナノ粒子 10— 5gを再分散させ、 40°C、 10分間攪拌することで表面が親水化処理された Ge/GeO型ナノ粒子 1を形成した。
2
[0046] 得られた表面が親水化処理された Ge/GeO型ナノ粒子 1を高分解能 TEMで観察
2
したところ、コアが Geで、シェルが Ge〇で形成されていることが確認された。また TE
2
M写真より表面が親水化処理された Ge/GeO型ナノ粒子 1の全体粒径 (カルボキシ
2
ル基を除く）、コア粒径、シェル厚を測定した。原料の質量比とコア粒径の関係を表 1 に示し、各測定結果を表 1に示す。
(実施例 2)
実施例 1の TOABの量を 2.0gとしたこと以外は実施例 1と同様にして、表面が親水化 処理された Ge/GeO型ナノ粒子 2を形成した。
2
[0047] 得られた表面が親水化処理された Ge/GeO型ナノ粒子 2を高分解能 TEMで観察
2
したところ、コアが Geで、シェルが Ge〇で形成されていることが確認された。また TE
2
M写真より表面が親水化処理された Ge/GeO型ナノ粒子 2の全体粒径、コア粒径、
2
シェル厚を測定した。原料の質量比とコア粒径の関係を表 1に示し、各測定結果を表 1に示す。
(実施例 3)
実施例 1の TOABの量を 1.0gとしたこと以外は実施例 1と同様にして、表面が親水化 処理された Ge/GeO型ナノ粒子 3を形成した。
2
[0048] 得られた表面が親水化処理された Ge/GeO型ナノ粒子 3を高分解能 TEMで観察 したところ、コアが Geで、シェルが GeOで形成されていることが確認された。また TE
2
M写真より表面が親水化処理された Ge/GeO型ナノ粒子 3の全体粒径、コア粒径、
2
シェル厚を測定した。原料の質量比とコア粒径の関係を表 1に示し、各測定結果を表 1に示す。
〔比較例 1〕
実施例 1の「GeClを 100 1」を「SiClを 80 1」としたこと以外は実施例 1と同様にして
4 4
、表面が親水化処理された Si/SiO型ナノ粒子を形成した。
2
[0049] 得られた表面が親水化処理された Si/SiO型ナノ粒子 4を高分解能 TEMで観察し
2
たところ、コアが Siで、シェルが Si〇で形成されていることが確認された。また TEM写
2
真より表面が親水化処理された Si/SiO型ナノ粒子の平均粒径、コアの平均粒径、シ
2
エルの平均厚さを測定した。原料の質量比とコア粒径の関係を表 1に示し、各測定結 果を表 1に示す。
[0050] [表 1]
Figure imgf000011_0002
[0051] 尚、質量比は、トルエンの密度： 0. 87gZcm、 GeC
Figure imgf000011_0001
の密度 1. 48として、体積力 換算した値である。
* 1 :トルェン:丁0八 ：3^1 (質量比）
4
得られた表面が親水化処理された Ge/GeO型ナノ粒子 1〜3および表面が親水化
2
処理された Si/SiO型ナノ粒子の発光特性を以下のような方法で測定した。
2
[0052] 日立分光蛍光光度計 F-7000を用いて、上記 4種類のナノ粒子それぞれにつ 、て、 励起波長 365nmでの発光スペクトルの測定を行な 、、ピーク波長強度の比較を行な つた o
[0053] また 4種類のナノ粒子それぞれにつ 、て、発光スペクトルの時間変化を測定し、各 ナノ粒子の初期の発光強度を 100とした際の 1時間後の相対発光強度を求めた。結 果を表 2に示す。
[0054] [表 2]
Figure imgf000012_0001
[0055] 初期の発光強度は、 Ge/GeO型ナノ粒子 1の初期発光強度を 100としたときの相
2
対値であり、 1時間後の発光強度は、各粒子の初期の発光強度を 100としたときの相 対値である。
(実施例 4)
実施例 1で作製した表面が親水化処理された Ge/GeO型ナノ粒子 1の水溶液にァ
2
ビジン 25mgを添カ卩し 40°Cで 10分間攪拌を行い、アビジンコンジュゲート Ge/Ge〇型
2 ナノ粒子を作製した。
[0056] 得られたアビジンコンジュゲート Ge/GeO型ナノ粒子溶液に ピオチン化された塩
2
基配列が既知であるオリゴヌクレオチドを混合攪拌し、ナノ粒子でラベリングされたォ リゴヌクレオチドを作製した。
[0057] さまざまな塩基配列を持つオリゴヌクレオチドを固定ィ匕した DNAチップ上に上記の ラベリングしたオリゴヌクレオチドを滴下 ·洗浄したところ、ラベリングされたオリゴヌタレ ォチドと相補的な塩基配列をもつオリゴヌクレオチドのスポットのみが紫外線照射によ り発光した。このことより、ナノ粒子でのオリゴヌクレオチドのラベリングを確認すること ができた。

Claims

請求の範囲
[I] Geで形成されたコアと、無機物で形成されたシェルとを有し、前記コアの平均粒径 力 Sl〜50nmの範囲であることを特徴とするコア Zシェル型ナノ粒子。
[2] 前記平均粒径が、 l〜20nmであることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載のコア Zシェル型ナノ粒子。
[3] 前記無機物が、 Geの単体を除く無機化合物であることを特徴とする請求の範囲第 1 または 2項に記載のコア Zシェル型ナノ粒子。
[4] 前記無機化合物が GeO
2であることを特徴とする請求の範囲第 3項に記載のコア Zシ エル型ナノ粒子。
[5] 前記シェルの平均厚さ力 l〜50nmであることを特徴とする請求の範囲第 1〜4項の いずれか 1項に記載のコア Zシヱル型ナノ粒子。
[6] 前記平均厚さが、 3〜60nmであることを特徴とする請求の範囲第 5項に記載のコア
Zシェル型ナノ粒子。
[7] 前記シェルの表面が親水化剤により親水化処理されていることを特徴とする請求の 範囲第 1〜6項のいずれか 1項に記載のコア Zシェル型ナノ粒子。
[8] 前記親水化剤が、メルカプトプロピオン酸、メルカプトゥンデカン酸およびアミノプロパ ンチオール力 選ばれる少なくとも 1つを含有することを特徴とする請求の範囲第 7項 に記載のコア Zシェル型ナノ粒子。
[9] 分子標識物質を含む生体物質標識剤であって、該分子標識物質が、請求の範囲第
7または 8項に記載のコア Zシェル型ナノ粒子と、有機分子を介して結合されて 、るこ とを特徴とする生体物質標識剤。
[10] 前記分子標識物質が、ヌクレオチド鎖であることを特徴とする請求の範囲第 9項に記 載の生体物質標識剤。
[II] 前記分子標識物質が、抗体であることを特徴とする請求の範囲第 9項に記載の生体 物質標識剤。
[12] 前記有機分子が、アルブミン、ミオグロビン、カゼイン、およびピオチンと結合したアビ ジンの少なくとも 1つであることを特徴とする請求の範囲第 9〜： L 1項のいずれか 1項 に記載の生体物質標識剤。
[13] 請求の範囲第 1〜8項のいずれか 1項に記載のコア Zシェル型ナノ粒子を製造する 粒子の製造方法であって、コアを形成する工程および該コア上にシェルを形成する 工程を有し、該コアを形成する工程が、有機溶媒中にゲルマニウム塩と界面活性剤 とを分散して、ゲルマニウム塩を含む界面活性剤の逆ミセルを形成する工程と、ゲル マニウム塩を還元剤により還元してゲルマニウム粒子を形成する工程とを有すること を特徴とする粒子の製造方法。
[14] 前記ゲルマニウム塩力 GeClであることを特徴とする請求の範囲第 13項に記載の
4
粒子の製造方法。
[15] 前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムであることを特徴とする請求の範囲第 13 または 14項に記載の粒子の製造方法。
[16] 前記コア上にシェルを形成する工程力 前記ゲルマニウム粒子の表面酸ィ匕を行い、
GeOのシェルを形成する工程であることを特徴とする請求の範囲第 13〜 15項の ヽ
2
ずれか 1項に記載の粒子の製造方法。
[17] 前記コア上にシェルを形成する工程の後に、前記コア Zシェル型ナノ粒子を親水化 剤により親水化処理する工程を有することを特徴とする請求の範囲第 13〜16のいず れカ 1項に記載の粒子の製造方法。
[18] 前記親水化剤が、メルカプトプロピオン酸、メルカプトゥンデカン酸およびアミノプロパ ンチオール力 選ばれる少なくとも 1つを含有することを特徴とする請求の範囲第 17 項に記載の粒子の製造方法。
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