WO2007046544A1

WO2007046544A1 - カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機アミンとの塩を含有する外用剤

Info

Publication number: WO2007046544A1
Application number: PCT/JP2006/321436
Authority: WO
Inventors: Mitsuru Endo; Hidetoshi Hamamoto; Keiko Yamasaki; Sueko Matsumura
Original assignee: Medrx Co., Ltd.
Priority date: 2005-10-21
Filing date: 2006-10-20
Publication date: 2007-04-26
Also published as: EP1946753A4; EP1946753A1; JPWO2007046544A1; US20090264664A1

Abstract

カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤は、経皮浸透性が低いため外用剤として開発されていない。これを外用剤とすることにより、経口投与における体内臓器への副作用を回避することが可能となる。また、肥満細胞脱顆粒抑制剤の中には光安定性に極度に劣るものがあり、このことも当該薬剤が外用剤として開発されていない一因となっている。本発明は、該肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機アミンとの塩を形成させることにより、該肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透性と光安定性を向上させんとするものである。かくして、該肥満細胞脱顆粒抑制剤の外用剤を提供すること、該肥満細胞脱顆粒抑制剤自体、これを含む製剤の光安定性を向上させることができる。

Description

明細書

カルボキ'シル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機ァミンとの塩を含有する外用剤 > .

技術分野

本発明は、カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機ァミンとの塩を含有する外用剤、および光安定性を向上させた該肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する外用剤の製造方法、および該肥満細胞脱顆粒抑制剤の光安定性を向上させる方法に関するものである。， '

, 背景技術 · 人体には外部から侵入あるいは接触した異物に対し、その物質を排除する働きがある。これを免疫系といい、人体の防御システムとして極めて大切な働きである。そして、主の免疫系は自己の組織に応答しないよう免疫制御系により制御されている。

しかし、この免疫制御系の仕組みが壊れると、自己にとって不都合な過剰応答が生じることがある。この応答は、アレルギーや過敏症といった人体にとって有害作用を及ぼす。

アレルギーを引き起こす異物はアレルゲンと呼ばれ、例えば、ダニ、花粉、ホコリ、食物、薬物など様々な物質がアレルゲンとなり得る。アレルギーの発現には個体差があるが、発現部位が皮膚であれば蓴麻疹やアトピー性皮膚炎、鼻であればアレルギー性鼻炎、気管支であれば気管支炎といった症状となって現れる。一般的にアレルギー症状は、ァレルゲンの刺激によって肥満細胞の脱顆粒が起こり、細胞内のケミカルメディエーター（化学伝達物質）が放出され、この化学伝達物質により炎症反応が引き起こされ、発現するとされている。

まず、ヒスタミンやロイコトリェンなどの放出により血管拡張、血管透過性亢進、粘液分泌、神経刺激、気道狭窄などの即時型反応が起こり、さらに数時間後、サイトカインなどの放出により炎症細胞が血管壁にローリング、粘着し、組織へと遊走して括性化されることにより遅延型反応が起こる。すなわち、アレルギー症状は、肥満細胞の脱顆粒を発端として引き起こされるので ^;ある。

このようなアレルギー症状を改善、治療する薬物が抗アレルギー剤である。抗アレルギー剤は、ヒスタミン等の化学伝達物質の放出あるいは作用を抑制することによって、炎症反応を抑制するよう働いている。'

抗¹アレルギー剤としては、ヒスタミン拮抗剤、肥満細胞脱顆粒抑制剤、化学物質合成阻害剤、抗体産生抑制剤などが知られているが、これらのうち肥満細胞脱顆粒抑制剤は、上述のようにアレルギー症状現を最初の脱顆、粒の段階で抑制することを、可能とする薬物である。 - 従来、一般に、アトピー性皮膚炎等のアレルギー皮膚疾患に対しては、ステロイド外用剤が使用され、高い治療効果をあげている。

しかし、ステロイド剤の使用には細心の注意が必要であり、ステロイド剤の種類、投与量、投与回数、長期投与等により、皮膚萎縮、乾皮症、免疫力の低下による感染症誘発、光線過敏症、色素異常といった副作用が生じることがある。また、皮膚の弱い乳幼児や高齢者への投与には、特に注意を要する。

そこで、トラニラストやクロモグリク酸ナトリゥム等の肥満細胞脱顆粒抑制剤力 S、上記ステロイド剤に取って代わる薬物として期待され、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患に対して使用されている。 .

このようなァレルギ一性皮膚疾患では肥満細胞からの脱顆粒が皮膚疾患患部にて生じるため、皮膚疾患患部に直接局所投与することが好適である。

更に、例えばトラニラストのような薬物は、経口投与により、肝機能障害、腎機能障害といった重大な副作用が確認されている〔医薬品ィンタビューフォーム ( 2 0 0 4年 4月改訂）；セキシードカプセル、セキシードドライシロップ（文献 1 ) 〕。従って、このような副作用を軽減するためにも、皮膚疾患患部に直接投与できる外用剤の開発が一層望まれている。

しカゝし、肥満細胞脱顆粒抑制剤は、現在、経口投与あるいは経粘膜投与製剤もしくは点眼剤といった剤型として市販されているのみである（例えば、文献 1 )。その理由とて、これら肥満細胞脱顆粒抑制剤においては経皮浸透性が低いことがあげられる。 ' .

また、肥満細胞脱顆粒抑制剤の中には、光安定性が極度に劣る薬剤がある。そのため、光の影響を直接受ける外用剤には適さないという事情もある。

例えば上記に例示したトラニラストは、光に対して非常に不安定である（文献 1 ) 。

従って、トラニラストを外用剤として皮膚疾患患部に投与しょうにも、光照射により著しい含量の低下が生じ、トラニラストの分解物等が体 ^内に吸収される可能性があ、り、ァレルギ一反応等の生体内'に対する予想外の悪影響が生じる危険性がある。

トラニラストの光照射に対する安定性を確保するために、例えば、剤型をカブセル剤とする、あるいは、トラニラスト製剤を遮光保存する方法が検討されている（文献 1 ) 。

しかしこれらは、いずれも製剤自体の保存時の安定性を考慮したものであり、製剤投与後の安定性に関しては何ら開示されていない。

内用剤あるいは点眼剤のように、投与後にトラニラストが光に曝されない投与形態であれば、このように製剤の安定性を確保すれば十分である。

しかし、トラ-ラストを軟膏剤等の外用剤として皮膚疾患の患部に投与する場合、外用剤を塗布した後に患部を被覆して遮光するという考えもあるが、皮膚の疾患部位によっては、斯かる遮光が極めて困難となる場合がある。

従って、トラニラストに関しては、そもそも経皮浸透性が低いために外用剤化は困難であるが、仮に外用剤化に成功した場合でも、光安定性の改善が必要となる。

現状では、肥満細胞脱顆粒抑制剤は、経皮浸透性が低いため外用剤として開発された例は見当たらない。しかし、肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透を高めた外用剤とすることにより皮膚疾患への直接投与が可能となり、経口投与における体内臓器への重大な副作用を回避することも可能となる。また、肥満細胞脱顆粒抑制剤の中には光安定性に極度に劣るものがあり、このことも当該薬剤が外用剤として開発されていない一因となっている。

そこで、本発明では、肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮透性を高めた外用剤を提供することを目的とすると共に、肥満細胞脱顆粒抑制剤を含有する製剤の光安定性を向上させる方法を提供することも目的とする。，

発明の開示

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤に有機ァミンを添加すること、により、即ちカルボキシル、基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機ァミンとの塩を形成させ、、肥満細胞脱顆粒抑制剤をイオン液体化することにより、肥満細胞脱顆粒抑制剤の経皮浸透性が顕著に改善させ得ることを見出し、本発明に至った。

また、この該肥満細胞脱顆粒抑制剤のイオン液体化により、肥満細胞脱 ¾粒抑制剤を含有する製剤の光安定性も向上できることを見出した。

すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。

( 1 ) カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機ァミンとの塩を含有することを特徴とする外用剤、

( 2) 該肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する有機ァミンの配合量が、モル比で 0.5~ 10倍量である上記（ 1 ) に記載の外用剤、

(3) 該肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する有機ァミンの配合量が、モル比で 0.5〜 2倍量である上記（ 1 ) に記載の外用剤、

(4) 有機ァミンが、置換または無置換の脂肪族三級ァミンである上記（ 1 ) 〜 (3) のいずれかに記載の外用剤、

( 5 )有機ァミンが、水酸基が置換した脂肪族三級ァミンである上記（ 1 )〜（ 3 ) のいずれかに記載の外用剤、

(6) 有機ァミンが、トリイソプロパノールァミン、トリエタノールァミン、ジェタノールァミン、ジフェンヒドラミンから選ばれるものである上記（ 1 )〜（ 3) のいずれかに記載の外用剤、 ( 7) 該肥満細胞脱顆粒抑制剤が、トラニラストまたはクロモグリク酸である上記（ 1 ) 〜（6) のいずれかに記載の外用剤、

(8) ' 該肥満細胞脱顆粒抑制剤がトラ-ラストであり：有機ァミンがトリイソプロパノールァミンである上記（ 1 ) 〜（ 3) のいずれかに記載の外用剤、 ( 9) カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤の光安定性を向上させるために、有機ァミンを配合して塩を形成させ該肥満細胞脱顆粒抑制剤をイオン性液体化する工程を含むことを特徴とする、光安定性の向上した外用剤の製造方法、 ( 1 0) 該肥満細胞脱釋粒抑制剤に対する有機ァミンの配合量が、モル比で 0.5 〜10倍量である、上記（9 ) 記載の製造方法、，

( 1 1 ) 該肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する有機ァミンの配合量が、モル比で 0.5 〜 2倍量である上記（9 ) に記載の製造方法、 .

( 1 2) 有機ァミンが、置換または無置換の脂肪族三級ァミンである上記''（9) 〜（ 1 1 ) のいずれかに記載の製造方法、

( 1 3) 有機ァミンが、トリイソプロパノールァミン、トリエタノールァミン、ジェタノールァミン、ジフェンヒドラミンである上記（ 9 ) 〜（ 1 1 ) のいずれかに記載の製造方法、 '

( 1 4) 該肥満細胞脱顆粒抑制剤が、トラニラスト、クロモグリク酸である上記

( 9) 〜（ 1 3) のいずれかに記載の製造方法、 '

( 1 5 ) 該肥満細胞脱顆粒抑制剤がトラ-ラストであり、有機ァミンがトリイソプロパノールァミンである上記（9) 〜（ 1 1 ) のいずれかに記載の製造方法、

( 1 6 ) カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤に対して、有機アミンを配合することによって肥満細胞脱顆粒抑制剤をイオン性液体化させ、該肥満細胞脱顆粒抑制剤の光安定性を向上させる方法、

( 1 7) 該肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する有機ァミンの配合量が、モル比で 0.5 〜10倍量である、上記（ 1 6 ) 記載の方法、

( 1 8) トラニラストとトリイソプロパノールァミンとのモル比 1 ： 1 の塩、

( 1 9) クロモグリク酸とトリィソプロパノールァミンとのモル比 1 ： 1 の塩、 ( 2 0) カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機ァミンとの塩からなるィォレ性液体の外用剤としての使用、

( 2 1 ) 有機ァミンが、水酸基が置換した脂肪族三級ァミンである上記（2 0) 記載の使用、

( 2 2) 有機ァミンが、トリイソプロパノールァミン、トリエタノールァミン、ジエタノールァミン、ジフェンヒドラミンから選ばれるものである上記（ 2 0) 記載の使用、

(2 3) 有機ァミンが、.' トリイソプロパノールァミンである上、記（2 0) または (2 1 ) 、に記載の使用、 .

(2 4)該肥満細胞脱顆粒抑制剤がトラニラスト、クロモグリク酸である上記（ 2 0) 〜（2 3 ) のいずれかに記載の使用。 .

図面の簡単な説明、図 1は、被験者 Aのトラニラストの皮内移行量を示すグラフである。

図 2は、被験者 Bのトラニラストの皮内移行量を示すグラフである。

発明を実施するための最¾の形態

本発明の外用剤は、カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機ァミンとの塩を形成させてイオン性液体化し、このイオン性液体を含有することを特徴とする製剤に関するものである。

本発明で使用する「カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤」とは、医薬品として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、クロモグリク酸、トラ-ラスト、アンレキサノクス、レビリナスト、タザノラスト、ぺミロラストカリゥム、フマル酸ケトフフエチン、ォキサトミド、イブジラスト等を挙げることができる。これら薬物から選択される 1種または 2種以上を用いることが好ましい。

これらのうち、トラニラスト、クロモグリク酸が好ましく、特に好ましいものとしては、トラニラストを挙げることができる。

また、一般にこれらの剤は酸性である。なお、トララストは、内服すると体内臓器に対する副作用のおそれが多分にあることもあり、特に外用剤化が望まれていた薬物である。 'ところが、トラニラストは光に不安定な薬物であり（文献 1 ) 、生体内に対して悪影響を及ぼす懸念があることから、外用化が更に困難となっていた。

しかし、本発明により、トラニラストと、例えばトリイソプロパノールァミンとを含有することにより、即ち両者の塩を含有することにより、トラニラストの経皮浸透性が改善され、外用剤化することが可能となると同時に、光照射による含量低下を改善するこが可能となった。、

このよに、トラニラストの経皮投与が可能となったことから、懸念される内服による副作用を回避することができ、トラニラストの薬効を極めて有効に法用できることが明らかとなった。 . トラニラストは、化学名力 SN_ ( 3 , 4 -D i m e t h o x y c i n n a m o y l ) a n t h r a n i l i c a c i dであり、ァレルギ一反応を誘発する化学伝達物質の発生を抑制する作用（肥満細胞脱顆粒抑制作用）により、気管支喘息 _、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等の治療に使用されている。

本発明において、イオン性液体を調製するに当たって使用されるトララストは、それ自体で使用することもでき、その薬理学的に許容される塩、例えばナトリゥム塩あるいは力リゥム塩等のアル力リ金属塩として使用することもできる。また、クロモグリク酸としては、クロモグリク酸ナトリウムが好ましい。

本発明で使用する「有機ァミン」とは、カチオン化する窒素原子を持つ化合物であり、医薬学上許容されるものであれば特に限定はされないが、例えばェタノールァミン等の 1級ァミン、ジエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等の 2級ァミン、トリエタノールァミン、トリイソプロパノールァミン等の 3級ァミン、ァニリン系物質、ニコチン酸アミド等のピリジン系物質、ァラニン、アルギニン、グリシン等のアミノ酸、ジフェンヒドラミン等の薬物およびこれらの塩を挙げることができ、これらより一種または二種以上を選択して使用することもできる。好ましくは、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、トリイソプロバノールァミン、ジフェンヒドラミン等の置換又は無置換の脂肪族三級ァミンが挙げられる。より好ましくは、例えば、トリイソプロパノールァミン、トリエタノールァミン等の水酸基を有する基が置換した脂肪族三級ァミンを挙げることができる。最も好ましいものとして、トリイソプロパノールアミンを挙げることができる。

本明における「イオン性液体」とは、カルボキシル基を有する肥満細胞脱頼粒抑制剤と有機ァミンとを混合することで形成される、室温においても液体（粘稠液）のままである溶塩のことをいう。前記肥満細胞脱顆粒抑制剤においては有機溶媒に難溶であるものが多いため、イオン性液体化を行うことにより、肥満細胞脱顆粒抑制剤の有機溶媒への溶解度を高めることができ、更には皮膚浸透性を向上させることができる。そのために、前記肥満細胞脱顆粒抑制剤の有機溶媒への溶解度を高めるために、有機ァミンとしては脂溶性の高いものを用い ¾ことが好ましい。好ましくはトリイソプロパノールァミンと同等以上の脂溶性を示すものを挙げることができる。

前記肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する有機ァミンの配合量は、特に限定されないが、肥満細胞脱顆粒抑制剤が保有するカルボキシル基と塩を形成させィォン性液体化するために、等モル以上の配合量が望ましい。，好ましくは、有機ァミンの配合量は肥満細胞脱顆粒抑制剤に対して 0 . 5〜2 5、好ましくは 1〜 2 5倍モル量であることが挙げられ、より好ましくは 1〜 2倍モル量である'ことが挙げられる。本発明において、肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する有機ァミンの配合量は、肥満細胞脱顆粒抑制剤の有するカルボキシル基 1モルに対する比をいう。

また、有機ァミンの配合量が 4倍モル量を超える場合には、経皮浸透性改善効果がプラトーに達し、更なる改善効果が得られない場合があり、コスト面から望ましくないと考えられる。更には、有機ァミンの配合量がモル比で 0. 5〜10倍量であることが好ましく、 0. 5〜 2倍量であることがさらに好ましい。当該モル比であれば、例えばトラニラストの光照射に対する安定性が十分に改善されている。本発明の外用剤とは、剤型としては、例えば軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性パップ剤などを挙げることができるが、外用剤として用いら' れている剤形であるならぱ、特に限定はされない。

本発明の外用剤には、その剤型に応じて、当業者に公知な通常使用される添加物を添加することができ、このような添加物として、例えば、基剤、脂肪酸又はその誘導体、アルコール、界面活性剤、懸濁化剤、増粘剤、溶剤、溶解補助剤、無機粒子、賦形剤、滑沢剤、安定化剤、湿潤剤、緩衝剤、 p H調整剤、着色剤、香料、結合剤、崩壊剤、''噴射剤等を挙げるこができる。， ' 上記基剤としては、例えば、油性基剤又は疎水性基剤の成分、親水性基剤又は親水性基剤の成分、あるいはゲル基剤等が挙げられる。前記油性基剤又は疎水性基剤の成分としては、例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソプチレン、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、スチレン一ブタジエンースチレンブロック共重合体、スチレン一エチレン一ブチレン一スチレンブロック共重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合体、ポリアクリル酸ェステル、メタクリル酸エステル、ポリイソプチレン、ポリブテン、液状ポリイソプレン等のゴム類、ワセリン、セタノール、ミツロウ、サラシミッロク、. 'ラノリン、精製ラノリン、流動パラフィン、パラフィンワックス、流動パラフィンとポリエチレンとを含むプラスチベース、シリコーンオイル、トリグリセリド、スクアレン、マイクロクリスタリンワックス、鯨ロウ、等の油類等が挙げられる。前記親水性基剤又は水離基剤の成分としては、飽和脂肪酸のグリセリンエステルなどの親水性脂肪酸エステル、ポリエチレンダリコール等の水溶性高分子等が挙げられる。前記ゲル基剤の成分としては、例えば、カルボキシビ二ルポリマー、アクリル酸デンプン、ポリアクリル酸ナトリウム、トラガント、アルギン酸塩、メチノレセノレロース、カノレメロース、カノレメロースナトリウム、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチルセノレロース等のセルロース誘導体、ベントナイト、ビーガム等のケィ酸塩類からなるコロイド性粘土、カルボキシビ二ルポリマー、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、水酸化アルカリ、アルカノールァミン等の水溶性塩基性物質等が挙げられる。 .

上記脂肪酸またはその誘導体としては、例えば、ォレイン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸またはその塩、力プリル酸、カプロン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸等の高級脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ノ、。ノレミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ォレイン酸デシル等）、カプリル酸トリグリセリド、力プロン酸トリグリセリド、落花生油、ヒマシ油、カカオ油、 .水素添加油脂（例え硬化ヒマシ油等）等のトリグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル等の多価アルコールの脂肪酸エステル等が挙げられる。多価カルボン酸とアルコールとのエステルとしては、アジピン酸、セバシン酸などの多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル例えば、セバシン酸ジェチル、アジピシ酸ェチル、アジピン酸ジイソプロピル等）等が挙げられる。

上記ァノレコーノレとしては、例えば、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリノレアノレコーノレ、 2—ォクチノレドデカノーノレ等の高級ァノレコーノレ、エタノーノレイソプロパノール等の低級アルコール、又はエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコーノレ、 1 ， 3—ブチレンアルコーノレ等の多価ァノレコール等が挙げられる。

上記界面活性剤としては、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、トラガント、レシチン、コレステロール等の天然乳化剤、石鹼、アルキル硫酸ナトリウム等のァ二オン性界面活性剤、モノォレイルポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリンモノステアレート、ソノレビタンモノォレート等のグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキォレート等のソルビタン脂肪酸エステル、ポリォキシエチレンセチルエーテノレ等のポリォキシエチレン高級ァノレコーノレエーテノレ、ポリォキシエチレンアルキルフエノール、ポリオキシエチレンォキシプロピレン共重合体（例えば、プルロニ,ック等）などのノニオン性界面活性剤、セチルトリメチルアンモニゥムクロライド'等のカチオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。

上記懸濁化剤又は増粘剤としては、アラビアゴム、トラガント、プルラン、口一力ストビンガム、タマリンドガム、ぺクチン、キサンタンガム、グァーガム、カラギーナン等の多糖類、メチルセノレロース、カルメロース、カルメロースナトリゥム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ァクリル酸コポリマー、カルボキシビュルポリマー、コロイダル、微結晶セルロース等.が挙げられる。

上記溶剤として、例えば、水、プロピレングリコール、プチレングリコ、ール、イソプロパノール、エタノール、グリセリン、セバシン酸ジェチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パノレミチン酸ミルスチル、ステアリン酸ステアリノレ、ミリスチン酸ミリスチノレ、リグノセリン酸セリノレ、セ πリン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等が挙げられる。

上記溶解補助剤としては、例えば、カルメロースナトリウム、プロピレンダリコール、ポリソルべ一ト 8 0、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタ！ン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、グリセリン、サリチル酸ナトリゥム、ジェチルァセタミド、水酸化ナトリゥム、炭酸ナトリゥム、尿素、 N_ヒドロキシェチルラクタマイド、モノメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン等が挙げられる

上記無機粒子としては、例えば、タルク、無水ケィ酸、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、コロイダルシリカ、ベントナイト等が挙げられる。

上記賦形剤としては、例えば、白糖等の糖類、マンュトール等の糖アルコール、デキストリン等のデンプン誘導体、結晶セルロース等のセルロース誘導体、リン酸カルシウム等の無機物質等が挙げられ、上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩、前記賦形剤として挙げられたデンプン誘導体等が挙げられる。上記安定化剤としては、例えば、保存剤、抗酸化剤等が挙げられる。前記保存剤としては例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エスデノレ類、クロロブタノ一ノレ、ペンジノレアノレコール、フエニノレエチノレアノレコール等のアルコール類、チメ口サール、無水酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。前記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリゥム、 Lーァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、プチルヒドロキシァニソーノレ、ブチノレヒドロキシトルェン、没食子酸プロピル、齚酸トコフエロール、 d 1 — α—トコフェローノレ等が挙げられる。 . 上記湿潤剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレング,リコーノレ、ソルビトール等の多価アルコール等が挙げられる。

また、これらの添加剤に加え、上記緩衝剤、 ρΗ調整剤、着色剤、香料、結合剤、崩壊剤等も必要に応じて添加することができ、更に、例えば、ハツ力油、 '1 —メントール、カンファー、チモーノレ、醉酸トコフェローノレ、グリチルレチン酸、ノニル酸ヮニリルァミド、トゥガラシエキス等も添加することができる。

そして、これらの添加物の他に、本発明の外用剤における作用効果を妨げない¹ ものであれば、更に、その他の薬物を有する医薬品を添加することもできる。上記のように例示した添加剤は、本発明の外用剤剤型に応じて適宜選択され、また、これらの配合量も、それぞれの剤型に応じて通常用いられる範囲内で適宜選択される。

本発明の外用剤の剤型は、皮膚に対して局所投与可能なものであれば、特に限定されない。例えば、軟膏剤、クリーム剤、ジエル剤、パップ剤、テープ剤、口ーシヨン剤、エアゾール剤、硬膏剤、貼付剤、液剤、リニメント剤等が挙げられる。これらの中でも、軟膏剤、クリーム剤、ジエル剤、パップ剤あるいはテープ剤が好ましく、その中でも、皮膚疾患患部に対して、疾患患部の広狭に拘わらず、液垂れ等することなく、適切に塗布することができるという観点から、軟膏剤が好ましい。前記軟膏剤とする場合には、上記添加剤のうちから適宜基剤を選択して使用することができる。次に、本発明の外用剤の製造方法について説明する。本発明の外用剤は、当業者に公知な適当な方法.を使用して製造することができ、製造方法は、特に限定されない。例えば、カルボ'キシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機ァミンとを、当業者に公知な、例えば、上記に示す適当な基剤に加え、更に'、同じく上記に示す適当なその他の添化剤を加え、混合することにより、本発明の外用剤を得ることができる。また、必要に応じて加熱することもできる。このように、前記肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機ァミンとの塩は、両者を接触させることによって、例えば同一の系において、両者を配合した組成物を調製するこ、とにより、特に該組成物を.混練すること等によって容易に製造することができる。 .

本発明の外用剤は、剤型に応じて、例えば、塗布、塗装又は散布等により皮膚疾患患部へ適用できる。前記外用剤の患部への適用量は、活性成分の含有量などに応じて選択でき、例えば、 1 日 1回あるいは 2回以上適用でき、特に適用回数は限定されない。

以上に説明した本発明外用剤では、その経皮浸透性が改善されている。また、主要薬剤である肥満細胞脱顆粒抑制剤の光安定性が悪い場合には、これを向上させることができ、外用剤としての適用が可能になる。 ' 以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、前 ·後記の趣旨に適合しうる範囲で適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。

実施例

実施例 1 ：肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機ァミンとの塩形成

肥満細胞脱顆粒抑制剤として、トラニラストとクロモグリク酸 Naを使用し、有機ァミンとしてトリイソプロパノールアミンを用いて以下のように 1 ： 1の塩形成（イオン性液体化）を行った。

( 1 ) トラニラストとトリイソプロパノールァミンとの塩形成トラニラスト _ 0. 50 gとトリイソプロパノールァミン 0. 29 gを秤取し、フラスコ中にて 80 、 30分間加熱することにより、両化合物は溶融した。溶融液は、室温においても粘稠な液体のままであった。

トラニラストのカルボキシル基の I R吸収は、 K B r法で測定すると 1690 ( I/cm—²) の位置に出る。一方、溶融した粘稠液の I R吸収を測定すると、カルボキシル基に相当する 1690 ( 1/cm-²) の吸収は消失していた。また、新しい I R 吸収として、 1585 ( 1/cra"²) の位置の吸収が増加していた。なお、得られた溶融塩の I Rは、クロ口ホルムに溶解して NaClセルを使用して測定した。

この I Rの結果から、トラニラストとトリイソプロパノールァミンとの塩が溶融塩として形成されており、イオン性液体となっていることが示された。

( 2 ) クロモグリク酸とトリィソプロパノールァミンとの塩形成

クロモグリク酸ナトリウム 10gを室温下約 200mlの精製水に溶解し、塩酸で p H 2に調整し、析出する結晶を濾過して取得した。得られた結晶を精製水で洗浄し減圧乾燥することにより白色塊状のク口モグリク酸が得られた。これを粉砕し、粉末とした。

クロモグリク酸とトリイソプロパノールァミンを 1 : 5のモル比になるように秤取し、フラスコ中にて 80°C、 30分間加熱することにより、両化合物は溶融した。得られる溶融塩の I Rにおいても上記と同様の I R挙動が得られた。この I R吸収ょりイオン性液体になっていることが示された。

更に減圧下加熱することにより過剰のトリイソプロパノールアミンを留去して 1 ： 1の塩とした。

実施例 2 ：トラニラストと各種有機アミン化合物との塩形成とエステル化合物への溶解性

表 1に示す処方（重量％、残余をセバシン酸ジェチルとして全体を 100重量％としたもの；なお、以下において「残余」とは、全体が 100重量％になるように配合した各物質の重量％のことをいう）で、トラニラストを含有する試液を作製し、トラニラストの有機ァミン塩のセバシン酸ジェチルに対する溶解性を調べた。塩形成のために添加した有機ァミン化合物はトラニラスト 1モルに対して 2モルの割合で添加した。また、比較例 1 として、トラニラストのセバシン酸ジェチルに対する溶解性を調べた。

表 1

(数値は重量％)

トラニラストのセバシン酸ジェチルに対する溶解性を評価するため、 80°C、 15 分間撹拌し、セバシン酸ジエステルに対するトラニラストの溶解度を評価した。その結果を以下の表 2に示す。

表 2

セバシン酸ジェチノレへ

の溶解度（重量％)

試液 1 0. 5%

試液 2 0. 5%

試液 3 0. 7%

試液 4 1. 0%以上

参考例 1 0. 3% (注記）試液 4においてはトラニラストが完全に溶解した。

この結,果によれば、有機アミンを添加して、有機アミン塩を作製（イオン性液体化）する'ことにより、トラニラストの溶解性は向上することが示された。また、試液 4のトリイソプロパノールァミンの場合には、溶媒に完全に溶解混和したことから、更に過剰のトラニラストを溶解させ、 1： 1のモル比まで添加可能であることが示唆された。 .

なお、経皮浸透性は一般に親油性の物質ほど高く、セバシン酸ジェチルのような油に溶解するようになった試液 1〜4は経皮浸透性が向上し、ていることが考えられた。 . - 更に、この実験結果から有機アミン化合物のなかでも脂溶性がトリイソプロパノールァミンより高いのものを添加して得られるトラニラストのアミン塩については、経皮浸透性がより向上すると考えられる。 .

実施例 3 ：トラ-ラストのトリイソプロパノールァミンとの 1 ： 1の塩形成と塩の各種溶媒への溶解性

試液の調製（トリイソプロパノールァミン 1モル対応の配合）のため、トラニラスト 1重量％、トリイソプロパノールァミン 0 . 5 6重量％を加え、残余としてそれぞれグリセリン、プロピレングリコール、プチレングリコール、サリチル酸エチレングリコール、セバシン酸ジェチル、ミリスチン酸イソプロピルを用いて 1 0 0重量％にした各試液を調製した。

なお、比較対照例（トリイソプロパノールアミン無配合）を調製するため、トラニラスト 1重量％を加え、残余をそれぞれプロピレングリコール、サリチル酸エチレングリコール、セバシン酸ジェチル、ミリスチン酸イソプロピルを用いて 1 0 0重量％にした各試液を調製した。

上記で作製した試液、比較対照例を用いて、トリイソプロパノールァミンの有無によるトラニラストの各種溶媒に対する溶解性を調べた。

その結果を以下の表 3 (トリイソプロパノールァミンの有無によるトラニラストの溶解性の差異）に示す。表 3

(〇印：完全にトラニラストが溶解、 X印：トラニラストが不溶解)

この結果から、トリイソプロパノールアミンを添加し、トラニラストと 1 : 1 の塩を形成すること（イオン性液体化すること）に,よって、各溶媒に対するトラ二ラストの溶解性が向上することが確認された。

実施例 4 ：トラニラスト（トリイソプロパノールァミンとの 1 ： 1の塩）の光安定性

以下のようにして、トラニラストとトリイソプロパノールァミンの塩（ 1 : 1 ) を含有する試液 5を作成した。また、比較例としてトリイソプロパノールァミンの存在しない試液（比較例 2 ) を作成した。

(試液 5の調製）

トラニラスト 0 . 5質量⁰ /₀、トラニラストとトリイソプロパノールァミン 0 . 3質量⁰ /₀、 N—メチル— 2 —ピロリドン 8質量⁰ /₀を加え、加熱混合した後、プロピレンダリコール 9 1 . 2質量％を加えて合計 1 0 0質量％とし、撹絆混合することにより、試液 5を調製した。

(比較例 2の調製）トラニラス J 0 · 5質量⁰ /o、 N—メチル一 2 —ピロリドン 8質量⁰ /₀を加え、加熱混合した後、プロピレンダリコール 9 1質量％を加えて合計 1 0 0質量％とし、撹絆混合することにより、比較例 2を調製した。

上記の試液 5および比較例 2を、蛍光灯（約 3 0 0 0 L U X ) 下に置き、当該蛍光灯による光照射 2 日経過後における各試料中のトラニラスト含量を、高速液体クロマトグラフィ一により、. それぞれ測定した。

また、同試液 5および比較例 2を、直射光下に置き、当該直射光による光照射 2時間、 4時間および 8時間経過後における各試料中のトニラスト含量を,、高速液体クロマトグラフィーにより、それぞれ測定した。 .

上記の結果を表 4および表 5に示す。

表 4

( %数値：開始時のトラニラスト含量（ 1 0 0 % ) に対する経時後のトラニラスト含量）

以上の結果から、トリイソプロパノールァミンが添加されていない比較例 2と比較し、トリイソプロパノールァミンとの塩（ 1 : 1 ) を含有する試液 5では、直射日光照射によるトラニラストの含量低下が大きく抑制されていた。即ち、トラエラストはトリイソプロパノールァミンとの塩を形成すること（イオン性液体化すること）により、光照射に対する安定性が大きく改善されることがわかった。実施例 5 ：トラニラストと各種有機アミン化合物との塩形成と光安定性 . 表 6の,組成（重量％) にて混合し試液 6、 7、 8と比較例 3を作成し、それらの試液を、室内散光下（約 7 0 0 L u x Zh ) で 0時間、 4時間、 4 8時間及び 9 6時間光照射したもの、また直射日光下で 0時間、 2時間、 4時間及び 8時間光照射したもののトラニラスト濃度を高速液体クロマトグラフィ一にて遮光下で分析を行い測定した。

表 6

(表中の数字は重量％)

光安定性の試験結果を表 7、表 8に示す。表 7

(表中の数値はトラニラストの濃度の対初期裤（0時間との割合））

, 表 8

(表中の数値はトラニラストの濃度の対初期値（0 .時間との割合））

上記結果より、トラニラストは有機ァミンと塩を形成することにより、光照射に対するトラニラストの光安定性が向上することが明らかとなった。 ' 実施例 6 ：肥満細胞脱顆粒抑制剤トラニラストのトリイソプロパノールァミン塩 ( 1 : 1 ) 含有の軟膏剤の作成

以下に示す処方で、各軟膏剤を作成した。

(軟膏剤 1の調製）

表 9に示す処方で、トラニラストとトリイソプロパノールァミンの 1 ： 1の塩を含有する軟膏剤 1を調製した。具体的には、トラニラスト、トリイソプロパノ一ルァミン、軽質無水ケィ酸、ポリビュルピロリドン、プロピレングリコールを混合して 8 0 °Cで加熱溶解した後、プラスチベース、防腐剤（パラォキシ安息香酸メチル）を加えて混和し、軟膏剤 1を得た。

(軟膏剤 2の調製）表 9に示す処方で、トラニラス卜とトリィソプロパノールァミンの 1 ： 1の塩を含有する軟膏剤 2を調製した。具体的には、トラニラスト、トリイソプロパノールァミン、軽質無水ケィ酸、ポリビュルピロリドン、ブチレングリコール、を混合して 8 0 °Cで加熱溶解した後、プラスチベース、防腐剤（パラォキシ安息香酸メチル）を加えて混和し、軟膏剤 2を得た。

(比鲛対照例の調製）

表 9に示す処方（重量％) で、トラニラストを含有する一方でァミン化合物を含まない軟膏剤 3を調製した。具体的には、トラニラスト、軽,質無水ケィ酸、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコールを混合して 8 0 °Cで加熱溶解した後、プラスチベース、防腐剤（パラォキシ安息香酸メチル）を加えて混和し、比較対照例を得た。

表 9

(数値は重量％)

試験例 1 ：トラニラストのトリイソプロパノールァミン塩（ 1 ： 1 ) 含有軟膏剤の経皮浸透性試験

軟膏剤 1 、 2と比較対照例を、 2人の被験者 A、 Bの腕に夫々直径 1 . 5 c mの円状範囲で 0 . 0 2 g塗布した。 1 2時間後、皮膚表面の膏体を拭き取り、軟膏剤を塗布した上記円状範囲以外の部分を被覆するよう、皮膚表面にテープを貼付した。次,に、上記円状範囲のみに対して、粘着テープを用い、貼付、剥離するごとによって試料のサンプリングを行なった。皮膚表面上に残存したトラニラストの混入のおそれがあるため、最初の 2枚分を除外した。

その後、 5枚の粘着シートを用いてサンプリングを 5回行ない、 5回分を併せて 1検体（カラム 1 ) とした。' この操作をさらに 5カラム分繰り返し、 2被験者にっき、夫々カラム 1〜6の試料を得た。各試料から、メタノールを用いてトラ二ラストを抽出後、高谏液体クロマトグラフィーでトラニラス，ト量を測定し、トラニラストの皮内移行量を計算した。、その結果を図 1、 2および表 1 0 (トラニラストの皮内移行量）に示す。

表 1 0

(単位は μ g )

図 1、 2において、カラム 1〜6は、夫々サンプリング部位を表す。カラム 1 は皮膚表面部でサンプリングが行なわれたことを表し、カラム 5に向うに従って漸次皮膚深部でサンプリングが行なわれたことを表す。

これらの結果、図 1、 2、および表 1 0に示す通り、肥満細胞脱顆粒抑制剤トラニラストとトリイソプロパノールァミンの 1： 1の塩を含有する外用剤である軟膏剤 1、 2は、トリイソプロパノールアミンを添加していない比較対照例に比ベ、顕著に経皮浸透性が高いことが明らかになった。

産業上の利用可能性

本発明の外用剤は、カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤の皮膚浸透性が優れており、また該肥満細胞脱顆粒抑制剤の光安定性も向上している製剤である。このため、これまでアレルギー性皮膚疾患の治療剤として経口投与でしか利用されていなかった肥満細胞脱顆粒抑制剤に関して、イオン性液体化することにより、外用剤と言う新たな適用を可能にするものである。本発明の外用剤を直接皮膚疾患の患部に投与することにより、経口投与で問題どなる肝臓での代謝や全身曝露を回避し、肥満細胞脱顆粒抑制剤の副作用を軽減できる。

また、本発明外用剤の光安定性が向上していることから、日光にさらされやすい顔や手足の皮膚疾患部位に対する有効な外用剤が提供できることになる。このように、本発明の外用剤は肥満細胞脱顆粒抑制剤の作用効果を十分に発揮させることができる。以上、、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者で.あれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、. すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるもである。

本出願は、本で出願された特願 2 0 0 5 - 3 0 6 5 2 0 (出願日： 2 0 0 5年 1 0月 2 1 日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1 . カルボキシル基を有する肥满細胞脱顆粒抑制剤と有機ァミンとの塩を含有することを特徴とする外用剤。

2 . カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する有機アミンの配合量力モル比で 0. 5〜10倍量である請求項 1に記載の外用剤。

3 . 有機ァミンが、トリイソプロパノールァミン、トリエタノールァミン、ジェタノールァミン、ジフェンヒドラミンから選ばれるものである請求項 1または 2 に記載の外用剤。 . ,

4 . カル.ボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤が、トラニラストまたはクロモグリク酸である請求項 1〜 3のいずれかに記載の外用剤。

5 . カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤がトラニラストであり、有機ァミンが小リイソプロパノールァミンである請求項 1または 2に記載の外用剤。

6 . カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤の光安定性を向上させるために、有機アミンを配合して塩を形成させる工程を含むことを特徴とする、光安定性の向上した外用剤の製造方法。 '

7 . カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する有機ァミンの配合量力 S、モル比で 0. 5〜10倍量である、請求項 6記載の製造方法。

8 . 有機ァミンが、トリイソプロパノールァミン、トリエタノールァミン、ジェタノールァミン、ジフェンヒドラミンから選ばれるものである請求項 6または Ί に記載の製造方法。

9 . カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤が、トラニラストまたはクロモグリク酸である請求項 6〜 8のいずれかに記載の製造方法。

1 0 . カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤がトラニラストであり、有機ァミンがトリイソプロパノールァミンである請求項 6または 7のいずれかに記載の製造方法。

1 1 . カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤に対して、有機アミンを配合するこ,とによって、塩を形成させることを特徴とする該肥満細胞脱顆粒抑制剤の光安定性を向上させる方法。

1 2 . カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤に対する有機ァミンの配合量が、モル比で 0. 5〜10倍量である、請求項 1 1記載の方法。