WO2006126293A1 - シミュレーション装置、およびプログラム - Google Patents

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WO2006126293A1
WO2006126293A1 PCT/JP2005/021528 JP2005021528W WO2006126293A1 WO 2006126293 A1 WO2006126293 A1 WO 2006126293A1 JP 2005021528 W JP2005021528 W JP 2005021528W WO 2006126293 A1 WO2006126293 A1 WO 2006126293A1
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WO
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insulin
atp
calcium ion
generating
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PCT/JP2005/021528
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English (en)
French (fr)
Inventor
Satoshi Matsuoka
Shinpei Fujimoto
Teruki Hamada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Kyoto University NUC
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Kyoto University NUC
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders

Definitions

  • the present invention relates to a simulation apparatus or the like that can perform a simulation on insulin secretion of spleen ⁇ -cells or predict a pharmacological action of an SU agent on spleen 8 cells.
  • Insulin is one of the hormones secreted into the blood of the splenic islets of Langerhans.
  • spleen j8 cells take glucose into the cell via glucose transporter and produce ATP in mitochondria.
  • the K channel closes and the cell membrane depolarizes. This depolarization causes potential dependence.
  • the Ca 2+ channel opens and Ca 2+ flows into the cell, causing insulin secretion. And when insulin binds to an insulin receptor on the surface of each cell in the body, the cell takes in glucose in the blood and lowers the blood glucose level. With the above operation, insulin lowers the blood sugar level.
  • SU agent binds to the splenic ⁇ -cell SU receptor and closes the K channel.
  • FIG. 10 is a conceptual diagram illustrating the concept from glucose reception to insulin secretion.
  • Non-Patent Document 1 Magnus G., et al, Model of ⁇ -cell mitochondrial calcium handling and electrical activity. I. Cytoplasmic variables., Am. J. Physiol., USA, 1998, 274, Cl 58-CI 173
  • Non-Patent Document 2 CHRISTOPHER P. FALL, et al, Mitochondrial Modulation of lntrace llular Ca2 + Signaling ⁇ J. Theor. Biol., USA, 2001, 210, 151-165
  • Non-Patent Document 3 Rorsman P., The pancreatic beta-cell as a fuel sensor: an electrophys iologist's viewpoint, Diabetologia, USA, 1997, 40, 487-495
  • Non-Patent Document 4 Schmid- Antomarchi, et al., The receptor for antidiabetic sulfonylure as controls the activity of the ATP—modulated K + channel in insulin-secreting cells.
  • Patent Document 5 Detimary P., et al., Concentration dependence and time course of the effects of glucose on adenine and guanine nucleotides in mouse pancreatic islets. ⁇ T HE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 1996, 271, 20559-20565
  • the insulin content is ,,,.
  • the simulation apparatus is a DARCON
  • An insulin generating unit that generates insulin information that is information related to secreted insulin based on the glucose information received by the receiving unit, and the insulin information generated by the insulin generating unit.
  • An output unit for outputting.
  • the insulin generator obtains ATP information that is information on ATP to be produced, and ATP information acquisition means; Secreted in the vicinity of the Golgi apparatus based on calcium ion information acquisition means for acquiring calcium ion information that is information on Ca 2+ flowing into cells, the ATP information, the calcium ion information, and the glucose information Golgi vicinity insulin information generating means for generating first insulin information that is information about insulin, information about insulin in the vicinity of the cell membrane based on the ATP information, the calcium ion information, and the first insulin information Cell membrane vicinity insulin information generating means for generating second insulin information, the ATP information, and the calcium ON information, phosphorylated insulin information generating means for generating third insulin information that is information related to phosphorylated insulin based on the second insulin information, the calcium ion information, and the third insulin information And an activated insulin information generating means for generating insulin information which is information relating to the activated insulin.
  • a model of the insulin generator can be created, and as a result, glucose-receptive force insulin secretion can be simulated with high accuracy.
  • This model is a new model that quantifies insulin secretion by, for example, dividing the position and state of insulin granules in spleen j8 cells into four states and formulating these relationships.
  • the speed between the position and state of insulin granules depends on the intracellular ATP and Ca 2+ concentration!
  • the active insulin information generating means is activated based on the calcium ion information and the third insulin information.
  • fourth insulin information that is information about the insulin
  • It is a simulation device that generates insulin information, which is information related to the insulin secretion rate, based on the fourth insulin information.
  • the accepting unit receives the glucose information and SU agent information that is information on the SU agent to be added
  • the insulin generator is a simulation device that generates insulin information, which is information related to secreted insulin, based on the glucose information and the SU agent information.
  • the insulin generator is potassium information that is information on K + flowing into the cell based on the SU agent information.
  • the ATP information acquisition means for acquiring certain ATP information, the ATP information, the calcium ion information, and the glucose information the first insulin information, which is information related to insulin secreted in the vicinity of the Golgi apparatus, is obtained.
  • Golgi vicinity insulin information generating means to generate, the ATP information, the calcium ion information, and the first insulin information
  • phosphorylation based on the near-cell membrane insulin information generating means for generating the second insulin information, which is information related to insulin in the vicinity of the cell membrane, the ATP information, the calcium ion information, and the second insulin information.
  • Phosphorylated insulin information generating means for generating third insulin information that is information related to the insulin that has been activated, the calcium ion information, and the insulin information that is information related to the insulin activated based on the third insulin information
  • an activated insulin information generating means for generating the information.
  • the output unit outputs the side effect information that is information on the side effect on the injection of the SU agent. It is.
  • the side effect information is information indicating the intracellular insulin amount corresponding to the SU agent exposure time.
  • This is a simulation device including quantity information.
  • insulin secretion can be simulated.
  • FIG. 1 is a block diagram of a simulation apparatus according to the present embodiment.
  • the simulation apparatus includes a reception unit 11, an insulin generation unit 12, and an output unit 13.
  • the insulin generation unit 12 includes an ATP information acquisition unit 121, a calcium ion information acquisition unit 122, a Golgi vicinity insulin information generation unit 123, a cell membrane vicinity insulin information generation unit 124, a phosphorylated insulin information generation unit 125, an activity Insulin information generating means 126 is provided.
  • the accepting unit 11 accepts glucose information that is information relating to glucose.
  • the darcose information includes, for example, the extracellular glucose concentration, which is the concentration of extracellular glucose, the amount of darcos input into the cell, and the amount and concentration of darcos present in the cell. It is.
  • the glucose information input means may be anything such as a numeric keypad, keyboard, mouse or menu screen.
  • the reception unit 11 is an input means such as a numeric keypad or a keyboard. Device driver, menu screen control software, and the like.
  • the insulin generator 12 generates insulin information, which is information related to secreted insulin, based on the glucose information received by the receiver 11.
  • Insulin information includes, for example, insulin secretion rate and insulin secretion amount.
  • Insulin generation unit 12 can usually also be implemented with MPU and memory power.
  • the processing procedure of the insulin generation unit is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the ATP information acquisition means 121 acquires ATP information, which is information related to ATP to be produced.
  • the ATP information includes, for example, intracellular ATP concentration, which is the concentration of intracellular ATP, ATP generation rate, and amount of intracellular ATP.
  • the ATP information acquisition means 121 can usually be realized by an MPU, memory, or the like.
  • the processing procedure of the ATP information acquisition unit 121 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the calcium ion information acquisition means 122 acquires calcium ion information that is information on Ca 2+ flowing into the cell.
  • the calcium ion information is information such as the concentration of intracellular calcium ions, the inflow rate of calcium ions into cells, and the amount of intracellular calcium ions.
  • the calcium ion information acquisition means 122 can be usually realized by an MPU, a memory, or the like.
  • the processing procedure of the calcium ion information acquisition means is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the near-Golgi body insulin information generating means 123 generates first insulin information that is information related to insulin secreted near the Golgi body based on the ATP information, calcium ion information, and glucose information.
  • first insulin information that is information related to insulin secreted near the Golgi body based on the ATP information, calcium ion information, and glucose information.
  • the near-Golgi-body insulin information generating means 123 can be usually realized by an MPU or a memory.
  • the processing procedure of the Golgi vicinity insulin information generating means 123 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, realized with hardware (dedicated circuit) You may do it.
  • the cell membrane vicinity insulin information generation means 124 generates second insulin information that is information related to insulin in the vicinity of the cell membrane based on the ATP information, the calcium ion information, and the first insulin information.
  • second insulin information is information related to insulin in the vicinity of the cell membrane based on the ATP information, the calcium ion information, and the first insulin information.
  • An example of an algorithm by which the cell membrane vicinity insulin information generating unit 124 generates the second insulin information will be described later.
  • the near-cell membrane insulin information generating means 124 can usually realize MPU and memory power.
  • the processing procedure of the cell membrane vicinity insulin information generating means 124 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the phosphorylated insulin information generating means 125 generates third insulin information, which is information related to phosphorylated insulin, based on the ATP information, the calcium ion information, and the second insulin information.
  • third insulin information is information related to phosphorylated insulin, based on the ATP information, the calcium ion information, and the second insulin information.
  • An example of an algorithm by which the phosphorylated insulin information generating unit 125 generates the third insulin information will be described later.
  • the phosphorylated insulin information generating means 125 can be usually realized by an MPU, a memory or the like.
  • the processing procedure of the phosphorylated insulin information generating means 125 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the activated insulin information generating means 126 generates insulin information that is information about the activated insulin based on the calcium ion information and the third insulin information.
  • the activated insulin information generating means 126 generates fourth insulin information that is information about the activated insulin based on the calcium ion information and the third insulin information, and insulin secretion based on the fourth insulin information. Insulin information that is information about speed may be generated.
  • the activated insulin information generating means 126 can be usually realized by a memory such as an MCU or a memory.
  • the processing procedure of the activated insulin information generating means 126 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the output unit 13 outputs the insulin information generated by the insulin generation unit 12.
  • output is a concept including display on a display, printing on a printer, sound output, transmission to an external device, and the like.
  • An output example of the insulin information from the output unit 13 will be described later.
  • the output unit 13 may or may not include an output device such as a display or a speaker. Yes.
  • the output unit 13 can be realized by output device driver software, or output device driver software and an output device.
  • Step S201 The accepting unit 11 determines whether or not glucose information has been accepted. If glucose information is accepted, the process goes to step S202, and if glucose information is not accepted, the process returns to step S201.
  • Step S202 The ATP information acquisition unit 121 acquires ATP information.
  • the technique for acquiring ATP information is disclosed in Non-Patent Document 1 described above and is a known technique, so the details thereof are omitted.
  • Step S203 The calcium ion information acquisition unit 122 acquires calcium ion information.
  • the technique for acquiring calcium ion information is disclosed in Non-Patent Document 1 described above and is a known technique, and therefore details thereof are omitted.
  • Step S204 Golgi vicinity insulin information generation means 123 generates insulin biosynthesis rate information, which is information indicating the insulin biosynthesis rate, based on the glucose information received in step S201. .
  • Step S205 The near-Golgi insulin information generating means 123 generates the ATP information acquired in Step S202, the calcium ion information acquired in Step S203, the glucose information received in Step S201, and the Step S204. Based on the generated insulin biosynthesis rate information! /, First insulin information that is information on insulin secreted in the vicinity of the Golgi apparatus is generated.
  • Step S206 Cell membrane vicinity insulin information generating means 124, based on the ATP information acquired in step S202, the calcium ion information acquired in step S203, and the first insulin information generated in step S205, Second insulin information, which is information about insulin in the vicinity of the cell membrane, is generated.
  • the phosphorylated insulin information generating means 125 is based on the ATP information acquired in Step S202, the calcium ion information acquired in Step S203, and the second insulin information generated in Step S206. Information about phosphorylated insulin Generating third insulin information.
  • the activated insulin information generating means 126 is information on the activated insulin based on the calcium ion information acquired in Step S203 and the third insulin information generated in Step S207. Some fourth insulin information is generated.
  • the activated insulin information generating means 126 generates insulin information, which is information relating to the insulin secretion rate, based on the fourth insulin information generated in step S208.
  • Step S210 The output unit 13 outputs the insulin information generated in step S209.
  • step S205 force to step S208 may be calculated at a time.
  • the output insulin information may not be information related to the insulin secretion rate.
  • the insulin information to be output may be, for example, insulin secretion amount.
  • the output unit 13 may output information other than insulin information.
  • the accepting unit 11 accepts glucose information.
  • the glucose information is, for example, extracellular glucose concentration (glu) [unit: mM].
  • the ATP information acquisition unit 121 acquires the ATP information using the glucose information received by the receiving unit 11 and temporarily stores it in a predetermined memory (variable).
  • ATP information is intracellular ATP concentration (ATP).
  • a technique for obtaining the intracellular ATP concentration (ATP) is disclosed in Non-Patent Document 1.
  • the calcium ion information acquisition unit 122 acquires the calcium ion information using the glucose information received by the receiving unit 11 and temporarily stores it in a predetermined memory (variable).
  • the calcium ion information is intracellular calcium ion concentration (Ca).
  • a technique for obtaining intracellular calcium ion concentration (Ca) is disclosed in Non-Patent Document 1.
  • the Golgi vicinity insulin information generating means 123 includes an extracellular glucose concentration (glu), an insulin biosynthesis maximum rate (V), an insulin biosynthesis Michaelis constant (K), an insulin
  • Insulin biosynthesis rate information (V) is generated using the biosynthesis Hill coefficient (h) as a parameter.
  • the Golgi vicinity insulin information generation means 123 reads the extracellular glucose concentration (glu) received by the receiving unit 11. Further, the insulin information generating means 123 near the Golgi apparatus has a constant maximum rate of insulin biosynthesis (V), insulin biosynthesis Mica.
  • the Golgi neighborhood insulin information generating means 123 calculates the stored insulin biosynthesis speed information (V).
  • the insulin biosynthesis rate information (V) is calculated.
  • the unit of the insulin biosynthesis rate information (V) is [ngZisletZmsec].
  • the maximum rate of insulin biosynthesis (V) is, for example, “2.43 X 10” 5 (ng / islet max
  • the insulin biosynthesis Michaelis constant (K) is, for example, “20 (mM;)”
  • the insulin biosynthesis Hill coefficient (h) is, for example, “3.03”.
  • the near-Golgi insulin information generating means 123 is obtained by the ATP information acquiring means 121 and temporarily stored in the memory with the intracellular ATP concentration (ATP) and the calcium ion information acquiring means 122. Reads the intracellular calcium ion concentration (Ca) that is acquired and temporarily stored in the memory.
  • the intracellular ATP concentration (ATP), the intracellular calcium ion concentration (Ca), the extracellular glucose concentration (glu) received by the receiving unit 11, and the insulin biosynthesis rate information (Formula 1) ( V) is secreted near the Golgi apparatus
  • First insulin information that is information relating to insulin is generated.
  • the first insulin information is, for example, the amount of insulin granules D [unit: ng / iselet] near the Golgi apparatus.
  • the Golgi vicinity insulin information generating means 123 temporarily stores the insulin granule amount D near the Golgi body in the memory.
  • the cell membrane vicinity insulin information generating means 124 includes the intracellular ATP concentration (ATP and intracellular calcium ion concentration (Ca) temporarily stored in the memory) temporarily stored in the memory, and the Golgi apparatus.
  • the near-cell membrane insulin information generating means 124 temporarily stores the insulin granule amount S near the cell membrane in the memory.
  • the phosphorylated insulin information generating means 125 includes the intracellular ATP concentration (ATP) in memory, the intracellular calcium ion concentration (Ca) in memory, and the amount of insulin granules near the cell membrane in memory S Are used as parameters, and third insulin information that is information about phosphorylated insulin is generated.
  • the third insulin information is, for example, the amount of insulin granulated P [unit: ngZiselet].
  • the phosphorylated insulin information generating means 125 temporarily stores the phosphorylated insulin granule amount P in the memory.
  • the activated insulin information generating means 126 reads the intracellular calcium ion concentration (Ca) on the memory and the phosphorylated insulin granule amount P on the memory, and uses them as parameters to activate the information.
  • the fourth insulin information which is information on the converted insulin, is generated.
  • the fourth insulin information is, for example, activated insulin granule amount A [unit: ng / iselet].
  • the activated insulin information generating means 126 temporarily stores the activated insulin condylar particle amount A in the memory.
  • the insulin granule amount D near the Golgi body, the insulin granule amount S near the cell membrane, the insulin granule amount P that has been phosphated, and the insulin granule amount A that has been activated have the following formulas: , Equation 3, Equation 4, and Equation 5 can be used for calculation. That is, the insulin generator 12 stores information indicating the differential equations of the following formulas 2, 3, 4, and 5; the Golgi vicinity insulin information generation means 123, and the cell membrane vicinity insulin information generation means 124.
  • the phosphorylated insulin information generating means 125 and the activated insulin information generating means 126 respectively read the following differential equation information, substitute the acquired parameters into the differential equation, and corresponding information (insulin granule amount D , S, P, A) are calculated and temporarily stored in the memory. Since the technique for solving the differential equation is a known technique, a detailed method is used. Description is omitted.
  • (X is “5. 14X10 _4 (l / msec / mMATP 2 / mMCa 1 4 )”.
  • a is “1. 05X 10” 4 (l / msec / mMATP / mMCa)
  • ⁇ is an ATP-dependent binding rate constant.
  • ⁇ is “6.70 X
  • ⁇ is a dissociation rate constant.
  • ⁇ is “5.00X10” 2 (l / m
  • ⁇ is a calcium-dependent binding rate constant.
  • ⁇ is ⁇ 2.
  • ⁇ is a dissociation rate constant.
  • ⁇ is “2.86X10” 4 (l /
  • the insulin generator 12 stores the above-mentioned ⁇ , ⁇ , j8, j8, ⁇ , ⁇ in advance.
  • Golgi vicinity insulin information generation means 123, cell membrane vicinity insulin information generation means 1 24, phosphorylated insulin information generation means 125, and activated insulin information generation means 12 6 is read as appropriate and substituted into the differential equation for use.
  • t is changed every 0.01 seconds, and dD (D increase amount), dS (S increase amount), dP (P increase amount), dA (A increase amount) are changed. calculate.
  • the insulin generator 12 obtains dD one after another while increasing t by 0.01, and D, D, D
  • the insulin generator 12 does not increase t by a predetermined value.
  • the processing unit calculates the next dX using the value of the previous parameter in the arithmetic expression, calorie the next dX and the previous X, and calculates the next X.
  • the value of X every 0.01 (seconds) can be obtained.
  • the differential equation described below can also be combined using the above loop processing. The result is obtained in the data.
  • the activated insulin information generating means 126 generates insulin information, which is information related to the insulin secretion rate, using the activated insulin granule amount A as a parameter.
  • the insulin information is an insulin secretion rate (V). Insulin secretion rate
  • the unit of degree is (ngZisletZmsec).
  • the insulin secretion rate (V) can be calculated by Equation 6.
  • the activated insulin information generating means 126 is expressed by Equation 6 secretion
  • ⁇ is an insulin secretion rate constant. Also, preferably, ⁇ is “1.00 X 10”.
  • the output unit 13 outputs the insulin secretion rate (V) and the like. Insulin secretion rate
  • FIG. 3 shows an output example of degree (V).
  • the accepted glucose information is secretion
  • FIG. 3 The result of the simulation with the extracellular glucose concentration of “8.3 mmolZL” and operating this simulation device for 5 minutes is shown.
  • the horizontal axis is time, and the vertical axis is insulin granule amount or insulin secretion rate.
  • (a) is the cumulative amount of insulin secretion
  • (b) is the insulin secretion rate
  • (c) is the amount of insulin condyles near the cell membrane
  • (d) is the activated insulin granules.
  • the amount, (e) is the amount of insulin granules near the Golgi apparatus
  • (f) is the amount of insulin granules phosphorylated.
  • the output unit 13 may output information other than the insulin secretion rate (V).
  • Figure 4 shows an example of output when it works.
  • cell membrane potential, ion current, channel opening probability, Ca 2+ concentration in cytoplasm, ATP concentration, ADP concentration, insulin secretion, Ca 2+ concentration in mitochondria and endoplasmic reticulum, and insulin secretion rate are output.
  • information other than insulin information such as cell membrane potential is information that can be simulated in Non-Patent Document 1, and detailed description of the output method is omitted.
  • insulin secretion is simulated from glucose reception. You can
  • the above mathematical formula may be another mathematical formula that can simulate force insulin secretion, which is a suitable mathematical formula.
  • this simulation apparatus has an accepting unit that accepts glucose information that is information about glucose, and an insulin generator that produces insulin information that is information about secreted insulin based on the glucose information accepted by the accepting unit.
  • an insulin generator that produces insulin information that is information about secreted insulin based on the glucose information accepted by the accepting unit.
  • What is necessary is just a simulation apparatus which comprises a part and an output part which outputs the insulin information which the said insulin production
  • some of the parameters in the above calculation formula may be different.
  • the insulin generating unit includes the above-mentioned Golgi vicinity insulin information generation means, the cell membrane vicinity insulin information generation means, the phosphorylated insulin information generation means, and the activated insulin.
  • a configuration including information generating means is preferable.
  • this simulation device can simulate the secretion of insulin with high accuracy by modeling the states of four insulins.
  • Figure 5 shows this model.
  • parameters such as a are the same as those in the above formula.
  • the processing in the present embodiment may be realized by software.
  • This software may be distributed by software download or the like.
  • this software may be recorded and distributed on a recording medium such as a CD-ROM.
  • the software that realizes the simulation device in the present embodiment is the following program. That is, this program receives the glucose information, which is information related to glucose, to the computer, and the insulin information, which is information related to secreted insulin, based on the glucose information received in the reception step.
  • the insulin generation step of the program includes information on ATP to be produced.
  • ATP information acquisition step for acquiring ATP information as a report
  • a calcium ion information acquisition step for acquiring calcium ion information as information on Ca 2+ flowing into cells, the ATP information, and the calcium ion information
  • a Golgi vicinity insulin information generation step for generating first insulin information that is information relating to insulin secreted in the vicinity of the Golgi based on the glucose information, the ATP information, the calcium ion information, and the Based on the first insulin information
  • a near-cell-membrane insulin information generating step for generating second insulin information, which is information related to insulin in the vicinity of the cell membrane, the ATP information, the calcium ion information, and the second insulin information.
  • the third instance is information about phosphorylated insulin.
  • the activated insulin information generation step generates a fourth insulin ⁇ blueprint, which is information about activated insulin, based on the calcium ion information and the third insulin information, It is preferable to generate insulin information that is information on insulin secretion and speed based on the four insulin 'blueprints'.
  • FIG. 6 is a block diagram of the simulation apparatus in the present embodiment.
  • the simulation apparatus includes a reception unit 61, an insulin generation unit 62, and an output unit 63.
  • the insulin generation unit 62 includes potassium ion generation means 621, calcium ion generation means 622, ATP information acquisition means 121, calcium ion information acquisition means 623, Golgi vicinity insulin information generation means 123, and cell membrane vicinity insulin information generation. Means 124, phosphorylated insulin information generating means 125, and activated insulin information generating means 126 are provided.
  • the accepting unit 61 accepts glucose information and SU agent information that is information related to the SU agent.
  • SU agent information includes, for example, the dissociation constant (K) of SU agent against SUR and the cell of SU agent d
  • the accepting unit 61 may use any input means such as a numeric keypad, keyboard, mouse or menu screen.
  • the accepting unit 61 is implemented by a device driver for input means such as a numeric keypad or a keyboard, or control software for a menu screen. Can be revealed.
  • An example of the SU agent is tolptamide.
  • the insulin generating unit 62 Based on the glucose information received by the receiving unit 61 and the SU agent information, the insulin generating unit 62 generates insulin information that is information related to secreted insulin. Insulin generation unit 62 can usually also be implemented with MPU or memory power.
  • the processing procedure of the insulin generator is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the potassium ion generating means 621 Based on the SU agent information received by the receiving unit 61, the potassium ion generating means 621 generates potassium ion information that is information on K + flowing into the cell.
  • the potassium ion generating means 621 can usually also realize an MPU, a memory and the like.
  • the processing procedure of the potassium ion generating means 621 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the calcium ion generation means 622 Based on the potassium ion information generated by the potassium ion generation means 621, the calcium ion generation means 622 generates calcium ion information that is information regarding Ca 2+ flowing into the cell.
  • the calcium ion generating means 622 can be usually realized from an MPU or a memory.
  • the processing procedure of the calcium ion generating means is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • Calcium ion information acquisition means 623 acquires calcium ion information, which is information relating to Ca 2+ flowing into cells.
  • the calcium ion information acquisition means 623 can be usually realized by an MPU or a memory.
  • the processing procedure of the calcium ion information acquisition means 623 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the output unit 63 outputs the insulin information generated by the insulin generator 62.
  • the output unit 63 outputs side effect information that is information on side effects on the addition of the SU agent.
  • the side effect information is information on side effects with respect to the injection of the SU agent.
  • the side effect information includes, for example, SU agent-corresponding insulin amount information, which is information indicating the intracellular insulin amount corresponding to the SU agent exposure time.
  • the output is a concept including display on a display, printing on a printer, sound output, transmission to an external device, and the like.
  • the output unit 63 It may be considered that it includes or does not include an output device such as a ray or a speaker.
  • the output unit can be realized by output device driver software, or output device driver software and output device.
  • Step S701 The accepting unit 61 determines whether or not glucose information and SU agent information have been accepted. If glucose information etc. is received, it will go to step S702, and if it will not accept dalcose information etc., it will return to step S701.
  • Step S 702 The potassium ion generation means 621 generates force lithium ion information, which is information on K + flowing into the cell, based on the SU agent information received in step S 701.
  • Step S703 The calcium ion generation means 622 generates calcium ion information that is information about Ca 2+ flowing into the cell, based on the potassium ion information generated in step S702.
  • Step S704 The calcium ion information acquisition unit 623 acquires the calcium ion information generated in step S703.
  • Step S705 The output unit 63 acquires side effect information (for example, information on the amount of insulin corresponding to the SU agent) that is information on the side effect of the SU agent.
  • side effect information for example, information on the amount of insulin corresponding to the SU agent
  • Step S706 The output unit 63 outputs the side effect information acquired in step S705.
  • the output insulin information may not be information related to the insulin secretion rate.
  • the insulin information to be output may be, for example, insulin secretion amount.
  • the output unit 63 may output information other than insulin information and side action information.
  • the receiving unit 61 receives glucose information and SU agent information.
  • the glucose information is extracellular glucose concentration (glu) [unit: mM].
  • SU agent information includes the dissociation constant (K) of SU agent against SUR and extracellular SU concentration (C) [unit: nd
  • the unit of dissociation constant (K) is [unit: ⁇ ].
  • the potassium ion generating means 621 determines whether the cell d is based on the received dissociation constant (K).
  • the potassium ion generation means 621 Generates potassium ion information, which is information about ⁇ + flowing into the inside. Specifically, for example, the potassium ion generation means 621 generates potassium ion information based on the calculation formula of Formula 7.
  • the potassium ion information is the K channel permeability of intracellular potassium.
  • the potassium ion generating means 621 stores information on the arithmetic expression of Expression 7. Further, the potassium ion generation means 621 acquires the dissociation constant (K) received by the receiving unit 61. In addition, the potassium ion generating means 621 is capable of storing stored intracellular potassium d
  • the potassium ion generation means 621 reads the information of the arithmetic expression and acquires the obtained values (K, E, m, C, a, b)
  • Equation 7 “E” is the maximum potassium channel permeability of intracellular potassium max ATP
  • E is, for example, “1”.
  • Equation 7 "m” is the K channel permeability Hill coefficient of intracellular potassium.
  • m is, for example, “1”.
  • C is the extracellular SU agent concentration.
  • the unit of C is [nM]
  • a is a conversion coefficient between “K” and “K”, and its value is, for example,
  • “b” is a conversion coefficient between “: ⁇ :” and “: ⁇ :”, and the value is, for example, “0.725”.
  • the calcium ion generating means 622 is based on the generated K channel permeability (E).
  • the calcium ion information is intracellular calcium concentration (Ca).
  • the calcium ion generating means 622 calculates the intracellular calcium concentration (Ca) by the following formulas 8 to 16.
  • Calcium ion generation means 622 is K
  • the calcium ion generation means 622 reads the value of the K channel maximum conductance, and the read K channel maximum conductance.
  • the calcium ion generation means 622 stores information on the arithmetic expressions of Expressions 8 to 16 in advance, and reads them out as appropriate to perform the calculation.
  • the unit of conductance is [ns], and the K channel maximum conductance is, for example, the constant “70 [ns]
  • Equation 9 KATP- ⁇ ' ⁇ ⁇ ' ⁇ VK) — ⁇ ⁇ (, _ V K ) [0111]
  • I is the K channel transmission current.
  • ⁇ is ⁇
  • V is the cell membrane potential.
  • V is potassium
  • Equation 9 shows the following phenomenon. In other words, at a certain moment (assuming time SU), if the channel conductance is reduced by the SU agent,
  • Calcium ion generation means 622 has ⁇ channel opening probability ( ⁇
  • V Potassium channel ⁇ + ion reversal potential
  • the calcium ion generating means 622 calculates the cell membrane potential (V) by the following formula 10. Calcium ion generation means 622 is calculated as ⁇ channel conductance
  • the channel transmission current (I) is obtained. Note that the calcium ion generating means 622 is calculated by Equation 9
  • Equation 10 C is a constant and a conductance. I is the delay
  • Kdr rectification K ion current Kdr rectification K ion current.
  • I is the “fast” voltage-dependent Ca channel transmission current.
  • the ruthenium ion generation means 622 calculates the previous I 1, 1, 1, 1, 1 when calculating dV.
  • I and I are variables that change according to V, and the calculation method thereof is a non-patent document.
  • Equation 11 (g bar) is Ca channel conductance, F is Fara ca
  • V is the cell membrane potential
  • R is the gas constant
  • T is the absolute temperature
  • f is the fraction of unbound Ca in the cytoplasm.
  • ⁇ is a conversion coefficient from Ca current to Ca membrane permeation rate.
  • ⁇ is the concentration in the mitochondria
  • J also has mitochondrial force due to Na / Ca
  • the "open" probability O of the "fast” potential-dependent Ca channel in Equation 11 is “closed ( closed) depends on "probability C” and "Ca-bound” probability B.
  • O in Equation 12 is the "open” probability of a "slow” voltage-dependent Ca channel.
  • Equation 12 varies with changes in membrane potential V according to Equations 14 and 15.
  • B varies with changes in membrane potential V according to Equations 15 and 16.
  • Os in Equation 12 depends on the membrane potential V as shown in Equation 17 and the slow potential-dependent Ca channel inactivation rate J. J varies with changes in membrane potential V according to Equations 18, 19, and 20.
  • Equation 9 to Equation 19 are described in Non-Patent Document 1 above.
  • K is a transition rate constant from probability Of to probability C.
  • K is the probability C
  • Transition rate constant to force probability Of. K is the force of calcium-binding probability
  • K is the transition rate constant from probability B to calcium-binding probability O.
  • Equation 20 is a known calculation equation. T and T above are slow (si).
  • the calcium ion information acquisition means 623 acquires the calculated intracellular calcium concentration (C ⁇ ).
  • ATP information acquisition unit 121 acquires ATP information.
  • ATP information is intracellular ATP concentration (ATP).
  • the Golgi vicinity insulin information generating means 123 calculates insulin biosynthesis speed information (V) according to Equation 1 above.
  • the Golgi vicinity insulin information generation means 123, the cell membrane vicinity insulin information generation means 124, the phosphorylated insulin information generation means 125, and the activated insulin information generation means 12 6 are expressed by Equation 2, Equation 3, Equation 4, The amount of insulin granules in each state is calculated using the differential equation of Equation 5.
  • the activated insulin information generating means 126 uses the activated insulin granule amount A as a parameter, and the insulin secretion rate (V)
  • the activated insulin information generating means 126 calculates the insulin secretion rate (V) by Equation 6.
  • the output unit 63 outputs the insulin secretion rate (V). Insulin secretion rate secretion
  • Figure 3 shows an output example of (V).
  • the horizontal axis is time.
  • the output unit 63 may output information other than the insulin secretion rate (V).
  • Figure 4 shows an example of output when it works.
  • the output unit 63 acquires side effect information that is information on side effects with respect to the injection of the SU agent.
  • the side effect information is time-series information of the amount of intracellular insulin changing with time.
  • the output unit 63 outputs the acquired side effect information.
  • Examples of side effect information output are shown in Figs.
  • Figure 8 shows an image of the dependence of the insulin secretion rate on the insulin secretion rate simulated with various SU agents.
  • FIG. 8 shows that when the dissociation constant (Kd) of SU agent against SUR is divided, it is possible to predict the insulin secretion promoting action according to the extracellular SU concentration.
  • FIG. 9 shows the time course of insulin secretion rate and intracellular insulin content during exposure to the SU agent. In Fig. 9, when the SU agent is exposed for a long time, the insulin secretion is promoted at first, but there is a possibility that side effects may occur such that the insulin secretion rate starts to decrease as the intracellular insulin content decreases. Show.
  • Ion change 'Insulin granule state transition ⁇ Simulates the effect of SU on extracellular insulin secretion. This reduces the number of pharmacological studies. Side effects such as insulin depletion due to SU can be predicted in advance, which can be a very effective tool for the development of SU.
  • the therapeutic policy for diabetes due to drugs such as the effect of SU drug administration to diabetic patients in clinical settings and the effective administration method of SU drug, is determined.
  • the SU agent information received by the receiving unit 61 is the dissociation constant of the SU agent for SUR and the extracellular SU concentration.
  • the arithmetic expressions of the above formulas 7 to 20 in the present embodiment are suitable examples, and other arithmetic expressions may be used as long as the insulin secretion due to the injection of the SU agent can be simulated.
  • the parameters of the calculation formulas of Formula 7 to Formula 20 are slightly modified.
  • the simulation apparatus includes glucose information, a reception unit that receives SU agent information that is information about the SU agent to be introduced, insulin that is secreted based on the glucose information, and the SU agent information. Any simulation device including an insulin generation unit that generates insulin information that is information on an output and an output unit that outputs insulin information generated by the insulin generation unit may be used.
  • the output mode in the output unit is not limited to FIGS. 3, 4, 8, and 9. Needless to say, however.
  • the processing in the present embodiment may be realized by software.
  • This software may be distributed by software download or the like.
  • this software may be recorded and distributed on a recording medium such as a CD-ROM.
  • the software that realizes the information processing apparatus in the present embodiment is the following program. That is, the program relates to the glucose information and the SU agent information, which is information about the SU agent to be input, to the computer, the glucose information, and the insulin secreted based on the SU agent information.
  • This is a program for executing an insulin generation step for generating insulin information, which is information, and an output step for outputting the insulin information generated in the insulin generation step.
  • the insulin generation step includes a force rhodium ion generation step for generating potassium ion information, which is information on K + flowing into a cell, based on the SU agent information; based on the potassium ion information, ATP information acquisition Sutetsu flop for acquiring the calcium ion generation Sutetsu flop for generating calcium ions information which is information on Ca 2 + flowing into the cell, the ATP information which is information related to ATP that are produced And a Golgi vicinity insulin information generation step for generating first insulin information that is information related to insulin secreted near the Golgi body based on the ATP information, the calcium ion information, and the glucose information; Based on the ATP information, the calcium ion information, and the first insulin information, the cell membrane Cell membrane around the insulin produced stearyl for generating a second insulin information which is information about the insulin in the near A phosphorylated insulin information generating step for generating third insulin information, which is information relating
  • the output step outputs side effect information that is information related to a side action with respect to the introduction of the SU agent.
  • the side effect information includes, for example, SU agent-corresponding insulin amount information, which is information indicating the intracellular insulin amount corresponding to the SU agent exposure time.
  • FIG. 1 is a block diagram of the simulation apparatus according to the present embodiment. The results of specific simulations in this simulation device are described below.
  • the reception unit 11 sequentially receives information on an extracellular glucose concentration (an example of glucose information) that changes between 0 and 20 mmol / L for each predetermined value (for example, lmmol / L). Let's say.
  • the insulin generating unit 12 generates insulin information that is information regarding secreted insulin.
  • the insulin information is an insulin secretion rate.
  • the ATP information acquisition unit 121 acquires the intracellular ATP concentration (an example of ATP information) and temporarily stores it in a predetermined memory (variable). Further, it is assumed that the ADP concentration is also acquired by means not shown and temporarily stored in a predetermined memory (variable).
  • the calcium ion information acquisition means 122 is the concentration of Ca 2+ flowing into the cell.
  • the calcium ion concentration (an example of calcium ion information) is acquired and temporarily stored in a predetermined memory (variable).
  • the Golgi vicinity insulin information generating means 123 generates the insulin biosynthesis rate information based on the extracellular glucose concentration using Formula 1. Then, as described in Embodiment 1, the Golgi vicinity insulin information generating means 123 uses the intracellular ATP concentration, calcium ion concentration, extracellular glucose concentration, and insulin biosynthesis rate information to secrete near the Golgi body.
  • the first insulin information which is information about the insulin to be used, is generated.
  • the cell membrane vicinity insulin information generating means 124 uses the intracellular ATP concentration, the calcium ion concentration, and the first insulin information as information on insulin in the vicinity of the cell membrane. Some second insulin information is generated.
  • the phosphorylated insulin information generation means 125 uses the intracellular ATP concentration, the calcium ion concentration, and the second insulin information to provide information on phosphorylated insulin.
  • the third insulin information is generated.
  • the activated insulin information generating unit 126 uses the calcium ion concentration and the third insulin information, and uses the fourth insulin information that is information about the activated insulin. Is generated.
  • the activated insulin information generating means 126 obtains the insulin secretion rate based on the fourth insulin information.
  • the output unit 13 displays the intracellular ATP concentration acquired by the ATP information acquisition unit 121, the ADP concentration acquired by the unit, the force ion concentration acquired by the calcium ion information acquisition unit 122, and insulin secretion.
  • the velocity is output as a graph in association with the extracellular glucose concentration. The graph output is shown in FIG.
  • the horizontal axis represents the extracellular glucose concentration (mmolZL).
  • the horizontal axis shows intracellular ATP concentration, intracellular ADP concentration, and insulin secretion rate.
  • the horizontal axis shows intracellular calcium ion concentration, insulin content, and production rate.
  • Fig. 11 (a) the intracellular ATP concentration and the intracellular ADP concentration are solid lines, insulin.
  • the secretion rate is indicated by a broken line.
  • FIG. 11 (b) the intracellular calcium ion concentration is indicated by a solid line, and the insulin secretion rate is indicated by a broken line.
  • Fig. 11 it can be seen that the insulin secretion rate changes at a glucose concentration of about 6 mmol / L.
  • the powerful simulation results reproduce the above-mentioned document data of Non-Patent Document 5 well.
  • insulin secretion is dependent on ATP and Ca 2+ under low glucose conditions, and Ca 2+ dependence is increased at high concentrations.
  • FIG. 6 is a block diagram of the simulation apparatus in the present embodiment. The results of specific simulations in this simulation device are described below.
  • the accepting unit 61 accepts 10 mmol / L extracellular glucose concentration information (an example of glucose information) and 50 mol / L tolptamide concentration (an example of SU agent information).
  • the potassium ion generating means 621 is based on the treptamide concentration (50 / z mol / L), and the force rhodium ion which is information on K + flowing into the cell by the treatment described in the second embodiment Information (here, intracellular potassium K channel permeability (E)) is generated.
  • the calcium ion generation means 622 generates calcium ion information (in this case, intracellular calcium concentration (Ca)), which is information about Ca 2+ flowing into the cell, using the potassium ion information. To do.
  • calcium ion information in this case, intracellular calcium concentration (Ca)
  • Ca intracellular calcium concentration
  • the calcium ion information acquisition means 623 acquires the generated calcium ion information (intracellular calcium concentration (Ca)).
  • the ATP information acquisition means 121 reads the ATP information (in this case, the intracellular ATP concentration (ATP).
  • the Golgi vicinity insulin information generating means 123 calculates the insulin biosynthesis rate information (V), which is information indicating the insulin biosynthesis rate based on the extracellular glucose concentration according to the above mathematical formula 1. Is generated. [0168] Next, the Golgi vicinity insulin information generating means 123 performs the ATP information (intracellular ATP concentration), calcium ion information (calcium ion concentration), and glucose information (by the process described in the first embodiment). Based on the extracellular glucose concentration) and the insulin biosynthesis rate information, first insulin information (insulin granule amount D in the vicinity of the Golgi apparatus) that is information relating to insulin secreted in the vicinity of the Golgi apparatus is generated.
  • V insulin biosynthesis rate information
  • the cell membrane vicinity insulin information generating means 124 performs intracellular ATP concentration, calcium ion concentration, primary insulin information (insulin granule amount D near the Golgi body D) by the processing described in the first embodiment. ) Is used to generate second insulin information, which is information about insulin in the vicinity of the cell membrane.
  • the phosphorylated insulin information generation means 125 uses the intracellular ATP concentration, the calcium ion concentration, and the second insulin information by the processing described in the first embodiment, and information on the phosphorylated insulin.
  • the third insulin information is generated.
  • the activated insulin information generation means 126 uses the calcium ion concentration and the third insulin information by the processing described in the first embodiment, and is fourth information that is information about the activated insulin. Generate insulin information.
  • the activated insulin information generating means 126 obtains the insulin content, production rate, and speed based on the fourth insulin 'ff report by the processing described in the first embodiment.
  • the output unit 63 outputs, for example, the graphs of FIGS. 12 (a), (b), (c), and (d).
  • Figure 12 (a) shows the graph of “when added with tolptamide” when the extracellular glucose concentration is 10 mmol / L and there is SU information (50 ⁇ mol / L tolptamide). Is a graph showing a change in insulin secretion rate (A) in 20 hours when the reception unit 61 receives the change over 20 hours.
  • the “control” graph in FIG. 12 (a) shows the case where the receiving unit 61 receives the extracellular glucose concentration “10 mmol / L” and the SU agent information (tolptamide is 0 ⁇ mol / L). It is a graph which shows the change in the insulin secretion rate (A) in 20 hours.
  • Figure 12 (b) shows the graph of “when added with tolptamide” when the extracellular glucose concentration is 10 mmol / L and there is SU information (50 ⁇ mol / L of tolptamide).
  • the “control” graph in FIG. It is a graph which shows the change in the amount of intracellular insulin (B) in 20 hours when accepting the degree of “10 mmol / L” and receiving SU agent information (tolpamide is 0 ⁇ mol / L).
  • Figure 12 (c) “Treptamide pretreatment” graph shows that the 20-hour value is the initial value, and the treptamide in the SU information is O / z mol / L extracellular glucose concentration is 0-20 mmol / L. It is a graph which shows the change of the insulin secretion rate (C) when it sets (when the reception part 61 receives the value between 0-20 one by one). The graph of ⁇ control '' in Fig.
  • FIG. 12 (d) “Trumpamide pretreatment” and “Control” graphs show the insulin secretion rate (C) of “Tolbutamide pretreatment” and “Control” in FIG. 12 (c), respectively. It is a graph corrected by the amount of insulin (20 hours value of B).
  • the output unit 63 is side effect information that is information about side effects on the injection of the SU agent.
  • Fig. 12 (c) shows the insulin secretion rate itself
  • Fig. 12 (d) shows the value obtained by correcting the insulin secretion rate with the initial value.
  • each process may be realized by centralized processing by a single device (system), or may be distributedly processed by a plurality of devices. It will be realized by.
  • FIG. 13 shows the external appearance of a computer that executes the programs described in this specification and realizes the simulation devices of the various embodiments described above.
  • the above-described embodiments can be realized by computer hardware and a computer program executed thereon.
  • FIG. 13 is an overview diagram of the computer system 340
  • FIG. 14 is a block diagram of the computer system 340.
  • the computer system 340 includes an FD (Flexible Disk) drive, a CD
  • ROM Compact Disk Read Only Memory
  • the computer 341 in addition to the FD drive 3411 and the CD—ROM drive 3412, the computer 341 includes a CPU (Central Processing Unit) 3413 and a bus 3414 connected to the CPU 3413, the CD—ROM drive 3412 and the FD drive 3411.
  • ROM Read-Onlv Memory
  • RAM Random Access Memory
  • the computer 341 may further include a network card that provides connection to the LAN.
  • a program that causes the computer system 340 to execute the functions of the simulation apparatus of the above-described embodiment is stored in the CD-ROM 3501 or FD 3502, inserted into the CD-ROM drive 3412 or FD drive 3411, and It may be transferred to hard disk 3417. Alternatively, the program may be transmitted to the computer 341 via a network (not shown) and stored in the hard disk 3417. The program is loaded into RAM3416 when executed. The program may be loaded directly from CD-ROM3501, FD3502 or network.
  • the program does not necessarily include an operating system (OS) or a third-party program that causes the computer 341 to execute the functions of the simulation apparatus according to the above-described embodiment.
  • the program only needs to include an instruction part that calls an appropriate function (module) in a controlled manner and obtains a desired result. How the computer system 340 operates is well known and will not be described in detail.
  • the computer that executes the program may be a single computer or a plurality of computers. That is, centralized processing or distributed processing may be performed.
  • the simulation device or the like according to the present invention has the effect that glucose acceptability can also simulate insulin secretion, and is useful as a simulation device or the like.
  • FIG. 1 Block diagram of the simulation apparatus in the first embodiment.
  • FIG. 2 is a flowchart for explaining the operation of the simulation apparatus.
  • FIG. 6 is a block diagram of the simulation apparatus in the second embodiment.
  • FIG. 7 is a flowchart for explaining the operation of the simulation apparatus.
  • FIG. 10 is a conceptual diagram illustrating the concept from glucose reception to insulin secretion.
  • FIG. 11 is a diagram showing an output example in the third embodiment.
  • FIG. 12 is a diagram showing an output example in the fourth embodiment.
  • FIG. 14 is a block diagram of a computer constituting the simulation apparatus.

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Abstract

【課題】従来のシミュレーション装置においては、グルコース受容からインスリン分泌をシミュレーションできない、という課題があった。 【解決手段】グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける受付部と、前記受付部が受け付けたグルコース情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成部と、前記インスリン生成部が生成したインスリン情報を出力する出力部と、を具備するシミュレーション装置により、グルコース受容からインスリン分泌をシミュレーションできる。

Description

明 細 書
シミュレーション装置、およびプログラム
技術分野
[0001] 本発明は、脾 β細胞のインスリン分泌に関するシミュレーションを行ったり、 SU剤の 脾 ι8細胞に対する薬理作用を予測したりできるシミュレーション装置等に関するもの である。
背景技術
[0002] インスリンは、脾臓ランゲルハンス島の j8細胞力 血中に分泌されるホルモンの 1つ である。また、血糖値が上昇すると、脾 j8細胞はグルコーストランスポーターを介して 細胞内にグルコースを取り込み、ミトコンドリアで ATPを産生する。 ATP濃度増加に 伴い、 K チャネルが閉じ、細胞膜が脱分極する。この脱分極によって電位依存性
ATP
Ca2+チャネルが開き、 Ca2+が細胞内に流入し、インスリン分泌を引き起こす。そして 、インスリンは、体内の各細胞表面にあるインスリン受容体に結合すると、その細胞は 血中のグルコースを取り込み、血糖値を低下させる。以上の動作により、インスリンは 、血糖値を低下させる。
[0003] また、 SU剤は、脾 β細胞の SU受容体に結合し、 K チャネルを閉じることによつ
ATP
てインスリン分泌を促進し、血糖値を低下させる薬剤である。
[0004] かかる、グルコース受容からインスリン分泌に至るまでの概念を説明した概念図が 図 10である。
[0005] 以上の β細胞内の動作をシミュレーションする、従来のシミュレーションモデルとし て、脾 j8細胞外グルコース濃度依存的な細胞内 ATP、 ADP、 Ca2+等のイオンの時 間推移を数式ィ匕したモデルがある (非特許文献 1参照)。
[0006] また、 Ca2+—uniporterモジュール、小胞体モジュール、ミトコンドリア、および小胞 体の細胞内容積率を数式ィヒしたモデルがある (非特許文献 2参照)。
[0007] さらに、脾 |8細胞内のインスリン顆粒の位置 ·活性ィ匕情報を定性的に推定した仮説 が存在する (非特許文献 3参照)。
[0008] なお、 SU剤の Kd値にっ 、ては非特許文献 4に記載されて 、る。また、関連する文 献に、非特許文献 5がある。
非特許文献 1： Magnus G., et al、 Model of β -cell mitochondrial calcium handling and electrical activity. I. Cytoplasmic variables.、 Am. J. Physiol.、米国、 1998、 274、 Cl l 58- CI 173
非特許文献 2 : CHRISTOPHER P. FALL , et al、 Mitochondrial Modulation of lntrace llular Ca2+ Signalingゝ J. Theor. Biol.、米国、 2001、 210、 151-165
非特許文献 3 : Rorsman P.、 The pancreatic beta-cell as a fuel sensor: an electrophys iologist's viewpoint, Diabetologia、米国、 1997、 40, 487 - 495
非特許文献 4： Schmid- Antomarchi, et al.、 The receptor for antidiabetic sulfonylure as controls the activity of the ATP— modulated K+ channel in insulin-secreting cells. 、 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 1987、 262、 15840-15844 非特許文献 5 : Detimary P., et al.、 Concentration dependence and time course of the effects of glucose on adenine and guanine nucleotides in mouse pancreatic islets.ゝ T HE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 1996, 271, 20559—20565 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] しかしながら、従来のシミュレーションモデルにおいては、グルコース受容からインス リン分泌をシミュレーションできな 、、 t 、う課題があった。
[0010] 具体的には、非特許文献 1、 2, 4に開示されている技術においては、インスリン分
Figure imgf000004_0001
、な 、。
[0011] また、非特許文献 3に開示されている技術においては、その仮説は定性的であった ため、シミュレーションに使用できな力つた。
[0012] また、 SU剤の投入によるインスリン分泌をシミュレーションできない、という課題があ つた o
[0013] さらに、 SU剤の投入による副作用に関してシミュレーションできない、という課題が めつに。
課題を解決するための手段
[0014] 本第一の発明のシミュレーション装置は、グルコースに関する情報であるダルコ一 ス情報を受け付ける受付部と、前記受付部が受け付けたグルコース情報に基づ 、て 、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成 部と、前記インスリン生成部が生成したインスリン情報を出力する出力部と、を具備す るシミュレーション装置である。
[0015] 力かる構成により、グルコース受容からインスリン分泌をシミュレーションできる。
[0016] また、本第二の発明のシミュレーション装置は、第一の発明に対して、前記インスリ ン生成部は、産生される ATPに関する情報である ATP情報を取得する ATP情報取 得手段と、細胞内に流入する Ca2+に関する情報であるカルシウムイオン情報を取得 するカルシウムイオン情報取得手段と、前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報 と、前記グルコース情報に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する 情報である第一インスリン情報を生成するゴルジ体付近インスリン情報生成手段と、 前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて 、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞 膜付近インスリン情報生成手段と、前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、 前記第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第 三インスリン情報を生成するリン酸化インスリン情報生成手段と、前記カルシウムィォ ン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報 であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成手段と、を具備するシミュ レーシヨン装置である。
[0017] 力かる構成により、インスリン生成部のモデルィ匕ができ、その結果、グルコース受容 力 インスリン分泌を、精度高くシミュレーションできる。本モデルは、例えば、脾 j8細 胞内におけるインスリン顆粒の位置 ·状態を 4つの状態に分け、これらの関係を数式 化することによってインスリン分泌を定量ィ匕した新規のモデルである。また、本モデル において、例えば、インスリン顆粒の位置 ·状態間の速度を、細胞内 ATP及び Ca2+濃 度に依存するようになって!/、る。
[0018] また、本第三の発明のシミュレーション装置は、第二の発明に対して、前記活性ィ匕 インスリン情報生成手段は、前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に 基づいて、活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成し、 当該第四インスリン情報に基づいて、インスリン分泌速度に関する情報であるインスリ ン情報を生成するシミュレーション装置である。
[0019] かかる構成により、グルコース受容カゝらインスリン分泌をシミュレーションでき、かつ、 インスリン分泌速度という重要なシミュレーション結果を出力できる。
[0020] また、本第四の発明のシミュレーション装置は、第一の発明に対して、前記受付部 は、前記グルコース情報と、投入する SU剤に関する情報である SU剤情報を受け付 け、前記インスリン生成部は、前記グルコース情報と、前記 SU剤情報に基づいて、 分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するシミュレーション装 置である。
[0021] 力かる構成により、 SU剤の投入によるインスリン分泌をシミュレーションできる。
[0022] また、本第五の発明のシミュレーション装置は、第四の発明に対して、前記インスリ ン生成部は、前記 SU剤情報に基づいて、細胞内に流入する K+に関する情報であ るカリウムイオン情報を生成するカリウムイオン生成手段と、前記カリウムイオン情報に 基づいて、細胞内に流入する Ca2+に関する情報であるカルシウムイオン情報を生成 するカルシウムイオン生成手段と、産生される ATPに関する情報である ATP情報を 取得する ATP情報取得手段と、前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前 記グルコース情報に基づ 、て、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報で ある第一インスリン情報を生成するゴルジ体付近インスリン情報生成手段と、前記 AT P情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて、細胞膜 付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞膜付近ィ ンスリン情報生成手段と、前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二 インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリ ン情報を生成するリン酸化インスリン情報生成手段と、前記カルシウムイオン情報と、 前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるィ ンスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成手段と、を具備するシミュレーショ ン装置である。
[0023] 力かる構成により、インスリン生成部のモデルィ匕ができ、その結果、 SU剤の投入に よるインスリン分泌を、精度高くシミュレーションできる。 [0024] また、本第六の発明のシミュレーション装置は、第四、第五いずれかの発明に対し て、前記出力部は、 SU剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報を 出力するシミュレーション装置である。
[0025] 力かる構成により、 SU剤の投入による副作用に関してシミュレーションできる。
[0026] また、本第七の発明のシミュレーション装置は、第六の発明に対して、前記副作用 情報は、 SU剤暴露時間に対応する細胞内のインスリン量を示す情報である SU剤対 応インスリン量情報を含むシミュレーション装置である。
[0027] 力かる構成により、 SU剤の投入による副作用に関してシミュレーションでき、かつ、
SU剤対応インスリン量情報という重要な情報を出力できる。
発明の効果
[0028] 本発明によるシミュレーション装置によれば、インスリン分泌をシミュレーションできる 発明を実施するための最良の形態
[0029] 以下、シミュレーション装置等の実施形態について図面を参照して説明する。なお 、実施の形態において同じ符号を付した構成要素は同様の動作を行うので、再度の 説明を省略する場合がある。
(実施の形態 1)
[0030] 図 1は、本実施の形態におけるシミュレーション装置のブロック図である。本シミュレ ーシヨン装置は、受付部 11、インスリン生成部 12、出力部 13を具備する。
[0031] インスリン生成部 12は、 ATP情報取得手段 121、カルシウムイオン情報取得手段 1 22、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123、細胞膜付近インスリン情報生成手 段 124、リン酸化インスリン情報生成手段 125、活性化インスリン情報生成手段 126 を具備する。
[0032] 受付部 11は、グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける。ダルコ ース情報とは、例えば、細胞外のグルコースの濃度である細胞外グルコース濃度や、 細胞内に入力されるダルコ一スの量や、細胞内に存在するダルコ一スの量や濃度な どである。グルコース情報の入力手段は、テンキーやキーボードやマウスやメニュー 画面によるもの等、何でも良い。受付部 11は、テンキーやキーボード等の入力手段 のデバイスドライバーや、メニュー画面の制御ソフトウェア等で実現され得る。
[0033] インスリン生成部 12は、受付部 11が受け付けたグルコース情報に基づいて、分泌 されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する。インスリン情報とは、 例えば、インスリン分泌速度や、インスリン分泌量などである。インスリン生成部 12が インスリン情報を生成するアルゴリズムの具体例は、後述する。インスリン生成部 12は 、通常、 MPUやメモリ等力も実現され得る。インスリン生成部の処理手順は、通常、ソ フトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。伹 し、ハードウェア (専用回路)で実現しても良い。
[0034] ATP情報取得手段 121は、産生される ATPに関する情報である ATP情報を取得 する。 ATP情報は、例えば、細胞内の ATPの濃度である細胞内 ATP濃度や、 ATP の生成速度や、細胞内の ATPの量などである。 ATP情報取得手段 121は、通常、 MPUやメモリ等カゝら実現され得る。 ATP情報取得手段 121の処理手順は、通常、ソ フトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。伹 し、ハードウェア (専用回路)で実現しても良い。
[0035] カルシウムイオン情報取得手段 122は、細胞内に流入する Ca2+に関する情報であ るカルシウムイオン情報を取得する。カルシウムイオン情報とは、細胞内のカルシウム イオンの濃度や、細胞内へのカルシウムイオンの流入速度や、細胞内のカルシウムィ オンの量などの情報である。カルシウムイオン情報取得手段 122は、通常、 MPUや メモリ等力 実現され得る。カルシウムイオン情報取得手段の処理手順は、通常、ソ フトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。伹 し、ハードウェア (専用回路)で実現しても良い。
[0036] ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、 ATP情報と、カルシウムイオン情報 と、グルコース情報に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報 である第一インスリン情報を生成する。ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123が 第一インスリン情報を生成するアルゴリズムの例は後述する。ゴルジ体付近インスリン 情報生成手段 123は、通常、 MPUやメモリ等カゝら実現され得る。ゴルジ体付近イン スリン情報生成手段 123の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトゥ アは ROM等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウ ア（専用回路)で実現 しても良い。
[0037] 細胞膜付近インスリン情報生成手段 124は、 ATP情報と、カルシウムイオン情報と 、第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第 二インスリン情報を生成する。細胞膜付近インスリン情報生成手段 124が第二インス リン情報を生成するアルゴリズムの例は後述する。細胞膜付近インスリン情報生成手 段 124は、通常、 MPUやメモリ等力も実現され得る。細胞膜付近インスリン情報生成 手段 124の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等 の記録媒体に記録されている。但し、ハードウ ア（専用回路)で実現しても良い。
[0038] リン酸化インスリン情報生成手段 125は、 ATP情報と、カルシウムイオン情報と、第 二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三イン スリン情報を生成する。リン酸化インスリン情報生成手段 125が第三インスリン情報を 生成するアルゴリズムの例は後述する。リン酸化インスリン情報生成手段 125は、通 常、 MPUやメモリ等カゝら実現され得る。リン酸化インスリン情報生成手段 125の処理 手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記 録されている。但し、ハードウェア（専用回路)で実現しても良い。
[0039] 活性化インスリン情報生成手段 126は、カルシウムイオン情報と、第三インスリン情 報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成す る。活性化インスリン情報生成手段 126は、カルシウムイオン情報と、第三インスリン 情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を 生成し、当該第四インスリン情報に基づいて、インスリン分泌速度に関する情報であ るインスリン情報を生成しても良い。活性化インスリン情報生成手段 126は、通常、 M PUやメモリ等カゝら実現され得る。活性化インスリン情報生成手段 126の処理手順は 、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録され ている。但し、ハードウェア（専用回路)で実現しても良い。
[0040] 出力部 13は、インスリン生成部 12が生成したインスリン情報を出力する。ここで、出 力とは、ディスプレイへの表示、プリンタへの印字、音出力、外部の装置への送信等 を含む概念である。出力部 13のインスリン情報の出力例は後述する。出力部 13は、 ディスプレイやスピーカ一等の出力デバイスを含むと考えても含まないと考えても良 い。出力部 13は、出力デバイスのドライバーソフトまたは、出力デバイスのドライバー ソフトと出力デバイス等で実現され得る。
[0041] 次に、シミュレーション装置の動作について図 2のフローチャートを用いて説明する
[0042] (ステップ S201)受付部 11は、グルコース情報を受け付けたか否かを判断する。グ ルコース情報を受け付ければステップ S202に行き、グルコース情報を受け付けなけ ればステップ S 201に戻る。
[0043] (ステップ S202) ATP情報取得手段 121は、 ATP情報を取得する。 ATP情報を取 得する技術については、上記の非特許文献 1で開示されており、公知技術であるの で、その詳細は省略する。
[0044] (ステップ S203)カルシウムイオン情報取得手段 122は、カルシウムイオン情報を 取得する。カルシウムイオン情報を取得する技術については、上記の非特許文献 1 で開示されており、公知技術であるので、その詳細は省略する。
[0045] (ステップ S204)ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、ステップ S201で受 け付けたグルコース情報に基づ 、て、インスリン生合速度を示す情報であるインスリ ン生合速度情報を生成する。
[0046] (ステップ S205)ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、ステップ S202で取 得した ATP情報と、ステップ S203で取得したカルシウムイオン情報と、ステップ S20 1で受け付けたグルコース情報と、ステップ S204で生成したインスリン生合速度情報 に基づ!/、て、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン 情報を生成する。
[0047] (ステップ S206)細胞膜付近インスリン情報生成手段 124は、ステップ S202で取得 した ATP情報と、ステップ S203で取得したカルシウムイオン情報と、ステップ S205 で生成した第一インスリン情報に基づ 、て、細胞膜付近でのインスリンに関する情報 である第二インスリン情報を生成する。
[0048] (ステップ S207)リン酸化インスリン情報生成手段 125は、ステップ S202で取得し た ATP情報と、ステップ S 203で取得したカルシウムイオン情報と、ステップ S206で 生成した第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報であ る第三インスリン情報を生成する。
[0049] (ステップ S208)活性化インスリン情報生成手段 126は、ステップ S203で取得した カルシウムイオン情報と、ステップ S 207で生成した第三インスリン情報に基づ 、て、 活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成する。
[0050] (ステップ S209)活性化インスリン情報生成手段 126は、ステップ S208で生成した 第四インスリン情報に基づいて、インスリン分泌速度に関する情報であるインスリン情 報を生成する。
[0051] (ステップ S210)出力部 13は、ステップ S209で生成したインスリン情報を出力する
[0052] なお、図 2のフローチャートにおいて、例えば、ステップ S205力らステップ S208の 処理を、一度に算出しても良い。
[0053] また、図 2のフローチャートにおいて、出力するインスリン情報は、インスリン分泌速 度に関する情報でなくても良い。出力するインスリン情報は、例えば、インスリン分泌 量でも良い。また、図 2のフローチャートにおいて、出力部 13は、インスリン情報以外 の情報を出力しても良い。
[0054] 以下、本実施の形態におけるシミュレーション装置の具体的な動作について説明 する。
[0055] まず、受付部 11は、グルコース情報を受け付ける。ここでは、グルコース情報は、例 えば、細胞外グルコース濃度（glu) [単位: mM]である。
[0056] 次に、 ATP情報取得手段 121は、受付部 11が受け付けたグルコース情報を利用 して、 ATP情報を取得し、所定のメモリ（変数）に一時格納する。ここでは、 ATP情報 は、細胞内 ATP濃度 (ATP )である。細胞内 ATP濃度 (ATP )を取得する技術は、 非特許文献 1に開示されて ヽる。
[0057] 次に、カルシウムイオン情報取得手段 122は、受付部 11が受け付けたグルコース 情報を利用して、カルシウムイオン情報を取得し、所定のメモリ（変数）に一時格納す る。ここでは、カルシウムイオン情報は、細胞内カルシウムイオン濃度 (Ca )である。細 胞内カルシウムイオン濃度 (Ca )を取得する技術は、非特許文献 1に開示されて 、る [0058] 次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、細胞外グルコース濃度 (glu) 、インスリン生合成最大速度 (V )、インスリン生合成ミカエリス定数 (K )、インスリン
max m
生合成ヒル係数 (h)をパラメータとして、インスリン生合速度情報 (V )を生成す
synthesis
る。具体的には、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、受付部 11が受け付 けた細胞外グルコース濃度 (glu)を読み出す。また、ゴルジ体付近インスリン情報生 成手段 123は、定数であるインスリン生合成最大速度 (V )、インスリン生合成ミカ
max
エリス定数 (κ )、インスリン生合成ヒル係数 (h)を読み出す。そして、ゴルジ体付近ィ ンスリン情報生成手段 123は、格納しているインスリン生合速度情報 (V )の算
synthesis 出式 (以下の数式 1)に、読み出した細胞外グルコース濃度 (glu)、インスリン生合成 最大速度 (V )、インスリン生合成ミカエリス定数 (K )、およびインスリン生合成ヒル
max m
係数 (h)を代入し、インスリン生合速度情報 (V )を算出する。
synthesis
[数 1]
_ Vmax- gluh
■'synthesis - +gluh
[0059] なお、ここで、インスリン生合速度情報 (V )の単位は、 [ngZisletZmsec]で
synthesis
ある。また、インスリン生合成最大速度 (V )は、例えば、「2. 43 X 10"5 (ng/islet max
Zmsec)」である。また、インスリン生合成ミカエリス定数 (K )は、例えば、「20 (mM ；)」、インスリン生合成ヒル係数 (h)は、例えば、「3. 03」である。
[0060] 次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、 ATP情報取得手段 121が取 得し、メモリ上に一時格納している細胞内 ATP濃度 (ATP )と、カルシウムイオン情 報取得手段 122が取得し、メモリ上に一時格納している細胞内カルシウムイオン濃度 (Ca )を読み出す。そして、細胞内 ATP濃度 (ATP )と、細胞内カルシウムイオン濃 度 (Ca )と、受付部 11が受け付けた細胞外グルコース濃度 (glu)と、上記の数式 1で 生成したインスリン生合速度情報 (V )に基づ ヽて、ゴルジ体付近で分泌される
synthesis
インスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成する。ここで、第一インスリン 情報は、例えば、ゴルジ体付近のインスリン顆粒量 D [単位: ng/iselet]である。ゴ ルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、ゴルジ体付近のインスリン顆粒量 Dをメ モリ上に一時格納する。 [0061] また、細胞膜付近インスリン情報生成手段 124は、メモリ上に一時格納されている 細胞内 ATP濃度 (ATP と、メモリ上に一時格納されている細胞内カルシウムイオン 濃度 (Ca )と、ゴルジ体付近のインスリン顆粒量 D (メモリ上に存在する）を読み出し、 それらをパラメータとして、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インス リン情報を生成する。ここで、第二インスリン情報は、例えば、細胞膜付近のインスリン 顆粒量 S [単位: ngZiselet]である。細胞膜付近インスリン情報生成手段 124は、細 胞膜付近のインスリン顆粒量 Sをメモリ上に一時格納する。
[0062] また、リン酸化インスリン情報生成手段 125は、メモリ上の細胞内 ATP濃度 (ATP ) と、メモリ上の細胞内カルシウムイオン濃度 (Ca )と、メモリ上の細胞膜付近のインスリ ン顆粒量 Sを読み出し、それらをパラメータとして、リン酸化されたインスリンに関する 情報である第三インスリン情報を生成する。ここで、第三インスリン情報は、例えば、リ ン酸ィ匕されたインスリン顆粒量 P [単位： ngZiselet]である。リン酸化インスリン情報 生成手段 125は、リン酸化されたインスリン顆粒量 Pをメモリ上に一時格納する。
[0063] また、活性化インスリン情報生成手段 126は、メモリ上の細胞内カルシウムイオン濃 度 (Ca )と、メモリ上のリン酸化されたインスリン顆粒量 Pを読み出し、それらをパラメ ータとして、活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成す る。ここで、第四インスリン情報は、例えば、活性化されたインスリン顆粒量 A [単位: n g/iselet]である。活性化インスリン情報生成手段 126は、活性ィ匕されたインスリン顆 粒量 Aをメモリ上に一時格納する。
[0064] なお、上記のゴルジ体付近のインスリン顆粒量 D、細胞膜付近のインスリン顆粒量 S 、リン酸ィ匕されたインスリン顆粒量 P、活性ィ匕されたインスリン顆粒量 Aは、それぞれ、 数式 2、数式 3、数式 4、数式 5の微分方程式により算出できる。つまり、インスリン生 成部 12は、下記の数式 2、数式 3、数式 4、数式 5の微分方程式を示す情報を格納し ており、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123、細胞膜付近インスリン情報生成 手段 124、リン酸化インスリン情報生成手段 125、および活性化インスリン情報生成 手段 126は、ぞれぞれ下記の微分方程式の情報を読み出し、取得したパラメータを 微分方程式に代入し、対応する情報 (インスリン顆粒量 D、 S、 P、 A)を算出し、メモリ 上に一時格納する。なお、微分方程式を解く手法は、公知技術であるので、詳細な 説明は省略する。
[数 2]
dD
― = synthesis - " ■ D■ ATPi2■ C3i 14 + 2■ S■ ATPi■〇ai
[数 3] dS
dt 1 ' 2 ' 1 2 1 ' 画
dP
—― =Je1-s-ATP-Js2-p+r2-A-r1-P-cai
at
[数 5] dA
dt ' ' 2
[0065] 上記の数式において、 、および α は、 ATP ·カルシウム依存的移動速度定数で
1 2
ある。また、好ましくは、 (X は、「5. 14X10_4(l/msec/mMATP2/mMCa1 4) 」である。また、好ましくは、 a は、「1. 05X 10"4(l/msec/mMATP/mMCa)
2
」である。
[0066] また、 β は、 ATP依存的結合速度定数である。また、好ましくは、 β は、「6. 70 X
10 " 3 ( 1 /msec/mM ΑΤΡ)」である。
[0067] また、 β は、解離速度定数である。また、好ましくは、 β は、「5. 00X10"2(l/m
2 2
secノ」である。
[0068] また、 γ は、カルシウム依存的結合速度定数である。また、好ましくは、 γ は、「2.
31 X 10"1 (1/msec/mM Ca)」である。
[0069] さらに、 γ は、解離速度定数である。また、好ましくは、 γ は、「2. 86X10"4(l/
2 2
msec)」であ 。
[0070] また、上記ひ 、 ひ 、 j8 、 j8 、 γ 、 γ は、インスリン生成部 12が予め格納しており
1 2 1 2 1 2
、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123、細胞膜付近インスリン情報生成手段 1 24、リン酸化インスリン情報生成手段 125、および活性化インスリン情報生成手段 12 6は、適宜、読み出して、上記微分方程式に代入して、利用する。
[0071] なお、さらに具体的には、インスリン生成部 12は、以下のように、コンピュータによる 処理を行う。インスリン生成部 12は、 t=0の際の D(D )、 S(S )、 P(P )、 A(A )の
0 0 0 0 値を予め格納している。そして、例えば、 tを「0. 01秒」ごとに変化させ、 dD(Dの増 加量）、 dS(Sの増加量）、 dP(Pの増加量）、 dA(Aの増加量)を算出する。例えば、 インスリン生成部 12は、「t = 0. 01」と取得し、最初の dDを「（V - α ·Ό -AT synthesis 1 0
P2-Ca1 4+ a -S 'ATP 'Ca) XO. 01」により算出する。そして、インスリン生成部 i i 2 0 i i
12は、 0· 01秒の D(D )を「0 +dD」により算出する。さらに、 2番目の dD(「t=0.
1 0
02」の場合の dD)を「（V - -D -ATP^Ca1'^ -S -ATP -Ca) XO.
synthesis 1 1 i i 2 1 i i
01(dt)」により算出する。この場合、 Siは、数式 3の処理により既に求めている。そし て、インスリン生成部 12は、 0. 02秒の D(D )を¾ +dD」により算出する。そして、
2 1
インスリン生成部 12は、 tを 0. 01ずつ増加させながら、次々に dDを求め、 D、 D、 D
1 2
、 · · ·と Dまで算出する。つまり、インスリン生成部 12は、 tを所定値ずつ増加させな
3 n
がら、ループ処理内で「（V - -D •ATP2'Ca1'4+ a -S -ATP -Ca synthesis 1 n— 1 i i 2 n— 1 i i
) X所定値」（nは、ループ処理回数)の演算を実行し、 dDを算出し、 Dj^「D +d D」により算出する。かかる場合、 V 、 a 、D 、ATP、Ca、 a 、S は、上 synthesis 1 n— 1 ι ι 2 n— 1 記演算前には、メモリに一時格納されているので、読み出して、上記演算式に代入し て、演算を実行する。インスリン生成部 12は、 Dの算出と同様のコンピュータ処理によ り、 S、P、 Aの算出を行う。
[0072] なお、微分方程式のコンピュータにおける演算処理は、下記のように行う。つまり、 ( dXZdt=演算式)の場合、演算式を算出するためのパラメータの初期値 (数式 2で 言う a や Dや Sなど）を予め格納している。そして、処理部（例えば、インスリン生成
1 0 0
部 12)は、パラメータの初期値を読み出し、かつ dt (例えば、 0. 01)を取得し (dtは予 め決められている）、 dXを算出する。そして、格納している Xを読み出し、「X =x +
0 1 0 dX」により、次の (t=0. 01の時の) x(x )を算出する。そして、処理部は、同様に、 演算式の一つ前のパラメータの値を用いて、次の dXを算出し、次の dXと前の Xをカロ 算し、次の Xを算出する。以上の処理を繰り返すことにより、 0. 01 (秒)ごとの Xの値を 得ることができる。以下に述べる微分方程式も、上記のループ処理により、コンビユー タ内で結果が得られる。
[0073] 次に、活性化インスリン情報生成手段 126は、活性化されたインスリン顆粒量 Aをパ ラメータとして、インスリン分泌速度に関する情報であるインスリン情報を生成する。こ こで、インスリン情報は、インスリン分泌速度 (V )である。また、インスリン分泌速
secretion
度の単位は、（ngZisletZmsec)である。そして、具体的には、インスリン分泌速度（ V )は、数式 6により算出できる。活性化インスリン情報生成手段 126は、数式 6 secretion
に示す演算式の情報を格納しており、その演算式の情報を読み出し、メモリ上の活 性ィ匕されたインスリン顆粒量 A、および予め格納している δを用いて、インスリン分泌 速度 (V )を算出する。
secretion
[数 6]
、 secretion一 3 A
[0074] なお、 δは、インスリン分泌速度定数である。また、好ましくは、 δは、「1. 00 X 10"
3 (lZmsec)」である。
[0075] 次に、出力部 13は、インスリン分泌速度 (V )等を出力する。インスリン分泌速
secretion
度 (V )等の出力例を図 3に示す。図 3において、受け付けたグルコース情報は secretion
、細胞外グルコース濃度「8. 3mmolZL」であり、本シミュレーション装置を 5分間、 動作させたシミュレーションの結果を示す。図 3において、横軸は、時間であり、縦軸 はインスリン顆粒量またはインスリン分泌速度である。また、図 3において、（a)は、累 積インスリン分泌量、（b)は、インスリン分泌速度、（c)は、細胞膜付近のインスリン顆 粒量、（d)は、活性化されたインスリン顆粒量、（e)は、ゴルジ体付近のインスリン顆粒 量、（f)は、リン酸ィ匕されたインスリン顆粒量である。
[0076] なお、出力部 13は、インスリン分泌速度 (V )以外の情報を出力しても良い。
secretion
力かる場合の出力例を図 4に示す。図 4において、細胞膜電位、イオン電流、チヤネ ル開口確率、細胞質での Ca2+濃度、 ATP濃度、 ADP濃度、インスリン分泌、ミトコン ドリアおよび小胞体での Ca2+濃度、インスリン分泌速度が出力されている。図 4にお いて、細胞膜電位等のインスリン情報以外の情報は、非特許文献 1でシミュレーショ ンできて 、る情報であり、その出力方法の詳細の説明は省略する。
[0077] 以上、本実施の形態によれば、グルコース受容からインスリン分泌をシミュレーショ ンできる。
[0078] なお、本実施の形態によれば、上記の数式は、好適な数式である力 インスリン分 泌をシミュレーションできる他の数式でも良いことは言うまでもない。つまり、本シミュレ ーシヨン装置は、グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける受付部 と、前記受付部が受け付けたグルコース情報に基づいて、分泌されるインスリンに関 する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成部と、前記インスリン生成部 が生成したインスリン情報を出力する出力部と、を具備するシミュレーション装置であ れば良い。例えば、上記の算出式のパラメータの一部が異なっていても良い。
[0079] また、本実施の形態によれば、インスリン生成部は、上述したゴルジ体付近インスリ ン情報生成手段と、細胞膜付近インスリン情報生成手段と、リン酸化インスリン情報生 成手段と、活性化インスリン情報生成手段を具備する構成が好適である。つまり、本 シミュレーション装置は、 4つのインスリンの状態をモデルィ匕したことにより、精度高くィ ンスリンの分泌に関してシミュレーションできるものである。本モデルを図 5に示す。図 5において、インスリンは、ゴルジ体付近のインスリン (D)、細胞膜付近のインスリン（S )、リン酸ィ匕したインスリン (P)、活性ィ匕したインスリン (A)と、その状態が変化する。な お、図 5において、 a などのパラメータは、上記数式におけるパラメータと同じである
[0080] さらに、本実施の形態における処理は、ソフトウェアで実現しても良い。そして、この ソフトウェアをソフトウェアダウンロード等により配布しても良い。また、このソフトウェア を CD— ROMなどの記録媒体に記録して流布しても良い。なお、このことは、本明細 書における他の実施の形態においても該当する。なお、本実施の形態におけるシミ ユレーシヨン装置を実現するソフトウェアは、以下のようなプログラムである。つまり、こ のプログラムは、コンピュータに、グルコースに関する情報であるグルコース情報を受 け付ける受付ステップと、前記受付ステップで受け付けたグルコース情報に基づ 、て 、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成ス テツプと、前記インスリン生成ステップで生成したインスリン情報を出力する出カステツ プを実行させるためのプログラム、である。
[0081] また、上記プログラムの前記インスリン生成ステップは、産生される ATPに関する情 報である ATP情報を取得する ATP情報取得ステップと、細胞内に流入する Ca2+に 関する情報であるカルシウムイオン情報を取得するカルシウムイオン情報取得ステツ プと、前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づい て、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生 成するゴルジ体付近インスリン情報生成ステップと、前記 ATP情報と、前記カルシゥ ムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに 関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞膜付近インスリン情報生成ステ ップと、前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基 づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成する リン酸化インスリン情報生成ステップと、前記カルシウムイオン情報と、前記第三イン スリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を 生成する活性化インスリン情報生成ステップと、を具備することは好適である。
[0082] さらに、前記活性化インスリン情報生成ステップは、前記カルシウムイオン情報と、 前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報である第 四インスリン†青報を生成し、当該第四インスリン '青報に基づいて、インスリン分泌、速度 に関する情報であるインスリン情報を生成することは好適である。
(実施の形態 2)
[0083] 図 6は、本実施の形態におけるシミュレーション装置のブロック図である。本シミュレ ーシヨン装置は、受付部 61、インスリン生成部 62、出力部 63を具備する。
[0084] インスリン生成部 62は、カリウムイオン生成手段 621、カルシウムイオン生成手段 6 22、 ATP情報取得手段 121、カルシウムイオン情報取得手段 623、ゴルジ体付近ィ ンスリン情報生成手段 123、細胞膜付近インスリン情報生成手段 124、リン酸化イン スリン情報生成手段 125、活性化インスリン情報生成手段 126を具備する。
[0085] 受付部 61は、グルコース情報と、 SU剤に関する情報である SU剤情報を受け付け る。 SU剤情報とは、例えば、 SU剤の SURに対する解離定数 (K )や、 SU剤の細胞 d
外濃度や SU剤の名称や IDである。受付部 61は、入力手段は、テンキーやキーボー ドゃマウスやメニュー画面によるもの等、何でも良い。受付部 61は、テンキーやキー ボード等の入力手段のデバイスドライバーや、メニュー画面の制御ソフトウェア等で実 現され得る。なお、 SU剤の一例として、トルプタミドがある。
[0086] インスリン生成部 62は、受付部 61が受け付けたグルコース情報と、 SU剤情報に基 づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する。インスリ ン生成部 62は、通常、 MPUやメモリ等力も実現され得る。インスリン生成部の処理手 順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録 されている。但し、ハードウェア（専用回路)で実現しても良い。
[0087] カリウムイオン生成手段 621は、受付部 61が受け付けた SU剤情報に基づいて、細 胞内に流入する K+に関する情報であるカリウムイオン情報を生成する。カリウムィォ ン生成手段 621は、通常、 MPUやメモリ等力も実現され得る。カリウムイオン生成手 段 621の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の 記録媒体に記録されている。但し、ハードウ ア（専用回路)で実現しても良い。
[0088] カルシウムイオン生成手段 622は、カリウムイオン生成手段 621が生成したカリウム イオン情報に基づいて、細胞内に流入する Ca2+に関する情報であるカルシウムィォ ン情報を生成する。カルシウムイオン生成手段 622は、通常、 MPUやメモリ等から実 現され得る。カルシウムイオン生成手段の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され 、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウ ア（専用 回路)で実現しても良い。
[0089] カルシウムイオン情報取得手段 623は、細胞内に流入する Ca2+に関する情報であ るカルシウムイオン情報を取得する。カルシウムイオン情報取得手段 623は、通常、 MPUやメモリ等カゝら実現され得る。カルシウムイオン情報取得手段 623の処理手順 は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録さ れている。但し、ハードウェア（専用回路)で実現しても良い。
[0090] 出力部 63は、インスリン生成部 62が生成したインスリン情報を出力する。また、出 力部 63は、 SU剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報を出力す る。副作用情報は、 SU剤の投入に対する副作用に関する情報である。副作用情報 は、例えば、 SU剤暴露時間に対応する細胞内のインスリン量を示す情報である SU 剤対応インスリン量情報を含む。ここで、出力とは、ディスプレイへの表示、プリンタへ の印字、音出力、外部の装置への送信等を含む概念である。出力部 63は、ディスプ レイやスピーカ一等の出力デバイスを含むと考えても含まないと考えても良い。出力 部は、出力デバイスのドライバーソフトまたは、出力デバイスのドライバーソフトと出力 デバイス等で実現され得る。
[0091] 次に、シミュレーション装置の動作について図 7のフローチャートを用いて説明する
[0092] (ステップ S701)受付部 61は、グルコース情報、および SU剤情報を受け付けたか 否かを判断する。グルコース情報等を受け付ければステップ S702に行き、ダルコ一 ス情報等を受け付けなければステップ S701に戻る。
[0093] (ステップ S702)カリウムイオン生成手段 621は、ステップ S701で受け付けた SU 剤情報に基づ 、て、細胞内に流入する K+に関する情報である力リゥムイオン情報を 生成する。
[0094] (ステップ S703)カルシウムイオン生成手段 622は、ステップ S702で生成したカリ ゥムイオン情報に基づいて、細胞内に流入する Ca2+に関する情報であるカルシウム イオン情報を生成する。
[0095] (ステップ S704)カルシウムイオン情報取得手段 623は、ステップ S703で生成した カルシウムイオン情報を取得する。
[0096] (ステップ S705)出力部 63は、 SU剤の投入に対する副作用に関する情報である 副作用情報 (例えば、 SU剤対応インスリン量情報など)を取得する。
[0097] (ステップ S706)出力部 63は、ステップ S705で取得した副作用情報を出力する。
処理を終了する。
[0098] なお、図 7のフローチャートにおいて、副作用情報の出力態様は、種々考えられる。
副作用情報の出力態様の具体例は、後述する。
[0099] また、図 7のフローチャートにおいて、出力するインスリン情報は、インスリン分泌速 度に関する情報でなくても良い。出力するインスリン情報は、例えば、インスリン分泌 量でも良い。また、図 7のフローチャートにおいて、出力部 63は、インスリン情報、副 作用情報以外の情報を出力しても良い。
[0100] 以下、本実施の形態におけるシミュレーション装置の具体的な動作について説明 する。 [0101] まず、受付部 61は、グルコース情報、 SU剤情報を受け付ける。ここでは、例えば、 グルコース情報は、細胞外グルコース濃度 (glu) [単位: mM]である。また、例えば、 SU剤情報は、 SU剤の SURに対する解離定数 (K )や細胞外 SU濃度 (C) [単位: n d
M]である。解離定数 (K )の単位は、 [単位: ηΜ]である。
d
[0102] 次に、カリウムイオン生成手段 621は、受け付けた解離定数 (K )に基づいて、細胞 d
内に流入する κ+に関する情報であるカリウムイオン情報を生成する。具体的には、 例えば、カリウムイオン生成手段 621は、数式 7の算出式に基づいて、カリウムイオン 情報を生成する。ここで、カリウムイオン情報は、細胞内のカリウムの K チャネル透
ATP
過率 (E)である。つまり、カリウムイオン生成手段 621は、数式 7の演算式の情報を格 納している。また、カリウムイオン生成手段 621は、受付部 61が受け付けた解離定数 (K )を取得する。また、カリウムイオン生成手段 621は、格納している細胞内カリウム d
の チャネル最大透過率「E 」、細胞内カリウムの K チャネル透過ヒル係数「
ATP max ATP
mj、細胞外 SU剤濃度「C」、「K」と「K 」の変換係数「a」、「K」と「K 」の変換係 d 0. 5 d 0. 5 数「b」を、それぞれ読み出す。そして、カリウムイオン生成手段 621は、演算式の情 報を読み出し、取得した値 (K、 E 、 m、 C、 a、 b)
d max を、当該演算式に代入し、細胞 内のカリウムの K チャネル透過率 (Ε)を算出する。なお、演算式の情報を格納して
ΑΤΡ
おり、当該演算式の情報を読み出し、当該演算式の変数に値を代入し、結果を得る 処理は公知技術である。
[数 7]
' m
logKd =a -logK0 5+b
[0103] なお、数式 7において、「E 」は、細胞内カリウムの K チャネル最大透過率であ max ATP
る。「E 」は、具体的には、例えば、「1」である。
max
[0104] また、数式 7において、「m」は、細胞内カリウムの K チャネル透過ヒル係数である
ATP
。 mは、具体的には、例えば、「1」である。
[0105] また、数式 7において、「C」は、細胞外 SU剤濃度である。 Cの単位は、 [nM]である [0106] また、数式 7において、「a」は、「K」と「K 」の変換係数であり、その値は、例えば
d 0. 5
、「0. 828」である。
[0107] さらに、「b」は、「：《：」と「：《： 」の変換係数であり、その値は、例えば、「0. 725」であ
d 0. 5
る。
[0108] 次に、カルシウムイオン生成手段 622は、生成した K チャネル透過率 (E)に基づ
ATP
いて、細胞内に流入する Ca2+に関する情報であるカルシウムイオン情報を生成する 。ここで、カルシウムイオン情報は、細胞内カルシウム濃度 (Ca )である。具体的には 、例えば、カルシウムイオン生成手段 622は、以下の数式 8から数式 16により、細胞 内カルシウム濃度 (Ca )を算出する。カルシウムイオン生成手段 622は、 K チヤネ
i ATP ル最大コンダクタンスを予め格納している。そして、カルシウムイオン生成手段 622は 、 K チャネル最大コンダクタンスの値を読み出し、当該読み出した K チャネル最
ATP ATP
大コンダクタンスの値と、生成した K チャネル透過率 (E)を、数式 8に代入し、 K
ATP ATP
チャネルコンダクタンスを得る。
[0109] なお、カルシウムイオン生成手段 622は、予め数式 8から数式 16の演算式の情報 を格納しており、それらを適宜読み出して、演算を行う。
[数 8]
9κΑΤΡ— QKATPmax " ^
KATPチャネルコンダクタンス g^Tp (nS)
KATPチャネル最大コンダクタンス gKATPmax 70 (nS) なお、数式 8において、 K チャネルコンダクタンス、 Κ チャネル最大コンダクタ
ATP ΑΤΡ
ンスの単位は、 [ns]であり、 K チャネル最大コンダクタンスは、例えば、定数「70[
ATP
ns]」である。
[数 9]
KATP - ϋκΑΤΡ ' ^ΚΑΤΡ ' ^ VK)— §ΚΑΤΡ■ (、 _ VK) [0111] なお、数式 9において、 I は、 K チャネル透過電流である。また、 Ο は、 Κ
KATP ATP ΚΑΤΡ
チャネル開口確率である。また、 Vは、細胞膜電位である。さらに、 Vは、カリウム
ATP Κ
チャネルの Κ+イオンの逆転電位である。
[0112] 数式 9は、以下の現象を示す。つまり、ある瞬間（時間 Τとする）において、 SU剤に よって Κ チャネルコンダクタンスが減少すると、数式 9により Κ チャネル透過電流
ATP ΑΤΡ
I が減少する。カルシウムイオン生成手段 622は、 Κ チャネル開口確率 (Ο
KATP ATP ΚΑΤΡ
)、カリウムチャネルの Κ+イオンの逆転電位 (V )を格納しており、かかる値を読み出
κ
す。そして、カルシウムイオン生成手段 622は、以下の数式 10により細胞膜電位 (V) を算出する。カルシウムイオン生成手段 622は、算出した Κ チャネルコンダクタン
ΑΤΡ
ス、細胞膜電位 (V)、読み出した Ο 、 Vを、数式 9の演算式に代入し、 Κ チヤ
KATP K ATP
ネル透過電流（I )を得る。なお、カルシウムイオン生成手段 622は、数式 9の演算
KATP
式の情報を読み出し、演算を行う。
[数 10]
dV
し"^ ~ = _ (Ikdr + ! KATP + lcaf+ lcas + l NSノ
at
[0113] なお、数式 10において、 Cは、定数であり、コンダクタンスである。また、 I は、遅延
Kdr 整流 Kイオン電流である。また、 I は、 "速 ヽ（fast) "電位依存性 Caチャネル透過電
Caf
流である。また、 I は、 "遅 ヽ（slow) "電位依存性 Caチャネル透過電流である。さら
Cas
に、 I は、非選択性カチオン電流である。カルシウムイオン生成手段 622は、「dV=
NS
(- (I +1 +1 +1 +1 ) (¾) 7じ」にょり(1¥ (¥の変化分)を算出する。カ
Kdr KATP Caf Cas NS
ルシゥムイオン生成手段 622は、 dVを算出する場合に、前の I 、1 、1 、1 、1
Kdr KATP Caf Cas N と、格納しているコンダクタンス (C)を用いて、上記の演算式に代入する。そして、「 s
V =前の V + dV」により、次の Vを算出する。
[0114] また、 I および I は、 Vによって変化する変数であり、その算出方法は、非特許文
Kdr NS
献 1に記載されている。
[0115] 数式 10は、以下の現象を示す。つまり、 I
KATPが減少すると、膜電位変化速度 dVZ dtは増加する。なお、膜電位変化速度 dVZdtが増加すると、脱分極が早く発生する こととなる。 [0116] そして、次の瞬間（時間 T+dtとする）において、膜電位 Vは V+dVとなり、 V自体 が増加する。
[数 11]
_ 一 一 [Ca2+ ]0V ―
leaf— JcaOf 1一 exp (2FV/RT)
[数 12]
[Ca2+]0V
Cas yea s 1 _exp (2FV/RT)
[0117] 数式 11、 12より、 Vが増加すると、〃速い (fast)〃電位依存性 Caチャネル透過電流 I 、 "遅 、 (slow)〃電位依存性 Caチャネル透過電流 I が増加する。
Caf Cas
[0118] なお、数式 11、 12において、（g バー）は、 Caチャネルコンダクタンス、 Fはファラ ca
デー定数、 Vは細胞膜電位、 Rは気体定数、 Tは絶対温度である。
[数 13] d[Ca2+]i
., =fi{ oi (lNS-l- lCaf+ lCas)
dt
一 7 2(JUni一」Na+/Ca2+)一 kca[Gd jば
[0119] なお、数式 13において、 fは、細胞質中非結合型 Ca分率である。 αは、 Ca電流か ら Ca膜透過速度への変換係数である。 γ は、ミトコンドリア内濃度力も細胞質内濃
2
度への変換係数である。 J は、ュ-ポーターによる細胞質力もミトコンドリアへの Ca
uni
移動速度である。 J は、 Na/Ca交浦転によるミトコンドリア力も細胞質への
NA+/Ca2 +
Ca移動速度である。 k は、細胞質内 Ca除去速度定数である。
Ca
[0120] 数式 13により、 I 、1 が増加すると、細胞内 Ca濃度変化速度 d[Ca2+] Zdtが増
Caf Cas i 加する。
[0121] さらに、次の瞬間（時間 T+ 2dtとする）において、細胞内 Ca濃度 [Ca2+]は [Ca2+]
+ d[Ca2+1となり、 [Ca2+]自体が増加する。なお、添え字の「i」（fや [Ca2+]の i)は 、細胞内（internal)を意味する。
[0122] また、数式 11にある"速い"電位依存性 Caチャネルの"開（open) "確率 Oは、 "閉（ closed) "確率 Cと"不活性（Ca— bound) "確率 Bに左右される。さらに、数式 12の O は、 "遅い"電位依存性 Caチャネルの〃開（open)〃確率である。
ここで、 Cは、数式 14、 15より、膜電位 Vの変化に伴って変化する。 Bは、数式 15、 16より、膜電位 Vの変化に伴って変化する。また、数式 12中の Osは数式 17のとおり 膜電位 Vど'遅い〃電位依存性 Caチャネル不活性ィ匕率 Jに左右される。また、 Jは、数 式 18、 19、 20より、膜電位 Vの変化に伴って変化する。
[数 14]
Figure imgf000025_0001
[数 15]
Figure imgf000025_0002
[数 16]
Figure imgf000025_0003
[数 17]
1 +exp ( -V/3.6)
[数 18]
Figure imgf000025_0004
[数 19]
J∞(V) =
1 +exp[ (V+50)/6.3]
[数 20] て J (V) = + T MIN exp( (V+50mV) /(6.3mV) ) +exp( - (V+50mV) /(6.3mV) )
[0124] なお、上記数式 9から数式 19は、上記の非特許文献 1に記載されている。
[0125] また、上記の K は、確率 Ofから確率 Cへの遷移速度定数である。 K は、確率 C
- 1 + 1
力 確率 Ofへの遷移速度定数である。 K は、カルシウム結合型確率 する力
- 2 oに対
f
ルシゥム乖離速度定数である。 κ は、確率 シウム乖離速度定数で
+ 2 oに対するカル
f
ある。 K は、確率 Bからカルシウム結合型確率 Oへの遷移速度定数である。 K は
-3 f +3
、カルシウム結合型確率 Οから確率 Bへの遷移速度定数である。
f
[0126] また、上記数式 20は、公知の算出式である。上記の Tおよび T は各々，〃遅い（si
J min
ow)〃電位依存性 Caチャネルの最大及び最小不活性化時間である。数値は、例え ば、「T = 50000msec」「T = 1500msec」」である。
J min
[0127] 次に、カルシウムイオン情報取得手段 623は、算出した細胞内カルシウム濃度 (C^ )を取得する。
[0128] 次に、 ATP情報取得手段 121は、 ATP情報を取得する。ここでは、 ATP情報は、 細胞内 ATP濃度 (ATP )である。
[0129] 次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、上記の数式 1により、インスリ ン生合速度情報 (V )を算出する。
synthesis
[0130] 次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123、細胞膜付近インスリン情報生成 手段 124、リン酸化インスリン情報生成手段 125、活性化インスリン情報生成手段 12 6は、数式 2、数式 3、数式 4、数式 5の微分方程式により、それぞれの状態のインスリ ン顆粒量を算出する。
[0131] 次に、活性化インスリン情報生成手段 126は、活性化されたインスリン顆粒量 Aをパ ラメータとして、インスリン分泌速度 (V )
secretionを生成する。具体的には、活性化インス リン情報生成手段 126は、インスリン分泌速度 (V )を、数式 6により算出する。
secretion
[0132] 次に、出力部 63は、インスリン分泌速度 (V )を出力する。インスリン分泌速度 secretion
(V )の出力例を図 3に示す。なお、図 3において、横軸は、時間である。
secretion
[0133] なお、出力部 63は、インスリン分泌速度 (V )以外の情報を出力しても良い。
secretion
力かる場合の出力例を図 4に示す。 [0134] さらに、出力部 63は、 SU剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情 報を取得する。ここで、副作用情報は、時間とともに変化している細胞内インスリン量 の時系列の情報である。
[0135] そして、出力部 63は、取得した副作用情報を出力する。副作用情報の出力例を図 8、図 9に示す。図 8は、インスリン分泌速度に対する SU剤濃度依存性を、様々な SU 剤でシミュレーションしたイメージを示す。図 8において、 SU剤の SURに対する解離 定数 (Kd)が分力ゝつている場合に、細胞外 SU濃度に応じたインスリン分泌促進作用 を予測できる可能性のあることを示す。また、図 9は、 SU剤暴露時のインスリン分泌 速度及び、細胞内インスリン含量の時間推移を示す。図 9において、 SU剤を長時間 暴露する場合に、最初はインスリン分泌が促進されるが細胞内インスリン含量の減少 に伴ってインスリン分泌速度が低下し始めるような副作用が生じる可能性のあることを 示す。
[0136] 以上、本実施の形態によれば、 SU剤の投入によるインスリン分泌をシミュレーション できる。また、 SU剤の投入による副作用に関してシミュレーションできる。
[0137] また、本実施の形態によれば、 SU剤情報 (例えば、 SU剤の濃度）と、グルコース情 報 (例えば、 SU剤の受容体に対する解離定数)を入力すれば、細胞内の各種イオン 変化'インスリン顆粒の状態推移 ·細胞外へのインスリン分泌に対する SU剤の効果を シミュレーションできる。これによつて薬理試験の例数削減 ' SU剤によるインスリン枯 渴等の副作用等を事前に予測可能となり、 SU剤の開発上非常に有効なツールとな り得る。
[0138] また、本実施の形態によれば、臨床現場での糖尿病患者への SU剤投与の効果、 および SU剤の効果的な投与方法など、薬物による糖尿病の治療方針を決定するう えで参考となる有用な情報を提供できる。
[0139] なお、本実施の形態によれば、受付部 61が受け付ける SU剤情報は、 SU剤の SU Rに対する解離定数や細胞外 SU濃度であった。
[0140] また、本実施の形態における上記の数式 7から数式 20の演算式は好適な例であり 、 SU剤の投入によるインスリン分泌をシミュレーションできれば、他の演算式でも良い 。他の演算式は、例えば、数式 7から数式 20の演算式のパラメータを、若干、修正し た式等である。つまり、本実施の形態において、シミュレーション装置は、グルコース 情報と、投入する SU剤に関する情報である SU剤情報を受け付ける受付部と、前記 グルコース情報と、前記 SU剤情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報 であるインスリン情報を生成するインスリン生成部と、前記インスリン生成部が生成し たインスリン情報を出力する出力部と、を具備するシミュレーション装置であれば良い
[0141] さらに、本実施の形態によれば、出力部における出力態様は、図 3、図 4、図 8、図 9 に限られな 、ことは言うまでもな 、。
[0142] さらに、本実施の形態における処理は、ソフトウェアで実現しても良い。そして、この ソフトウェアをソフトウェアダウンロード等により配布しても良い。また、このソフトウェア を CD— ROMなどの記録媒体に記録して流布しても良い。なお、このことは、本明細 書における他の実施の形態においても該当する。なお、本実施の形態における情報 処理装置を実現するソフトウェアは、以下のようなプログラムである。つまり、このプロ グラムは、コンピュータに、グルコース情報と、投入する SU剤に関する情報である SU 剤情報を受け付ける受付ステップと、前記グルコース情報と、前記 SU剤情報に基づ いて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生 成ステップと、前記インスリン生成ステップで生成したインスリン情報を出力する出力 ステップを実行させるためのプログラムである。
[0143] また、上記プログラムにお 、て、インスリン生成ステップは、前記 SU剤情報に基づ いて、細胞内に流入する K+に関する情報であるカリウムイオン情報を生成する力リウ ムイオン生成ステップと、前記カリウムイオン情報に基づいて、細胞内に流入する Ca2 +に関する情報であるカルシウムイオン情報を生成するカルシウムイオン生成ステツ プと、産生される ATPに関する情報である ATP情報を取得する ATP情報取得ステツ プと、前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づい て、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生 成するゴルジ体付近インスリン情報生成ステップと、前記 ATP情報と、前記カルシゥ ムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに 関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞膜付近インスリン情報生成ステ ップと、前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基 づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成する リン酸化インスリン情報生成ステップと、前記カルシウムイオン情報と、前記第三イン スリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を 生成する活性化インスリン情報生成ステップと、を具備する、ことは好適である。
[0144] また、上記プログラムにお 、て、前記出力ステップは、 SU剤の投入に対する副作 用に関する情報である副作用情報を出力する、ことは好適である。なお、前記副作用 情報は、例えば、 SU剤暴露時間に対応する細胞内のインスリン量を示す情報である SU剤対応インスリン量情報を含む。
(実施の形態 3)
[0145] 図 1は、本実施の形態におけるシミュレーション装置のブロック図である。本シミュレ ーシヨン装置において、具体的なシミュレーションを行った結果について、以下に述 ベる。
[0146] まず、受付部 11は、 0〜20mmol/Lの間を所定の値（例えば、 lmmol/L)ごとに変化 する細胞外グルコース濃度の情報 (グルコース情報の一例）を、順次、受け付ける、と する。
[0147] 次に、インスリン生成部 12は、受付部 11が受け付けた細胞外グルコース濃度の情 報に基づ 、て、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する。 ここで、インスリン情報は、インスリン分泌速度である。
[0148] 以下、細胞外グルコース濃度の情報を受け付け、インスリン分泌速度を取得するま での処理の詳細につ 、て述べる。
[0149] まず、 ATP情報取得手段 121は、細胞内 ATP濃度 (ATP情報の一例）を取得し、 所定のメモリ（変数）に一時格納する。また、図示しない手段により ADP濃度も取得し 、所定のメモリ（変数）に一時格納する、とする。なお、 ADP濃度を取得する技術は、 公知技術 (非特許文献 1に記載)である。また、本実施の形態において、非特許文献 1に記載されて ヽる近似式（ [細胞内 ATP濃度] = 2 (mmol/L) [細胞内 ADP濃 度])により、細胞内 ADP濃度を取得している。
[0150] 次に、カルシウムイオン情報取得手段 122は、細胞内に流入する Ca2+の濃度であ るカルシウムイオン濃度 (カルシウムイオン情報の一例）を取得し、所定のメモリ（変数 )に一時格納する。
[0151] 次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、実施の形態 1で述べたように、 数式 1を用いて、細胞外グルコース濃度に基づいて、インスリン生合速度情報を生成 する。そして、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、実施の形態 1で述べた ように、細胞内 ATP濃度、カルシウムイオン濃度、細胞外グルコース濃度、インスリン 生合速度情報を用いて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第 一インスリン情報を生成する。
[0152] 次に、細胞膜付近インスリン情報生成手段 124は、実施の形態 1で述べたように、 細胞内 ATP濃度、カルシウムイオン濃度、第一インスリン情報を用いて、細胞膜付近 でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する。
[0153] 次に、リン酸化インスリン情報生成手段 125は、実施の形態 1で述べたように、細胞 内 ATP濃度、カルシウムイオン濃度、第二インスリン情報を用いて、リン酸化されたィ ンスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成する。
[0154] 次に、活性化インスリン情報生成手段 126は、実施の形態 1で述べたように、カルシ ゥムイオン濃度、第三インスリン情報を用いて、活性化されたインスリンに関する情報 である第四インスリン情報を生成する。
[0155] 次に、活性化インスリン情報生成手段 126は、実施の形態 1で述べたように、第四ィ ンスリン情報に基づ 、て、インスリン分泌速度を得る。
[0156] そして、出力部 13は、 ATP情報取得手段 121が取得した細胞内 ATP濃度、図示 しな 、手段が取得した ADP濃度、カルシウムイオン情報取得手段 122が取得した力 ルシゥムイオン濃度、およびインスリン分泌速度を、細胞外グルコース濃度と対応付 けてグラフ出力する。かかるグラフ出力した図が、図 11である。
[0157] 図 11 (a) (b)において、横軸が細胞外グルコース濃度 (mmolZL)である。また、図 11 (a)において、横軸に、細胞内 ATP濃度、細胞内 ADP濃度、およびインスリン分 泌速度をとつている。図 11 (b)において、横軸に、細胞内カルシウムイオン濃度、お よびインスリン分、泌速度をとつて 、る。
[0158] また、図 11 (a)において、細胞内 ATP濃度、細胞内 ADP濃度は実線、インスリン 分泌速度は破線で示される。また、図 11 (b)において、細胞内カルシウムイオン濃度 は実線、およびインスリン分泌速度は破線で示される。
[0159] 図 11によれば、インスリン分泌速度はグルコース濃度が 6 mmol/L程度を境に変化 していることが分かる。力かるシミュレーション結果は、上記、非特許文献 5の文献デ ータを良好に再現している。また、図 11によれば、低濃度のグルコース条件下ではィ ンスリン分泌は ATPと Ca2+に依存し，高濃度では Ca2+依存性が増加すると推定される
[0160] 以上、本実施の形態によれば、本シミュレーション装置が実現する脾 β細胞モデル のグルコース依存的インスリン分泌は妥当であると、考えられる。
(実施の形態 4)
[0161] 図 6は、本実施の形態におけるシミュレーション装置のブロック図である。本シミュレ ーシヨン装置において、具体的なシミュレーションを行った結果について、以下に述 ベる。
[0162] まず、受付部 61は、 10 mmol/Lの細胞外グルコース濃度の情報（グルコース情報の 一例）と、 50 mol/Lのトルプタミド濃度（SU剤情報の一例）を受け付ける、とする。
[0163] 次に、カリウムイオン生成手段 621は、トルプタミド濃度 (50 /z mol/L)に基づいて、 実施の形態 2で述べた処理により、細胞内に流入する K+に関する情報である力リウ ムイオン情報 (ここでは、細胞内のカリウムの K チャネル透過率 (E) )を生成する。
ATP
[0164] 次に、カルシウムイオン生成手段 622は、カリウムイオン情報を用いて、細胞内に流 入する Ca2+に関する情報であるカルシウムイオン情報 (ここでは、細胞内カルシウム 濃度 (Ca ) )を生成する。
[0165] 次に、カルシウムイオン情報取得手段 623は、生成したカルシウムイオン情報 (細 胞内カルシウム濃度 (Ca ) )を取得する。
[0166] そして、 ATP情報取得手段 121は、 ATP情報 (ここでは、細胞内 ATP濃度 (ATP
) )を取得する。
[0167] 次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、上記の数式 1により、細胞外グ ルコース濃度に基づ 、て、インスリン生合速度を示す情報であるインスリン生合速度 情報 (V )を生成する。 [0168] 次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段 123は、実施の形態 1で述べた処理に より、 ATP情報 (細胞内 ATP濃度）と、カルシウムイオン情報 (カルシウムイオン濃度） と、グルコース情報 (細胞外グルコース濃度）と、インスリン生合速度情報に基づいて 、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報 (ゴル ジ体付近のインスリン顆粒量 D)を生成する。
[0169] 次に、細胞膜付近インスリン情報生成手段 124は、実施の形態 1で述べた処理によ り、細胞内 ATP濃度、カルシウムイオン濃度、第一インスリン情報 (ゴルジ体付近のィ ンスリン顆粒量 D)を用いて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二イン スリン情報を生成する。
[0170] 次に、リン酸化インスリン情報生成手段 125は、実施の形態 1で述べた処理により、 細胞内 ATP濃度、カルシウムイオン濃度、第二インスリン情報を用いて、リン酸化さ れたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成する。
[0171] 次に、活性化インスリン情報生成手段 126は、実施の形態 1で述べた処理により、 カルシウムイオン濃度、第三インスリン情報を用いて、活性化されたインスリンに関す る情報である第四インスリン情報を生成する。
[0172] 次に、活性化インスリン情報生成手段 126は、実施の形態 1で述べた処理により、 第四インスリン 'ff報に基づいて、インスリン分、泌、速度を得る。
[0173] そして、出力部 63は、例えば、図 12 (a)、（b)、（c)、（d)のグラフを出力する。
[0174] 図 12 (a)の「トルプタミド添カ卩時」のグラフは、細胞外グルコース濃度が 10 mmol/L、 かつ SU剤情報（トルプタミドが 50 μ mol/L)が存在する場合 (かかる情報を受付部 61 が受け付けた場合)のインスリン分泌速度 (A)の 20時間の中での変化を示すグラフで ある。また、図 12 (a)の「コントロール」のグラフは、受付部 61が細胞外グルコース濃 度「10mmol/L」を受け付け、かつ SU剤情報（トルプタミドが 0 μ mol/L)を受け付けた 場合のインスリン分泌速度 (A)の 20時間の中での変化を示すグラフである。
[0175] 図 12 (b)の「トルプタミド添カ卩時」のグラフは、細胞外グルコース濃度が 10 mmol/L、 かつ SU剤情報（トルプタミドが 50 μ mol/L)が存在する場合 (かかる情報を受付部 61 が受け付けた場合)の細胞内インスリン量 (B)の 20時間の中での変化を示すグラフで ある。また、図 12 (a)の「コントロール」のグラフは、受付部 61が、細胞外グルコース濃 度「10mmol/L」を受け付け、かつ SU剤情報（トルプタミドが 0 μ mol/L)を受け付けた 場合の細胞内インスリン量 (B)の 20時間の中での変化を示すグラフである。
[0176] 図 12 (c)の「トルプタミド前処理」のグラフは、 20時間値を初期値とし、 SU剤情報の トルプタミドを O /z mol/L 細胞外グルコース濃度を 0〜20 mmol/Lに設定した時 (受付 部 61が 0〜20の間の値を順次受け付けた時)のインスリン分泌速度 (C)の変化を示す グラフである。図 12 (c)の「コントロール」のグラフは、 20時間値を初期値とし、 SU剤 情報のトルプタミドを 0 mol/L、細胞外グルコース濃度を 0〜20 mmol/Lに設定した 時 (受付部 61が 0〜20の間の値を順次受け付けた時)のインスリン分泌速度 (C)の変 化を示すグラフである。
[0177] 図 12 (d)の「トルプタミド前処理」および「コントロール」のグラフは、図 12 (c)の「トル ブタミド前処理」および「コントロール」のインスリン分泌速度 (C)を、それぞれ、細胞内 インスリン量 (Bの 20時間値)で補正したグラフである。
[0178] なお、出力部 63は、 SU剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報
(例えば、 SU剤対応インスリン量情報など）を取得し、出力しても良い。
[0179] 以上、本実施の形態のシミュレーション結果によれば、トルプタミド非存在下に比べ 、存在下の脾ランゲルノヽンス島 (ラ氏島)では初期の急激なインスリン分泌速度上昇 とその後の緩やかな低下が認められ、細胞内インスリン量も徐々に減少する傾向にあ ることが分力つた。また、シミュレーション開始 20時間後の細胞内インスリン量につい ては、実験データ (別途取得したデータ）を良好に再現した（図 12 (b) )。次に、 20時 間後の細胞内インスリン量を初期値とし、トルプタミド濃度を 0 /ζ πιΟ1/ί、グルコース濃 度を 0〜20 mmol/Lに設定した時のインスリン分泌速度をシミュレーションした（図 12 ( c) (d) ) . 図 12 (c)にはインスリン分泌速度そのものを， 図 12 (d)にはインスリン分泌 速度を初期値で補正した値を示した。その結果、トルプタミド処理によってグルコース 濃度依存的なインスリン分泌は全体的に低下するが，グルコースが 6 mmol/L程度を 境に分泌速度が変化するパターンはほとんど同一であることが示された (図 12 (c) )。 また、これらの分泌速度は細胞内インスリン量に比例することが分力つた (図 12 (d) )。 これらのシミュレーション結果にっ 、ても、実験データ (別途取得したデータ）を良好 に再現できた。 [0180] 以上、本実施の形態によれば、実験データだけでは不明であったトルプタミドによる インスリン分泌速度促進 ·細胞内インスリン量低下の時間変化を，脾 j8細胞モデルに よって定量的に理解できた (図 12 (a) (b))。また、その後の、トルプタミド除去時のグ ルコース濃度依存的なインスリン分泌速度が細胞内インスリン量に比例するという実 験結果をシミュレーションでも良好に再現できたことから（図 12 (c) (d))、本シミュレ一 タの妥当性と有用性が確認できた。
[0181] また、上記各実施の形態において、各処理 (各機能）は、単一の装置 (システム）に よって集中処理されることによって実現されてもよぐあるいは、複数の装置によって 分散処理されることによって実現されてもょ 、。
[0182] なお、上記各実施の形態において、シミュレーション装置が複数の装置によって分 散処理される場合の態様の一つとして、サーバ装置と、クライアント装置により実現さ れる場合がある。クライアント装置力 ユーザ力も入力されたグルコース情報または、 グルコース情報と SU剤情報をサーバ装置に送信し、サーバ装置がかかる情報を受 信し (受け付け）、サーバ装置がシミュレーションを行って、その結果をクライアント装 置に送信（出力）し、クライアント装置がシミュレーションの結果を受信し、表示する、と いう態様である。
[0183] また、図 13は、本明細書で述べたプログラムを実行して、上述した種々の実施の形 態のシミュレーション装置を実現するコンピュータの外観を示す。上述の実施の形態 は、コンピュータハードウェア及びその上で実行されるコンピュータプログラムで実現 され得る。図 13は、このコンピュータシステム 340の概観図であり、図 14は、コンビュ ータシステム 340のブロック図である。
[0184] 図 13において、コンピュータシステム 340は、 FD (Flexible Disk)ドライブ、 CD
-ROM (Compact Disk Read Only Memory)ドライブを含むコンピュータ 34 1と、キーボード 342と、マウス 343と、モニタ 344とを含む。
[0185] 図 14において、コンピュータ 341は、 FDドライブ 3411、 CD— ROMドライブ 3412 に加えて、 CPU (Central Processing Unit) 3413と、 CPU3413、 CD— ROM ドライブ 3412及び FDドライブ 3411に接続されたバス 3414と、ブートアッププログラ ム等のプログラムを記憶するための ROM (Read— Onlv Memory) 3415と、 CPU 3413に接続され、アプリケーションプログラムの命令を一時的に記憶するとともに一 時記憶空間を提供するための RAM (Random Access Memory) 3416と、アプリ ケーシヨンプログラム、システムプログラム、及びデータを記憶するためのハードデイス ク 3417とを含む。ここでは、図示しないが、コンピュータ 341は、さらに、 LANへの接 続を提供するネットワークカードを含んでも良 、。
[0186] コンピュータシステム 340に、上述した実施の形態のシミュレーション装置の機能を 実行させるプログラムは、 CD— ROM3501、または FD3502に記憶されて、 CD— R OMドライブ 3412または FDドライブ 3411に挿入され、さらにハードディスク 3417に 転送されても良い。これに代えて、プログラムは、図示しないネットワークを介してコン ピュータ 341に送信され、ハードディスク 3417に記憶されても良い。プログラムは実 行の際に RAM3416にロードされる。プログラムは、 CD— ROM3501、 FD3502ま たはネットワークから直接、ロードされても良い。
[0187] プログラムは、コンピュータ 341に、上述した実施の形態のシミュレーション装置の 機能を実行させるオペレーティングシステム (OS)、またはサードパーティープロダラ ム等は、必ずしも含まなくても良い。プログラムは、制御された態様で適切な機能 (モ ジュール)を呼び出し、所望の結果が得られるようにする命令の部分のみを含んで ヽ れば良い。コンピュータシステム 340がどのように動作するかは周知であり、詳細な説 明は省略する。
[0188] また、上記プログラムを実行するコンピュータは、単数であってもよぐ複数であって もよい。すなわち、集中処理を行ってもよぐあるいは分散処理を行ってもよい。
[0189] 本発明は、以上の実施の形態に限定されることなぐ種々の変更が可能であり、そ れらも本発明の範囲内に包含されるものであることは言うまでもない。
産業上の利用可能性
[0190] 以上のように、本発明に力かるシミュレーション装置等は、グルコース受容力もイン スリン分泌をシミュレーションできる、という効果を有し、シミュレーション装置等として 有用である。
図面の簡単な説明
[0191] [図 1]実施の形態 1におけるシミュレーション装置のブロック図 [図 2]同シミュレーション装置の動作について説明するフローチャート
[図 3]同出力例を示す図
[図 4]同出力例を示す図
[図 5]同インスリンの状態変化のモデルを示す図
[図 6]実施の形態 2におけるシミュレーション装置のブロック図
[図 7]同シミュレーション装置の動作について説明するフローチャート
[図 8]同出力例を示す図
[図 9]同出力例を示す図
[図 10]グルコース受容からインスリン分泌に至るまでの概念を説明した概念図 [図 11]実施の形態 3における出力例を示す図
[図 12]実施の形態 4における出力例を示す図
[図 13]同シミュレーション装置を構成するコンピュータシステムの概観図
[図 14]同シミュレーション装置を構成するコンピュータのブロック図 符号の説明
11、 61 受付部
12、 62 インスリン生成部
13、 63 出力部
121 ATP情報取得手段
122、 623 カルシウムイオン情報取得手段
123 ゴルジ体付近インスリン情報生成手段
124 細胞膜付近インスリン情報生成手段
125 リン酸化インスリン情報生成手段
126 活性化インスリン情報生成手段
621 カリウムイオン生成手段
622 カルシウムイオン生成手段

Claims

請求の範囲
[1] グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける受付部と、
前記受付部が受け付けたグルコース情報に基づ 、て、分泌されるインスリンに関する 情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成部と、
前記インスリン生成部が生成したインスリン情報を出力する出力部と、
を具備するシミュレーション装置。
[2] 前記インスリン生成部は、
産生される ATPに関する情報である ATP情報を取得する ATP情報取得手段と、 細胞内に流入する Ca2+に関する情報であるカルシウムイオン情報を取得するカルシ ゥムイオン情報取得手段と、
前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴ ルジ体付近で生成されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成す るゴルジ体付近インスリン情報生成手段と、
前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて 、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞 膜付近インスリン情報生成手段と、
前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて 、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸 ィ匕インスリン情報生成手段と、
前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたィ ンスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成手 段と、
を具備する請求項 1記載のシミュレーション装置。
[3] 前記活性化インスリン情報生成手段は、
前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたィ ンスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成し、当該第四インスリン情報に 基づ 、て、インスリン分泌速度に関する情報であるインスリン情報を生成する請求項 2記載のシミュレーション装置。
[4] 前記受付部は、
前記グルコース情報と、投入する SU剤に関する情報である SU剤情報を受け付け、 前記インスリン生成部は、
前記グルコース情報と、前記 SU剤情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する 情報であるインスリン情報を生成する請求項 1記載のシミュレーション装置。
[5] 前記インスリン生成部は、
前記 SU剤情報に基づ 、て、細胞内に流入する K+に関する情報である力リゥムィォ ン情報を生成するカリウムイオン生成手段と、
前記力リゥムイオン情報に基づ 、て、細胞内に流入する Ca2+に関する情報である力 ルシゥムイオン情報を生成するカルシウムイオン生成手段と、
産生される ATPに関する情報である ATP情報を取得する ATP情報取得手段と、 前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴ ルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成す るゴルジ体付近インスリン情報生成手段と、
前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて 、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞 膜付近インスリン情報生成手段と、
前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて 、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸 ィ匕インスリン情報生成手段と、
前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたィ ンスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成手 段と、
を具備する請求項 4記載のシミュレーション装置。
[6] 前記出力部は、
SU剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報を出力する請求項 4ま たは請求項 5記載のシミュレーション装置。
[7] 前記副作用情報は、 su剤暴露時間に対応する細胞内のインスリン量を示す情報である su剤対応インス リン量情報を含む請求項 6記載のシミュレーション装置。
[8] コンピュータに、
グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける受付ステップと、 前記受付ステップで受け付けたグルコース情報に基づ ヽて、分泌されるインスリンに 関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成ステップと、
前記インスリン生成ステップで生成したインスリン情報を出力する出力ステップを実行 させるためのプログラム。
[9] 前記インスリン生成ステップは、
産生される ATPに関する情報である ATP情報を取得する ATP情報取得ステップと、 細胞内に流入する Ca2+に関する情報であるカルシウムイオン情報を取得するカルシ ゥムイオン情報取得ステップと、
前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴ ルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成す るゴルジ体付近インスリン情報生成ステップと、
前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて 、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞 膜付近インスリン情報生成ステップと、
前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて 、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸 ィ匕インスリン情報生成ステップと、
前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたィ ンスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成ステ ップと、を具備する請求項 8記載のプログラム。
[10] 前記受付ステップは、
前記グルコース情報と、投入する SU剤に関する情報である SU剤情報を受け付け、 前記インスリン生成ステップは、
前記グルコース情報と、前記 SU剤情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する 情報であるインスリン情報を生成する請求項 8記載のプログラム。
[11] インスリン生成ステップは、
前記 SU剤情報に基づ 、て、細胞内に流入する K+に関する情報である力リゥムィォ ン情報を生成するカリウムイオン生成ステップと、
前記力リゥムイオン情報に基づ 、て、細胞内に流入する Ca2+に関する情報である力 ルシゥムイオン情報を生成するカルシウムイオン生成ステップと、
産生される ATPに関する情報である ATP情報を取得する ATP情報取得ステップと、 前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴ ルジ体付近で生成されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成す るゴルジ体付近インスリン情報生成ステップと、
前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて 、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞 膜付近インスリン情報生成ステップと、
前記 ATP情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて 、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸 ィ匕インスリン情報生成ステップと、
前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたィ ンスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成ステ ップと、を具備する請求項 10記載のプログラム。
[12] 前記出力ステップは、
SU剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報を出力する請求項 11 記載のプログラム。
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