WO2006011466A1 - Mek阻害物質としての５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類 - Google Patents

Mek阻害物質としての５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類 Download PDF

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Yoshiaki Isshiki
Yasunori Kohchi
Eisaku Mizuguchi
Hitoshi Iikura
Yasuaki Matsubara
Shinji Tsujii
Nobuo Shimma
Masanori Miwa
Satoshi Aida
Masami Kohchi
Takeshi Murata
Kosuke Aso
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having MEK inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a synthetic intermediate of the compound, a pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a novel compound having MEK inhibitory activity a pharmaceutically acceptable salt thereof, a synthetic intermediate of the compound, a pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the present invention are useful as MEK inhibitors. Said compounds are useful for the treatment of proliferative diseases such as cancer, psoriasis, restenosis, autoimmune diseases and atherosclerosis, as well as heart failure sequelae, xenograft rejection, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, It is useful for the treatment of asthma, cystic fibrosis, hepatoma, cardiac hypertrophy, Alzheimer's disease, diabetes, septic shock, HIV infection, etc.
  • proliferative diseases such as cancer, psoriasis, restenosis, autoimmune diseases and atherosclerosis, as well as heart failure sequelae, xenograft rejection, osteoarthritis, rheumatoid arthritis
  • Cell survival is regulated through cell surface receptors by a variety of extracellular signals, such as growth factors, site force-in, and extracellular matrix (ECM).
  • extracellular signals such as growth factors, site force-in, and extracellular matrix (ECM).
  • Ras signaling pathway Two major signaling pathways control the signal transmission process from the cell surface into the nucleus.
  • PI3K Phosphati dylinositol 3 kinase pathway.
  • the PI3K pathway is activated by cell surface receptors or indirectly by Ras. Of these, the present invention focuses on the Ras signaling pathway.
  • GEFs GTP exchange factors
  • GAPs GTPase activating proteins
  • Non-patent Document 8 GEFs are Ras-GTP Ras activity is caused by complex formation, and GAPs produce Ras inactivity by Ras-GDP complex formation. Ras activity is caused by extracellular signals such as growth factors acting on cell surface receptors or by Ras' own mutations. Ras mutations have been observed in many human cancer cells, and Ras mutations maintain a state where Ras is always active (GTP complex) and play an important role in the growth of human cancer cells. It's known that you can beat!
  • Activated Ras interacts with Raf-1, a serine 'threonine protein kinase, to activate Raf-1 (Non-patent Documents 9 and 10).
  • MEK is a dual specificity kinase, and activated MEK phosphorylates ERK1 and ERK2 on tyrosine (185) and threonine (183) residues (non-patented). References 16, 17).
  • Phosphorylation of ERK by MEK not only activates ERK but also causes translocation of the ERK into the nucleus (translocation to the nucleus).
  • activated ERK activates various substrates in the cytoplasm and nucleus, such as transcription factors, resulting in cell changes (growth, differentiation, conversion) in response to extracellular signals.
  • MEK which is one of the major mediators of the MAPK cascade, is considered to be a potential target for therapeutic agents in the field of treatment of diseases caused by abnormal cell proliferation.
  • Patent Documents 1 to 31 N alkoxy 2-phenylaminobenzamide derivatives having an alkoxy group as a substituent on the nitrogen atom of the amide are already known.
  • compounds having a substituent such as a halogen atom, a force rubamoyl group, or a sulfamoyl group at the 5-position of the benzamide ring are also known (Patent Documents 4, 6, 15, 23, 24).
  • Patent Document 1 US6251943
  • Patent Document 2 US6310060
  • Patent Document 3 US6506798
  • Patent Document 4 International Publication W098Z37881
  • Patent Document 5 International Publication WO99Z01421
  • Patent Document 6 International Publication Gazette WO99Z01426
  • Patent Document 7 International Publication No. WO00Z35435
  • Patent Document 8 International Publication No. WO00Z35436
  • Patent Document 9 International Publication No. WO00Z37141
  • Patent Document 10 International Publication WO00Z40235
  • Patent Document 11 International Publication WO00Z40237
  • Patent Document 12 International Publication WO00Z41505
  • Patent Document 13 International Publication WO00Z41994
  • Patent Document 14 International Publication No. WO00Z42002
  • Patent Document 15 International Publication WO00Z42003
  • Patent Document 16 International Publication No. WO00Z42022
  • Patent Document 17 International Publication No. WO00Z42029
  • Patent Document 18 International Publication WO00Z64856
  • Patent Document 19 International Publication WO01Z05390
  • Patent Document 20 International Publication WO01Z05391
  • Patent Document 21 International Publication WO01Z05392
  • Patent Document 22 International Publication WO01Z05393
  • Patent Document 23 International Publication WO01Z68619
  • Patent Document 24 International Publication WO02Z06213
  • Patent Document 25 International Publication WO02Z18319
  • Patent Document 26 International Publication WO03Z062189
  • Patent Document 27 International Publication WO03Z062191
  • Patent Document 28 International Publication No. WO03Z077855
  • Patent Document 29 International Publication WO03Z077914
  • Patent Document 30 International Publication WO04Z056789
  • Patent Document 31 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-55376
  • Non-Patent Document 1 Person, G "F. Robinson, T. Beers Gibson, B. Xu, M. Karandikar, K. Berman, and M. H. Cobb. Endocrine Rev., 22, 153-183 (2001)
  • Non-Patent Document 2 Bryan A. Ballif and John Blenis, Cell Growth & Differentiation, 12, 39 7-408 (2001)
  • Non-Patent Document 3 Cobb MH, Prog. Biophys. Mol. Biol, 71 479-500 (1999)
  • Non-Patent Document 4 Lewis TS, Shapiro PS and Ahn NG. Adv. Cancer Res., 74 49-139 (19
  • Non-Patent Document 5 Kolch W, Biochem. J., 351, 289-305 (2000)
  • Non-patent literature 6 Judith S Sebolt- Leopold, Oncogene, 19, 6594-6599 (2000)
  • Non-patent literature 7 Roman Herrera and Judith S. Sebolt- Leopold, Treds in Molecular Med icine, 8, S27-S31 (2002)
  • Patent Document 8 uiorgio Scita, Pierluigi Tenca, Emanuela Frittoli Arianna Tocchetti, Metello Innocenti, uiuseppina uiardina and Pier Paolo Di Fiore, EMBO Journal. 19, 2393-2398 (2000)
  • Non-Patent Document 9 Daum G, Eisenmann- Tappe I, Fries HW, Troppmair J and Rapp UR, Trends Biochem. Sci "19, 474-480 (1994),
  • Non-Patent Document 10 Stokoe D, Macdonald SG, Cadwallader K, Symons M and Hacock JF , Science, 264, 1463-1467 (1994)
  • Non-Patent Document 11 Dent P, Haser W, Haystead TA, Vincent LA, Roberts TM and Sturgill TW, Science, 257, 1404-1407 (1992)
  • Non-Patent Document 12 Crews CM, Alessandrini A and Erikson RL, Science, 258, 478-480 (1992)
  • Non-Patent Document 13 Her JH, Lakhani S, Zu K, Vila J, Dent P, Sturgill TW and Weber MJ, Biochem. J., 296, 25-31 (1993)
  • Non-Patent Document 14 Alessi, DR, Y. Saito, DG Campgell, P. Cohen, G. Sithanandam, U. Rapp, A. Ashworth, CJ Marshall, and S. Cowley. Trends Biochem. Bci. 21 373 -372 ( (1994)
  • Non-Patent Document 15 Zheng, C. F., and K. Guan. J. Biol. Chem. 268, 23933-23939 (1 993)
  • Non-Patent Document 16 Anderson NG, Mailer JL, Tonks NK and Sturgill TW, Nature, 343, 6 51-653 (1990).
  • Non-Patent Document 17 Seger R and Krebs EG, FASEG J, 9 716-735 (1995)
  • Non-Patent Document 18 Seger R, Ahn NG, Posada J, Munar ES, Jensen AM, Cooper JA, Cob b MH and Kregs EG, J. Biol. Chem., 267, 14373-14381 (1992)
  • Non-Patent Document 19 Hoshino R, Chatani Y, Yamori T, Tsuruo T, Oka H, Yoshida O, Shimada Y, Ari-1 S, Wada H, Fujimoto J, Kohno M, oncogene, 18, 813 (1999)
  • Patent Document 20 Kim SC, Hahn JS, Min YH, Yoo NC, Ko YW, Lee WJ, Blood, 93, 38
  • Non-patent literature 21 Morgan MA, Dolp O, Reuter CW, Blood, 97, 1823 (2001)
  • Non-patent literature 22 Cowley S, Paterson H, Kemp P and Marshall CJ, Cell, 77, 841-852 (
  • Non-Patent Document 23 Mansour SJ, Matten WT, Hermann AS, Candia JM, Rong S, Fukasaw a K, Vande Woude GF and Ahn NG, Science, 265, 966-970 (1994)
  • Non-Patent Document 24 Dudley DT, Pang L, Decker SJ, Bridges AJ and Saltiel AR, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7686-7689 (1995)
  • Non-Patent Document 25 Alessi DR, Cuenda A, Cohen P, Dudley DT and Saltiel AR, J. Biol. Chem., 270, 27489-27494 (1995)
  • Non-Patent Document 26 Pages G, Lenorman D, L'Allemain G, Chambard JC, Meloche S and Puyssegur J, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 90, 8319-8323 (1993)
  • Non-Patent Document 27 Pang L, Sawada T, Decker SJ and Saltiel AR., J. Biol. Chem., 270, 1 3585-13588 (1995)
  • Non-Patent Document 28 Finalay D, Healy V, Furlong F, O'Connell FC, Keon NK and Martin F, Cell Death Differ. 7, 303-313 (2000)
  • Non-Patent Document 29 Holmstrom TH, Tran SE, Johnson VL, Ahn NG, Chow SC and Eriks son JE, Mol.Cell. Biol, 19, 5991-6002 (1999)
  • Non-Patent Document 30 Elliceiri BP, Klemke R, Stromblad S and Cherexh DA, J. Cell Biol, 141, 1255-1263 (1998)
  • Non-Patent Document 31 Milanini J, Vinals F, Pouyssegur J and Pages G, J. Biol. Chem., 273, 18165-18172 (1998)
  • Non-Patent Document 32 2002 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting (200 May 18 ⁇ 21 ⁇ , Abstract No.320, 321)
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic or therapeutic agent having excellent MEK inhibitory action, excellent stability in the body and solubility in water, and excellent safety for proliferative diseases. To do.
  • the present inventors have found that a compound in which a substituent is introduced at the 5-position of the ring of an N-alkoxy 2 -phenol minovebensamide derivative has an unexpectedly excellent MEK inhibitory effect. It has also been found that shiitake mushroom has excellent stability in the body and solubility in water. Moreover, the compound of the present invention has been found to have a tumor growth inhibitory activity and an arthritis onset inhibitory effect, and is a drug with improved biological usefulness as a cancer preventive or therapeutic agent or arthritis preventive or therapeutic agent. And found that the present invention was completed. I
  • the present invention includes the following.
  • R represents a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group
  • R represents a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group has a hydroxyl group as a substituent.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group or an alkyl group.
  • heterocyclic group alkyl group, alkyl group, --ORa, --NRaRb, --NRaCORb, heterocyclic group, and heteroaryl group power group having 1 to 3 substituents selected
  • the heterocyclic group, the heteroaryl group may be a C alkyl group, —ORa and
  • X is a group represented by the following formula (i);
  • Z has 1 to 3 W ′ as substituents! /, May! /, Represents an alkylene chain of 1 to 8 carbon atoms;
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, ORa or — COR, and the alkyl group is a halogen atom.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, or ORa, and the alkyl group represents a halogen atom, —ORa
  • Or may have NRaRb as a substituent
  • R and R are the bonding force with the alkylene chain in Z, or the position represented by Ra or Rb in W. It may combine with each other to form a heterocycle.
  • X represents a group represented by the following formula (ii); 0 ⁇ Yf
  • Y or Y are the same or different and are a single bond, —CO— — COO— — 0— -0 CO
  • Z ′ has 1 to 3 W ′ as substituents! /, May! / Represents an alkylene chain of 1 to 5 carbon atoms)
  • W or W ′ may be the same or different and each represents a C alkyl group, a halogen atom, oxo, or ⁇ 0
  • 1-5 group group consisting of a kill group, ORa and NRaRb may have a substituent selected, and the alkyl group may have a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • the substituents except for oxo and halogen may be bonded to each other to form a cycloalkyl group or a heterocyclic group, and the cycloalkyl group or the heterocyclic group is modified with —ORa.
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group is selected from a hydroxyl group, a C alkoxy group and an amino group.
  • W may be a hydrogen atom.
  • ⁇ in the formulas (0, (ii), (iii), (iv) and the like represents a binding site.
  • alkylene chain is a C alkyl group, a halogen atom, ORa, — NRaRb and
  • Oxo power Group power Selected 1 to 3 substituents that may have 1 to 3 substituents are bonded to each other to form a cycloalkyl group or a heterocyclic group Can do
  • the cycloalkyl group or the heterocyclic group has ORa as a substituent! /, May! / ⁇ has a substituent selected from the group consisting of C alkyl group, ORa and NRaRb.
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • a compound according to [1] or [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound according to [1] or [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group or a C alkoxy group
  • X described is a group represented by the formula (ii), X is a group represented by the following formula;
  • Z ′ has 13 W ′ as substituents! /, May! / Represents an alkylene chain of 15 carbon atoms;
  • W is C alkyl group, halogen atom, oxo, ORa CONRaRb SRa S
  • Heterocyclic group and heteroaryl group consist of C alkyl group, ORa and NRaRb
  • the alkyl group may have a substituent selected from the group! /
  • the alkyl group may be a hydroxyl group, a C alkoxy
  • Substituents may have bis group or amino group
  • the above substituents excluding oxo and halogen may be bonded to each other to form a cycloalkyl group or a heterocyclic group.
  • the cycloalkyl group or heterocyclic group is modified with OR a. Selected from the group consisting of C alkyl groups, ORa and NRaRb
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • X is a group represented by the formula (ii), and W ′ is a group represented by the following formula;
  • X is a group represented by the formula (ii), and the alkylene chain strength in Z ′ is a group represented by the following formula:
  • X is a group represented by the formula (ii), and a group represented by the following formula;
  • Ra, —NRaRb and oxo force group force Each selected Ra or Rb, which may have 1 to 3 substituents, may be the same or different and may be a hydrogen atom or C
  • alkyl group represents an alkyl group, and the alkyl group is a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • Each Ra which may have one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen atom, —ORa NRaRb and oxo, each Rb is the same or different, Represents a hydrogen atom or a C alkyl group, which is a hydroxyl group, a C alkyl group,
  • 1-5 1-5 may have a alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • X is a 2-hydroxyethoxy group, a 3-hydroxy-2-dimethylpropoxy group, a 3-hydroxypropoxy group, a 2-force rubamoyloxy group, a 2-methylcarbamoylethoxy group, a 2-methanesulfo-luethoxy group, or a 2-acetyl group.
  • Methylcarbamoyl methoxyamino group ethyl carbamoyl methoxyamino group, propyl strength rubamoyl methoxyamino group, isopropyl strength rubamoyl-methoxyamino group, dimethyl carbamoyl methoxyamino group, 2-ethylcarbamoyl ethoxyamino group, 2-propyl rubamoyl-ethoxyamino groups, 2-isopropyl rubamoyl-ethoxyamino groups, 3-methylcarbamoyl-propoxyamino groups, 2-methoxycarbo-ruethoxyamino groups, methoxyamino groups, methoxy-methyl -Amino group, ethoxyamino group, isopropoxyamino group, 2-hydroxy-2-methyl-propoxyamino group, 2-methylsulfuryl-ethoxyamino group, 2-methanesulfury
  • X represents a 3-oxo [1,2] oxazinan 2-yl group, a 3-oxoisoxazolidine 2-yl group, a 4,4-dimethyl-3-oxoisoxazolidine 2-yl group, a 4-hydroxy-3- Oxo [1,2] oxazinan-2-yl group, 3-oxo- [1,4,2] dioxazinan-2-yl group, 2-oxo-pyrrolidin-1-yl group, 2-oxo group -Piperidine-1-yl group, 2-oxo-oxazolidin-3-yl group, 2-oxo-tetrahydro-pyrimidine-1-yl group, and 2,3-dioxo-morpholine-4-yl
  • a group power that is also a basic force. 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the R force is an iodine atom or an ethur group, according to any one of [1] to [14]
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • the R 1S chlorine atom, fluorine atom, methyl group or hydroxymethyl group
  • the R force is a fluorine atom, the compound according to any one of [1] to [16] or a compound thereof
  • the R force is a fluorine atom, the compound according to any one of [1] to [17] or a compound thereof
  • R force is an alkyl group of 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, [1] to
  • R is a group represented by
  • the Ra Rb is the same or different and is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n propyl group, i propyl group, n butyl group, i-butyl group, t butyl group, sec butyl group, 1, 1- Dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, pentyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxy 1-methylethyl group, 2-hydroxy-1-methylethyl group 2-Hydroxy-1,1,1-dimethylethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, and 3-hydroxypropyl group are also selected for group strength. 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W or W ′ is the same or different and OH OMe OEt OCH OH O (CH) OH 0 (i -P
  • COMe — NHCOEt a group selected from the group consisting of NHCO (n-Pr) and —NHCO (ToPr), and when Y is other than 0, W may be a hydrogen atom, [1] To [6] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound power described in the general formula (1) is any one selected, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1];
  • the compound power described in the general formula (1) is any one selected, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1];
  • the compound power described in the general formula (1) is any one selected, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1];
  • the compound power described in the general formula (1) is any one selected, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1];
  • the compound power described in the general formula (1) is any one selected, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1];
  • R represents a halogen atom, an alkenyl group or an alkynyl group
  • R represents a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group has a hydroxyl group as a substituent.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • — group power consisting of NRaRb and oxo may also be selected, may have 1 to 3 substituents 3 to: L0 ring heterocycle Group,
  • the substituents except for oxo and halogen may be bonded to each other to form a cycloalkyl group or a heterocyclic group, and the cycloalkyl group or the heterocyclic group is modified with —ORa.
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • NRdSO 2 -SO NRd represents a divalent heterocyclic group or a divalent heteroaryl group
  • Rd represents a hydrogen atom or a C alkyl group, and the alkyl group is a hydroxyl group, a C alcohol
  • 1-5 1-5 may have a xy group or amino group as a substituent
  • R, R, R, and U may contain synthetically necessary protecting groups.
  • the R is an iodine atom, a bromine atom, an ethur group, or a bur group;
  • R is a chlorine atom or a fluorine atom
  • the R is a fluorine atom
  • the heterocyclic group represented by (a) may be substituted with a hydroxyl group or a C alkyl group.
  • R represents a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group
  • R represents a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group has a hydroxyl group as a substituent.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group or an alkyl group.
  • heterocyclic group alkyl group, alkyl group, --ORa, --NRaRb, --NRaCORb, heterocyclic group, and heteroaryl group power group having 1 to 3 substituents selected
  • the heterocyclic group, the heteroaryl group may be a C alkyl group, —ORa and
  • NRaRb force can be selected as well as 1 to 3 substituents each Ra, each Rb is the same or different and represents a hydrogen atom or a C alkyl group,
  • the alkyl group may have a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • the group represented by C is an alkyl group, a halogen atom, —ORa, —NRaRb, or oxo.
  • a group force consisting of 3 to 10-membered heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents,
  • the substituents except for oxo and halogen may be bonded to each other to form a cycloalkyl group or a heterocyclic group, and the cycloalkyl group or the heterocyclic group is modified with —ORa.
  • An optionally substituted C alkyl group, —ORa and —NRaRb It may have a substituent selected from
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • NRdSO 2 -SO NRd represents a divalent heterocyclic group or a divalent heteroaryl group
  • Rd represents a hydrogen atom or a C alkyl group, and the alkyl group is a hydroxyl group, a C alkoxy group.
  • R, R, R, and U may contain synthetically necessary protecting groups.
  • the R is an iodine atom, a bromine atom, an ethur group, or a bur group;
  • R is a chlorine atom or a fluorine atom
  • the R is a fluorine atom
  • the heterocyclic group represented by (a) may be substituted with a hydroxyl group or a C alkyl group.
  • R represents a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group
  • R represents a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group has a hydroxyl group as a substituent. Good to have;
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Z has 13 W ′ as substituents! /, May! /, Represents an alkylene chain of 18 carbon atoms,
  • W or W ′ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a halogen atom,
  • NRaRb represents a heterocyclic group or a heteroaryl group
  • Heterocyclic group, heteroaryl group consists of C alkyl group, --ORa ⁇ --NRaRb
  • the alkyl group may have a substituent selected from the group! /
  • the alkyl group may be a hydroxyl group, a C alkoxy
  • Substituents may have bis group or amino group
  • the above substituents excluding oxo and halogen may be bonded to each other to form a cycloalkyl group or a heterocyclic group.
  • the cycloalkyl group or heterocyclic group is modified with OR a. Selected from the group consisting of C alkyl groups, ORa and NRaRb
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • R R R Z W and W ′ may contain a protecting group that is synthetically necessary.
  • R represents a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group
  • R represents a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group has a hydroxyl group as a substituent.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Z ′ represents [with 13 W ′ as substituents! /, May! /, An alkylene chain of 15 carbon atoms] —
  • W ′ is a group represented by the following formula
  • MeCOMe NHCOEt a group represented by either NHCO (n-Pr) or NHCO (i-Pr);
  • Q is —ORc OCORc NRcRd, or a halogen atom, and Rc Rd is the same or different and represents a hydrogen atom or a C alkyl group;
  • R R R R is as described above, and R R R Z Q and W,
  • the R is an iodine atom, a bromine atom, an ethur group, or a bur group;
  • R is a chlorine atom or a fluorine atom
  • R represents a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group
  • R represents a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group has a hydroxyl group as a substituent.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group or an alkyl group.
  • the alkyl group, the alkyl group, and the alkyl group may have 13 substituents selected from —ORa —NRaRb —NRaCORb, heterocyclic group, and heteroaryl group power.
  • the heterocyclic group, the heteroaryl group includes a C alkyl group, —ORa and
  • each Ra which may have 3 substituents
  • each Rb is the same or different and represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • the alkyl group may have a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • Z ′ has 13 W ′ as substituents! /, May! / Represents an alkylene chain of 15 carbon atoms;
  • W ′ is a group represented by the following formula
  • MeCOMe NHCOEt a group represented by either NHCO (n-Pr) or NHCO (i-Pr);
  • Q is ORc OCORc NRcRd, or a halogen atom, and Rc Rd is the same Or differently represents a hydrogen atom or a C alkyl group;
  • R, R, R, Z ′, Q and W ′ may contain synthetically necessary protecting groups.
  • the R is an iodine atom, a bromine atom, an ethur group, or a bur group;
  • R is a chlorine atom or a fluorine atom
  • R force hydroxyalkyl group, and the hydroxyalkyl group may be protected.
  • R represents a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group
  • R represents a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group has a hydroxyl group as a substituent.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group or an alkyl group.
  • heterocyclic group alkyl group, alkyl group, --ORa, --NRaRb, --NRaCORb, heterocyclic group, and heteroaryl group power group having 1 to 3 substituents selected
  • the heterocyclic group, the heteroaryl group may be a C alkyl group, —ORa and
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • the alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • the group represented by C is an alkyl group, a halogen atom, —ORa, —NRaRb, or oxo.
  • a group force consisting of 3 to 10-membered heterocyclic ring optionally having 1 to 3 substituents
  • the substituents except for oxo and halogen may be bonded to each other to form a cycloalkyl group or a heterocyclic group, and the cycloalkyl group or the heterocyclic group is modified with —ORa.
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • U is 0 CONRd ⁇ S ⁇ SO ⁇ SO NR NRdCO
  • NRdSO 2 -SO NRd represents a divalent heterocyclic group or a divalent heteroaryl group
  • Rd represents a hydrogen atom or a C alkyl group, and the alkyl group is a hydroxyl group, a C alkoxy group.
  • R, R, R, and U may contain a synthetically necessary protecting group.
  • Z corresponds to the alkylene chain forming the ring in (a), and the Z may have 1 to 3 W as a substituent, and may have 1 to 8 carbon atoms.
  • W ′ is a group consisting of a C alkyl group, a halogen atom, —ORa, —NRaRb and oxo.
  • the substituents except for oxo and halogen may be bonded to each other to form a cycloalkyl group or a heterocyclic group,
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • R represents a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group
  • R represents a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group has a hydroxyl group as a substituent.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Z represents [having 13 W, as a substituent! /, May! /, An alkylene chain of 18 carbon atoms] —
  • W or W ′ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a halogen atom,
  • NRaRb represents a heterocyclic group or a heteroaryl group
  • Heterocyclic group, heteroaryl group consists of C alkyl group, --ORa ⁇ --NRaRb
  • the alkyl group may have a substituent selected from the group! /
  • the alkyl group may be a hydroxyl group, a C alkoxy
  • Substituents may have bis group or amino group
  • the above substituents excluding oxo and halogen may be bonded to each other to form a cycloalkyl group or a heterocyclic group.
  • the cycloalkyl group or heterocyclic group is modified with OR a. Selected from the group consisting of C alkyl groups, ORa and NRaRb
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • R R R Z W and W ′ may contain a synthetically necessary protecting group.
  • R represents a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group
  • R represents a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group has a hydroxyl group as a substituent.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group or an alkyl group.
  • the heterocyclic group, the heteroaryl group may be a C alkyl group, —ORa and
  • — NRaRb force group force selected 1 may have 3 substituents
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • Z has 13 W ′ as substituents! /, May! / Represents an alkylene chain of 18 carbon atoms;
  • W or W ′ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a halogen atom,
  • NRaRb represents a heterocyclic group or a heteroaryl group
  • Heterocyclic group, heteroaryl group consists of C alkyl group, --ORa ⁇ --NRaRb
  • the alkyl group may have a substituent selected from the group! /
  • the alkyl group may be a hydroxyl group, a C alkoxy
  • Substituents may have bis group or amino group
  • the substituents excluding oxo and halogen are bonded to each other to form a cycloalkyl group or
  • the cycloalkyl group or heterocyclic group that may form a heterocyclic group is selected from the group consisting of a C alkyl group, —ORa, and NRaRb, which may be modified with OR a
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • R, R, R, Z, W and W ′ may contain a synthetically necessary protecting group.
  • R, R, R, R, Z, W or W are the same as those in the formulas (8) and (9), respectively.
  • R represents a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group
  • R represents a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group has a hydroxyl group as a substituent.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group or an alkyl group.
  • heterocyclic group alkyl group, alkyl group, --ORa, --NRaRb, --NRaCORb, heterocyclic group, and heteroaryl group power group having 1 to 3 substituents selected
  • the heterocyclic group, the heteroaryl group may be a C alkyl group, —ORa and
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • Z represents an alkylene chain of 1 to 5 carbon atoms optionally having 1 to 3 W as a substituent
  • Me NMeCOMe NHCOEt is a group represented by either NHCO (n-Pr) or NHCO (i-Pr);
  • Q is ORc OCORc NRcRd, or a halogen atom, and Rc and Rd are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group; R, R, R, R, Z ′, W ′ and Q may contain synthetically necessary protecting groups.
  • R, R, R, Z and W are each independently
  • R represents a halogen atom, an alkyl group or an alkyl group
  • R represents a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group has a hydroxyl group as a substituent.
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group or an alkyl group.
  • the heterocyclic group, the heteroaryl group may be a C alkyl group, —ORa and
  • each Ra which may have 3 substituents
  • each Rb is the same or different and represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • the alkyl group may have a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • Z has 13 W, as substituents! /, May! / Represents an alkylene chain of 18 carbon atoms
  • W or W ′ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a halogen atom,
  • NRaRb represents a heterocyclic group or a heteroaryl group
  • Heterocyclic group, heteroaryl group consists of C alkyl group, --ORa ⁇ --NRaRb
  • the alkyl group may have a substituent selected from the group! /
  • the alkyl group may be a hydroxyl group, a C alkoxy
  • Substituents may have bis group or amino group
  • the substituents excluding oxo and halogen are bonded to each other to form a cycloalkyl group or
  • the cycloalkyl group or heterocyclic group that may form a heterocyclic group is selected from the group consisting of a C alkyl group, —ORa, and NRaRb, which may be modified with OR a
  • Each Ra and each Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl.
  • alkyl group has a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent.
  • R 1, R 2, R 3, R 4, Z 5, and W ′ may contain a synthetically necessary protecting group.
  • a carboxylic acid derivative represented by the following formula represented by the following formula
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group or ORa, and the alkyl group represents a halogen atom.
  • Q is one ORc, one OCORc, one NRcRd, or a halogen atom;
  • Rc and Rd are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group;
  • Ra and Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • the alkyl group may have a hydroxyl group, a C alkoxy group or an amino group as a substituent
  • R and Q may contain synthetically necessary protecting groups. ⁇ When,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any of [28] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a MEK inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [28] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a prophylactic or therapeutic agent for proliferative diseases comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [28] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • prophylactic or therapeutic agent for proliferative disease according to [46], wherein the proliferative disease is cancer.
  • prophylactic or therapeutic agent for proliferative diseases according to [47] or [48], wherein the cancer is breast, lung, colorectal, prostate, liver, ovary, uterus, or spleen cancer.
  • a patient in need of prevention or treatment of proliferative disease by applying a pharmaceutically effective amount of a composition comprising the compound according to any one of [1] to [28] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for preventing or treating a proliferative disease comprising administering to a proliferative disease.
  • cancer is breast, lung, colorectal, prostate, liver, ovary, uterus, or spleen cancer.
  • a prophylactic or therapeutic agent for joint diseases accompanied by inflammation comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [28] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • prophylactic or therapeutic agent according to [56], wherein the joint disease accompanied by inflammation is osteoarthritis or rheumatoid arthritis.
  • a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [1] to [28] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is required to prevent or treat osteoarthritis or rheumatoid arthritis
  • a method for preventing or treating osteoarthritis or rheumatoid arthritis comprising administering to a patient.
  • the inventors of the present invention synthesized the N-alkoxy 2-phenolamino-benzamide derivative compound for the first time. And even though the compound has a substituent at the 5-position It was also found that it has an excellent MEK inhibitory effect. Further, it has been found that the compound of the present invention has a superior effect on tumor growth-inhibiting activity against cancer, and further has an advantageous effect on joint diseases accompanied by inflammation.
  • the compound of the present invention has a superior effect from a viewpoint other than MEK inhibitory activity. That is, the present inventors have found that the compound of the present invention has higher stability in liver microsome stability than other N alkoxy 2-phenylaminobenzamide derivative compounds. Furthermore, it has been found that the solubility in water is also higher than that of conventional compounds.
  • Such a compound of the present invention can be expected to show higher values than conventional compounds in Cmax, AUC value and half-life.
  • the active substance maintains a high concentration in the blood for a long time. A sufficient amount of the active form is exposed, which can be expected to increase the efficacy and reduce the patient burden by reducing the frequency of administration.
  • alkyl group in the present specification is a monovalent group derived from an aliphatic hydrocarbon power by removing one arbitrary hydrogen atom. Do not contain heteroatoms or unsaturated carbon-carbon bonds in the skeleton. It has a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon radical structures containing hydrogen and carbon atoms. Alkyl groups include linear and branched structures. The alkyl group preferably has 1 to 8 carbon atoms (hereinafter referred to as “has 1 to 8 carbon atoms”).
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a butyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, 2, 3 Examples thereof include dimethylpropyl group, hexyl group, 2,3 dimethylhexyl group, 1,1 dimethylpentyl group, heptyl group, octyl group and the like.
  • alkenyl group refers to at least one double bond (two adjacent SP charcoals).
  • alkenyl group linear or branched A chain-like one, preferably a C alkenyl group, more preferably a C alkenyl group.
  • alkenyl groups include, for example, a bur group, a allyl group, a 1-propyl group, a 2-probe group, a 1-butur group, and a 2-butul group (including cis and trans). , 3-butenyl group, pentenyl group, hexyl group and the like.
  • alkyl group in the present specification is a monovalent group having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms).
  • a linear or branched alkynyl group is exemplified, and a C alkyl group is preferred, and a C alkyl group is more preferred.
  • alkynyl group examples include, for example, an ethur group, a 1 propyl group, a propargyl group, a 3-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and a 3 phenyl group.
  • the alkenyl group or alkynyl group may have one or more double bonds or triple bonds, respectively. Can have double and triple bonds at the same time
  • cycloalkyl group in the present specification means a cyclic aliphatic hydrocarbon group, and preferably includes a C cycloalkyl group. Specifically, as the cycloalkyl group,
  • Examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • alkylene chain or “alkylene group” in the present specification is represented by (CH 3) n—.
  • aryl group means a monovalent aromatic hydrocarbon ring, preferably a C aryl group.
  • Specific examples of the aryl group include a phenol group.
  • hetero atom means a sulfur atom, an oxygen atom, or a nitrogen atom. taste.
  • heteroaryl group means an aromatic ring group containing one or more heteroatoms in the atoms constituting the ring, and is partially saturated. It's good.
  • the ring may be a single ring or a bicyclic heteroaryl group fused with a benzene ring or a monocyclic heteroaryl ring.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 5 to 10 (C
  • heteroaryl group examples include a furyl group, a enyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, an oxadiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, and a tetrazolyl group.
  • the “heterocyclic group” preferably has 3 to 8 (C
  • heterocyclic group examples include a morpholino group, a thiomorpholino group, a piperidine-1-yl group, a 4-substituted piperidine-1-yl group, and a piperazine-1-yl.
  • morpholino group morpholino group, thiomorpholino group, piperidine 1-yl group, 4-substituted piperidine 1-yl group, piperazine 1-1-yl group, 4-substituted piperazine 1-1-yl group [1, 3] dioxan-2-yl group and [1, 3] dioxane-2-yl group can be preferably used.
  • Halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or a silicon atom.
  • alkoxy group in the present specification means an oxy group to which the above-defined “alkyl group” is bonded, preferably a C alkoxy group, more preferably a C alkoxy group.
  • amino group in the present specification refers to a monovalent group having two hydrogen atoms on a nitrogen atom (a group represented by 1NH).
  • cycloalkylalkyl group in the present specification means a group obtained by substituting an arbitrary hydrogen atom in the above-mentioned definition “alkyl group” with the above-mentioned “cycloalkyl group”.
  • cycloalkylalkyl group Preferably, a C cycloalkyl C alkyl group is used.
  • Specific examples include a cyclopropylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclopentylethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cyclohexylethyl group, and the like.
  • cycloalkylalkyl group in the present specification means a group obtained by substituting any hydrogen atom in the above-mentioned “alkenyl group” with the above-mentioned “cycloalkyl group”.
  • the cycloalkyl alcohol group is preferably C cycloalkyl C alkenyl group.
  • cycloalkylalkyl group is defined in the above-mentioned “alkyl group”. Is a group obtained by substituting any of the hydrogen atoms with the above-defined “cycloalkyl group”.
  • the cycloalkyl alkyl group is preferably a C cycloalkyl C alkyl group.
  • aryl alkyl group means a group obtained by substituting any hydrogen atom in the definition “alkyl group” with the definition “aryl group”.
  • aryl alkyl group a C aryl C alkyl group is preferable.
  • Specific examples include a benzyl group, a phenethyl group, and a 3-phenyl-1-propyl group.
  • arylalkyl group in the present specification means a group obtained by substituting any hydrogen atom in the above-mentioned definition "alkyl group” with the above-mentioned definition "aryl group”. Is preferably a C aryl C alkaryl group.
  • aryl alkyl group in the present specification means a group obtained by substituting any hydrogen atom in the above-mentioned definition “alkyl group” with the above-mentioned “aryl group”. Is preferably a C aryl C alkynyl group.
  • heteroaryl alkyl group in the present specification means a group obtained by substituting an arbitrary hydrogen atom in the above-mentioned definition “alkyl group” with the above-mentioned “heteroaryl group”.
  • heteroalkyl group And preferably a C heteroaryl C alkyl group.
  • Specific examples include pyridyl-4-ylmethyl group, oxazolyl 2-ylmethyl group, 2 (pyridyl-4-yl) ethyl group, and 2 (oxazolyl-2-yl) ethyl group.
  • heteroaryl group means a group in which any hydrogen atom in the above-mentioned “alkyl group” is substituted with the above-mentioned “heteroaryl group”.
  • the arylalkyl group is preferably a C-heteroaryl C-alkyl group.
  • heteroaryl alkyl group means a group in which any hydrogen atom in the above-mentioned definition “alkyl group” is substituted with the above-mentioned definition “heteroaryl group”.
  • alkyl group C heteroaryl C alkyl group is preferable.
  • heterocyclic alkyl group in the present specification means a group in which any hydrogen atom in the above-defined “alkyl group” is substituted with the above-mentioned “heterocyclic group”.
  • Preferred examples of the group include a C heterocyclic C1-C4 alkyl group.
  • morpholine 4-rumethyl group 2 (morpholine-4-yl) ethyl group, 4 hydroxy-piperidine-1-yl-methyl group, 2-(4 hydroxy-piperidine-1-yl) ethyl group 4-methyl-piperazine 1-lrumethyl group, 2- (4-methyl-piperazine 1-l-rue) ethyl group and the like.
  • heterocyclic alkenyl group means a group in which any hydrogen atom in the above-mentioned “alkenyl group” is substituted with the above-mentioned “heterocyclic group”.
  • the cyclic alkenyl group is preferably a C heterocyclic C alkenyl group.

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Abstract

　本発明に係る化合物、その医薬的に許容し得る塩は、下記一般式（１）で表される。 〔式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘは、明細書中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘと同意義を示す。〕

Description

明 細 書
MEK阻害物質としての 5 -置換— 2 -フエニルァミノ―ベンズアミド類 技術分野
[0001] 本発明は、 MEK阻害活性を有する新規ィ匕合物、その医薬的に許容し得る塩、前記 化合物の合成中間体、前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組 成物に関する。
本発明の化合物は MEK阻害剤として有用である。前記化合物は、増殖性疾患、 例えば癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびァテローム性動脈硬化症などの治療 に、また、心不全続発症、異種移植片拒絶症、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、 嚢胞性繊維症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー症、糖尿病、敗血症性ショック、 HI V感染症などの治療に有用である。
背景技術
[0002] Cell survivalは種々の細胞外シグナル、例えば成長因子、サイト力イン、そして細 胞外マトリックス (ECM)により、細胞表面の受容体を通して規制 (regulate)される。
2つの主要なシグナル伝達経路力 この細胞表面から細胞核内へのシグナルの伝 達プロセスを制御する。一つは Rasシグナル伝達経路であり、一つは PI3K (Phosphati dylinositol 3 kinase)経路である。 PI3K経路は細胞表面受容体によって、あるいは、 間接的に Ras〖こより活性ィ匕される。本発明はこのうち Rasシグナル伝達経路に焦点を あてている。
[0003] 3つのキナーゼすなわち Raf、 MEK (=MAPK or ERK kinase), ERK(=extracellular sti mulus regulated kinase)により構成 れる、 MAPK ( = mitogen— activated protein kinas e)カスケードは、 Rasシグナル伝達経路の鍵となるモジュールであり、 Rasの活性化に より開始され、細胞外シグナルに呼応して、細胞の増殖 (proliferation)、分ィ匕 (differen tiation),および形質転換 (transformation)の調整に重要な役割をはたす。（非特許文 献 1〜7)
[0004] Rasの活性化は、 GTP exchange factors (GEFs)と GTPase activating proteins (GAPs )間の相互作用（interplay)により制御されている（非特許文献 8)。 GEFsは Ras-GTP 複合体形成をおこなうことにより Rasの活性ィ匕を、 GAPsは Ras-GDP複合体形成を行な うことにより Rasの非活性ィ匕をもたらす。 Rasの活性ィ匕は増殖因子などの細胞外シグナ ルが細胞表面の受容体に作用することにより、あるいは Ras自身の突然変異 (mutatio n)によりもたらされる。多くのヒトがん細胞において Rasの mutationが観察されており、 Rasの mutationは Rasが常に活性ィ匕である状態（GTP複合体）を維持し、ヒトがん細胞 増殖にお 、て重要な役割を果たして ヽることが知られて!/、る。
[0005] 活性化された Rasはセリン'トレォニンプロテインキナーゼである Raf-1と相互作用し Raf- 1を活性ィ匕する（非特許文献 9、 10)。
活性ィ匕された Raf-1は引き続き、 MEK1および MEK2をリン酸ィ匕し活性ィ匕する。その、 J ン酸化は MEK上の 2つのセリン残基上（Ser218, Ser222)で起こる（非特許文献 11〜1 5)。
[0006] MEKは二重特異性（dual specificity)キナーゼであり、活性化された MEKは ERK1お よび ERK2をチロシン (185)およびトレオニン（183)残基上にてリン酸ィ匕する（非特許文 献 16、 17)。
MEKによる ERKのリン酸化は ERKの活性化のみならず、 ERKの細胞核内への転座 (translocation to the nucleusノ ¾ "もたらす。
活性ィ匕された ERK (MAPK)は結果的に細胞質内や細胞核内のさまざまな基質たと えば transcription factorsなどを活性化し、細胞外シグナルに呼応した細胞変化（増 殖、分化、転換)をもたらす。
[0007] MEKの基質特異性は高ぐ ERK1および ERK2以外には MEKがリン酸ィ匕する基質は 見つかって!/、な ヽ（非特許文献 18)。
このような、 MEKが併せ持つ、高い基質特異性 (ERK1、 2のみが基質)および二重 特異性（dual specificity) (チロシンとトレオ-ンをリン酸ィ匕）という他のキナーゼにはあ まり見られな ヽユニークな性質は、 MEKが MAPKパスウェイにシグナルを統合して!/、く 上で中心的な役割を果たして 、ることを示して 、る。
[0008] MEK/MAPK経路（pathway)の構成性活性化（constitutive activation)が比較的多 くのがん細胞の腫瘍性表現系（neoplastic phenotype)に関連していることが示されて いる（非特許文献 19〜21)。 また、構成的な MEKの活性化が、結果的に細胞の変質 (転換）（癌化)をもたらすこ とが知られている（非特許文献 22、 23)。
[0009] さらに、 MEK阻害剤（PD98059など）を用いた研究によって、 MEKを阻害することに より、細胞増殖に欠陥 (impaired proliferation)が起きるのみならず、細胞の分化（differ entiation)、アポトーシス (apoptosis)、そして血管新生（angiogenesis)を含むさまざま な細胞の現象に対してインパクト (支障)を与えることが明らかになつている（非特許文 献 24〜31)。
[0010] 以上のことから MAPKカスケードの主要なメディエーターの一つである MEKが、細胞 増殖の異常性からもたらされる疾患の治療分野において潜在的に治療剤の標的とな ると考免られる。
[0011] これまで、 MEK阻害のための化合物が数多く報告されている。例えば、 2 フエ- ルァミノー安息香酸、またはその誘導体を中心骨格として、種々の部位に多様な置 換基を展開したィ匕合物が知られている (特許文献 1〜31)。これらの中で、アミドの窒 素原子にアルコキシ基を置換基に有する N アルコキシ 2—フエ-ルァミノ ベン ズアミド誘導体も既に知られている。さらにこのべンズアミド環 5位にハロゲン原子、力 ルバモイル基、スルファモイル基などの置換基を導入したィ匕合物も知られている（特 許文献 4、 6、 15、 23、 24)。
[0012] 一方、 MEK阻害剤としての特徴を有する化合物の、癌に対する効果が注目され、 報告されている。たとえば下記化合物 CI-1040 (特許文献 6、実施例 95)が挙げられ る。し »: "しな力ら、 2002年 American Society of Clinical Oncology Annual Meetingにお いて前記化合物の第一相臨床試験の結果が報告されたものの（非特許文献 32)、該 化合物は、体内において速やかに加水分解を受け不活性化されること、脂溶性が高 く水に対する溶解性が低いこと、薬物動態パラメータの患者間差が大きいこと等の問 題が指摘されており、その後 CI-1040の臨床試験は中止になっている。現在は PD032 5901 (WO02/06213)が、米国において第二相臨床試験の段階にある。
Figure imgf000006_0001
一方で、 MEK阻害剤としての特徴を有する化合物に関し、これを用いたリウマチ様 関節炎または骨関節炎を予防または処置する方法も報告されている (特許文献 8、 2 3、 31)。
特許文献 1 :US6251943
特許文献 2 :US6310060
特許文献 3： US6506798
特許文献 4:国際公開公報 W098Z37881
特許文献 5：国際公開公報 WO99Z01421
特許文献 6：国際公開公報 WO99Z01426
特許文献 7：国際公開公報 WO00Z35435
特許文献 8：国際公開公報 WO00Z35436
特許文献 9：国際公開公報 WO00Z37141
特許文献 10：国際公開公報 WO00Z40235
特許文献 11：国際公開公報 WO00Z40237
特許文献 12：国際公開公報 WO00Z41505
特許文献 13 :国際公開公報 WO00Z41994
特許文献 14:国際公開公報 WO00Z42002
特許文献 15：国際公開公報 WO00Z42003
特許文献 16：国際公開公報 WO00Z42022
特許文献 17：国際公開公報 WO00Z42029
特許文献 18：国際公開公報 WO00Z64856
特許文献 19：国際公開公報 WO01Z05390
特許文献 20 :国際公開公報 WO01Z05391 特許文献 21：国際公開公報 WO01Z05392
特許文献 22：国際公開公報 WO01Z05393
特許文献 23 :国際公開公報 WO01Z68619
特許文献 24:国際公開公報 WO02Z06213
特許文献 25 :国際公開公報 WO02Z18319
特許文献 26 :国際公開公報 WO03Z062189
特許文献 27：国際公開公報 WO03Z062191
特許文献 28：国際公開公報 WO03Z077855
特許文献 29 :国際公開公報 WO03Z077914
特許文献 30：国際公開公報 WO04Z056789
特許文献 31 :特開 2001— 55376号公報
非特許文献 1 : Person, G" F. Robinson, T. Beers Gibson, B. Xu, M. Karandikar, K. Berman, and M. H. Cobb. Endocrine Rev., 22, 153-183 (2001)
非特許文献 2 : Bryan A. Ballif and John Blenis, Cell Growth & Differentiation, 12, 39 7-408 (2001)
非特許文献 3 : Cobb MH, Prog. Biophys. Mol. Biol, 71 479-500 (1999)
非特許文献 4: Lewis TS, Shapiro PS and Ahn NG. Adv. Cancer Res., 74 49-139 (19
98)
非特許文献 5 : Kolch W, Biochem. J., 351, 289-305 (2000)
非特許文献 6 : Judith S Sebolt- Leopold, Oncogene, 19, 6594-6599 (2000) 非特許文献 7 : Roman Herrera and Judith S.Sebolt- Leopold, Treds in Molecular Med icine, 8, S27-S31 (2002)
特許文献 8： uiorgio Scita, Pierluigi Tenca, Emanuela Frittoli Arianna Tocchetti, Metello Innocenti, uiuseppina uiardina and Pier Paolo Di Fiore, EMBO Journal. 19, 2393-2398 (2000)
非特許文献 9 : Daum G, Eisenmann- Tappe I, Fries HW, Troppmair J and Rapp UR, Trends Biochem. Sci" 19, 474—480 (1994),
非特許文献 10 : Stokoe D, Macdonald SG, Cadwallader K, Symons M and Hacock JF , Science, 264, 1463-1467 (1994)
非特許文献 11 : Dent P, Haser W, Haystead TA, Vincent LA, Roberts TM and Sturg ill TW, Science, 257, 1404-1407 (1992)
非特許文献 12 : Crews CM, Alessandrini A and Erikson RL, Science, 258, 478-480 ( 1992)
非特許文献 13 : Her JH, Lakhani S, Zu K, Vila J, Dent P, Sturgill TW and Weber MJ , Biochem. J., 296, 25-31 (1993)
非特許文献 14 :Alessi, D. R.， Y. Saito, D. G. Campgell, P. Cohen, G. Sithanandam, U. Rapp, A. Ashworth, C. J. Marshall, and S. Cowley. Trends Biochem. bci. 21 373 -372 (1994)
非特許文献 15 : Zheng, C. F. , and K.し Guan. J. Biol. Chem. 268, 23933-23939 (1 993)
非特許文献 16 : Anderson NG, Mailer JL, Tonks NK and Sturgill TW, Nature, 343, 6 51-653 (1990).
非特許文献 17 : Seger R and Krebs EG, FASEG J, 9 716-735 (1995)
非特許文献 18 : Seger R, Ahn NG, Posada J, Munar ES, Jensen AM, Cooper JA, Cob b MH and Kregs EG, J. Biol. Chem., 267, 14373-14381 (1992)
非特許文献 19 : Hoshino R, Chatani Y, Yamori T, Tsuruo T, Oka H, Yoshida O, Shi mada Y, Ari- 1 S, Wada H, Fujimoto J, Kohno M, oncogene, 18, 813 (1999) 非特許文献 20 : Kim SC, Hahn JS, Min YH, Yoo NC, Ko YW, Lee WJ, Blood, 93, 38
93 (1999)
非特許文献 21 : Morgan MA, Dolp O, Reuter CW, Blood, 97, 1823 (2001) 非特許文献 22 : Cowley S, Paterson H, Kemp P and Marshall CJ, Cell, 77, 841-852 (
1994)
非特許文献 23 : Mansour SJ, Matten WT, Hermann AS, Candia JM, Rong S, Fukasaw a K, Vande Woude GF and Ahn NG, Science, 265, 966-970 (1994)
非特許文献 24 : Dudley DT, Pang L, Decker SJ, Bridges AJ and Saltiel AR, Proc. Na tl. Acad. Sci. USA, 92, 7686-7689 (1995) 非特許文献 25 :Alessi DR, Cuenda A, Cohen P, Dudley DT and Saltiel AR, J. Biol. Chem., 270, 27489-27494 (1995)
非特許文献 26 : Pages G, Lenorman D, L'Allemain G, Chambard JC, Meloche S and Puyssegur J, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 90, 8319-8323 (1993)
非特許文献 27 : Pang L, Sawada T, Decker SJ and Saltiel AR., J. Biol. Chem., 270, 1 3585-13588 (1995)
非特許文献 28 : Finalay D, Healy V, Furlong F, O'Connell FC, Keon NK and Martin F, Cell Death Differ. 7, 303-313 (2000)
非特許文献 29 : Holmstrom TH, Tran SE, Johnson VL, Ahn NG, Chow SC and Eriks son JE, Mol. Cell. Biol, 19, 5991-6002 (1999)
非特許文献 30 : Elliceiri BP, Klemke R, Stromblad S and Cherexh DA, J. Cell Biol, 141, 1255-1263 (1998)
非特許文献 31 : Milanini J, Vinals F, Pouyssegur J and Pages G, J. Biol. Chem., 273, 18165-18172 (1998)
非特許文献 32 : 2002年 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting (200 2年 5月 18曰〜21曰、アブストラクト No.320, 321)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0014] 本発明は、優れた MEK阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する 溶解性に優れ、増殖性疾患に対する安全性に優れた予防剤または治療剤を提供す ることを課題とする。
課題を解決するための手段
[0015] 本発明者らは、鋭意種々研究を積み重ねた結果、 N アルコキシ 2 フエ-ルァ ミノーべンズアミド誘導体の環 5位に置換基を導入した化合物が、予想外にも優れた MEK阻害効果を有し、しカゝも体内における安定性、水に対する溶解性にも優れるこ とを見出した。その上、本発明化合物は腫瘍増殖抑制活性や関節炎発症抑制効果 を有していることを見出し、癌の予防または治療剤や関節炎予防または治療剤として 、生物学的有用性が改善された薬剤となりうることを見出し、本発明を完成するに至 つた o
すなわち、本発明は下記を含む。
〔1〕
下記一般式 (1)
Figure imgf000010_0001
〔式中、 Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力もなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよく；
Xは、下記式 (i)で表される基；
Y-Z-W ( j、
(式中、 Yは、 0 NR 0—、 -ONR―、 -NR CO または一 NR SO—を示し
8 8 8 8 2
Zは、 1〜3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1〜8個のアルキレン 鎖を示し；
Rは水素原子、アルキル基、 ORaまたは— CORを示し、該アルキル基はハロゲ
8 9
ン原子、 ORaまたは NRaRbを置換基に有していてもよく；
Rは水素原子、アルキル基、 ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原子、—ORa
9
または NRaRbを置換基に有していてもよく；
R、 Rは Z中のアルキレン鎖と結合する力、若しくは W中の Raまたは Rbで表される置 換基とお互い結合し、ヘテロ環を形成してもよい。 )
または、 Xは下記式 (ii)で表される基を示し； 0丫 Yf
、 γン
• ( ii )
(式中、
Yまたは Yは同一または異なって、単結合、—CO— — COO— — 0— -0 CO
1 2
— NRa—、または SO を示し；
2
Z'は、 1〜3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1〜5個のアルキレン 鎖を示す）
上記式 (i)または（ii)にお 、て、
Wまたは W'は、同一または異なって、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、 -0
1-5
Ra COORa COOCORa CO- [ノヽロゲン原子] OCORa C0NRaRb - SRa — SORa —SO Ra — NRaRb — NRaC0Rb — NRaSO Rb —SO NRaRb、へテ
2 2 2
口環式基またはへテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アル
1-5 キル基、 ORaおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有していても良く 、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても
1-5
良 <、
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有して 、てもよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
基を 1〜3個有して!/、てもよ!/、。
ただし、 Xが上記式 (i)で表される基であり、かつ Yがー 0—以外の場合、 Wは水素 原子であってもよい。〕。
で表される、化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 本明細書中、式 (0、（ii)、（iii)、（iv)などにおいて「參」は、結合部位を示す。
〔2〕
前記 Xが、式 (i)で表される Y— Z— Wの場合であって、前記 Zが、
[炭素原子 1〜5個のアルキレン鎖]
(式中、該アルキレン鎖は、 C アルキル基、ハロゲン原子、 ORa、— NRaRbおよび
1-5
ォキソ力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐォキソおよび ハロゲン原子を除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはへテロ 環式基を形成してもよぐ
該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 ORaを置換基に有して!/、てもよ!/ヽ C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有してい
1-5
てちよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基 を置換基に
1-5
有していてもよい。 )
で表される〔1〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔3〕
前記 Xが、式 (i)で表される Y— Z— Wの場合であって、 Z中の該アルキレン鎖が、 下記の式で表される基；
-CH―、 一 (CH ) ―、 一 (CH )―、 一 (CH )―、 -CH CH(Me)―、 一 CH C(Me)
2 2 2 2 3 2 4 2 2 2
―、 -C(Me) CH―、 一 (CH ) CH(Me) —、 一 (CH ) C(Me)―、 一 C H(Me) (CH )
2 2 2 2 2 2 2 2 2 一、 -C(Me) (CH ) 一、 一CH CH(Me) CH 一、 一CH C(Me) CH —、 一CH C(C
2 2 2 2 2 2 2 2 2
H CH )CH 一、—CO—、— CH CO—、—CO CH 一、 (CH ) CO—、—CO (CH
2 2 2 2 2 2 2 2
) 一、一 CHOH 、 一 CH CH(OH) 一、 一 CH(OH) CH —、 一 CH CH(OH) CH 一、
2 2 2 2 2
-CH(OH) CH CH—、および CH CH CH(OH)—のいずれかで示される基で
2 2 2 2
ある、〔1〕または〔2〕に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
〔4〕
前記 Xが式 (i)で表される Y— Z— Wの場合であって、前記 R 1S 水素原子、水酸
8
基、 C アルキル基または CORを示し、 Rは水素原子、水酸基、 C アルキル基または C アルコキシ基を示し、
9 1-5 1-5
前記の Rまたは Rにおける該アルキル基、該アルコキシ基中における炭化水素の任
8 9
意位置に、 1〜3個の水酸基を置換基に有していてもよい、〔1〕〜〔3〕のいずれかに 記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔5〕
前記 Xが式 (i)で表される Y— Z— Wの場合であって、前記 R 1S 水素原子、水酸
8
基、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i-ブチル基 、 t ブチル基、 sec ブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピ ル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、ペンチル基、ホルミル基、ァセチル基、 2—メトキ シァセチル基、 2—エトキシァセチル基、 2—ヒドロキシァセチル基、プロピオ-ル基、 2—メチルプロピオ-ル基、 2—メトキシプロピオ-ル基、 2—エトキシプロピオ-ル基 、 2 ヒドロキシプロピオ-ル基、 3—メトキシプロピオ-ル基、 3 エトキシプロピオ- ル基、 3—ヒドロキシプロピオ-ル基、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロピルォキシ基、 i- プロピルォキシ基、ヒドロキシメチル基、または 2—ヒドロキシェチル基、で示される基 である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 〔6〕
前記 Xが式 (i)で表される—Y—Z—Wの場合であって、 Y力 ー0—、—NHO—、 一 N(COCH )0- , -N(COCH OH)0 、 一 N(COCH CH )0 、 一 N(COCH(OH)CH )
3 2 2 3 3
O 、 一 N(COCH CH OH)0 、 一 N(COCH(OH)CH OH)0 、 一 N(COCH CH CH
2 2 2 2 2 2
)0—、 -N(COCH CH CH OH)0 、 一 N(COCH(OH)CH CH )0 、 一 N(COCH C
2 2 2 2 3 2
H(OH)CH )0—、— NHCO および— NHSO—のいずれかである〔1〕〜〔5〕のいず
3 2
れかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔7〕
〔1〕記載の Xが、式 (ii)で表される基であり、 Xが下記式で表される基；
Figure imgf000014_0001
(式中、
Z'は、 1 3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 5個のアルキレン 鎖を示し；
W，は、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、 ORa CONRaRb SRa S
1-5
ORa -SO Ra — NRaRb — NRaCORb — NRaSO Rb —SO NRaRb、ヘテロ環式
2 2 2
基またはへテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる
1-5
群から選択される置換基を有して!/ヽても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基またはへテロ環式基は OR aで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択
1-5
される置換基を有して!/、てもよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてもよい。）のいずれかである〔1〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し 得る塩。
〔8〕
前記 Xが、式 (ii)で表される基であって、 W'が、下記式で表される基；
Me Et n— Pr i— Pr CH OH CH CH OH CH(OH)CH OH
2 2 2 3
OMe OEt OCH OH 0(CH ) OH 0(i— Pr 0(n— Pr CONH C
2 2 2 2
ONHMe CONHEt CONH(n— Pr CONH (ト Pr CONMe CON(Et)Me
SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH 0H NH (CH ) OH
2 2 2 2 2 -N(Me)CH CH OH NH Et NMe N(Et)Me NHCOMe NMeCOMeゝ
2 2 2
— NHCOEt、— NHCO(n- Pr)、および、 NHCO(i- Pr)のいずれかで示される基であ る、〔1〕または〔7〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 〔9〕
前記 Xが、式 (ii)で表される基であって、 Z'中の該アルキレン鎖力 下記の式で表さ れる基；
-CH― (CH ) ― (CH )― (CH )―、 -CH CH(Me)― CH C(Me)
2 2 2 2 3 2 4 2 2 2
-C(Me) CH― (CH ) CH(Me) (CH ) C(Me)― C H(Me) (CH ) ―、
2 2 2 2 2 2 2 2 2
-C(Me) (CH ) CH CH(Me) CH CH C(Me) CH CHOH
2 2 2 2 2 2 2 2
CH CH(OH) -CH(OH) CH CH CH(OH) CH CH(OH) CH CH
2 2 2 2 2 2 CH CH CH(OH) CO CH CO CO CH (CH ) CO—
2 2 2 2 2 2 CO (CH ) —、および、—CH CH(OH) CH一のいずれかで示される基である、
2 2 2 2
〔1〕、〔7〕および〔8〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 〔10〕
前記 Xが、式 (ii)で表される基であって、さらに以下の式で表される基；
Figure imgf000015_0001
0
0
0 0 0へ 0
Ύ '
0 へ 0
Figure imgf000015_0002
(式中、アルキレン鎖に含まれる任意の位置で、 C アルキル基、ハロゲン原子、 0
1-5
Ra、—NRaRbおよびォキソ力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していても よぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C 了
1-5 ルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基
1-5
に有していてもよい。）のいずれかである、〔1〕、〔7〕 〔9〕のいずれかに記載の化合 物またはその医薬的に許容しうる塩。
〔11〕
〔1〕における X力 下記式 (m)または Gv) ;
(λ^/^ Ο CH2)n、H
1 (CH2)n Γ
ゝ。ソ または 、 0一 (CH H W
(式中、 nは 1 5の整数を示し、 nは 0 5の整数を示し、上記式中、 (CH )n—また
2 は (CH )n で表される繰り返し単位に含まれる炭化水素上の任意の位置で、 C
2 1-5 アルキル基、ハロゲン原子、—ORa NRaRbおよびォキソからなる群から選択される 1 3個の置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または 異なって、水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アル
1-5 1-5 コキシ基またはアミノ基を置換基に有して 、てもよ 、。 )
で示される〔1〕に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
〔12〕
前記 Xが、 2 ヒドロキシエトキシ基、 3 ヒドロキシ 2 ジメチルプロポキシ基、 3 ヒ ドロキシプロポキシ基、 2—力ルバモイルェトキシ基、 2—メチルカルバモイルエトキシ 基、 2—メタンスルホ-ルーエトキシ基、 2—ァセチルアミノーエトキシ基、 2—ヒドロキ シエトキシァミノ基、 3 ヒドロキシプロピオ-ルァミノ基、 2 ヒドロキシエタンスルホン アミド基、 1—ヒドロキシメチル一シクロプロピルメトキシ基、 2, 3 ジヒドロキシ一プロ ポキシ基、 1H—イミダゾールー 2—ィルメトキシ基、 2—メチルカルバモイルーエトキ シァミノ基、 2—ァセチルアミノーエトキシァミノ基、 2—メタンスルホ-ルーエトキシアミ ノ基、 1H—イミダゾールー 2 ィルメトキシァミノ基、 3 ヒドロキシプロポキシァミノ基 2- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -エトキシ基、 2-メチルァミノ-エトキシ基、 2- (2-ヒドロキシ- ェチルァミノ) -ェトキシ基、 2-モルホリン- 4-ィル-エトキシ基、または 2-(4-ヒドロキシ- ピぺリジン- 1-ィル) -エトキシ基、 2 メチルアミノーエトキシァミノ基、 2, 3 ジヒドロキ シープロポキシァミノ基、
ホルミル-メトキシァミノ基、ァセチル-メトキシァミノ基、メトキシ-プロピオニルァミノ基 、イソプチリル-メトキシ-ァミノ基、（2-ヒドロキシ-ァセチル)-メトキシァミノ基、メトキシ-（ 2-メトキシ-ァセチル) -ァミノ基、ァセチル-エトキシ-アミノ基、エトキシ-プロピオ-ル- アミノ基、ァセチル-イソプロポキシ -アミノ基、ァセチル-ヒドロキシ-アミノ基、ァセトキ シ-ァセチル-ァミノ基、ァセチル -(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル -(3-ヒド 口キシ-プロポキシ)-アミノ基、ァセチル -(2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシ) -ァミノ基 、ァセチル -(2-ァセチルァミノ-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル -(2-プロピオ-ルアミノ- エトキシ)-アミノ基、ァセチル- (2-イソブチリルァミノ-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル- (2- メチルスルファ -ル-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル- (3-メチルスルファ -ル-プロポキシ ) -アミノ基、
2-ヒドロキシ- 1 , 1-ジメチル-エトキシ基、
メチルカルバモイルメトキシァミノ基、ェチルカルバモイルメトキシァミノ基、プロピル 力ルバモイルメトキシァミノ基、イソプロピル力ルバモイル-メトキシァミノ基、ジメチルカ ルバモイルメトキシァミノ基、 2—ェチルカルバモイルーエトキシァミノ基、 2—プロピル 力ルバモイルーエトキシァミノ基、 2 イソプロピル力ルバモイルーエトキシァミノ基、 3 ーメチルカルバモイループロポキシァミノ基、 2—メトキシカルボ-ルーエトキシァミノ 基、メトキシァミノ基、メトキシ -メチル-ァミノ基、エトキシァミノ基、イソプロボキシァミノ 基、 2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシァミノ基、 2-メチルスルファ -ル-エトキシァミノ 基、 2-メタンスルフィエル-エトキシァミノ基、 3-メチルスルファ -ル-プロポキシァミノ基 、 3-メタンスルフィエル-プロポキシァミノ基、 2-プロピオ-ルァミノ-エトキシァミノ基、 2 -イソプチリルァミノ-エトキシァミノ基、
2-ヒドロキシ-ァセチルァミノ基およびァセチル -(2-ヒドロキシ-ェチル)アミノ基カもな る群力も選ばれる 1種の基である、〔1〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得 る塩。
〔13〕
前記 Xが、 3 ォキソ [1, 2]ォキサジナン 2—ィル基、 3 ォキソ イソォキサ ゾリジン 2—ィル基、 4, 4 ジメチルー 3 ォキソ イソォキサゾリジン 2 ィル基 、 4-ヒドロキシ- 3—ォキソ [1, 2]ォキサジナン一 2—ィル基、 3-ォキソ -[1,4,2]ジォ キサジナン- 2-ィル基、 2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル基、 2-ォキソ -ピぺリジン- 1-ィル 基、 2-ォキソ-ォキサゾリジン- 3-ィル基、 2-ォキソ-テトラヒドロ-ピリミジン- 1-ィル基、 および 2,3-ジォキソ-モルホリン- 4-ィル基力もなる群力 選ばれる 1種の基である、〔 1〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔14〕
前記 R 1S ヨウ素原子、臭素原子、ビュル基またはェチニル基である、〔1〕〜〔13〕
1
のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[15]
前記 R力 ヨウ素原子またはェチュル基である、〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の
1
化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[16]
前記 R 1S 塩素原子、フッ素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基である、〔1〕〜
2
〔 15〕の 、ずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔17〕
前記 R力 フッ素原子である、〔1〕〜〔16〕のいずれかに記載の化合物またはその
2
医薬的に許容し得る塩。
〔18〕
前記 R力 フッ素原子である、〔1〕〜〔17〕のいずれかに記載の化合物またはその
3
医薬的に許容し得る塩。
〔19〕
R力 1〜3個の水酸基で置換された炭素原子 1〜5個のアルキル基である、〔1〕〜
4
〔 18〕の 、ずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔20〕
Rが、下記で示される基
Figure imgf000018_0001
からなる群力も選択される基である、〔1〕〜〔19〕のいずれかに記載の化合物または その医薬的に許容し得る塩。
〔21〕 前記の Ra Rbは、同一または異なって、水素原子、メチル基、ェチル基、 n プロピ ル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i-ブチル基、 t ブチル基、 sec ブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、ぺ ンチル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ 1ーメチルェ チル基、 2—ヒドロキシ一 1—メチルェチル基、 2—ヒドロキシ一 1, 1—ジメチルェチル 基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、お よび、 3 ヒドロキシプロピル基力もなる群力も選択される基である、〔1〕に記載のィ匕 合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔22〕
前記 Xが、式 (i)で表される Y— Z— Wの場合であって、このときの Wまたは W'が、 同一または異なって、 OH OMe OEt OCH OH O(CH ) OH 0(i- P
2 2 2
r)、 一 0(n— Pr)、 一 COOH、 一 COOMeゝ 一 COOEt、 一 COOCOMe、 一 C0C1、 一 CON H 、 一 CONHMe、 一 CONHEt、 一CONH(n— Pr)、 一CONH (ト Pr)、 一 CONMe 、 一CO
2 2
N(Et)Me -SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH NH (CH
2 2 2
) OH -N(Me)CH CH OH NH Et NMe N(Et)Me NHCOMe NMe
2 2 2 2 2
COMe — NHCOEt — NHCO(n- Pr)および— NHCO (ト Pr)からなる群から選択され る基であって、かつ Yが 0 以外の場合、 Wは水素原子であってもよ 、〔 1〕〜〔6〕 に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔23〕
前記一般式（1)記載の化合物力 下記の群力 選択されるいずれか 1つである、〔1 〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(D B- 1
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(2) B— 2
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5- (2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(3) B— 3 N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ル ァミノ)- 5- (2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(4) B— 4
2- (2-クロ口- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- 3,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- ( 2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(5) B— 5
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ビュル-フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(6) B— 6
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (3-ヒドロキシ-プロポキシメチル) -ベンズアミド
(7) B- 7
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-(3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチ ル-プロポキシメチル)- N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド
(8) B— 8
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメトキシメチル) -ベンズアミド
(9) B— 9
5-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシメチル )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フ ェ-ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド
(ΙΟ) Β- ΙΟ
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-(2-メチルカルバモイル-エトキシメチル) -ベンズアミド
(11) B- l l
5-(2-ァセチルァミノ-エトキシメチル) -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ -ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド
(12) B- 12
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-(2-メタンスルホニル-エトキシメチル) -ベンズアミド、
(13) B— 13
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (1H-イミダゾール- 2-ィルメトキシメチル) -ベンズアミド、
(14) B— 14
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [2- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -エトキシメチル] -ベンズアミド
(15) B— 15
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-メチルァミノ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(16) B— 16
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [2- (2-ヒドロキシ-ェチルァミノ)-エトキシメチル] -ベンズアミド
(17) B— 17
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-モルホリン- 4-ィル-エトキシメチル) -ベンズアミド、
(18) B— 18
3,4-ジフルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [2-(4-ヒドロキシ-ピぺリジン- 1-ィル) -エトキシメチル] -ベンズアミド、および
(19) B— 19
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-(2-ヒドロキシ- 1,1-ジメチ ル-エトキシメチル) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド。
〔24〕
前記一般式（1)記載の化合物が、下記の群力 選択されるいずれか 1つである、 [1 〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(i)c- i
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [(2-ヒドロキシ -エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、 (2) C- 2
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ) -5-K2-ヒドロキシ-エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(3) C— 3
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ル ァミノ)- 5- [(2-ヒドロキシ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(4) C—4
2- (2-クロ口- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- 3,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [ (2-ヒドロキシ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(5) C— 5
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ビュル-フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ )-5- [(2-ヒドロキシ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(6) C— 6
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-メチルカルバモイル-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(7) C- 7
5-[(2-ァセチルァミノ-エトキシァミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョ ード—フエ-ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド
(8) C— 8
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-[(2-メタンスルホ -ル-エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(9) C 9
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [(1H-イミダゾール- 2-ィルメトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(10) C- 10
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(3-ヒドロキシ-プロポキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(11) C- l l 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-メチルァミノ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(12) C— 12
5-[(2, 3-ジヒドロキシ-プロポキシァミノ) -メチル]- 3, 4-ジフルォ口- 2-(2-フルオロ- 4- ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(13) C— 13
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (メチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル) -ベンズアミド、
(14) C 14
5- (ェチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョ ード-フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(15) C— 15
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (プロピル力ルバモイルメトキシァミノ-メチル) -ベンズアミド、
(16) C— 16
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(イソプロピル力ルバモイル-メトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(17) C- 17
5- (ジメチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルオロ- 4- ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(18) C— 18
5— [ (2 ェチルカルバモイルーエトキシァミノ）ーメチル] 3, 4 ジフルオロー 2 - (2 フルオロー 4 ョード—フエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ—エトキシ）—ベ ンズアミド、
(19) C 19
5— [ (2—プロピル力ルバモイルーエトキシァミノ）ーメチル] 3, 4—ジフルオロー 2- (2 フルオロー 4 ョード—フエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ—エトキシ） ベンズアミド、 (20) C- 20
5— [ (2—イソプロピル力ルバモイルーエトキシァミノ）ーメチル] 3, 4 ジフルォ 口 2— (2 フルオロー 4 ョード—フエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ—エトキシ )—ベンズアミド、
(21) C— 21
3, 4 ジフルォロ一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド 口キシーエトキシ） 5— [ (3—メチルカルバモイループロポキシァミノ）ーメチル] ベンズアミド、
(22) C- 22
3— [N— [2, 3 ジフルオロー 4— (2 フルオロー 4 ョードーフエ-ルァミノ）—5 一（2—ヒドロキシエトキシカルバモイル）ベンジル]アミノォキシ]プロピオン酸メチルェ ステル、
(24) C— 24
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- (メトキシァミノ-メチル) -ベンズアミド、
(25) C- 25
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- [(メトキシ-メチル -ァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(26) C— 26
5- (エトキシァミノ-メチル )-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ） -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(27) C- 27
3, 4 ジフルォロ一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド 口キシ一エトキシ） 5— (イソプロポキシアミノ一メチル)一ベンズアミド、
(28) C— 28
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- [(2-ヒドロキシ- 2-メチル -プロボキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(29) C- 29 2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ） -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エト キシ) -5-[(2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(30) C— 30
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5-[(2-メチルスルファ -ル-エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(31) C— 31
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5-[(2-メタンスルフィエル-エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(32) C- 32
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5-[(3-メチルスルファ -ル-プロポキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(33) C— 33
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5-[(3-メタンスルフィエル-プロポキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(34) C— 34
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- [(2-プロピオ-ルァミノ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド、および
(35) C— 35
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- [(2-イソブチリルァミノ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド。
〔25〕
前記一般式（1)記載の化合物力 下記の群力 選択されるいずれか 1つである、〔1 〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(D E- 1
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- [(3-ヒドロキシ-プロピオ-ルァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(2) E— 2
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5- [(3-ヒドロキシ-プロピオ-ルァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(3) E— 3
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-[(2-ヒドロキシ-エタンス ルホ -ルァミノ)-メチル]- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(4) E— 4
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- 5-[(2-ヒドロキシ-エタ ンスルホ-ルァミノ)-メチル]- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(5) E— 5
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-[(2-ヒドロキシ-ァセチ ルァミノ)-メチル]- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、および
(6) E— 6
5-{ [ァセチル -(2-ヒドロキシ-ェチル) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ —4—ョード—フエ-ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド。
〔26〕
前記一般式（1)記載の化合物力 下記の群力 選択されるいずれか 1つである、〔1 〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(1) F - 1
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5- [(ホルミル-メトキシ-ァミノ ) -メチル]- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(2) F- 2
5- [ァセチル-メトキシ-ァミノ-メチル ]-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ- ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(3) F— 3
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [(メトキシ-プロピオ-ル-ァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(4) F— 4
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [(イソブチリル-メトキシ-ァミノ)-メチル] -ベンズアミド、 (5) F— 5
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-{[(2-ヒドロキシ-ァセチル) -メトキシ-ァミノ]-メチル }-N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(6) F— 6
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- { [^トキシ- (2-メトキシ-ァセチル) -ァミノ]-メチルトベンズアミド、
(7) F- 7
5- [(ァセチル-メトキシ-ァミノ)-メチル ]-2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,
4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(8) F— 8
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5- [(メトキシ-プロピオ-ル-ァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(9) F— 9
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5- [(イソプチリル-メトキシ-ァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(10) F- 10
5- [(ァセチル -エトキシ-ァミノ)-メチル ]-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ -ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(11) F- l l
5- [(エトキシ-プロピオ-ル-ァミノ)-メチル ]-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード- フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(12) F— 12
5- [(ァセチル-イソプロポキシ -ァミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョー ド-フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(13) F— 13
5- [(ァセチル -ヒドロキシ-ァミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フ ェ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(14) F— 14 5- [(ァセトキシ-ァセチル-ァミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フ ェ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(15) F— 15
5-{ [ァセチル -(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ァミノ] -メチル}- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(16) F— 16
5-{ [ァセチル -(3-ヒドロキシ-プロポキシ) -ァミノ] -メチル}- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(17) F— 17
5-{ [ァセチル -(2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシ) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルオロ- 2 -(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(18) F— 18
5-{ [ァセチル -(2-ァセチルァミノ-エトキシ) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フ ルォ口- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(19) F— 19
5-{ [ァセチル -(2-プロピオ-ルァミノ-エトキシ) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォ口- 2-(2- フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(20) F— 20
5-{ [ァセチル- (2-イソブチリルァミノ-エトキシ) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォ口- 2-(2- フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(21) F— 21
5-{ [ァセチル- (2-メチルスルファ -ル-エトキシ) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォ口- 2-(2 -フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(22) F- 22
5-{ [ァセチル- (3-メチルスルファ -ル-プロポキシ)-ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(23) F— 23
5- [(ァセチル -エトキシ-ァミノ)-メチル ]-2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3 ,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(24) F- 24
5- [(エトキシ-プロピオ-ル-ァミノ)-メチル ]-2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルアミ ノ)- 3,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(25) F— 25
5-{ [ァセチル -(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ァミノ] -メチル}- 2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フ ェ-ルァミノ)- 3,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、および
(26) F— 26
5-{ [ァセチル -(2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシ) -ァミノ] -メチル}-2-(4-ェチュル- 2- フルォロ-フエ-ルァミノ)- 3,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド。 〔27〕
前記一般式（1)記載の化合物力 下記の群力 選択されるいずれか 1つである、〔1 〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(D G- 1
3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド ロキシ—エトキシ）ー5—（3 ォキソ [1, 2]ォキサジナン 2 ィルメチル） ベン ズアミド、
(2) G- 2
3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド 口キシ一エトキシ） 5— (3—ォキソ一イソォキサゾリジン一 2—ィルメチル）一ベンズ アミド、
(3) G— 3
5— (4, 4 ジメチルー 3—ォキソ一イソォキサゾリジン一 2—ィルメチル） 3, 4 ジ フルォロ一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ一ェ トキシ）一ベンズアミド、
(4) G—4
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5- (3-ォキソ -[1,2]ォキサジナン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド、 (5) G- 5
2- (4 ェチュル— 2 フルオローフエ-ルァミノ）—3, 4 ジフルオロー N— (2 ヒ ドロキシ一エトキシ）ー5—（3 ォキソ イソォキサゾリジン 2 ィルメチル） ベン ズアミド、
(6) G— 6
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ル ァミノ)- 5- (3-ォキソ -[1,2]ォキサジナン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド、
(7) G- 7
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ル ァミノ)- 5- (3-ォキソ -イソォキサゾリジン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド、および
(8) G— 8
3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド ロキシ一エトキシ）ー5—（4-ヒドロキシ -3 ォキソ [1, 2]ォキサジナン 2 イノレメ チル）一べンズアミド。
〔28〕
前記一般式（1)記載の化合物力 下記の群力 選択されるいずれか 1つである、〔1 〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(1) H - 1
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ） - 5- (3-ォキソ -[1,4,2]ジォキサジナン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド、
(2) H- 2
2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ） -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ） -5- (3-ォキソ -[1 ,4,2]ジォキサジナン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド、
(3) H— 3
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィルメチル) -ベンズアミド、
(4) H— 4
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-(2-ォキソ -ピぺリジン- 1-ィルメチル) -ベンズアミド、
(5) H— 5
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-(2-ォキソ-ォキサゾリジン- 3-ィルメチル) -ベンズアミド、
(6) H— 6
3，4-ジフルォ口- 2-(2-フノレオ口- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-(2-ォキソ -テトラヒドロ-ピリミジン- 1-ィルメチル) -ベンズアミド、および
(7) H- 7
5-(2,3-ジォキソ-モルホリン- 4-ィルメチル) -3.4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード
-フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ） -ベンズアミド。
〔29〕
下記一般式 (6)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成中間体（ E) ;
Figure imgf000031_0001
〔式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキニル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
前記式 (6)中、下記式 (a)
Figure imgf000031_0002
で表される基は、 C アルキル基、ハロゲン原子、一 ORa
1-5 、— NRaRbおよびォキソから なる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい 3〜： L0員環のへテロ環式 基を示し、
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
Uは、 0 CONRd― S SO SO 麵 NRdCO
2
NRdSO -SO NRd 2価のへテロ環式基または 2価のへテロアリール基を示し
2 2
、 Rdは、水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコ
1-5 1-5 キシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよぐ
前記 R、 R、 R、および Uは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕。
1 2 3
〔30〕
前記 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基であり；
前記 Rが塩素原子またはフッ素原子であり；
2
前記 Rがフッ素原子であり；
3
前記 Uが— 0—である、〔29〕に記載の合成中間体 (E)。
〔31〕
(a)で表されるヘテロ環式基力 水酸基または C アルキル基で置換されていてもよ
1-5
い [1, 3]ジォキソラン 2—ィル基、または [1, 3]ジォキサン 2—ィル基である〔29
〕記載の合成中間体 (E)。
〔32〕
下記一般式 (7)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成中間体（ F) ;
Figure imgf000033_0001
〔式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力もなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、
1-5
該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく
1-5 前記式 (7)中、下記式 ω
Figure imgf000033_0002
で表される基は、 C アルキル基、ハロゲン原子、—ORa、—NRaRbおよびォキソか
1-5
らなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい 3〜10員環のへテロ環 式基を示し、
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、—ORaおよび— NRaRbからなる群か ら選択される置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
Uは、 0 CONRd― S SO SO 麵 NRdCO
2
NRdSO -SO NRd 2価のへテロ環式基または 2価のへテロアリール基を示し
2 2
、 Rdは水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していてもよぐ
前記 R、 R、 R、および Uは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕。
1 2 3
〔33〕
前記 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基であり；
前記 Rが塩素原子またはフッ素原子であり；
2
前記 Rがフッ素原子であり；
3
前記 R力 Sヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシ基は保護されて ヽても良!ヽ；
4
前記 Uが O である、〔32〕記載の合成中間体 (F)。
〔34〕
(a)で表されるヘテロ環式基力 水酸基または C アルキル基で置換されていてもよ
1-5
い [1, 3]ジォキソラン 2—ィル基、または [1, 3]ジォキサン 2—ィル基である〔32
〕記載の合成中間体 (F)。
〔35〕
下記一般式（10)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成中間体 (1)；
Figure imgf000034_0001
( 1 0 )
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に 有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Zは、 1 3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 8個のアルキレン 鎖を示し、
Wまたは W'は、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、
1-5
ォキソ、 ORa COORa COOCORa CO—レヽロゲン原子] OCORa C ONRaRb — SRa — SORa —SO Ra — NRaRb — NRaCORb — NRaSO Rb —SO
2 2 2
NRaRb、ヘテロ環式基またはへテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、ーORaぉょびーNRaRbからなる
1-5
群から選択される置換基を有して!/ヽても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基またはへテロ環式基は OR aで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択
1-5
される置換基を有して!/、てもよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
前記 R R R Z Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕
1 2 3
〔36〕
〔35〕における合成中間体 (I)であって、下記一般式（12)で表される合成中間体（ K) ;
Figure imgf000035_0001
〔式中、 Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Z'は、 [1 3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 5のアルキレ ン鎖]— を示し；
W'が、下記式で表される基；
OH OMe OEt OCH OH O(CH ) OH 0(ト Pr 0(n— Pr CO
2 2 2
NH CONHMe CONHEt CONH(n— Pr CONH (ト Pr CONMe C
2 2
ON(Et)Me SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH NH (
2 2 2
CH ) OH -N(Me)CH CH OH — NH Et — NMe — N(Et)Me — NHCOMe — N
2 2 2 2 2
MeCOMe NHCOEt — NHCO(n- Pr)、および、 NHCO(i- Pr)のいずれかで示さ れる基であり；
Qがー ORc OCORc NRcRd、またはハロゲン原子であり、 Rc Rdは、同一ま たは異なって、水素原子、または C アルキル基を示し；
1-5
R R Rは前記のとおりであり、 R R R Z Qおよび W，は合成的に必要な保
1 2 3 1 2 3
護基を含んでいてもよい。〕。
〔37〕
前記 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基であり；
前記 Rが塩素原子またはフッ素原子であり；
2
前記 R力 Sフッ素原子である、〔35〕または〔36〕記載の合成中間体。
3
〔38〕
下記一般式（13)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成中間体 (L) ;
Figure imgf000037_0001
〔式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa —NRaRb —NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1 3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力もなる群力も選択される 1 3個の置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、
1-5
該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく
1-5
Z'は、 1 3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 5のアルキレン鎖 を示し；
W'が、下記式で表される基；
OH OMe OEt OCH OH O(CH ) OH 0(ト Pr 0(n— Pr CO
2 2 2
NH CONHMe CONHEt CONH(n— Pr CONH (ト Pr CONMe C
2 2
ON(Et)Me -SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH NH (
2 2 2
CH ) OH -N(Me)CH CH OH — NH Et — NMe — N(Et)Me — NHCOMe — N
2 2 2 2 2
MeCOMe NHCOEt — NHCO(n- Pr)、および、 NHCO(i- Pr)のいずれかで示さ れる基であり；
Qは、 ORc OCORc NRcRd、またはハロゲン原子であり、 Rc Rdは、同一 または異なって、水素原子、または C アルキル基を示し；
1-5
前記 R、 R、 R、 R、 Z'、 Qおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよ
1 2 3 4
い。〕。
〔39〕
前記 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基であり；
前記 Rが塩素原子またはフッ素原子であり；
2
前記 R力 Sフッ素原子である、
3
前記 R力ヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシアルキル基は保護されていても
4
よい、〔38〕記載の合成中間体 (L)。
〔40〕
下記一般式 (6)で表される合成中間体 (E)または下記一般式 (7)で表される合成 中間体 (F) ;
Figure imgf000038_0001
〔式（6)、（7)において、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
前記式 (6)および（7)中、下記式 (a)
Figure imgf000039_0001
で表される基は、 C アルキル基、ハロゲン原子、—ORa、—NRaRbおよびォキソか
1-5
らなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい 3〜10員環のへテロ環 式 を示し、
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、—ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
Uは、 0 CONRd― S— SO— SO 麵 NRdCO
2
NRdSO -SO NRd 2価のへテロ環式基または 2価のへテロアリール基を示し
2 2
、 Rdは水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していてもよぐ
前記 R、 R、 R、および Uは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕
1 2 3
を、溶媒中、中性条件下または酸存在下で、還元剤と反応させる工程を含む、それ ぞれ、下記一般式（14)、（15)、（14' )または（15' )で表される化合物 (M)、（N)、 ( Μ' )または (Ν' )の製造方法；
Figure imgf000040_0001
〔式（14)、（15)、（14，）、（15，）中、 R、R、R、R、Uは、それぞれ、式（6)、（7)の
1 2 3 4
それらと同義であり；
Zは、前記 (a)中の環を形成したアルキレン鎖に対応し、該 Zは 1〜3個の W，を置換 基として有して 、てもよ 、炭素原子 1〜8個のアルキレン鎖を示し、
W'は、 C アルキル基、ハロゲン原子、— ORa、— NRaRbおよびォキソからなる群か
1-5
ら選択される置換基を示し、ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合 してシクロアルキル基、またはへテロ環式基を形成してもよく、
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてもよい。〕。
〔41〕
下記一般式 (8)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成中間体（ G) ;
Figure imgf000040_0002
( 8 )
〔式中、 Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Zは、 [1 3個の W，を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 8個のアルキレ ン鎖]—を示し、
Wまたは W'は、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、
1-5
ォキソ、 ORa COORa COOCORa CO—レヽロゲン原子] OCORa C ONRaRb — SRa — SORa —SO Ra — NRaRb — NRaCORb — NRaSO Rb —SO
2 2 2
NRaRb、ヘテロ環式基またはへテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、ーORaぉょびーNRaRbからなる
1-5
群から選択される置換基を有して!/ヽても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基またはへテロ環式基は OR aで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択
1-5
される置換基を有して!/、てもよく
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
前記 R R R Z Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕
1 2 3
または；
下記一般式 (9)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成中間体（ H) ;
Figure imgf000042_0001
〔式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1 3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力 なる群力 選択される 1 3個の置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
Zは、 1 3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 8個のアルキレン 鎖を示し；
Wまたは W'は、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、
1-5
ォキソ、 ORa COORa COOCORa CO—レヽロゲン原子]、 OCORa C ONRaRb、— SRaゝ— SORaゝ—SO Raゝ— NRaRb、— NRaCORb、— NRaSO Rbゝ—SO
2 2 2
NRaRb、ヘテロ環式基またはへテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、ーORaぉょびーNRaRbからなる
1-5
群から選択される置換基を有して!/ヽても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基またはへテロ環式基は OR aで修飾されていてもよい C アルキル基、—ORaおよび NRaRbからなる群から選択
1-5
される置換基を有して!/、てもよく
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
前記 R、 R、 R、 Z、 Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕
1 2 3
を、溶媒中、中性条件下または酸存在下、還元剤と反応させる工程を含む、それぞ れ、下記一般式（10)で表される化合物 (1)、または、下記一般式（11)で表される化 合物 ωの製造方法；
Figure imgf000043_0001
〔式（10)、（11)中、 R、 R、 R、 R、 Z、 Wまたは W，は、それぞれ、式（8)、（9)のそれ
1 2 3 4
らと同義である。〕。
〔42〕
下記一般式（ 12)表される合成中間体 (Κ)または下記一般式（13)で表される合成 中間体 (L) ;
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
〔式（12)、（13)において、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
Z，は、 1〜3個の W，を置換基として有していてもよい炭素原子 1〜5個のアルキレン 鎖を示し；
W，iま、 OH OMe OEt OCH OH O(CH ) OH 0(i— Pr 0(n— Pr
2 2 2
),— CONH CONHMe CONHEt CONH(n— Pr CONH (ト Pr CONM
2
e CON(Et)Me SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH、
2 2 2 2
— NH (CH ) OH、 -N(Me)CH CH OH NH Et NMe N(Et)Me NHCO
2 2 2 2 2
Me NMeCOMe NHCOEt NHCO(n— Pr)、または、 NHCO(i— Pr)のいずれ かで示される基であり；
Qは、 ORc OCORc NRcRd、またはハロゲン原子であり、 Rc、 Rdは、同一 または異なって、水素原子、または C アルキル基を示し； 前記 R、 R、 R、 R、 Z'、 W'および Qは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよ
1 2 3 4
い。〕
を、溶媒中、中性条件下、酸存在下または塩基存在下、さらに溶媒にペプチド縮合 剤を存在させてもよぐ分子内で環化反応をさせる工程を含む、それぞれ、下記一般 式（ 16)または（ 17)で表される化合物（O)あるいは（P)の製造方法；
Figure imgf000045_0001
〔式（16)、（17)【こお!/ヽて、 R、 R、 R、 R、 Ζ，ίま、それぞれ、式（12)、（13)のそれ
1 2 3 4
らと同義である。〕。
〔43〕
〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の、下記一般式（10)で表される合成中間体 (I) :
Figure imgf000045_0002
または；
〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の、下記一般式（11)で表される合成中間体 α) :
Figure imgf000046_0001
〔式（10)、（11)中、 R、 R、 R、 R、 Zおよび Wはそれぞれ独立に、
1 2 3 4
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1 3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力もなる群力も選択される 1 3個の置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、
1-5
該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく
1-5
Zは、 1 3個の W，を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 8個のアルキレン 鎖を示し、
Wまたは W'は、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、
1-5
ォキソ、 ORa COORa COOCORa CO—レヽロゲン原子]、 OCORa C ONRaRb、— SRaゝ— SORaゝ—SO Raゝ— NRaRb、— NRaC0Rb、— NRaSO Rbゝ—SO
2 2 2
NRaRb、ヘテロ環式基またはへテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、ーORaぉょびーNRaRbからなる
1-5
群から選択される置換基を有して!/ヽても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基またはへテロ環式基は OR aで修飾されていてもよい C アルキル基、—ORaおよび NRaRbからなる群から選択
1-5
される置換基を有して!/、てもよく
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
前記 R 、 R 、 R 、 R 、 Z、 Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい
1 2 3 4
。〕と、
下記式で表されるカルボン酸誘導体；
R CO -Q
9
〔式中 Rは、水素原子、アルキル基または ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原
9
子、 ORaまたは NRaRbを置換基に有していてもよく；
Qは一 ORc、 一 OCORc、 一 NRcRd、またはハロゲン原子であり； Rc、 Rdは、同一ま たは異なって、水素原子、 C アルキル基を示し；
1-5
Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、該アルキ
1-5
ル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有して 、てもよく；
1-5
Rおよび Qは合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕と、
9
さらに縮合剤を存在させてもよい溶媒中、塩基存在下、酸存在下、又は中性条件 下、反応させる工程を含む、下記一般式（18)で表される化合物（S)または下記一般 式（ 19)で表される化合物 (T)の製造方法；
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
〔式（18)、（19)において、 R、 R、 R、 R、 Zおよび Wは、それぞれ、前記式（10)、 (1
1 2 3 4
1)のそれらと同義であり； R
9は、前記カルボン酸誘導体のそれと同義である。〕。
〔44〕
〔1〕〜〔28〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効 成分として含有する、医薬組成物。
〔45〕
〔1〕〜〔28〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効 成分として含有する、 MEK阻害剤。
〔46〕
〔1〕〜〔28〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効 成分として含有する、増殖性疾患の予防剤又は治療剤。
〔47〕
前記増殖性疾患が癌である、〔46〕に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。 〔48〕
前記癌が、 Ras-MAPKシグナル伝達経路に依存性の癌である、〔47〕に記載の増 殖性疾患の予防剤または治療剤。
〔49〕
前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または脾臓癌である〔 47]または〔48〕に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
〔50〕
〔1〕〜〔28〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有 する組成物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の予防または治療を必要とする患 者に投与することを含む、増殖性疾患の予防または治療方法。 〔51〕
前記増殖性疾患が癌である、 [50]に記載の方法。
[52]
前記癌が、 Ras-MAPKシグナル伝達経路に依存性の癌である、 [50]に記載の方 法。
〔53〕
前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または脾臓癌である〔 51〕または〔52〕に記載の方法。
〔54〕
〔1〕〜〔28〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効 成分として含有する医薬組成物と、放射線療法、化学療法剤または血管新生阻害剤 との併用による、〔50〕〜〔53〕の 、ずれかに記載の癌の予防または治療方法。
〔55〕
MEK阻害が有効な疾患の予防剤または治療剤の製造のための、〔1〕〜〔28〕の 、 ずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
〔56〕
〔1〕〜〔28〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効 成分として含有する、炎症を伴う関節疾患の予防剤又は治療剤。
[57]
炎症を伴う関節疾患が変形性関節症または関節リウマチである〔56〕に記載の予防 剤または治療剤。
〔58〕
〔1〕〜〔28〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有 する組成物の医薬的に有効な量を、変形性関節症または関節リウマチの予防または 治療を必要とする患者に投与することを含む、変形性関節症または関節リウマチの 予防または治療方法。
本発明者らは、前記 N—アルコキシ 2 フエ-ルアミノーベンズアミド誘導体ィ匕合 物を初めて合成した。そして該化合物は 5位に置換基を有するにもかかわらず予想 外にも優れた MEK阻害効果を有することを見出した。また、本発明の化合物は癌に 対する腫瘍増殖抑制活性における優位な効果を有すること、さらに炎症を伴う関節 疾患に対しても優位な効果を有していることを見出した。
[0018] さらに驚くべきことに MEK阻害活性以外の観点からも、本発明の化合物には優位 な効果を有していることを見出した。すなわち、肝ミクロソーム安定性において本発明 の化合物は、他の N アルコキシ 2—フエ-ルァミノ ベンズアミド誘導体化合物に 比べて、高い安定性を有していることを見出した。さらに、水に対する溶解性につい ても従来の化合物と比較すると高い効果を有することを見出した。
[0019] このような本発明の化合物は、 Cmax,、 AUC値、半減期においても、従来の化合物 よりも高い値を示すことが期待できる。
さらに、体内での吸収に優れ、患者間 PKパラメータの差が小さいことが期待でき、 活性体が血中で高い濃度を長時間保つことから、ターゲット分子（ = MEK)に対して、 従来の化合物にくらべ十分な量の活性体が曝露し、そのことによる薬効の増大、およ び投与頻度低減による患者負担の軽減も期待できる。
[0020] 本明細書における「アルキル基」とは、脂肪族炭化水素力も任意の水素原子を 1個 除 、て誘導される 1価の基である。骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素 炭素結 合を含有しな 、。水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基 構造の部分集合を有する。アルキル基は直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。ァ ルキル基としては、好ましくは炭素原子数 1〜8 (以下 」とは炭素原子数が 1〜8
1-8
であることを意味する。）のアルキル基、さらに好ましくは C アルキル基である。
1-5
[0021] アルキル基としては、具体的にはメチル基、ェチル基、イソプロピル基、ブチル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基、イソペンチ ル基、 2, 3 ジメチルプロピル基、へキシル基、 2, 3 ジメチルへキシル基、 1, 1 ジメチルペンチル基、ヘプチル基、ォクチル基などが挙げられる。
[0022] 本明細書における「ァルケ-ル基」は、少なくとも 1個の二重結合（2個の隣接 SP炭
2 素原子)を有する 1価の基である。二重結合および置換分 (存在する場合)の配置に よって、二重結合の幾何学的形態は、ェントゲーゲン (E)またはッザンメン (Z)、トラン ス配置またはシス配置をとることができる。アルケニル基としては、直鎖状または分枝 鎖状のものが挙げられ、好ましくは C ァルケ-ル基、さらに好ましくは C ァルケ-
2-8 2-5 ル基が挙げられる。
このようなアルケニル基は、具体的には、たとえば、ビュル基、ァリル基、 1—プロべ ニル基、 2—プロべ-ル基、 1ーブテュル基、 2—ブテュル基（シス、トランスを含む）、 3—ブテニル基、ペンテニル基、へキセ-ル基などが挙げられる。
[0023] 本明細書における「アルキ-ル基」は、少なくとも 1個の三重結合（2個の隣接 SP炭 素原子)を有する、 1価の基である。直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げら れ、好ましくは C アルキ-ル基、さらに好ましくは C アルキ-ル基が挙げられる。
2-8 2-5
アルキニル基としては具体的には、たとえば、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、プロ パルギル基、 3—プチ-ル基、ペンチ-ル基、へキシュル基、 3 フエ-ルー 2 プロ ピ-ル基、 3— (2'—フルオロフェ -ル）—2 プロピ-ル基、 2 ヒドロキシ— 2 プロ ピ-ル基、 3— (3 フルオロフェ -ル）—2 プロピ-ル基、 3—メチルー（5 フエ- ル）ー4 ペンチニル基などが挙げられる。
[0024] ァルケ-ル基またはアルキニル基は、それぞれ 1個または 2個以上の二重結合また は三重結合を有することができる。二重結合と三重結合とを同時に有することもできる
[0025] 本明細書における「シクロアルキル基」は、環状の脂肪族炭化水素基を意味し、好 ましくは C シクロアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基としては具体的には、
3-8
たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、 シクロへプチル基、シクロォクチル基などが挙げられる。
[0026] 本明細書における「アルキレン鎖」あるいは「アルキレン基」は、 (CH ) n—で表さ
2
れる、 2価の基を意味し、アルキレン鎖としては好ましくは C アルキレン鎖（n= l〜8
1-8
)、さらに好ましくは C アルキレン鎖 (n= l〜5)、特に好ましくは C アルキレン鎖 (n
1-5 1-3
= 1〜3)が挙げられる。
[0027] 本明細書における「ァリール基」は、 1価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくは C ァリール基が挙げられる。ァリール基としては具体的には、たとえば、フエ-ル基
6-10
、 1 ナフチル基、 2—ナフチル基などが挙げられる。
[0028] 本明細書における「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子、または窒素原子を意 味する。
[0029] 本明細書における「ヘテロァリール基」は、環を構成する原子中に 1または複数個 のへテロ原子を含有する芳香族性の環の基を意味し、部分的に飽和されて 、てもよ い。環は単環、またはベンゼン環または単環へテロァリール環と縮合した 2環式へテ ロアリール基であってもよい。環を構成する原子の数は好ましくは 5〜 10である（C
5-10 ヘテロァリール基。）。
ヘテロァリール基としては具体的には、たとえば、フリル基、チェニル基、ピロリル基 、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソ ォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル 基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジ -ル基、ビラジニル基、トリアジ-ル基、ベンゾ フラ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベン ゾォキサゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、ィ ソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリ -ル基、キノキサリニル基、ベンゾジォキソリル基、インドリジ-ル基、イミダゾピリジル 基などが挙げられる。
[0030] 本明細書における「ヘテロ環式基」は、環を構成する原子数が好ましくは 3〜8 (C
3-8 ヘテロ環式基)であり、環を構成する原子中に 1〜3個のへテロ原子を含み、環中に 二重結合を有していてもよぐ非芳香族性の 1価の環を意味する。
ヘテロ環式基としては具体的には、たとえば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピぺ リジン— 1—ィル基、 4 置換ピぺリジン— 1—ィル基、ピぺラジン— 1—ィル基、 4— 置換ピぺラジン 1ーィル基、ピロリジン 1ーィル基、ピロリニル基、イミダゾリジ-ル 基、イミダゾリニル基、ビラゾリジ-ル基、ビラゾリニル基、 [1, 3]ジォキソランー2—ィ ル基、 [1, 3]ジォキサン— 2—ィル基などが挙げられる。これらのうちでは、モルホリ ノ基、チオモルホリノ基、ピぺリジン 1ーィル基、 4 置換ピぺリジン 1ーィル基、 ピぺラジン一 1—ィル基、 4 置換ピぺラジン一 1—ィル基、 [1, 3]ジォキソラン一 2 —ィル基、 [1, 3]ジォキサン一 2—ィル基を好ましく用いることができる。
[0031] 本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはョ ゥ素原子を意味する。 [0032] 本明細書における「アルコキシ基」とは前記定義の「アルキル基」が結合したォキシ 基であることを意味し、好ましくは C アルコキシ基、さらに好ましくは C アルコキシ
1-8 1-5
基である。具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロボ キシ基、 n ブトキシ基、 i ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 t ブトキシ基、 1 ペンチ ルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1 ブチル ォキシ基、 3—メチルー 1 ブチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブチルォキシ基、 3— メチルー 2—ブチルォキシ基、 2, 2—ジメチルー 1 プロピルォキシ基、 1一へキシル ォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチル ォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 1 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 2 ペンチルォキシ基、 4 メチル 2 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペン チルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 1 ブチルォキシ基、 3, 3 ジメチルー 1 ブチル ォキシ基、 2, 2—ジメチル 1 ブチルォキシ基、 2 ェチル 1 ブチルォキシ基 、 3, 3 ジメチルー 2 ブチルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 2 ブチルォキシ基、 1 メチルーシクロプロピルメトキシ基などがあげられる。
[0033] 本明細書における「ァミノ基」とは、窒素原子上に 2つの水素原子を有する一価の 基（一NHであらわされる基)を示す。
2
[0034] 本明細書における「シクロアルキルアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任 意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味し、シクロアルキ ルアルキル基としては好ましくは、 C シクロアルキル C アルキル基が挙げられる。
3-8 1-4
具体的にはたとえば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルェチル基、シクロペン チルメチル基、シクロペンチルェチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへキシルェ チル基などが挙げられる。
[0035] 本明細書における「シクロアルキルァルケ-ル基」は、前記定義「ァルケ-ル基」中 の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味する。シクロ アルキルァルケ-ル基としては好ましくは、 C シクロアルキル C ァルケ-ル基が挙
3-8 2-4
げられる。
[0036] 本明細書における「シクロアルキルアルキ-ル基」は、前記定義「アルキ-ル基」中 の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味する。シクロ アルキルアルキ-ル基としては好ましくは、 C シクロアルキル C アルキ-ル基が挙
3-8 2-4
げられる。
[0037] 本明細書における「ァリールアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水 素原子を、前記定義「ァリール基」で置換した基を意味する。ァリールアルキル基とし ては、好ましくは C ァリール C アルキル基が挙げられる。
6-10 1-4
具体的にはたとえば、ベンジル基、フエネチル基、 3 フエ-ルー 1 プロピル基な どが挙げられる。
[0038] 本明細書における「ァリールァルケ-ル基」は、前記定義「ァルケ-ル基」中の任意 の水素原子を、前記定義「ァリール基」で置換した基を意味し、ァリールアルケニル 基としては、好ましくは C ァリール C ァルケ-ル基が挙げられる。
6-10 2-4
[0039] 本明細書における「ァリールアルキ-ル基」は、前記定義「アルキ-ル基」中の任意 の水素原子を、前記定義「ァリール基」で置換した基を意味し、ァリールアルキニル 基としては、好ましくは C ァリール C アルキニル基が挙げられる。
6-10 2-4
[0040] 本明細書における「ヘテロァリールアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任 意の水素原子を、前記定義「ヘテロァリール基」で置換した基を意味し、ヘテロァリー ルアルキル基としては、好ましくは C ヘテロァリール C アルキル基が挙げられる。
5-10 1-4
具体的にはたとえば、ピリジルー 4ーィルーメチル基、ォキサゾリルー 2—ィルーメチ ル基、 2 （ピリジルー 4 ィル)ェチル基、 2 （ォキサゾリルー 2 ィル)ェチル基な どが挙げられる。
[0041] 本明細書における「ヘテロァリールァルケ-ル基」は、前記定義「ァルケ-ル基」中 の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロァリール基」で置換した基を意味し、ヘテロ ァリールァルケ-ル基としては、好ましくは C ヘテロァリール C ァルケ-ル基が挙
5-10 2-4
げられる。
[0042] 本明細書における「ヘテロァリールアルキ-ル基」は、前記定義「アルキ-ル基」中 の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロァリール基」で置換した基を意味し、ヘテロ ァリールアルキ-ル基としては、好ましくは C ヘテロァリール C アルキ-ル基が挙
5-10 2-4
げられる。 [0043] 本明細書における「ヘテロ環式アルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意 の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アルキ ル基としては、好ましくは C ヘテロ環式 C1-C4アルキル基が挙げられる。具体的に
3-8
はたとえば、モルホリン 4ーィルーメチル基、 2 （モルホリン— 4 ィル）ェチル基、 4 ヒドロキシ一ピぺリジン一 1—ィル一メチル基、 2— (4 ヒドロキシ一ピぺリジン一 1 ィル）ェチル基、 4ーメチルーピペラジン 1ーィルーメチル基、 2—（4ーメチルー ピぺラジン一 1—ィルー）ェチル基などが挙げられる。
[0044] 本明細書における「ヘテロ環式アルケニル基」は、前記定義「ァルケ-ル基」中の任 意の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アル ケニル基としては、好ましくは C ヘテロ環式 C アルケニル基が挙げられる。
3-8 2-4
[0045] 本明細書における「ヘテロ環式アルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中の任 意の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アル キニル基としては、好ましくは C ヘテロ環式 C アルキ-ル基が挙げられる。
3-8 2-4
[0046] 本明細書における「ヒドロキシアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の 水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシアルキル基としては、好ましく はヒドロキシ C アルキル基が挙げられる。
1-4
[0047] 本明細書における「ジヒドロキシアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意 の 2個の水素原子を、 2個の水酸基で置換した基を意味し、ジヒドロキシアルキル基と しては、好ましくはジヒドロキシ C アルキル基が挙げられる。
1-4
[0048] 本明細書における「アルキルォキシアルキル基」は、前記定義「ヒドロキシアルキル 基」中の水酸基の水素原子を、前記定義「アルキル基」で置換した基を意味し、アル キルォキシアルキル基としては、好ましくは C アルキルォキシ C アルキル基が挙げ
1-8 1-4
られる。
[0049] 本明細書における「ヒドロキシアルキルォキシアルキル基」は、前記定義「アルキル ォキシアルキル基」中の末端のアルキル基中の任意の水素原子を、水酸基で置換し た基を意味し、ヒドロキシアルキルォキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシ C
1- アルキルォキシ C アルキル基が挙げられる。
8 1-4
[0050] 本明細書における「ァミノアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素 原子を、アミノ基 (H N-)で置換した基を意味し、アミノアルキル基としては、好ましく
2
はァミノ C アルキル基が挙げられる。
1-4
[0051] 本明細書における「アルキルアミノアルキル基」は、前記定義「ァミノアルキル基」中 のァミノ基中の任意の 1個または 2個の水素原子を、前記定義「アルキル基」で置換し た基を意味し、アルキルアミノアルキル基としては、好ましくは C アルキルアミノ C
1-8 1-4 アルキル基が挙げられる。 2個の水素原子がアルキル基で置換されている場合、 2つ のアルキル基は同一または異なって!/、てもよ!/、。
[0052] 本明細書における「ヒドロキシアルキルアミノアルキル基」は、前記定義「アルキルァ ミノアルキル基」中の末端のアルキル基中の任意の水素原子を、水酸基で置換した 基を意味し、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基としては、好ましくはヒドロキシ C ァ
1-8 ルキルアミノ C アルキル基が挙げられる。
1-4
[0053] 本明細書における「ィミノアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素 原子を、イミノ基（ = NH)で置換した基を意味し、イミノアルキル基としては、好ましく はィミノ C アルキル基が挙げられる。
1-4
[0054] 明細書における「ヒドロキシィミノアルキル基」は、前記定義「ィミノアルキル基」中の イミノ基中の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシィミノアルキル基と しては、好ましくはヒドロキシィミノ C アルキル基が挙げられる。
1-4
[0055] 本明細書における「アルコキシィミノアルキル基」は、前記定義「ヒドロキシイノミノァ ルキル基」中の水酸基中の水素原子を、前記定義「アルキル基」置換した基を意味し 、アルコキシィミノアルキル基としては、好ましくは C アルキルォキシィミノ C アルキ
1-8 1-4 ル基が挙げられる。
[0056] 本発明に係る化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であっても本発 明に含まれる。このような「塩」とは、本発明に係る式（1)で表される化合物 (化合物 Iと いうことがある。）と塩を形成し、かつ医薬的に許容されるものであれば特に限定され ず、たとえば、本発明の化合物 Iと、酸とが反応した酸塩、塩基とが反応した塩基塩な どが挙げられる。
[0057] 本発明の化合物 Iの薬剤学的に許容できる酸塩を調製するために用いる酸は、本 発明の化合物 Iと反応し、無毒の酸塩を形成するものが好ましい。酸塩としては、たと えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸 塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、酸性クェン酸塩、酒石酸塩、重酒 石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ダルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸 塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンス ルホン酸塩、 1, 1'ーメチレン一ビス一 （2—ヒドロキシー3—ナフトェ酸)塩などが挙げ られる。
[0058] 本発明の化合物 Iの薬剤学的に許容できる塩基塩を調製するために用いる塩基は 、本発明の化合物 Iと反応し、無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。塩基塩とし ては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ シゥム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、 N—メチルダルカミン塩などの 水溶性ァミン付加塩、低級アルカノールアンモ -ゥム塩、薬学的に許容することがで きる有機ァミンの他の塩基力 誘導される塩を挙げることができる。
[0059] また、本発明の化合物 Iは、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着 水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような塩も、化合物 Iの塩として 本発明に包含される。
[0060] さらに、本発明の化合物 Iは、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があ る力 そのような塩も、化合物 Iの塩として本発明に包含される。
[0061] 本明細書にぉ 、て、「MEK」（MAPK/ERK/Kinase： MAPKは mitogen- activated pro tein kinase (ミトゲン活'性化蛋白キナーゼ）の略、 ERKは extracellular signal-regulate d kinaseの略である。）は、 MAPキナーゼおよび ERKキナーゼに関係する二重特異 性キナーゼを意味し、「MEK阻害」とは、 MEKによるカスケードまたはそれに応じて 産生されるタンパタ質の活性を拮抗、阻害または相殺することを意味する。したがつ て、 MAPZERKキナーゼ、または MAPZERKキナーゼをコードする遺伝子の活 性を拮抗、阻害または相殺することを含む。また、本明細書において「Ras-MAPKシ グナル伝達経路」とは、細胞膜上の様々な増殖因子受容体力もの増殖シグナルを、 細胞質を経由し核に伝達する経路のうち、 Ras→Raf→MEK→ERKと続く一連の経路 として定義される。「シグナル伝達経路に依存性の癌」とは、その増殖が主として上記 Ras-MAPKシグナル伝達経路に依存する癌を意味し、ここでいう依存とは、上記 Ras- MAPKシグナル伝達経路を遮断もしくは阻害したとき、癌細胞の増殖能が低下するも しくは生存率が低下することを意味する。
[0062] 本明細書にぉ 、て、「増殖性疾患」とは、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋 白質のシグナル伝達機構における欠陥によって引き起こされる疾患を意味し、たとえ ば、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびァテローム性動脈硬化症を含む。
[0063] 本明細書において、「炎症を伴う関節疾患」とは、具体的には、変形性関節症、関 節リウマチ、反応性関節炎、ウィルス性関節炎、ィヒ膿性関節炎、結核性関節炎など の疾患を指し、さらに、これら疾患における関節痛 (例えば、関節リウマチにおける膝 関節痛など)をも包含する。また、「炎症を伴う関節疾患の予防剤又は治療剤」とは、 前記関節疾患の治療に用いられる薬剤だけでなぐ予防に用いられる薬剤、病態の 進展抑制 (悪ィ匕の防止や現状維持)等のために用いられる薬剤をも包含する。
[0064] 本発明中、「保護基」としては、一般にェチュル基の保護基として使用される基、水 酸基の保護基として使用される基、およびァミノ基の保護基として使用される基であ れば特に限定なく用いることができる。
ェチニル基の保護基としては、たとえば、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、ィ
基、メチルジ _t-ブチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジフヱ-ルメチルシリル基 、ジフエ-ルブチルシリル基、ジフエ-ルイソプロビルシリル基またはフエ-ルジイソプ 口ビルシリル基などのシリル類が挙げられる。これらのうちでは、トリメチルシリル基な どが好ましい。
また、水酸基の保護基としては、たとえば、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 イソプロピルジメチルシリル基、 t_ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリ ル基、メチルジ _t-ブチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジフヱ-ルメチルシリル 基、ジフエ-ルブチルシリル基、ジフエ-ルイソプロビルシリル基またはフエ-ルジイソ プロビルシリル基などのアルキルシリル基；ァセチル基、プロピオ-ル基などの C 1-6 アルキルカルボニル基；フヱニルカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカル ボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基などの C 1-6アルキル ォキシカルボ-ル基；ビ -ル基；テトラヒドロフラ-ル基;メトキシメチル基、エトキシメチル基などのアルコキシメ チル基； 2—メトキシエトキシメチル基などのアルコキシ化アルコキシメチル基； 1 エト キシェチル基などのアルコキシェチル基；ベンジルォキシメチル基；ベンジル基、 4 メチルベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 トロべンジル基などの置換べンジル 基;ホルミル基などが挙げられる。これらのうちでは、アルキルシリル基が好ましぐこ のうちでは t-ブチルジメチルシリル基などがより好ましい。
ァミノ基の保護基として使用される基としては、たとえば、メトキシカルボニル基;シク 口プロピルメトキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基、 2—ョー ドエトキシカルボ-ル基、 2—トリメチルシリルエトキシカルボ-ル基、 2—メチルチオェ トキシカルボ-ル基、 2—メチルスルホ -ルエトキシカルボ-ル基、イソブチロキシカル ボ-ル基、 t—ブトキシカルボ-ル基（BOC基）、などの置換 C1〜C6アルキルーォキ シカルボ-ル基；ビュルォキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル基、などの C1 〜C6アルケ-ル ォキシカルボ-ル基；ベンジロキシカルボ-ル基（CBZ基）； p—メ トキシベンジロキシカルボ-ル基、 2, 4 ジクロ口べンジロキシカルボ-ル基、 p シ ァノベンジロキシカルボ-ル基などの置換べンジル ォキシカルボ-ル基；ホルミル 基;ァセチル基;ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、 等の置換 C 1〜C6アルキル カルボ-ル基；フタルイミド基 (保護後の官能基名とし て）；ベンジル基；3, 4—ジメトキシベンジル基などの置換ベンジル基；などを挙げるこ とができる。これらのうちではアルキル ォキシカルボ-ル基が好ましぐこのうちでは t—ブトキシカルボ-ル (BOC)基などがより好まし 、。
[0065] 本発明の前記式（1)で表される化合物 Iとして、好適には、以下を含む化合物が挙 げられる。
[0066] (1)Rとしては、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ビュル基またはェチニル基が挙げ
1
られ、より好ましくはヨウ素原子、ェチニル基が挙げられる。
[0067] (2)Rとしては、好ましくは塩素原子、フッ素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基
2
が挙げられ、より好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられ、特に好ましくはフッ素 原子である。
[0068] (3)Rとしては、好ましくは水素原子またはフッ素原子が挙げられ、より好ましくはフッ
3
素原子が挙げられる。 [0069] (4)Rとして好ましくは— ORa、 一 NRaRb、— NRaCORb、ヘテロ環式基およびへテロ
4
ァリール基力もなる群力 選択される 1〜3個の置換基を有する、アルキル基である。
Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し、該アルキル基 は好ましくは水酸基、アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有して 、てもよ!/、。
[0070] 該ヘテロ環式基およびへテロアリール基はアルキル基、 ORaおよび NRaRbから なる群力 選択される置換基を有していてもよぐ該アルキル基は水酸基、アルコキ シ基またはアミノ基をを置換基に有して 、てもよ 、。置換基としては好ましくはアルキ ル基または ORaであり、さらに好ましくはメチル基、ヒドロキシェチル基または- OH ( 水酸基)である。
[0071] Rとしてより好ましくは、 -ORa, -NRaRb,および一 NRaCORbからなる群から選択
4
される 1〜3個の置換基を有するアルキル基である。
[0072] Rとしてさらに好ましくは 1〜3個の ORaを有するアルキル基であり、特に好ましく
4
は 1〜3個の OH (水酸基）を有するアルキル基である。該アルキル基としては、好ま しくは C1-C8アルキル基、さらに好ましくは C1-C5アルキル基、特に好ましくは C1-C3 アルキル基である。
Ra、 Rbはそれぞれ独立して、好ましくは水素原子または C1-C5アルキル基であり、 さらに好ましくは水素原子である。
[0073] このような!？としては、たとえば、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒド
4
ロキシアルキルォキシアルキル基、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基、ァシルァミノ アルキル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロ環式アルキル基、またはヒドロキシ基 含有へテロ環式アルキル基が挙げられる。
[0074] Rとしては、より好ましくは、 2 ヒドロキシェチル基、 3 ヒドロキシプロピル基、 2, 3
4
—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ一 1— (ヒドロキシメチル）ェチル基、 2—ヒドロ キシプロピル基、 2—メチルー 2 ヒドロキシプロピル基、 1ーメチルー 2 ヒドロキシェ チル基、 2—（2—ヒドロキシエトキシ）ェチル基、 2—（2—ヒドロキシェチルァミノ）ェチ ル基、 2 （モルホリン— 4 ィル）ェチル基、 2—（4ーメチルビペラジン 1 ィル） ェチル基、 2—（4ーヒドロキシピペリジン 1 ィル）ェチル基、ピリジルメチル基、ま たはイミダゾールー 2—ィルメチル基、 2—ァセチルアミノエチル基、が挙げられる。 [0075] さらに、 Rとしては、さらに好ましくは、 2 ヒドロキシェチル基、 3 ヒドロキシプロピ
4
ル基、 2, 3 ジヒドロキシプロピル基、 2 ヒドロキシ 1—(ヒドロキシメチル）ェチル 基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—メチルー 2—ヒドロキシプロピル基、 1ーメチルー 2— ヒドロキシェチル基、または 2—（2—ヒドロキシエトキシ)ェチル基が挙げられる。この うち、下記で示される、 2 ヒドロキシェチル基、 3 ヒドロキシプロピル基、 2, 3 ジヒ ドロキシプロピル基、または、 2—ヒドロキシ一 1— (ヒドロキシメチル)ェチル基が好まし い。
Figure imgf000061_0001
[0076] これらのうち、特に好ましい Rとして、 2 ヒドロキシェチル基、 2, 3 ジヒドロキシプ
4
口ピル基が挙げられる。
[0077] 前記 R、 R、 R、 Rの態様はそれぞれ任意に組み合わせることができる。たとえば具
1 2 3 4
体的な好まし 、組合せとしては、下記のものが挙げられる。
R力 ヨウ素原子、臭素原子、ビュル基、ェチュル基であり、
1
R力 塩素原子、フッ素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基であり、
2
R力 フッ素原子であり、
3
R力 1〜3つの水酸基で置換されたアルキル基である場合。
4
[0078] R力 ヨウ素原子、ェチニル基であり、
1
R力 フッ素原子であり、
2
R力 フッ素原子であり、
3
Rが、下記の群から選択される基である場合。
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
[0079] (5)前記 Xは、下記式 (i)で表される基または下記式 (ii)で表される基を示す。
•-Y-z-w ( j )
Figure imgf000062_0003
（ N )
[0080] 式（i)中、 Yは、 0 NR 0 ONR― NR CO または一 NR SO—を
8 8 8 8 2 示し (なお、これらの置換基は、特に記載のない限り右の結合手力 と結合している 状態であることを示す。 )；
Zは、 1〜3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1〜8個のアルキレン鎖 を示し；
Rは水素原子、アルキル基、—ORa、または CORを示し、該アルキル基はハロゲ
8 9
ン原子、—ORaまたは NRaRbを置換基に有していてもよく；
Rは水素原子、アルキル基、 ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原子、—ORa
9
または NRaRbを置換基に有していてもよく；
R、 Rは Z中のアルキレン鎖と結合する力、若しくは W中の Raまたは Rbで表される置
8 9
換基とお互い結合し、ヘテロ環を形成してもよい。
[0081] 式（ii)中、 Yまたは Yは同一または異なって、単結合、—CO—、— COO—、— 0—
1 2
、 -0 CO NRa—、または一 SO—を示し；
2
Z'は、 1〜3個の W'を置換基として有していてもよい炭素原子 1〜5個のアルキレン 鎖、
を示す。
[0082] 前記（i)式において、 Wまたは W'は、同一又は異なって、 C アルキル基、ハロゲン
1-5
原子、才キソ、 0Ra COORa COOCORa CO— [ハロゲン原子]、 OCORa 、 -CONRaRb,—SRa SORa SO Raゝ -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO Rb、 -SO NRaRb,ヘテロ環式基またはへテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロァ
2
リール基は C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択される置換基
1-5
を有して!/ヽても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換
1-5
基に有していてもよい。
[0083] ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよ!/、。該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、—ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有して 、てもよ 、。
[0084] Xが上記式 (i)で表される基であり、かつ Yがー 0 以外の場合、 Wは水素原子であ つてもよい。
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
置換基を 1〜3個有して 、てもよ 、。
[0085] 本発明中、前記の Ra、 Rbは、同一または異なって、好ましくは、水素原子、メチル基 、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i-ブチル基、 t ブチル 基、 sec ブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 1, 2— ジメチルプロピル基、ペンチル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 1ーヒ ドロキシ 1 メチルェチル基、 2—ヒドロキシ 1 メチルェチル基、 2—ヒドロキシ - 1, 1ージメチルェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 2— ヒドロキシプロピル基、および、 3—ヒドロキシプロピル基力 なる群力も選択される基 である。
[0086] さらに、前記 (i)式で表される基の好ましい態様は下記の通りである。
(i 1)前記 Xにおいて、 Y中の Rは、好ましくは、水素原子、水酸基、 C アルキル基
8 1-5 または CORであり、更に好ましくは、水素原子、水酸基、メチル基、ェチル基、 n
9
プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 i ブチル基、 tーブ チル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプ 口ピル基、ペンチル基、または— CORである。
9
この場合、該 Rは、好ましくは、水素原子、水酸基、 C アルキル基または C アル コキシ基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 2, 2—ジメチルプロピ ル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、ペンチル基、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキ シ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 i—ブチル 基、 t—ブトキシ基、 1, 1ージメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロポキシ基、 1, 2 ジメチルプロポキシ基、またはペンチルォキシ基を示す。
R 、 Rにおける、アルキル基、アルコキシ基中における炭化水素の任意位置の水素
8 9
原子は、 1〜3個の水酸基で置換されていてもよい。
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてもよい。
[0087] (i 2)さらに、 Y中の Rは、より好ましくは、水素原子、水酸基、メチル基、ェチル基、
8
n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i-ブチル基、 t ブチル基、 sec—ブチ ル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピ ル基、ペンチル基、ホルミル基、ァセチル基、 2—メトキシァセチル基、 2—エトキシァ セチル基、 2—ヒドロキシァセチル基、プロピオ-ル基、 2—メチルプロピオ-ル基、 2 ーメトキシプロピオ-ル基、 2—エトキシプロピオ-ル基、 2—ヒドロキシプロピオ-ル 基、 3—メトキシプロピオ-ル基、 3—エトキシプロピオ-ル基、 3—ヒドロキシプロピオ -ル基、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロピルォキシ基、 i-プロピルォキシ基、ヒドロキシ メチル基、または、 2—ヒドロキシェチル基で示される基である。
[0088] ー3)前記 中の丫は、より好ましくはー0—、—NHO 、 一 N(COCH )0—、—N(C
3
OCH OH)0 、 一 N(COCH CH )0 、 一 N(COCH(OH)CH )0 、 一 N(COCH CH
2 2 3 3 2 2
OH)0—、 -N(COCH(OH)CH OH)0 、 一 N(COCH CH CH )0 、 一 N(COCH C
2 2 2 3 2
H CH OH)0—、 -N(COCH(OH)CH CH )0 、 一 N(COCH CH(OH)CH )0 、 一 N
2 2 2 3 2 3
HCO または NHSO—である。
2
(1 4)前記\^または\^'は、同一又は異なって、より好ましくは、—0H、—0Me、 0 Et、 一 OCH 0H、 -O(CH ) 0H、 一 0(ト Pr)、 一 0(n— Pr)、 一 C00H、 一 C00Me、 一
2 2 2
C00Et、 一 C00C0Me、 一 C0C1、 一 CONH 、 一 C0NHMe、 一 C0NHEt、 -C0NH( n-Pr), -CONH(i-Pr),— CONMe -CON(Et)Me, SO Me SOMe SMe
2 2
NH NHMe NH CH OH NH (CH ) OH N(Me)CH CH OH NH Et
2 2 2 2 2 2
-NMe N(Et)Me NHCOMe NMeCOMe NHCOEt NHCO(n— Pr)、ま
2
たは、 NHCO(i-Pr)であり、 Yがー O 以外の場合、 Wは水素原子であってもよい。 (i 5)前記 (i)式の場合、前記 Xにおいて、 Z中の該アルキレン鎖は、好ましくは、炭 素原子 1 5個のアルキレン鎖である。
該アルキレン鎖は、 C アルキル基、ハロゲン原子、 ORa — NRaRbおよびォキソ
1-5
力もなる群力も選択される 1 3個の置換基を有していてもよぐォキソおよびハロゲ ン原子を除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはへテロ環式 基を形成してもよぐ該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 ORaで修飾さ れていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群力 選択される置
1-5
換基を有していてもよい。
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてもよい。
(i— 6)また、前記 Wまたは W'において、好ましくは、それぞれの Ra、それぞれの Rbが 、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸
1-5
基、または C アルコキシ基を有していてもよい。
1-5
(i 7)前記 (i)式の場合、前記 Xにおいて、 Z中の該アルキレン鎖は、より好ましくは 下記の!/、ずれかの式で表される基である。
-CH― (CH ) ― (CH )― (CH )― -CH CH(Me)― CH C(Me)
2 2 2 2 3 2 4 2 2 2
― -C(Me) CH― (CH ) CH(Me) (CH ) C(Me)― C H(Me) (CH )
2 2 2 2 2 2 2 2 2 -C(Me) (CH ) CH CH(Me) CH CH C(Me) CH CH C(C
2 2 2 2 2 2 2 2 2
H CH )CH （ここで、 C(CH CH )は 2価のシクロプロパン環を意味する。）、—CO—
2 2 2 2 2
-CH CO— -CO CH -(CH ) CO CO (CH ) CHOH C
2 2 2 2 2 2
H CH(OH)― -CH(OH) CH― CH CH(OH) CH― CH(OH) CH CH -
2 2 2 2 2 2 -CH CH CH(OH)―
2 2
前記 (ii)式で表される基の好まし ヽ態様は下記の通りである。 (ii 1)前記 Xが、好ましくは下記式で表される基である c
Figure imgf000066_0001
式中、 Z'は、好ましくは、 1〜3個の W'を置換基として有していてもよい炭素原子 1〜 5個のアルキレン鎖を示し；
W'は、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、 ORa CONRaRb SRa SO
1-5
Ra -SO Ra — NRaRb — NRaCORb — NRaSO Rb —SO NRaRb、ヘテロ環式基
2 2 2
またはへテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、
1-5
ORaおよび NRaRb力 なる群力 選択される置換基を有していても良ぐ該アル キル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。
1-5
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基またはへテロ環式基は OR aで修飾されていてもよい C アルキル基、—ORaおよび NRaRbからなる群から選択
1-5
される置換基を有して 、てもよ 、。
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてもよい。
(ii— 2)さらに、前記 Z'が、より好ましくは 1〜3個の W'を置換基として有していてもよい 炭素原子 1〜3個のアルキレン鎖である。
W'は、 C アルキル基、ォキソ、 ORa CONRaRb SRa SORa SO Ra
1-3 2
-NRaRb,— NRaCORb -NRaSO Rb —SO NRaRb,ヘテロ環式基またはへテロア
2 2
リール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、 ORaおよび
1-5
NRaRb力 なる群力 選択される置換基を有して 、てもよく、該アルキル基は水酸基 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。 それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてもよい。
[0091] (ii 3)さらに、前記 Z'中のアルキレン鎖の水素原子を置換していてもよい W'が、下 記式で表される基；
Me Et n— Pr i— Pr CH OH CH CH OH CH(OH)CH OH
2 2 2 3
OMe OEt OCH OH -O(CH ) OH 0(i— Pr 0(n— Pr COOH C
2 2 2
OOMe —COOEt — CONH — CONHMe — CONHEt —CONH(n— Pr)、—CON
2
H(i-Pr), -CONMe CON(Et)Me SO Me SOMe SMe NH NHMe
2 2 2
NH CH OH -NH (CH ) OH N(Me)CH CH OH NH Et NMe N(
2 2 2 2 2 2
Et)Me NHCOMe NMeCOMe NHCOEt NHCO(n— Pr)、または、 NHC 0(i- Pr)である。
[0092] (ii 4)さらに前記 Z'中のアルキレン鎖の水素原子を置換していてもよい W'が、下 記式で表される基；
Me Et n— Pr i— Pr CH OH CH CH OH CH(OH)CH OH
2 2 2 3
OMe OEt OCH OH 0(CH ) OH 0(i— Pr 0(n— Pr)、 -CONH C
2 2 2 2
ONHMe CONHEt CONH(n— Pr CONH (ト Pr)、 -CONMe CON(Et)Me
2
SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH NH (CH ) OH
2 2 2 2 2
-N(Me)CH CH OH NH Et NMe N(Et)Me NHCOMe NMeCOMe
2 2 2
— NHCOEt — NHCO(n- Pr)、および、 NHCO (ト Pr)のいずれかで示される基。
[0093] (ii 5)前記 Z'中の W'においては、好ましくは、それぞれの Ra、それぞれの Rb力 同 または異なって、水素原子または炭素数 1 5のアルキル基を示し、該アルキル基 は水酸基、または炭素数 1 5のアルコキシ基を有して!/、てもよ!/、。
[0094] (ii— 6)上記において、前記 Xにおいて、 Z'中の該アルキレン鎖は、好ましくは下記の 式で表される基である。
-CH― (CH ) ― (CH )― (CH )― -CH CH(Me)― CH C(Me)
2 2 2 2 3 2 4 2 2 2
-C(Me) CH― (CH ) CH(Me) (CH ) C(Me)― C H(Me) (CH ) ― -C(Me) (CH ) 一、 一CH CH(Me) CH 一、 一CH C(Me) CH 一、 一CHOH—、 一
2 2 2 2 2 2 2 2
CH CH(OH) 一、 -CH(OH) CH —、 一 CH CH(OH) CH 一、 CH(OH) CH CH
2 2 2 2 2 2 一、 一 CH CH CH(OH) 一、 一 CO 、 一 CH CO 、 一 CO CH 一、 一 (CH ) CO—
2 2 2 2 2 2
、 一 CO (CH ) 一、 CH CH(OH) CH 一。
2 2 2 2
[0095] 前記 (i)または (ii)で表される Xは、さらに好ましくはそれぞれ下記式 (iv)または (iii )である。 H
Figure imgf000068_0001
( iii ) または
式中、 nは 1〜5の整数を示し、 nは 0〜5の整数を示し、前記式中、 (CH ) n ま
2 たは—（CH ) n '—で表される繰り返し単位中の任意の水素原子は、 C アルキル基、
2 1-5
ハロゲン原子、—ORa、—NRaRbおよびォキソからなる群から選択される 1〜3個の置 換基で置換されていてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって 、水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基
1-5 1-5
またはアミノ基を置換基に有して 、てもよ!、。
[0096] 本発明の一般式（1)で表される化合物において、 X— CH *の他の好ましい態様
2
として、下記の構造を部分構造として含む化合物が挙げられる。式中 *は、母核 (ベ ンズアミド環）の 5位に結合して 、ることを示す。
Figure imgf000068_0002
[0097] 前記 (i)あるいは (iv)で表される Xとしては、より具体的には、下記の基が挙げられ る。
2 ヒドロキシエトキシ基、 3 ヒドロキシ一 2 ジメチルプロポキシ基、 3 ヒドロキシ プロポキシ基、 2—力ルバモイルェトキシ基、 2—メチルカルバモイルェトキシ基、 2— メタンスルホ-ルーエトキシ基、 2—ァセチルアミノーエトキシ基、 2—ヒドロキシェトキ シァミノ基、 3 ヒドロキシプロピオ-ルァミノ基、 2 ヒドロキシエタンスルホンアミド基 、 1ーヒドロキシメチルーシクロプロピルメトキシ基、 2, 3—ジヒドロキシ一プロポキシ基 、 1H—イミダゾールー 2—ィルメトキシ基、 2—メチルカルバモイルーエトキシァミノ基 、 2—ァセチルアミノーエトキシァミノ基、 2—メタンスルホ-ルーエトキシァミノ基、 1H —イミダゾールー 2—ィルメトキシァミノ基、 3—ヒドロキシプロボキシァミノ基、 2- (2-ヒド 口キシ-エトキシ) -エトキシ基、 2-メチルァミノ-エトキシ基、 2- (2-ヒドロキシ-ェチルアミ ノ) -ェトキシ基、 2-モルホリン- 4-ィル-エトキシ基、または 2-(4-ヒドロキシ-ピぺリジン-
1-ィル) -エトキシ基、 2—メチルアミノーエトキシァミノ基、 2, 3—ジヒドロキシープロボ キシァミノ基；
ホルミル-メトキシァミノ基、ァセチル-メトキシァミノ基、メトキシ-プロピオニルァミノ基 、イソプチリル-メトキシ-ァミノ基、（2-ヒドロキシ-ァセチル)-メトキシァミノ基、メトキシ-（
2-メトキシ-ァセチル) -ァミノ基、ァセチル-エトキシ-アミノ基、エトキシ-プロピオ-ル- アミノ基、ァセチル-イソプロポキシ -アミノ基、ァセチル-ヒドロキシ-アミノ基、ァセトキ シ-ァセチル-ァミノ基、ァセチル -(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル -(3-ヒド 口キシ-プロポキシ)-アミノ基、ァセチル -(2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシ) -ァミノ基 、ァセチル -(2-ァセチルァミノ-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル -(2-プロピオ-ルアミノ- エトキシ)-アミノ基、ァセチル- (2-イソブチリルァミノ-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル- (2- メチルスルファ -ル-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル- (3-メチルスルファ -ル-プロポキシ ) -アミノ基；
2-ヒドロキシ- 1 , 1-ジメチル-エトキシ基；
メチルカルバモイルメトキシァミノ基、ェチルカルバモイルメトキシァミノ基、プロピル 力ルバモイルメトキシァミノ基、イソプロピル力ルバモイル-メトキシァミノ基、ジメチルカ ルバモイルメトキシァミノ基、 2—ェチルカルバモイルーエトキシァミノ基、 2—プロピル 力ルバモイルーエトキシァミノ基、 2—イソプロピル力ルバモイルーエトキシァミノ基、 3 ーメチルカルバモイループロポキシァミノ基、 2—メトキシカルボ-ルーエトキシァミノ 基、メトキシァミノ基、メトキシ -メチル-ァミノ基、エトキシァミノ基、イソプロボキシァミノ 基、 2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシァミノ基、 2-メチルスルファ -ル-エトキシァミノ 基、 2-メタンスルフィエル-エトキシァミノ基、 3-メチルスルファ -ル-プロポキシァミノ基 、 3-メタンスルフィエル-プロポキシァミノ基、 2-プロピオ-ルァミノ-エトキシァミノ基、 2 -イソプチリルァミノ-エトキシァミノ基；
2-ヒドロキシ-ァセチルァミノ基、ァセチル -(2-ヒドロキシ-ェチル)アミノ基。
[0098] 前記 (ii)あるいは (iii)で表される Xとしては、より具体的には、好ましくは下記の基 が挙げられる。
Figure imgf000070_0001
式中、アルキレン鎖の任意の位置で、 C アルキル基、ハロゲン原子、—ORa、 -N
1-5
RaRbおよびォキソカゝらなる群カゝら選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐそ れぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル
1-5 基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有し
1-5
て!、てもよ 、。 Raは、水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基
1-5
、 c アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。
1-5
[0099] さらに、前記 (ii)あるいは (iii)で表される Xとしては、より具体的には、下記の基が 挙げられる。
3 ォキソ [1, 2]ォキサジナン 2—ィル基、 3 ォキソ イソォキサゾリジンー2 ーィル基、 4, 4 ジメチルー 3 ォキソ イソォキサゾリジンー2—ィル基、 4-ヒドロキ シ -3 ォキソ [1, 2]ォキサジナン 2—ィル基、 3-ォキソ -[1,4,2]ジォキサジナン- 2-ィル基、 2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル基、 2-ォキソ -ピぺリジン- 1-ィル基、 2-ォキソ- ォキサゾリジン- 3-ィルメチル基、 2-ォキソ -テトラヒドロ-ピリミジン- 1-ィル基、 2,3-ジォ キソ-モルホリン- 4-ィル基。
[0100] 前記の好ましい態様（1)〜（5)から、 R〜R、 Xについて任意の態様を選択し、それ
1 4
らを組み合わせたィ匕合物を挙げることができる。
[0101] 本発明の一般式（1)
Figure imgf000071_0001
で表される化合物 Iとしてより具体的には、たとえば、以下に記載するものを挙げるこ とができる力 本発明はこれらの例示に限定されるものではない。なお、表中の番号 に対応する化合物名を併せて示す。
[表 1]
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
[0102] 本発明に係る化合物 Iとしては、好ましくは例示化合物番号 B—l、 B— 2、 B— 6、 B —9、 B— 12、 C— 1、 C— 2、 C— 6、 C 7、 C— 8、 C— 10、 C— 13、 C— 24、 C— 2 8、 C— 29、 C— 31、 C— 34、 C— 35、 F— 1、 F— 2、 F— 3、 F— 4、 F— 5、 F— 6、 F 7、 F—8、 F— 9、 G—l、 G— 2、 G— 3、 G—4、 G— 5を挙げることができ、さらに好 ましくは例示化合物番号 B—l、 B— 2、 B— 9、 B— 12、 C—l、 C— 6、 C 7、 C— 8 、 C— 10、 C— 13、 C— 24、 C— 28、 C— 31、 C— 35、 F— 1、 F— 2、 F— 3、 F— 4、 F— 5、 F— 6、 F— 7、 F— 8、 F— 9、 G— 1、 G— 2、 G— 3、 G— 4、 G— 5を挙げること ができ、特に好ましくは例示化合物番号 B—l、 C—l、 C—10、 C—13、 F—l、 F— 2、 F—5、 G—l、 G— 2、 G— 3、 G—4、 G— 5を挙げることができる。
[0103] 化合物 Iの製造に際し、その合成中間体として、たとえば、下記式 (2)〜（13)で表 される合成中間体 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 I、 J、 K、 Lを好ましく用いることができる が、合成中間体は、これらに限定されない。
[0104] 幅
下記一般式 (2)で表される、合成中間体 (A)。
Figure imgf000084_0001
式（2)中、 R、 R、 Rは、前記式（1)中の R、 R、 Rとそれぞれ同意義を示す。これ
1 2 3 1 2 3
らの好ましい態様も同様である。また、これらは合成的に必要な保護基を含んでいて ちょい。
[0105] たとえば、好ましい態様として、 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェチニル基、ビュル基 、または力ルバモイル基であり、 Rが塩素原子またはフッ素原子であり、 Rがフッ素
2 3 原子である。
[0106] 式（2)で表される化合物としては、たとえば、 3, 4-ジフルオロ- 2-(2-フルオロ- 4-ョー ド -フエ-ルァミノ)- 5-ビュル-安息香酸 （R =I、R =F、R =F)などが挙げられる。
1 2 3
[0107]
下記一般式 (3)で表される、合成中間体 (B)。
Figure imgf000085_0001
[0108] 式（3)中、 R、 R、 R、 Rは、前記式（1)中の R、 R、 R、 Rとそれぞれ同意義を示
1 2 3 4 1 2 3 4 す。これらの好ましい態様も同様である。また、これらは合成的に必要な保護基を含 んでいてもよい。
[0109] たとえば、中間体 Bの好ましい態様として、 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基 、またはビュル基であり、 Rが塩素原子またはフッ素原子であり、 Rがフッ素原子で
2 3
あり、 R力 Sヒドロキシアルキル基である。
4
[0110] 式（3)で表される化合物としては、たとえば、 N-[2-(tert-ブチル -ジメチル-シラ -ル ォキシ) -エトキシ] -3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- 5-ビ- ル-ベンズアミド （R =1、 R =F、 R =F、 R =2— t—ブチルジメチルシラ-ルォキ
1 2 3 4
シェチノレ)などが挙げられる。
[0111] 合)^ Ψ ί本 (C)
下記一般式 (4)で表される、合成中間体 (C)。
Figure imgf000085_0002
式 (4)中、 R、 R、 Rは、前記式（1)中の R、 R、 Rとそれぞれ同意義を示す。これ
1 2 3 1 2 3
らの好ましい態様も同様である。また、これらは合成的に必要な保護基を含んでいて ちょい。
たとえば、好ましい態様として、 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェチニル基、またはビ -ル基であり、 Rが塩素原子またはフッ素原子であり、 Rがフッ素原子である。
2 3
式 (4)で表される化合物としては、たとえば、 3, 4-ジフルオロ- 2-(2-フルオロ- 4-ョー ド -フエ-ルァミノ) -5-ホルミル-安息香酸 （R =I、R =F、R =F)などが挙げられる [0113]
下記一般式 (5)で表される、合成中間体 (D) <
Figure imgf000086_0001
式（5)中、 R、 R、 R、 Rは、前記式（1)中の R、 R、 R、 Rとそれぞれ同意義を示
1 2 3 4 1 2 3 4 す。これらの好ましい態様も同様である。また、これらは合成的に必要な保護基を含 んでいてもよい。
[0114] たとえば、好ましい態様として、 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェチニル基、またはビ -ル基であり、 Rが塩素原子またはフッ素原子であり、 Rがフッ素原子であり、 Rがヒ
2 3 4 ドロキシアルキル基である。
[0115] 式（5)で表される化合物としては、たとえば、 3, 4-ジフルオロ- 2-(2-フルオロ- 4-ョー ド-フエ-ルァミノ)- 5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド （R =1、 R
1 2
= F、R =F、R =2—ヒドロキシェチル）などが挙げられる。
3 4
[0116]
下記一般式 (6)で表される、合成中間体 (E)。
Figure imgf000086_0002
式（6)中、 R、 R、 Rは、前記式（1)中の R、 R、 Rとそれぞれ同意義を示す。これ
1 2 3 1 2 3
らの好ましい態様も同様である。また、 R、 R、 R、 Uは合成的に必要な保護基を含
1 2 3
んでいてもよい。
[0117] たとえば、 Rは好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ェチニル基、またはビニル基であ る。 Rは好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。 Rは好ましくはフッ素原子であ
[0118] 前記式（6)中、下記式 (a)
Figure imgf000087_0001
で表される基は、好ましくは、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、—ORa、 -C
1-5
OORa COOCORa CO- [ノヽロゲン原子]、 OCORa CONRaRb SRaゝ - SORa、 -SO Raゝ— NRaRb、— NRaCORb、— NRaSO Rb、—SO NRaRb、ヘテロ環式
2 2 2 基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していても よい 3〜10員環のへテロ環式基を示す。
[0119] (a)中の該ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、 ORaおよび NRa
1-5
Rb力 なる群力 選択される置換基を有していても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C
1- アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐォキソおよびハロゲンを除
5
く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはへテロ環式基を形成して もよぐ該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有してい
1-5
てもよい。
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
基を置換基として 1〜3個有して 、てもよ 、。
[0120] 前記 (a)で表される基は、さらに好ましくは、 C アルキル基、ハロゲン原子、 ORa、
1-5
— NRaRbおよびォキソ力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい 3〜： L0員環のへテロ環式基を示し、より好ましくは、 1〜3個の水酸基または C アル
1-5 キル基で置換されていてもよい 3〜 10員環のへテロ環式基を示す。前記ォキソおよ びハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはへテロ環 式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 ORaで修飾 されていてもよい C アルキル基、—ORaおよび— NRaRbからなる群から選択される
1-5
置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、 水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基ま
1-5 1-5
たはアミノ基を置換基に有して 、てもよ!、。
[0121] Uは、一 0—、 一 CONRd―、 一 S―、 一 SO—、 一SO―、 一 NRd―、 一 NRdCO—、 -
2
NRdSO 一、 -SO NRd—、 2価のへテロ環式基または 2価のへテロアリール基を示す
2 2
。 Rdは水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有して 、てもよ 、。
[0122] 前記 Uとしては、好ましくは- 0-、 一 CONRd -、—SO -、― NRdCO-、ヘテロ環式基
2
またはへテロアリール基であり、さらに好ましくは、 - 0-、 一 CONRd -、 -SO -、 -NRd
2
CO-またはへテロアリール基である。 Rdとしては、好ましくは水素原子、メチル基また はェチル基である。
[0123] 前記 Uとしては、より好ましくは- 0-、 一 C0NH -、 一SO -、 一 NHC0-、 2価のイミダゾ
2
リル基であり、特に好ましくはー0—である。
[0124] また、（a)は、好ましくは、 1〜3個の水酸基または C アルキル基で置換されていて
1-5
もよい 5または 6員環のへテロ環であり、更に好ましくは、 1〜3個の水酸基または C
1-5 アルキル基で置換されて 、てもよ 、[1,3]ジォキソラン- 2-ィル基または [1,3]ジォキサ ン -2-ィル基である。
[0125] より具体的には、好ましい態様として、たとえば前記 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェ チニル基、またはビニル基であり、前記 Rが塩素原子またはフッ素原子であり、前記
2
Rがフッ素原子であり、前記 Uがー 0—である場合が挙げられる。
3
[0126] 式（6)で表される化合物としては、たとえば、 5-[1，3]ジォキソラン- 2-ィル -3,4-ジフ ルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ)-安息香酸（R =I、 R =F、 R =F、
1 2 3
U = - 0- ((a)が [1 ,3]ジォキソラン- 2-ィル基)）などが挙げられる。 下記一般式 (7)で表される、合成中間体 (F)。
Figure imgf000089_0001
式（7)中、 R、 R、 R、 Rは、前記式（1)中の R、 R、 R、 Rとそれぞれ同意義を示
1 2 3 4 1 2 3 4 す。これらの好ましい態様も同様である。また、これらは合成的に必要な保護基を含 んでいてもよい。
[0127] たとえば、好ましい態様として、 Rは好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ェチニル基 、またはビュル基である。 Rは好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。 Rは好
2 3 ましくはフッ素原子である。 Rは好ましくはヒドロキシアルキル基である。
4
[0128] 前記式（7)中、下記式 (a)
Figure imgf000089_0002
で表される基は、好ましくは、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、—ORa、 -C
1-5
OORa COOCORa CO- [ノヽロゲン原子]、 OCORa CONRaRb SRaゝ - SORa、 -SO Raゝ— NRaRb、— NRaCORb、— NRaSO Rb、—SO NRaRb、ヘテロ環式
2 2 2 基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していても よい 3〜10員環のへテロ環式基を示す。
[0129] (a)中の該ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、 ORaおよび NRa
1-5
Rb力 なる群力 選択される置換基を有していても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C
1- アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐォキソおよびハロゲンを除
5
く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはへテロ環式基を形成して もよぐ該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有してい
1-5
てもよい。 それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
基を置換基として 1〜3個有して 、てもよ 、。
[0130] 前記 (a)で表される基は、さらに好ましくは、 C アルキル基、ハロゲン原子、 ORa、
1-5
— NRaRbおよびォキソ力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい 3〜： LO員環のへテロ環式基を示し、より好ましくは、 1〜3個の水酸基または C アル
1-5 キル基で置換されていてもよい 3〜 10員環のへテロ環式基を示す。前記ォキソおよ びハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはへテロ環 式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 ORaで修飾 されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択される
1-5
置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、 水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基ま
1-5 1-5
たはアミノ基を置換基に有して 、てもよ!、。
[0131] Uは、一 0 、 一 CONRd―、 一 S 、 一SO 、 一SO —、 一麵一、 一 NRdCO—、
2
-NRdSO 一、 -SO NRd—、 2価のへテロ環式基または 2価のへテロアリール基を示
2 2
し、 Rdおよび Reは同一または異なって水素原子または C アルキル基を示し、該アル
1-5
キル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。前記
1-5
Uは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。
[0132] 前記 Uとしては、好ましくは- 0-、 一 CONRd -、—SO -、— NRdCO-、ヘテロ環式基
2
またはへテロアリール基であり、さらに好ましくは、 - 0-、 一 CONRd -、 -SO -、 -NRd
2
CO-またはへテロアリール基である。 Rdとしては、好ましくは水素原子、メチル基また はェチル基である。
[0133] 前記 Uとしては、より好ましくは- 0-、 一 C0NH -、 一SO -、 一 NHC0-、 2価のイミダゾ
2
リル基であり、特に好ましくはー0 である。
[0134] また、（a)は、好ましくは 1〜3個の水酸基または C アルキル基で置換されていても
1-5
よ!、5または 6員環のへテロ環式基である。
[0135] また、（a)は、より好ましくは 1〜3個の水酸基または C アルキル基で置換されてい
1-5
てもよい 5または 6員環であり、かつ Uがー 0 である。更に好ましくは、 1〜3個の水 酸基または C アルキル基で置換されて 、てもよ 、[1 ,3]ジォキソラン- 2-ィル基また
1-5
は [1,3]ジォキサン- 2-ィル基である。
[0136] より具体的には、好ましい態様として、たとえば前記 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェ チニル基、またはビニル基であり、前記 Rが塩素原子またはフッ素原子であり、前記
2
Rがフッ素原子であり、 R力ヒドロキシアルキル基であり、前記 Uがー 0—である場合
3 4
が挙げられる。
[0137] 式（7)で表される化合物としては、たとえば、 5-[1, 3]ジォキソラン- 2-ィル- 3,4-ジフ ルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズァ ミド （R =1 R =F R =F R = 2 ヒドロキシェチル、 U = 0— （(a)が [1,3]ジォ
1 2 3 4
キソラン- 2-ィル基)）などが挙げられる。
[0138] 合 巾 : (G)
下記一般式 (8)で表される、合成中間体 (G)。
Figure imgf000091_0001
式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
3
[0139] Zは、 1〜3個の W'を置換基として有していてもよい炭素原子 1〜8個のアルキレン鎖 を示し、
Wまたは W'は、同一または異なって、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、—0
1-5
Ra COORa COOCORa CO- [ノヽロゲン原子] OCORa C0NRaRb - SRa — SORa —SO Ra — NRaRb — NRaC0Rb — NRaSO Rb —SO NRaRb、へテ
2 2 2 口環式基またはへテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アル
1-5 キル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択される置換基を有していても良く 、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても
1-5
良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、— ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有して 、てもよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
基を置換基として 1〜3個有して 、てもよ 、。
さらに、 W、 W'の好ましい態様は、前述と同様である。
また、前記 R、 R、 R、 Z、 Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよ
1 2 3
い。
[0140] 前記 Rは、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基である。
前記 Rは好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記 Rは好ましくはフッ素原
2 3
子である。
[0141]
Figure imgf000092_0001
下記一般式 (9)で表される、合成中間体 (H)。
Figure imgf000092_0002
( 9 )
式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキ ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa —NRaRb —NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてもよい。
[0142] Zは、 1〜3個の W'を置換基として有していてもよい炭素原子 1〜8個のアルキレン鎖 を示し、
Wまたは W'は、同一または異なって、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、—0
1-5
Ra COORa COOCORa CO- [ノヽロゲン原子] OCORa C0NRaRb - SRa — SORa —SO Ra — NRaRb — NRaC0Rb — NRaSO Rb —SO NRaRb、へテ
2 2 2
口環式基またはへテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アル
1-5 キル基、 ORaおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有していても良く 、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても
1-5
良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、
— ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有して 、てもよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
基を置換基として 1〜3個有して 、てもよ 、。
さらに、 W W'の好ましい態様は、前述と同様である。
前記 R R R Z Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。
1 2 3
[0143] 前記 Rは、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基である。
前記 Rは好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記 Rは好ましくはフッ素原
2 3
子である。前記 Rは好ましくはヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシアルキル基は 保護されていてもよい。
[0144]
下記一般式 (10)で表される、合成中間体
Figure imgf000094_0001
( 1 0 )
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
3
[0145] Ζは、 1〜3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1〜8個のアルキレン鎖 を示し、
Wまたは W'は、同一または異なって、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、—0
1-5
Ra COORa COOCORa CO- [ノヽロゲン原子] OCORa C0NRaRb - SRa — SORa —SO Ra — NRaRb — NRaC0Rb — NRaSO Rb —SO NRaRb、へテ
2 2 2 口環式基またはへテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アル
1-5 キル基、 ORaおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有していても良く 、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても
1-5
良 <、
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有して 、てもよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
基を置換基として 1〜3個有して 、てもよ 、。
さらに、 W W'の好ましい態様は、前述と同様である。 前記 R、 R、 R、 Z、 Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。
1 2 3
[0146] 前記 Rは、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基である。
前記 Rは好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記 Rは好ましくはフッ素原
2 3
子である。
[0147] 合)^ 本 (T)
下記一般式 (11)で表される、合成中間体 ω。
Figure imgf000095_0001
式 (11)中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力もなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、
1-5
該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよ
1-5
い。
[0148] Zは、 1〜3個の W'を置換基として有していてもよい炭素原子 1〜8個のアルキレン鎖 を示し、
Wまたは W'は、同一または異なって、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、 -0 Ra COORa COOCORa CO- [ノヽロゲン原子]、 OCORa CONRaRb、 - SRaゝ— SORaゝ—SO Raゝ— NRaRb、— NRaCORb、— NRaSO Rb、—SO NRaRb、へテ
2 2 2 口環式基またはへテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アル
1-5 キル基、 ORaおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有していても良く 、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても
1-5
良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有して 、てもよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
基を置換基として 1〜3個有して 、てもよ 、。
さらに、 W、 W'の好ましい態様は、前述と同様である。
前記 R、 R、 R、 R、 Z、 Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい
1 2 3 4
[0149] 前記 Rは、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基である。
前記 Rは好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記 Rは好ましくはフッ素原
2 3
子である。前記 Rは好ましくはヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシアルキル基は
4
保護されていてもよい。
[0150] 合)^巾 本 (K)
下記一般式（12)で表される、合成中間体 (Κ)。
Figure imgf000096_0001
[0151] 式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ. .ル基またはアルキ-ル基を示し； Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Qがー ORc OCORc NRcRd、またはハロゲン原子であり、 Rc Rdは、同一ま たは異なって、水素原子、またはアルキル基を示す。
[0152] Z'は、 1 3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 5のアルキレン鎖 を示し；
Wは、好ましくは、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、 ORa — COORa -
1-5
COOCORa —CO-レヽロゲン原子]、 OCORa — CONRaRb — SRa — SORa — S O Ra — NRaRb — NRaCORb — NRaSO Rb —SO NRaRb、ヘテロ環式基またはへ
2 2 2
テロアリール基を示す。該ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、 OR
1-5
aおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有していても良ぐ該アルキル基 は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐォキソおよ
1-5
びハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはへテロ環 式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 ORaで修飾 されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択される
1-5
置換基を有していてもよい。
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
基を置換基として 1 3個有して 、てもよ 、。
[0153] W'は更に好ましくは、下記式で表される基である。
OH OMe OEt OCH OH O(CH ) OH 0(ト Pr 0(n— Pr CO
2 2 2
NH CONHMe CONHEt CONH(n— Pr CONH (ト Pr CONMe C
2 2
ON(Et)Me -SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH NH (
2 2 2
CH ) OH -N(Me)CH CH OH — NH Et — NMe — N(Et)Me — NHCOMe — N
2 2 2 2 2
MeCOMe — NHCOEt — NHCO(n- Pr)、—NHCO (ト Pr)
[0154] さらに、 W'の好ましい態様は、前述と同様である。
[0155] 前記 R R R Z' Qおよび W'は合成的に必要な保護基を含んで 、てもよ!/、。 [0156] 前記 は、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基である。 前記 Rは好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記 Rは好ましくはフッ素原
2 3
子である。
[0157] 合)^幅本 (L)
下記一般式 (13)で表される、合成中間体 (L)。
Figure imgf000098_0001
[0158] 式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力もなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、
1-5
該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよ
1-5
い。
[0159] Z'は、 1〜3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1〜5のアルキレン鎖 を示し；
Wは、好ましくは、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、 - ORa,— COORa、 -
1-5
COOCORa、—CO-レヽロゲン原子]、— OCORa、— CONRaRb、— SRaゝ— SORaゝ— S O Raゝ— NRaRb、— NRaCORb、— NRaSO Rb、—SO NRaRb、ヘテロ環式基またはへ テロアリール基を示す。該ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、 OR
1-5
aおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有していても良ぐ該アルキル基 は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐォキソおよ
1-5
びハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはへテロ環 式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 ORaで修飾 されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択される
1-5
置換基を有していてもよい。
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
基を置換基として 1 3個有して 、てもよ 、。
[0160] W'は更に好ましくは、下記式で表される基である。
OH OMe OEt OCH OH O(CH ) OH 0(ト Pr 0(n— Pr CO
2 2 2
NH CONHMe CONHEt CONH(n— Pr CONH (ト Pr CONMe C
2 2
ON(Et)Me -SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH NH (
2 2 2
CH ) OH -N(Me)CH CH OH — NH Et — NMe — N(Et)Me — NHCOMe — N
2 2 2 2 2
MeCOMe — NHCOEt — NHCO(n- Pr)、—NHCO (ト Pr)
[0161] さらに、 W'の好ましい態様は、前述と同様である。
[0162] Qは、 ORc OCORc NRcRd、またはハロゲン原子であり、 Rc Rdは、同一 または異なって、水素原子、または C アルキル基を示す。
1-5
[0163] 前記 R R R R Z' W'および Qは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよ
1 2 3 4
い。
[0164] 前記 Rは好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ェチニル基、またはビュル基である。前 記 Rは好ましくは塩素原子またはフッ素原子である。前記 Rは好ましくはフッ素原子
2 3
である。前記 Rは好ましくはヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシアルキル基は保
4
護されていてもよい。
[0165] このような化合物（1)の合成中間体を用いる、本発明に係る化合物（1)の製造方法 としては下記の（1) (4)の方法が挙げられる。
(1) Zが- Y-Z-Wのときの製法 前記一般式 (6)で表される合成中間体 (E)を、溶媒中、中性条件下または酸存在 下で、還元剤と反応させることを含む、下記一般式（14)または（14')で表される、そ れぞれ化合物（M)または（Μ')を得る方法。
または前記一般式 (7)で表される合成中間体 (F)を、溶媒中、中性条件下または 酸存在下で、還元剤と反応させて、下記一般式（15)または（15')で表される、それ ぞれ化合物 (Ν)または (Ν')を得る方法。
Figure imgf000100_0001
[0167] 式（14)、 （14，） （15)、 （15，）においては、 R R R R Uは、それぞれ、式（6)
1 2 3 4
（7)のそれらと同義である。また、式（14)、 (14，） (15)、 （15')において、 Ζは、前 記 (a)中の環を形成したアルキレン鎖に対応し、該 Ζは 1 3個の W'を置換基として有 して 、てもよ 、炭素原子 1 8個のアルキレン鎖を示す。
[0168] Wとしては、好ましくは、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、 ORa — COOR
1-5
a COOCORa CO-レヽロゲン原子] OCORa CONRaRb SRa SORa -SO Ra — NRaRb — NRaC0Rb — NRaSO Rb —SO NRaRb、ヘテロ環式基およ
2 2 2
びへテロァリール基力 なる群力 選択される基が挙げられる。
[0169] (a)中の該ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、 ORaおよび NRa
1-5
Rb力 なる群力 選択される置換基を有していても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C
1- アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐォキソおよびハロゲンを除 く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、またはへテロ環式基を形成して もよぐ該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有してい
1-5
てもよい。
[0170] 前記 W'としては、さらに好ましくは、 C アルキル基、ハロゲン原子、一 ORa、 一 NRa
1-5
Rbおよびォキソ力 なる群力 選択される基が挙げられ、より好ましくは、水酸基また はじ アルキル基が挙げられる。前記ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互
1-5
いに結合してシクロアルキル基、またはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアル キル基または該ヘテロ環式基は、 ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、
1-5
ORaおよび NRaRb力 なる群力 選択される置換基を有して!/、てもよ!/、。
[0171] それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
基を置換基として 1〜3個有して 、てもよ 、。
[0172] 前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレン、ァセトニトリル、などを挙げることができる。
[0173] 前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエ チルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアル ミニゥム、ボラン-ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン-ジメチルスルフ イドコンプレックス、ボラン- THFコンプレックス、水素、水素化ホウ素亜鉛、ヨウ化サマ リウム (11)、水素化トリブチル錫、などを挙げることができ、好ましくは、水素化ジイソプ 口ピルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリェチルシランを挙げることができる。
[0174] 前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロボロン-ジェチルエーテ ルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、 BiCl、 A1C1、四塩化チタン、トリメチル
3 3
シリルクロリド、などを挙げることができる。
[0175] 前記反応は、通常、約 78°C〜約 120°Cにて、約 1時間〜約 2日間かけて実施で きる。
[0176] (2) Zが- Y-Z-Wのときの製法（2)
前記一般式 (8)で表される合成中間体 (G)を、溶媒中、中性条件下または酸存在 下、還元剤と反応させて、前記一般式（10)で表される化合物 (I)を得ることができる 。また、前記一般式 (9)で表される合成中間体 (H)を、溶媒中、中性条件下または酸 存在下、還元剤と反応させて、前記一般式（11)で表される化合物 ωを得ることがで きる。
[0177] 前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレン、ァセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエ チルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアル ミニゥム、ボラン-ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン-ジメチルスルフ イドコンプレックス、ボラン- THFコンプレックス、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリブチル 錫、などを挙げることができ、好ましくは、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ 素ナトリウム、トリェチルシラン、ボラン一ピリジンコンプレックスなどを挙げることができ る。
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルォロボロン- ジェチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、 A1C13,四塩化チタン、 トリメチルシリルクロリド、などを挙げることができ、好ましくは、ジクロロ酢酸、塩酸、トリ フルォロ酢酸などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約 78°C〜約 120°Cにて、約 1時間〜約 2日間かけて実施で きる。
[0178] (3) Zがへテロ環式基のときの製法
前記一般式 (12)表される合成中間体 (K)を、溶媒中、中性条件下、酸存在下また は塩基存在下、さらにたとえば、 Q = OHの場合等においては必要に応じペプチド縮 合剤存在下にて、分子内で環化反応をさせて、下記一般式（16)で表される化合物（ O)を得ることができる。または、前記下記一般式（13)で表される合成中間体 (L)を、 溶媒中、中性条件下、酸存在下または塩基存在下、さらにたとえば、 Q = OHの場合 等においては必要に応じペプチド縮合剤存在下にて、分子内で環化反応をさせて、 それぞれ、下記一般式（17)で表される化合物 (P)を得ることができる。
Figure imgf000103_0001
[0180] 前記式（16)、（17)において、 R、R、R、R、Z'は、それぞれ、前記式（12)、 (13)
1 2 3 4
のそれらと同義である。
[0181] 化合物 (XXV)の調製
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレン、ァセトニトリル、などを挙げることができる。
前記酸としては、 AlMe、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルォロ
3
ボロン-ジェチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、 Aに 13、四塩化 チタン、トリメチルシリルクロリド、などを挙げることができる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハ-グ塩基（Hunig's base)、 DBU、ナトリウム メチラート、炭酸カリウム、などが挙げられる。
前記反応は、通常、室温〜約 80度にて、約 1時間〜約 1日間かけて実施できる。
[0182] また、 Q = OHの時には、化合物（12)または（13)を、適当な溶媒中、ペプチド合 成用縮合剤および塩基で処理することにより、化合物（16)または（17)を得ることが できる。この場合、前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなど が挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
前記ペプチド縮合剤としては、 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 2— エトキシ一 1—エトキシカルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、プロモートリス（ ピロリジノ）一ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、（ベンゾトリァゾールイルォキシ)ト リピロリジノ一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)、 3-ヒドロキシ- 4-ォ キソ- 3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ HOBt)などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約 10°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
(4) Zが部分骨格「- N(OR)CO— R'」を有する鎖状置換基であるときの製法 前記一般式（10)で表される合成中間体 (I)と、 R CO-Qで表されるカルボン酸誘導
9
体 (カルボン酸を含む)とを、必要に応じ縮合剤の存在下で、溶媒中、塩基存在下、 酸存在下または中性条件下で反応させて、下記一般式（18)表される化合物 (S)を 得る方法。または、前記一般式（11)で表される合成中間体 (J)と、 R CO-Q
9 で表され るカルボン酸誘導体 (カルボン酸を含む）とを、必要に応じ縮合剤の存在下で、溶媒 中、塩基存在下、酸存在下または中性条件下で反応させて、下記一般式（19)で表 される化合物 (Τ)を得る方法。
[0183] 前記 Rは、水素原子、アルキル基または ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原
9
子、 ORaまたは NRaRbを置換基に有して!/、てもよ!/、。
[0184] 前記 Qは ORc、 一 OCORc、 一 NRcRd、またはハロゲン原子であり； Rc、 Rdは、同 一または異なって、水素原子、 C アルキル基を示す。
1-5
[0185] 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、該ァ
1-5
ルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよい。
1-5
前記 Rおよび Qは合成的に必要な保護基を含んで 、てもよ 、。
Figure imgf000104_0001
( 1 8 )
Figure imgf000105_0001
式（18)、（19)において、 R、 R、 R、 R、 Zおよび Wは、それぞれ、前記式（10)、 (
1 2 3 4
11)のそれらと同義であり、 Rは、前記カルボン酸誘導体のそれと同義である。
9
[0187] 前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
前記ペプチド縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 2— エトキシ一 1—エトキシカルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、プロモートリス（ ピロリジノ）一ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、（ベンゾトリァゾールイルォキシ)ト リピロリジノ一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)、 3-ヒドロキシ- 4-ォ キソ- 3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ HOBt)などを挙げることができる。好ましくは、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド（EDC)と N ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)の組み合 わせや、 1ーェチルー 3—（3' ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)と 3-ヒド 口キシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)の組み合わせを挙 げることができる。
前記反応は、通常、約 0°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
[0188] 本発明に係る式（1)で表される化合物 Iは、たとえば、下記の方法に従って製造す ることができる。なお、以下の反応工程 1〜4およびその説明において、 R〜R、 R、
1 4 8
R、 X、 Y、 Z、 Z'、 W、 R、 R、化合物 Iは、前記式（1)に記載のものと同意義である。
9 a b
丁-程 1 ε ェ [0610]
Figure imgf000106_0001
Z9CT0/S00Zdf/X3d 99 Ϊ0/900Ζ OAV
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
Z9CT0/S00Zdf/X3d 901- 99 Ϊ0/900Ζ OAV ΙΛΧΧ liixx
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
Z9CT0/S00Zdf/X3d 901· 99 Ϊ0/900Ζ OAV [0191] 反応工程 1
前記反応工程 1は、式（1)で表される化合物 Iの製造方法を示すものである。反応 工程 1において、 Lは脱離基、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、あるいは活性 化された水酸基、例えば燐酸エステル、スルホン酸エステルを意味する。
[0192] 式 (Π)で示される化合物（5 ヨウ素化または 5 臭素化安息香酸誘導体）は、たと ば、公知の文献 (F. Mongin, E. Marzi, and M. bchlosser, European Journal of Org anic Chemistry, 2771-2777 (2001)または A. Groweiss, Organic Process Research & Development, 4, 30-33 (2000) )に記載された方法あるいは類似の方法を用いること により、容易に入手することができる。
[0193] 5 ビュル安息呑酴謙 体 (ΪΠ)の調製
5—ビニル安息香酸誘導体 (III)は、たとえば、 5—ヨウ素化、 5—臭素化安息香酸 誘導体 (II)を、適当な溶媒中、遷移金属触媒下、ビニル化有機金属試薬と反応させ ることにより得ることがでさる。
[0194] 前記溶媒としては、たとえば、ジメチルホルムアミド、 THF (テトラヒドロフラン）、 DM SO (ジメチルスルホキシド）、イソプロパノール、メタノール、またはエタノールが挙げ られ、好ましくは THFまたはイソプロパノールを用いる。
[0195] 前記遷移金属触媒としては、例えばパラジウム錯体を好ましく用いることができる。
パラジウム錯体としては具体的には、たとえば、 Pd(PPh )
3 4、 (PhCN) PdCl
2 2、 (MeCN) P
2 dCl、 (PPh ) PdClなどを用いることができる。
2 3 2 2
[0196] 前記ビ-ルイ匕有機金属試薬としては、たとえば、ビニルイ匕有機マグネシウム、ビニ ルイ匕有機アルミニウム、ビニル化有機珪素、ビ-ルイ匕有機ホウ素、ビニルイ匕有機亜鉛 、ビ-ルイ匕有機錫などが挙げられる。これらのうちでは、ビニル有機錫（Stille法)ある いはビュルボラ一ト（Suzuki法)を好ましく用いることができる。必要に応じ、反応系に 適当な塩基、例えば t—ブチルァミン、トリェチルァミンあるいはハニグ塩基（Hunig's base)などを添加することができる。
[0197] 反応は、通常、約 15°C〜約 130°C、好ましくは約 60°Cで、約 4時間〜約 4日間、好 ましくは約 10時間にわたり実施できる。
該反応は、以下の文献を参照することにより容易に実施できる。 a) J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508—524.
b) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457—2483
c) A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168.
d) Suzuki, A, In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P . J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998; pp49— 97.
[0198] 2- (フエニルァミノ） 5 ビニル安息呑酸誘導体 (V)の調製
2- (フ -ルァミノ）—5 ビュル安息香酸誘導体 (V)は、ァ-リン誘導体 (IV)と 5 ビュル安息香酸誘導体 (ΠΙ)との反応により合成できる。この反応は、たとえば、特 許文献（WO0064856)、文献（M. H. Chen, V. G. Beylin, E. lakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D. Drieze, Synthetic Communications, 32(3), 411—417 (2002))に記載さ れた方法ある!/、は類似した方法を用いて実施することができる。
[0199] 反応は、具体的には、 5 ビニル安息香酸誘導体 (ΠΙ)と等量または過剰量のァニ リン誘導体 (IV)とを、溶媒中、塩基存在下にて実施できる。
前記溶媒としては、例えば THF、トルエンなどが挙げられ、好ましくは THFを挙げ ることがでさる。
前記塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラ ジド、 n—プチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどが挙げられ、好ましく はリチウムイソプロピルアミド、またはリチウムへキサメチルジシラジドを挙げることがで きる。
[0200] 前記反応は、通常、約 78°C〜約 25°Cにて、約 4時間から約 4日間、好ましくは約 1日にわたり実施できる。
[0201] ヒドロキサム酸誘導体 (VII)の調製
ヒドロキサム酸誘導体 (VII)への変換は、 2 フエ-ルァミノ 5 ビュル安息香酸 誘導体 (V)を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在下または塩基 非存在下、 NH ORで表されるヒドロキシルァミン誘導体 (VI)と反応させることにより
2 4
達成できる。
[0202] 前記溶媒としては、ジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好 ましくはジクロロメタンを挙げることができる。 前記塩基としては、トリェチルァミン、ハ-グ塩基（Hunig's base)、または DBU (1, 8 ジァザビシクロ [5.4.0]— 7 ゥンデセン）、 DMAP (4 ジメチルァミノピリジン）な どが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
[0203] 前記ペプチド合成用縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシルカルポジィミド (DCC )、 2—エトキシ一 1—エトキシカルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、ブロモー トリス（ピロリジノ）一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェチル —3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、（ベンゾトリァゾールイルォ キシ)トリピロリジノ一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)、 3-ヒドロキシ -4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾ ール (HOBt)などを挙げることができる。好ましくは、 1—ェチル 3— (3'—ジメチル ァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)と N ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt)の組 み合わせや、 1ーェチルー 3—（3' ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)と 3 -ヒドロキシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2, 3-ベンゾトリアジン（HODhBt)の組み合わせ を挙げることができる。
[0204] 前記反応は、通常、約 10°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
[0205] アルデヒド体 (VIII)の調製
アルデヒド体 (VIII)への変換は、前記ヒドロキサム酸誘導体 (VII)を、適当な溶媒 中、適当な酸化剤と反応させることにより達成できる。
前記溶媒としては、 THF、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド 、 DMSO、クロ口ホルム、四塩化炭素、またはァセトニトリルなどが挙げられ、好ましく は THF、ジクロロメタンを挙げることができる。
前記酸化剤としては、オゾン、四酸ィ匕オスミウム—メタ過沃素酸ナトリウム、塩化ルテ -ゥム メタ過沃素酸ナトリウムなどを挙げることができる。
前記反応は、通常、約 10°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 2時間か ら約 2日間、好ましくは約 10時間かけて実施できる。
[0206] 化合物 (I)の調製
[0207] アルデヒド体 (VIII)力 化合物 Iへの変換は、アルデヒド体 (VIII)と化合物（IX)を 適当な溶媒中、適当な還元剤と、および必要であれば適当な酸の存在下にて反応さ せること〖こより達成することができる。
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレンなどを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエ チルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン- ピリジンコンプレックス、デカボランなどを挙げることができる。
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロボロン-ジェチルエーテ ルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、 BiCl、トリフルォロメタンスルホン酸、 p
3
トルエンスルホン酸、ピリジ-ゥム p トルエンスルホン酸などを挙げることができる 前記反応は、通常、約 78°C〜約 120°Cにて、約 1時間〜約 2日間かけて実施で きる。
当該反応は例えば以下の文献記載の方法あるいは類似の方法を用いることによつ て容易に実施することができる。
[0208] a) Daniel Dube and Adrew A. Scholte, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2295-2298 b) Koich Fukase, Yoshiyuki Fukase, Masato Oikawa, Wen- Cm Liu, Yasuo Suda, and Shoichi Kusumoto, Tetrahedron, 1998, 54, 4033—4050
c) Seung Hwan Lee, Yong Lune Park, and Cheol Min Yoon, Tetrahedron Letters, 19 99, 40, 6049-6050
d) Makoto Wada, Sonoe Nagayama, Kaori Mizurtani, Ryoichi Hiroi, and Norikazu Mi yoshi, Chemistry Letters, 2002, 248-249
e) Kikkugawa, Y., Ogawa, Y., Chem. Pharm. Bull, 1979, 27, 2405—2410
[0209] 反応工程 2
反応工程 2は、反応工程 1中の 2 （フ -ルァミノ） 5 ビニル安息香酸誘導体（ V)から、反応工程 1とは別工程にて化合物 Iを調製する例である。
[0210] カルボニル体 (XI)の調製
2 （フ ニルァミノ） 5 ビュル安息香酸誘導体 (V)からカルボ-ル体 (X)への 変換は、前述したヒドロキサム酸誘導体 (VII)からカルボニル体 (VIII)への変換方法 に準じて行なうことができる。
[0211] すなわち、 2—（4 ョードフエ-ルァミノ） 5 ビュル安息香酸誘導体 (V)を適当 な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより達成できる。
[0212] 適当な溶媒としては、 THF、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ ド、 DMSO、クロ口ホルム、四塩化炭素、またはァセトニトリルなどが挙げられ、好まし くは THF、ジクロロメタンを挙げることができる。前記酸化剤としては、オゾン、四酸ィ匕 オスミウム—メタ過沃素酸ナトリウム、塩化ルテニウム—メタ過沃素酸ナトリウムなどを 挙げることができる。前記反応は、通常、約 10°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温 )にて、約 2時間から約 2日間、好ましくは約 10時間かけて実施することができる。
[0213] T)の謹
カルボニル体 (X)から化合物 (XI)への変換は、前述したアルデヒド体 (VIII)力 化 合物 Iへの変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、カルボニル体 (X)と化合物 (IX)を適当な溶媒中、適当な還元剤と、およ び必要であれば適当な酸の存在下にて反応させることにより達成することができる。 前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレンなどを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエ チルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン- ピリジンコンプレックス、デカボランなどを挙げることができる。
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロボロン-ジェチルエーテ ルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、 BiCl、トリフルォロメタンスルホン酸、 p
3
トルエンスルホン酸、ピリジ-ゥム p トルエンスルホン酸などを挙げることができる 前記反応は、通常、約 78°C〜約 120°Cにて、約 1時間〜約 2日間かけて実施で きる。
[0214] 当該反応は例えば以下の文献記載の方法あるいは類似の方法を用いることによつ て容易に実施することができる。 a) Daniel Dube and Adrew A. Scholte, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2295-2298 b) Koich Fukase, Yoshiyuki Fukase, Masato Oikawa, Wen- Chi Liu, Yasuo Suda, and Shoichi Kusumoto, Tetrahedron, 1998, 54, 4033—4050
c) Seung Hwan Lee, Yong Lune Park, and Cheol Min Yoon, Tetrahedron Letters, 19 99, 40, 6049-6050
d) Makoto Wada, Sonoe Nagayama, Kaori Mizurtani, Ryoichi Hiroi, and Norikazu Mi yoshi, Chemistry Letters, 2002, 248-249
e) Kikkugawa, Y., Ogawa, Y., Chem. Pharm. Bull, 1979, 27, 2405—2410
[0215] 化合物 Iの調製 (1)
化合物 (XI)から化合物 Iへの変換は、前述した 2 （フエ-ルァミノ） 5 ビニル安 息香酸誘導体 (V)からヒドロキサム酸誘導体 (VII)への変換方法に準じて行なうこと ができる。
[0216] すなわち、化合物 (XI)を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在 下または塩基非存在下、 NH ORで表されるヒドロキシルァミン誘導体 (VI)と反応さ
2 4
せることにより、化合物 Iを得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ま しくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
[0217] 前記ペプチド縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド（DCC)、 2— エトキシ一 1—エトキシカルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、プロモートリス（ ピロリジノ）一ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、（ベンゾトリァゾールイルォキシ)ト リピロリジノ一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)、 3-ヒドロキシ- 4-ォ キソ- 3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ HOBt)などを挙げることができる。好ましくは、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド（EDC)と N ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)の組み合 わせや、 1ーェチルー 3—（3' ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)と 3-ヒド 口キシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)の組み合わせを挙 げることができる。
[0218] 前記反応は、通常、約 10°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
[0219] 反応工程 3
反応工程 3は、特に式（1)で示される化合物 Iのうち、化合物 (I a)および (I b)を 、化合物 (XII)力 調製する例を示したものである。
[0220] 化合物 (XII)は、化合物 Iのうち、 Rがハロゲン原子、例えばヨウ素原子、臭素原子
1
、あるいは塩素原子、好ましくはヨウ素原子であるものである。
[0221] 化合物（I a)、および (I b)は、 Rがアルキ-ル基、またはァルケ-ル基であり、
1
その不飽和結合力 Rが存在しているベンゼン環に直接結合している炭素およびそ
2
れに隣接する炭素の間に存在する場合のものを意味する。また、 R〜Rは不飽和結 h k
合の炭素原子上に存在する置換基を表す。 R、 R、 R、 R
h i j kは、それぞれ独立に水素 原子または c アルキル基を示す。
1-6
[0222] 化合物 (T a)の調製
化合物 (XII)力も化合物（I a)への変換は、たとえば、園頭法 (文献 K. Sonogashira , Y. Tohda and N. Hagihara, Tetrahedron Lett. 16, 4467-4470 (1975》を用いて行な うことができる。具体的には、化合物 (ΧΠ)を適当な溶媒、例えば THF中、触媒量の ノ《ラジウム錯体、例えば (PPh ) PdCl、さらに、触媒量の銅試薬、例えばヨウ化銅、お
3 2 2
よび適当な塩基、例えばトリェチルァミンあるいはハニグ塩基（Hunig's base)の存在 下、アルキンと作用させることにより、化合物 (I a)を得ることができる。前記反応は、 通常、約 10°C〜約 100°C、好ましくは約 40°C〜60°Cにて、約 2時間〜約 2日間かけ て実施できる。
[0223] 化合物 (I— b)の調製 (1)
また、化合物 (ΧΠ)力も化合物 (I— b)への変換は、反応工程 1で示した、 5 ヨウ素 ィ匕、 5 臭素化安息香酸誘導体 (Π)から 5—ビニル安息香酸誘導体 (ΠΙ)への変換 方法に準じて行なうことができる。
[0224] すなわち、化合物 (XII)を適当な溶媒中、遷移金属触媒下、ビニル化有機金属試 薬と反応させることによりィ匕合物 (I— b)を得ることができる。前記溶媒としては、ジメチ ルホルムアミド、 THF、 DMSO、イソプロパノール、メタノール、エタノールなどが挙げ られ、好ましくは THF、あるいはイソプロパノールなどが挙げられる。前記遷移金属触 媒としては、例えばパラジウム錯体が挙げられ、具体的な例としては Pd(PPh ) , (PhC
3 4
N) PdCl， (MeCN) PdCl，あるいは (PPh ) PdClなどを挙げることができる。前記ビニ
2 2 2 2 3 2 2
ル化金属試薬としては、たとえばビ-ルイ匕有機マグネシウム、ビニル化有機アルミ- ゥム、ビュル化有機珪素、ビ-ルイ匕有機ホウ素、ビ-ルイ匕有機亜鉛、あるいはビュル 化有機錫などが挙げられ、好ましくはビュル有機錫 (Stille法)あるいはビニルポラート (Suzuki法）が挙げられる。必要に応じ、反応系に適当な塩基、例えばトリェチルアミ ン、 t ブチルァミン、あるいはハニグ塩基（Hunig's base)を添加することができる。
[0225] 前記反応は、通常、約 15°C〜約 130°C、好ましくは約 60°Cで、約 4時間〜約 4日 間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
当該反応は以下の文献を参照することにより容易に実施できる。
a) J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508—524.
b) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483
c) A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147 - 168.
d) Suzuki, A, In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998; pp49- 97.
[0226] 化 · (卜 b)の (2)
化合物 (I b)は、前記化合物 (I a)を還元することによつても得られる。 還元方法としては、たとえば、溶媒中、リンドラー触媒存在下、水素添加を行なう方 法が挙げられる。前記溶媒としてはエタノール、メタノール、へキサンなどが挙げられ る。反応は、通常、約 10〜30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 10分〜約 2日間 かけて実施できる。
[0227] 反応工程 4
反応工程 4は、特に式（1)で示される化合物 Iのうち、特に Y=0 (酸素原子）、 W= OHである化合物 (I— c)を、化合物 (X)または、化合物 (VIII)から調製する例を示し たものである。 [0228] 化合物 (XIV)の調製
ァセタール化合物（XIV)の調製は、カルボニル化合物（X)とジオール体 (ΧΠΙ)と を適当な溶媒中、触媒量の酸の存在下反応させることにより達成できる。
前記溶媒としては、 THF、 DMF、ジクロロメタン、などを挙げることができる。
前記酸としては、 P-トルエンスルホン酸、カンフアスルホン酸、塩酸、ピリジ-ゥムー p トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
反応は、通常、約 10〜30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜約 2日間 かけて実施できる。
[0229] 化合物 (XV)の調製
カルボン酸 (XIV)からヒドロキサム酸エステル (XV)への変換は、前述した 2— (フエ ニルァミノ）— 5—ビニル安息香酸誘導体 (V)からヒドロキサム酸誘導体 (VII)への変 換方法に準じて行なうことができる。
[0230] すなわち、化合物 (XIV)を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存 在下または塩基非存在下、 NH ORで表されるヒドロキシルァミン誘導体 (VI)と反応
2 4
させることにより、化合物 (XV)を得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ま しくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
[0231] 前記ペプチド縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド（DCC)、 2- エトキシ一 1—エトキシカルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、プロモートリス（ ピロリジノ）一ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、（ベンゾトリァゾールイルォキシ)ト リピロリジノ一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)、 3-ヒドロキシ- 4-ォ キソ- 3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ HOBt)などを挙げることができる。好ましくは、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド（EDC)と N ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)の組み合 わせや、 1ーェチルー 3—（3' ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)と 3-ヒド 口キシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)の組み合わせを挙 げることができる。
[0232] 前記反応は、通常、約 10°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
[0233] アルデヒド体 (VIII)力 環状ァセタール体 (XV)への変換は、前述したアルデヒド 体 (X)力 環状ァセタール体 (XIV)への変換と同様の方法により達成できる。すなわ ちカルボニル化合物 (VIII)とジオール体 (ΧΙΠ)とを適当な溶媒中、触媒量の酸の存 在下反応させることにより達成できる。
前記溶媒としては、 THF、 DMF、ジクロロメタン、などを挙げることができる。
前記酸としては、 P-トルエンスルホン酸、カンフアスルホン酸、塩酸、ピリジ-ゥムー p トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
反応は、通常、約 10〜30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜約 2日間 かけて実施できる。
[0234] 化合物 (T c)の調製
環状ァセタール体 (XV)から化合物 (I c)への変換は、環状ァセタール体 (XV)を 適当な溶媒中、適当な還元剤と、 および必要であれば適当な酸の存在下にて反応 させること〖こより達成することができる。
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレン、ァセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエ チルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアル ミニゥム、ボラン-ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン-ジメチルスルフ イドコンプレックス、ボラン- THFコンプレックス、水素、水素化ホウ素亜鉛、ヨウ化サマ リウム (11)、水素化トリブチル錫、などを挙げることができ、好ましくは、水素化ジイソプ 口ピルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリェチルシランを挙げることができる。
[0235] 前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロボロン-ジェチルエーテ ノレコンプレックス、トリメチノレシリノレトリフラート、 BiC13、 A1C13,四塩ィ匕チタン、トリメチノレ シリルクロリド、トリフルォロメタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、ピリジ-ゥム p— ー OHN— =人 )
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0Z9CT0/S00Zdf/X3d III 99 Ϊ0/900Ζ OAV 合物 (i— d)を、化合物 (x)または、化合物 (vm)力も調製する例を示したものである
[0238] 化合物 (XVII)の調製
アルデヒド体 (X)力 ォキシムエーテル体 (χνπ)への変換は、アルデヒド体 (X)を 、適当な溶媒中、 0—アルキル-ヒドロキシルァミン誘導体 (XVI)と共に攪拌すること より達成できる。
前記溶媒としては、ジクロロメタン、エタノール、クロ口ホルム、 THF、ジメチルホルム アミド、ジェチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、またはエタノー ノレを挙げることができる。
[0239] 化合物 (XVIII)の調製
前記化合物 (XVII)力 ヒドロキサム酸エステル (XVIII)への変換は、前述した 2— (フエ-ルァミノ）— 5—ビュル安息香酸誘導体 (V)からヒドロキサム酸誘導体 (VII)へ の変換方法に準じて行なうことができる。
[0240] すなわち、化合物 (XVII)を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存 在下または塩基非存在下、 NH ORで表されるヒドロキシルァミン誘導体 (VI)と反応
2 4
させること〖こより、ヒドロキサム酸エステル (XVIII)を得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ま しくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
[0241] 前記ペプチド縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド（DCC)、 2- エトキシ一 1—エトキシカルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、プロモートリス（ ピロリジノ）一ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、（ベンゾトリァゾールイルォキシ)ト リピロリジノ一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)、 3-ヒドロキシ- 4-ォ キソ- 3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ HOBt)などを挙げることができる。好ましくは、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド（EDC)と N ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)の組み合 わせや、 1ーェチルー 3—（3' ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)と 3-ヒド 口キシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)の組み合わせを挙 げることができる。
[0242] 前記反応は、通常、約 10°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
また化合物 (XVIII)はアルデヒド体 (VIII)カゝらも調製することができる。すなわち、 アルデヒド体 (VIII)を、適当な溶媒中、 0—アルキル-ヒドロキシルァミン誘導体 (XVI )と共に攪拌することより達成できる。
[0243] 前記溶媒としては、ジクロロメタン、エタノール、クロ口ホルム、 THF、ジメチルホルム アミド、ジェチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、またはエタノー ノレを挙げることができる。
[0244] 化 1 (1 d)の 製
ォキシムエーテル (XVIII)から化合物（I— d)への変換は、ォキシムエーテル (XVI II)を適当な溶媒中、適当な還元剤と、および必要であれば適当な酸の存在下にて 反応させること〖こより達成することができる。
前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレン、ァセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエ チルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアル ミニゥム、ボラン-ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン-ジメチルスルフ イドコンプレックス、ボラン- THFコンプレックス、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリブチル 錫、などを挙げることができ、好ましくは、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ 素ナトリウム、トリェチルシラン、ボラン一ピリジンコンプレックスなどを挙げることができ る。
前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルォロボロン- ジェチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、 A1C13,四塩化チタン、 トリメチルシリルクロリド、トリフルォロメタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、ピリジ -ゥム P トルエンスルホン酸などを挙げることができ、好ましくは、ジクロロ酢酸、塩 酸、トリフルォロ酢酸などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約 78°C〜約 120°Cにて、約 1時間〜約 2日間かけて実施で きる。
[0245] また前記反応は以下の文献記載の方法あるいはそれに類似の方法を用いることに より行なうことができる。
aノ M. Kawase, and Y. Kikugawa, J. し hem. boc. Perkin Trans. 1, 1979, 643—645. b) B. Hegedues, and A. F. Krasso, Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 959—963. c) R. F. Borch, et al, J. Am. Chem. Soc, 1971, 93, 2897—2904
d) D D. Sternbach, W. C. L. Jamison, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3331-3334. e) M. Ueda, H. Miyabe, M. Namba, T. Nakabayashi, and T. Naito, Tetrahedron Le tt" 2002, 43, 4369-4372.
D M. Gustafsson, R. Olsson, C- M. Andersson, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 133- 136.
g) M. Fujita, H. Oishi, T. Hiyama, Chem. Lett., 1986, 837—838.
h) R. Camehn, K. Rehse, Arch. Pharma. (Weinheim Ger.), 2000, 333, 130—134.
[0246] 反^工程 6
反応工程 6は、式（1)で示される化合物 Iのうち、特に Y= NR Ο であり、かつ R
8
= C ( = O) R である化合物 (I - e)を、化合物 (I - d)または、化合物 (XVII)力も調
9
製する例を示したものである。
[0247] 化合物 (I d)から化合物 (I e)の調製
化合物 (I— d)力も化合物 (I e)の調製は、適当な溶媒中、 R9— COOHで表され るカルボン酸 (XXI)を適当なペプチド合成用縮合剤により活性エステルとし、適当な 塩基存在下または塩基非存在下、化合物 (I d)と反応させることにより調製すること ができる。
[0248] 前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
[0249] 前記ペプチド縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド (DCC)、 2 - エトキシ一 1—エトキシカルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、プロモートリス（ ピロリジノ）一ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、（ベンゾトリァゾールイルォキシ)ト リピロリジノ一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)、 3-ヒドロキシ- 4-ォ キソ- 3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ HOBt)などを挙げることができる。好ましくは、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド（EDC)と N ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)の組み合 わせや、 1ーェチルー 3—（3' ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)と 3-ヒド 口キシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)の組み合わせを挙 げることができる。
[0250] 前記反応は、通常、約 0°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
また、化合物 (I— e)は化合物 (XVII)からも調製可能である。
[0251] 化合物 (XD の調製
ォキシムエーテル体 (XVII)からその還元体 (XIX)への変換は、前述のォキシム体 (XVIII)から化合物 (I d)への変換の方法に準じて行なうことができる。
すなわち、ォキシムエーテル (XVII)を適当な溶媒中、適当な還元剤と、および必 要であれば適当な酸の存在下にて反応させることにより達成することができる。
[0252] 前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレン、ァセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエ チルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアル ミニゥム、ボラン-ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン-ジメチルスルフ イドコンプレックス、ボラン- THFコンプレックス、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリブチル 錫、などを挙げることができ、好ましくは、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ 素ナトリウム、トリェチルシラン、ボラン一ピリジンコンプレックスなどを挙げることができ る。
[0253] 前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルォロボロン- ジェチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、 A1C13,四塩化チタン、 トリメチルシリルクロリド、トリフルォロメタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、ピリジ -ゥム P トルエンスルホン酸などを挙げることができ、好ましくは、ジクロロ酢酸、塩 酸、トリフルォロ酢酸などを挙げることができる。
前記反応は、通常、約 78°C〜約 120°Cにて、約 1時間〜約 5日間かけて実施で きる。
[0254] 化合物 (XX)の調製
アルコキシァミン体 (XIX)カゝらアミド体 (XX)への変換は、前述の化合物 (I— d)から 化合物 (I— e)への変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、適当な溶媒中、 R9— COOHで表されるカルボン酸 (XXI)を適当なぺプ チド合成用縮合剤により活性エステルとし、適当な塩基存在下または塩基非存在下 、ァミン (XIX)と反応させること〖こより調製することができる。
[0255] 前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
[0256] 前記ペプチド縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド (DCC)、 2 - エトキシ一 1—エトキシカルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、プロモートリス（ ピロリジノ）一ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、（ベンゾトリァゾールイルォキシ)ト リピロリジノ一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)、 3-ヒドロキシ- 4-ォ キソ- 3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ HOBt)などを挙げることができる。好ましくは、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド（EDC)と N ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)の組み合 わせや、 1ーェチルー 3—（3' ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)と 3-ヒド 口キシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)の組み合わせを挙 げることができる。
[0257] 前記反応は、通常、約 0°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。 [0258] 化合物 (I e)の調製
カルボン酸体 (XX)から目的物 (I e)への変換は、前述した 2—（フエニルァミノ） — 5—ビュル安息香酸誘導体 (V)からヒドロキサム酸誘導体 (VII)への変換方法に 準じて行なうことができる。
すなわち、化合物 (XX)を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存 在下または塩基非存在下、 NH ORで表されるヒドロキシルァミン誘導体 (VI)と反応
2 4
させることにより、化合物 (I— e)を得ることができる。
[0259] 前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ま しくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
[0260] 前記ペプチド縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド (DCC)、 2 - エトキシ一 1—エトキシカルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、プロモートリス（ ピロリジノ）一ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、（ベンゾトリァゾールイルォキシ)ト リピロリジノ一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)、 3-ヒドロキシ- 4-ォ キソ- 3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ HOBt)などを挙げることができる。好ましくは、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド（EDC)と N ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)の組み合 わせや、 1ーェチルー 3—（3' ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)と 3-ヒド 口キシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)の組み合わせを挙 げることができる。
[0261] 前記反応は、通常、約 10°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
[0262] 反応工程 7
反応工程 7は、式（1)で示される化合物 Iのうち、特に Xが下記式
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であらわされる化合物 (I— g)の合成法を示したものである。
反応工程 5中、（XVII)あるいは、（XVIII)で示されたォキシムエーテル体のうち、 特に、 W 力 C ( = 0) Qで表される化合物 (ΧΧΠ)および (ΧΧΙΠ)を用いることで調製 できる。ここで、 Qは一ORc、 一 OCORc、 一 NRcRd、またはハロゲン原子であり、 Rc、 Rdは、同一または異なって、水素原子、または C アルキル基を示す。
1-5
[0263] 化合物（XXIV)の調製
カルボン酸ーォキシム体（ΧΧΠ)からカルボン酸—アルコキシァミン（XXIV)への変 換は、前述のォキシム体 (XVIII)力 化合物 (I d)への変換の方法に準じて行なう ことができる。
すなわち、ォキシムエーテル (XVII)を適当な溶媒中、適当な還元剤と、および必 要であれば適当な酸の存在下にて反応させることにより達成することができる。
[0264] 前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレン、ァセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエ チルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアル ミニゥム、ボラン-ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン-ジメチルスルフ イドコンプレックス、ボラン- THFコンプレックス、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリブチル 錫、などを挙げることができ、好ましくは、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ 素ナトリウム、トリェチルシラン、ボラン一ピリジンコンプレックスなどを挙げることができ る。
[0265] 前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルォロボロン- ジェチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、 A1C1、四塩化チタン、
3
トリメチルシリルクロリド、トリフルォロメタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、ピリジ -ゥム P トルエンスルホン酸などを挙げることができ、好ましくは、ジクロロ酢酸、塩 酸、トリフルォロ酢酸などを挙げることができる。
[0266] 前記反応は、通常、約 78°C〜約 120°Cにて、約 1時間〜約 5日間かけて実施で きる。
[0267] 化合物 (XXV)の調製 アルコキシァミン (XXIV)から環化体 (XXV)への変換は、適当な溶媒中、中性条 件下、あるいは、適当な酸、あるいは適当な塩基の存在化、適当な温度で攪拌する こと〖こより達成できる。
場合によっては、上記アルコキシァミン (XXIV)を得る際に、そのまま、反応系をカロ 熱するだけでも、環化を達成することができる。
[0268] 前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレン、ァセトニトリル、などを挙げることができる。
前記酸としては、 AlMe、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルォロ
3
ボロン-ジェチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、 Aに 13、四塩化 チタン、トリメチルシリルクロリド、トリフルォロメタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸 、ピリジ-ゥム p トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハ-グ塩基（Hunig's base)、 DBU、ナトリウム メチラート、炭酸カリウム、などが挙げられる。
[0269] 前記反応は、通常、室温〜約 80度にて、約 1時間〜約 1日間かけて実施できる。
[0270] 化 1 (1 g)の 製
化合物 (XXV)力も化合物 (I—g)への変換は、前述した 2 （フエ-ルァミノ）ー5— ビュル安息香酸誘導体 (V)からヒドロキサム酸誘導体 (VII)への変換方法に準じて 行なうことができる。
すなわち、化合物 (XXV)を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存 在下または塩基非存在下、 NH ORで表されるヒドロキシルァミン誘導体 (VI)と反応
2 4
させることにより、化合物 (I— g)を得ることができる。
[0271] 前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ま しくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
[0272] 前記ペプチド縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド (DCC)、 2 - エトキシ一 1—エトキシカルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、プロモートリス（ ピロリジノ）一ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、（ベンゾトリァゾールイルォキシ)ト リピロリジノ一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)、 3-ヒドロキシ- 4-ォ キソ- 3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ HOBt)などを挙げることができる。好ましくは、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド（EDC)と N ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)の組み合 わせや、 1ーェチルー 3—（3' ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)と 3-ヒド 口キシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)の組み合わせを挙 げることができる。
[0273] 前記反応は、通常、約 10°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
化合物 (I—g)は、ヒドロキサム酸エステルがすでに導入されたォキシム体 (XXIII) 力も同様に変換することによつても得ることができる。
[0274] 化合物 (XXVI)の調製
ォキシム体 (XXIII)の還元は、前述のォキシム体 (XVIII)から化合物（I d)への 変換の方法に準じて行なうことができる。
すなわち、ォキシムエーテル (XVII)を適当な溶媒中、適当な還元剤と、および必 要であれば適当な酸の存在下にて反応させることにより達成することができる。
[0275] 前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレン、ァセトニトリル、などを挙げることができる。
前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエ チルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアル ミニゥム、ボラン-ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン-ジメチルスルフ イドコンプレックス、ボラン- THFコンプレックス、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリブチル 錫、などを挙げることができ、好ましくは、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ 素ナトリウム、トリェチルシラン、ボラン一ピリジンコンプレックスなどを挙げることができ る。
[0276] 前記酸としては、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルォロボロン- ジェチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、 A1C1、四塩化チタン、 トリメチルシリルクロリド、トリフルォロメタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、ピリジ -ゥム P トルエンスルホン酸などを挙げることができ、好ましくは、ジクロロ酢酸、塩 酸、トリフルォロ酢酸などを挙げることができる。
[0277] 前記反応は、通常、約 78°C〜約 120°Cにて、約 1時間〜約 5日間かけて実施で きる。
[0278] 化合物 (I g)の調製
還元体 (XXVI)から化合物（I— g)への変換は、前述のアルコキシァミン (XXIV)か ら環化体 (XXV)への変換と同様の方法で行なうことができる。
すなわち、適当な溶媒中、中性条件下、あるいは、適当な酸、あるいは適当な塩基 の存在化、適当な温度で攪拌することにより達成できる。
場合によっては、上記アルコキシァミン (XXVI)を得る際に、そのまま、反応系をカロ 熱するだけでも、環化を達成することができる。また、上記アルコキシァミン (XXVI) において Qが OHの場合、縮合剤を添加しなくとも酸触媒下で環化を達成することも できる。
[0279] 前記溶媒としては、メタノール、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ルェン、塩化メチレン、ァセトニトリル、などを挙げることができる。
前記酸としては、 AlMe、酢酸、塩酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルォロ
3
ボロン-ジェチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、 Aに 13、四塩化 チタン、トリメチルシリルクロリド、トリフルォロメタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸 、ピリジ-ゥム p トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハ-グ塩基（Hunig's base)、 DBU、ナトリウム メチラート、炭酸カリウム、などが挙げられる。
[0280] 前記反応は、通常、室温〜約 80度にて、約 1時間〜約 1日間かけて実施できる。
[0281] また、特に、 Q = OHの時には、化合物 (XXVI)を、適当な溶媒中、塩基存在下ま たは塩基非存在下、ペプチド合成用縮合剤で処理することにより、化合物 (I g)を 得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ま しくはジクロロメタンを挙げることができる。 前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
[0282] 前記ペプチド縮合剤としては、 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド (DCC)、 2 - エトキシ一 1—エトキシカルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、プロモートリス（ ピロリジノ）一ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBrOP)、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、（ベンゾトリァゾールイルォキシ)ト リピロリジノ一ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)、 3-ヒドロキシ- 4-ォ キソ- 3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ HOBt)などを挙げることができる。好ましくは、 1—ェチル 3— (3'—ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド（EDC)と N ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)の組み合 わせや、 1ーェチルー 3—（3' ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)と 3-ヒド 口キシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhBt)の組み合わせを挙 げることができる。
[0283] 前記反応は、通常、約 10°C〜約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間〜 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
[0284] 以上、本発明に係る化合物 Iの製造方法の一例を示したが、前記反応工程 1〜7に 示した目的化合物の単離 ·精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種 クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
[0285] 本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（1)で表される化合物 I の全ての立体異性体（例えば、ェナンチォマー、ジァステレオマー（シス及びトランス 幾何異性体を含む。；)）、前記異性体のラセミ体、及びその他の混合物が含まれる。 特に本発明にお 、て、化合物 Iは立体異性体を含む。
[0286] また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性 形態、例えばェノール及びイミン形態、ケト及びェナミン形態、並びにそれらの混合 物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物とし て存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変 異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体 が含まれる。 [0287] さらに、本発明には、本発明のアトロブ異性体も含まれる。アトロブ異性体とは、回 転が制限された異性体に分割できる式（1)で表される化合物 Iを意味する。
[0288] これらの異性体は、異性体間の物理ィ匕学的な性質の差を利用して常法により単離 することができる。たとえば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法、たとえば、酒石酸 等の光学活性酸とのジァステレオマー塩に誘導し光学分割する方法等により、立体 的に純粋な異性体にすることができる。ジァステレオマーの混合物は分別結晶化、 各種クロマトグラフィー（たとえば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより分離できる。
[0289] 本発明に係る化合物 Iがフリー体として得られる場合、前記化合物 Iが形成していて もよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換するこ とがでさる。
また、本発明に係る化合物 Iが、化合物 Iの塩、水和物、または溶媒和物として得ら れる場合、化合物 Iのフリー体に常法に従って変換することができる。
[0290] 本発明に係る化合物ほたはその医薬的に許容し得る塩は、優れた MEK阻害作用 を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患の予防 剤または治療剤として有用である。
また、本発明に係る化合物ほたはその医薬的に許容し得る塩は、特に、癌並びに 炎症を伴う関節疾患の予防剤又は治療剤として有用である。
[0291] 癌としては、たとえば、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、脾臓癌が 挙げられる。
炎症を伴う関節疾患としては、たとえば、変形性関節症、関節リウマチ、反応性関節 炎、ウィルス性関節炎、化膿性関節炎、結核性関節炎が挙げられる。
また、脳癌、急性白血病、胃癌および非 小細胞肺癌のような他の種々の癌、乾 癬、再狭窄、自己免疫疾患およびァテローム性動脈硬化症、また、心不全続発症、 異種移植片拒絶症、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、嚢胞性繊維症、肝腫、心 臓肥大、アルツハイマー症、糖尿病、敗血症性ショック、 HIV感染症などの疾患の予 防剤または治療剤 (特に治療剤)としても有用である。
[0292] 特に、 Ras— MARKシグナル伝達経路に依存性の癌の予防剤または治療剤（特 に治療剤）として有用である。
[0293] さらに、本発明は増殖性疾患、例えば癌または炎症を伴う関節疾患を予防又は治 療する方法に関するものである。本発明の他の態様は、固形または造血性の MEK— 関連 (Ras関連を包含する)癌または炎症を伴う関節疾患の予防または治療する方法 を包含する。癌の例は、前記と同様である。他の癌、疾患の例も前記と同様である。
[0294] これらの方法は、開示したィ匕合物ほたはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組 成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とする力またはこのような疾患ま たは状態に力かった患者に投与する工程を包含する。
[0295] 本発明の医薬組成物を、 MEK阻害剤、増殖性疾患の治療剤又は予防剤として使 用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的 (静脈内的、筋肉内的、 皮下的)、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的 (点滴、散剤、軟膏、ゲル またはクリーム)投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その 投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水 性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容 器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節 された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
[0296] 上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤 (コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味 矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
[0297] 例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等の デンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
[0298] コーティング剤としては、例えば、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウパロウ、パラフィン等 を挙げることができる。
[0299] 結合剤としては、例えばポリビュルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様 の化合物を挙げることができる。
[0300] 崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウ ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化学修飾さ れたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。 [0301] 安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息 香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ-ルエチルアルコール のようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノ ール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
[0302] 矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げるこ とがでさる。
[0303] また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フエノール、クロ口クレゾ一 ル、精製水、蒸留水等を使用することができる。
[0304] 界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート 80、ステアリン酸ポリオキ シル 40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
[0305] 本発明の医薬組成物を、 MEK阻害剤、あるいは増殖性疾患の治療剤若しくは予 防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用 量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異 なる。例えば、患者 (温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分 ( 化合物 I)として、経口剤の場合、一日にっき体重 lkg当たり好ましくは 0. 1-1000 mg、さらに好ましくは体重 lkg当たり l〜300mgであり、一日当たりの使用量は、普 通の体重の成人患者に対しては、好ましくは 10〜800mgの範囲にある。非経口剤 の場合、一日にっき体重 lkg当たり好ましくは 0. 1〜： LOOOmg、さらに好ましくは体 重 lkg当たり 10〜800mgである。これを 1日 1回又は数回に分けて、症状に応じて 投与することが望ましい。
[0306] 本発明の前記医薬組成物は、他の放射線療法、化学療法、血管新生阻害剤と併 用して用いることができる。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書 に組み入れられる。
発明の効果
[0307] 本発明に係る化合物、その医薬的に許容し得る塩は、 MEK阻害作用、細胞増殖 阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾 患、たとえば、癌または炎症を伴う関節疾患の予防または治療剤として、有用である 図面の簡単な説明
[0308] [図 1]関節炎スコア (Y軸)と LPS投与後日数 (X軸)との関係を示す関節炎発症抑制 効果を示すグラフである。（試験例 6)
発明を実施するための最良の形態
[0309] 以下本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定 されるものではない。
なお、 NMR解析は JEOL社製 JNM- EX270(270MHz)あるいは同社製 JNM- GSX400 ( 400MHz)を用いて行ない、 NMRデータは、 ppm (parts per million) ( δ )で示し、サン プル溶媒力ものデューテリゥムロック信号を参照した。
質量スペクトルデータは、 JEOL社製 JMS- DX303あるいは同社製 JMS- SX/SX102A を用いて、または、 Agilent Technologies社製 Agilent 1100勾配高速液体クロマトグラ フィーを備えたマイクロマス（Finnigan社製 Navigator)を用いて得た。
比旋光度は、ナトリウム D線 (589應)を用いて室温で測定した。
市販の試薬を更に精製しないで用いた。室温とは 20〜25°C程度の範囲をいう。全 ての非水性反応は窒素雰囲気下で実施した。減圧下での濃縮あるいは溶媒留去と は、ロータリーエバポレータを用いたことを意味する。
[0310] 化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調 製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Gre ene ana Wuts, Protective Groups in Organic synthesis； (弟 2版、 John Wiley & So ns 1991) Jに記載の方法により実施した。
[0311] [実施例 1]
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5—2—ヒビロキ_シ—ェ シ ル) _—ベンズアミ P
Figure imgf000135_0001
工程 A
2. 3. 4 トリフルオロー 5 ョードー安息香酸の調製
Figure imgf000135_0002
[0313] 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ョードー安息香酸を、文献 . Mongin, E. Marzi, and M. Schlosser, European Journal of Organicし hemistry, 2771—2777 (2001) ) 己載の方 法にしたがって調製した。
[0314] 工程 B
2. 3. 4 トリフルオロー 5 ビニルー安息香酸の調製
Figure imgf000135_0003
[0315] 工程 Aで調製した 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ョードー安息香酸 447mg(1.48mmol) に、テトラヒドロフラン 10mLをカ卩えて溶解し、アルゴン雰囲気下、これにトリス (ジベン ジリデンアセトン）二パラジウム 45mg(0.05mmol) (商品番号 32877- 4、アルドリッチ社製 )、トリ- 2-フリルフォスフィン 23mg(0.01mmol)、ビュルトリブチルスズ 865 μ L(3.0mmol) を加えて、 40°Cで 3時間攪拌した。
[0316] 反応終了後、不溶物をセライトカラムで除去し、 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム溶液 30mL を加えた後、塩化メチレンを加えて分液操作を行った。再度、有機層に lmol/L水酸 化ナトリウム溶液 30mLをカ卩えて分配した。得られた水層へ lmol/L塩酸溶液 60mLを 加えて水層を酸性にしたのち、塩化メチレン 50mLで 2回抽出した。分配し得られた 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去して得られ た生成物を、へキサンで洗浄してろ過し、さらに乾燥し、淡黄色固体の 2, 3, 4 トリ フルォロ 5 ビュル 安息香酸 248.9mg (収率 83%)を得た。
[0317] 1H-NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ (ppm) : 5.54(lH, d, J=11.2Hz), 5.92(1H, d, J=17.8Hz),
3
6.78(1H, dd, J= 17.8, 11.2Hz), 7.95(1H, td, J=7.6, 2.6Hz)
EIMS m/z 202(M+H)
[0318] 工程 C
3. 4 ジフルォロ一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエ-ルァミノ） 5 ビュル一 肩、 ¾ の
Figure imgf000136_0001
[0319] 2 フルオロー 4 ョードア-リン 5.056g (21.336mmol)を、テトラヒドロフラン（脱水） 3 OmLに溶解し、攪拌しながら 2.0Mリチウムジィイソプロピルアミド (ヘプタン -テトラヒド 口フラン.ェチルベンゼン溶液) 13mL (26mmol)を— 78°C、アルゴン雰囲気下で滴下 した。
[0320] 5分後、工程 Bで調製した 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ビ-ルー安息香酸 1.724g (8.
534 mmol)をテトラヒドロフラン (脱水） 20mLに溶解した溶液を、反応液中に滴下した 。反応温度を徐々に室温に上げた。その後 3日間攪拌し反応させた。
[0321] 反応液に lmol/Lの塩酸をカ卩えて、反応液力 ¾H3になるまでカ卩えた。続いてこの溶 液を酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた暗褐色の 固体は塩化メチレンでトリチユレーシヨンして、淡黄色固体の 3, 4 ジフルォロ 2— (2 フルォロ 4ーョードーフエ-ルァミノ) 5 ビュル 安息香酸を 2.352g (収率 6 6%)得た。 ΐ) ZZ'L '(ΖΗ 6 ΐ '8"Ζΐ = f 'PP 'Ηΐ) 9 '(ΖΗ O'S '6·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) ZS'9 '(ΖΗ 3"Ζΐ =
[ 'Ρ 'Ηΐ) ΐ8"3 '(ΖΗ Ζ'Π = ί 'Ρ 'Ηΐ) fV '(ΖΗ 'O'S = f 'PP 'ΗΖ) LO'f '(ΖΗ Ό •S = f 'PP 'ΗΖ) ΐ6·ε '(s Ή6) 98 '(s 'Η9) Ο (^dd) g (ZH O S '(30 つ )H N-HT [92S0]
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(H+n) OZf ζ/ω (spoui sARisod S 01)IS3
(ZHO '6"Ζ 'PP 'HT)S0"8 '(ZH0"2 '9 ΐ=Γ 'P
P 'HDSVL '(ω 'H\)WL '(ZHS'II 'Z' L\=[ 'PP 'Ηΐ)6Ζ·9 '(ZH9"S '9"8=f 'P 'Ηΐ)9Γ9
\ Z'L\=[ 'P 'HT)98"S '(zHS"n=f 'P 'ΗΙ)ΙΥ ·(^^) 9 (ZH兩 '(30 ：) 顺- HT [ZZ£0]
0Z9CT0/S00Zdf/X3d 981- 99 Ϊ0/900Ζ OAV H, br. d, J = 7.9 Hz), 7.37 - 7.42 (2H, m), 8.20 (1H, br. s), 9.38 (1H, br. s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 593 (M+H)
[0327]
Ν- Γ2- (tert ブチルジメチルシラニルォキシ） エトキシ Ί—3. 4—ジフルオロー 2-12 -フルォロ 4 ョ一 _ フエ-ルァミノ) _ 5 -ホルミル -ベンズアミドの調製
Figure imgf000138_0001
[0328] 工程 Dで製造した Ν— [2- (tert ブチルジメチルシラ -ルォキシ） エトキシ] 3 , 4 ジフルォロ 2— (2 フルォロ— 4 ョードフエ-ルァミノ）—5 ビュル—ベン ズアミド（27.4 g, 46.27 mmol)を、テトラヒドロフラン（300 ml)および水（90ml)の混合溶 媒に溶解し、 0°Cにて四酸化オスミウム水溶液（0.1 mM, 9.25 ml, 0.95 mmol)、および メタ過ヨウ素酸ナトリウム (38.6 g, 0.180 mol)をカ卩え、室温にて 3時間攪拌した。
[0329] 不溶物をセライト濾過により濾別、酢酸ェチルにて洗浄した。濾液と洗液を合わせ、 0.2 Mチォ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム にて乾燥後、減圧下溶媒留去し、 N— [2—（tert ブチルジメチルシラ -ルォキシ） —エトキシ] 3, 4 ジフルォロ 2— ( 2 フルォロ 4 ョードフエ-ルァミノ） - 5 ーホルミルーベンズアミドおよび脱シリル化が起きた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルオロ- 4 -ョード-フエ-ルァミノ)- 5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（次工程 の生成物と同一の化合物）との混合物（37.1 g)を得た。（シリカゲルクロマトグラフィ (3 00g、 n へキサン Z酢酸ェチル (5 : 1) )にて精製することにより、純粋な N— [2 （te rt ブチルジメチルシラニルォキシ） エトキシ ]—3, 4 ジフルオロー 2—（2 フル オロー 4 ョードフエ-ルァミノ） 5—ホルミルーベンズアミドを得ることが可能である o )
[0330] ^-NMRC CD OD, 270MHz) δ (ppm) 0.11 (6H, s), 0.78 (9H, s), 3.97 (2H, dd, J = 5.
3
1, 4.3 Hz), 4.13 (2H, dd, J = 4.6, 4.3 Hz), 6.82 (1H, td, J = 8.6, 4.1 Hz), 7.30 - 7.3 8 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 6.8, 2.2 Hz), 9.64 (2H, br s), 10.15 (1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)
[0331] 工程 F
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- 5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ -エトキシ) -ベンズアミドの調製
Figure imgf000139_0001
[0332] 工程 Eで調製した N— [2—（tert ブチルジメチルシラ -ルォキシ） エトキシ] 3 , 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョードフエ-ルァミノ）—5 ホルミル—ベ ンズアミド (粗化合物 37.1 g、脱シリル体との混合物）をテトラヒドロフラン (200 ml)お よび水（16 ml)の混合溶媒に溶解し、 p—トルエンスルホン酸一水和物（1.76 g, 9.25 mmol)を加え、室温にて 12時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて抽出し、有機層 を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去した。得ら れた残渣を酢酸ェチルにてトリチユレーシヨンを行ない黄色固体として 3,4-ジフルォ 口- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- 5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - ベンズアミド（16.0 g, 2工程での収率 72%)を得た。
[0333] 1H-NMR(DMSOd - 270ΜΗζ) δ (ppm) 3.17(1H, d, J=4.6Hz), 3.59(2H, t, J=4.6Hz), 3
6
.85(2H, t, J=4.6Hz), 6.99(1H, td, J=8.9, 3.0), 7.48(1H, d=8.3Hz), 7.67(1H, d, J=10. 9Hz), 7.86(1H, d, J=6.9Hz), 9.64(1H, br.s), 10.02(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 481 (M+H)
[0334] 工程 G
5- Γ1.3Ίジォキソラン- 2-ィル- 3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドの調製
Figure imgf000140_0001
[0335] 工程 Fで調製した 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-ホルミ ル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（15.99 g, 33.3 mmol)を無水 THF (150 ml )に溶解し、エチレングリコール（70 ml)および p-トルエンスルホン酸一水和物（316.6 mg, 1.66 mmol)を室温にてカ卩ぇ 14時間攪拌した。反応液にエチレングリコール（100 ml)を追加し、さらに 8時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸ェチル にて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムに て乾燥後、減圧濃縮し、粗ィ匕合物として 5-[1,3]ジォキソラン- 2-ィル -3,4-ジフルォロ -2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（21 •69g)を得た。
[0336] 'H-NMRCCDCl , 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.76 (1H, br. s, OH), 4.04〜4.23 (8H, m), 6.00 (
3
1H, s), 6.60 (1H, td, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.33 (1H, dt, J = 6.9, 1.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.52 (1H, br. d, J = 6.9 Hz), 8.32 (1H, br. s), 9.09 (1H, br. s) ESKLC/MS positive mode) m/z 525 (M+H)
[0337] 工程 H
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミドの調製
Figure imgf000140_0002
[0338] 工程 Gで得られた 5-[1,3]ジォキソラン- 2-ィル- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョ ード—フエ-ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド（21.69 g)を無水 THF (1 00 ml)に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（4.21 g, 111.4 mmol)およびトリフル ォロ酢酸 (5.08 ml, 66.8 mmol)をカ卩え、室温にてー晚攪拌した。反応液を飽和重曹 水に注ぎ込み、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、および飽和食塩水 にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ（SiO 600 g, 100% AcOEt → AcOEt/MeOH = 50:1→ 20:1)にて精
2
製し、白色粉末として 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2- ヒドロキシ-エトキシ) -5- (2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド（13.9 g, 80%)を得 た。
[0339] ^-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.51 (2H, dd, J = 3.9, 3.3 Hz), 3.60〜3.63 (4H
3
, m), 3.86 (2H, dd, J = 4.9, 4.3 Hz), 4.52 (2H, s), 6.50 (1H, td, J = 8.6, 4.6 Hz), 7.2 3 (1H, ddd, J = 8.6, 2.0, 1.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 6.9, 2.0 Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 527(M+H)
[0340] [実施例 2]
2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3.4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ)- 5- (2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド（化合物 B - 21
Figure imgf000141_0001
[0341] 実施例 1工程 Hで得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ） -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (2-ヒドロキシ-エトキシメチノレ)-ベンズアミド（46.1 mg, 8 7.6 μ mol)をテトラヒドロフラン (脱水）（2.0 ml)に溶解し、トリメチルシリルアセチレン（ 48.5 μ L, 0.350 mmol)、ヨウ化銅 (3.3 mg, 17.5 μ mol)、 (PPh ) PdCl (3.7 mg, 5.3
3 2 2
μ mol),および Hunig's base (ジイソプロピルェチルァミン）（149 μ L, 0.876 mmol)を 加え、 50°Cにて 2時間攪拌した。 /vu O ossosooifcld 99ΗΪ0AV 齄sS§,〔〕^^ Hレΐο s Ν i Hヽ.
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[0351] 工程 A
3^.4 -ジフルォ _口 - 2- (2-フルォロ 4 ョード—フエ-ルアミ — 5 ホル^ 肩、 ¾ の
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[0352] 実施例 1工程 Cで調製した 3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4ーョードーフエ -ルァミノ) 5 ビュル—安息香酸 200mg (0.477mmol)を、テトラヒドロフラン 20mL、 水 lmLに溶解した。この反応液に 0.1M四酸化オスミウム水溶液 1.0mL、メタ過よう素 酸ナトリウム 510mg (2.39mmol)を室温下に加えて、 2時間攪拌した。不溶物はセライト カラムにて除去した後、酢酸ェチルで抽出した。
[0353] 抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ 過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた暗褐色の固体をメタノールでトリチユレ ーシヨンして淡黄色固体の 3, 4 -ジフルォロ 2— (2 フルォロ 4 ョードフエ- ルァミノ) 5 ホルミル 安息香酸を 133.6mg (収率 66%)得た。
[0354] ^-NMRC DMSO-d , 270ΜΗζ) δ (PPM) 7.11(1Η, td, J=8.6, 3.6), 7.53(1Η, m), 7.71(
6
1Η, dd, J=10.2, 1.7Hz), 8.27(1H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 10.00(lH,s), 10.08(1H, br.s) ESKLC/MS positive mode) m/z 422 (M+H)
[0355] 工程 B
5-ァリルォキシメチル -3.4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -安息 呑酸の調製
Figure imgf000145_0001
[0356] 減圧下、加熱乾燥した塩化ビスマス（III) 37mg (0.188mmol)にアルゴン気流下、塩 ィ匕メチレン (脱水、 3ml懸濁）を加えよく撹拌した この懸濁した溶液に、室温下でァリ ルアルコール 40 μ L (0.57mmol)、トリェチルシラン 107 μ L (0.671mmol)、およびェ 程 Aで調製した 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-ホルミル- 安息香酸 200mg(0.475mmol)をカ卩えて、一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液は 酢酸ェチルで抽出した。
[0357] 抽出液は水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ 過した。溶媒を減圧下溶媒留去し得られた暗褐色の固体は、 Presep (和光純薬、 10 g)で精製した。 100%酢酸ェチル溶出部より淡褐色固体の 5-ァリルォキシメチル -3,
4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)-安息香酸 140.7mg (収率 64% )を得た。
[0358] 1H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 4.08(2H, m), 4.56(2H, s), 5.25(1H, d, J=10.2
Hz), 5.32(1H, d, J=17.1Hz), 5.92(1H, m), 6.80(1H, m), 7.41(1H, d, J=10.2Hz), 7.48( 1H, d, J=10.6Hz), 7.96(1H, m)
ESKLC/MS positive mode) m/z 464 (M+H)
[0359] 工程 C
5-ァリルォキシメチル -N-「2-(tert-ブチル -ジメチル-シラニルォキシ) -エトキシ 1-3,4- ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フ ニルァミノ)-ベンズアミドの調製
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0Z9CT0/S00Zdf/X3d 99 Ϊ0/900Ζ OAV キシ) -エトキシ] -3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)-ベンズアミ ド 35.5mg (0.056mmol)をテトラヒドロフラン（脱水） 4mLに溶解し、室温下、テトラ一 n— ブチルアンモ -ゥムフルオリド（lmol/Lテトラヒドロフラン溶液） 0.5mL (0.5mmol)滴下 し 4時間攪拌した。
[0365] 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸ェチルにて抽出した。抽 出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し た。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質を分取 TLC (展開溶媒 60 %酢酸ェチル /へキサン）で精製し、 5_ァリルォキシメチル -3,4-ジフルォ口- 2_(2-フ ルォ口- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドを白色固体 として l lmg (収率 38%)を得た。
[0366] ^-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.70(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 3.93(2H, dd, J=4.
3
9, 4.3Hz), 4.09(2H, dt, J=5.6, 1.3Hz), 4.57(2H, s), 5.21(1H, ddd, J=10.2, 3.0, 1.3H z), 5.33(1H, ddd, J=17.1, 4.9, 1.6Hz), 5.96(1H, m), 6.61(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.34 (1H, dt, J=8.6, 1.0Hz), 7.45(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.46(1H, dd, J=6.9, 2.0Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z523 (M+H)
[0367] 工程 E
dJ-5-(2.3-ジヒドロキシ-プロポキシメチル )-3.4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード- フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドの調製
Figure imgf000147_0001
工程 Dで調製した 5-ァリルォキシメチル -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード- フエ-ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド llmg(0.021mmol)をテトラヒド 口フラン (脱水） 4mL、水 lmLに溶解し、室温下、 4%四塩ィ匕オスミウム溶液 100 L、 3 0%過酸化水素水 0. 5mLを加えて 3時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸ェ
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0Z9CT0/S00Zdf/X3d IP I 99 Ϊ0/900Ζ OAV [0376] 工程 Aで調製した、（E)— N— [2— (t-ブチル ジメチル シラ -ルォキシ)ーェトキ シ]— 5— {[2 (t-ブチル ジメチル -シラ -ルォキシ)—エトキシィミノ] -メチル } - 3 , 4 -ジフォ口 2— (2 フルォロ— 4—ョード—フエ-ルァミノ) -ベンズアミド 410mg (0.534mmol)を、テトラヒドロフラン (脱水） 20mLに溶解し、室温下、テトラ— n—ブチル アンモ-ゥムフルオリド（lmol/Lテトラヒドロフラン溶液） 1.4mL (1.4mmol)滴下し 4時間 攪拌した。
[0377] 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸ェチルにて抽出した。抽 出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し た。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質をメガボンドエルートシリカ ゲル (バリアン社、 5g)で精製した。 100%酢酸ェチル溶出部より得られた淡黄色固 体を、酢酸ェチルにてトリチユレーシヨンし、白色固体の（E)— 3, 4 ジフルオロー 2 一（2 フノレオロー 4ーョードーフエ-ノレァミノ)一 N （2 ヒドロキシーエトキシ）一 5— [ (2 ヒドロキシ—エトキシィミノ）ーメチル]一べンズアミド 134mg (収率 47%)を得た。
[0378] ^-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 3.72(2H, t, J=4.9Hz), 3.82(2H, t, J=4.9Hz),
3
3.95(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 4.26(2H, dd, J=4.9, 4.6), 6.72(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7 •39(1H, m), 7.47(1H, dd, J=10.6, 1.6Hz), 7.81(1H, dd, J=4.9, 1.6Hz), 8.29(1H, s) ESKLC/MS positive mode) m/z 540 (M+H)
[0379] 工程 C
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(2-ヒドロキシ-エトキシァミノ)-メチル 1-ベンズアミドの調製
Figure imgf000150_0001
工程 Bで得られた（E)—3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエ- ルァミノ)一 N— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 5— [ (2—ヒドロキシ一エトキシィミノ）一メ チル]—ベンズアミド（3.62 g, 6.70 mmol)をメタノール（100 ml)に溶解し、 TLCで反応 の進行状況を確認しながら、トリフルォロ酢酸 (6.5 ml)および、シァノ水素化ホウ素ナ トリウム（3.78 g, 60.2 mmol)を 2日間に渡り数回に分けて加えた。反応液を水に注ぎ 込み、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水にて洗浄、硫酸マグネシウム にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH CI /MeOH
2 2
= 15:1)にて精製し、得られた粗ィ匕合物を塩化メチレン力も結晶化し、 3,4-ジフルォロ -2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-ヒドロキシ -エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド を 1次晶、二次晶合わせて（1.66 g, 46 %)を得 た。
[0381] ^-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 3.63 - 3.70 (6H, m), 3.94 (2H, dd, J = 4.9,
3
4.3 Hz), 4.08 (2H, s), 6.59 (1H, td, J=8.6, 4.3 Hz), 7.34(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 6.9, 2.0Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 542 (M+H)
[0382] 工程 B'
実施例 6工程 Bで得られたォキシム化合物（E)— 3, 4 ジフルォロ 2— (2 フル ォロ一 4 ョード一フエ-ルァミノ) N (2 ヒドロキシ一エトキシ） 5— [ (2 ヒドロ キシ一エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミドは、実施例 工程 Fで得られた 3,4-ジ フルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- 5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エト キシ) -ベンズアミドから 2—ァミノォキシエタノールと THF中室温で反応させることによ つても容易に製造することができる。
[0383] すなわち、 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド (1.37g)及びアミノォキシエタノール（262mg)を TH F中室温で 12時間混合させた後、溶媒留去し 3, 4—ジフルオロー 2— (2 フルォロ —4—ョード一フエ-ルァミノ)一 N— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 5— [ (2—ヒドロキシ —エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミドを得た。
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[0384] 工程 C'
実施例 6、工程 Cで得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルアミ ノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-ヒドロキシ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド は別条件にても得ることができる。すなわち、実施例 6、工程 B (あるいは工程 Β')で得 られた 3, 4 ジフノレオロー 2— (2 フノレオロー 4 ョード一フエ-ノレァミノ)一 Ν— (2 —ヒドロキシ一エトキシ） 5— [ (2—ヒドロキシ一エトキシィミノ）一メチル]—ベンズァ ミド (1.76g, 3.27mmol)を塩化メチレンに懸濁させ、ボランピリジン錯体（1.21g, 13.1mm ◦1)とジクロ口酢酸（l.69g, 13.1mmol)と室温にて加え、 3時間攪拌した。溶媒留去後、 CH CI /MeOHを展開溶媒としたシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、 3,4-ジフル
2 2
ォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-ヒドロ キシ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド を 1.40g得た。
[0385] [実施例 7]
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ハイド口キシ-エトキシ ) 5-「(3-ハイド口キシ-プロポキシァミノ)-メチルトベンズアミド（化合物 C 10)
Figure imgf000152_0001
[0386] 工程 A
(E)— 3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エト キシ) -5-「(3-ヒドロキシ -プロボキシィミノ)-メチルトベンズアミドの合成
Figure imgf000152_0002
[0387] 実施例 1、工程 Fで得られた 3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ )-5-ホルミル- Ν- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドを原料とし、試薬として、 3 アミ VWT [S6S0]
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0Z9CT0/S00Zdf/X3d 9V 99 Ϊ0/900Ζ OAV 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(2-メチルスルファニル-エトキシァミノ)-メチル 1-ベンズアミド（化合物 C 30)
[0407] 工程 Bで得られた (E)- 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N-( 2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-メチルスルファ -ル-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミ ドを原料とし、実施例 6、工程 C'と同様の方法にて得た。
[0408] すなわち、（E)- 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒド 口キシ-エトキシ) -5- [(2-メチルスルファ -ル-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド 104 •8mg(0.184mmol)を塩化メチレン (脱水） 10mLに溶解した。反応容器を氷浴で冷却し ながら窒素雰囲気下、ボラン'ピリジン錯体 140マイクロ L(1.38mmol)加え、続いて、ジ クロ口酢酸 115マイクロ L(1.38mmol)をカ卩えた。反応容器は氷浴をはずして室温でさら に 17時間撹拌した。反応終了後、反応液は酢酸ェチルにて抽出し、有機層は水、飽 和食塩水の順で洗浄し、無水 Na SOにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた黄色残渣
2 4
はシリカゲルカラムクロマトグラフィ (メガボンドエルート 'バリアン社、溶出溶媒 5%メタ ノール/塩化メチレン)にて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮した後、油状残渣 を 5%酢酸ェチル /へキサンでトリチュレーシヨンして、 3,4-ジフルォロ-2-(2-フルォロ -4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-[(2-メチルスルファ -ル-エト キシァミノ) -メチル] -ベンズアミドを白色固体（110mg)として得た。
[0409] ^-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.06(3H, s), 2.62(2H, t, J=6.6Hz), 3.70(2H,
3
m), 3.77(2H, t, J=6.6Hz), 3.94(2H, m), 4.07(2H, s), 6.56(1H, td, J=8.7, 4.8Hz), 7.3 2(1H, m), 7.43(1H, dd, J=10.7, 2.0Hz), 7.53(1H, dd, J=7.3, 2.0Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 572(M+H)
[0410] [実施例 10]
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(2-メタンスルフィニル -エトキシァミノ)-メチル 1-ベンズアミド（化合物 C 31)
HO [0411] 実施例 9工程 Cで得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ） -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-メチルスルファ -ル-エトキシァミノ)-メチル] -ベン ズアミド 10mg(0.017mmol)をアセトン (1.8mL)、水（0.2mL)の混合溶液に溶解し、室温 下で 30%過酸化水素水 3microL(0.026mmol)をカ卩えて、 17時間撹拌した。
[0412] 反応終了後、酢酸ェチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して得られた残渣を分取 TLC (Merck社 、 No5744,展開溶媒 5%メタノール/塩化メチレン)で精製し、 3,4-ジフルォロ-2-(2-フ ルォ口- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-[(2-メタンスルフィエル -エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミドをオフホワイトの固体として 4.0mg(39%)で得た。
[0413] ^-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.62(3H, s), 2.88(1H, m), 2.92(1H, m), 3.70(
3
2H, m), 3.93(2H, m), 4.00(2H, m), 4.08(2H, s), 6.60(1H, td, J=8.7, 4.6Hz), 7.34(1H , m), 7.44(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 7.48(1H, m)
ESKLC/MS positive mode) m/z 588(M+H)
[0414] [実施例 11]
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(2-メタンスルホニル-エトキシァミノ)-メチル 1-ベンズアミド (化合物 C 8)
Figure imgf000158_0001
[0415] 実施例 10で得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-( 2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-[(2-メタンスルフィエル-エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド 10mg(0.017mmol)をメタノール (1.8mL)、水（0.2mL)の混合溶液に溶解し、室温下でメ タ過ヨウ素酸ナトリウム 6mg(0.026mmol)を加えて、 17時間撹拌した。反応終了後、酢 酸ェチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、減圧下濃縮した得られた残渣を分取 TLC (Merck社、 No5744,展開溶 媒 5%メタノール/塩化メチレン）で精製し、 3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フ ェ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-[(2-メタンスルホ -ル-エトキシァミノ) -メチ ル]-ベンズアミドをオフホワイトの固体として 1.3mg(13%)で得た。
[0416] 1H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.94(3H, s), 3.26(2H, partial hidden), 3.71(2H
3
, dd, J=4.9, 4.3Hz), 3.93(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 4.04(2H, dd, J=5.7, 5.4Hz), 4.10(2 H, s), 6.61(1H, td, J=8.7, 4.6Hz), 7.33(1H, m), 7.43(1H, dd, J=10.7, 1.8Hz), 7.50(1 H, m)
ESKLC/MS positive mode) m/z 604(M+H)
[0417] [実施例 12]
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(3-メチルスルファニル-プロポキシァミノ)-メチル 1-ベンズアミド（化合物 C 32)
[0418] 工程 A
2-(3-メチルスルファニル-プロポキシ) -イソインドール- 1.3-ジオンの調製
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[0419] 3-メチルスルファ -ル-プロパン- 1-オール 4.133g(38.92mmol)を THF (脱水) lOOmL に溶解した。この溶液に撹拌しながら、トリフ -ルフォスフィン 10.2g(38.92mmol)、 N —ヒドロキシフタルイミド 6.4g(38.92mmol)をカ卩えて溶解した。反応容器を氷浴で冷却 しながら、窒素雰囲気下、ジイソプロピルァゾジカルボキシレート 8.5mL(42.812mmol) を滴下した。反応溶液は、室温に戻して、 5時間撹拌した。反応終了後、減圧下反応 液を濃縮し、ジェチルエーテル:へキサン (1:1)の混液 (約 100ml)をカ卩えてトリチユレ ーシヨン操作をおこな 、、トリフエ-ルフォスフィンォキシドを白色固体として沈殿させ 、濾別した。濾液は減圧下濃縮し、黄色油状残渣を得た。得られた黄色の油状物質 をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（富士シリシァ、 BW300、溶出溶媒： 20%酢 酸ェチル /へキサン）で精製し、 2-(3-メチルスルファ -ル-プロポキシ) -イソインドール - 1 ,3-ジオンを 6.4g(65%)で得た。
[0420] 1H-NMR( CDC1 , 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.04(2H, m), 2.15(3H, s), 2.78(2H, m), 4.33(2
3
H, dd, J=6.3, 6.1Hz), 7.72-7.88(4H, m) ESKLC/MS positive mode) m/z 252(M+H)
[0421] 工程 B
0-(3-メチルスルファニル-プロピル)-ヒドロキシルァミンの合成
[0422] 工程 Aで得られた 2-(3-メチルスルファ -ル-プロポキシ) -イソインドール- 1,3-ジオン を 6.4g(25.5mmol)を塩化メチレン (脱水） 50mLに溶解した。この溶液にメチルヒドラジ ン 1.5mL(28mmol)を滴下し、 1時間撹拌した。析出した白色固体を濾別した後、減圧 下濃縮した。黄色油状残渣は酢酸ェチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した得られた黄色油状残渣 は、減圧蒸留（ImmHg, 57°C)にて精製し O- (3-メチルスルファ -ル-プロピル)-ヒドロ キシルァミンを 3.15g(68%)無色油状物質として得た。
[0423] ^-NMRC CDC1 , 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.88(2H, m), 2.11(3H, s), 2.55(2H, dd, .1=7.6,
3
7.1Hz), 3.75(2H, dd, J=6.3, 6.1Hz), 5.37(2H, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 122(M+H)
[0424] 工程 C
(E)— 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エト キシ) - 5-「(3-メチルスルファニル-プロポキシィミノ) -メチル 1-ベンズアミドの合成
Figure imgf000160_0001
実施例 1、工程 Fで得られた 3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ )-5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドを原料とし、試薬として、工程 B で得られた 0- (3-メチルスルファ -ル-プロピル)-ヒドロキシルァミンを用い、実施例 9、 工程 Bと同様の方法にて得た。すなわち、 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード- フエ-ルァミノ)- 5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド 76mg (0.158mm ol) を塩化メチレン（5mL)、メタノール（lmL)の混合溶液に溶解した。 0- (3-メチル ω ' )6VL '(ΖΗ8·ΐ 'Ζ ΐ=Γ 'PP 'H\)WL '(ΖΗΐ·ΐ ' ·8=ί" 'PP 'H\) L Wf 'Γ8=ί"
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[0443] 実施例 9、工程 Cと同様の方法にて得た。すなわち、（E)—3,4-ジフルォロ-2-(2-フ ルォ口- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (メトキシィミノ-メチル） -ベンズアミドをジクロ口酢酸存在下、ボラン'ピリジン錯体で還元して， 3,4-ジフルォロ -2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (メトキシァミノ -メチル) -ベンズアミドを得た。 28.14mg(81%)
[0444] 1H-NMR( CD OD, 270MHz) δ (PPM) 3.50(3H, s), 3.70(2H, m), 3.93(2H, m), 4.08(2
3
H, s), 6.59(1H, td, J=8.9, 4.2Hz), 7.34(1H, m), 7.44(1H, dd, J=10.6, 1.8Hz), 7.48(1 H, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 512(M+H)
[0445] [実施例 16]
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(メトキシ-メチル -ァミノ)-メチルトベンズアミド (化合物 C - 25)
Figure imgf000165_0002
[0446] 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-ホルミル- N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -ベンズアミド 56.2mg(0.117mmol)をテトラヒドロフラン (脱水)に溶解し、窒 素雰囲気下、 Ο,Ν-ジメチル-ヒドロキシルァミン塩酸塩（市販品） 34mg(0.351mmol)、 水素化シァノホウ素ナトリウム 34mg(0.541mmol)をカ卩えて、室温で 3時間撹拌した。反 応終了後、酢酸ェチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した得られた残渣はシリカゲルフラッシュクロ /vu/ O ossosooifcld 99ΗΪ0900ΖAV 1ώ_·
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〔〕 τ9寸 03 , )-5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドを原料とし、試薬として、 O—ィ ソプロピルヒドロキシルァミン塩酸塩 (市販品）を用い、実施例 9、工程 Bと同様の方法 にて得た。
[0457] 1H-NMR(DMSO-d , 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.27 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.57 (2H, br. q, J
6
= 4.3 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.44 (IH, qui, J = 6.3 Hz) 4.73 (IH, br. t, J = 5. 6 Hz), 6.80 (IH, td, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.40 (IH, br. d, J = 7.9 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.69 (IH, br. d, J = 6.9 Hz), 8.22 (IH, s), 8.84 (IH, br. s, NH), 11.9 8 (IH, br. s, NH).
ESKLC/MS positive mode) m/z 538 (M+H)
[0458] 工程 B
3. 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド 口キシ一エトキシ） 5— (イソプロポキシアミノ一メチル)一ベンズアミド（化合物 C— 2 7)の合成
Figure imgf000168_0001
実施例 9、工程 Cと同様の方法にて得た。すなわち、（E)— 3, 4 ジフルォロ 2— (2—フルォロ一 4—ョード一フエ-ルァミノ） N— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 5— ( イソプロポキシイミノーメチル) ベンズアミドをジクロ口酢酸存在下、ボラン'ピリジン錯 体で還元して， 3, 4 ジフルォロ一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエ-ルァミノ） — N— (2—ヒドロキシ一エトキシ） 5— (イソプロポキシアミノーメチノレ)一ベンズアミド を得た。 65. Omg (89% in 2steps)
[0459] 1H-NMR( DMSO-d , 270MHz) δ (PPM) 1.02 (6H, d, J = 6.2 Hz), 3.56 (2H, br. t, J
6
= 4.9 Hz), 3.67 (IH, qui, J = 6.2 Hz), 3.83 (2H, br. t, J = 4.9 Hz), 3.92 (2H, br. d, J = ca 5 Hz), 4.72 (IH, br. s), 6.59 (IH, td, J = 8.9, 4.1 Hz), 7.36 (IH, br. d, J = 8.1 Hz), 7.48 (IH, br. d, J = 7.0 Hz), 7.57 (IH, dd, J = 10.8, 1.9 Hz), 8.57 (IH, br. s). ESKLC/MS positive mode) m/z 540(M+H)
[0460] [実施例 19]
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (メチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル) -ベンズアミド (化合物 C 13)
[0461] 工程 A
(1,3-ジォキソ- 1,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォキシ) -酢酸メチルエステルの合 成
Figure imgf000169_0001
[0462] 以下の文献記載の方法に準じて調製した。
Ref; Sheppard, andrew et al.; J.し hem. Soc. Per謹 Trans 丄； 1990; 2519—2525
[0463] 工程 B
2-アミノォキシ- N-メチル-ァセトアミドの合成
Figure imgf000169_0002
[0464] 工程 Aで得られた (1 ,3-ジォキソ- 1 ,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォキシ) -酢酸 メチルエステル (120.9 g, 0.51 mol)をメタノール (300 ml)に溶解し、室温にてメチ ルァミン (40%メタノール溶液、 1.0L)を加え、 60度にて一晩攪拌した。反応液を減圧 濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加え析出した固体を濾過、塩化メチレンにて 洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（1.4 kg, CH CI /MeOH = 30:1→ 10:1)にて精製し、無色シロップとして 2-ァ
2 2
ミノォキシ -N-メチル-ァセトアミド（50.3 g, 94%)を得た。
[0465] JH-NMR (CDC1 , 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.88 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.17 (2H, s), 5.69 (2
3
H, br. s).
[0466] 工程 C
(E)- 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキ シ) -5-「メチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル 1-ベンズアミドの合成
Figure imgf000170_0001
[0467] 工程 Bで得られた 2-アミノォキシ- N-メチル-ァセトアミド （1.71 g, 16.4 mmol)を塩 ィ匕メチレン（50 ml)と THF (25 ml)の混合溶液に溶解し、室温にて、実施例 1、工程 F で得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-ホルミル- N-( 2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（3.94 g, 8.20 mmol)を加え、 15時間攪拌した。反 応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン（40 ml)を加え、析出した固体を濾 過、塩化メチレンにて洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、白色固体として (E)-3 ,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5 -[メチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル] -ベンズアミド（3.57 g, 77%)を得た。
[0468] JH-NMR (DMSO- d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.63 (3Η, d, J = 4.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.57 (2H, s), 4.73 (1H, br. s), 6.82 (1H, td, J = 8. 9, 4.0 Hz), 7.41 (1H, br. d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.69 (1H, br. d, J = 6.3 Hz), 7.87 (1H, br q, J = 4.6 Hz), 8.40 (1H, s), 8.92 (1H, br. s), 12.01 (1H, br. s).
ESKLC/MS positive mode) m/z 567 (M+H)
[0469] 工程 D
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (メチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル) -ベンズァミド (化合物 C - 131
Figure imgf000170_0002
[0470] 工程 Cで得られた (E)- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-( 2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [^チルカルバモイルメトキシィミノ-メチル] -ベンズアミド （6 9.8 mg, 0.12 mmol)を塩化メチレン（15 ml)に溶解し、室温にてボラン-ピリジン (199 μ 1, 1.92 mmol)及びジクロロ酢酸 (162 μ 1, 1.92 mmol)を加え、 3.5日間攪拌した。さ らにボラン-ピリジン (199 μ \, 1.92 mmol)及びジクロロ酢酸（162 μ \, 1.92 mmol)を 加え、 1日間攪拌した。反応液を塩化メチレン（20 ml)に希釈し、飽和食塩水（20ml x 2)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、減圧下濃縮し た。得られた残渣をプレパラティブ TLC (EtOAc/MeOH = 9:1)にて精製し、無色オイ ルとして 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェ トキシ)- 5- (メチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル) -ベンズアミド（36.9 mg, 53%)を 得た。
[0471] JH-NMR (CD30D, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.77 (3H, s), 3.68—3.76 (2H, m), 3.92—3.98 ( 2H, m), 4.09 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.61 (IH, dt, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.34 (IH, ddd, J = 1.2, 1.9, 8.6 Hz), 7.45 (IH, dd, J = 1.9, 10.8 Hz), 7.50 (IH, dd, J = 1.9, 7.3 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 569 (M+H)
[0472] [実施例 20]
5- (ェチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル )-3.4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョー ド-フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（化合物 C 14) 工程 A
2-アミノォキシ- N-ェチル-ァセトアミ _ の^^
Figure imgf000171_0001
[0473] 実施例 19、工程 Αで得られた（1 ,3-ジォキソ- 1 ,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォ キシ) -酢酸メチルエステル (996 mg, 4.23 mmol)を THF (5 mL)に懸濁し、室温に てェチルァミン（2.0M THF溶液、 25 ml)を加え、 60度にて 18時間攪拌した。反応液 を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加え析出した固体を濾過、塩化メチレ ンにて洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（40 g, CH CI /MeOH = 30:1→ 20:1)にて精製し、無色シロップとして 2- アミノォキシ- N-ェチル-ァセトアミド（160 mg, 32%)を得た。
[0474] 1H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.3
3
Hz), 4.07 (2H, s).
[0475] 工程 B
(E)-5- (ェチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル )-3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルオロ- 4- ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドの合成
Figure imgf000172_0001
[0476] 工程 Aで得られた 2-アミノォキシ- N-ェチル-ァセトアミドを用いて、実施例 19、工程 C記載の方法に準じて合成を行 ヽ、（E)-5- (ェチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル) -3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ） -ベンズアミドを得た。
[0477] JH-NMR (DMSO— d , 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.03 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (2H, quint.,
6
J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, br), 3.83 (2H, br), 4.55 (2H, s), 4.72 (IH, br), 6.82 (IH, dt, J = 3.8, 8.9 Hz), 7.40 (IH, br. d, J = 8.9 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 1.6, 10.8 Hz), 7.67 ( IH, br. d, J = 5.1 Hz), 7.92 (IH, t, J = 5.7 Hz), 8.40 (IH, s), 8.92 (IH, br), 11.98 ( IH, br).
ESKLC/MS positive mode) m/z 581 (M+H)
[0478] 工程 C
5- (ェチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル )-3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョー ド-フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（化合物 C - 14)の合成
Figure imgf000172_0002
[0479] 工程 Bで得られた（E)-5- (ェチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル )-3,4-ジフルォ 口- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドを 用いて、実施例 19、工程 D記載の方法に準じて合成を行ない、 5_ (ェチルカルバモイ ルメトキシァミノ-メチル )-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドを得た。
[0480] 1H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.26 (2H, q, J = 7.3
3
Hz), 3.68-3.76 (2H, m), 3.91—3.99 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.61 (1H, dt , J = 4.6, 8.6 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 1.1, 1.9, 8.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.9, 7.2 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 583 (M+H)
[0481] [実施例 21]
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (プロピル力ルバモイルメトキシァミノ-メチル) -ベンズアミド（化合物 C 15)
[0482] 工程 A
2-アミノォキシ- N-プロピル-ァセトアミドの合成
Figure imgf000173_0001
[0483] 実施例 19、工程 Aで得られた（1 ,3-ジォキソ- 1 ,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォ キシ) -酢酸メチルエステルを用いて、ァミンとして n-プロピルアミンを用い、実施例 2 0、工程 A記載の方法に準じて合成を行ない、 2-アミノォキシ -N-プロピル-ァセトアミ ドを得た。
[0484] JH-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (2H, hextet, J
3
= 7.3 Hz),3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, s).
[0485] 工程 B
(E)- 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フ ニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキ ^-5- (プロピル力ルバモイルメ] ^キシィミノ-メチル) _ -ベンズアミ の合成
Figure imgf000174_0001
[0486] 工程 Aで得られた 2-アミノォキシ- N-プロピル-ァセトアミドを用いて、実施例 19、ェ 程 C記載の方法に準じて合成を行な!/、、 （E)- 3,4-ジフルォロ-2-(2-フルォロ-4-ョー ド-フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (プロピル力ルバモイルメトキシィミノ- メチル) -ベンズアミドを得た。
[0487] 1H-NMR (DMSO-d , 270ΜΗζ) δ (PPM) 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (2H, hextet,
6
J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.51—3.62 (2H, m), 3.76—3.90 (2H, m), 4.56( 2H, s), 4.72 (IH, br), 6.82 (IH, dt, J = 4.1, 8.6 Hz), 7.40 (IH, dd, J = 0.8, 8.6 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 1.6, 10.8 Hz), 7.62-7.71 (IH, m), 7.90 (IH, br. t, J = 5.7 Hz), 8.4 0 (IH, s), 8.92 (IH, br), 11.98 (IH, br).
ESKLC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)
[0488] 工程 C
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -
Figure imgf000174_0002
[0489] 工程 Bで得られた (E)- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-( 2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (プロピル力ルバモイルメトキシィミノ-メチル) -ベンズアミドを 用いて、実施例 19、工程 D記載の方法に準じて合成を行ない、 3,4-ジフルォロ- 2-(2 -フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (プロピルカルバモ ィルメトキシァミノ-メチル) -ベンズアミドを得た。
[0490] JH-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (2H, hextet, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.68—3.76 (2H, m), 3.91—3.99 (2H, m), 4.09 (2 H, s), 4.14 (2H, s), 6.61 (1H, dt, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 1.1, 1.9, 8.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.9, 7.2 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 597 (M+H)
[0491] [実施例 22]
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(イソプロピル力ルバモイル-メトキシァミノ)-メチルトベンズアミド (化合物 C— 16)
[0492] 工程 A
2-アミノォキシ- N-イソプロピル-ァセヒアミト二の^^
Figure imgf000175_0001
[0493] 実施例 19、工程 Aで得られた (1 ,3-ジォキソ- 1 ,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォ キシ) -酢酸メチルエステルを用いて、ァミンとしてイソプロピルアミンを用い、実施例 20、工程 A記載の方法に準じて合成を行ない、 2-アミノォキシ -N-イソプロピル-ァセ トアミドを得た。
[0494] JH-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.17 (6H, d, J = 6.5 Hz), 3.98—4.12 (1H, m),
3
4.05 (2H, s).
[0495] 工程 B
(E)- 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フ ニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5-「(イソプロピル力ルバモイル-メトキシィミノ)-メチル 1-ベンズアミドの合成
Figure imgf000175_0002
工程 Aで得られた 2-アミノォキシ- N-イソプロピル-ァセトアミドを用いて、実施例 19 、工程 C記載の方法に準じて合成を行ない、（E)- 3,4-ジフルォロ-2-(2-フルォロ-4-ョ ード-フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(イソプロピル力ルバモイル-メトキ imm LTOSO]
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2-アミノォキシ- Ν,Ν-ジメチル-ァセトアミドの合成
Figure imgf000177_0001
[0503] 実施例 19、工程 Αで得られた（1 ,3-ジォキソ- 1 ,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォ キシ) -酢酸メチルエステル (992 mg, 4.22 mmol)をメタノール (4 ml)に溶解し、ジメ チルァミン（2.0 Mメタノール溶液， 10 ml)を加え、 60°Cにて 16時間攪拌した。反応 液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（7 ml)に溶解し 、メチルヒドラジン（0.27 ml, 6.74 mmol)を加えて、 60°Cにて 15時間攪拌した。反応 液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (40 g, CH CI /MeOH = 40:1→ 30:1)にて精製し、無色シロップとして 2-アミノォキシ
2 2
-Ν,Ν-ジメチル-ァセトアミド（125 mg, 25%)を得た。
[0504] JH-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.94 (3H, s), 2.97 (3H, s),4.37 (2H, s).
3
[0505] 工程 B
(E)-5- (ジメチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル )-3.4-ジフルオロ- 2-(2-フルオロ- 4 —ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド
Figure imgf000177_0002
[0506] 工程 Aで得られた 2-アミノォキシ- Ν,Ν-ジメチル-ァセトアミドを用いて、実施例 19、 工程 C記載の方法に準じて合成を行な 、、（Ε)- 5- (ジメチルカルバモイルメトキシィミノ -メチル) -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -Ν-(2-ヒドロキシ- エトキシ) -ベンズアミドを得た。
[0507] 1H-NMR (DMSO-d , 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.08 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.57 (2H, br), 3.
6
83 (2H, br), 3.85-4.02 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.72 (1H, br), 6.81 (1H, dt, J = 4.1, 8. 6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.1, 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz), 7.63-7.76 (1 H, m), 8.36 (1H, s), 8.88 (1H, br), 11.96 (1H, br).
ESKLC/MS positive mode) m/z 581 (M+H)
[0508] 工程。
5- (ジメチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル )-3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョ ード-フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド （化合物 C 17)の合 成
Figure imgf000178_0001
[0509] 工程 Bで得られた（E)-5- (ジメチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル )-3,4-ジフルォ 口- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドを 用いて、実施例 19、工程 D記載の方法に準じて合成を行ない、 5_ (ジメチルカルバモ ィルメトキシァミノ-メチル )-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドを得た。
[0510] 1H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.93 (3Η, s), 2.96 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 4.
3
6 Hz), 3.97 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.13 (2H, s), 4.38 (2H, s), 6.61 (1H, dt, J = 4.6, 8.6 Hz), 7.31-7.38 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.9, 10.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.9, 7.3 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 583 (M+H)
[0511] [実施例 24]
5—「（2 ェチルカルバモイルーエトキシァミノ） メチル Ί— 3. 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4ーョードーフエニルァミノ） -N- (2 ヒドロキシ一エトキシ） ベン ズアミド (化合物 C - 18)
[0512] 工程 A
N-し2—ェチル^ルバモイルーェ]:キシ） ァセトイミド酸ェチルエステルの合成
Figure imgf000179_0001
[0513] 既知化合物である 3—（1 エトキシェチリデンアミノォキシ） プロパン酸メチルェ ステル（CAS番号 97164- 30- 2) 300mg (l. 585mmol)に 2Mメチルァミンのメ タノール溶液 7mlを加え、 60°Cで 13時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N- (2—ェチルカルバモイルーエトキ シ）ーァセトイミド酸ェチルエステル 182mg (収率 57%)を得た。
[0514] JH-NMR (CDCl , 400ΜΗζ) δ (PPM) 1.13(3Η, t, J=7.1Hz), 1.27(3Η, t, J=7.3Hz), 1.
3
92(3H, s), 2.53(2H, t, J=5.9Hz), 3.26— 3.33(2H, m), 4.00(2H, q, J=7.3Hz), 4.15(2H, t, J=5.9Hz), 5.93(1H, br.s)
[0515] 工程 B
(E) 5—「（2 ェチルカルバモイルーエトキシィミノ） メチル Ί—3. 4 ジフルォロ - 2- (2 フルオロー 4ーョードーフエニルァミノ） -N- (2 ヒドロキシ一エトキシ） —ベンズアミドの合成
Figure imgf000179_0002
[0516] 工程 Aで得られた N—（2 ェチルカルバモイルーエトキシ）ーァセトイミド酸ェチル エステル 180mg (0. 890mmol)に 2M塩酸 2mlをカ卩え、室温で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮し残渣として 3 -アミノォキシ N ェチル -プロピオンアミド塩酸塩の 粗生成物を得た。この残渣にテトラヒドロフラン Zメタノール（3： 1)の混合溶媒 20ml および実施例 1工程 Fにお!/、て得られた 3,4 ジフルォロ 2—（2 フルォロ 4 ョードフエ-ノレァミノ一 5 ホノレミノレ一 N— (2 ヒドロキシ一エトキシ）一ベンズアミド 50 Omg (l. 078mmol)を加え、 1時間撹拌した。反応液を精製水に注ぎ込み、得られ た混合物を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥 (H+n) Z6S z/ui (epoui eAiisod S 01)IS3
L-ZVL
Figure imgf000180_0001
'8·8 '8·8=ί" 'PPP 'Ηΐ)09·9 '(s 'HZ)W '(ΖΗ
Vf=i ^ 'H2)S6"S '(zH2"9=f ' 'Η 98·ε ^HV =i ^ 'Η ΐΖ·ε '(zH2" =f 'b 'HZ)9V£
'(zH2"9=f ΉΖ)ίΖ'Ζ '(zH2" =f Ήε)Ζ0"ΐ (Vidd) 9 (zH )0 '00¾3) H N-HT [02S0]
°
Figure imgf000180_0002
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Figure imgf000180_0004
Figure imgf000180_0005
-Z- J ^ ^→ 'ε—L ^ （/ ^ Hエー ¾ ^ェー s)」—s
W [8 ISO]
(H+n) S6S z/ui (epoui eAiisod S 01)IS3 ISO]
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-Z) -Z- J ^ ^→ 'ε—[ ^ （ ^ ^ΕΗエー / ¾ ^ェー S
)]-9-(a)
Figure imgf000180_0006
、
0Z9CT0/S00Zdf/X3d 99 Ϊ0/900Ζ OAV [0521] [実施例 25]
5—「（2 プロピル力ルバモイルーエトキシァミノ） メチル Ί—3. 4 ジフルオロー 2 一（2 フルオロー 4ーョードーフエニルァミノ） -N- (2 ヒドロキシ一エトキシ）一べ ンズアミド (化合物 C 19)
[0522] 工程 A
N—（2—プロピル力ルバモイルーエトキシ）ーァセトイミド酸ェチルエステルの合成
Figure imgf000181_0001
[0523] 既知化合物である 3—（1ーェトキシーェチリデンアミノォキシ） プロパン酸メチル エステル（CAS番号 97164- 30- 2) 300mg (l. 585mmol)にメタノール 3mlお よび n—プロピルアミン 1. 3mlをカ卩え、 55°Cで 15時間撹拌した。反応液を減圧下濃 縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N— (2—プロピル力ルバ モイルーエトキシ）ーァセトイミド酸ェチルエステル 296mg (収率 86%)を得た。
[0524] 1H-NMR (CDC1 , 400ΜΗζ) δ (PPM) 0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H, t, J=6.8Hz), 1.
3
47-1.56(2H, m), 1.93(3H, s), 2.55(2H, t, J=6.0Hz), 3.22(2H, dt, J=6.8, 6.8Hz), 4.01 (2H, q, J=6.8Hz), 4.16(2H, t, J=6.0Hz), 5.83(1H, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 217 (M+H)
[0525] 工程 B
(E)—5—「（2 プロピル力ルバモイルーエトキシィミノ） メチル Ί 3. 4 ジフルォ 口一 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ一エトキシ )一ベンズアミドの合成
Figure imgf000181_0002
工程 Aで得られた N—（2—プロピル力ルバモイルーエトキシ）ーァセトイミド酸ェチ ルエステルを用いて、実施例 24、工程 B記載の方法に準じて合成を行ない、（E)— 5
Figure imgf000182_0001
(H+n) ΐΐ9 ζ/ω (spoui sARisod S 01)IS3
(ω lWZ)WL-ZVL '(ω '
Ηΐ)3ε· -2ε· '(ΖΗ · '8·8 '8·8=ί" 'ΡΡΡ 'HI)6S'9 '(s 'HS)WT
Figure imgf000182_0002
' 'H2)S6"S '
Figure imgf000182_0003
'； 'Η 60·ε '(ΖΗΐ·9=ί" ' 'Η2)8
Z'Z '(ω 'HS)0S'I— 6ε·ΐ
Figure imgf000182_0004
'； Ήε)Ζ8 (Ndd) 9 (ZH )0 'QO Q ) H N-HT [OSSO]
Figure imgf000182_0005
^ ^-Z) -M- ( ^ -ェ —、 E—，— ΰ / — -Z- J^ ^→
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Figure imgf000182_0006
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Z) -N- (,^ -ェ —、 E ，— ΰ / — -Z- ^^- 'ε—[ /
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Figure imgf000182_0007
^Ο) (6Ι-0¾^>)、 Xベ
Figure imgf000182_0008
Z- ^ ^→ ·Ζ-[_Λ^≠- (/ ^ エー / ¾ ci : S)」—S
W [82S0] (H+n) 609 ζ/ω (spoui sARisod S 01)IS3
(s 'HIW8 '
Figure imgf000182_0009
'PP Ή
\)WL '(ω Ήΐ)6ε· - ε· '(ΖΗ · '8·8 '8·8=ί" 'ΡΡΡ 'Ηΐ)ΐΖ·9 '(zW9=f ' 'HS)S ' (ΖΗ9· =1" ' 'H2)S6"S '(ΖΗ9· =1" ' 'HZ)ZL'£
Figure imgf000182_0010
'H2)SrS '(ΖΗ ·9=1" ' 'Η2)6
S '(ω 'Η ¾·ΐ— '(zHS" =f '； Ήε)68 (Ndd) 9 (ΖΗ )0 '(30 つ） H N-HT [Z2S0]
X
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Figure imgf000182_0011
] -
0Z9CT0/S00Zdf/X3d 081· 99 Ϊ0/900Ζ OAV 5—「（2 イソプロピル力ルバモイルーエトキシァミノ） メチル Ί—3. 4 ジフルォロ - 2- (2 フルオロー 4ーョードーフエニルァミノ） -N- (2 ヒドロキシ一エトキシ） -ベンズアミド (化合物 C - 20)
[0532] 工程 A
N - (2—イソプロピル力ルバモイル -ェ_トキシ) _ ァセトイミド酸ェチルエステルの合
Figure imgf000183_0001
[0533] 既知化合物である 3—（1ーェトキシーェチリデンアミノォキシ） プロパン酸メチル エステル（CAS番号 97164- 30- 2) 300mg (l. 585mmol)にメタノール 3mlお よびイソプロピルアミン 1. 4mlを加え、 55°Cで 14時間撹拌した。さらにイソプロピルァ ミン 1. Omlをカ卩え、 CEM社製マイクロ波フォーカスド化学合成装置（Discover™)を 用いて、 100ワットで 3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 N— (2—イソプロピル力ルバモイルーエトキシ）—ァセ トイミド酸ェチルエステル 46mg (収率 13%)を得た。
[0534] JH-NMR (CDC1 , 400ΜΗζ) δ (PPM) 1.12(6H, d, J=7.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1
3
• 91(3H, s), 2.50(2H, t, J=5.9), 4.00(2H, q, J=7.1Hz), 4.06— 4.11(1H, m), 4.15(2H, t, J=5.9Hz), 5.72(1H, br.s)
[0535] 工程 B
(E)—5—「（2—イソプロピル力ルバモイル—エトキシィミノ）—メチル Ί 3. 4 ジフ ノレオロー 2— (2 フノレオロー 4 ョード一フエ-ノレァミノ） N— (2 ヒドロキシ一エト キシ）一べンズアミドの合成
Figure imgf000183_0002
[0536] 工程 Aで得られた N— (2—イソプロピル力ルバモイルーエトキシ） ァセトイミド酸ェ (H+n) ΐΐ9 ζ/ω (spoui sARisod S 01)IS3
(ω 'Η2)9ε· -εε· '(ζΗ8·8=ί" 'V^'HWL 'Wf '8·8 '8·8=ί" 'ΡΡΡ ' HT)0S"9 '(s 'H2)S6"S '(ω 'HS)Z8"S-08"S
Figure imgf000184_0001
' 'ΗΖ)Ζ9'£
Figure imgf000184_0002
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Figure imgf000184_0003
^ (0Z- ^A ) 、
Figure imgf000184_0004
^ ^→ ·ε— L ^ （/ ^ ^EHエー / ¾ ci l C —S)」—S
O^ [8SS0] (H+n) 609 ζ/ω (spoui sARisod S 01)IS3
(s 'Ηΐ)εΐ·8 ' (ΖΗ8·9= f 'P'jq Ήΐ)2 · '(ZHO 'ε·0ΐ=ί" 'PP Ήΐ) ε· '(ΖΗ8·8=1" 'P"-i 'HI)6S"Z '(ΖΗ · '8·8
'8·8=ί" 'ΡΡΡ 'HT)29"9 '(ΖΗ ·9=1" ' 'HS) T '(ω Ήε)68·ε- 8·ε Wf=i ' 'H2)S9"S
'(zW9=f 'HZ)LVZ V9=i 'P 'H9)20"T (Vidd) 9 (zH )0 'ac dつ） H N-HT [ZSSO]
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^i^-^ ^-z) -N- ( ^ -ェ 一、 E ，一 ΰ / 一 -Z-n
Figure imgf000184_0005
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(Ή) \ ^n^ -^ ^^ ^m^ w z m 、ェ ¾r¾ エ ^
0Z9CT0/S00Zdf/X3d 381- 99 Ϊ0/900Ζ OAV 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(2-メチルカルバモイル-エトキシァミノ)-メチル 1-ベンズアミド (化合物 C 6)
[0542] 工程 A
N—し 2—メチルカルバモイ _ル—エト _キシ） ァセトイミド酸ェチルエステルの合成
Figure imgf000185_0001
[0543] 既知化合物である 3—（1 エトキシェチリデンアミノォキシ） プロパン酸メチルェ ステノレ（CAS番号 97164— 30— 2) 41. 3g (0. 218mol)をメタノーノレ 150mL【こ溶 解し、室温にてメチルァミン (40%メタノール溶液、 200 ml)をカ卩え、 60度にて 12時間 攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、 N— (2—メチルカルバモイルーエトキシ）—ァセ トイミド酸ェチルエステル 41. Og ( 100%)を得た。
[0544] JH-NMR (CDCl , 400ΜΗζ) δ (PPM) 1.28(3Η, t, J=7.1Hz), 1.92(3Η, s), 2.56(2Η, t,
3
J=5.9Hz), 2.81(3H, d, J=4.9Hz), 4.00(2H, q, J=7.1Hz), 4.15(2H, t, J=5.9Hz), 6.00( 1H, br.s)
[0545] 工程 B
3—アミノォキシ N メチル プロピオンアミドの合成
Figure imgf000185_0002
[0546] 工程 Aで得られた N—（2—メチルカルバモイルーエトキシ）ーァセトイミド酸ェチル エステル 41. 0g (0. 218mol)をメタノール 210mLに溶解させ、 0°Cに冷却した。こ の溶液に濃塩酸 28mLを 30分間かけて滴下し室温で 30分間撹拌した。反応液を再 び冷却し、 28%アンモニア水 42mLを少しずつ加えた後、混合溶液を減圧濃縮した 。得られた残渣にァセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮後、 3 -アミノォキシ N メチル プロピオンアミド 25. 8g (99%)を得た。
[0547] JH-NMR (CDCl , 400ΜΗζ) δ (PPM) 2.43(2Η, t, J=6.4Hz), 2.70(3Η, s), 3.85(2Η, t,
J=6.4Hz) ^ ^ ^ ^m^w ^o ^z m ェ、 ¾ί¾、 χベ:^— [ —（ ^ ^ΕΗエー ¾ ^ — S)]— S— (^i^-^ ^-Z) -N- (
-ェ E— —ΰ / —S) -Z- J ^ ^→ 'ε:· |; ¾、 っ ¾ェ
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(H+n) T8S z/ui (epoiii eAiisod S 01)IS3
(s Ήΐ)εζ·8 '(ΖΗ0 '6·9=ί" 'PP 'HT)08"Z '(ΖΗ0 '6 ΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ
)LYL '(ω 'HT)6S"Z '(ζΗε· '6·8=ί" '^Ρ 'Hl)ZL'9 '(zH6"S=f 'ΗΖ)£Υ '(ω 'H2)S6"S '( ω 'H2)2 "S '(s 'HS)2 "2 '(zH6"S=f '； 'H2)6S"2 (Ndd) 9 (ZH 0 2 'αθ CIつ )H N-HT [OSSO]
。 、 xベ:^ -
Figure imgf000186_0002
] -
9- (/ - Jpci^^ -Z) -N- ( ^ -ェ 一、 E—，一 ΰ / 一 - s—ci ー 'ε > ^ヽ ¾ ^ ェ: 暴つ ェ 6i
Figure imgf000186_0003
^T^ xベ:
Z) -N- (/ / ェ 一、 E—，一 ΰ / 一 -Z- J ^ ^→ '£- (Ή)
W [8½0]
0Z9CT0/S00Zdf/X3d 99 Ϊ0/900Ζ OAV 行な 、、 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-ェ トキシ)- 5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド（化合物 C 6)を得た。
[0553] 1H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.32- 2.41(2H, m), 2.69(3H, s), 3.71(2H, t, J
3
=4.6Hz), 3.85(2H, t, J=5.9Hz), 3.89— 3.96(2H, m), 4.04(2H, s), 6.54- 6.64(lH,m), 7. 34(1H, br.d, J=9.9Hz), 7.43(2H, dd, J=10.6, 1.9Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 583 (M+H)
[0554] [実施例 28]
3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエニルァミノ） -N- (2 ヒド ロキシ—エトキシ）ー5—「（3—メチルカルバモイループ口ポキシアミ/) メチル Ί ベンズアミド (化 )C 2ί)
[0555] 工程 A
4- (1.3-ジォキソ- 1.3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォキシ) -酪酸ェチルエステル の合成
Figure imgf000187_0001
[0556] 4-ブロモ -n-酪酸ェチルエステル (1.2 g, 6.13 mmol)をジメチルホルムアミド（9 ml )に溶解し、室温にて N-ヒドロキシフタルイミド（1.5 g, 9. 19 mmol)および Hunig base (Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン)（2.13 mL)をカ卩え、 80°Cにてー晚攪拌した。反応 液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸ェチル (3 X 4 0 ml)にて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水（2 X 30 ml)にて洗浄、 Na SOにて
2 4 乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (100g, n-へ キサン/酢酸ェチル =2:1)にて精製し、 4-(1, 3-ジォキソ- 1,3-ジヒドロ-イソインドール- 2 -ィルォキシ) -酪酸ェチルエステル (1.47 g, 100%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 270MHz) δ (PPM) 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.11 (2H, q, J = 6.9
3
Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.7 2-7.79 (2H, m), 7.81-7.89 (2H, m). [0557] 工程 B
4-アミノォキシ- N-メチル-ブチルアミドの合成
Figure imgf000188_0001
[0558] 工程 Aで得られた 4-(1 ,3-ジォキソ- 1 ,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォキシ) -酪 酸ェチルエステル (997.5 mg, 4.59 mmol)をメタノール (4 mL)に溶解し、室温にて メチルァミン（40%メタノール溶液、 10 ml, 98.0 mmol)を加え、 60度にてー晚攪拌した 。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加え析出した固体を濾過、塩 ィ匕メチレンにて洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ（30g, CH CI /MeOH = 8:1)にて精製し、無色シロップとして 4-ァ
2 2
ミノォキシ -N-メチル-ブチルアミド（467.3 mg, 77%)を得た。
[0559] JH-NMR (CDC1 , 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.94 (2H, q, J = 6.3 Hz), 2.25 (2H, t, J = 6.9
3
Hz), 2.81 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.70 (t, J = 5.9 Hz).
[0560] 工程 C
(E)- 3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -5-「(3-メチルカルバモイル-プロポキシィミノ) -メチル 1-ベンズアミドの合成
Figure imgf000188_0002
[0561] 工程 Bで得られた 4-アミノォキシ- N-メチル-ブチルアミド 1. 79g (13. 54mmol)に テトラヒドロフラン Zメタノール（3 : 1)の混合溶媒 100mlおよび実施例 1工程 Fにおい て得られた 3,4 ジフルォロ 2— (2 フルォロ 4—ョードフエ-ルァミノ 5—ホ ルミルー N— (2 ヒドロキシ一エトキシ）一ベンズアミド 5. OOg (10. 41mmol)を加え 、 13時間撹拌した。反応液をわずかに溶媒が残存する程度まで減圧濃縮した後、ァ セトニトリルを加えて沈殿物を生じさせた。この沈殿物をろ過、ァセトニトリルで洗浄後 、真空下乾燥させ (E)- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N- (2 -ヒドロキシ-エトキシ) -5-[(3-メチルカルバモイル-プロポキシィミノ) -メチル] -ベンズァ ミド 4. 93g (収率 79%)を得た。
[0562] 1H-NMR (DMSO-d , 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.88 (2H, qui, J = 7.6 Hz), 2.17 (2H, t, J =
6
6.9 Hz), 2.56 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.57 (2H, br. q, J = 4.6 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.73 (IH, t, J = 5.6 Hz, OH), 6.80 (IH, td, J = 8.9, 4. 0 Hz), 7.40 (IH, br. d, J = 8.6 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.68 (IH, br. d,
J = 5.6 Hz), 7.77 (IH, br q, J = 4.6 Hz, NH), 8.26 (IH, s), 8.87 (IH, br. s, NH), 11 .99 (IH, br. s, NH).
ESKLC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)
[0563] 工程 D
3. 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド ロキシ—エトキシ）ー5—「（3—メチルカルバモイループ口ポキシアミ/) メチル Ί ベンズアミド (化 )C— 21 )の^^
Figure imgf000189_0001
[0564] 工程 Cで得られた（E)—3, 4—ジフノレオ口一 2— (2 フノレオ口一 4—ョード一フエ -ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ一エトキシ） 5— [ (3—メチルカルバモイループ口 ポキシィミノ）一メチル]一べンズアミド 50mg (0. 084mmol)にジクロロメタン 6mlをカロ え、室温で撹拌させながらボランピリジン錯体 67 1(0. 673mmol)およびジクロロ酢 酸 55 1(0. 673mmol)をカ卩えた。 14時間撹拌後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、 精製水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾 燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 3, 4—ジフ ノレオロー 2— (2 フノレオロー 4 ョード一フエ-ノレァミノ） N— (2 ヒドロキシ一エト キシ）—5— [ (3—メチルカルバモイループロポキシァミノ）—メチル]—ベンズアミド（ 化合物 C— 21) 32mg (収率 65%)を得た。
[0565] 1H-NMR (CD OD, 400ΜΗζ) δ (PPM) 1.72- 1.84(2Η, m), 2.18(2Η, t, J=7.3Hz), 2.6 '(s 'Ηΐ) ZL'f '(ΖΗ 6'S = f ΉΖ) 9Z'f '(ΖΗ Z'f = f 'HZ) S8"S '(ΖΗ Z'f = f 'Η2)
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(zH8"9=f 'P'Jq 'Ηΐ) 8·9 '(ζ
ΗΖ·ΐ '3 ΐ=Γ 'ΡΡ 'HDZVL '(ω Ήΐ)3ε· -2ε· '(ΖΗ · '8·8 '8·8=ί" 'ΡΡΡ Ήΐ)83·9 '(s '
H SO' v =i 'Η ·ε ^HV =i Ήζ ^ΗΥ9=ί ' Ή ε9·ε '(s Ήε)ζ
0Z9CT0/S00Zdf/X3d 881· 99 Ϊ0/900Ζ OAV 6.79 (IH, m), 6.95 (IH, m), 7.38 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (IH, d, J = 10.6 Hz), 7.6 9 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.27(1H, s), 8.86 (0.5H, br.s), 11.98 (0.5H, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 639 (M+H)
[0572] 工程 C
(E)— 5-「(2-ァミノ-エトキシィミノ)-メチル Ί- 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード- フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドの合成
Figure imgf000191_0001
[0573] 工程 Bにて調製した {2-[2,3-ジフルォ口- 4-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5 -(2-ヒドロキシ-エトキシカルバモイル)-ベンジリデンアミノォキシ]-ェチル }-力ルバミン 酸 tert-ブチルエステル 55 mg(0.31 mmol)を、酢酸ェチル 5 mlに溶解し、 IN HC1 酢酸ェチル溶液 1 mlを加え室温で 1.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和炭 酸水素ナトリウム溶液 50 mlで中和し酢酸ェチル (100 ml 3回)で抽出した。抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧 下溶媒留去し、得られた残渣を、ジェチルエーテル 10 mlで洗浄した後メタノールか ら再結晶して（E) -5-K2-ァミノ-エトキシィミノ)-メチル ]- 3,4-ジフルォロ-2-(2-フルォ 口- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド 17.31mg (収率 37 %)を淡黄色固体として得た。
[0574] ^-NMRC DMSO-d , 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.05 (2Η, t, J = 5.6), 3.56(2H, t, J = 4.6), 3
6
.80 (2H, t, J = 4.6), 4.28 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.79 (IH, m), 7.38 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (IH, d, J = 10.9 Hz), 8.08 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.26 (IH, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 539 (M+H)
[0575] 工程 D
(E)- 5-「(2-ァセチルァミノ-エトキシィミノ)-メチル 1-3.4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4- ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドの製造
Figure imgf000192_0001
[0576] 工程 C記載の（E) - 5-[(2-ァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォロ— 4—ョード—フエ-ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド 8.14 mg (0.02 mmol)を、ジメチルホルムアミド 1 mlとメタノール 5mlの混合液に溶解し、 N—メトキシ ジァセトアミド 100 mg (0.76 mmol)を加え室温で 14時間攪拌した。反応終了後溶媒を 減圧下留去し、得られた残渣を、メガボンドエルートシリカゲル (バリアン社、 5g)で精 製した。 6 %メタノール/塩化メチレン溶出部より（E) - 5- [(2-ァセチルァミノ-エトキシィ ミノ)-メチル ]-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキ シ-エトキシ) -ベンズアミド 8.10 mg (収率 92 %)を淡黄色固体として得た。
[0577] JH-NMR (DMSO— d , 400ΜΗζ) δ (PPM) 1.82 (3Η, s), 3.36 (2Η, t, J = 5.6), 3.57(2H,
6
br.s), 3.84 (2H, br.s), 4.15 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.73 (IH, s), 6.81 (IH, m), 7.40 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (IH, d, J = 10.8 Hz), 7.71 (IH, br.s), 8.00 (IH, s), 8.28 (IH, s), 8.90 (0.5H, br.s), 11.98 (0.5H, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 581 (M+H)
[0578] 工程 E
5-「(2-ァセチルァミノ-エトキシァミノ)-メチル 1-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョー ド-フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（化合物 C 7)の合成
工程 Dで得られた (E) -5- [(2-ァセチルァミノ-エトキシィミノ)-メチル ]-3,4-ジフルォ 口- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（ 57.6 mg, 99.3 μ mol)にジクロロメタン (2.5 ml)を加え、室温で撹拌させながらボランピ リジン錯体 80 μ 1 (0. 79mmol)およびジクロロ酢酸 67 μ 1 (0. 80mmol)をカロえた。 3 時間撹拌後、反応液に水（10 ml)および飽和重曹水（2 ml)を加えた後、この混合物 を塩化メチレン（15 ml and 8 ml x 2)で抽出した。有機層を合わせ、重曹水（8 ml)、 飽和食塩水（8 ml)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン/メタノール (10:1》にて精製し、 5-[(2- ァセチルァミノ-エトキシァミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ -ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（ィ匕合物 C— 7) (44.0 mg, 76 %)を 得た。
[0579] 1H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.92 (3Η, s), 3.36 (2H, t, J = 5.6), 3.67 (2H, t
3
, J = 5.4 Hz), 3.70 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.93 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.07 (2H, s), 6.59 ( IH, td, J = 8.7, 4.5 Hz), 7.34 (IH, br. d, J = 8.4 Hz), 7.44 (IH, dd, J = 10.7, 2.0 Hz ), IH is overlapped with the dd peak at 7.44 ppm. 2H is overlapped with the peak of H O around 3.3ppm.
2
ESKLC/MS positive mode) m/z 583 (M+H)
[0580] [実施例 30]
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(2-プロピオニルァミノ-エトキシァミノ)-メチル 1-ベンズアミド（化合物 C 34)
[0581] 工程 A
(E) -3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルアミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エト キシ) -5-「(2-プロピオニルアミノ-ヱトキシイミノ)-メチルトベンズアミドの合成
Figure imgf000193_0001
[0582] プロピオン酸（84 μ ΐ, 1.13 mmol)を塩化メチレン（2 ml)に溶解し、室温にて、 1—ェ チルー 3—（3' ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（212.0 mg, 1.10 mm ol)および、 N ヒドロキシベンゾトリアゾール（156.5 mg, 1.17 mmol)をカ卩え、室温に て 30分攪拌し、プロピオン酸活性エステル塩化メチレン溶液 (0.55M)を得た。実施 例 29、工程 Cで得られた 5-[(2-ァミノ-エトキシィミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2- フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（101.9 mg , 0.189 mmol)を DMF (2.5 ml)に溶解し、ジメチルァミノピリジン（54.0 mg, 0.442 mm ol)および、上記で得られた活性エステルの塩化メチレン溶液（0.55M, 0.35 ml, 0.193 mmol)をカ卩え、室温にて攪拌した。反応の進行を確認しながら 40分後および 13時 間後に活性エステルをそれぞれ 0.18 ml (0.10 mmol)、 0.20 ml (0.11 mmol)を追加し 、さらに 8時間攪拌した。反応液に、水（10 ml)を加え、酢酸ェチル (20 ml + 10 mi x 3)で抽出した。有機層を合わせ、重曹水（15 ml X 2)、 0.2 N塩酸（15 ml)、および飽 和食塩水（15 ml)にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残 渣を n-へキサン/酢酸ェチル (3: 1)にてトリチュレーシヨンし、淡黄色固体として、ォキ シム体（E) -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ -エトキシ) -5- [(2-プロピオ-ルァミノ-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド（94. 6mg 、 84%)を得た。
[0583] ESI(LC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)
[0584] 工程 B
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(2-プロピオニルァミノ-エトキシァミノ)-メチル 1-ベンズアミド（化合物 C 34)の合 成
Figure imgf000194_0001
[0585] 工程 Aで得られたォキシム体（E) -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ- ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-プロピオ-ルァミノ-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド（33.0 mg, 51.0 mol)を塩化メチレン（1 ml)に懸濁させ、室温にて、ジ クロ口酢酸 (60 ml)およびボランピリジン錯体 (70 ul)をカロえ、室温にて 2時間攪拌した 。反応液に水（6 ml)および重曹水（2 ml)を加えた後に、塩化メチレン（10 ml x 2)に て抽出した。有機層を合わせ、重曹水 (飽和水溶液を 5倍希釈したもの、 8 ml)および 飽和食塩水（8 ml)にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (塩化メチレン/メタノール = 40:3)にて精製し、無 色シロップとして 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロ キシ-エトキシ) -5- [(2-プロピオ-ルァミノ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド (ィ匕合 物 C— 34) (21.6 mg, 71%)を得た。
[0586] 1H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.09 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.17 (2H, q, J = 7.8
3
Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.67 (2H, dd (like t), J = 5.1, 5.7 Hz), 3.70( 2H, br. t, J = 5.1 Hz), 3.93 (2H, br. t, J = 4.1 Hz), 4.07 (2H, s), 6.58 (IH, td, J = 8.9, 4.3 Hz ), 7.34 (IH, ddd, J = 8.4, 1.6, 1.4 Hz), 7.44 (IH, dd, J = 10.5, 1.9 Hz), IH is overla pped with the dd peak at 7.44 ppm.
ESKLC/MS positive mode) m/z 597 (M+H)
[0587] [実施例 31]
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(2-イソプチリルアミノ-ヱトキシアミノ)-メチルトベンズアミド (化合物 C 35)
[0588] 工程 A
(E) -3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルアミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エト キシ) -5-「(2-イソプチリルアミノ-ヱトキシイミノ)-メチル 1-ベンズアミドの合成
Figure imgf000195_0001
イソ酪酸（172 μ \, 1.85 mmol)を塩化メチレン DMF混合溶媒（3 ml— lml)に溶解 し、室温にて、 1—ェチル—3— (3'—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (352.1 mg, 1.84 mmol)および、 N ヒドロキシベンゾトリアゾール（250.0 mg, 1.87 mm ol)を加え、室温にて 30分攪拌し、イソ酪酸活性エステル (塩化メチレン— DMF)溶液 (0.46 M)を得た。実施例 29、工程 Cで得られた 5- [(2-ァミノ-エトキシィミノ)-メチル] - 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - ベンズアミド（106.7 mg, 0.198 mmol)を DMF (2 ml)に懸濁させ、ジメチルァミノピリジ ン（51.2 mg, 0.419 mmol)および、上記で得られた活性エステルの塩化メチレン溶液 (0.46 M, 0.50 ml, 0.23 mmol)をカ卩え、室温にて攪拌した。反応の進行を確認しなが ら 20分後および 13時間後に活性エステルをそれぞれ 0.20 ml (0.09 mmol)、 0.20 ml (0.09 mmol)を追加し、さらに 8時間攪拌した。反応液に、水（10 ml)をカ卩え、酢酸ェ チル（20 ml + 10 mi x 3)で抽出した。有機層を合わせ、重曹水（10 ml x 2)、 0.2 N 塩酸（15 ml)、および飽和食塩水（10 ml)にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減 圧濃縮した。得られた残渣を n-へキサン/酢酸ェチル (3: 1)にてトリチュレーシヨンし、 淡黄色固体として、ォキシム体 (E) -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ- ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-イソブチリルァミノ-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド（98.5 mg, 82 %)を得た。
[0590] ESI(LC/MS positive mode) m/z 609 (M+H)
[0591] 工程 B
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(2-イソプチリルアミノ-ヱトキシアミノ)-メチルトベンズアミド (化合物 C— 35)の合 成
Figure imgf000196_0001
[0592] 工程 Aで得られたォキシム体（E) -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ- ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-イソブチリルァミノ-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド（28.8 mg, 47.3 μ mol)を塩化メチレン（1 ml)に懸濁させ、室温にて、ジ クロ口酢酸 (60 ml)およびボランピリジン錯体 (70 ul)をカロえ、室温にて 2時間攪拌した 。反応液に水（6 ml)および重曹水（2 ml)を加えた後に、塩化メチレン（10 ml x 2)に て抽出した。有機層を合わせ、重曹水 (飽和水溶液を 5倍希釈したもの、 8 ml)および 飽和食塩水（8 ml)にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (塩化メチレン/メタノール = 40:3)にて精製し、無 色シロップとして 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロ キシ-エトキシ) -5- [(2-イソプチリルァミノ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド (化合 物 C— 35) (20.5 mg, 71%)を得た。
[0593] 1H-NMR (CD OD, 270MHz) δ (PPM) 1.07 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.40 (IH, quinted, J
3
= 6.8 Hz), 3.34 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.70 (2H, br. t, J = 4. 9 Hz), 3.93 (2H, br. t, J = 4.3 Hz), 4.07 (2H, s), 6.58 (IH, td, J = 8.6, 4.1 Hz), 7.34 (IH, ddd, J = 8.6, 1.9, 1.1 Hz), 7.44 (IH, dd, J = 10.8, 1.9 Hz), IH is overlapped w ith the dd peak at 7.44 ppm.
ESKLC/MS positive mode) m/z 611 (M+H)
[0594] [実施例 32]
2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ） -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ） 5-「(2-ヒドロキシ- 2-メチル -プロポキシアミノ) -メチル 1—ベンズアミド（化合物 C 2 91
[0595] 工程 A
(E) - 2- (4 ェチュル— 2 フルォロ—フエ-ルァミノ）—3. 4 ジフルォロ— N— (2 ヒドロキシ一エトキシ）ー5—「（2 ヒドロキシー2 メチループ口ポキシイミ/)ーメ チル 1一べンズアミドの合成
Figure imgf000197_0001
[0596] 実施例 8、工程 Bで得られた（E)—3,4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョー ドフエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ一エトキシ） 5— [(2 ヒドロキシ一 2—メチル —プロボキシィミノ）一メチル]—ベンズアミド（200mg, 0.35mmol)、 Pd(CH CN) CI (4.5
3 2 2 mg, 0.0176mmol), triphenylphosphine— 3,3',3〃— trisulfonic acid trisodium salt (25.0mg , 0.037mmol), N Pr) Et (48.0mg, 0.37mmol),トリメチルシリルアセチレン (172mg, 1.76
2
mmol),および Cul (3.4mg, 0.0176mmol)を、 MeOH中で室温 1時間攪拌させた後、溶 媒留去した。これをフッ化テトラブチルアンモ -ゥム（0.35mmol)を加えた THF/H 0中
2 で 1時間攪拌させた後、 EtOAcをカ卩えた有機層を 0.4N HC1水溶液で洗浄した。 Na S oにて乾燥させた有機層を溶媒留去させた。シリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒
4
CH CI /MeOH)にて精製して表題ィ匕合物を 99mg得た。
2 2
[0597] 1H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.26(6H, s), 3.46(1H, s), 3.71(2H, m), 3.95(2
3
H, m), 4.08(2H, s), 6.85(1H, m), 7.16(d, J=8.9Hz), 7.21(1H, dd, J=13.9, 1.6Hz), 7.8 2(1H, br.d, J=5.3Hz), 8.31(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 466 (M+H)
[0598] 工程 B
2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ） -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ） 5-「(2-ハイド口キシ- 2-メチル -プロボキシァミノ)-メチル 1-ベンズアミド（化合物 C 29)の合成
Figure imgf000198_0001
[0599] 工程 Aで得られた（E) - 2- (4 ェチュル— 2 フルオローフエ-ルァミノ）—3, 4 —ジフルオロー N— (2 ヒドロキシ一エトキシ） 5— [(2 ヒドロキシ一 2—メチルー プロボキシィミノ）—メチル]—ベンズアミドを原料とし、実施例 24、工程 C記載の方法 に準じて合成を行ない、 2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ） -3,4-ジフルォロ - N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） 5-[(2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシァミノ) -メチル] -ベ ンズアミド (化合物 C - 29)を得た。
[0600] 'H-NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ (PPM) 1.00(6Η, s), 3.53(2H,br), 3.81(2Η, br), 3.9
6
6(2Η, d, J=5.9Hz), 4.08(1H, s), 4.40(1H, br), 4.71(1H, br), 6.69(1H, m), 6.97(1H, t, J=5.9Hz), 7.13(1H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, d, J=11.6Hz), 7.49(1H, d, J=6.8Hz), 8.66
(1H, br), 11.73(1H, br;. The peak of a methylene group is overlapping with that of H O peak.
2
ESKLC/MS positive mode) m/z 468 (M+H) (ζ - ^λ\) Λ^^-[ ^-( ^ ェ -、 ΰ、 - 」- S 、
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[0611] 実際には下記の方法にて調整した。
水素化リチウムアルミニウム（321.3 mg, 8.47 mmol)を THF(5 ml)に懸濁させ、 2-ヒ ドロキシ -2-メチル -プロピオン酸メチルエステル（市販品、 1.0 g, 8.47 mmol)の TH F溶液 (3 ml)を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。反応系に水（0.70 ml)を加え、さら に 10分間攪拌した。得られた混合物をセライト粉末と硫酸ナトリウム粉末を混合したも のを通過させながら濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を THFで希釈し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、オイル状粗生成物として 2-メチル-プロパン- 1, 2-ジオール（659.7 mg, 86%)を得た。
[0612] ^-NMRCDMSO-d , 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.03 (6H, s), 3.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.10
6
(1H, s), 4.50 (1H, t, J = 5.9 Hz).
[0613] 工程 B
3.4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-(2-ヒドロキシ- 1.1-ジメチ ル-エトキシメチル) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（化合物 B— 19) の合成
Figure imgf000201_0001
[0614] 実施例 1、工程 Fで得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ )-5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドを原料とし、工程 Aで得られた 2 -メチル-プロパン- 1,2-ジオールを、実施例 1工程 Gに試薬として用いたエチレンダリ コールの代わりに用い、実施例 1工程 Gと同様の反応を行なうことにより得られる環状 ァセタール体を、実施例 1の工程 Hと同様の還元反応条件に付すことにより合成した
[0615] ^-NMRCDMSO-d , 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.18 (6H, s), 3.35 (2H, overlapped with H O (H+ )68S z/ui (epoui eAiisod S 01)IS3
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[9S圏第] [6190]
0Z9CT0/S00Zdf/X3d 1-03 99 Ϊ0/900Ζ OAV .45(1H, dd, J=10.3, 2.0Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 566 (M+H)
[実施例 37]
3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエニルァミノ） -N- (2 ヒド ロキシ一エトキシ） - 5- (3 ォキソ イソォキサゾリジンー2 ィルメチル）—ベンズ アミド、(化 G— 2)
Figure imgf000204_0001
[0624] 実施例 27、工程 Cで得られた（E)—3, 4 ジフルォロ 2— (2 フルォロ— 4 ョ 一ドーフエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ—エトキシ）—5— [(2—メチルカルバモイ ルーエトキシィミノ）一メチル]—ベンズアミド 9. 60g (15. 54mmol)にジクロロメタン 3 00mlおよび、ボランピリジン錯体 11. 70ml (115. 80mmol)を順に加え懸濁液とし た。これを室温で撹拌しながらジクロロ酢酸 9. 51ml (115. 80mmol)を 10分間力け て滴下した。室温で 13時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターによりジクロロメタ ンを減圧除去し、得られた残渣を 1, 2 ジクロロエタン 300mlで希釈した。この混合 液を 60°Cで 6時間撹拌した後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、 0. 1M塩酸水溶液、 飽和重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 8. 28g (収率 90%)を得た。
なお、同化合物は、実施例 27、化合物 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フ ェ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシァミノ)- メチル] -ベンズアミド (ィ匕合物 C 6)を得る際の副生成物としても得られる。
[0625] JH-NMR (CD OD, 400ΜΗζ) δ (PPM) 2.84(2H, t, J=8.3Hz), 3.70(2H, t, J=4.7Hz),
3
3.93(2H, t, J=4.7Hz), 4.36(2H, t, J=8.3Hz), 4.76(2H, s), 6.62(lH,ddd, J=8.8, 8.8, 3. 9Hz), 7.34-7.36(lH, m), 7.39(1H, br.d, J=5.4Hz), 7.45(1H, dd, J=10.5, 1.7Hz) ESKLC/MS positive mode) m/z 552 (M+H) [0626] [実施例 38]
2- (4-ェチニル- 2-フルォロ-フエニルァミノ)- 3,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -5-(3-ォキノ-イソォキサゾリジン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド (化合物 G— 5)
Figure imgf000205_0001
[0627] 窒素雰囲気下にて、実施例 37で得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- Ν- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (3-ォキソ -イソォキサゾリジン- 2-ィルメ チル)—ベンズアミド（36.9 mg, 66.9 μ mol)、ビス (ァセトニトリル)ジクロロパラジウム (II) (3.5 mg, 13.5 ^ mol)、 3,3',3"-ホスフィ-ジントリス (ベンゼンスノレホン酸）三ナトリウム 塩 (19.0 mg, 33.4 μ mol)、ヨウィ匕銅 (I) (2.6 mg, 13.6 μ mol)をメタノーノレ (2.5 ml)に 懸濁し、これに、室温にて、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（14.0 μ 1, 80.4 μ mol) とトリメチルシリルアセチレン（47.3 μ \, 334.7 ^ mol)を加えて、 1時間攪拌した。反 応液を塩化メチレン（30 ml)に希釈し、これを飽和食塩水（15 ml x 2)で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を THF (2 ml)に溶解し、これにテトラプチルアンモ -ゥムフルオリド（1.0 M THF溶液， 0.10 ml, 0.10 mmol)を室温にて加えて 1時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得ら れた残渣をプレパラティブ TLC (EtOAc/MeOH = 8: 1)にて精製し、褐色オイルとして 2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ) -5-(3-ォキノ-イソォキサゾリジン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド (化合物 G - 5) (11. 1 mg, 37%)を得た。
[0628] JH-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.85 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3,43 (1H, s), 3.70 (
3
2H, t, J = 4.6 Hz), 3.93 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.36 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), 6 .75 (1H, dt, J = 4.6, 8.6 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 1.8, 11.9 Hz), 7. 41 (1H, dd, J = 1.8, 7.3 Hz). ESKLC/MS positive mode) m/z 450 (M+H)
[0629] [実施例 39]
2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -5-(3-ォキソ -「1,21ォキサジナン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド (化合物 G— 4)
Figure imgf000206_0001
[0630] 実施例 36で得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(
2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-(3-ォキソ -[1,2]ォキサジナン- 2-ィルメチル) -ベンズアミドを 用いて、実施例 38記載の方法に準じて合成を行い、 2-(4-ェチニル -2-フルォロ-フ ェ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-(3-ォキソ -[1,2]ォキサジ ナン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド (ィ匕合物 G— 4)を得た。
[0631] JH-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.11 (2H, quint., J = 6.9 Hz), 2.54 (2H, t, J
3
= 6.9 Hz), 3,43 (IH, s), 3.70 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.93 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.87 (2H, s), 6.75 (IH, dt, J = 4.6, 8.6 Hz), 7.10-7.17 (IH, m), 7.19 (IH, dd, J = 1.9, 11.9 Hz), 7.43 (IH, dd, J = 1.9, 7.0 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 464 (M+H)
[0632] [実施例 40]
5- (4. 4 ジメチルー 3 ォキソ イソォキサゾリジンー2—ィルメチル） 3. 4 ジ フルォロ一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ一ェ トキシ）一べンズアミド (化合物 G— 3)
[0633] 工程 A
3— (1. 3 ジォキソ一 1. 3 ジヒドロ一イソインドール一 2—ィルォキシ） 2. 2 ジ メチル プロピオン酸メチルエステルの合成
Figure imgf000207_0001
[0634] ヒドロキシビバリン酸メチル 1. 31g (9. 89mmol)にテトラヒドロフラン 40ml、ヒドロキ シフタルイミド 3. 23g (19. 78mmol)およびトリフエ-ルホスフィン 6. 48g (24. 73m mol)を加えた。この溶液を 0°Cに冷却した後、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル 4. 87 ml (24. 73mmol)を滴下し、徐々に昇温しながら 12時間撹拌した。反応液を減圧 下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、表題ィ匕合物 922m gを得た。
[0635] JH-NMR (CDCl , 400MHz) δ (PPM) 1.35(6H, s), 3.74(3H, s), 4.26(2H, s), 7.27-7.
3
76(2H, m), 7.81-7.85(2H, m)
[0636] 工程 B
3 アミノォキシ— 2. 2、 N トリメチル—プロピオンアミドの合成
Figure imgf000207_0002
[0637] 工程 Aで得られた 3—（1, 3 ジォキソ 1, 3 ジヒドローイソインドールー 2—ィル ォキシ） 2, 2 ジメチループロピオン酸メチルエステル 800mgに 40%含有メチル ァミンのメタノール溶液を 6ml加え、 60°Cで 13時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、 残渣にジクロロメタンを加え不溶物をろ別した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、表題ィ匕合物 202mgを得た。
[0638] 1H-NMR (CD OD, 400MHz) δ (PPM) 1.14(6H, s), 2.71(3H, s), 3.64(2H, s)
[0639]
3, 4 ジフルォ口一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエニルァミノ） -N- (2 ヒド ロキシ—エトキシ）一「（2—メチルー 2—メチルカルバモイループロポキシィミノ）ーメ チル 1一べンズアミドの合成
Figure imgf000208_0001
[0640] 工程 Bにおいて得られた 3 ァミノォキシ 2, 2、 N—トリメチループロピオンアミドと 実施例 1工程 Fにおいて得られた 3, 4 ジフルオロー 2—（2 フルオロー 4 ョード —フエ-ルァミノ） 5 ホルミル一 N— (2 ヒドロキシ一エトキシ）一ベンズアミドから 、実施例 19、工程 C記載の方法を用いて EZZ幾何異性体混合物として合成した。 ESI(LC/MS positive mode) m/z 609 (M+H)
[0641] 工程 D
5- (4. 4 ジメチルー 3 ォキソ イソォキサゾリジンー2—ィルメチル） 3. 4 ジ フルォロ一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ一ェ 卜キシ）一べンズアミド (化合物 G - 3)の合成
Figure imgf000208_0002
[0642] 工程 Cで得られた 3, 4 ジフルォロ一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエ-ルアミ ノ） N— (2—ヒドロキシ—エトキシ） [ (2—メチルー 2—メチルカルバモイループ口 ポキシィミノ）—メチル]—ベンズアミドから実施例 36と同様の操作で表題ィ匕合物を得 た。
[0643] 1H-NMR (CD OD, 400ΜΗζ) δ (PPM) 1.20(6Η, s), 3.70(2Η, t, J=3.7Hz), 3.92(2H, t
3
, J=3.7Hz), 4.07-4.12(5H, m), 4.77(2H, s), 6.61— 6.65(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.3Hz), 7.39(1H, d, J=7.3Hz), 7.44(1H, br.d, J=10.7Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 580 (M+H)
[0644] [実施例 41]
5-ί「ァセチル -(2-ハイド口キシ-エトキシ) -ァミノ 1-メチル }-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（化合物 F— 1 •9 '(s Ή ε6· v =[ ' Ή εο· mvf=i ' Ή ε6·ε mvf=i ' 'Η ε '(ζ
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0Z9CT0/S00Zdf/X3d ZYZ 99 Ϊ0/900Ζ OAV
Figure imgf000215_0001
[0672] Ή-NMR (DMSO-d , 400MHz) δ (PPM) 0.92(6H, d, J=6.8Hz), 2.07(3H, s), 2.30(1
6
H, hepta, J=6.8Hz), 3.24(2H, m), 3.80(2H, br), 3.90(2H, t, J=5.0Hz), 4.79(2H, s), 6 .63(1H, m), 7.33(2H, m), 7.55(1H, dd, J=10.7Hz, 1.5Hz), 7.91(1H, t, J=5.6Hz), 8.5 3(1H, br), 11.84(1H, br). The peak of a methylene group is overlapping with that of H O peak.
2
ESKLC/MS positive mode) m/z 639 (M+H)
[0673] [実施例 54]
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルアミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ） - 5- (3-ォキソ -「1 ,4,2トジォキサジナン- 2-ィルメチル) --ベンズアミド (化合物 H - 1).
Figure imgf000215_0002
[0674] 実施例 6で得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ)- N-(2-ヒ ドロキシ-エトキシ) -5- [(2-ヒドロキシ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド (lOOmg, 0.1 85mmol)、 Ν,Ν'— Disuccinimidyl carbonate (59mg, 0.23丄 mmol)と NEt (ll^mg, 1.12mm
3
ol)を CH CI /THF(lmL/lmL)溶媒中室温で 10時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマ
2 2
トグラフィー（展開溶媒 CH CI /MeOH)によって精製すると表題ィ匕合物が 12.5mg得ら
2 2
れた。
[0675] 1H-NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ (PPM) 3.54(2H, br), 3.82(2H, br), 4.16(2H, t, J=4
6
.4), 4.42(2H, t, J=4.4Hz), 4.76(2H+1H, s+br), 6.65(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.3Hz), 7. 40(1H, d, J=6.3Hz), 7.56(1H, d, J=10.8Hz), 8.68(1H, br), 11.88(1H, br)
ESKLC/MS positive mode) m/z 568 (M+H) /vu/ O ossosooifcld 99ΗΪ0900ΖAV
Figure imgf000216_0001
-ベンズアミド（50.0 mg, 0.10 mmol)の THF (3 ml)溶液に滴下し、トリェチルァミン（4 0.9 μ 1, 0.29 mmol)を加えて、 15時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル (45 ml)にて 希釈し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (20 ml)ついで、飽和食塩水（20 ml x 2)にて 洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られた 残渣をプレパラティブ TLC (CH CI /MeOH = 10:1)にて精製し、無色オイルとして 3,4
2 2
-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- {[ メトキシ- (2-メトキシ-ァセチル) -ァミノ]-メチルトベンズアミド（化合物 F— 6) (19.1 mg, 34%)を得た。
[0681] JH-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.44 (3H, s), 3.67-3.73 (2H, m), 3.76 (3H, s)
3
, 3.89-3.95 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.61 (1H, dt, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 1.1, 1.9, 8.6 Hz), 7.37-7.43 (1H, m),7.44 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 584 (M+H)
[0682] [実施例 57]
3.4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-ί「(2-ヒドロキシ-ァセチル) -メトキシ-アミノトメチル Ν- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド (化合物 F— 5
Figure imgf000217_0001
ァセトキシ酢酸 (13.9 mg, 0.12 mmol)を塩化メチレン（1 ml)に溶解し、これに 3-ヒド 口キシ- 4-ォキソ -3,4-ジヒドロ- 1,2,3-ベンゾトリアジン（18.9 mg, 0.12 mmol)および 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミドヒドロクロリド（22.5 mg, 0.12 mmo 1)を加え、 3時間攪拌した。この溶液を、実施例 15で得られた 3,4-ジフルォロ- 2- (2- フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (メトキシァミノ-メチ ル)—ベンズアミド（50.0 mg, 0.10 mmol)の THF (2 ml)溶液に滴下し、トリエチルァミン (40.9 μ 1, 0.29 mmol)を加えて、 24時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（45 ml)に て希釈し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (20 ml)ついで、飽和食塩水（20 ml x 2)に て洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮した。得られ た残渣をプレパラティブ TLC (CH CI /MeOH = 10:1)にて粗精製し、無色オイルとし
2 2
て酢酸 {[2,3-ジフルォロ-4-(2-フルォロ-4-ョード-フェ-ルァミノ)-5-(2-ヒドロキシ- エトキシカルバモイル)-ベンジル] -メトキシ-力ルバモイル}-メチルエステル (14.0 mg, 不純物含む）を得た。得られた酢酸 {[2,3-ジフルォ口- 4-(2-フルォ口- 4-ョード -フエ -ルァミノ) -5-(2-ヒドロキシ-エトキシカルバモイル)-ベンジル] -メトキシ-力ルバモイル } -メチルエステル (14.0 mg,不純物含む）をメタノール (1 ml)に溶解し、これ〖こナトリ ゥムメトキシド（3.0 mg, 0.06 mmol)を加え、 2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アン モ-ゥムに希釈し、塩化メチレン（30 ml and 15 ml)にて抽出した。有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ TLC (C H CI /MeOH = 10:1)にて精製し、無色オイルとして 3, 4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4
2 2
-ョード-フエ-ルァミノ)- 5- {[(2-ヒドロキシ-ァセチル)-メトキシ-ァミノ]-メチル }-N- (2-ヒ ドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（F— 5) (5.8 mg, 12% for 2 steps)を得た。
[0684] JH-NMR (CD OD, 270MHz) δ (PPM) 3.70 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.75 (3H, s), 3.92 (
3
2H, t, J = 4.6 Hz), 4.36 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.61 (1H, dt, J = 4.3, 8.9 Hz), 7.31-7 .37 (1H, m),7.37-7.43 (1H, m),7.44 (1H, dd, J = 1.9, 10.8 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 570 (M+H)
[0685] [実施例 58]
4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョ一] ^-フエ-ルァミノ)- N-(_2-ヒ 口キシ-エト _キシ)二
5-「(イソプチリル-メトキシ-ァミノ)-メチルトベンズアミド (化合物 F— 4)
HO
Figure imgf000218_0001
実施例 41と同様な方法にて調製した。すなわち、実施例 15で得られた 3，4-ジフル ォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (メトキシ
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'(zHS"Z=f 'b 'HZ) VZ '(zHS" =f ^ 'HS)20"T (Ndd) 9 (ZH 0 2 ' oS O )H N-HT [0690]
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(H+ )28S z/ui (epoui eAiisod S 01)IS3
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8·ε '9"8=f 'P^ 'Ηΐ)ε9·9 '(s 'UZ) S' '(s q 'HI)SZ' '(ω 'H2)08"S '(ω 'H2)WS '(s Ή
ε)00·ε '(ω 'HI)S6 '(ζΗ8·9=ί" 'P 'Η9) 0·ΐ (Vidd) 9 (ZH兩
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(% )§ω6·88。 つ^^ ^ Xベ:^- [ ^
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6903
¾ ( (ェェ^，, Tへ εヽN md；ヽ U,ヽヽヽ〜HI-l Iι- -ベンゾ [d][l, 2,3]トリァジン- 3-ィルエステルを反応させて 5- [(エトキシ-プロピオ-ル -ァミノ)-メチル ]-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒド 口キシ-エトキシ) -ベンズアミドを合成した。 17.0mg(61%)
[0696] 1H-NMR( CD OD, 270MHz) δ (PPM) 1.12(3H, t, J=7.4Hz), 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 2
3
.53(2H, q, J=7.4Hz), 3.67(2H, m), 3.92(2H, m), 3.99(2H, q, J=7.1Hz), 4.89(2H, s), 6.61(1H, td, J=8.7, 4.3Hz), 7.34(1H, m), 7.38(1H, m) , 7.44(1H, dd, J=10.7, 2.0 Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 582(M+H)
[0697] [実施例 62]
2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ)- 5-「(イソプチリル-メトキシ-アミノ)-メチルトベンズアミド (化合物 F— 9)
Figure imgf000221_0001
[0698] 実施例 58で得られた 5- [(ァセチル-メトキシ-ァミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2- フルォロ— 4—ョード—フエ-ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド 67.78mg ( 0.117mmol)をテトラヒドロフラン (脱水） 2.0mLに溶解し、窒素雰囲気下、ジクロロビス（ トリフエ-ルホスフイン)-パラジウム (aldrich社製 )4mg(0.006mmol),ヨウ化銅 2.2mg(0.01 2mmol), Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン 30マイクロ L(0.175mmol)をカ卩えてよく撹拌し た。均一の溶液になったところで、トリメチルシリルアセチレン 65マイクロ L(0.466mmol) を加えて室温で一昼夜、撹拌した。
[0699] 反応終了後、減圧下溶媒留去、黄褐色油状残渣を酢酸ェチルで抽出して、有機 層を 2%EDTA水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、減圧下濃縮した得られた残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (メガボ ンドエルート.バリアン社製、溶出溶媒 5%メタノール/塩化メチレン)で精製した。得ら れた 5- [(ァセチル-メトキシ-ァミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-トリメチ ルシラ -ルェチュル-フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドをテトラ ヒドロフラン (脱水） 2.0mLに溶解し、テトラ- n-ブチルアンモ -ゥムフルオライド（lmol/ Lテトラヒドロフラン溶液） 150マイクロ L(0.150mmol)を加えて 1日撹拌。反応終了後、減 圧下溶媒留去、黄褐色油状残渣を酢酸ェチルで抽出して、有機層を希塩酸 (1%)、水 、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。 得られた残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (メガボンドエルート 'バリアン 社、溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製し、黄色固体として得た。続いて、 10%酢酸ェチル /へキサンでトリチュレーシヨンして、淡黄色固体として得た 23.6mg(42% in 2steps) [0700] ^-NMRC CD OD, 270MHz) δ (PPM) 1.12(6H, d, J=6.8Hz), 3.06(1H, quin" J=6.8H
3
z), 3.42(1H, s), 3.68(2H, m), 3.78(3H, s), 3.91(2H, m), 4.91(2H, s), 6.73(1H, td, J= 8.7, 4.5Hz), 7.14(1H, br.d, J=9.2Hz), 7.19(1H, dd, J=11.9, 1.8Hz), 7.39(1H, m) ESKLC/MS positive mode) m/z 480(M+H)
[0701] [実施例 63]
2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3.4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ)- 5-「(メトキシ-プロピオュル -アミ/)-メチルトベンズアミド (化合物 F - 8)
Figure imgf000222_0001
[0702] 実施例 59で得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-( 2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(メトキシ-プロピオ-ル-ァミノ)-メチル] -ベンズアミドから、 実施例 62と同様の方法により 2工程で合成した。 6.9mg(35% in 2 steps)
[0703] ^-NMRC CD OD, 270MHz) δ (PPM) 1.12(3H, t, J=7.4Hz), 2.54(1H, q, J=7.4Hz), 3
3
.42(1H, s), 3.70(2H, m), 3.76(3H, s), 3.91(2H, m), 4.90(2H, s), 6.73(1H, td, J=8.6, 4.6Hz), 7.14(1H, br.d, J=9.1Hz), 7.19(1H, dd, J=11.9, 1.8Hz), 7.39(1H, br.d, J=5.4 Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 466(M+H)
[0704] [実施例 64] (ZH 8"S=f 'P HT)0S"Z (ΖΗ8·ΐ 0· Z\=[ 'PP Ήΐ)ΖΓΖ '(ΖΗΖ·8=1" 'P 'H\)ZVL 'WS '9·8=ί" 'P 'Ηΐ)69·9 '(s 'Η 06·
VL=[ 'b 'H2)Z6"S '(ω 'H2)½"S '(ω 'H2)69"S '(s 'HT)6S"S VL=i 'b 'H2)SS" Z
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爆鈮τ齄艘am ¾ S¾レo∞¾§S 6005≤Ί卜ί K>H HヽヽSSυO 。 ,..，. チレン/へキサンでトリチュレーシヨンし、
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5- [(ホルミル-メトキシ-ァミノ ) -メチル]- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（化合物 F— 1) 18.2mg(35%)を白色 固体として得た。
[0715] 1H-NMR(DMSO-d , 400MHz, at 80°C) δ (PPM) 3.55(2H, dd, J=5.4, 4.9Hz), 3.69(3
6
H, s), 3.84(2H, dd, J=5.4, 4.9Hz), 4.77(2H, s), 6.65(1H, td, J=8.9, 3.9Hz), 7.35(1H, d, J=8.3Hz), 7.45(1H, d, J=7.3Hz), 7.51(1H, dd, J=11.0, 2.0Hz), 8.35(1H, br.s) ESKLC/MS positive mode) m/z 540(M+H)
[0716] [実施例 68]
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-(2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィルメチル) -ベンズアミド（化合物 H - 31
Figure imgf000225_0001
[0717] 実施例 1、工程 Fで得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルアミ ノ)- 5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド 50mg(0.104mmol)をメタノー ル 2.0mLに溶解し、 4-ァミノ-酪酸メチルエステル塩酸塩（市販品） 48mg(0.312mmol) 、水素化シァノホウ素ナトリウム 20mg(0.312mmol)をカ卩えて、室温で 18時間撹拌した。 ついで反応容器に還流装置をつけて 80°Cで 2時間、加熱した。反応終了後、酢酸ェ チルで抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、減圧下濃縮した得られた残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (メガ ボンドエルート.バリアン社製、溶出溶媒 5%メタノール/塩化メチレン)で精製し 3,4-ジ フルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (2- ォキソ -ピロリジン- 1-ィルメチル) -ベンズアミド（ィ匕合物 H— 3) 26.8mg(47%)を白色固 体として得た
[0718] ^-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.06(2H, m), 2.43(2H, dd, J=8.4, 7.7Hz), 3.44
3
(2H, dd, J=7.1, 6.9Hz), 3.70(2H, dd, J=4.8, 4.5Hz), 3.93(2H, dd, J=4.9, 4.0Hz), 4.5 3(2H, s), 6.62(1H, td, J=8.7, 4.3Hz), 7.32(1H, m), 7.35(1H, m) , 7.45(1H, dd, J=10. 7, 2.0Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 550(M+H)
[0719] [実施例 69]
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -
5-(2-ォキソ -ピぺリジン- 1-ィルメチル) -ベンズアミド（化合物 H— 4)
HO、
Figure imgf000226_0001
[0720] 実施例 1、工程 Fで得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルアミ ノ)- 5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド 115mg(0.239mmol)をテトラヒ ドロフラン (脱水) 4.0mLに溶解し、 5-ァミノ-ペンタン酸メチルエステル塩酸塩 {J. Org. Chem. (1968)1581参照 }128mg(0.178mmol)、水素化シァノホウ素ナトリウム 45mg(0.71 8mmol)を加えて、室温で 1.5時間撹拌した。ついで反応容器に還流装置をつけて 60 °Cで 2日間、加熱した。反応終了後、酢酸ェチルで抽出して、有機層を水、飽和食塩 水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した得られた残渣は シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (メガボンドエルート 'バリアン社製、溶出溶媒 4 %メタノール/塩化メチレン）で精製し 3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ- ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (2-ォキソ -ピぺリジン- 1-ィルメチル) -ベンズァ ミド (化合物 H— 4)を 42.7mg(37%)の白色固体として得た。
[0721] ^-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.85(4H, m), 2.42(2H, m), 3.40(2H, m) 3.70(2
3
H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 3.92(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 4.65(2H, s), 6.56(1H, td, J=8.9, 4 •3Hz), 7.34(1H, m), 7.35(1H, m) , 7.45(1H, dd, J=10.7, 2.0Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 564(M+H)
[0722] [実施例 70]
4-ジフルォ P- 2-(2-フルォロ- 4-ョ一、-フエ-ルァミ - 5-「ί2-ヒドロキシ-ァセチル ァミノ)-メチル 1-N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) ベンズアミド (化合物 E— 5)
[0723] ί¾Α
5-アミノメチル- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)-安息香酸- トリフルォロ酢酸塩の合成
Figure imgf000227_0001
[0724] 実施例 5、工程 Αにて得られた、 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ル ァミノ)- 5-ホルミル-安息香酸 225mg(0.534mmol)をァセトニトリル（脱水） 20mLに懸濁 させ、力ルバミン酸 tert-ブチルエステル (市販品) 187mg(1.602mmol)、トリフルォロ酢 酸 123マイクロ L(1.602mmol)、トリェチルシラン 255マイクロ L(1.602mmol)の順でカ卩えて 、室温下、 5日間撹拌した。反応終了後反応液は減圧下溶媒留去して、得られた残 渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物はシリカゲルフラッシュ クロマトグラフィー (メガボンドエルート 'バリアン社製、溶出溶媒 5%メタノール/塩化メ チレン）で精製し 5-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ-メチル )- 3,4-ジフルオロ- 2-(2-フ ルォ口- 4-ョード -フエ-ルァミノ)-安息香酸を得た。 [LC/MS m/z 523(M+1)]続いて得 られた生成物を塩化メチレン 20mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 0.5mLをカ卩えて室温下 、 14時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣はジェチルエー テル:へキサン (1:1)の混合溶媒力 再結晶して 5-アミノメチル -3,4-ジフルォロ -2-(2- フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -安息香酸'トリフルォロ酢酸塩を 285mg(99% in 2st eps)白色結晶として得た。
[0725] ^-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 4.19(2H, s), 6.84(1H, td, J=8.6, 4.8Hz), 7.44(
3
1H, br.d, J=10.1Hz), 7.51(1H, dd, J=10.4, 2.0Hz), 8.06(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz) ESKLC/MS positive mode) m/z 423(M+H)
[0726] 工程 B
5- (ァクリロイルァミノ-メチル)- N-「2-(tert-ブチル -ジメチル-シラニルォキシ) -エトキシ I- 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)-ベンズアミドの合成
Figure imgf000228_0001
[0727] ヒドロキシ-ピロリジン- 2,5-ジオン（市販品） 227mg(1.973mmol)を塩化メチレン（脱水 ) 2mLに溶解した。ついで、アタリロイルクロリド 100マイクロ L(0.986mmol)、トリェチル ァミン 689マイクロ L(4.93mmol)をカ卩えて室温で 30分間撹拌した。この溶液に、工程 A で得られた 5-アミノメチル- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- 安息香酸 (150mg0.355mmol)を加えて 1時間撹拌した。 反応終了後、反応液は減圧 下溶媒留去して、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水 の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し 5_ (アタリロイルァミノ -メチル)- 3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -安息香酸を白色 固体として得た。この生成物については LCZMSで構造を確認した LC/MS (positive mode)m/z477(M+l)、この化合物をアルゴン気流下、塩化メチレン 10mL (脱水）に溶 解し、 N, N-ジイソプロピルェチルァミン 250マイクロ L(1.42mmol)、 0- [2- (tert-ブチ ル-ジメチル-シラ-ルォキシ)-ェチル]-ヒドロキシルァミン 135mg(0.71mmol)、 1-ヒドロ キシ- 1H-ベンゾトリアゾール 71mg(0.533mmol)、（3-ジメチルァミノ-プロピル)-ェチル- カルボジイミド塩酸塩 102mg(0.533mmol)の順に加えて室温下 20時間撹拌した。
[0728] 反応終了後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣は酢酸ェチルで抽出して、有機層 を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留 去した。得られた粗生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (メガボンドエル ート'バリアン社製、溶出溶媒 40%酢酸ェチル /へキサン)で精製し、分取 TLC(Merck 社製、 No.5744,展開溶媒: 40%酢酸ェチル /へキサン)で精製し、 5- (アタリロイルァミノ -メチル)- N-[2-(tert-ブチル -ジメチル-シラ -ルォキシ) -エトキシ] -3,4-ジフルオロ- 2 -(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)-ベンズアミドをワックス様固体として 7.4mg(3%) 得た。
[0729] ^-NMRCCDCl , 270ΜΗζ) δ (PPM) 0.07(6H, s), 0.09(9H, s), 3.89(2H, m), 4.07(2H, m), 4.51(2H, d, J=6.1Hz), 5.71(2H, dd, J=10.1, 1.5Hz), 6.12(1H, dd, J=17.0Hz, 10. 2Hz), 6.20(1H, br.s), 6.33(1H, dd, J=17.0, 1.5Hz), 6.56(1H, td, J=8.7, 5.3Hz), 7.30( 1H, dt, J=8.6, 3.0Hz), 7.38(1H, dd, J=10.2, 2.0Hz), 7.40(1H, m), 8.57(1H, br.s) ESKLC/MS positive mode) m/z 650(M+H)
[0730] 工程 C
N-「2-(tert-ブチル -ジメチル-シラニルォキシ) -エトキシ 1-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォロ- 4-ョード -フエニルァミノ)- 5-「(2-ヒドロキシ-ァセチルァミノ)-メチル Ί-ベンズアミド の合成
Figure imgf000229_0001
[0731] 工程 Bで得られた 5- (アタリロイルァミノ-メチル)- N-[2-(tert-ブチル -ジメチル-シラ -ルォキシ) -エトキシ] -3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)-ベ ンズアミド 7.3mg(0.011mmol)をテトラヒドロフラン 4mL、水 lmLに溶解した。 4%四酸ィ匕 オスミウム水溶液 0.1mL、メタ過ヨウ素酸ナトリウム 12mg(0.056mmol)をカ卩えて 3時間撹 拌した。原料の消失を LCZMSで確認した後、酢酸ェチルで抽出して、有機層を水 、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し N- [2-( tert-ブチル -ジメチル-シラニルォキシ) -エトキシ] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4- ョード -フエ-ルァミノ)- 5- [(2-ォキソ -ァセチルァミノ)-メチル] -ベンズアミドを得た。 続!、てこれをメタノール 2.0mLに溶解し、室温下で水素化ホウ素ナトリウム 3mg(0.079 mmol)を加えて 1時間撹拌した。反応終了後、反応液は、酢酸ェチルで抽出して、有 機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶 媒留去した。得られた粗生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (メガボンド ェルート'バリアン社製、溶出溶媒 60%酢酸ェチル /へキサン)で精製して N- [2- (tert- ブチル -ジメチル-シラ -ルォキシ) -エトキシ] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョー ド-フエ-ルァミノ)- 5- [(2-ヒドロキシ-ァセチルァミノ)-メチル] -ベンズアミドを淡黄色固 体として 4.34mg(60% in 2steps)得た。 ESKLC/MS positive mode) m/z 654(M+H)
[0732] 工程 D
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-「(2-ヒドロキシ-ァセチル ァミノ)-メチルト N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド (化合物 E— 5)の合成
Figure imgf000230_0001
[0733] 工程 Cで得られた N-[2-(tert-ブチル -ジメチル-シラニルォキシ) -エトキシ] - 3,4-ジ フルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- 5- [(2-ヒドロキシ-ァセチルァミノ)- メチル] -ベンズアミド 4.34mg(0.00665mmol)をテトラヒドロフラン (脱水) lmLに溶解した。 室温下、テトラ- n-ブチルアンモ -ゥムフルオライド（lmol/Lテトラヒドロフラン溶液）
0.5mL(0.500mmol)をカ卩えて 1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液は、酢酸ェチル で抽出して、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ 一 (メガボンドエルート 'バリアン社製、溶出溶媒 5%メタノール/塩化メチレン）、分取 T LC(Merck社製、 No.5715、展開溶媒： 7%メタノール/塩化メチレン)の順で精製し、 3,4 -ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- 5- [(2-ヒドロキシ-ァセチルアミ ノ)-メチル]- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド (ィ匕合物 E— 5)を白色固体として 1.4mg(39%)得た。
[0734] ^-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.71(2H, dd, J=7.4, 4.7Hz), 3.94(2H, dd, J=7.
3
4, 4.7Hz), 4.03(2H, s), 4.50(2H, s), 6.55(1H, td, J=8.6, 5.3Hz), 7.32(1H, m), 7.42(1 H, dd, J=10.7, 1.8Hz), 7.45(1H, dd, J=5.8, 2.1Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 540(M+H)
[0735] [実施例 71]
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-ォキソ -テトラヒドロ-ピリミジン- 1-ィルメチル) -ベンズァミド (化合物 H— 6)
[0736] ί¾Α 5-「(3-ァミノ-プロピルァミノ)-メチル Ί- 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ- ルァミノ)- Ν- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドの合成
Figure imgf000231_0001
[0737] 実施例 1、工程 Fで得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルアミ ノ)- 5-ホルミル- Ν- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドを THF中、プロパン一 1, 3— ジァミンと反応させて得られるイミン体をメタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元し 、表題化合物を得た。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 539 (M+H)
[0738] 工程 B
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-ォキソ -テトラヒドロ-ピリミジン- 1-ィルメチル) -ベンズァミド (化合物 H— 6)の合 成
Figure imgf000231_0002
[0739] 工程 Aで合成したァミン 66.4mg(0.1233mmol)を THF: CH CN(l:lv/v)3.0mlに溶かし
3
、 Ν,Ν-ジスクシンィミジルカルボナートを 47.4mg (1.5eq, 0.1849mmol)加え、さらに、ト リエチルァミンを 103.1ul(6.0eq, 0.7398mmol)加え、室温で 20時間攪拌した。溶媒を減 圧除去し、 LC/MSで精製し、 42.6mgの白色結晶を得た。
[0740] JH-NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ (PPM) 1.83(2Η, t, J=5.2Hz), 3.14(2Η, t, J=5.6Hz)
6
, 3.23(2H, t, J=5.6Hz), 3.51- 3.58(2H, m), 3.82(2H, brt), 4.49(2H, s), 6.41(1H, brs), 6.61(1H, dt, J=3.9, 8.3Hz), 7.28(1H, d, J=6.4Hz), 7.34(1H, d, J=7.9Hz), 7.56(1H, d, J=10.8Hz) , 8.48(1H, s), 12.0(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 565 (M+H)
[0741] [実施例 72]
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-(2-ォキソ-ォキサゾリジン- 3-ィルメチル) -ベンズアミド（化合物 H - 51
Figure imgf000232_0001
[0742] 工程 A
3.4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- ί「(Ε)- 2-ヒドロキシ-ェチルイミノトメチルレベンズアミドの合成
Figure imgf000232_0002
実施例 1、工程 Fで得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -5-ホルミル- Ν- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドを THF中、エタノールァミンと反 応させ、合成した。
[0743] JH-NMR (CD OD, 400ΜΗζ) δ (PPM) 3.72-3.74(4H, m), 3.81- 3.84(2H, m), 3.96-3
3
.99(2H, m), 6.64— 6.68(1H, m), 7.36(1H, d, J=8.79Hz), 7.43(1H, d, J=9.99Hz), 8.13( 1H, d, J=5.6Hz), 8.50(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 524 (M+H)
[0744] 工程 B
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-「(2-ヒドロキシ-ェチルァミノ)-メチル 1-ベンズアミドの合成
Figure imgf000233_0001
[0745] 工程 Aで得られたィミン 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N -(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- {[(E)- 2-ヒドロキシ-ェチルイミノ]-メチル } -ベンズアミドを M eOHに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムを 0度においてカ卩え、徐々に昇温しながら一晩 攪拌した。溶媒を減圧除去し、シリカゲルカラム (CH C1： MeOH=4: l->2: l)〖こよる精
2 2
製を行い目的物を白色固体として得た。
JH-NMR (CD OD, 400ΜΗζ) δ (PPM) 2.80(2H, t, J=5.38Hz), 3.69- 3.72(4H, m), 3.
3
92-3.95(4H, m), 6.59(1H, dt, J=3.9, 8.3Hz), 7.34(1H, d, J=10.3Hz), 7.44(1H, dd, J= 1.95, 10.3Hz), 7.49(1H, d, J=7.3Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 526 (M+H)
[0746] 工程 B' (工程 Bの別法)
工程 Bで得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒ ドロキシ-エトキシ) -5- [(2-ヒドロキシ-ェチルァミノ)-メチル] -ベンズアミドは実施例 1、 工程 Fで得られた 3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-ホルミ ル -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドカも還元的アミノ化を行なうことによって 1 工程にて得られる。すなわち、アルデヒド体 3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョード- フエ-ルァミノ)- 5-ホルミル- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（65.7mg, 0.136m mol)をメタノール（2ml)に溶解し、室温にて、 2-アミノエタノール（0.070ml)、および酢 酸 (0.080ml)およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム (44mg)を加え、ー晚攪拌した。反 応液に水 (6ml)、飽和食塩水 (3ml)、重曹水（2ml)を加え、酢酸ェチル（10ml x 2)にて 抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾 燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル /n キサン (2: 1)でトリチュレーシヨンし、 無色固体として 3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロ キシ-エトキシ) -5- [(2-ヒドロキシ-ェチルァミノ)-メチル] -ベンズアミド（60.4mg, 84%)を [0747] 工程 C
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -
Figure imgf000234_0001
[0748] 工程 B (あるいは工程 Β')で得られた 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ -ルァミノ)- Ν- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-ヒドロキシ-ェチルァミノ)-メチル] -ベン ズアミドを原料とし、実施例 71、工程 Β記載の方法に準じて合成を行ない、 3,4-ジフ ルォ口- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- Ν- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (2-ォ キソ-ォキサゾリジン- 3-ィルメチル) -ベンズアミド (ィ匕合物 Η— 5)を得た。
[0749] JH-NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ (PPM) 3.49— 3.59(4Η, m), 3.83— 3.85(2Η, m), 4.28
6
-4.32(2Η, m), 4.42(2Η, s), 6.87(1Η, td, J=8.8, 3.9Hz), 7.36(1Η, d,J=7.9Hz), 7.46(1 Η, d, J=8.4Hz), 7.57(1Η, dd, J=1.9, 10.8Hz), 8.76(1H, s), 12.3(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 552 (M+H)
[0750] [実施例 73]
5-(2.3-ジォキソ-モルホリン- 4-ィルメチル) -3.4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード
Figure imgf000234_0002
実施例 72、工程 B (ある!/、は工程 Β')で得られた 3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョ ード-フエ-ルァミノ)- Ν- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-ヒドロキシ-ェチルァミノ)-メチ ル]-ベンズアミド（15. 9mg, 30. 2 /z mol)を無水 N, N—ジメチルホルムアミド（1. 5ml)に溶解し、室温にて、 4—ジメチルァミノピリジン（12. lmg)および、シユウ酸ジ ベンゾトリアゾール -1-ィルエステル（9. 2mg, 27. 4 /z mol)を加え、室温にて 2時 間攪拌した。反応液に水（6ml)および、 1N塩酸 (0. 5ml)をカ卩え、酢酸ェチル（2x1 Oml)にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（8ml)にて洗浄し、無水硫酸ナト リウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取用シリカゲルプレート (メルク社製、カタ ログ番号 5744、展開溶媒 CH CI ZMeOH ( = 10 : l) )にて精製し、 5- (2,3-ジォキ
2 2
ソ-モルホリン- 4-ィルメチル) -3.4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルアミ ノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（ィ匕合物 H— 7) (1. Omg、収率 6%)を得 た。
[0752] JH-NMR (DMSO-d , 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.57 (2H,br.s), 3.70 (2Η, t, J = 6.1 Hz), 3.
6
86 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.66 (2H, s), 6.67 (1H, td, J = J = 8 .4, 4.3 Hz), 7.32 - 7.40 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 10.8, 1.4 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 580(M+H)
[0753] [実施例 74]
5-ί「ァセチル -(2-ヒドロキシ-ェチル) -ァミノ 1-メチル 1-3.4-ジフルオロ- 2-(2-フルォ口- 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド（化合物 E— 6)
Figure imgf000235_0001
[0754] 実施例 72、工程 B (ある!/、は工程 Β')で得られた 3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョ ード-フエ-ルァミノ)- Ν- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-ヒドロキシ-ェチルァミノ)-メチ ル]-ベンズアミドを原料として用い、実施例 41記載の方法に準じて合成を行ない、 5- { [ァセチル -(2-ヒドロキシ-ェチル) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルオロ- 2-(2-フルオロ- 4- ョード -フエ-ルァミノ)- Ν- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（ィ匕合物 Ε— 6)を得た [0755] Ή-NMR (DMSO-d , 270MHz) δ (PPM) 2.07 (3H x 1/3, s), 2.12 (3H x 2/3, s), 3.4
6
7 - 3.56 (4H, m), 3.83 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.58 (2H x 2/3, s), 4.69 (2H x 1/3, s), 6. 61 (IH, td, J = 8.9, 4.3 Hz), 7.24 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.35 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (IH, d, J = 7.6 Hz),
ESKLC/MS positive mode) m/z 568(M+H)
[0756] [試験例 1]
[MEK阻害活性の測定]
実施例で得られた化合物 B—l、 B—2、 B—6、 B—9、 B— 12、 C—l、 C— 6、 C— 7、 C— 8、 C— 10、 C— 13、 C— 24、 C— 28、 C— 31、 F— 1、 F— 2、 F— 3、 F— 4、 F— 5、 F— 6、 F— 7、 F— 8、 F— 9、 G— 1、 G— 2、 G— 3、 G— 4、 G— 5および下記 の公知化合物 P (WO02/06213、実施例 9)、公知化合物 Q (WO02/06213、実施例 3 9)、公知化合物 R(WO99/01426、実施例 95)に関し、 MEK阻害活性を測定した。
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000236_0002
[0758] なお、化合物 Pは、 WO02/06213の記載 (実施例 9)に基づいて調製した。化合物 Q は、 WO02/06213の記載（実施例 39)に基づいて調製した。化合物 Rは、 WO99/014 26の記載 (実施例 95)に基づいて調製した。
MEK阻害活性の測定は、 Upstate Biotechnology Inc. (米国-ユーヨーク州）製 Ra f- 1 Kinase Cascade Assay Kit (cat. 17- 172)の測定法に準じ、酵素量等を調整して M EK kinaseの活性に比例して MBP(Myelin Basic Protein)のリン酸化が起こるアツセィ 系を構築して実施した。
添加する放射性同位元素には、アマシャムバイオサイエンス株式会社製の [ γ 33Ρ]Α TPを使用した。
33Pで標識された MBPの量を PerkinElmer Inc. (米国マサチューセッツ州）製 Microbet a 1450を用いて測定し、 50%活性阻害濃度 (IC50)を算出した。
結果を表 2に示す。
[0759] [試験例 2]
[癌細胞増殖阻害活性の測定]
実施例で得られた化合物 B—l、 B—2、 B—6、 B—9、 B— 12、 C—l、 C— 6、 C— 7、 C— 8、 C— 10、 C— 13、 C— 24、 C— 28、 C— 31、 F— 1、 F— 2、 F— 3、 F— 4、 F— 5、 F— 6、 F— 7、 F— 8、 F— 9、 G— 1、 G— 2、 G— 3、 G— 4、 G— 5および前記 公知化合物 P、公知化合物 Q、公知化合物 Rに関し、 MEK阻害活性による癌細胞 増殖阻害活性を測定した。
該癌細胞増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製 Cell Counting Kit-8を用 いて測定した。
[0760] American Type Culture Collection (米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細胞 株 HT-29および株式会社免疫生物研究所より入手したヒト非小細胞肺癌細胞株 QG5 6を 96穴培養プレートの 1ゥエルにつき、 2000個ずつまき込み、所定の濃度の MEK 阻害剤を添加後 4日間培養した。
培養 4日目に Cell Counting Kit- 8の溶液を添カ卩し、キット添付のプロトコールに準じ て吸光度 (測定波長 450應、参照波長 615應)を測定し、 50%増殖阻害濃度 (IC50) を算出した。 結果を表 2に示す。
[0761] [試験例 3]
[対マウス肝ミクロソーム安定性の測定]
肝臓には多様な代謝酵素が存在し、異物解毒の中心的な役割を担っている。薬物 の代謝に関わる多くの酵素（例えばチトクローム P450など）は細胞内の小胞体に局在 し、細胞力もの調製過程でミクロソーム分画に回収される。肝ミクロノームでの安定性 は簡便な薬物代謝評価法として汎用されている。
[0762] ヒト肝ミクロソーム安定性力も算出される in vitro固有クリアランスとヒト in vivoタリァラ ンスとの間には相関性がある（Ito K. et al. Annu. Rev.Pharmacol. Toxicol. 1998, 38:
461-99, Naritomi Y. et al. Drug Metab. Dispos. 2001, 29:1316-24,杉山雄一ら フ ァーマコキネテイクス一演習による理解 南山堂)。
クリアランスは血中濃度を決定する重要なパラメータであり、薬物の肝ミクロノームで の安定性が良いほどクリアランスは小さくなり、血中濃度は高くなる。肝ミクロノームで の安定性が良 、薬物は、安定性の低 、薬物に比べて少な 、投与量で同等の血中 濃度を得ることが可能である。
[0763] 実施例で得られた化合物 B— 1、 B— 2、 B— 6、 B— 9、 B— 12、 C 1、 C 2、 C 6、 C 7、 C— 10、 C— 24、 C— 28、 C— 29、 C— 31、 C— 34、 C— 35、 F— 1、 F— 2、 F— 5、 F— 7、 G— 1、 G— 2、 G— 3、 G— 4、 G— 5および前記公知化合物 P、公 知化合物 Q、公知化合物 Rを、 5mM MgCl及び 2mM NADPH (nicotinamide adenine
2
dinucleotide phosphateの還元型）を含む 50mMリン酸緩衝液 (pH7. 4)中で、マウス 肝ミクロソーム (lmg protein/mL)とともに 37°C、 1時間インキュベーションした。 反応 液は、 3倍量のァセトニトリルの添カ卩により酵素反応を停止後、 1500rpm、 10分間遠 心分離し、得られた上清を測定用サンプルとし、 HPLCZMSを用いてサンプル中の 化合物を定量することにより対ヒト肝ミクロソーム安定性を測定した。
[0764] 表 3は被験物質のマウス肝ミクロノームでの安定性を示している。半減期が長いほど 、被験物質は代謝的には極めて安定であり、高い血中濃度を得ることが可能である。
[0765] [試験例 4]
[水溶性の測定] Biopharmaceutical Classification System (BCS)は膜透過性と溶解性を考慮して経 口製剤を科学的に分類する方法として汎用されている。膜透過性、溶解性とも良好 な薬物はクラス 1に分類され、経口投与後、薬物はほぼ完全に吸収されて個体間で のばらつきも少ないことが保証されている（Lenneras H. et al. J. Pharm. Pharmacol. 2 005, 57: 273-85, Kasim NA et al. Mol. Pharmaceutics 2004, 1: 85—96)。
[0766] ガラス容器中に過剰の実施例で得られたィ匕合物 B—l、 B— 2、 B— 6、 B— 9、 B— 12、 C— 1、 C— 2、 C— 6、 C 7、 C— 10、 C— 24、 C— 28、 C— 29、 C— 31、 C— 3 4、 C 35、 F— 1、 F— 2、 F— 5、 F— 7、 G— 1、 G— 2、 G— 3、 G— 4、 G— 5、およ び前記公知化合物 P、公知化合物 Q、公知化合物 Rをそれぞれ添加し、それぞれの ガラス容器に 50mMリン酸緩衝液 (pH6. 5)をカ卩え、密栓し、室温（20°C)下、 10分間 超音波処理後、攪拌機により、 2時間攪拌を行った。溶解平衡に達した後、溶液をメ ンブランフィルタ一にて分離し、その溶質濃度を HPLC法を用いて定量した。
結果を表 3に示す。
[0767] [試験例 5]
[腫瘍増殖抑制活性の測定]
実施例で得られた化合物 B—l、 C—l、 C—10、 C 13、 F—l、 F— 2、 F—5、 G —1、 G— 2、 G— 3、 G— 4、 H— 3および前記公知化合物 Qに関し、下記ヒト癌担癌 マウスモデルを用い、腫瘍増殖抑制効果を検討した。
[0768] ヒト結腸癌株 HT— 29 (American Type Culture Collectionより入手）を BALB/c nu/nu マウスの皮下に移植した。被検物質を vehicle (10%クレモフォール、 10%エタノール、 80 %注射用蒸留水）に溶解し、平均腫瘍体積 (0.5X長径 X短径 2)が約 200mm3に達した 時点より一日一回、 14日間連日経口投与した。最終投与 1日後に腫瘍体積を測定し vehicleを投与群と比較して各被検物質の腫瘍増殖抑制率 (1ー被検物質投与群の 腫瘍体積増加量—vehicle投与群の腫瘍体積増加量) X100を求めた。数値 (％)が大 きいほど、増殖抑制効果が高いことを示す。
[0769] 最大耐量（MTD : maximum tolerance dose)における腫瘍増殖抑制率の結果を表 4 に示す。
表 4の結果から、本発明化合物の腫瘍増殖抑制率から、対照の公知化合物 Qのそ れが 66〜82%であるのに比較して、該化合物には非常に効果の高い腫瘍の退縮する 効果が認められる。
[0770] [試験例 6]
[マウス抗 Typellコラーゲン抗体誘発関節炎試験]
実施例で得られた化合物 B— 1および G— 2に関し、抗 Typellコラーゲン抗体 (抗 CII )誘発関節炎を用い、関節炎発症抑制効果を検討した (J Immunol. 2002 Aug 1; 169(3 ):1459-66.) o
抗 CII (10mg/mL :関節炎用抗体カクテル Chondrex社， code No. 62200)を lmg/bod y/100 μ Lにて BALB/cマウス（日本チャールズリバ一より孚、 5週齢を入荷し、 1週間 馴化後 1群 5匹で使用）に静脈内投与後、 3日目に LPS(lipopolysaccharide)溶液 (011 1:B4 250 μ g/mL, Chondrex社， code No. 62200)を 25 μ g/ 0.1 mL/bodyで、腹腔内 投与した。被検物質は vehicle (10%クレモフォール、 10%エタノール、 80%注射用蒸留 水）に溶解し、 LPS投与 1時間前、 LPS投与後 1、 2、 4〜8、および 11日目に 1日 1回 経口投与（1 mg/kg)した。
[0771] 関節炎スコアは 1肢にっき 4点満点、 1個体 16点満点で評価した。スコアの基準は次 のように行った。
0. 5 :関節 1箇所に紅斑が観察される。
1 : 2箇所の関節に紅斑が観察される。または、甲が赤変しているが腫脹は認められ ない。
2 :軽度の腫脹が認められる。
3：手足の甲に中等度の腫脹が認められる。
4：手足の甲および指に重度の腫脹が認められる。
[0772] Vehicle投与群では、 LPS投与翌日から関節炎が発症した。一方、 B— 1および G— 2投与群はどれも強く関節炎の発症を抑制した。関節炎発症抑制効果 (関節炎スコ ァ;平均値士標準偏差)の結果を図 1に示した。図 1より、該化合物が効力のある抗関 節炎剤であることが分力つた。
[0773] [表 2]
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
[ε挲]
OZ9CTO/SOOZdf/X3d ZVZ 99 Ϊ0/900Ζ OAV
Figure imgf000245_0001
Figure imgf000246_0001
Z9CT0/S00Zdf/X3d 99 Ϊ0/900Ζ OAV
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000247_0002
Z9CT0/S00Zdf/X3d 173 99 Ϊ0/900Ζ OAV
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
[0776] なお、上記試験例 1〜3は、「医薬品の開発、第 15卷"製剤の物理化学的性質"京 都大学教授 宫嶋 孝一郎 編集、 45から 48ページ」により、上記試験例 4は、「2.2 溶解度の測定法、 2.2.1平衡法、 a」攪拌法、東京廣川書店 発行」に準拠して行った 産業上の利用可能性
[0777] 本発明に係る化合物、その医薬的に許容し得る塩は、 MEK阻害作用、細胞増殖 阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾 患、たとえば、癌または炎症を伴う関節疾患の予防または治療剤として、有用である

Claims

請求の範囲
下記一般式 (1)
Figure imgf000250_0001
〔式中、 Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力もなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよく；
Xは、下記式 (i)で表される基；
Y-Z-W ( j )
(式中、 Yは、 0 NR 0—、 -ONR―、 -NR CO または一 NR SO—を示し
8 8 8 8 2
Zは、 1〜3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1〜8個のアルキレン 鎖を示し；
Rは水素原子、アルキル基、 ORaまたは— C0Rを示し、該アルキル基はハロゲ
8 9
ン原子、 ORaまたは NRaRbを置換基に有していてもよく；
Rは水素原子、アルキル基、 ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原子、—ORa
9
または NRaRbを置換基に有していてもよく；
R、 Rは Z中のアルキレン鎖と結合する力、若しくは W中の Raまたは Rbで表される置
8 9
換基とお互い結合し、ヘテロ環を形成してもよい。 ) または、 Xは下記式 (ii)で表される基を示し；
0丫 Yf
、 γ
^ Y2ン ( ii )
(式中、
Yまたは Yは同一または異なって、単結合、—CO— — C00— — 0— -0 CO
1 2
— NRa—、または SO を示し；
2
Z'は、 1〜3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1〜5個のアルキレン 鎖を示す）
上記式 (i)または（ii)にお 、て、
Wまたは W'は、同一または異なって、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、 -0
1-5
Ra COORa COOCORa CO- [ノヽロゲン原子] OCORa C0NRaRb - SRa — SORa —SO Ra — NRaRb — NRaC0Rb — NRaSO Rb —SO NRaRb、へテ
2 2 2
口環式基またはへテロアリール基を示し、ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アル
1-5 キル基、 ORaおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有していても良く 、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していても
1-5
良 <、
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有して 、てもよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基およびアミノ基力 選ばれる
1-5
基を 1〜3個有して!/、てもよ!/、。
ただし、 Xが上記式 (i)で表される基であり、かつ Yがー 0—以外の場合、 Wは水素 原子であってもよい。〕。
で表される、化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
前記 Xが、式 (i)で表される Y— Z— Wの場合であって、前記 Zが、炭素原子 1〜5 個のアルキレン鎖（式中、該アルキレン鎖は、 C アルキル基、ハロゲン原子、—ORa
1-5
、—NRaRbおよびォキソからなる群から選択される 1〜3個の置換基を有していてもよ ぐォキソおよびハロゲン原子を除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル 基、またはへテロ環式基を形成してもよぐ
該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 ORaを置換基に有して!/、てもよ!/ヽ C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群力 選択される置換基を有してい
1-5
てちよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基 を置換基に
1-5
有していてもよい。 )
で表される請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[3] 前記 Xが、式 (i)で表される—Y—Z—Wの場合であって、 Z中の該アルキレン鎖が、 下記の式で表される基；
-CH―、 一 (CH ) ―、 一 (CH )―、 一 (CH )―、 -CH CH(Me)―、 一 CH C(Me)
2 2 2 2 3 2 4 2 2 2
―、 -C(Me) CH―、 一 (CH ) CH(Me) —、 一 (CH ) C(Me)―、 一 C H(Me) (CH )
2 2 2 2 2 2 2 2 2 一、 -C(Me) (CH ) 一、 一CH CH(Me) CH 一、 一CH C(Me) CH —、 一CH C(C
2 2 2 2 2 2 2 2 2
H CH )CH 一、—CO—、— CH CO—、—CO CH 一、 (CH ) CO—、—CO (CH
2 2 2 2 2 2 2 2
) 一、一 CHOH 、 一 CH CH(OH) 一、 一 CH(OH) CH —、 一 CH CH(OH) CH 一、
2 2 2 2 2
-CH(OH) CH CH—、および CH CH CH(OH)—のいずれかで示される基で
2 2 2 2
ある、請求項 1または 2に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
[4] 前記 Xが式 (i)で表される— Y— Z— Wの場合であって、前記 R力 水素原子、水酸
8
基、 C アルキル基または CORを示し、
1-5 9
Rは水素原子、水酸基、 C アルキル基または C アルコキシ基を示し、
9 1-5 1-5
前記の Rまたは Rにおける該アルキル基、該アルコキシ基中における炭化水素の任
8 9
意位置に、 1〜3個の水酸基を置換基に有して 、てもよ 、、
請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[5] 前記 Xが式 (i)で表される Y— Z— Wの場合であって、前記 R 1S 水素原子、水酸
8
基、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i-ブチル基 t ブチル基、 sec ブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピ ル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、ペンチル基、ホルミル基、ァセチル基、 2—メトキ シァセチル基、 2—エトキシァセチル基、 2—ヒドロキシァセチル基、プロピオ-ル基、 2—メチルプロピオ-ル基、 2—メトキシプロピオ-ル基、 2—エトキシプロピオ-ル基 2 ヒドロキシプロピオ-ル基、 3—メトキシプロピオ-ル基、 3 エトキシプロピオ- ル基、 3—ヒドロキシプロピオ-ル基、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロピルォキシ基、 i- プロピルォキシ基、ヒドロキシメチル基、または 2—ヒドロキシェチル基、で示される基 である、請求項 1 4のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
[6] 前記 Xが式 (i)で表される—Y—Z—Wの場合であって、 Y力 ー0— —NHO
N(COCH )0- , -N(COCH OH)0 N(COCH CH )0 N(COCH(OH)CH )
3 2 2 3 3
O N(COCH CH OH)0 N(COCH(OH)CH OH)0 N(COCH CH CH
2 2 2 2 2 2
)0— -N(COCH CH CH OH)0 N(COCH(OH)CH CH )0 N(COCH C
2 2 2 2 3 2
H(OH)CH )0— — NHCO および— NHSO—のいずれかである請求項 1 5のい
3 2
ずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[7] 請求項 1記載の Xが、式 (ii)で表される基であり、 Xが下記式で表される基；
Figure imgf000253_0001
(式中、
Z'は、 1 3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 5個のアルキレン 鎖を示し；
W，は、 C アルキル基、ハロゲン原子、ォキソ、 0Ra C0NRaRb SRa S
1-5
ORa -SO Ra — NRaRb — NRaC0Rb — NRaSO Rb —SO NRaRb、ヘテロ環式
2 2 2 基またはへテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる
1-5
群から選択される置換基を有して!/ヽても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C アルコキ シ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基またはへテロ環式基は OR aで修飾されていてもよい C アルキル基、—ORaおよび NRaRbからなる群から選択
1-5
される置換基を有して ヽてもよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
して 、てもよ 、。 )の 、ずれかである請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許 容し得る塩。
[8] 前記 Xが、式 (ii)で表される基であって、 W'力 下記式で表される基；
Me Et n— Pr i— Pr CH OH CH CH OH CH(OH)CH OH
2 2 2 3
OMeゝ 一 OEt、 一 OCH OH、 一 0(CH ) OH、 一 0(i— Pr)、 一 0(n— Pr)、 一 CONH 、 一 C
2 2 2 2
ONHMe、 一 CONHEt、 一 CONH(n— Pr)、 一 CONH (ト Pr)、 一 CONMe 、 一 CON(Et)Me
2
SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH NH (CH ) OH
2 2 2 2 2
-N(Me)CH CH OH NH Et NMe N(Et)Me NHCOMe NMeCOMe
2 2 2
— NHCOEt — NHCO(n- Pr)、および、 NHCO(i- Pr)のいずれかで示される基であ る、請求項 1または 7に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
[9] 前記 Xが、式 (ii)で表される基であって、 Z'中の該アルキレン鎖力 下記の式で表さ れる基；
-CH― (CH ) ― (CH )― (CH )― -CH CH(Me)― CH C(Me)
2 2 2 2 3 2 4 2 2 2
-C(Me) CH― (CH ) CH(Me) (CH ) C(Me)― C H(Me) (CH ) ―
2 2 2 2 2 2 2 2 2
-C(Me) (CH ) CH CH(Me) CH CH C(Me) CH CHOH
2 2 2 2 2 2 2 2
CH CH(OH) -CH(OH) CH CH CH(OH) CH CH(OH) CH CH
2 2 2 2 2 2 CH CH CH(OH) CO CH CO CO CH (CH ) CO—
2 2 2 2 2 2 CO (CH ) —、および、—CH CH(OH) CH一のいずれかで示される基である、
2 2 2 2
請求項 1 7および 8のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
[10] 前記 Xが、式 (ii)で表される基であって、さらに以下の式で表される基；
Figure imgf000255_0001
(式中、アルキレン鎖に含まれる任意の位置で、 C アルキル基、ハロゲン原子、 0
1-5
Ra、—NRaRbおよびォキソ力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していても よぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C 了
1-5 ルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基
1-5
に有していてもよい。）のいずれかである、請求項 1、 7〜9のいずれかに記載の化合 物またはその医薬的に許容しうる塩。
[11] X力 下記式 (iii)または (iv)；
Figure imgf000255_0002
（iii ) または ( K
(式中、 nは 1〜5の整数を示し、 nは 0〜5の整数を示し、上記式中、 (CH )n—また
2 は (CH )n '—で表される繰り返し単位に含まれる炭化水素上の任意の位置で、 C
2 1-5 アルキル基、ハロゲン原子、—ORa、 一 NRaRbおよびォキソからなる群から選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または 異なって、水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アル
1-5 1-5 コキシ基またはアミノ基を置換基に有して 、てもよ 、。 )
で示される請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
[12] 前記 Xが、 2 ヒドロキシエトキシ基、 3 ヒドロキシ 2 ジメチルプロポキシ基、 3 ヒ ドロキシプロポキシ基、 2—力ルバモイルェトキシ基、 2—メチルカルバモイルエトキシ 基、 2—メタンスルホ-ルーエトキシ基、 2—ァセチルアミノーエトキシ基、 2—ヒドロキ シエトキシァミノ基、 3 ヒドロキシプロピオ-ルァミノ基、 2 ヒドロキシエタンスルホン アミド基、 1—ヒドロキシメチル一シクロプロピルメトキシ基、 2, 3 ジヒドロキシ一プロ ポキシ基、 1H—イミダゾールー 2—ィルメトキシ基、 2—メチルカルバモイルーエトキ シァミノ基、 2—ァセチルアミノーエトキシァミノ基、 2—メタンスルホ-ルーエトキシアミ ノ基、 1H—イミダゾールー 2—ィルメトキシァミノ基、 3—ヒドロキシプロポキシァミノ基 、 2- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -エトキシ基、 2-メチルァミノ-エトキシ基、 2- (2-ヒドロキシ- ェチルァミノ) -ェトキシ基、 2-モルホリン- 4-ィル-エトキシ基、または 2-(4-ヒドロキシ- ピぺリジン- 1-ィル) -エトキシ基、 2—メチルアミノーエトキシァミノ基、 2, 3—ジヒドロキ シープロポキシァミノ基、
ホルミル-メトキシァミノ基、ァセチル-メトキシァミノ基、メトキシ-プロピオニルァミノ基 、イソプチリル-メトキシ-ァミノ基、（2-ヒドロキシ-ァセチル)-メトキシァミノ基、メトキシ-（ 2-メトキシ-ァセチル) -ァミノ基、ァセチル-エトキシ-アミノ基、エトキシ-プロピオ-ル- アミノ基、ァセチル-イソプロポキシ -アミノ基、ァセチル-ヒドロキシ-アミノ基、ァセトキ シ-ァセチル-ァミノ基、ァセチル -(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル -(3-ヒド 口キシ-プロポキシ)-アミノ基、ァセチル -(2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシ) -ァミノ基 、ァセチル -(2-ァセチルァミノ-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル -(2-プロピオ-ルアミノ- エトキシ)-アミノ基、ァセチル- (2-イソブチリルァミノ-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル- (2- メチルスルファ -ル-エトキシ) -ァミノ基、ァセチル- (3-メチルスルファ -ル-プロポキシ ) -アミノ基、
2-ヒドロキシ- 1 , 1-ジメチル-エトキシ基、
メチルカルバモイルメトキシァミノ基、ェチルカルバモイルメトキシァミノ基、プロピル 力ルバモイルメトキシァミノ基、イソプロピル力ルバモイル-メトキシァミノ基、ジメチルカ ルバモイルメトキシァミノ基、 2—ェチルカルバモイルーエトキシァミノ基、 2—プロピル 力ルバモイルーエトキシァミノ基、 2—イソプロピル力ルバモイルーエトキシァミノ基、 3 ーメチルカルバモイループロポキシァミノ基、 2—メトキシカルボ-ルーエトキシァミノ 基、メトキシァミノ基、メトキシ -メチル-ァミノ基、エトキシァミノ基、イソプロボキシァミノ 基、 2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシァミノ基、 2-メチルスルファ -ル-エトキシァミノ 基、 2-メタンスルフィエル-エトキシァミノ基、 3-メチルスルファ -ル-プロポキシァミノ基 、 3-メタンスルフィエル-プロポキシァミノ基、 2-プロピオ-ルァミノ-エトキシァミノ基、 2 -イソプチリルァミノ-エトキシァミノ基、 2-ヒドロキシ-ァセチルァミノ基およびァセチル -(2-ヒドロキシ-ェチル)アミノ基カもな る群力 選ばれる 1種の基である、請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許 容し得る塩。
前記 Xが、 3 ォキソ [1, 2]ォキサジナン 2—ィル基、 3 ォキソ イソォキサ ゾリジン 2—ィル基、 4, 4 ジメチルー 3 ォキソ イソォキサゾリジン 2 ィル基 、 4-ヒドロキシ- 3—ォキソ [1, 2]ォキサジナン一 2—ィル基、 3-ォキソ -[1,4,2]ジォ キサジナン- 2-ィル基、 2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル基、 2-ォキソ -ピぺリジン- 1-ィル 基、 2-ォキソ-ォキサゾリジン- 3-ィル基、 2-ォキソ-テトラヒドロ-ピリミジン- 1-ィル基、 および 2,3-ジォキソ-モルホリン- 4-ィル基力もなる群力 選ばれる 1種の基である、請 求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[14] 前記 Rが、ヨウ素原子、臭素原子、ビュル基またはェチニル基である、請求項 1〜1
1
3のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[15] 前記 R力 ヨウ素原子またはェチュル基である、請求項 1〜14のいずれかに記載
1
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[16] 前記 R 1S 塩素原子、フッ素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基である、請求
2
項 1〜15のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[17] 前記 R力 フッ素原子である、請求項 1〜16のいずれかに記載の化合物またはそ
2
の医薬的に許容し得る塩。
[18] 前記 R力 フッ素原子である、請求項 1〜17のいずれかに記載の化合物またはそ
3
の医薬的に許容し得る塩。
[19] R力 1〜3個の水酸基で置換された炭素原子 1〜5個のアルキル基である、請求
4
項 1〜 18の 、ずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[20] Rが、下記で示される基
Figure imgf000257_0001
からなる群力も選択される基である、請求項 1〜19のいずれかに記載の化合物また はその医薬的に許容し得る塩。
[21] 前記の Ra Rbは、同一または異なって、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピ ル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i-ブチル基、 t ブチル基、 sec ブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、ぺ ンチル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ 1ーメチルェ チル基、 2—ヒドロキシ一 1—メチルェチル基、 2—ヒドロキシ一 1, 1—ジメチルェチル 基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、お よび、 3 ヒドロキシプロピル基力もなる群力も選択される基である、請求項 1に記載 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[22] 前記 Xが、式 (i)で表される Y— Z— Wの場合であって、このときの Wまたは W'が、 同一または異なって、 OH OMe OEt OCH OH O(CH ) OH 0(i- P
2 2 2
r)、 一 0(n— Pr)、 一 COOH、 一 COOMeゝ 一 COOEt、 一 COOCOMe、 一 C0C1、 一 CON H 、 一 CONHMe、 一 CONHEt、 一CONH(n— Pr)、 一CONH (ト Pr)、 一 CONMe 、 一CO
2 2
N(Et)Me -SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH NH (CH
2 2 2
) OH -N(Me)CH CH OH NH Et NMe N(Et)Me NHCOMe NMe
2 2 2 2 2
COMe — NHCOEt — NHCO(n- Pr)および— NHCO (ト Pr)からなる群から選択され る基であって、かつ Yがー 0—以外の場合、 Wは水素原子であってもよい請求項 1〜 6に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[23] 前記一般式（1)記載の化合物力 下記の群力 選択されるいずれか 1つである、請 求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(D B- 1
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(2) B— 2
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5- (2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(3) B— 3
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ル ァミノ)- 5- (2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(4) B— 4
2- (2-クロ口- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- 3,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- ( 2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(5) B— 5
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ビュル-フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-ヒドロキシ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(6) B— 6
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (3-ヒドロキシ-プロポキシメチル) -ベンズアミド
(7) B- 7
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-(3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチ ル-プロポキシメチル)- N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド
(8) B— 8
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメトキシメチル) -ベンズアミド
(9) B— 9
5-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシメチル )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フ ェ-ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド
(ΙΟ) Β- ΙΟ
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-(2-メチルカルバモイル-エトキシメチル) -ベンズアミド
(11) B- l l
5-(2-ァセチルァミノ-エトキシメチル) -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ -ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド
(12) B- 12
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-(2-メタンスルホニル-エトキシメチル) -ベンズアミド、 (13) B— 13
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (1H-イミダゾール- 2-ィルメトキシメチル) -ベンズアミド、
(14) B— 14
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [2- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -エトキシメチル] -ベンズアミド
(15) B— 15
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-メチルァミノ-エトキシメチル) -ベンズアミド
(16) B— 16
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [2- (2-ヒドロキシ-ェチルァミノ)-エトキシメチル] -ベンズアミド
(17) B— 17
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-モルホリン- 4-ィル-エトキシメチル) -ベンズアミド、
(18) B— 18
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [2- (4-ヒドロキシ-ピぺリジン- 1-ィル) -エトキシメチル] -ベンズアミド、および
(19) B— 19
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-(2-ヒドロキシ- 1,1-ジメチ ル-エトキシメチル) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド。
前記一般式（1)記載の化合物力 下記の群力 選択されるいずれか 1つである、請 求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(D C- 1
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [(2-ヒドロキシ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(2) C— 2
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ) -5-K2-ヒドロキシ-エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(3) C— 3
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ル ァミノ)- 5- [(2-ヒドロキシ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(4) C—4
2- (2-クロ口- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- 3,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [ (2-ヒドロキシ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(5) C— 5
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ビュル-フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ )-5- [(2-ヒドロキシ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(6) C— 6
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-メチルカルバモイル-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(7) C- 7
5-[(2-ァセチルァミノ-エトキシァミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョ ード—フエ-ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド
(8) C— 8
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-[(2-メタンスルホ -ル-エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(9) C 9
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [(1H-イミダゾール- 2-ィルメトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(10) C- 10
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(3-ヒドロキシ-プロポキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(11) C- l l
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(2-メチルァミノ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド、 (12) C— 12
5-[(2, 3-ジヒドロキシ-プロポキシァミノ) -メチル]- 3, 4-ジフルォ口- 2-(2-フルオロ- 4- ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(13) C— 13
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (メチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル) -ベンズアミド、
(14) C 14
5- (ェチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョ ード-フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(15) C— 15
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- (プロピル力ルバモイルメトキシァミノ-メチル) -ベンズアミド、
(16) C— 16
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5- [(イソプロピル力ルバモイル-メトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(17) C- 17
5- (ジメチルカルバモイルメトキシァミノ-メチル )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルオロ- 4- ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(18) C— 18
5— [ (2 ェチルカルバモイルーエトキシァミノ）ーメチル] 3, 4 ジフルオロー 2 - (2 フルオロー 4 ョード—フエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ—エトキシ）—ベ ンズアミド、
(19) C 19
5— [ (2—プロピル力ルバモイルーエトキシァミノ）ーメチル] 3, 4—ジフルオロー 2- (2 フルオロー 4 ョード—フエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ—エトキシ） ベンズアミド、
(20) C— 20
5— [ (2—イソプロピル力ルバモイルーエトキシァミノ）ーメチル] 3, 4 ジフルォ 口 2— (2 フルオロー 4 ョード—フエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ—エトキシ )—ベンズアミド、
(21) C— 21
3, 4 ジフルォロ一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド 口キシーエトキシ） 5— [ (3—メチルカルバモイループロポキシァミノ）ーメチル] ベンズアミド、
(22) C- 22
3— [N— [2, 3 ジフルオロー 4— (2 フルオロー 4 ョードーフエ-ルァミノ）—5 一（2—ヒドロキシエトキシカルバモイル）ベンジル]アミノォキシ]プロピオン酸メチルェ ステル、
(24) C— 24
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- (メトキシァミノ-メチル) -ベンズアミド、
(25) C- 25
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- [(メトキシ-メチル -ァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(26) C— 26
5- (エトキシァミノ-メチル )-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ） -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(27) C- 27
3, 4 ジフルォロ一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド 口キシ一エトキシ） 5— (イソプロポキシアミノ一メチル)一ベンズアミド、
(28) C— 28
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- [(2-ヒドロキシ- 2-メチル -プロボキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(29) C- 29
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ） -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エト キシ) -5-[(2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、 (30) C— 30
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5-[(2-メチルスルファ -ル-エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(31) C— 31
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5-[(2-メタンスルフィエル-エトキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(32) C- 32
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5-[(3-メチルスルファ -ル-プロポキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(33) C— 33
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5-[(3-メタンスルフィエル-プロポキシァミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(34) C— 34
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- [(2-プロピオ-ルァミノ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド、および
(35) C— 35
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- [(2-イソブチリルァミノ-エトキシァミノ)-メチル] -ベンズアミド。
前記一般式（1)記載の化合物力 下記の群力 選択されるいずれか 1つである、請 求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(D E- 1
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ） -5- [(3-ヒドロキシ-プロピオ-ルァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(2) E— 2
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5- [(3-ヒドロキシ-プロピオ-ルァミノ)-メチル] -ベンズアミド
(3) E— 3
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-[(2-ヒドロキシ-エタンス ルホ -ルァミノ)-メチル]- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(4) E— 4
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- 5-[(2-ヒドロキシ-エタ ンスルホ-ルァミノ)-メチル]- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(5) E— 5
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-[(2-ヒドロキシ-ァセチ ルァミノ)-メチル]- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、および
(6) E— 6
5-{ [ァセチル -(2-ヒドロキシ-ェチル) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ —4—ョード—フエ-ルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド。
前記一般式（1)記載の化合物力 下記の群力 選択されるいずれか 1つである、請 求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(1) F - 1
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5- [(ホルミル-メトキシ-ァミノ ) -メチル]- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(2) F- 2
5- [ァセチル-メトキシ-ァミノ-メチル ]-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ- ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(3) F— 3
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [(メトキシ-プロピオ-ル-ァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(4) F— 4
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- [(イソブチリル-メトキシ-ァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(5) F— 5
3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ) -5-{[(2-ヒドロキシ-ァセチル) -メトキシ-ァミノ]-メチル }-N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(6) F— 6 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- { [^トキシ- (2-メトキシ-ァセチル) -ァミノ]-メチルトベンズアミド、
(7) F- 7
5- [(ァセチル-メトキシ-ァミノ)-メチル ]-2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,
4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(8) F— 8
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5- [(メトキシ-プロピオ-ル-ァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(9) F— 9
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5- [(イソプチリル-メトキシ-ァミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(10) F- 10
5- [(ァセチル -エトキシ-ァミノ)-メチル ]-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ -ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(11) F- l l
5- [(エトキシ-プロピオ-ル-ァミノ)-メチル ]-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード- フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(12) F— 12
5- [(ァセチル-イソプロポキシ -ァミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョー ド-フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(13) F— 13
5- [(ァセチル -ヒドロキシ-ァミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フ ェ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(14) F— 14
5- [(ァセトキシ-ァセチル-ァミノ) -メチル]- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フ ェ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(15) F— 15
5-{ [ァセチル -(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ァミノ] -メチル}- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(16) F— 16
5-{ [ァセチル -(3-ヒドロキシ-プロポキシ) -ァミノ] -メチル}- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(17) F— 17
5-{ [ァセチル -(2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシ) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルオロ- 2 -(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(18) F— 18
5-{ [ァセチル -(2-ァセチルァミノ-エトキシ) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フ ルォ口- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(19) F— 19
5-{ [ァセチル -(2-プロピオ-ルァミノ-エトキシ) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォ口- 2-(2- フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(20) F— 20
5-{ [ァセチル- (2-イソブチリルァミノ-エトキシ) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォ口- 2-(2- フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(21) F— 21
5-{ [ァセチル- (2-メチルスルファ -ル-エトキシ) -ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォ口- 2-(2 -フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(22) F- 22
5-{ [ァセチル- (3-メチルスルファ -ル-プロポキシ)-ァミノ] -メチル}-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(23) F— 23
5- [(ァセチル -エトキシ-ァミノ)-メチル ]-2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3 ,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(24) F- 24
5- [(エトキシ-プロピオ-ル-ァミノ)-メチル ]-2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルアミ ノ)- 3,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、 (25) F- 25
5-{ [ァセチル -(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ァミノ] -メチル}- 2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フ ェ-ルァミノ)- 3,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、および
(26) F— 26
5-{ [ァセチル -(2-ヒドロキシ -2-メチル -プロボキシ) -ァミノ] -メチル}-2-(4-ェチュル- 2- フルォロ-フエ-ルァミノ)- 3,4-ジフルォロ- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド。 前記一般式（1)記載の化合物力 下記の群力 選択されるいずれか 1つである、請 求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(D G- 1
3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド ロキシ—エトキシ）ー5—（3 ォキソ [1, 2]ォキサジナン 2 ィルメチル） ベン ズアミド、
(2) G- 2
3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド 口キシ一エトキシ） 5— (3—ォキソ一イソォキサゾリジン一 2—ィルメチル）一ベンズ アミド、
(3) G— 3
5— (4, 4 ジメチルー 3—ォキソ一イソォキサゾリジン一 2—ィルメチル） 3, 4 ジ フルォロ一 2— (2 フルォロ一 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒドロキシ一ェ トキシ）一ベンズアミド、
(4) G—4
2- (4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ) -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5- (3-ォキソ -[1,2]ォキサジナン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド、
(5) G- 5
2- (4 ェチュル— 2 フルオローフエ-ルァミノ）—3, 4 ジフルオロー N— (2 ヒ ドロキシ一エトキシ）ー5—（3 ォキソ イソォキサゾリジン 2 ィルメチル） ベン ズアミド、
(6) G— 6 N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ル ァミノ)- 5- (3-ォキソ -[1,2]ォキサジナン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド、
(7) G- 7
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ル ァミノ)- 5- (3-ォキソ -イソォキサゾリジン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド、および
(8) G— 8
3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョード一フエ-ルァミノ） N— (2 ヒド ロキシ一エトキシ）ー5—（4-ヒドロキシ -3 ォキソ [1, 2]ォキサジナン 2 イノレメ チル）一べンズアミド。
前記一般式（1)記載の化合物力 下記の群力 選択されるいずれか 1つである、請 求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(1) H - 1
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ） - 5- (3-ォキソ -[1,4,2]ジォキサジナン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド、
(2) H- 2
2-(4-ェチュル- 2-フルォロ-フエ-ルァミノ） -3,4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキ シ） -5- (3-ォキソ -[1 ,4,2]ジォキサジナン- 2-ィルメチル) -ベンズアミド、
(3) H— 3
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィルメチル) -ベンズアミド、
(4) H— 4
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-ォキソ -ピぺリジン- 1-ィルメチル) -ベンズアミド、
(5) H— 5
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5-(2-ォキソ-ォキサゾリジン- 3-ィルメチル) -ベンズアミド、
(6) H— 6
3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) - 5- (2-ォキソ -テトラヒドロ-ピリミジン- 1-ィルメチル) -ベンズアミド、および
(7) H- 7
5-(2,3-ジォキソ-モルホリン- 4-ィルメチル) -3.4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエ-ルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ） -ベンズアミド。
下記一般式 (6)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (E) ;
Figure imgf000270_0001
〔式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
前記式 (6)中、下記式 (a)
Figure imgf000270_0002
で表される基は、 C アルキル基、ハロゲン原子、—ORa、—NRaRbおよびォキソから
1-5
なる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい 3〜10員環のへテロ環式 基を示し、
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、—ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有 していてちょく；
Uは、一 0 、 一 CONRd―、 一 S 、 一 SO 、 一 SO —、 一麵一、 一 NRdCO—、 一
2
NRdSO 一、 -SO NRd—、 2価のへテロ環式基または 2価のへテロアリール基を示し
2 2
、 Rdは、水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコ
1-5 1-5 キシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよぐ
前記 R 、 R 、 R、および Uは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕。
1 2 3
[30] 前記 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基であり；
前記 Rが塩素原子またはフッ素原子であり；
2
前記 Rがフッ素原子であり；
3
前記 Uが 0 である、請求項 29に記載の合成中間体 (E)。
[31] (a)で表されるヘテロ環式基力 水酸基または C アルキル基で置換されていてもよ
1-5
い [1, 3]ジォキソラン 2—ィル基、または [1, 3]ジォキサン 2—ィル基である請 求項 29記載の合成中間体 (E)。
[32] 下記一般式 (7)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (F) ;
Figure imgf000271_0001
〔式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、該アルキ
4
ル基、該アルケニル基、該アルキニル基は、—0Ra、—NRaRb、—NRaC0Rb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力もなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、
1-5
該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく 前記式 (7)中、下記式 (a)
Figure imgf000272_0001
で表される基は、 C アルキル基、ハロゲン原子、—ORa、—NRaRbおよびォキソか
1-5
らなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい 3〜10員環のへテロ環 式 を示し、
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、—ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
Uは、 0 CONRd― S— SO— SO 麵 NRdCO
2
NRdSO -SO NRd 2価のへテロ環式基または 2価のへテロアリール基を示し
2 2
、 Rdは水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していてもよぐ
前記 R、 R、 R、および Uは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕。
1 2 3
前記 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基であり；
前記 Rが塩素原子またはフッ素原子であり；
2
前記 Rがフッ素原子であり；
3
前記 R力 Sヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシ基は保護されて ヽても良!ヽ； 前記 Uが O である、請求項 32記載の合成中間体 (F)
[34] (a)で表されるヘテロ環式基力 水酸基または C アルキル基で置換されていてもよ
1-5
い [1, 3]ジォキソラン 2—ィル基、または [1, 3]ジォキサン 2—ィル基である請 求項 32記載の合成中間体 (F)
[35] 下記一般式（10)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (I) ;
Figure imgf000273_0001
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Zは、 1 3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 8個のアルキレン 鎖を示し、
Wまたは W'は、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、
1-5
ォキソ、 ORa COORa COOCORa CO—レヽロゲン原子] OCORa C ONRaRb — SRa — SORa —SO Ra — NRaRb — NRaC0Rb — NRaSO Rb —SO
2 2 2
NRaRb、ヘテロ環式基またはへテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、ーORaぉょびーNRaRbからなる
1-5
群から選択される置換基を有して!/ヽても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基またはへテロ環式基は OR aで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択
1-5
される置換基を有して!/、てもよく；
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
前記 R R R Z Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕
1 2 3 請求項 35における合成中間体 (I)であって、下記一般式（12)で表される合成中間 体 (K) ;
Figure imgf000274_0001
〔式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Z'は、 1 3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 5のアルキレン鎖 を示し；
W'が、下記式で表される基；
OH OMe OEt OCH OH O(CH ) OH 0(ト Pr 0(n— Pr CO
2 2 2
NH CONHMe CONHEt CONH(n— Pr CONH (ト Pr CONMe C
2 2
ON(Et)Me SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH NH (
2 2 2
CH ) OH -N(Me)CH CH OH — NH Et — NMe — N(Et)Me — NHCOMe — N
2 2 2 2 2
MeCOMe NHCOEt — NHCO(n- Pr)、および、 NHCO(i- Pr)のいずれかで示さ れる基であり；
Qがー ORc OCORc NRcRd、またはハロゲン原子であり、 Rc Rdは、同一ま たは異なって、水素原子、または C アルキル基を示し；
1-5
R R Rは前記のとおりであり、 R R R Z Qおよび W，は合成的に必要な保
1 2 3 1 2 3
護基を含んでいてもよい。〕。 前記 がヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基であり；
前記 Rが塩素原子またはフッ素原子であり；
2
前記 Rがフッ素原子である、請求項 35または 36記載の合成中間体。
3
下記一般式（13)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中
Figure imgf000275_0001
〔式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力もなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、
1-5
該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく
1-5
Z'は、 1〜3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1〜5のアルキレン鎖 を示し；
W'が、下記式で表される基；
一 OH、 一 OMeゝ 一 OEt、 一 OCH OH、 一 O(CH ) OH、 一 0(ト Pr)、 一 0(n— Pr)、 一 CO
2 2 2
NH 、 一 CONHMe、 一 CONHEt、 一 CONH(n— Pr)、 一 CONH (ト Pr)、 一 CONMe 、 一 C ON(Et)Me -SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH NH (
2 2 2
CH ) OH -N(Me)CH CH OH — NH Et — NMe — N(Et)Me — NHCOMe — N
2 2 2 2 2
MeCOMe NHCOEt — NHCO(n- Pr)、および、 NHCO(i- Pr)のいずれかで示さ れる基であり；
Qは、 ORc OCORc NRcRd、またはハロゲン原子であり、 Rc Rdは、同一 または異なって、水素原子、または C アルキル基を示し；
1-5
前記 R R R R Z' Qおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよ
1 2 3 4
い。〕。
[39] 前記 Rがヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基、またはビュル基であり；
前記 Rが塩素原子またはフッ素原子であり；
2
前記 R力 Sフッ素原子である、
3
前記 R力ヒドロキシアルキル基であり、該ヒドロキシアルキル基は保護されていても
4
よい、請求項 38記載の合成中間体 (L)。
[40] 下記一般式 (6)で表される合成中間体 (E)または下記一般式 (7)で表される合成 中間体 (F) ;
Figure imgf000276_0001
〔式（6)、（7)において、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa —NRaRb —NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1 3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
前記式 (6)および（7)中、下記式 (a)
Figure imgf000277_0001
で表される基は、 C アルキル基、ハロゲン原子、—ORa、—NRaRbおよびォキソか
1-5
らなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい 3〜10員環のへテロ環 式 を示し、
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよく、該シクロアルキル基または該ヘテロ環式基は、 — ORaで修飾されていてもよい C アルキル基、—ORaおよび— NRaRbからなる群か
1-5
ら選択される置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
Uは、 0 CONRd― S— SO— SO 麵 NRdCO
2
NRdSO -SO NRd 2価のへテロ環式基または 2価のへテロアリール基を示し
2 2
、 Rdは水素原子または C アルキル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していてもよぐ
前記 R、 R、 R、および Uは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕
1 2 3
を、溶媒中、中性条件下または酸存在下で、還元剤と反応させる工程を含む、それ ぞれ、下記一般式（14)、（15)、（14' )または（15' )で表される化合物 (M)、（N)、 ( Μ' )または (Ν' )の製造方法；
Figure imgf000278_0001
〔式（14)、（15)、（14，）、（15，）中、 R、R、R、R、Uは、それぞれ、式（6)、（7)の
1 2 3 4
それらと同義であり；
Zは、前記 (a)中の環を形成したアルキレン鎖に対応し、該 Zは 1〜3個の W，を置換 基として有して 、てもよ 、炭素原子 1〜8個のアルキレン鎖を示し、
W'は、 C アルキル基、ハロゲン原子、— ORa、— NRaRbおよびォキソからなる群か
1-5
ら選択される置換基を示し、ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合 してシクロアルキル基、またはへテロ環式基を形成してもよく、
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてもよい。〕。
下記一般式 (8)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (G) ;
Figure imgf000278_0002
〔式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し; Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Zは、 1 3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 8個のアルキレン 鎖を示し、
Wまたは W'は、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、
1-5
ォキソ、 ORa COORa COOCORa CO—レヽロゲン原子] OCORa C ONRaRb — SRa — SORa —SO Ra — NRaRb — NRaCORb — NRaSO Rb —SO
2 2 2
NRaRb、ヘテロ環式基またはへテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、ーORaぉょびーNRaRbからなる
1-5
群から選択される置換基を有して!/ヽても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基またはへテロ環式基は OR aで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択
1-5
される置換基を有して!/、てもよく
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
前記 R R R Z Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕
1 2 3
または；
下記一般式 (9)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (H) ;
Figure imgf000279_0001
( 9 ) 〔式中、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1 3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力 なる群力 選択される 1 3個の置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
Zは、 1 3個の W'を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 8個のアルキレン 鎖を示し；
Wまたは W'は、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、
1-5
ォキソ、 ORa COORa COOCORa CO—レヽロゲン原子]、 OCORa C ONRaRb、— SRaゝ— SORaゝ—SO Raゝ— NRaRb、— NRaC0Rb、— NRaSO Rbゝ—SO
2 2 2
NRaRb、ヘテロ環式基またはへテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、ーORaぉょびーNRaRbからなる
1-5
群から選択される置換基を有して!/ヽても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基またはへテロ環式基は OR aで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択
1-5
される置換基を有して!/、てもよく
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有 していてちょく；
前記 R、 R、 R、 Z、 Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい〕
1 2 3
を、溶媒中、中性条件下または酸存在下、還元剤と反応させる工程を含む、それぞ れ、下記一般式（10)で表される化合物 (1)、または、下記一般式（11)で表される化 合物 ωの製造方法；
Figure imgf000281_0001
〔式（10)、（11)中、 R、 R、 R、 R、 Z、 Wまたは W，は、それぞれ、式（8)、（9)のそれ
1 2 3 4
らと同義である。〕。
下記一般式（ 12)表される合成中間体 (K)または下記一般式（13)で表される合成 中間体 (L) ;
Figure imgf000281_0002
〔式（12)、（13)において、
Rは、ハロゲン原子、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し；
1
Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力 なる群力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよぐ
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
Z，は、 1〜3個の W，を置換基として有していてもよい炭素原子 1〜5個のアルキレン 鎖を示し；
W，iま、 OH OMe OEt OCH OH O(CH ) OH 0(i— Pr 0(n— Pr
2 2 2
),— CONH CONHMe CONHEt CONH(n— Pr CONH (ト Pr CONM
2
e CON(Et)Me SO Me SOMe SMe NH NHMe NH CH OH、
2 2 2 2
— NH (CH ) OH、 -N(Me)CH CH OH NH Et NMe N(Et)Me NHCO
2 2 2 2 2
Me NMeCOMe NHCOEt NHCO(n— Pr)、または、 NHCO(i— Pr)のいずれ かで示される基であり；
Qは、 ORc OCORc NRcRd、またはハロゲン原子であり、 Rc、 Rdは、同一 または異なって、水素原子、または C アルキル基を示し；
1-5
前記 R、 R、 R、 R、 Z'、 W'および Qは、合成的に必要な保護基を含んでいてもよ
1 2 3 4
い。〕
を、溶媒中、中性条件下、酸存在下または塩基存在下、さらに溶媒にペプチド縮合 剤を存在させてもよぐ分子内で環化反応をさせる工程を含む、それぞれ、下記一般 式（ 16)または（ 17)で表される化合物（O)あるいは（P)の製造方法；
Figure imgf000283_0001
〔式（16)、 (17)において、 R、 R、 R、 R、 Z，は、それぞれ、式（12)、（13)のそれ
1 2 3 4
らと同義である。〕。
請求項 1に記載の式（ 1 )で表される化合物の、下記一般式（ 10)で表される合成中 間体 (I):
Figure imgf000283_0002
(1 0)
または；
請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の、下記一般式（11)で表される合成中 間体 ω :
Figure imgf000283_0003
〔式（10)、（11)中、 R、 R、 R、 R、 Zおよび Wはそれぞれ独立に、
1 2 3 4
Rは、ハロゲン原子、アルケニル基またはアルキニル基を示し； Rは、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基は水酸基を置換基に
2
有していてちよく；
Rは、水素原子またはハロゲン原子を示し；
3
Rは、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基またはアルキ-ル基を示し、該アルキ
4
ル基、該ァルケ-ル基、該アルキ-ル基は、—ORa、—NRaRb、—NRaCORb、ヘテロ 環式基およびへテロアリール基力 なる群力 選択される 1 3個の置換基を有して いてもよぐ該ヘテロ環式基、該ヘテロァリール基は、 C アルキル基、—ORaおよび
1-5
— NRaRb力もなる群力も選択される 1 3個の置換基を有していてもよぐそれぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、
1-5
該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有していてもよく
1-5
Zは、 1 3個の W，を置換基として有して!/、てもよ!/、炭素原子 1 8個のアルキレン 鎖を示し、
Wまたは W'は、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、
1-5
ォキソ、 ORa COORa COOCORa CO—レヽロゲン原子]、 OCORa C ONRaRb、— SRaゝ— SORaゝ—SO Raゝ— NRaRb、— NRaC0Rb、— NRaSO Rbゝ—SO
2 2 2
NRaRb、ヘテロ環式基またはへテロアリール基を示し、
ヘテロ環式基、ヘテロァリール基は C アルキル基、ーORaぉょびーNRaRbからなる
1-5
群から選択される置換基を有して!/ヽても良ぐ該アルキル基は水酸基、 C アルコキ
1-5 シ基またはアミノ基を置換基に有していても良ぐ
ォキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してシクロアルキル基、ま たはへテロ環式基を形成してもよぐ該シクロアルキル基またはへテロ環式基は OR aで修飾されていてもよい C アルキル基、 ORaおよび NRaRbからなる群から選択
1-5
される置換基を有して!/、てもよく
それぞれの Ra、それぞれの Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキ
1-5 ル基を示し、該アルキル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有
1-5
していてちょく；
前記 R、 R、 R、 R、 Z、 Wおよび W'は、合成的に必要な保護基を含んでいてもよい 。〕と、
下記式で表されるカルボン酸誘導体；
R CO -Q
9
〔式中 Rは、水素原子、アルキル基または ORaを示し、該アルキル基はハロゲン原
9
子、 ORaまたは NRaRbを置換基に有していてもよく；
Qは一 ORc、 一 OCORc、 一 NRcRd、またはハロゲン原子であり； Rc、 Rdは、同一ま たは異なって、水素原子、 C アルキル基を示し；
1-5
Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を示し、該アルキ
1-5
ル基は水酸基、 C アルコキシ基またはアミノ基を置換基に有して 、てもよく；
1-5
Rおよび Qは合成的に必要な保護基を含んでいてもよい。〕と、
9
さらに縮合剤を存在させてもよい溶媒中、塩基存在下、酸存在下、又は中性条件 下、反応させる工程を含む、下記一般式（18)で表される化合物（S)または下記一般 式（ 19)で表される化合物 (T)の製造方法；
Figure imgf000285_0001
〔式（18)、（19)において、 R 、 R 、 R 、 R 、 Zおよび Wは、それぞれ、前記式（10)、 (1
1 2 3 4
1)のそれらと同義であり； R
9は、前記カルボン酸誘導体のそれと同義である。〕。
[44] 請求項 1〜28のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、医薬組成物。
[45] 請求項 1〜28のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、 MEK阻害剤。 [46] 請求項 1〜28のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、増殖性疾患の予防剤又は治療剤。
[47] 前記増殖性疾患が癌である、請求項 46に記載の増殖性疾患の予防剤または治療 剤。
[48] 前記癌が、 Ras-MAPKシグナル伝達経路に依存性の癌である、請求項 47に記載 の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
[49] 前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または脾臓癌である 請求項 47または 48に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
[50] 請求項 1〜28のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の予防または治療を必要とする 患者に投与することを含む、増殖性疾患の予防または治療方法。
[51] 前記増殖性疾患が癌である、請求項 50に記載の方法。
[52] 前記癌が、 Ras-MAPKシグナル伝達経路に依存性の癌である、請求項 50に記載 の方法。
[53] 前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または脾臓癌である 請求項 51または 52に記載の方法。
[54] 請求項 1〜28のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する医薬組成物と、放射線療法、化学療法剤または血管新生阻害 剤との併用による、請求項 50〜53の 、ずれかに記載の癌の予防または治療方法。
[55] MEK阻害が有効な疾患の予防剤または治療剤の製造のための、請求項 1〜28の いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
[56] 請求項 1〜28のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、炎症を伴う関節疾患の予防剤又は治療剤。
[57] 炎症を伴う関節疾患が変形性関節症または関節リウマチである請求項 56に記載の 予防剤または治療剤。
[58] 請求項 1〜28のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、変形性関節症または関節リウマチの予防また は治療を必要とする患者に投与することを含む、変形性関節症または関節リウマチ の予防または治療方法。
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TW (1) TWI361066B (ja)
WO (1) WO2006011466A1 (ja)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
US7745663B2 (en) 2004-07-26 2010-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 5-Substituted-2-phenylamino benzamides as MEK inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US8084645B2 (en) 2003-09-19 2011-12-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
WO2014081025A1 (ja) * 2012-11-26 2014-05-30 中外製薬株式会社 ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－n－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（３－オキソ－[１，２]オキサジナン－２－イルメチル）－ベンズアミドの新規結晶形
WO2014081024A1 (ja) * 2012-11-26 2014-05-30 中外製薬株式会社 ５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021149776A1 (ja) 2020-01-22 2021-07-29 中外製薬株式会社 抗腫瘍活性を有するアリールアミド誘導体
US11078540B2 (en) 2010-03-09 2021-08-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2022019329A1 (ja) 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む組成物
WO2022018875A1 (ja) * 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
WO2023003014A1 (ja) 2021-07-21 2023-01-26 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体の製造方法
US11780862B2 (en) 2022-03-04 2023-10-10 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of MEK kinase

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1934174T1 (sl) 2005-10-07 2011-08-31 Exelixis Inc Inhibitorji MEK in postopki za njihovo uporabo
US7999006B2 (en) 2006-12-14 2011-08-16 Exelixis, Inc. Methods of using MEK inhibitors
ES2534358T3 (es) * 2009-10-13 2015-04-21 Allomek Therapeutics, Llc Inhibidores novedosos de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades
WO2012018638A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
WO2012018639A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
KR20130113430A (ko) * 2010-08-05 2013-10-15 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 신경 연결의 발달 장애에 대한 ｅｒｋ 억제제
US20130123255A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
AU2013328929B2 (en) 2012-10-12 2018-01-04 Exelixis, Inc. Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
EP2934572A4 (en) 2012-12-20 2016-11-23 Biomatrica Inc FORMULATIONS AND METHODS FOR STABILIZING PCR REAGENTS
US20160135446A1 (en) 2013-06-13 2016-05-19 Biomatrica, Inc. Cell stabilization
CN113826612B (zh) 2014-06-10 2022-11-22 生物马特里卡公司 在环境温度下稳定凝血细胞
CN104860869B (zh) * 2015-04-03 2017-11-03 北京大学 具有mek激酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
AU2016368265B2 (en) 2015-12-08 2021-10-28 Biomatrica, Inc. Reduction of erythrocyte sedimentation rate
US20230159492A1 (en) * 2020-03-02 2023-05-25 Sironax Ltd. Ferroptosis inhibitors - diarylamine para-acetamides
EP4164657A4 (en) * 2020-06-16 2024-07-31 Dana Farber Cancer Inst Inc COVALENT SMALL MOLECULAR ACTIVATORS OF UCP1
CN114672482B (zh) * 2022-05-31 2022-08-30 上海百力格生物技术有限公司 核酸探针制备方法
WO2024002210A1 (zh) * 2022-06-30 2024-01-04 上海喆邺生物科技有限公司 一种芳香酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003527379A (ja) * 2000-03-15 2003-09-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
WO2005028426A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2967187A (en) 1958-12-31 1961-01-03 Standard Oil Co Production of anthraquinone
GB1248070A (en) * 1968-12-16 1971-09-29 Science Union & Cie Thiazolyl-benzoic acid derivatives and process for preparing them
US4001420A (en) 1968-12-12 1977-01-04 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medical Thiazolyl benzoic acid compounds
BE790859A (fr) 1971-11-02 1973-04-30 Pfizer Acides carboxamidobenzoiques comme agents hypolipemiques
US4469885A (en) 1983-05-09 1984-09-04 G. D. Searle & Co. Halogenated protease inhibitors
US4501895A (en) 1983-05-09 1985-02-26 G.D. Searle & Co. [Halo-4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-phenyl]octadecan-ols and -ones
IL132840A (en) 1997-07-01 2004-12-15 Warner Lambert Co Derivatives 4 - bromo or 4 - benzohydroxamic acid iodine amino iodine and pharmaceutical preparations containing them for use as MEK inhibitors
US6440996B1 (en) * 1998-10-07 2002-08-27 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
AU2203700A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
AU2201500A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
TR200200082T2 (tr) * 1999-07-16 2002-04-22 Warner-Lambert Company MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi.
EP1339702A1 (en) 2000-03-15 2003-09-03 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mek inhibitors
WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2002-01-24 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
NZ518726A (en) 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
WO2003051877A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 Bayer Corporation 2-substituted pyrrolo[2.1-a]isoquinolines against cancer
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
MY144232A (en) 2004-07-26 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
CN101555016B (zh) 2008-04-09 2011-06-08 清华大学 硅化镍纳米线的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003527379A (ja) * 2000-03-15 2003-09-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
WO2005028426A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用

Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8084645B2 (en) 2003-09-19 2011-12-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
US7745663B2 (en) 2004-07-26 2010-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 5-Substituted-2-phenylamino benzamides as MEK inhibitors
US8575391B2 (en) 2004-07-26 2013-11-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 5-substituted-2-phenylamino benzamides as MEK inhibitors
US9084781B2 (en) 2008-12-10 2015-07-21 Novartis Ag MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
EP3028699A1 (en) 2010-02-25 2016-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US9279144B2 (en) 2010-02-25 2016-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Screening method for BRAF inhibitors
US11078540B2 (en) 2010-03-09 2021-08-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
WO2014081024A1 (ja) * 2012-11-26 2014-05-30 中外製薬株式会社 ５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法
WO2014081025A1 (ja) * 2012-11-26 2014-05-30 中外製薬株式会社 ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－n－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（３－オキソ－[１，２]オキサジナン－２－イルメチル）－ベンズアミドの新規結晶形
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021149776A1 (ja) 2020-01-22 2021-07-29 中外製薬株式会社 抗腫瘍活性を有するアリールアミド誘導体
US11964950B2 (en) 2020-01-22 2024-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Arylamide derivative having antitumor activity
KR20220020390A (ko) 2020-01-22 2022-02-18 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항종양 활성을 갖는 아릴 아마이드 유도체
KR20220163514A (ko) 2020-01-22 2022-12-09 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항종양 활성을 갖는 아릴 아마이드 유도체
WO2022018875A1 (ja) * 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
CN115803024A (zh) * 2020-07-22 2023-03-14 中外制药株式会社 包含芳基酰胺衍生物的组合物
JP2022145416A (ja) * 2020-07-22 2022-10-04 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
JP7168734B2 (ja) 2020-07-22 2022-11-09 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
KR20220012195A (ko) 2020-07-22 2022-02-03 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴 아마이드 유도체를 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물
KR20230003296A (ko) 2020-07-22 2023-01-05 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴 아마이드 유도체를 포함하는 조성물
WO2022019329A1 (ja) 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む組成物
JP7022873B1 (ja) * 2020-07-22 2022-02-18 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む組成物
KR20230122174A (ko) 2020-07-22 2023-08-22 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴 아마이드 유도체를 포함하는 조성물
KR102550455B1 (ko) 2020-07-22 2023-06-30 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴 아마이드 유도체를 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물
KR20230098762A (ko) 2020-07-22 2023-07-04 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴 아마이드 유도체를 포함하는 세포 증식성 질환의치료 또는 예방용 의약 조성물
KR102566299B1 (ko) 2020-07-22 2023-08-10 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴 아마이드 유도체를 포함하는 조성물
JP7268255B1 (ja) * 2021-07-21 2023-05-02 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体の製造方法
KR20230152797A (ko) 2021-07-21 2023-11-03 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴아마이드 유도체의 제조 방법
WO2023003014A1 (ja) 2021-07-21 2023-01-26 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体の製造方法
US11780862B2 (en) 2022-03-04 2023-10-10 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of MEK kinase

Also Published As

Publication number Publication date
NZ551812A (en) 2009-07-31
EP1780197A4 (en) 2008-06-25
CN101124199B (zh) 2011-12-14
HRP20110006T1 (hr) 2011-02-28
PT1780197E (pt) 2010-12-17
KR20070041752A (ko) 2007-04-19
TW200614983A (en) 2006-05-16
AU2005265769A1 (en) 2006-02-02
US8575391B2 (en) 2013-11-05
IL179634A0 (en) 2007-05-15
TWI361066B (en) 2012-04-01
RS51783B (en) 2011-12-31
EP1780197B1 (en) 2010-10-20
IL179634A (en) 2012-06-28
MX2007000736A (es) 2007-03-30
ES2354822T3 (es) 2011-03-18
US7745663B2 (en) 2010-06-29
DE602005024279D1 (de) 2010-12-02
SG151286A1 (en) 2009-04-30
CA2575232C (en) 2012-06-26
SI1780197T1 (sl) 2011-02-28
JP4090070B2 (ja) 2008-05-28
NO20071042L (no) 2007-04-19
KR101153556B1 (ko) 2012-06-11
HK1116766A1 (en) 2009-01-02
CN101124199A (zh) 2008-02-13
EP1780197B9 (en) 2011-04-06
DK1780197T3 (da) 2011-01-31
US20100197676A1 (en) 2010-08-05
SG151260A1 (en) 2009-04-30
US20090233915A1 (en) 2009-09-17
AU2005265769B2 (en) 2010-12-16
ATE485265T1 (de) 2010-11-15
MY144232A (en) 2011-08-15
CA2575232A1 (en) 2006-02-02
EP1780197A1 (en) 2007-05-02
JPWO2006011466A1 (ja) 2008-05-01
PL1780197T3 (pl) 2011-04-29
CY1110969T1 (el) 2015-06-11
BRPI0513750A (pt) 2008-05-13

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