WO2005114254A1 - Procede d'analyse de materiau, par detection de rayonnement beta emis par ce materiau et dispositif pour la mise en oeuvre de ce procede - Google Patents

Procede d'analyse de materiau, par detection de rayonnement beta emis par ce materiau et dispositif pour la mise en oeuvre de ce procede Download PDF

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WO2005114254A1
WO2005114254A1 PCT/FR2005/050330 FR2005050330W WO2005114254A1 WO 2005114254 A1 WO2005114254 A1 WO 2005114254A1 FR 2005050330 W FR2005050330 W FR 2005050330W WO 2005114254 A1 WO2005114254 A1 WO 2005114254A1
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compton
radiation
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Fabrizio Murtas
Stefano Buono
Dominique Michel Elias
Marcel Ricard
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Institut Gustave Roussy (IGR)
Advanced Accelerator Applications SA
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Institut Gustave Roussy (IGR)
Advanced Accelerator Applications SA
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    • G01T—MEASUREMENT OF NUCLEAR OR X-RADIATION
    • G01T1/00—Measuring X-radiation, gamma radiation, corpuscular radiation, or cosmic radiation
    • G01T1/16—Measuring radiation intensity
    • G01T1/161—Applications in the field of nuclear medicine, e.g. in vivo counting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
    • A61B6/40—Arrangements for generating radiation specially adapted for radiation diagnosis
    • A61B6/4057—Arrangements for generating radiation specially adapted for radiation diagnosis by using radiation sources located in the interior of the body
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    • A61B6/42—Arrangements for detecting radiation specially adapted for radiation diagnosis
    • A61B6/4208—Arrangements for detecting radiation specially adapted for radiation diagnosis characterised by using a particular type of detector
    • A61B6/4258—Arrangements for detecting radiation specially adapted for radiation diagnosis characterised by using a particular type of detector for detecting non x-ray radiation, e.g. gamma radiation

Definitions

  • the general field of the invention is that of the detection of radiation using any suitable device, in particular by means of the detection of radiation using any suitable device. in particular those comprising probes of reduced size which can be used in surgery and, in particular, in oncological surgery. More specifically, the invention relates to the analysis of materials, in particular biological tissue, by detection of ⁇ radiation, in particular positrons, emitted by a material, in particular a biological tissue, radioactive, but preferably radiolabelled with compounds. radiopharmaceuticals when it comes to biological tissue. Without being limiting, the invention relates more specifically to tools, in particular devices comprising probes, and practices of surgery and, in particular, of oncological surgery, by applying them.
  • Radio-guided surgery techniques have therefore been known for a long time, which consists in injecting patients with a radioactive isotope which emits ⁇ (positrons and / or electrons) and / or ⁇ radiation and which has the property of fixing preferentially on diseased areas, for example the tumors, through their carrier molecules.
  • the surgeon then uses an intraoperative, manual probe, sensitive to the radioactivity emitted by the radiolabelled carrier molecules.
  • This type of radio-guided surgery is thus commonly used for the treatment of lung cancers, melanomas, thyroid cancer, neuroendocrine cancer as well as benign tumors such as parathyroid hyperplasia or osteoid osteomas, among others.
  • this technique of radio-guided surgery by means of a radiosensitive intraoperative manual probe is still being evaluated for applications in the treatment of cancers of the dental neck or colon.
  • Manual intraoperative radiosensitive probes are also of great interest in the context of the technique known as "sentinel lymph node biopsy" or "sentinel lymph node (SLN) biopsy".
  • This cancer diagnostic technique is based on the concept of the sentinel node concept according to which the state of the sentinel lymph node of the regional nodal lymphatic basin draining a primary tumor, is an indication of the cancerous or non-cancerous state of the whole of this nodal lymphatic region concerned. If the sentinel node is reached, the whole region is reached and vice versa.
  • the most sensitive radiosensitive intraoperative probes routinely used for radio-guided surgery, and in particular for SLN biopsy are ⁇ probes capable of detecting ⁇ radiation ( ⁇ or photon radiation).
  • ⁇ radiation has the disadvantage of having a relatively long range inside biological tissues, which creates significant background noise. It is therefore difficult to differentiate tumor areas from healthy tissue.
  • Isotopic markers emitting positrons which have a high affinity for cancerous tissues. These are, for example, fluoro-2-deoxy-D-glucose labeled with 18 F (FDG). FDG labeled with 18 F is a specific marker of carbohydrate hypermetabolism revealing malignant or inflammatory tissues. This marker is already used in diagnostic medicine to establish a map of cancer spread using complex and expensive positron detection devices (PET camera: Positon Emission Tomography). As an aside, it can be noted that these heavy "whole body" detection devices cannot compete with compact devices including new intraoperative probes.
  • FDG fluoro-2-deoxy-D-glucose labeled with 18 F
  • PET camera Positon Emission Tomography
  • radiopharmaceutical markers are radioactive isotopes emitting positrons which are particularly unstable and each generating, after interaction with an electron of the medium in which they are found, two ⁇ photons of annihilation 51 IkeV, issued simultaneously, on the same line but in opposite directions.
  • ⁇ photons of annihilation should be detected selectively and sensitively, because they are the fruit of the hyperactivity of the radiolabelled targets (eg cancerous tissues).
  • the contrast between the radiolabelled areas (eg tumor) and the non-radiolabelled areas (eg healthy) is altered by background radiation comprising highly penetrating ⁇ radiation originating from normal tissue activity and a certain percentage of photons.
  • this probe makes the difference between the amount of ⁇ , ⁇ radiation picked up by the first detector and the amount of radiation ⁇ picked up by the second detector. This difference is supposed to correspond to the quantity of ⁇ radiation emitted by the target radiolabelled tissue.
  • This type of probe would be subject to a certain imprecision or a certain unreliability due to the disturbances likely to be caused by the penetration of ⁇ and ⁇ radiation, other than by the front window of the second detector.
  • the invention object of WO-A-97/42524 aims to improve the Daghighian et al probe by reducing the size and improving the sensitivity and selectivity.
  • a particular detector consisting of ionically doped silicon, capable of preferentially detecting the ⁇ particles emitted by the radiolabelled tissue with respect to ⁇ radiation.
  • These ion-doped silicon detectors would therefore have the advantageous effect of minimizing the influence of parasitic ⁇ radiation and 511 keV annihilation photons.
  • the Raylman et al probe according to WO-A-97/42524 would, according to the inventors, have succeeded in achieving the desired discrimination between ⁇ and ⁇ radiation.
  • This specific detector has the major drawback of being expensive, which seriously handicaps the prospects of the intraoperative positron probe in which it is used.
  • a manual intraoperative positron probe produced by FDG labeled 18 F is also known, as described by F. Liu et al in the publication: "Contributions to the 2001 Medical Imagining Conference in San Diego” on the University of Pennsylvania website. Health System ⁇ 2001.
  • This positron-sensitive surgical probe according to Liu et al includes a double-layer detector and a multi-mode photomultiplier. The detectors are 8x8 networks of fine plastic scintillators supporting a crystal GSO network.
  • this device is based on three criteria: 1) definition of an energy threshold for the scintillator 2) definition of an energy threshold for the overall photomutiplier signal 3) implementation of a detection technique coinciding between the positrons and the 511 keV annihilation ⁇ rays.
  • This probe is used with FDG markers marked F and Te. It can be used in the sentinel lymph node biopsy technique, for example.
  • the ratio true positons / false positons obtained, in the presence of background noise ⁇ of 511 keV and 140 keV, is -3: 1 for a tumor absorption ratio: background noise of 5: 1.
  • the signal / noise ratio is lower (too) weak (3-4), because the probe detects directly, but in an ineffective way the passage of positrons and one of the two photons of annihilation in the scintillators plastics.
  • this probe does not can only detect targets placed a few millimeters from the surface of plastic scintillators.
  • This probe also has other drawbacks, too much space, thus operating with high voltage currents in the vicinity of the patient (dangerous therefore prohibited) and being relatively difficult to thermally sterilize, at its external parts.
  • one of the essential objectives of the present invention is to further improve the performance of intraoperative positron probes, in terms of miniaturization and increase in sensitivity and selectivity towards against useful detection positions.
  • Another essential objective of the invention is the improvement of radio-guided surgery practices, in particular in oncological matters.
  • Another essential objective of the invention is to develop a method for analyzing materials, in particular biological tissues, by detecting positrons emitted by a material, preferably a radioactive biological tissue - advantageously radiolabelled -, making it possible to put in a reliable, sensitive, selective and economical way, target materials, in particular radiolabelled biological tissues, for example cancerous tissues.
  • Another essential objective of the invention is to propose a device for the implementation of such a method.
  • Another essential objective of the invention is to provide a method and a device making it possible to precisely locate tumor areas of small size within all types of biological tissue.
  • Another essential objective of the invention is to provide a method and a device for localization of detection and identification of cancerous lesions allowing the surgeon to easily: - remove any doubt about the cancerous nature or not of a lesion, - to detect a tumor extension invisible to the naked eye or to palpation, - to analyze the tumor lymphatic extension in vivo and in real time, for major prognostic and therapeutic purposes: decision-making aid, modification of the surgical procedure initially planned (reduction or increase in the amplitude of the excision), - to analyze in real time and in vivo sections of surgical section, - to scan the operating field at the end of the intervention, so as not to leave in place of tumor tissue that would have gone unnoticed with conventional procedures.
  • Another essential objective of the invention is to propose a method and a device for detection / localization identification of tumor areas making it possible to considerably optimize the advantages / disadvantages of the surgical act.
  • Another essential object of the invention is to develop an intraoperative detection probe, for example, of the surgical dissecting forceps type capable of detecting millimeter, even infra-millimeter tumor formations.
  • Another essential objective of the invention is to propose a method and a device for detection / localization identification of tumor areas allowing the delimitation of tumors in vivo and their precise excision and also allowing the implementation of tumor detection techniques in the node. sentinel lymphatic system (SLN), without the need for a biopsy.
  • SSN sentinel lymphatic system
  • Another essential objective of the invention is to propose a method and a device as defined above for distinguishing between, on the one hand, ⁇ radiation emitted by a tissue radiolabelled by isotopes emitting ⁇ radiation in the part of tissue targeted by the detector and, on the other hand, the ⁇ and ⁇ radiation emitted by tissue not targeted by the detector.
  • the present invention which firstly relates to a method of analysis of material, in particular biological tissue, by detection of ⁇ radiation, in particular of positrons, emitted by a material, in in particular a biological, radioactive tissue, preferably radiolabelled with a positron emitter characterized in that it essentially consists of: o using at least two detectors placed in opposition, on either side of a mass of material to be analyzed; o to detect in coincidence in each detector a Compton electron resulting, according to the Compton scattering mechanism, from the interaction with one of the two incident photons resulting from the annihilation between a positron emitted by the mass of material to be analyzed and a electron; selecting the coincident detection signals, namely the signals for each of which a detection of a Compton electron in one detector coincides in time with a detection of a Compton electron in the other opposing detector; o counting the signals selected so as to collect information representative of the quantity of positrons e
  • the elimination of background noise is not primarily done by means of shielding, which incidentally cannot be envisaged due to the constraints of miniaturization imposed on such devices, but by measuring the concomitant occurrence of two signals from two Compton electrons, themselves generated by two interactions of the two annihilation photons, respectively, in the two detectors placed in opposition on either side of the object to be analyzed.
  • These two photons of annihilation result from the meeting, in the matter of the object to be analyzed, of a positron emitted by the radiolabel fixed on the object to be analyzed and of an electron.
  • the detectors in order to further improve the signal-to-background noise ratio, it is possible, in accordance with an advantageous variant of the invention, to isolate the detectors from possible parasitic radiation originating from regions outside the target, namely the mass of material to be analyzed, by placing at least one attenuation screen in the vicinity of the detectors.
  • this or these attenuation screens can be placed around the detectors in the directions which are not targeted by the analysis.
  • the two annihilation photons are efficiently and simultaneously detected and, in so doing, the (almost) totality of the parasitic background radiation is eliminated.
  • FIG. 1 appended shows how the detection of the Compton electrons in coincidence makes it possible to avoid the detection of photons not coming from the material to be analyzed comprised between the detectors but from the outside.
  • the left part of FIG. 1 corresponds to the emission of a positron by the material to be analyzed, comprised between the two detectors. This positron interacts with an electron to produce two photons ⁇ of energy annihilation equal to 511 keV and of opposite directions. Each ⁇ photon is subjected, inside the detector, to a Compton scattering which produces an electron of energy less than or equal to 350 keV.
  • Each of the two Compton electrons in each of the two detectors coincidentally generates a signal eg of 50 nanoseconds, measured in accordance with the method according to the invention.
  • a radiation source positron annihilation outside the space between the two detectors, causes, by means of a 511 KeV photon, the emission of a Compton electron in one of the detectors. This generates a signal without equivalent in the other detector: no coincidence. This signal is therefore not taken into account in the detection.
  • the probability that the latter collides with the other detector is extremely low, even negligible, precisely because of the Compton scattering and therefore the change of direction and d energy of the initial photon. It is only if the source is between the two detectors that the two annihilation photons can be detected at the same time.
  • the method according to the invention makes it possible to distinguish between, on the one hand, ⁇ radiation emitted by a tissue radiolabelled by isotopes emitting ⁇ radiation in the part of tissue targeted by the detector and, on the other hand, the ⁇ and ⁇ radiation emitted by tissue not targeted by the detector.
  • the fact that the Compton electrons to be detected have a weak range (for example
  • the sensitivity of the detection that is to say the signal / noise ratio
  • the energy threshold of each detector preferably by l intermediary of the intensity of the Compton electron detection signals
  • the length that is to say the duration
  • an energy threshold for the Compton electron contributes to the discrimination between parasitic signals (background noise) and useful detection signals.
  • the parasitic signals are the incident photons ⁇ Compton scattering, whose energy is equal to 511 keV minus the energy of the Compton electron (of the order of 350 keV).
  • the energy threshold is advantageously but not limited to, between 0 and 350 keV, preferably between 50-350 keV.
  • the lower limit cannot be changed and depends on the quality of the detector.
  • the energy threshold for detection of Compton electrons corresponds to an intensity threshold for the electrical detection signals.
  • the fact of being able to thus modulate the duration of the coincidence to be detected, that is to say of fixing a time window for the Compton electronic signals detected in coincidence, is quite interesting because it makes it possible to adapt to different types of detectors.
  • This time window depends on the detectors and the electronics used and can for example be of the order of 50 nanoseconds and more generally between 10 and 500 nanoseconds, preferably 20 and 100 nanoseconds.
  • the adjustment of this window is within the reach of the skilled person. This adjustment can be made during installation of the device for implementing the analysis method according to the invention.
  • the characteristics of the means of detection and / or transducers of the useful radiation as well as of the electronic signal processing are, inter alia, taken into account for the determination of the duration of the coincidence.
  • the detectors / transducers are chosen from: • detectors / transducers capable of producing light detection signals in response to radiation, preferably from detectors / transducer with scintillations, • and / or detectors / transducers directly producing an electrical signal under the effect of radiation.
  • the detectors / transducers are of the type capable of producing light detection signals in response to radiation, preferably scintillation detectors / transducers
  • these light signals are transformed into electrical signals.
  • this transformation is carried out not in the immediate vicinity of the detectors, and therefore of the patient when the method is implemented in an intraoperative probe, but at a respectable safety distance relative to the detectors, by example at least 1 m, preferably at least 1.5 m and, more preferably still at least 2 m. This distance is chosen so as not to risk exposing the patient to electrical signals, especially high voltage electrical signals, when the method is implemented in an intraoperative probe.
  • the electrical signals acquired directly or indirectly from the radiation useful to detect are capable of being processed at least for the step of selecting the coincident detection signals and for the step of counting the selected signals, or even for the step of communication. information to the user.
  • the electrical signals produced directly or indirectly in analog form by the detectors can then be converted into digital form. Even more preferably, the signals produced by the two detectors are transported and optionally transformed.
  • the detectors are carried by two branches of a tool having at least two, this tool preferably being a pliers. In practice, it is for example a surgical forceps to dissect.
  • the method according to the invention therefore makes it possible to implement a tool of relatively small size and easy to handle by the user, in particular by the surgeon.
  • the size of the clamp is all the smaller as the method according to the invention makes it possible to dispense with shielding to eliminate background noise.
  • the method according to the invention is advantageously applied to the detection and / or to the intraoperative localization of tumor areas, preferably tumor areas of size less than or equal to 10 mm, and better still less than or equal to 8 mm.
  • the final sensitivity of the method according to the invention could, in practice, be, for example, of the order of 1 ⁇ Ci.
  • the present invention relates to a device in particular for the implementation of the abovementioned method. It is a device for analyzing material, in particular biological tissue, by detecting ⁇ radiation, in particular positrons, emitted by a material, in particular biological, radioactive tissue, preferably radiolabelled with an emitter.
  • positrons characterized in that it comprises: o at least one probe supporting at least two detectors in opposition, • this probe being designed so that a mass of material to be analyzed can be placed between the two detectors in opposition, • each of these detectors being able to detect coincidentally, a Compton electron resulting, according to the Compton scattering mechanism, from the interaction with one of the two incident photons resulting from the annihilation between a positron emitted by the mass of material to analyze and an electron, o means for selecting the coincident detection signals, namely the signals for each of which a detection of a Compton electron in one detector coincides in time with a detection of a Compton electron in the other detector opposition; o means for counting the signals selected so as to collect information representative of the quantity of positrons emitted by the mass of material to be analyzed; these selection means and these counting means belonging to a system for processing the signals produced by the detectors, optionally means for communicating said information to the user.
  • This compact economic device makes it possible to identify, in a safe, sensitive and selective manner, sources of radioactivity, and in particular radiolabelled tissues, for example using 18 FDG, and even for very small objects.
  • the principle of detection in coincidence of Compton electrons implemented according to the invention allows a significant miniaturization, and all the more important that a shielding is not necessary to remove the background noises.
  • the latter possibly includes at least one attenuation screen, capable of isolating the detectors. with respect to possible parasitic radiation coming from regions outside the target, namely the mass of material to be analyzed comprised between the detectors.
  • This screen or screens may advantageously be placed in the vicinity of the detectors, for example in the directions which are not targeted by the analysis.
  • the sensitivity of the detection is adjustable by varying the energy threshold of each detector (preferably through the intensity of the electron detection signals Compton) and / or the length (i.e. duration) of the coincident signals.
  • This coincidence duration is given by the length / duration of the electrical signals produced directly or indirectly by the detectors and, preferably, digitized.
  • the detectors of choice according to the invention are those capable of producing light detection signals in response to the radioactive radiation to be detected.
  • the detectors are preferably but not limited to scintillation detectors.
  • the detectors are of the aforementioned type and / or of the type of those directly producing electrical signals under the effect of radiation.
  • These electrical signals are those which are processed electronically in the device for the selection of the coincident detection signals and for the counting of the selected signals, or even for the step of communicating information to the user.
  • the device according to the invention may comprise: o possibly means allowing the transport of the detection signals from the detectors to a system for processing said signals, o possible means of transforming light signals into electrical signals if necessary , o possibly means for amplifying the electrical signals, o a system for processing the signals produced by the detectors, this system comprising: • preferably at least one analog / digital converter, • means for selecting the coincident detection signals including : - elements of discrimination of the electrical signals to be processed according to an energy threshold S of detection of Compton electrons, that is to say according to the intensity of the electrical signals, - and / or elements of modification (of the duration) electrical signals, produced directly or indirectly by detectors and, preferably, digital - at least electronic module for sorting coincident detection signals, • means for counting the selected signals, o means for communicating information to the user, preferably in visual and / or audio form.
  • the size of the probe that is to say of the tool
  • pliers as small as possible.
  • a mode which requires transformation of the optical signals collected into electrical signals it is possible to remarkably increase the safety of use by making so that the means allowing the transformation of the light signals into electrical signals, are distant from the detectors and from the support of said detectors, this distance contributing moreover to miniaturization.
  • said optoelectronic transformation means are preferably arranged in a module or structure, for example an electronic box, comprising the system for processing the signals produced by the detectors and / or the means for communicating information to the 'user.
  • the distance between these two physically distinct entities that are said optoelectronic transformation means and the detectors and their supports corresponds to a respectable safety distance, for example at least 1 m, preferably at least 1.5 m and, more preferably still at least 2 m.
  • a respectable safety distance for example at least 1 m, preferably at least 1.5 m and, more preferably still at least 2 m.
  • this distance is a guarantee of safety for the patient who is not likely to be exposed to electrical signals, possibly dangerous.
  • means are provided for transporting light detection signals from the detectors to means for transforming light signals into electrical signals.
  • Said optical transport means can be, for example, fibers or bundles of flexible and more or less long optical microfibers.
  • the means for transforming light signals into electrical signals are, for example, photomultipliers.
  • the detectors and their supports, on the one hand, and the system for processing the collected signals, on the other hand form two physically separate and distant entities.
  • the probe e.g. the forceps
  • the system for processing the signals produced by the detectors is, for example, arranged in a module or structure, for example an electronic box, structurally distinct from the probe and also comprising the means for communicating information to the user.
  • the means of transporting the electrical signals from the probe to the electronic box are simply conductive wires, more or less long, for example at least 1 m, preferably at least 1.5 m and, more preferably still at least 2 m.
  • the electrical signals obtained can advantageously be amplified by amplification means comprising preamplifiers and amplifiers.
  • the elements for discriminating electrical signals according to their intensity are designed to process analog signals, the analog / digital converter being, in this case, arranged downstream of said elements.
  • the analog / digital converter is placed upstream of said discrimination elements.
  • the processing of the signals is carried out on digital signals.
  • the analog / digital converter is arranged upstream of the processing system.
  • the elements for discriminating electrical signals according to their amplitude (energy threshold) and the elements for modifying the duration of electrical signals (produced directly or indirectly by detectors, and preferably digitized), are eg electronic cards produced at from conventional electronic components. This realization of said electronic cards using and assembling known components is within the reach of those skilled in the art.
  • the electronic sorting module for coincident detection signals, as well as the means of counting and the means of communication of the information detected to the user, are apparatuses known in themselves and that those skilled in the art can perfectly choose. appropriately.
  • each detector is associated, independently with respect to the other detector: o means allowing the transport of the detection signals from the detectors to a system for processing said signals, o any means transforming light detection signals into electrical signals if necessary, o optionally means for amplifying the electrical signals, o optionally at least one analog / digital converter.
  • Each device (or each probe) therefore has two detection channels, each providing information on the radioactive activity present near the associated detector. The signals from the two channels of the probe or of the device are then routed to the electronic signal processing system for the purposes of analog / digital conversion, selection of coincident signals, counting of selected signals and transmission and communication of the signals. information acquired to the user on a screen and / or via a loudspeaker.
  • the device comprises a probe comprising a clamp comprising at least two carrying branches on their terminal jaws of the two detectors in opposition to their sensitive facing surfaces and intended to capture the mass of material to be analyzed.
  • this forceps is a surgical forceps, for example a dissecting forceps having to be sterilizable.
  • This device and this probe can thus be used in surgery, in particular oncology for the detection and excision of a tumor and / or for the delimitation of the contours of a tumor in an intraoperative surgical situation.
  • Such a tool is also particularly interesting for the implementation of a biopsy type technique of a sentinel lymphatic (SLN).
  • SSN sentinel lymphatic
  • this is a vital tool for radio-guided surgery which combines perfectly with nuclear medical imaging techniques for the diagnosis of cancer. Its maneuverability and small size, adjustable sensitivity, selectivity and relatively low cost, given the lack of sophistication, make it a surgical tool of choice. In the surgical forceps application, it is important that the parts intended to be handled and to come into contact with the operating field and biological tissues, are perfectly liquid-tight.
  • the device according to the invention can have the following advantageous characteristics: o the detectors are chosen from plastic scintillators (preferably made of polystyrene) or from crystal scintillators in the group comprising: LYSO (Lutétium Yttrium Ortho Silicate), LaCl 3 , YAP (Yttrium Aluminum Presence), LSO YSO, GSO, CsI (Tl), CsIfNa), Na ⁇ (Tl), CaF 2 (Eu), CdZnTe, CdTe, Hgl 2 .
  • plastic scintillators preferably made of polystyrene
  • crystal scintillators in the group comprising: LYSO (Lutétium Yttrium Ortho Silicate), LaCl 3 , YAP (Yttrium Aluminum Presence), LSO YSO, GSO, CsI (Tl), CsIfNa), Na ⁇ (Tl), CaF 2 (Eu), CdZnTe, CdT
  • the means for transporting the light detection signals comprise light guides made of optical fibers or microfibers, preferably glass or quartz, and advantageously selected from the group of optical fibers or microfibers having a length of, for example, between 1.0 and 2.0 m, preferably of the order of 1.5 m;
  • the means for transforming light signals into electrical signals comprise phototubes, preferably selected from phototubes operating at medium or low voltage, these phototubes more preferably still being of the type of those contained in the photonic detection modules each consisting of a metal container in which are also housed in addition to the phototubes (or multiplier tubes), a high voltage electrical supply circuit.
  • These modules are, for example, sold under the Hamamatsu brand model H5783P.
  • the device according to the invention comprises at least three independent and reversibly connectable assemblies, namely: 1. an assembly essentially constituted by the probe equipped with detectors, 2. an assembly essentially constituted by means of transporting the detection signals from the detectors to the assembly 3, 3. an assembly including: o possibly means for transforming the detection light signals into electrical signals, if necessary, o optionally amplification means electrical signals, o a system for processing the signals produced by the detectors, o means for communicating information to the user, preferably in visual and / or audio form.
  • the probe 1 is thus for example a surgical forceps to dissect whose jaws include the detectors in opposition.
  • the means of transporting the light detection signals are advantageously and in a manner known per se guides made of optical fibers or microfibers.
  • the light / electricity transformation means of the assembly 3 are conventionally phototubes comprising photomultipliers.
  • the electrical amplification means of this assembly 3 are chosen from amplifiers known and appropriate to those skilled in the art.
  • the signal processing system of the assembly 3 is also produced from known and appropriate elements. The same applies to the means of communication of information to the user of this assembly 3, it can very simply be a display screen and / or a loudspeaker emitting a sound signal.
  • one of its singularities is that it allows the detection and / or localization of tumor areas, preferably tumor areas of size less than or equal to 10 mm, and better still less than or equal to 8 mm.
  • candidates of choice for constituting the radioactive markers of the material to be analyzed, in particular of biological tissue are chosen from all the molecules marked with the positron emitters included in the group comprising: 18 F and in particular Fluoro-2-DeoxyGlucose marked with 18 F (FDG), 15 O, ⁇ C, 13 N, 124 I, 126 I, 77 Br, 64 Cu, 178 Ta, 108 Ag, 95m Tc, 88 Y, 81m Rb, 68 Ga, 66 Ga, 63 Zn, 65 Zn, 58 Co, 56 Co, 52 Fe, 52 Mn , 52m Mn, 26 A1, 22 Na and their mixtures.
  • FDG Fluoro-2-DeoxyGlucose marked with 18 F
  • the invention relates to the use of the device as defined above to distinguish between, on the one hand, ⁇ radiation emitted by the material (in particular biological tissue) targeted by the device and radiolabelled by isotopes emitting ⁇ radiation and, on the other hand, ⁇ radiation deflected by material (in particular biological tissue) not radiolabelled or ⁇ radiation emitted by material not targeted by the device.
  • the invention also relates to the use of the property of the annihilation photons ⁇ produced during a positron / electron collision, to be emitted in opposite directions (180 degrees) and to produce coincidentally in each of the two detectors placed on either side of a target region, a Compton electron, for selectively detecting positron emission sources present in the target region.
  • the invention will be better understood with the aid of the detailed description which follows of a preferred but nonlimiting example of implementation of the method according to the invention and the production of a device allowing the implementation of said method. This detailed description is made with reference to the appended drawing in which: FIG.
  • FIG. 1 is a diagram showing how the detection of the Compton electrons in coincidence according to the invention makes it possible to avoid the detection of photons not coming from the material to be analyzed comprised between detectors but from the outside.
  • - - Figure 2 represents the measurement of two signals of approximately 40 mV in coincidence coming from the two Compton electrons generated in the two detectors present on the jaws of the clamp belonging to the device according to the invention, described below with reference to Figures 3, 4 A and 4B and implemented in the qualitative test presented below.
  • FIG. 3 represents a diagram representing the three independent and disconnectable assemblies constituting the preferred embodiment of the device according to the invention.
  • - Figure 4A is a detailed diagram of the electronic assembly (or box) (3).
  • FIG. 3 is a front view of the front of the assembly (or box) electronics (3).
  • the device according to the invention shown in FIG. 3 comprises: 1 / a clamp whose jaws support detectors in opposition, for example scintillators, 2 / an optical connection between this clamp 1 and the assembly 3, 3 / a set 3 consisting of an electronic box containing means for transforming light signals into electrical signals and an electronic processing system for said electrical signals, preferably digitized.
  • the clamp 1 (FIG. 3) is made of surgical steel, the jaws 4.1 and 4.2 of this clamp can have different shapes, for example parallelepiped or cylindrical, in this case parallelepiped.
  • the detectors 5.1 and 5.2 are respectively connected to first segments 6.1 and 6.2 of optical fibers along the two branches of the clamp up to the common terminal part 7.
  • the latter is equipped with an optical interface allowing connection and easy disconnection of the optical fibers 6.1 and 6.2 of the first segment to the optical fibers 8.1 and 8.2 of the second segment constituting the optical connection of the device according to the invention.
  • These optical fibers 8.1 and 8.2 are connected to the phototubes (or photomultipliers) which are constituents of an electronic unit 9 contained in the electronic box 3.
  • the optical fibers 6.1 and 6.2 of the first segment and 8.1 and 8.2 of the second segment are by example each consisting of microfiber bundles.
  • the length of these beams is for example around 2 m.
  • These light guides have the distinction of having a low loss of photons while retaining significant flexibility which allows easy manipulation of the clamp 1.
  • the optical microfibers are chosen according to the emission spectrum of the detectors, and in particular of the scintillators. used. These optical microfibers can thus be for example made of glass or quartz. With regard to detectors 5.1 and 5.2, these may for example be plastic scintillators made of polystyrene or crystal scintillators of the LYSO or YAP type.
  • the electronic unit 9 (detailed in FIGS. 4A and 4B) comprises:
  • a detection signal processing system comprising two discrimination units 9.7 and 9.8 (one by analog electrical signal from photomultipliers 9.2 and 9.3), the threshold of these discrimination units being able to be set (9.9) and displayed on the screen (9.11) on the front of the electronic box, the length (that is to say the duration) of the digital electric detection signal can be adjusted by accessing the interior of the electronic unit 9;
  • Tests have been carried out to evaluate the performance of the probe according to the invention in terms of sensitivity, efficiency and also the influence of the background noise as well as the minimum detectable activity.
  • Sensitivity test The conditions for carrying out the tests are as follows: - energy detected 511 keV (each terminal detector of the clamp has a sensitivity for Compton electrons of at least 20 keV). - detection in coincidence with YAP detector. - activity to be detected: approximately 3 ⁇ Ci. The source of positron-emitting radioactivity tested is 18 FDG.
  • a witness who is not the gripper manipulator, can perfectly know by reading the information on counting of coincident signals displayed on the screen 9.11, whether or not the manipulator grasps the sample with jaws 4.1 and 4.2 of the pliers.

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Abstract

L'invention concerne l'analyse de matériaux, en particulier de tissus biologiques, par détection de rayonnements , en particulier de positons, émis par un matériau, en particulier un tissu biologique, radioactif, mais de préférence radiomarqué par des composés radio pharmaceutiques dès lors qu'il s'agit de tissu biologique. Un objectif essentiel de la présente invention est d'améliorer encore les performances des sondes peropératoires à positons, en termes de miniaturisation et d'augmentation de la sensibilité et de la sélectivité vis-à-vis des positons de détection utiles. Le procédé selon l'invention consiste à placer, de part et d'autre d'une masse de matériau à analyser, au moins deux détecteurs en opposition; à détecter en coïncidence dans chaque détecteur un électron Compton issu, selon le mécanisme de diffusion Compton, de l'interaction avec l'un des deux photons incidents résultant de l'annihilation entre un positon émis par la masse de matériau à analyser et un électron; à sélectionner les signaux de détection coïncidente, à savoir les signaux pour chacun desquels une détection d'un électron Compton dans un détecteur coïncide temporellement avec une détection d'un électron Compton dans l'autre détecteur en opposition; à compter les signaux sélectionnés de manière à recueillir des informations représentatives de la quantité de positons émis par la masse de matériau à analyser; et éventuellement à communiquer ces informations à l'utilisateur. Le dispositif [sonde (pince) peropératoire] pour la mise en oeuvre de ce procédé est un autre objet de l'invention. Application : Repérage et excision des tumeurs.

Description

PROCEDE D'ANALYSE DE MATERIAU, PAR DETECTION DE RAYONNEMENT BETA EMIS PAR CE MATERIAU ET DISPOSITIF POUR LA MISE EN ŒUVRE DE CE PROCEDE Le domaine général de l'invention est celui de la détection de radiations à l'aide de tous dispositifs appropriés, en particulier ceux comprenant des sondes de taille réduite pouvant être utilisées en chirurgie et, notamment, en chirurgie oncologique. Plus précisément, l'invention concerne l'analyse de matériaux, en particulier de tissus biologiques, par détection de rayonnements β, en particulier de positons, émis par un matériau, en particulier un tissu biologique, radioactif, mais de préférence radiomarqué par des composés radiopharmaceutiques dès lors qu'il s'agit de tissu biologique. Sans que cela ne soit limitatif, l'invention vise plus spécifiquement les outils, en particulier les dispositifs comprenant des sondes, et les pratiques de chirurgie et, notamment, de chirurgie oncologique, en faisant application. En effet, il est connu que le chirurgien pratiquant des excisions ou des résections de tissus biologiques malades, tels que des tumeurs ou des abcès, a un grand besoin d'être assisté pour la détection et la délimitation des zones malades, tant il est difficile pour lui de les distinguer visuellement des zones saines, lors de l'exécution de l'acte chirurgical. Cette difficulté est d'autant plus grande en chirurgie oncologique, étant donné que de nombreuses petites tumeurs peuvent être disséminées dans des tissus sains. On connaît donc depuis longtemps des techniques de chirurgie radioguidées qui consiste à injecter aux patients un isotope radioactif émetteur de rayonnements β (positons et/ou électrons) et/ou γ et ayant pour propriété de se fixer préférentiellement sur les zones malades, par exemple les tumeurs, par l'intermédiaire de leurs molécules porteuses. Le chirurgien utilise alors une sonde peropératoire, manuelle, sensible à la radioactivité émise par les molécules porteuses radiomarquées. Ce type de chirurgie radioguidée est ainsi couramment employée pour le traitement des cancers du poumon, des mélanomes, du cancer de la thyroïde, du cancer neuroendocrinien ainsi que des tumeurs bénignes telles que les hyperplasies parathyroïdaires ou des ostéomes ostéïdes, entre autres. En revanche, cette technique de chirurgie radioguidée au moyen de sonde manuelle peropératoire radiosensible est encore en cours d'évaluation pour des applications dans le traitement des cancers du collet dentaire ou du colon. Les sondes manuelles peropératoires radiosensibles sont également d'un grand intérêt dans le cadre de la technique dite de "biopsie du nœud lymphatique sentinelle" ou "sentinel lymph node (SLN) biopsy". Cette technique de diagnostic du cancer est basée sur le concept du nœud sentinelle ("sentinel node concept") selon lequel l'état du nœud lymphatique sentinelle du bassin lymphatique régional nodal drainant une tumeur primaire, est une indication de l'état cancéreux ou non cancéreux de la totalité de cette région lymphatique nodale concernée. Si le nœud sentinelle est atteint, toute la région est atteinte et inversement. Jusqu'à ce jour les sondes peropératoires radiosensibles les plus utilisées en routine pour la chirurgie radioguidée, et notamment pour la biopsie SLN, sont des sondes γ aptes à détecter les radiations γ (rayonnement γ ou photon). Mais les radiations γ ont pour inconvénient d'avoir une relativement longue portée à l'intérieur des tissus biologiques, ce qui crée un important bruit de fond. Il est ainsi délicat de différencier les zones tumorales par rapport aux tissus sains. En outre, cette contamination par le bruit de fond de radiations γ rend la détection de zones tumorales radiomarquées proches difficile, voire impossible. Les sondes manuelles peropératoires sensibles aux rayonnements β (positon et/ou électron) ont donc été développées comme alternatives possibles aux sondes γ. Dans la mesure où les particules β ont une portée relativement courte dans les tissus, les sondes peropératoires manuelles dont le principe repose sur la détection de ces émissions β sont potentiellement beaucoup plus sensibles pour la délimitation et la localisation de zones focalisées de cancers que les sondes plus standard fonctionnant sur la détection de rayonnements γ hautement pénétrants.
On connaît des marqueurs isotopiques émetteurs de positons ayant une haute affinité pour les tissus cancéreux. Il s'agit par exemple du fluoro-2-déoxy-D-glucose marqué au 18F (FDG). Le FDG marqué au 18F est un marqueur spécifique d'un hypermétabolisme glucidique révélateur de tissus malins ou de tissus inflammatoires. Ce marqueur est déjà utilisé en médecine diagnostique pour établir une cartographie de l'extension cancéreuse à l'aide d'appareillages complexes et onéreux de détection de positons (caméra TEP : Tomographie par Emission de Positon). Il peut être noté en aparté que ces appareillages lourds de détection "corps entier", ne sauraient être concurrents des dispositifs compacts comprenant des sondes nouvelles peropératoires. En effet, outre leur coût, ces appareillages ont pour inconvénient un seuil de détection des nodules tumoraux limités à environ 8 mm et leur incapacité à être utilisés en mode peropératoire, à cause de leur encombrement et de leur lenteur à l'analyse. Les sondes manuelles peropératoires ont donc, de manière non contestable, leur place parmi les moyens techniques d'assistance des médecins dans le traitement de maladies telles que les cancers. Mais les obstacles techniques sont nombreux sur la route devant mener à l'optimisation des dispositifs manuels (sondes) peropératoires, d'aide à la chirurgie (chirurgie radioguidée) fonctionnant sur le principe de détection de positons, émis par des éléments radioactifs tels que des traceurs tumoraux du type FDG marqué 18F. En effet, ces marqueurs radiopharmaceutiques sont des isotopes radioactifs émetteurs de positons particulièrement instables et générant chacun, après interaction avec un électron du milieu dans lequel ils se trouvent, deux photons γ d'annihilation 51 IkeV, émis simultanément, sur la même ligne mais dans des directions opposées. Or, ce sont ces photons γ d'annihilation qu'il convient de détecter de manière sélective et sensible, car ils sont les fruits de l'hyperactivité des cibles (e.g. des tissus cancéreux) radiomarquées. Cependant, le contraste entre les zones radiomarquées (e.g. tumorales) et les zones non- radiomarquées (e.g. saines), est altéré par un rayonnement de fond comprenant des rayonnements γ hautement pénétrants provenant de l'activité normale des tissus et un certain pourcentage de photons de moindre énergie, issus de la diffusion Compton, c'est-à- dire de l'interaction des photons avec le corps entier du patient et subséquemment, leur changement de direction et leur diminution en énergie dans le corps entier du patient, hors des zones cibles radiomarquées. Il apparaît donc que l'un des problèmes techniques de base est la discrimination entre, d'une part, les rayonnements utiles à détecter et, d'autre part, le rayonnement de fond parasite. La demande de brevet internationale WO-97/42524 procède à un bref historique des tentatives infructueuses pour résoudre ce problème technique, avant de proposer au travers de l'invention revendiquée dans le WO-97/42524 une solution qui, on le verra plus loin, n'est pas totalement satisfaisante. Il est ainsi rappelé que l'article Raylman et al, J. Nucl. Med. 36:1869-74 (1995) propose de compter sélectivement uniquement les événements énergétiques dont la sonde est le siège et dont les énergies sont au dessus du maximum de la distribution Compton, à savoir : approximativement 340 keV. Cela correspond à l'énergie des électrons produits par diffusion Compton, laquelle résulte de l'interaction des photons d'annihilation 511 keV avec un détecteur de la sonde. Contrairement à cela, les positons utiles à la détection interagissent avec le détecteur en produisant un spectre d'énergies dont certaines sont au- dessus du maximum de la distribution Compton (340 keV).
Cette proposition se heurte au fait que la plupart des détecteurs connus permettant la transformation d'un rayonnement positon en signal lumineux et utilisable dans des sondes à positons, sont des scintillateurs plastiques impropres à la discrimination photons d'annihilation / positons, à l'aide d'un seuil énergétique de 340 keV. La raison en est que ces scintillateurs plastiques sont caractérisés par une faible résolution en énergie. Pour essayer de pallier cela, Daghighian et al divulgue dans le brevet européen EP- B-0 535 160 (≡ US-B-5 008 546) une sonde β peropératoire à double détecteur. Le premier détecteur (scintillateur) est sensible aux rayonnements γ, mais surtout aux rayonnements β, quelle que soit la localisation de la source radioactive. Le second détecteur est sensible seulement aux rayonnements γ. Pour faire la distinction entre le rayonnement β émis par un tissu radiomarqué β et le rayonnement γ ayant une autre origine que les tissus radiomarqués, cette sonde fait la différence entre la quantité de rayonnements β, γ captée par le premier détecteur et la quantité de rayonnements γ captée par le second détecteur. Cette différence est censée correspondre à la quantité de rayonnements β émis par le tissu radiomarqué cible. La présence de deux détecteurs et la nécessité d'un blindage s'opposent à la miniaturisation, qui est bien évidemment un paramètre critique pour ce type de sonde peropératoire manuelle. En outre, ce type de sonde serait sujet à une certaine imprécision ou à un certain manque de fiabilité du fait des perturbations susceptibles d'être provoquées par la pénétration de rayonnements β et γ, ailleurs que par la fenêtre frontale du deuxième détecteur. L'invention objet du WO-A-97/42524 a pour ambition de perfectionner la sonde Daghighian et al en réduisant la taille et en améliorant la sensibilité et la sélectivité. Pour ce faire, il est proposé de mettre en œuvre un détecteur particulier constitué par du silicium dopé ioniquement, propre à détecter préférentiellement les particules β émises par le tissu radiomarqué par rapport aux radiations γ. Ces détecteurs en silicium dopé ioniquement auraient donc pour effet avantageux de minimiser l'influence des rayonnements γ parasites et des photons d'annihilation 511 keV. Ainsi la sonde Raylman et al selon le WO-A-97/42524 serait, aux dires de inventeurs, parvenue à réaliser la discrimination souhaitée entre les rayonnements β et γ. Cependant, ce détecteur spécifique a pour inconvénient majeur d'être coûteux, ce qui handicape lourdement les perspectives de la sonde peropératoire à positons dans laquelle il est mis en œuvre. On connaît par ailleurs une sonde chirurgicale peropératoire manuelle à positons produits par le FDG marqué 18F telle que décrite par F. Liu et al dans la publication : "Contributions to the 2001 Médical Imagining Conférence in San Diego" sur le site Internet University of Pennsylvania Health System© 2001. Cette sonde chirurgicale sensible aux positons selon Liu et al comprend un détecteur à double couche et un photomultiplicateur multianodes. Les détecteurs sont des réseaux 8x8 de scintillateurs plastiques fins supportant un réseau cristallin GSO. Pour supprimer le bruit de fond de rayonnements γ et identifier les positons, ce dispositif repose sur trois critères : 1) définition d'un seuil en énergie pour le scintillateur 2) définition d'un seuil en énergie pour le signal global du photomutiplicateur 3) mise en œuvre d'une technique de détection en coïncidence entre les positons et les rayons γ d'annihilation 511 keV. Cette sonde est utilisée avec des marqueurs FDG marqué F et Te. Elle peut être mise en œuvre dans la technique de biopsie du nœud lymphatique sentinelle, par exemple.
Le rapport vrais positons / faux positons obtenu, en présence de bruit de fond γ de 511 keV et de 140 keV, est -3:1 pour un rapport d'absorption tumeur :bruit de fond de 5:1. En réalité, le rapport signal/bruit est plus (trop) faible (3-4), parce que la sonde détecte directement, mais de manière peu efficace le passage de positons et de l'un des deux photons d'annihilation dans les scintillateurs plastiques. Il en résulte que cette sonde ne peut détecter que les cibles disposées à quelques millimètres de la surface des scintillateurs plastiques. Cette sonde a également pour autres inconvénients, un encombrement trop important ainsi le fait de fonctionner avec des courants de haut voltage en proximité du patient (dangereux donc prohibés) et d'être relativement difficile à stériliser thermiquement, au niveau des ses parties externes.
Dans un tel état de la technique, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est d'améliorer encore les performances des sondes peropératoires à positons, en termes de miniaturisation et d'augmentation de la sensibilité et de la sélectivité vis-à-vis des positons de détection utiles. Un autre objectif essentiel de l'invention est l'amélioration des pratiques de chirurgie radioguidée, notamment en matière oncologique. Un autre objectif essentiel de l'invention est de mettre au point un procédé d'analyse de matériaux, en particulier de tissus biologiques, par détection de positons émis par un matériau, de préférence un tissu biologique radioactif -avantageusement radiomarqué-, permettant de mettre en évidence de manière fiable, sensible, sélective et économique, les matériaux cibles, en particulier les tissus biologiques radiomarqués, par exemple les tissus cancéreux. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer un dispositif pour la mise en œuvre d'un tel procédé. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un procédé et un dispositif permettant de localiser avec précision des zones tumorales de petites tailles au sein de tous types de tissus biologiques. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un procédé et un dispositif de localisation de détection et d'identification de lésions cancéreuses permettant au chirurgien de manière aisée : - de lever tout doute sur la nature cancéreuse ou non d'une lésion, - de détecter une extension tumorale invisible à l'œil nu ou à la palpation, - d'analyser l'extension lymphatique tumorale in vivo et en temps réel, à des fins pronostiques et thérapeutiques majeures : aide à la décision, modification du geste chirurgical prévu initialement (diminution ou augmentation de l'amplitude de l'exérèse), - d'analyser en temps réel et in vivo des tranches de section chirurgicale, - de balayer le champ opératoire en fin d'intervention, afin de ne pas laisser en place du tissu tumoral qui serait passé inaperçu avec les procédures classiques. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer un procédé et un dispositif de détection/localisation identification de zones tumorales permettant d'optimiser considérablement le rapport avantages/inconvénients de l'acte chirurgical. Un autre but essentiel de l'invention est de mettre au point une sonde de détection peropératoire, par exemple, du type pince à disséquer chirurgicale apte à déceler des formations tumorales millimétriques, voire infra millimétriques. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer un procédé et un dispositif de détection/localisation identification de zones tumorales permettant la délimitation des tumeurs in vivo et leur excision précise et permettant également la mise en œuvre des techniques de détection tumorale dans le nœud lymphatique sentinelle (SLN), sans la nécessité de la biopsie. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer un procédé et un dispositif tels que définis ci-dessus pour faire la distinction entre, d'une part, du rayonnement β émis par un tissu radiomarqué par des isotopes émettant du rayonnement β dans la partie de tissu ciblé par le détecteur et, d'autre part, le rayonnement β et γ émis par du tissu non ciblé par le détecteur. Ces objectifs, parmi d'autres, sont atteints par la présente invention qui concerne en premier lieu un procédé d'analyse de matériau, en particulier de tissu biologique, par détection de rayonnement β, en particulier de positons, émis par un matériau, en particulier un tissu biologique, radioactif, de préférence radiomarqué avec un émetteur de positons caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement : o à utiliser au moins deux détecteurs placés en opposition, de part et d'autre d'une masse de matériau à analyser; o à détecter en coïncidence dans chaque détecteur un électron Compton issu, selon le mécanisme de diffusion Compton, de l'interaction avec l'un des deux photons incidents résultant de l'annihilation entre un positon émis par la masse de matériau à analyser et un électron; o à sélectionner les signaux de détection coïncidente, à savoir les signaux pour chacun desquels une détection d'un électron Compton dans un détecteur coïncide temporellement avec une détection d'un électron Compton dans l'autre détecteur en opposition; o à compter les signaux sélectionnés de manière à recueillir des informations représentatives de la quantité de positons émis par la masse de matériau à analyser; o éventuellement à communiquer ces informations à l'utilisateur. II est du mérite des inventeurs :
- d'avoir mis à profit certaines propriétés de l'émission du photon d'annihilation, en particulier d'utiliser le fait que les deux photons d'annihilation soient émis dans des directions opposées (180 degrés), - et d'avoir cherché à détecter en coïncidence les électrons provenant de la diffusion Compton.
Cela va complètement à rencontre des principes utilisés pour la TEP dans laquelle on s'attache à mesurer l'énergie de deux rayons γ d'annihilation avec la meilleure précision possible, pour éliminer les événements qui détériorent la résolution de l'image. Ces événements sont précisément la résultante de la diffusion Compton. Aucun des principes de fonctionnement des sondes peropératoires connues à ce jour, n'exploite, comme mode de détection, la seule interaction de diffusion Compton des deux photons d'annihilation 511 keV émis dans des directions (diamétralement) opposées, en utilisant comme signal cible l'électron Compton de diffusion. Conformément à l'invention, l'élimination du bruit de fond ne se fait pas prioritairement au moyen d'un blindage, au demeurant non envisageable du fait des contraintes de miniaturisation imposées à de tels dispositifs, mais par la mesure de la survenue concomitante de deux signaux issus de deux électrons Compton, eux-mêmes générés par deux interactions des deux photons d'annihilation, respectivement, dans les deux détecteurs placés en opposition de part et d'autre de l'objet à analyser. Ces deux photons d'annihilation résultent de la rencontre, dans la matière de l'objet à analyser, d'un positon émis par le radiomarqueur fixé sur l'objet à analyser et d'un électron. Cependant pour améliorer encore le rapport signal/bruit de fond, il est envisageable, conformément à une variante avantageuse de l'invention, d'isoler les détecteurs par rapport à d'éventuels rayonnements parasites provenant de régions hors de la cible, à savoir la masse de matériau à analyser, en plaçant au moins un écran d'atténuation au voisinage des détecteurs. En particulier, cet ou ces écran(s) d'atténuation pourrai(en)t être placé(s) autour des détecteurs dans les directions qui ne sont pas ciblées par l'analyse. Conformément à l'invention, on détecte efficacement et simultanément les deux photons d'annihilation et, ce faisant, on élimine la (quasi)totalité du rayonnement de fond parasite. La figure 1 annexée montre comment la détection des électrons Compton en coïncidence permet d'éviter la détection de photons ne provenant pas du matériau à analyser compris entre les détecteurs mais de l'extérieur. La partie gauche de la figure 1 correspond à l'émission d'un positon par la matière à analyser, comprise entre les deux détecteurs. Ce positon interagit avec un électron pour produire deux photons γ d'annihilation d'énergie égale à 511 keV et de directions opposées. Chaque photon γ est soumis, à l'intérieur du détecteur, à une diffusion Compton qui produit un électron d'énergie inférieure ou égale à 350 keV. Chacun des deux électrons Compton dans chacun des deux détecteurs génère en coïncidence un signal e.g. de 50 nanosecondes, mesuré conformément au procédé selon l'invention. Sur la partie droite de la figure 1, une source de rayonnement (annihilation de positons) extérieure à l'espace compris entre les deux détecteurs, provoque, par le biais d'un photon 511 KeV, l'émission d'un électron Compton dans l'un des détecteurs. Cela génère un signal sans équivalent dans l'autre détecteur : pas de coïncidence. Ce signal n'est donc pas pris en compte dans la détection.
Si ce photon réagi avec ce détecteur pour produire un photon de diffusion Compton, la probabilité que ce dernier entre en collision avec l'autre détecteur est extrêmement faible, voire négligeable, précisément du fait de la diffusion Compton et donc du changement de direction et d'énergie du photon initial. C'est seulement si la source est entre les deux détecteurs que l'on peut déceler en même temps les deux photons d'annihilation. Le procédé selon l'invention permet de faire la distinction entre, d'une part, du rayonnement β émis par un tissu radiomarqué par des isotopes émettant du rayonnement β dans la partie de tissu ciblé par le détecteur et, d'autre part, le rayonnement β et γ émis par du tissu non ciblé par le détecteur. Le fait que les électrons Compton à détecter aient une faible portée (par exemple
100 μm dans un cristal scintillateur) va tout à fait dans le sens de la miniaturisation recherchée pour de tels dispositifs ou sondes, en particulier dans les applications chirurgicales peropératoires.
Pour améliorer encore la sélectivité de la détection, il est avantageux de pouvoir faire varier la sensibilité de la détection, c'est-à-dire le rapport signal/ bruit, en faisant varier le seuil en énergie de chaque détecteur (de préférence par l'intermédiaire de l'intensité des signaux de détection des électrons Compton) et/ou la longueur (c'est-à-dire la durée) de la coïncidence.
La mise en place d'un seuil en énergie pour l'électron Compton participe à la discrimination entre signaux parasites (bruit de fond) et signaux de détection utiles. Parmi les signaux parasites figurent les photons γ incidents à la diffusion Compton, dont l'énergie est égale à 511 keV moins l'énergie de l'électron Compton (de l'ordre de 350 keV). Pratiquement, le seuil en énergie est avantageusement mais non limitativement, compris entre 0 et 350 keV, de préférence entre 50-350 keV. Plus la valeur du seuil en énergie choisie dans l'intervalle 0-350 keV, de préférence 50-350 keV, reste élevée, plus on améliore le rapport signal/bruit de fond, mais on diminue par contre la limite de détection. Il y a donc un réglage manuel à prévoir pour ce seuil, qui peut être modifié par l'utilisateur selon les conditions de mise en œuvre. La limite inférieure n'est pas modifiable et dépend de la qualité du détecteur. Le seuil en énergie de détection des électrons Compton, correspond à un seuil en intensité pour les signaux électriques de détection. Le fait de pouvoir moduler ainsi la durée de la coïncidence à détecter, c'est-à-dire de fixer une fenêtre temporelle pour les signaux électroniques Compton détectés en coïncidence, est tout à fait intéressant parce qu'il permet de s'adapter à différents types de détecteurs. Cette fenêtre temporelle dépend des détecteurs et de l'électronique utilisée et peut être par exemple de l'ordre de 50 nanosecondes et plus généralement comprise entre 10 et 500 nanosecondes, de préférence 20 et 100 nanosecondes. Le réglage de cette fenêtre est à la portée de l'homme du métier. Ce réglage peut être effectué lors de l'installation du dispositif pour la mise en œuvre du procédé d'analyse selon l'invention. Naturellement, les caractéristiques des moyens de détection et/ou des transducteurs du rayonnement utile ainsi que de l'électronique de traitement des signaux, sont, entre autres, prises en compte pour la détermination de la durée de la coïncidence.
Conformément à un mode préféré de mise en œuvre du procédé selon l'invention, on choisit les détecteurs/transducteurs parmi : • les détecteurs/transducteurs aptes à produire des signaux de détection lumineux en réponse à des rayonnements, de préférence parmi les détecteurs/transducteur à scintillations, • et/ou les détecteurs/transducteurs produisant directement un signal électrique sous l'effet des rayonnements.
Dans le cas où les détecteurs/transducteurs sont du type de ceux aptes à produire des signaux de détection lumineux en réponse à des rayonnements, de préférence des détecteurs/transducteurs à scintillations, on transforme ces signaux lumineux en signaux électriques. Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, on procède à cette transformation non pas à proximité immédiate des détecteurs, et donc du patient lorsque le procédé est en oeuvre dans une sonde peropératoire, mais à une distance de sécurité respectable par rapport aux détecteurs, par exemple au moins 1 m, de préférence au moins 1,5 m et, plus préférentiellement encore au moins 2 m. Cette distance est choisie de manière à ne pas risquer d'exposer le patient aux signaux électriques, surtout les signaux électriques à haute tension, lorsque le procédé est en oeuvre dans une sonde peropératoire.
Les signaux électriques acquis directement ou indirectement à partir des rayonnements utiles à détecter sont aptes à être traités au moins pour l'étape de sélection des signaux de détection coïncidente et pour l'étape de comptage des signaux sélectionnés, voire pour l'étape de communication d'informations à l'utilisateur. Avantageusement, les signaux électriques produits directement ou indirectement sous forme analogique par les détecteurs, peuvent être ensuite convertis sous forme numérisée. De manière plus préférée encore, on transporte et, éventuellement on transforme séparément les signaux produits par les deux détecteurs.
Les signaux issus de ces deux voies de transport et, éventuellement de transformation (conversion analogique/numérique) sont ensuite traités par des moyens électroniques appropriés permettant la sélection des signaux de détection coïncidence et le comptage des signaux sélectionnés. Selon une caractéristique tout à fait intéressante de l'invention, les détecteurs sont portés par deux branches d'un outil en présentant au moins deux, cet outil étant de préférence une pince. En pratique, il s'agit par exemple d'une pince chirurgicale à disséquer. Le procédé selon l'invention permet donc de mettre en œuvre un outil d'encombrement relativement faible et facile à manipuler par l'utilisateur, en particulier par le chirurgien. L'encombrement de la pince est d'autant plus faible que le procédé selon l'invention permet de s'affranchir d'un blindage pour éliminer les bruits de fond. Pour autant, il n'est pas exclu, conformément à une caractéristique avantageuse de l'invention, de placer au moins un écran d'atténuation autour des détecteurs dans les directions qui ne sont pas ciblées par l'analyse, pour améliorer encore le rapport signal/bruit de fond. Le procédé selon l'invention est avantageusement appliqué à la détection et/ou à la localisation peropératoire de zones tumorales, de préférence de zones tumorales de taille inférieure ou égale à 10 mm, et mieux encore inférieure ou égale à 8 mm.
Idéalement, la sensibilité finale du procédé selon l'invention pourrait, en pratique, être, par exemple, de l'ordre de 1 μCi. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un dispositif notamment pour la mise en œuvre du procédé susvisé. Il s'agit d'un dispositif d'analyse de matériau, en particulier de tissu biologique, par détection de rayonnement β, en particulier de positons, émis par un matériau, en particulier un tissu biologique, radioactif, de préférence radiomarqué avec un émetteur de positons, caractérisé en ce qu'il comprend : o au moins une sonde supportant au moins deux détecteurs en opposition, • cette sonde étant conçue de telle sorte qu'une masse de matériau à analyser puisse être disposée entre les deux détecteurs en opposition, • chacun de ces détecteurs étant aptes à détecter en coïncidence, un électron Compton issu, selon le mécanisme de diffusion Compton, de l'interaction avec l'un des deux photons incidents résultant de l'annihilation entre un positon émis par la masse de matériau à analyser et un électron, o des moyens de sélection des signaux de détection coïncidente, à savoir les signaux pour chacun desquels une détection d'un électron Compton dans un détecteur coïncide temporellement avec une détection d'un électron Compton dans l'autre détecteur en opposition; o des moyens de comptage des signaux sélectionnés de manière à recueillir des informations représentatives de la quantité de positons émis par la masse de matériau à analyser; ces moyens de sélection et ces moyens de comptage appartenant à un système de traitement des signaux produits par les détecteurs, o éventuellement des moyens de communication desdites informations à l'utilisateur.
Ce dispositif économique compact, simple et fiable dans son fonctionnement permet de repérer, en toute sécurité, de manière sensible et sélective, des sources de radioactivité, et en particulier des tissus radiomarqués, par exemple à l'aide de 18FDG, et ce même pour des objets de très petite taille. Le principe de détection en coïncidence d'électrons Compton mis en œuvre selon l'invention permet une miniaturisation importante, et d'autant plus importante qu'un blindage n'est pas nécessaire pour supprimer les bruits de fond. Pour autant, il n'est exclu, pour améliorer encore le rapport signal/bruit de fond suivant un mode particulier de réalisation du dispositif selon l'invention, que ce dernier comprenne éventuellement au moins un écran d'atténuation, apte à isoler les détecteurs par rapport à d'éventuels rayonnements parasites provenant de régions hors la cible, à savoir la masse de matériau à analyser comprise entre les détecteurs. Cet ou ces écrans peuvent être avantageusement disposés au voisinage des détecteurs, par exemple dans les directions qui ne sont pas ciblées par l'analyse.
Avantageusement, la sensibilité de la détection, c'est-à-dire le rapport signal/ bruit, est réglable en faisant varier le seuil en énergie de chaque détecteur (de préférence par l'intermédiaire de l'intensité des signaux de détection des électrons Compton) et/ou la longueur (c'est-à-dire la durée) des signaux mis en coïncidence. Cette durée de coïncidence est donnée par la longueur/durée des signaux électriques, produits directement ou indirectement par les détecteurs et, de préférence, numérisés. Les détecteurs de choix conformément à l'invention sont ceux aptes à produire des signaux de détection lumineux en réponse aux rayonnements radioactifs à détecter. Les détecteurs sont de préférence mais non limitativement des détecteurs à scintillation. Selon une variante, les détecteurs sont du type susvisé et/ou du type de ceux produisant directement des signaux électriques sous l'effet des rayonnements.
Ces signaux électriques, de préférence numérisés sont ceux qui sont traités électroniquement dans le dispositif pour la sélection des signaux de détection coïncidente et pour le comptage des signaux sélectionnés, voire pour l'étape de communication d'informations à l'utilisateur.
Plus précisément, le dispositif selon l'invention peut comprendre : o éventuellement des moyens permettant le transport des signaux de détection depuis les détecteurs vers un système de traitement desdits signaux, o d'éventuels moyens de transformation des signaux lumineux en signaux électriques le cas échéant, o éventuellement des moyens d'amplification des signaux électriques, o un système de traitement des signaux produits par les détecteurs, ce système comportant : • de préférence au moins un convertisseur analogique/numérique, • des moyens de sélection des signaux de détection coïncidente incluant: - des éléments de discrimination des signaux électriques à traiter selon un seuil S énergétique de détection des électrons Compton, c'est-à-dire selon l'intensité des signaux électriques, - et/ou des éléments de modification (de la durée) des signaux électriques, produits directement ou indirectement par les détecteurs et, de préférence, numérisés, - au moins module électronique de tri des signaux de détection coïncidente, • des moyens de comptage des signaux sélectionnés, o des moyens de communication d'informations à l'utilisateur, de préférence sous forme visuelle et/ou sonore.
Dans tous les modes de réalisation de l'invention, il est intéressant, pour des raisons évidentes de commodité de manipulation (entre autres), que la taille de la sonde (c'est-à- dire de l'outil), de préférence de la pince, soit la plus réduite possible.
Dans le mode préféré optoélectronique de réalisation du dispositif selon l'invention, mode qui nécessite une transformation des signaux optiques recueillis en signaux électriques, il est possible d'accroître de façon remarquable la sécurité d'emploi en faisant en sorte que les moyens permettant la transformation des signaux lumineux en signaux électriques, soient éloignés des détecteurs et du support desdits détecteurs, cet éloignement contribuant d'ailleurs à la miniaturisation.
C'est ainsi que lesdits moyens de transformation optoélectronique sont de préférence disposés dans un module ou une structure, par exemple une boite électronique, comprenant le système de traitement des signaux produits par les détecteurs et/ou les moyens de communication d'informations à l'utilisateur.
L'éloignement entre ces deux entités physiquement distinctes que sont lesdits moyens de transformation optoélectronique et les détecteurs et leurs supports, correspond à une distance de sécurité respectable, par exemple d'au moins 1 m, de préférence d'au moins 1,5 m et, plus préférentiellement encore d'au moins 2 m. Pour les dispositifs selon l'invention qui sont des sondes peropératoires, cette distance est un gage de sécurité pour le patient qui ne risque pas d'être exposé aux signaux électriques, éventuellement dangereux. Dans cette réalisation, sont prévus des moyens de transport des signaux de détection lumineux depuis les détecteurs vers des moyens de transformation des signaux lumineux en signaux électriques. Lesdits moyens de transport optiques peuvent être, par exemple, des fibres ou des faisceaux de microfibres optiques souples et plus ou moins longues. Les moyens de transformation des signaux lumineux en signaux électriques sont, par exemple, des photomultiplicateurs.
Dans les variantes où les signaux recueillis dans les détecteurs sont directement des signaux électriques, il peut être également avantageusement prévu que les détecteurs et leurs supports, d'une part, et le système de traitement des signaux recueillis, d'autre part, forment deux entités physiquement distinctes et éloignées. Ainsi, la sonde (e.g. la pince) peut être de taille réduite et ainsi facile à manipuler. Par ailleurs, le système de traitement des signaux produits par les détecteurs est, par exemple, disposé dans un module ou une structure, par exemple une boite électronique, structurellement distincte de la sonde et comprenant aussi les moyens de communication d'informations à l'utilisateur. Les moyens de transport des signaux électriques de la sonde à la boite électronique sont tout simplement des fils conducteurs, plus ou moins longs, par exemple d'au moins 1 m, de préférence d'au moins 1,5 m et, plus préférentiellement encore d'au moins 2 m.
Les signaux électriques obtenus peuvent être avantageusement amplifiés par des moyens d'amplification comprenant des préamplificateurs et des amplificateurs.
Suivant une variante avantageuse de réalisation, les éléments de discrimination des signaux électriques selon leur intensité (c'est à dire selon un seuil énergétique de détection des électrons Compton) et/ou selon leur longueur (durée), sont conçus pour traiter des signaux analogiques, le convertisseur analogique/numérique étant, dans ce cas, disposé en aval desdits éléments.
Selon d'autres variantes, il n'est pas exclu que le convertisseur analo- gique/numérique soit disposé en amont desdits éléments de discrimination.
De préférence, le traitement des signaux est réalisé sur des signaux numériques. Il va alors de soi que le convertisseur analogique/numérique soit disposé en amont du système de traitement. Les éléments de discrimination des signaux électriques selon leur amplitude (seuil en énergie) et les éléments de modification de la durée des signaux électriques, (produits directement ou indirectement par les détecteurs, et, de préférence numérisés), sont e.g. des cartes électroniques réalisées à partir de composants électroniques classiques. Cette réalisation desdites cartes électroniques utilisant et assemblant des composants connus, est à la portée de l'homme du métier. Le module de tri électronique des signaux de détection coïncidente, de même que les moyens de comptage et les moyens de communication des informations détectées à l'utilisateur, sont des appareillages connus en eux mêmes et que l'homme de l'art peut parfaitement choisir de manière appropriée.
Selon un mode préféré de réalisation, à chaque détecteur sont associés, de manière indépendante par rapport à l'autre détecteur: o des moyens permettant le transport des signaux de détection depuis les détecteurs vers un système de traitement desdits signaux, o d'éventuels moyens de transformation des signaux de détection lumineux en signaux électriques le cas échéant, o éventuellement des moyens d'amplification des signaux électriques, o éventuellement au moins un convertisseur analogique/numérique. Chaque dispositif (ou chaque sonde) comporte donc deux voies de détection fournissant chacune une information sur l'activité radioactive présente à proximité du détecteur associé. Les signaux issus des deux voies de la sonde ou du dispositif sont ensuite acheminés vers le système électronique de traitement de signaux à des fins de conversion analogique/numérique de sélection des signaux en coïncidence, de comptage de signaux sélectionnés et de transmission et de communication des informations acquises à l'utilisateur sur un écran et/ou par l'intermédiaire d'un haut parleur. Eu égard à l'application plus spécifiquement visée par l'invention, le dispositif comprend une sonde comportant une pince comprenant au moins deux branches porteuses sur leurs mâchoires terminales des deux détecteurs en opposition avec leurs surfaces sensibles en regard et destinées à saisir la masse de matériau à analyser. De manière plus préférée encore, cette pince est une pince chirurgicale, par exemple une pince à disséquer se devant d'être stérilisable. Ce dispositif et cette sonde peuvent ainsi être utilisés en chirurgie, notamment oncologique pour le repérage et l'excision de tumeur et/ou pour la délimitation des contours d'une tumeur en situation chirurgicale peropératoire. Un tel outil est également particulièrement intéressant pour la mise en œuvre de technique de type biopsie d'une lymphatique sentinelle (SLN). Bref, il s'agit là d'un outil capital pour la chirurgie radioguidée qui se combine parfaitement aux techniques d'imagerie médicale nucléaire pour le diagnostic des cancers. Sa maniabilité et sa petite taille, sa sensibilité réglable, sa sélectivité et son coût relativement modique, compte tenu de l'absence de sophistication, en font un outil chirurgical de choix. Dans l'application pince chirurgicale, il importe que les pièces destinées à être manipulées et à entrer en contact avec le champ opératoire et les tissus biologiques, soient parfaitement étanches au liquide. Sans que cela ne soit limitatif, le dispositif selon l'invention selon le mode préféré mais non limitatif, peut présenter les caractéristiques avantageuses suivantes : o les détecteurs sont choisis parmi les scintillateurs plastiques (de préférence en polystyrène) ou parmi les scintillateurs en cristal dans le groupe comprenant : LYSO (Lutétium Yttrium Ortho Silicate), LaCl3, YAP (Yttrium Aluminium Présence), LSO YSO, GSO, CsI(Tl), CsIfNa), NaΙ(Tl), CaF2(Eu), CdZnTe, CdTe, Hgl2. o les moyens de transport des signaux de détection lumineux comprennent des guides de lumière en fibres ou microfibres optiques, de préférence en verre ou en quartz, et avantageusement sélectionnées dans le groupe de fibres ou microfibres optiques ayant une longueur comprise par exemple entre 1,0 et 2,0 m, de préférence de l'ordre de 1,5 m; les moyens de transformation des signaux lumineux en signaux électriques comportent des phototubes, de préférence sélectionnés parmi les phototubes fonctionnant à moyenne ou basse tension, ces phototubes étant plus préférentiellement encore du type de ceux contenus dans les modules de détection photonique constitués chacun par un conteneur métallique dans lequel sont également logés outre le ou les phototubes (ou tubes multiplicateurs), un circuit d'alimentation électrique de haut voltage. Ces modules sont, par exemple, commercialisés sous la marque Hamamatsu modèle H5783P. Dans un exemple préféré de réalisation, le dispositif selon l'invention comprend au moins trois ensembles indépendants et réversiblement connectables les uns aux autres, à savoir: 1. un ensemble essentiellement constitué par la sonde équipée de détecteurs, 2. un ensemble essentiellement constitué par des moyens de transport des signaux de détection des détecteurs jusqu'à l'ensemble 3, 3. un ensemble incluant: o éventuellement des moyens de transformation des signaux lumineux de détection en signaux électriques, le cas échéant, o éventuellement des moyens d'amplification des signaux électriques, o un système de traitement des signaux produits par les détecteurs, o des moyens de communication d'informations à l'utilisateur, de préférence sous forme visuelle et/ou sonore. La sonde 1 est ainsi par exemple une pince chirurgicale à disséquer dont les mors comprennent les détecteurs en opposition. Les moyens de transport des signaux de détection lumineux sont avantageusement et de manière connue en soi des guides en fibres ou microfibres optiques. Les moyens de transformation lumière/électricité de l'ensemble 3 sont classiquement des phototubes comportant des photomultiplicateurs. Les moyens d'amplification électriques de cet ensemble 3 sont choisis parmi les amplificateurs connus et appropriés de l'homme de l'art. Le système de traitement des signaux de l'ensemble 3 est aussi réalisé à partir d'éléments connus et appropriés. Il en va de même pour les moyens de communication d'information à l'utilisateur de cet ensemble 3, il peut s'agir très simplement d'un écran de visualisation et/ou un haut parleur émettant un signal sonore.
Selon un autre mode de définition du dispositif selon l'invention, l'une de ses singularités est qu'il permet la détection et/ou la localisation de zones tumorales, de préférence de zones tumorales de taille inférieure ou égale à 10 mm, et mieux encore inférieure ou égale à 8 mm.
Dans le procédé ou le dispositif selon l'invention, des candidats de choix pour constituer les marqueurs radioactifs du matériau à analyser, en particulier du tissu biologique, sont choisis parmi toutes les molécules marquées avec les émetteurs de positons compris dans le groupe comprenant : le 18F et en particulier le Fluoro-2-DéoxyGlucose marqué par le 18F (FDG), le 15O, le πC, le 13N, le 124I, le 126I, le 77Br, le 64Cu, le 178Ta, le 108Ag, le 95mTc, le 88Y, le 81mRb, le 68Ga, le 66Ga, le 63Zn, le 65Zn, le 58Co, le 56Co, le 52Fe, le 52Mn, le 52mMn, le 26A1, le 22Na et leurs mélanges.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation du dispositif tel que défini ci-dessus pour faire la distinction entre, d'une part, du rayonnement β émis par le matériau (en particulier un tissu biologique) ciblé par le dispositif et radiomarqué par des isotopes émettant du rayonnement β et, d'autre part, du rayonnement γ dévié par du matériau (en particulier le tissu biologique) non radiomarqué ou du rayonnement β ont émis par du matériau non ciblé par le dispositif.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la propriété des photons γ d'annihilation produits à l'occasion d'une collision positon/électrons, d'être émis dans des directions opposées (180 degrés) et de produire en coïncidence dans chacun des deux détecteurs placés de part et d'autre d'une région cible, un électron Compton, pour détecter sélectivement des sources d'émission de positons présentes dans la région cible. L'invention sera mieux comprise à l'aide de la description détaillée qui suit d'un exemple préféré mais non limitatif de mise en œuvre du procédé selon l'invention et la réalisation d'un dispositif permettant la mise en œuvre dudit procédé. Cette description détaillée est effectuée en référence au dessin annexé dans lequel : - La figure 1 est un schéma montrant comment la détection des électrons Compton en coïncidence selon l'invention permet d'éviter la détection de photons ne provenant pas du matériau à analyser compris entre les détecteurs mais de l'extérieur. - - La figure 2 représente la mesure de deux signaux d'environ 40 mV en coïncidence provenant des deux électrons Compton générés dans les deux détecteurs présents sur les mors de la pince appartenant au dispositif selon l'invention, décrit ci-après en référence aux figures 3, 4 A et 4B et mis en œuvre dans l'essai qualitatif présenté ci-après. La figure 3 représente un schéma représentant les trois ensembles indépendants et déconnectables constitutifs du mode préféré de réalisation du dispositif selon l'invention. - La figure 4A est un schéma de détail de l'ensemble (ou boîte) électronique (3). - La figure 4B est une vue de face de la façade de l'ensemble (ou boîte) électronique (3). Le dispositif selon l'invention montré à la figure 3 comprend : 1/ une pince dont les mors supportent des détecteurs en opposition, par exemple des scintillateurs, 2/ une connexion optique entre cette pince 1 et l'ensemble 3, 3/ un ensemble 3 constitué par une boîte électronique renfermant des moyens de transformation des signaux lumineux en signaux électriques et un système de traitement électronique desdits signaux électriques, de préférence numérisés. La pince 1 (figure 3) est réalisée en acier chirurgical, les mors 4.1 et 4.2 de cette pince peuvent avoir différentes formes, par exemple parallélépipédique ou cylindrique, en l'occurrence parallélépipédique. Il en va de même des détecteurs 5.1 et 5.2 disposés en regard l'un de l'autre, dans l'entrefer des extrémités de la pince 1 et solidaires des mors 4.1 et 4.2 en regard de ladite pince 1. Comme représenté sur la figure 3, les détecteurs 5.1 et 5.2 sont reliés respectivement à des premiers segments 6.1 et 6.2 de fibres optiques suivant les deux branches de la pince jusqu'à la partie terminale commune 7. Cette dernière est équipée d'une interface optique permettant la connexion et la déconnexion aisée des fibres optiques 6.1 et 6.2 du premier segment aux fibres optiques 8.1 et 8.2 du second segment constituant la connexion optique du dispositif selon l'invention. Ces fibres optiques 8.1 et 8.2 sont reliées aux phototubes (ou photomultiplicateurs) qui sont des constituants d'une unité électronique 9 contenue dans la boîte électronique 3. Les fibres optiques 6.1 et 6.2 du premier segment et 8.1 et 8.2 du deuxième segment, sont par exemple constituées chacune par des faisceaux de microfibres. La longueur de ces faisceaux est par exemple d'environ 2 m. Ces guides de lumière ont la particularité d'avoir une faible perte de photons en conservant une flexibilité importante qui permet une manipulation facile de la pince 1. Les microfibres optiques sont choisies en fonction du spectre d'émission des détecteurs, et en particulier des scintillateurs utilisés. Ces microfibres optiques peuvent être ainsi par exemple en verre ou en quartz. S'agissant des détecteurs 5.1 et 5.2, il peut s'agir par exemple de scintillateurs plastiques en polystyrène ou des scintillateurs en cristal du type LYSO ou YAP.
L'unité électronique 9 (détaillée en figures 4A et 4B) comprend :
• une alimentation électrique pour l'électronique 9.1;
• un support mécanique et un écran pour les photomultiplicateurs 9.2 et 9.3; • deux alimentations électriques bas voltage 9.1 pour les photo-multiplicateurs 9.2 et 9.3, le gain des photomultiplicateurs pouvant être réglé à l'aide d'un bouton 9.4 de la façade de la boite électronique 3 (Fig 4B); • deux amplificateurs 9.5 et 9.6 (un par signal électrique analogique provenant des photomultiplicateurs 9.2 et 9.3);
• un système de traitement des signaux de détection comprenant deux unités de discrimination 9.7 et 9.8 (une par signal électrique analogique provenant des photomultiplicateurs 9.2 et 9.3), le seuil de ces unités de discrimination pouvant être fixé (9.9) et visualisé sur l'écran (9.11) sur la façade de la boite électronique, la longueur (c'est-à-dire la durée) du signal électrique numérique de détection peut être réglée en accédant à l'intérieur de l'unité électronique 9;
• une unité de coïncidence 9.10; • des moyens de comptage et un écran d'affichage (9.11) de la mesure de la détection dans une fenêtre de temps sélectionnable 9.12 [longueur (ou durée) de la coïncidence];
• des moyens acoustiques de communication d'informations sur la détection (haut- parleurs 9.13);
• plusieurs connecteurs de sortie pour l'acquisition de signaux analogiques et numériques destinés au diagnostic 9.14;
• et un module de réglage électronique 9.15.
Des essais ont été réalisés pour évaluer les performances de la sonde selon l'invention en termes de sensibilité, d'efficacité et également d'influence du bruit de fond ainsi que de l'activité minimale détectable.
Essai de sensibilité :Les conditions de réalisation des essais sont les suivantes : - énergie détectée 511 keV (chaque détecteur terminal de la pince a une sensibilité pour les électrons Compton d'au moins 20 keV). - détection en coïncidence avec détecteur YAP. - activité à détecter : environ 3μCi.La source de radioactivité émetteur de positons testée est du 18FDG.
Résultats : - fréquence de coïncidence détectée: 10 Hz avec échantillon dans la pince - fréquence de coïncidence détectée: 0,1 Hz avec échantillon hors de la pince
Essai qualitatif : Environ, 1 mCi de 18FDG sont injectés dans 1 Kg de crème laitière, ce qui constituera un milieu de simulation d'un rayonnement de fond dans les conditions de l'essai. Par ailleurs, 300 μCi de 18FDG sont placés dans un tube à essai, en vue de constituer une simulation de tumeur. Ce tube à essai est immergé dans le milieu de simulation d'un rayonnement de fond. La pince est équipée avec des détecteurs à scintillateurs plastiques. Résultats :
Un témoin, qui n'est pas le manipulateur de la pince, peut parfaitement savoir en lisant l'information sur le comptage de signaux coïncidents affichée sur l'écran 9.11, si le manipulateur saisit ou non l'échantillon avec les mors 4.1 et 4.2 de la pince.

Claims

REVENDICATIONS
-1- Procédé d'analyse de matériau, en particulier de tissu biologique, par détection de rayonnement β, en particulier de positons, émis par un matériau, en particulier un tissu biologique, radioactif, de préférence radiomarqué avec un émetteur de positons caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement : o à utiliser au moins deux détecteurs en opposition placés, de part et d'autre d'une masse de matériau à analyser; o à détecter en coïncidence dans chaque détecteur un électron Compton issu, selon le mécanisme de diffusion Compton, de l'interaction avec l'un des deux photons incidents résultant de l'annihilation entre un positon émis par la masse de matériau à analyser et un électron; o à sélectionner les signaux de détection coïncidente, à savoir les signaux pour chacun desquels une détection d'un électron Compton dans un détecteur coïncide temporellement avec une détection d'un électron Compton dans l'autre détecteur en opposition; o à compter les signaux sélectionnés de manière à recueillir des informations représentatives de la quantité de positons émis par la masse de matériau à analyser; o éventuellement à communiquer ces informations à l'utilisateur.
-2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on isole les détecteurs par rapport à d'éventuels rayonnements parasites provenant de régions hors de la cible, à savoir la masse de matériau à analyser, en plaçant au moins un écran d'atténuation au voisinage des détecteurs.
-3- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on peut faire varier la sensibilité de la détection, c'est-à-dire le rapport signal/ bruit, en faisant varier le seuil en énergie de chaque détecteur (de préférence par l'intermédiaire de l'intensité des signaux de détection des électrons Compton) et/ou la longueur (c'est-à-dire la durée) de la coïncidence.
-4- Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on choisit les détecteurs parmi les détecteurs aptes à produire des signaux de détection lumineux en réponse à des rayonnements, de préférence parmi les détecteurs à scintillations et en ce que l'on transforme ces signaux lumineux en signaux électriques aptes à être traités au moins pour l'étape de sélection des signaux de détection coïncidente et pour l'étape de comptage des signaux sélectionnés, voire pour l'étape de communication d'informations à l'utilisateur.
-5- Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on choisit les détecteurs parmi les détecteurs produisant directement des signaux électriques sous l'effet des rayonnements, lesdits signaux électriques étant aptes à être traités au moins pour l'étape de sélection des signaux de détection coïncidente et pour l'étape de comptage des signaux sélectionnés, voire pour l'étape de communication d'informations à l'utilisateur.
-6- Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que lesdits signaux électriques produits directement ou indirectement sous forme analogique par les détecteurs, sont ensuite convertis sous forme numérisée.
-7- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on transporte et, éventuellement on transforme, séparément les signaux produits par les deux détecteurs.
-8- Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les détecteurs sont portés par deux branches d'un outil en présentant au moins deux, cet outil étant de préférence une pince.
-9- Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la détection et/ou à la localisation peropératoire de zones tumorales, de préférence de zones tumorales de taille inférieure ou égale à 10 mm, et mieux encore inférieure ou égale à 8 mm.
-10- Dispositif d'analyse de matériau, en particulier de tissu biologique, par détection de rayonnement β, en particulier de positons, émis par un matériau, en particulier un tissu biologique, radioactif, de préférence radiomarqué avec un émetteur de positons, caractérisé en ce qu'il comprend : o au moins une sonde supportant au moins deux détecteurs en opposition, • cette sonde étant conçue de telle sorte qu'une masse de matériau à analyser puisse être disposée entre les deux détecteurs en opposition, • chacun de ces détecteurs étant aptes à détecter en coïncidence, un électron Compton issu, selon le mécanisme de diffusion Compton, de l'interaction avec l'un des deux photons incidents résultant de l'annihilation entre un positon émis par la masse de matériau à analyser et un électron, o des moyens de sélection des signaux de détection coïncidente, à savoir les signaux pour chacun desquels une détection d'un électron Compton dans un détecteur coïncide temporellement avec une détection d'un électron Compton dans l'autre détecteur en opposition; o des moyens de comptage des signaux sélectionnés de manière à recueillir des informations représentatives de la quantité de positons émis par la masse de matériau à analyser; ces moyens de sélection et ces moyens de comptage appartenant à un système de traitement des signaux produits par les détecteurs, o éventuellement des moyens de communication desdites informations à l'utilisateur; o et éventuellement au moins un écran d'atténuation apte à isoler les détecteurs par rapport à d'éventuels rayonnements parasites provenant de régions hors la cible, à savoir la masse de matériau à analyser comprise entre les détecteurs.
-11- Dispositif selon la revendication 10, caractérisé en ce que la sensibilité de la détection, et donc le rapport signal/ bruit, est réglable en faisant varier le seuil en énergie de chaque détecteur (de préférence par l'intermédiaire de l'intensité des signaux de détection des électrons Compton) et/ou la longueur (c'est-à-dire la durée) de la coïncidence.
-12- Dispositif selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que les détecteurs sont choisis parmi ceux aptes à produire des signaux de détection lumineux en réponse à des rayonnements, de préférence parmi les détecteurs à scintillations, et/ou parmi ceux produisant directement des signaux électriques sous l'effet des rayonnements.
-13- Dispositif selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend : o éventuellement des moyens permettant le transport des signaux de détection depuis les détecteurs vers un système de traitement desdits signaux, o d'éventuels moyens de transformation des signaux lumineux en signaux électriques le cas échéant, o éventuellement des moyens d'amplification de ces signaux électriques, o un système de traitement des signaux produits par les détecteurs, ce système comportant : • de préférence au moins un convertisseur analogique/numérique, • des moyens de sélection des signaux de détection coïncidente incluant: - des éléments de discrimination des signaux électriques à traiter selon un seuil S énergétique de détection des électrons Compton, c'est-à- dire selon l'intensité des signaux électriques, et/ou des éléments de discrimination des signaux électriques à traiter selon leur longueur (durée), au moins module électronique de tri des signaux de détection coïncidente, • des moyens de comptage des signaux sélectionnés, o des moyens de communication d'informations à l'utilisateur, de préférence sous forme visuelle et/ou sonore.
-14- Dispositif selon la revendication 12 ou 13, caractérisé : en ce que les éléments de discrimination des signaux électriques selon leur intensité (c'est à dire selon un seuil énergétique de détection des électrons Compton) et/ou selon leur longueur (durée), sont conçus pour traiter des signaux analogiques, et en ce que le convertisseur analogique/numérique est disposé en aval desdits éléments.
-15- Dispositif selon l'une des revendications 10 à 14, caractérisé en ce que, à chaque détecteur, sont associés de manière indépendante par rapport à l'autre détecteur: o des moyens permettant le transport des signaux de détection depuis les détecteurs vers des moyens de transformation des signaux lumineux en signaux électriques, o les susdits moyens de transformation des signaux lumineux en signaux électriques, o éventuellement des moyens d'amplification de ces signaux électriques, o éventuellement au moins un convertisseur analogique/numérique.
-16- Dispositif selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisé en ce qu'il comprend une sonde comportant une pince comprenant au moins deux branches porteuses sur leurs mâchoires terminales des deux détecteurs en opposition avec leurs surfaces sensibles en regard, et destinées à saisir la masse de matériau à analyser.
-17- Dispositif selon la revendication 16, caractérisé en ce que la pince est une pince chirurgicale, de préférence une pince à disséquer stérilisable.
-18- Dispositif selon l'une des revendications 10 à 17, caractérisé en ce que : o les détecteurs sont choisis parmi les scintillateurs plastiques (de préférence en polystyrène) ou parmi les scintillateurs en cristal dans le groupe comprenant : LYSO (Lutétium Yttrium Ortho Silicate), LaCl3, YAP (Yttrium Aluminium Présence), LSO, YSO, GSO, CsI(Tl), CsIfNa), NaΙ(Tl), CaF?(Eu). CdZnTe. CdTe, Hgl2. o les moyens de transport des signaux de détection lumineux comprennent des guides de lumière en fibres ou microfibres optiques, de préférence en verre ou en quartz, et avantageusement sélectionnées dans le groupe de fibres ou microfibres optiques ayant une longueur comprise entre 1,0 et 2,0 m, de préférence de l'ordre de 1,5 m; o et les moyens de transformation des signaux lumineux en signaux électriques comportent des phototubes, de préférence sélectionnés parmi les phototubes fonctionnant à moyenne ou basse tension d'alimentation.
-19- Dispositif selon l'une des revendications 10 à 18, caractérisé en ce qu'il comprend au moins trois ensembles indépendants et réversiblement connectables les uns aux autres, à savoir: 1. un ensemble essentiellement constitué par la sonde équipée de détecteurs, 2. un ensemble essentiellement constitué par des moyens de transport des signaux de détection des détecteurs jusqu'à l'ensemble 3, 3. un ensemble incluant: o éventuellement des moyens de transformation des signaux lumineux de détection en signaux électriques, le cas échéant, o éventuellement des moyens d'amplification des signaux électriques, o un système de traitement des signaux produits par les détecteurs, o des moyens de communication d'informations à l'utilisateur, de préférence sous forme visuelle et/ou sonore.
-20- Dispositif selon l'une des revendications 10 à 19, caractérisé en ce qu'il permet la détection et/ou la localisation de zones tumorales, de préférence de zones tumorales de taille inférieure ou égale à 10 mm, et mieux encore inférieure ou égale à 8 mm.
-21- Procédé ou dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le marqueur radioactif du matériau à analyser est choisi parmi toutes les molécules marquées avec des émetteurs de positons compris dans le groupe comprenant : le 18F et en particulier le Fluoro-2-DéoxyGlucose marqué par le 18F (FDG), le 15O, le πC, le 13N, le 124I, le 126I, le 77Br, le 64Cu, le 178Ta, le 108Ag, le 95mTc, le 88Y, le 81mRb, le 68Ga, le 66Ga, le 63Zn, le 65Zn, le 58Co, le 56Co, le 52Fe, le 52Mn, le 52mMn, le 26A1, le 22Na et leurs mélanges.
-22- Procédé de fonctionnement d'un dispositif d'analyse de matériau, en particulier de tissu biologique, par détection de rayonnement β, en particulier de positons, émis par un matériau, en particulier un tissu biologique, radioactif, de préférence radiomarqué avec un émetteur de positons caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement : o à utiliser au moins deux détecteurs en opposition; o à détecter en coïncidence dans chaque détecteur un électron Compton issu, selon le mécanisme de diffusion Compton, de l'interaction avec l'un des deux photons incidents résultant de l'annihilation entre un positon émis par la masse de matériau à analyser et un électron; o à sélectionner les signaux de détection coïncidente, à savoir les signaux pour chacun desquels une détection d'un électron Compton dans un détecteur coïncide temporellement avec une détection d'un électron Compton dans l'autre détecteur en opposition; o à compter les signaux sélectionnés de manière à recueillir des informations représentatives de la quantité de positons émis par la masse de matériau à analyser; o éventuellement à communiquer ces informations à l'utilisateur.
-23- Utilisation du dispositif selon l'une des revendications 10 à 20, pour faire la distinction entre, d'une part, du rayonnement bêta émis par le matériau, en particulier le tissu biologique et ciblé par le dispositif, radiomarqué par des isotopes émettant du rayonnement bêta et, d'autre part, du rayonnement gamma dévié par du matériau, en particulier du tissu biologique, non radiomarqué ou du rayonnement béta ou gamma émis par du matériau non ciblés par la mesure du dispositif.
-24- Utilisation de la propriété des photons γ d'annihilation produits à l'occasion d'une collision positon/électrons, d'être émis dans des directions opposées (180 degrés) et de produire en coïncidence dans chacun des deux détecteurs placés de part et d'autre d'une région cible, un électron Compton, pour détecter sélectivement des sources d'émission de positons présentes dans la région- cible.
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