WO2005070437A1 - 疼痛の治療のための医薬 - Google Patents

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Kozo Ninomiya
Shuzo Ninomiya
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Kozo Ninomiya
Shuzo Ninomiya
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament for treating and / or preventing pain such as neuropathic pain that occurs after peripheral nerve injury or central nerve injury.
  • Peripheral neuropathy causes hypoesthesia and decreased motor function, while hyperalgesia (increased responsiveness to stimuli that are usually painful) perodiure (pain caused by stimuli that usually do not cause pain), etc.
  • causes neuropathic pain sometimes called “neuropathic pain” or “neuropathic pain”).
  • Neuropathic pain is the most aggressive effect of afferent primary sensory neurons when the primary sensory neuron is injured for any reason. The mechanism of onset is still unknown and no effective treatment has been established. Painful pain (Textbook of Pain, 3rd Edition, London;
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • plastic changes in sexual pain inhibitory system is one of the causes (Clinical Neuroscience, 20, pp.1122- 1125 , 2002) 0
  • ginsenoside Rbl which is one of the ginseng fractions, has been shown to be effective in preventing and improving cerebral infarction 'stroke' and spinal cord injury.
  • Wen et al. Showed that oral administration of red ginseng powder and intraperitoneal injection of ginseng crude saponin or ginsenoside Rbl for 5 minutes before transient forebrain ischemia for 5 minutes improved learning behavioral disorders and delayed It was reported that the inhibitory effect on nerve cell death was observed (Acta Neuropathol (Berl), 91, pp. 15-22, 1996). Lim et al.
  • An object of the present invention is to provide a medicament for treating and / or preventing pain such as neuropathic pain that occurs after peripheral nerve injury or central nerve injury. Means for solving the problem
  • the present inventor has conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems. As a result, it was found that ginsenoside Rbl can significantly reduce neuropathic pain, and that a medicine containing ginsenoside Rbl as an active ingredient is a peripheral nerve. It has been found to be extremely useful for the treatment and / or prevention of pain such as neuropathic pain that occurs after injury or CNS injury. The present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention provides a medicine for treating and / or preventing pain, which contains ginsenoside Rbl as an active ingredient.
  • the above-mentioned medicine wherein the pain is chronic pain
  • the above-mentioned medicine wherein the pain is neuropathic pain
  • the neuropathic pain is caused by peripheral nerve injury and / or central nerve injury.
  • a medicament as described above which is pain is provided.
  • a medicament for treating and / or preventing pain which comprises ginsenoside Rbl as an active ingredient.
  • a 2A adrenergic receptor agonistic drug is provided.
  • ginsenoside Rbl for the manufacture of the above-mentioned medicament; and a method for treating and / or preventing pain, comprising treating and / or preventing an effective amount of ginsenoside Rbl.
  • a method is provided that comprises administering to a mammal, including a human.
  • a method for treating and / or preventing pain comprising administering a therapeutic and / or Z- or prophylactically effective amount of ginsenoside Rbl to mammals including humans.
  • Methods are provided for treating and / or preventing pain through the use of drenaline receptors.
  • FIG. 1 A graph showing the results for 24 hours after sciatic nerve ligation. The results show that hyperalgesia was significantly alleviated after 3 weeks after ligation by continuous administration of ginsenoside Rbl for 4 weeks. is there.
  • FIG. 2 A diagram showing the results in which no recovery of arodiurea was observed even if ginsenoside Rbl was continuously administered for 4 weeks after 24 hours of eyesight after sciatic nerve ligation.
  • FIG. 3 The results of examining the effect of ginsenoside Rbl on the suppression of hyperalgesia by administering a serotonin depletion drug (5J-DHT) 3 weeks after sciatic nerve ligation and conducting heat tests before and after administration
  • 5J-DHT serotonin depletion drug
  • FIG. 4 A heat test was performed 3 weeks after strangulation, and the following day, an adrenergic receptor blocker (puplanolol) was administered. One hour after that, a heat test was performed again, and ginsenoside Rbl was used. It is a figure showing the result of having examined the effect on hyperalgesia suppression.
  • FIG. 6 A heat test was performed 3 weeks after strangulation, and the following day, an adrenergic receptor blocker (pentramine) was administered. One hour later, a heat test was performed again, and ginsenoside Rbl was used.
  • FIG. 4 is a view showing the results of examining the effect on suppressing hyperalgesia.
  • FIG. 2 is a view showing mRNA expression of a 2A phosphorus receptor.
  • FIG. 2 is a view showing expression of a 2A phosphorus receptor protein.
  • Ginsenoside Rbl is a ginseng saponin, for example, as described in International Publication WO 00/37481, WO 00/48608, WO 01/15717, WO 01/92289, etc. It is known to be useful for the prevention, treatment or treatment of nervous system, and the prevention, treatment or treatment of nerve trauma, and is a substance readily available to those skilled in the art.
  • ginsenoside Rbl For ginsenoside Rbl, the screening of substances with similar effects (ginsenoside-like substances) Since the method for screening is known (Japanese patent application, applicant: Masahiro Sanaka, name of invention "Screening method for ginsenoside Rbl-like substance"), the substance screened by the method is used for the efficacy of the medicament of the present invention. It can also be used as a component.
  • the term “ginsenoside Rbl” includes the power of natural ginsenoside Rbl ⁇ substances (eg, glycosides) screened by the above method. It should not be interpreted in a limited manner. Further, a substance in the form of a salt, or a substance in the form of a hydrate or solvate can also be used as an active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the medicament of the present invention is useful for treating and / or preventing pain. Pain is generally described as an unpleasant sensation, emotional experience associated with or expressed by the words of a substantial or potential injury to tissue (International Association for the Study of Pain (IASP) , 1994), physiological pain (acute nociceptive pain), pathological persistent pain (tissue-damaging and inflammatory pain, neuropathic pain), and psychogenic pain.
  • IASP International Association for the Study of Pain
  • the medicament of the present invention can be applied to any of the above-mentioned pains, chronic pain may be mentioned as a preferable application target, and among them, neuropathic pain may be mentioned as a more preferable target. it can
  • Neuropathic pain is intractable pain that results from dysfunction of the peripheral nervous system or central nervous system, and clinically accounts for most of chronic pain.
  • the main symptoms are typically “hyperalgesia”, which is an increase in responsiveness to stimuli that are usually painful, and “alody your” (allodynia), which is pain caused by stimuli that do not normally cause pain. ), And “persistent spontaneous pain”.
  • the medicament of the present invention can be applied to any of these symptoms, it can be mentioned as “hyperalgesia” and “sustained spontaneous pain”, and can be mentioned as a target of application. Is "hyperalgesia.”
  • neuropathic pain there is much resistance to existing painkillers, including nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as indomethacin and opioid analgesics such as morphine. Treatment and prevention are often difficult.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • the medicament of the present invention can exert an excellent analgesic effect even on such neuropathic pain resistant to existing analgesics.
  • central nervous system caused by peripheral nerve injury, cerebral infarction or spinal cord injury
  • Neuropathic pain that occurs after injury, neuropathic pain caused by cancer, and the like are suitable applications of the medicament of the present invention.
  • the types of pain to which the medicament of the present invention is applied are not limited to those specifically described above.
  • neuropathic pain models include, but are not limited to, hromc constriction mjury (C and I) moore, Spinal nerve ligation (and hung) moore, and Spared nerve injury models
  • Ginsenoside Rbl itself may be administered as the medicament of the present invention, but it is preferably administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition that can be produced by a method well known to those skilled in the art.
  • the medicament of the present invention can be prepared as a parenteral pharmaceutical composition, and includes, for example, injections, drops, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ointments, It can be prepared as a medicament in the form of a transdermal absorption agent, a transmucosal absorption agent, a cream, a patch, or the like, preferably an injection or a drip for intravenous administration.
  • compositions suitable for oral administration include, for example, ginsenoside Rb slave substances suitable for oral administration or ginsenoside Rb slave substances prepared as prodrugs, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules And pharmaceutical preparations in the form of preparations, solutions and syrups.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition can be produced by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coatings, pigments, diluents, bases, dissolution Agents, solubilizing agents, tonicity agents, pH regulators, stabilizers, propellants, adhesives and the like.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition may contain one or more other medicines such as an analgesic for treating pain.
  • ginsenoside Rbl in medicine, see, for example, JP-A-2002-53467, JP-A-2000-191539, and JP-A-2000-302798 and the like, and the drugs described in these patents can be suitably used as the drug of the present invention.
  • the dosage of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately increased or decreased according to various factors that should be usually considered, such as the type of pain, the weight and age of the patient, the condition, and the administration route.
  • ginsenoside Rbl as an active ingredient can be used in a weight range of about 0.01 1,000 mg per adult per day.
  • the sciatic nerve banding disorder model was created by modifying the neuropathic pain model published by Bennett et al. According to the method of Takeha (Pain, 33, pp.87-107, 1988; Ehime, 21, pp. .192-206, 2002). Under inhalational anesthesia with 3% halothane and laughter, 8-12 week-old Wistar female rats (CLEA Japan, Osaka) were exposed to the bilateral sciatic nerve, and then a 27-gauge needle was placed along the middle of the femur at the mid-femoral level.
  • the continuous infusion pump used was an Alzet mini-osmotic pump Model 2004 (DURECT Corporation, Cupertino, USA).
  • the right external jugular vein was exposed, and a silicone tube (HELIX MEDICAL, Carpinteria, USA) connected to the pump was inserted into the vein 2.5 cm and fixed. After that, the pump was placed subcutaneously on the back of the rat.
  • the silicon tube was used after washing with a saline solution after injecting hen and then left in place.
  • ginsenoside Rbl solution (0.10 ⁇ g / ⁇ stomach 0.50 ⁇ g / ⁇ 1) or an equal volume of saline (saline) was added 24 hours after rat sciatic nerve ligation. It was administered intravenously as a shot. Then, using a continuous infusion pump, ginsenoside Rbl at a dose of 12 ⁇ g / day (hereinafter referred to as S12) or 60 ⁇ g / day (hereinafter referred to as S60) (each at 0 ⁇ 25 ⁇ 25) for 4 weeks. was administered intravenously. Similarly, physiological saline was continuously administered intravenously for 4 weeks as a control group.
  • S12 12 ⁇ g / day
  • S60 60 ⁇ g / day
  • PCR was performed using Taq polymerase (Takara, Tokyo) under the following conditions.
  • ⁇ -actin
  • Annealing was performed at 60 ° C. for 1 minute and extension reaction was performed at 72 ° C. for 1 minute for 30 cycles. ⁇ -actin was used as the internal control.
  • the incubation was performed at 10 ° C for 10 minutes, and the supernatant after centrifugation at 15,000 ⁇ m for 10 minutes at 4 ° C was used as a sample.
  • the protein was further transferred to a polyvinylidinedilfluoride membrane (Millipore, Bedford, USA) using a transplot apparatus, and an anti-adrenoc-marked tor antibody (ALEXIS BIOCHEMICALS, San Francisco) was used as a primary antibody. Diego, USA)
  • Western blotting was performed using an anti-phosphorase 3 rlgG conjugated with alkaline phosphatase (SIGMA Chemicals, St. Louis, USA) as an antibody.
  • a heat test was performed 24 hours after sciatic nerve ligation, and only rats with an average latency of both feet of 90% or less of those before surgery were used. Thirty-two animals were randomly divided into three groups (10 to 11 animals in each group) and used for the experiments. A pressure test and a heat test were performed on the third day and 1, 2, 3, 4, 5, and 6 weeks after strangulation. No recovery of arodinia was observed between the Rbl-administered group and the control group. Improvement in hyperalgesia was observed after 3 weeks after force strangulation. Therefore, when Rbl was continuously administered for 24 weeks from 24 hours after strangulation, hyperalgesia was significantly alleviated after 3 weeks after strangulation (FIGS. 1 and 2).
  • ⁇ -adrenergic receptor is involved in the hyperalgesia-suppressing effect of ginsenoside Rbl, among ⁇ -adrenergic receptors, ⁇ -adrenergic is considered to be most closely related to analgesia particularly at the spinal cord level. Receptor inheritance in Rbl administration
  • neuropathic ⁇ ⁇ which occurs after peripheral nerve injury or central nerve injury.
  • C the medicament is provided that has a high efficacy in the treatment and / or prevention of pain, such as in

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Abstract

　末梢神経損傷や中枢神経損傷の後に発生するニューロパシックペインなどの疼痛の治療及び／又は予防のための医薬であって、ジンセノサイドRb1を有効成分として含む医薬。                                                                                 

Description

明 細 書
疼痛の治療のための医薬
技術分野
[0001] 本発明は、末梢神経損傷や中枢神経損傷の後に発生するニューロパシックペイン などの疼痛の治療及び/又は予防のための医薬に関する。
背景技術
[0002] 末梢神経障害は知覚鈍麻や運動機能低下を起こす一方で、痛覚過敏 (通常で痛 レ、と感じる刺激に対する反応性の増強）ゃァロディユア（通常では痛みを引き起こさ ない刺激により生じる痛み）などのニューロパシックペイン（「神経障害性疼痛」、「神 経因性疼痛」と呼ばれる場合もある）を引き起こす。ニューロパシックペインは求心性 一次知覚ニューロンが何らかの原因で傷害を受けた場合に発症する力 その発症メ 力二ズムはいまだに不明であり、有効な治療法も確立されていないことから、患者に 最も苦痛を与える痛みとされている（Textbook of Pain, 3rd Edition, London；
Longman Group, pp.201-224, 1994)。また、ニューロパシックペインの発症機序は本 質的にはいまだ不明であり、様々な説が提唱されているが（非特許文献 1)、脳幹を 起始部とし脊髄後角に下降する下行性疼痛抑制系（ノルアドレナリン作動性神経系 · セロトニン作動性神経系）の可塑的な変化が原因の一つとされている（Clinical Neuroscience, 20, pp.1122- 1125, 2002) 0
[0003] 一方、最近薬用人参分画の一つであるジンセノサイド Rblが脳梗塞'脳卒中'脊髄 損傷を予防 ·改善する効果が明らかになつてきた。温らは、紅参末の経口投与や薬 用人参の粗サポニンまたはジンセノサイド Rblの腹腔内投与を 5分間の一過性前脳 虚血前に 1週間にわたってすると学習行動障害改善作用および遅発性神経細胞死 抑制作用を認めたと報告した（Acta Neuropathol (Berl), 91， pp.15-22, 1996)。 Limら は、一過性前脳虚血を負荷した直後よりジンセノサイド Rblを 7日間脳室内に持続注 入したところ、受動的回避学習実験の反応潜時がコントロールに比べて容量に依存 して有意に延長し、海馬 CA1領域の遅発性神経細胞死も有意に軽減することを報告 した（Neuroscience Research, 28, pp.191-200, 1997)。また仲田は、脊髄圧迫直後よ り薬用人参の粗サポニン分画を静脈内投与すると運動麻痺改善効果がみられたと報 告した（愛媛医学， 21-1 , pp.24-30, 2002)。し力し、ジンセノサイド Rblのニューロパシ ックペイン動物モデルに及ぼす影響についての報告はみられなレ、。なお、ジンセノサ イド Rc、 Rd、 Re及び Rf¾Sマウスで鎮痛効果を示すことは知られているが（General Pharmacology, 32, pp.653-659, 1999; Brain Research, 792, pp.218-228, 1998)、ジ ンセノサイド Rblが鎮痛効果を示すことを教示した報告はない。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の課題は、末梢神経損傷や中枢神経損傷の後に発生するニューロパシック ペインなどの疼痛の治療及び/又は予防のための医薬を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0005] 本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ジンセノサイド Rblが ニューロパシックペインを顕著に軽減することができること、及びジンセノサイド Rb lを 有効成分として含む医薬が末梢神経損傷や中枢神経損傷の後に発生するニューロ パシックペインなどの疼痛の治療及び/又は予防のために極めて有用であることを 見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
[0006] すなわち、本発明により、疼痛の治療及び/又は予防のための医薬であって、ジン セノサイド Rb lを有効成分として含む医薬が提供される。この発明の好ましい態様に よれば、疼痛が慢性疼痛である上記の医薬;疼痛がニューロパシックペインである上 記の医薬;ニューロパシックペインが末梢神経損傷及び/又は中枢神経損傷により 惹起される疼痛である上記の医薬が提供される。また、本発明により、疼痛の治療及 び/又は予防のための医薬であって、ジンセノサイド Rb lを有効成分として含むひ
2A アドレナリン受容体作動性の医薬が提供される。
[0007] 本発明の別の観点からは、上記の医薬の製造のためのジンセノサイド Rblの使用； 及び、疼痛の治療及び Z又は予防方法であって、ジンセノサイド Rblの治療及び/ 又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 また、本発明により、疼痛の治療及び/又は予防方法であって、ジンセノサイド Rb l の治療及び Z又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与することにより、 a ァ ドレナリン受容体を介して疼痛の治療及び/又は予防を行う方法が提供される。 図面の簡単な説明
[0008] [図 1]坐骨神経絞扼後 24時間目力 ジンセノサイド Rblを 4週間持続投与することによ り、絞扼後 3週目以降で痛覚過敏は有意に緩和された結果を示した図である。
[図 2]坐骨神経絞扼後 24時間目力もジンセノサイド Rblを 4週間持続投与しても、ァロ ディユアの回復はみられなかった結果を示した図である。
[図 3]坐骨神経絞扼後 3週間目にセロトニン涸渴薬 (5J-DHT)を投与して、その前後 に熱テストを行ってジンセノサイド Rblによる痛覚過敏抑制に対する効果を検討した 結果を示した図である。
[図 4]絞扼後 3週間目に熱テストを行レ、、その翌日に アドレナリン受容体遮断薬 (プ 口プラノロール)を投与して、その 1時間後に再度熱テストを行ってジンセノサイド Rbl による痛覚過敏抑制に対する効果を検討した結果を示した図である。
[図 5]絞扼後 3週間目に熱テストを行い、その翌日にォピオイド受容体拮抗薬けロキ ソン)を投与して、その 1時間後に再度熱テストを行ってジンセノサイド Rblによる痛覚 過敏抑制に対する効果を検討した結果を示した図である。
[図 6]絞扼後 3週間目に熱テストを行レ、、その翌日にひアドレナリン受容体遮断薬（フ ヱントラミン）を投与して、その 1時間後に再度熱テストを行ってジンセノサイド Rblによ る痛覚過敏抑制に対する効果を検討した結果を示した図である。
[図 7]坐骨神経絞扼後 3週間目の脊髄においてジンセノサイド Rblによるひ アドレナ
2A リン受容体の mRNA発現を示した図である。
[図 8]坐骨神経絞扼後 3週間目の脊髄においてジンセノサイド Rblによるひ アドレナ
2A リン受容体蛋白の発現を示した図である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] ジンセノサイド Rblは薬用人参サポニンであり、例えば、国際公開 WO 00/37481、 同 WO 00/48608、同 WO 01/15717、及び同 WO 01/92289などに記載されているよう に、脳神経疾患の予防、処置又は治療や、神経外傷の予防、処置又は治療に有用 であることが知られており、当業者が容易に入手可能な物質である。また、ジンセノサ イド Rblについては、類似作用を有する物質（ジンセノサイド 様物質）のスクリー二 ング方法が知られているので（日本国特許出願、出願人：阪中雅広、発明の名称「ジ ンセノサイド Rbl様物質のスクリーニング方法」）、その方法によりスクリーニングされ た物質を本発明の医薬の有効成分として用いることもできる。本明細書において用い られる「ジンセノサイド Rbl」という用語は、天然型のジンセノサイド Rblのほ力 \上記の 方法でスクリーニングされた物質 (例えば配糖体など）を包含しており、レ、かなる意味 においても限定的に解釈してはならなレ、。また、塩の形態の物質、あるいは水和物又 は溶媒和物の形態の物質を本発明の医薬の有効成分として用いることもできる。
[0010] 本発明の医薬は、疼痛の治療及び Z又は予防に有用である。疼痛とは、一般的に は、組織の実質的又は潜在的傷害と関連した、またはそのような傷害の言葉によって 表される不快な感覚、情緒的経験とされており（国際疼痛学会 (IASP)、 1994年）、生 理的疼痛 (急性侵害性疼痛）、病的持続性疼痛 (組織損傷性 ·炎症性疼痛、ニューロ パシックペイン）、及び心因性疼痛が含まれる。本発明の医薬は、上記の疼痛のいず れにも適用可能であるが、好ましい適用対象として慢性疼痛を挙げることができ、そ のなかでもニューロパシックペインをさらに好ましい提供対象として挙げることができる
[0011] ニューロパシックペインは、末梢神経系又は中枢神経系の機能異常の結果として 生ずる難治性疼痛のことであり、臨床上、慢性疼痛の大部分を占める。主な症状とし て、典型的には、通常で痛いと感じる刺激に対する反応性の増強である「痛覚過敏」 (hyperalgesia),通常では痛みを引き起こさない刺激により生じる痛みである「ァロディ ユア」 (allodynia)、及び「持続する自発痛」の 3種を挙げることができる。本発明の医薬 は、これらの症状のいずれにも適用可能であるが、「痛覚過敏」及び「持続する自発 痛」を好ましレ、適用対象として挙げることができ、特に好ましレ、適用対象は「痛覚過敏 」である。
[0012] ニューロパシックペインでは、インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症剤 (NSAIDs) やモルヒネなどのォピオイド系鎮痛剤を含む既存の鎮痛剤に抵抗性の疼痛が多くみ られ、難治性の疼痛として治療や予防が困難になることも多い。本発明の医薬は、こ のような既存の鎮痛剤に抵抗性のニューロパシックペインに対しても優れた鎮痛効果 を発揮できる。例えば、末梢神経損傷、脳梗塞や脊髄損傷などに起因する中枢神経 損傷の後に発生するニューロパシックペイン、癌に起因するニューロパシックペイン などは、本発明の医薬の好適な適用対象である。もっとも、本発明の医薬の適用対 象となる疼痛の種類は上記に具体的に説明したものに限定されることはない。
[0013] 本発明の医薬が疼痛に対して優れた効果を有することは、本明細書の実施例に具 体的に示した方法により当業者が容易に確認できる。疼痛に関する動物実験モデル としては、例えば、生理的疼痛モデルとして熱刺激及び機械刺激モデルを利用する ことができ、病的疼痛モデルとして炎症性疼痛モデル (化学刺激)及びニューロパシ ックペインモデルを利用することができる。ニューロパシックペインモデルとしては、例 ； 、し hromc constriction mjury(Cし I)モアノレ、 Spinal nerve ligation (し hung)モアノレ 、及び Spared nerve injuryモデルなどを利用できる力 これらに限定されることはない
[0014] 本発明の医薬としてはジンセノサイド Rblそれ自体を投与してもよいが、好ましくは、 当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物と して投与することができる。一般的には、本発明の医薬は非経口用の医薬組成物と して調製することができ、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、 軟膏剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、クリーム剤、及び貼付剤などの形態、好ましく は静脈内投与用の注射剤又は点滴剤の形態の医薬として調製することができる。経 口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、経口投与に適したジンセノサイド Rb 隶物質又はプロドラッグとして調製したジンセノサイド Rb 隶物質を、例えば、錠 剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等の形態の医薬とし て調製してものを挙げることができる。
[0015] 上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造する こと力 Sできる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤 、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤 、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、 pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤 等を挙げることができる。上記の医薬組成物には、他の医薬、例えば疼痛治療のた めの鎮痛剤などを 1種又は 2種以上配合してもよレ、。ジンセノサイド Rblの医薬への使 用については、例えば、特開 2002-53467号公報、特開 2000-191539号公報、及び特 開 2000-302798号公報などに記載があり、これらの特許公報に記載された形態の医 薬を本発明の医薬として好適に使用できる。
[0016] 本発明の医薬の投与量は特に限定されず、疼痛の種類、患者の体重や年齢、症 状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。 一般的には、経口投与の場合には有効成分であるジンセノサイド Rblの重量として成 人一日あたり 0.01 1,000 mg程度の範囲で用いることができる。
実施例
[0017] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。
例 1
A.材料と方法
(1)坐骨神経絞扼障害モデルの作成
坐骨神経絞扼障害モデルは、 Bennettらが発表したニューロパシックペインモデル を竹葉の方法に準じて改変して作成した（Pain, 33, pp.87-107, 1988;媛医， 21, pp.192-206， 2002)。 3%ハロセンと笑気の吸入麻酔下、 8— 12週齢の Wistar系雌ラット (日本クレア、大阪）の両側坐骨神経を露出した後 27ゲージの注射針を沿わせ大腿 骨中央レベルで 4-0ポリグリコール酸縫合糸を用いて両側とも 4力所ずつ lmm間隔で 結紮した後に注射針を抜き、坐骨神経絞扼障害モデルを作成した。結紮時の神経 への刺激で下腿筋群がごくわずかに収縮する程度とし、結紮操作そのもので軸索の 損傷が起きなレ、ように注意した。
[0018] (2)ジンセノサイド Rbl静脈内投与方法
(a)持続注入ポンプの取り付け
持続注入ポンプは、 Alzet mini-osmotic pump Model 2004 (DURECT Corporation, Cupertino, USA)を使用した。右側外頸静脈を露出し、ポンプに接続したシリコンチュ ーブ（HELIX MEDICAL, Carpinteria, USA)を静脈内に 2.5cm挿入し固定後、ポンプ をラットの背部皮下に留置した。なお、シリコンチューブはへノ^ンを注入した後、一 晚留置し、生理食塩液で洗浄した後に使用した。
(b)ジンセノサイド Rblの静脈内投与 ジンセノサイド Rblは生理食塩液に溶解した。持続注入ポンプ内に前もってそれぞ れ
(i)ジンセノサイド Rb l 12 μ g/day X 28days
(ii)ジンセノサイド Rb l 60 μ g/day X 28days
(iii)生理食塩液 (大塚）
を充填した。
[0019] 120 μ 1のジンセノサイド Rb l溶解液（0.10 μ g/ μほたは 0.50 μ g/ μ 1)あるいは等 量の生理食塩液 (saline)をラット坐骨神経絞扼後 24時間目にワンショットで静脈内投 与した。次に持続注入ポンプによって、ジンセノサイド Rblを 12 μ g/day (以下、 S12 とする）又は 60 μ g/day (以下、 S60とする）の用量 (それぞれ 0·25 μ ΐΖ時）で 4週 間の静脈内持続投与を行った。同様に、対照群として生理食塩液を 4週間静脈内持 続投与した。
[0020] (3)疼痛の評価
疼痛評価の方法として熱テストと圧テストの二つを用いた。なお、以下の疼痛の評 価は午前 9時から午後 0時までの間に室温を一定に保った静かな部屋で行った。
(a)熱テスト
温熱刺激に対する逃避潜時（Thermal paw withdrawal latency)の測定のため、 Ugo Basile社製の Plantar Test (Planter test 7370； Ugo Basile Italy)を用いて、
Hargreavesらの方法に準じて熱テストを行った（Pain, 32， pp.77-88, 1988)。温度を 23 一 24°Cに保ったプラスチック製の台上にラットを置き、熱刺激装置で足底を刺激し、 逃避行動をとるまでの潜時 (秒）を測定した。潜時の短縮をもって痛覚過敏を起こして レ、ると判断した。両側の足底を 3回ずつ、全て 5分間隔で潜時を測定し、合計 6回の 平均値を測定値とした。
[0021] (b)圧テスト
機械刺激に対する痛覚閾値（von Frey withdrawal threshold)の測定のため、臨床 にお る！ semmes-Wemstemァストと I I様に von rrey hair test ¾rTTつ 7こ、ん Gesamte Neurol. Psychiat. , 79， pp.324-333, 1922; Perceptual and Motor Skills, 14, pp.351-354, 1962; The Journal of HAND SURGERY, 3, pp.211-216， 1978)。 30 X 35 X 10cm大のワイヤーメッシュケージにラットを入れた後、後肢足底を最初は細い von Frey filamentで 4回刺激し、徐々に太レ、 filamentに変えて刺激を行い、 4回全ての刺 激に対して逃避行動をとつた時点を陽性とした。その 5分後に 1回目に陽性と判定し た filamenはり 2段階細レ、fflamentから再び同様の方法で足底を 4回刺激してレ、き、 4 回全ての刺激に対して逃避行動をとるまで続けた。この手技にて両側足底の圧刺激 に対する痛覚閾値（グラム）を各 2回ずつ測定し、合計 4回の平均値を測定値とした。 術前に比べて弱い刺激で逃避行動をとることでァロディユアを起こしていると判断し た。
[0022] (4) α アドレナリン受容体 mRNAの測定
2A
偽手術群 (n = 7)及び坐骨神経絞扼後 24時間目より生理食塩液又はジンセノサイ ド Rbl 60 μ gZ日（S60)を静脈内持続投与した絞扼後 3週間目のラット (各 n= 7)から 坐骨神経支配領域の脊髄を摘出し、 ISOGEN (Nippon Gene, Tokyo)を用いて total RNAの抽出を行った。抽出した total RNAを DNaseにて処理した後、 oligo-dTプライマ ~~と Moloney murine leukemia virus reverse transcriptase (Lire Technologies, Rockville, USA)を用いて一本鎖 cDNAを合成した。今回使用したプライマーの配列 は以下の通りである。
rat β -actm：
sense: 5，— AGAAGAGC丁 ATGAGCTGCCTGACG— 3'
antisense: 5'_TACTTGCGCTCAGGAGGAGCACTG_3，
rat a アドレナリン受容体
2A
sense: 5'-GCTCGCTGAACCCTGTTATC_3，
antisense: 5'— TCCCCTCCAAACTGGGTATT-3'
[0023] PCRは Taq polymerase (Takara, Tokyo)を用いて下記の条件で行った。 β -actin :
94°C ' 5分の後、熱変性 94°C ' l分、アニーリング 55°C ' l分 30秒、伸長反応 72°C ' l分 30秒で 25サイクルとした。 ひ アドレナリン受容体： 94°C ' 2分の後、熱変性 94°C ' l分、
2A
アニーリング 60°C ' l分、伸長反応 72°C ' l分で 30サイクルとした。また、内部コントロー ノレとして β -actinを用いた。
[0024] (5) α アドレナリン受容体蛋白発現の検討 偽手術群 (n= 3)及び坐骨神経絞扼後 24時間目より生理食塩液又はジンセノサイド Rbl 60 μ §/日（S60)を静脈内持続投与した絞扼後 3週間目（各 n= 3)のラットから 坐骨神経支配領域の脊髄を摘出して、 10倍量の 50 mM phosphate buffer, 100 μ Μ pAPMSF, 0.5% Trinton-Xおよび 0.5%SDSに入れて、ホモジナイズした。さらにそれ に 2分の 1量の 6%SDS ( +beta-mercaptoethanol)を加え、 99。Cで 10分間インキュベー シヨンを行い、 4°Cで 15, 000卬 mにて 10分間遠心した後の上清をサンプルとした。 10% SDSポリアクリルアミド電気泳動を行った後、さらにトランスプロット装置を用いて polyvinylidinedilfluoride膜（Millipore, Bedford, U.S.A.)に蛋白を転写し、一次抗体と して抗ひ adrenoc印 tor抗体（ALEXIS BIOCHEMICALS, San Diego, USA)を、二次
2A
抗体として抗ゥサ3 rlgG conjugated with alkaline phosphatase (SIGMA Chemicals, St. Louis, U.S.A)を用いてウェスタンブロッテイングを行った。
(6)統計方法
統計学的解析は One factor ANOVAを行レ、、 ost hoc Bonferroni解析を行った。 P < 0.05を有意差ありとした。
[0025] B.結果
坐骨神経絞扼後 24時間目に熱テストを行い、両足の潜時の平均値が術前の 90% 以下のラットのみを使用した。動物 32匹を 3群（各群 10ないし 11匹）に任意にふり分 け、実験に用いた。絞扼後 3日目および 1, 2， 3, 4, 5， 6週間目に圧テストおよび熱テ ストを行った。 Rbl投与群と対照群の群間比較でァロディニァの回復は認めなかった 力 絞扼後 3週間目以降で痛覚過敏の改善を認めた。従って、絞扼後 24時間目から Rblを 4週間持続投与すると、絞扼後 3週目以降で痛覚過敏は有意に緩和された（図 1及び 2)。
[0026] Rblの作用機構の解明のため、セロトニン涸渴薬、ォピオイド受容体拮抗薬、 ひアド レナリン受容体遮断薬、 βアドレナリン受容体遮断薬などの脊髄下行性疼痛シグナ ル伝達に関与すると報告されている物質に対する涸渴薬あるいは遮断薬を用いた検 討を行った（Biol. Pharm. Bull , 22-7, pp.691-697, 1999)。坐骨神経絞扼後 24時間 目に熱テストを行レ、、両足の潜時の平均値が術前の 90%以下のラットのみを使用し た。動物 48匹を 8群 (各群 6匹）に任意にふり分け、 Rbl投与群と対照群を作成した。 絞扼後 3週間目にそれぞれセロトニン涸渴薬、ォピオイド受容体拮抗薬、 αアドレナ リン受容体遮断薬、 アドレナリン受容体遮断薬を投与して、その前後に熱テストを 行い比較検討した。
[0027] セロトニン涸渴薬である 5,7-dihydroxytryptamine (5,7- DHT) (ICN Biomedicals
Inc., Ohio, U.S.A) 60 z gは測定の 1週間前に硬膜内投与し、絞扼後 3週間目に熱テ ストを行った。また、絞扼後 3週間目に熱テストを行レ、、その翌日にォピオイド受容体 拮抗薬の naloxone (USP， Rockville, U.S.A) 5mg/kg、 /3アドレナリン受容体遮断薬の propranolol (SIGMA— ALDRICH CO., St. Louis, U.S.A) 10mg/kg、 ひアドレナリン受容 体遮断薬の phentolamine (SIGMA_ALDRICH CO., St丄 ouis, U.S.A) 20mg/kgをそれ ぞれ皮下に注射した 1時間後に再度熱テストを行った。その結果、 5,7-DHTを投与 した群としなかった群の間には Rbl投与群 ·対照群ともに有意差はなかった（図 3)。 同様に、 propranololそして naloxone投与前後の熱テストでも Rbl投与群 ·対照群とも に有意差はなかった（図 4及び 5)。し力し、 phentolamine投与前後の熱テストにおい て対照群では有意差はなかった力 Rbl投与群においては phentolamine投与後に Rblによる痛覚過敏抑制効果が有意に阻害された（図 6)。以上のことから、ジンセノ サイド Rblによる痛覚過敏抑制に αアドレナリン受容体が関与していることが示唆され た。
[0028] ジンセノサイド Rblによる痛覚過敏抑制効果に αアドレナリン受容体が関与している ことが示唆されたため、 αアドレナリン受容体のうち、特に脊髄レベルの鎮痛に最も 関係が深いと考えられている α アドレナリン受容体に関して Rbl投与における遺伝
2A
子発現変化を RT-PCRにて検討した。その結果、坐骨神経絞扼後 3週間目の脊髄に おけるひ アドレナリン受容体 mRNA発現は、対照群および偽手術群に比較して Rbl
2A
投与群では有意に上昇していた（図 7)。同様に、 Rbl投与群におけるひ アドレナリ
2A ン受容体蛋白発現変化を Immunoblot解析にて検討した。その結果、坐骨神経絞扼 後 3週間目の脊髄におけるひ アドレナリン受容体蛋白発現は、対照群および偽手
2A
術群に比較して Rbl投与群では有意に増大していた（図 8)。
産業上の利用可能性
[0029] 本発明により、末梢神経損傷や中枢神経損傷の後に発生するニューロパシックぺ インなどの疼痛の治療及び/又は予防に高い有効性を有する医薬が提供される c

Claims

請求の範囲
[1] 疼痛の治療及び Z又は予防のための医薬であって、ジンセノサイド Rblを有効成分と して含む医薬。
[2] 疼痛が慢性疼痛である請求項 1に記載の医薬。
[3] 疼痛がニューロパシックペインである請求項 1又は 2に記載の医薬。
[4] ニューロパシックペインが末梢神経損傷及び Z又は中枢神経損傷により惹起される 疼痛である請求項 3に記載の医薬。
[5] 疼痛の治療及び/又は予防のための医薬であって、ジンセノサイド Rblを有効成分と して含む α アドレナリン受容体作動性の医薬。
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