WO2005063725A1 - フェニルプロパン酸誘導体 - Google Patents

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WO2005063725A1
WO2005063725A1 PCT/JP2004/019749 JP2004019749W WO2005063725A1 WO 2005063725 A1 WO2005063725 A1 WO 2005063725A1 JP 2004019749 W JP2004019749 W JP 2004019749W WO 2005063725 A1 WO2005063725 A1 WO 2005063725A1
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methyl
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PCT/JP2004/019749
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Tsuneo Yasuma
Shinobu Sasaki
Nozomu Sakai
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a GPR40 receptor function regulating action and useful as a therapeutic agent for diabetes.
  • GPCRs G Protein-coupled Receptors
  • P PAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • CR 1 optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group
  • X bond, 0, S, -NR 6- (R 6 : H, optionally substituted hydrocarbon group, etc.);
  • Q ( ⁇ _ 2 divalent hydrocarbon group; Y:.
  • alkanoic acid derivative represented by is useful as a preventive-therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, impaired glucose tolerance and the like. '
  • WO 99/11 255 pamphlet has the formula:
  • R 1 - 8 alkyl, - 8 alkoxy, halogen atom, triflate Ruo b, such as methyl;
  • R 2 -C00R 3 (R 3: H, - 4 alkyl) or the like;
  • A - 8 alkylene or the like;
  • G: - 8 E 1 ( ⁇ -8 alkylene, etc .;
  • E 2 :-0_, etc .;
  • E 3 Single bond, etc .;
  • n alkyl, alkoxy, halogen atom, trifluoromethyl or carbocyclic ring which may be substituted with -toro; 0, 1; Cy Cl ring: absent etc.
  • the compound represented by is useful as a PPAR ligand receptor binding agent, a PPAR receptor agonist, and a PPAR receptor antagonist, and is used as a therapeutic agent for diabetes.
  • the pamphlet of International Publication No. 0 I / O 0603 has the formula:
  • the compound represented by is used as a P PAR ⁇ agonist, and is disclosed to be useful as a prophylactic and therapeutic agent for P PAR ⁇ -mediated diseases (eg, hyperlipidemia, arteriosclerosis, type 1 or 2 diabetes). Have been.
  • P PAR ⁇ -mediated diseases eg, hyperlipidemia, arteriosclerosis, type 1 or 2 diabetes.
  • A at least 0, N, a hetero atom selected from S 5 comprises one - heterocycles, etc., to 6-membered;
  • B - 6 alkylene, etc.;
  • ALK - 3 alkylene;
  • R 1 H, Anorekinore;
  • Z halogen -(Cw alkylene) phenyl which may be substituted with
  • the compound represented by is useful as a PPAR ⁇ agonist and can be used as a preventive / therapeutic agent for hyperglycemia, type 1 or type 2 diabetes, hyperlipidemia and the like.
  • the compound represented by is useful as a therapeutic agent for PPAR-related diseases, for example, a therapeutic agent for type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance, hypertriglyceridemia, etc. ing.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a GPR40 receptor function regulating action, which is useful as an insulin secretagogue or a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and the like.
  • the present inventors have conducted various studies and found that the compound represented by the following formula (I) has unexpectedly excellent GPR40 receptor agonist activity, and furthermore has properties such as stability and the like as pharmaceuticals. Have been found to be safe and useful as preventive / therapeutic agents for GPR40 receptor-related conditions or diseases in mammals, and completed the present invention based on these findings. .
  • R 1 and R 2 are the same or different, each represents a hydrogen atom, an optionally substituted have good C 6 _ 14 Ariru groups, substituted or may be heterocyclic group or substituted or CI- 6 alkyl group Or R 1 and R 2 combine with each other to form a ring with the carbon atom to which they are attached, E is —W 1 — N (R 5 ) one W 2 —, -W X -CH (R 6 ) — O— W 2 —, —W 1 — O — CH (R 6 ) — —, -W 1- S (O) n- W 2 - or a W 1 - CH (R 6) - not a one (W 1 and W 2 are the same or different, a bond or an optionally substituted have good alkylene group, R 5 and R 6 is an optionally substituted heterocyclic group also have ho optionally substituted hydrocarbon radical, n is 1 or 2. However, when X is S, 1 5 Oyopi 1 6
  • the ring S 1 has a benzene ring or a pyridine ring which may further have a substituent selected from an optionally substituted C alkyl group, an optionally substituted Ci-6 alkoxy group and a halogen atom.
  • R 3 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom,.
  • R 9 and R 1 Q are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom or C ⁇ - 6 alkoxy group,
  • R represents an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted amino group.
  • E is —W 1 — N (R 5 ) — W 2 —, -W 1 -CH (R 6 ) —O— W 2 —, — W 1 1 0— CH (R 6 ) —W 2 — Or one Wi—CH (R 6 ) —W 2 — (W 1 and W 2 are the same or different and each represents a bond or an optionally substituted Ci-3 alkylene group, and R 5 and R 6 are substituted also. ⁇ showing a good charcoal hydrocarbon group is heterocyclic group or substituted or, if X is S, sigma 5 Oyobi 1 6 is not. 1 _ 6 Arukiru group.)
  • Ring S 1 may be substituted — a 6- alkyl group, an optionally substituted Ci-6 alkoxy group and a benzene ring which may further have a substituent selected from a halogen atom, and
  • R 5 is is an optionally substituted C 7 _ 6 Ararukiru group (5).
  • a GPR40 receptor function modulator comprising the compound of the above (1), a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • a medicament comprising the compound of (1) or a salt thereof or a pro'drug thereof.
  • a method for preventing or treating diabetes in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound of (1) or a salt thereof or a prodrug thereof. Etc.
  • the compound of the present invention, a salt thereof, or a prodrug thereof has an excellent GPR40 receptor function regulating action, and can be used as a preventive or therapeutic agent for diabetes and the like.
  • halogen atom in the present specification includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom unless otherwise specified.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” in the present specification include, for example, “optionally substituted alkyl group”, “optionally substituted C 2 — 6 alkenyl group ",” optionally substituted C 2 - alkynyl group ",” optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group ",” optionally substituted C
  • the “0 ⁇ 6 alkyl group” in the present specification includes, for example, methyl, ethynole, propinole, isopropynole, petinole, isoptinole, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl And hexyl.
  • C 2 6 alkenyl group for example Bulle, propenyl, isopropenyl, 2-heptene one 1 one I le, 4-pentenoic one 1 one I le , 5 Kissen 11-yl and the like.
  • Examples include 2-putin-1-inole, 4-pentin-1-inole, and 5-hexin-1-inole.
  • the "Ji 3 _ 8 cycloalkyl group" in the present specification unless otherwise indicated, eg if cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl can be mentioned up to cycloheteroalkyl. '
  • C 6 1 4 Ariru group for example phenyl, 1 one Nafuchinore, 2-naphthyl, 2-Bifueyurinore, 3 Bifueyurinore, 4 Bifue two Lil, 2-anthryl And the like.
  • the C 6 - 1 4 Ariru may be partially saturated, 'C 6 partially saturated - The 1 4 Ariru, for example, tetrahydronaphthyl and the like.
  • C 7 _ 1 6 Ararukiru group unless otherwise noted, benzyl
  • the “optionally substituted hydroxy group” in the present specification includes, for example, a “hydroxy group”, an “optionally substituted. good containing alkoxy group) ", '' substituted optionally heterocyclic Okishi group optionally”, “substituted C 6 _ 1 optionally 4 Ariruokishi group”
  • the “. ⁇ 6 alkoxy group” in the present specification includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • examples of “di. Alkoxy group” include heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy and the like in addition to the above 6 alkoxy groups.
  • heterocyclic oxy group in the present specification, a hydroxy group substituted by a “heterocyclic group” described below can be mentioned.
  • the heterocyclic oxy group include tetrahydrobilanyloxy, thiazolyloxy, pyridyloxy, bilazolyloxy, oxazolyloxy, cheloxy, and furyloxy.
  • C 6 1 4 Ariruokishi group unless otherwise specified, For example, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like can be mentioned. .
  • C 6 aralkyloxy group for example, benzyloxy, phenethyloxy and the like can be mentioned unless otherwise specified.
  • 0 ⁇ 6 alkylthio group in the present specification, unless otherwise specified, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, hexylthio and the like can be mentioned.
  • heterocyclic group in the present specification means, for example, one or two selected from nitrogen, sulfur and oxygen other than carbon as ring-constituting atoms, and 1 to 4 5- to 1.4-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic group containing one heteroatom, preferably (i) 5- to 14-membered (preferably 5- to 1.0-membered) aromatic And (ii) a 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group. Among them, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is preferable.
  • chenyl eg, 2-chenyl, 3-chenyl, etc.
  • frills eg, 2 _ frill, 3-furyl, etc.
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 41-yl
  • thiazolyl eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, etc.
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, etc.
  • quinolyl eg, 2— Quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8_quinolyl, etc., isoquinolinol (Example: 1 ⁇ soquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, etc.)
  • Pyrazur pyrimidyl (eg, 2-pyrimidyl, 4_pyr
  • pyrrolidiel eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3_pyrrolidyl, etc.
  • oxazolidinyl eg, 2-oxazolidinyl, etc.
  • imidazolyl eg, 1-imidazolinyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolinyl, etc.
  • Piperidinyl eg, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, etc.
  • piperazinyl eg, 1-pipergel, 2-piperazinyl, etc.
  • morpholinyl eg, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 41-morpholinol, etc.
  • thiomorpholinyl eg 2-thiomorpholininole, -'3-thiomonoleforinyl, 4-thiomorpho.riel, etc.
  • tetrahydrobiral
  • the “.- 6 alkylsulfoyl group” includes, for example, methylsulfoel, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropinolesulfol, hexylsulfol and the like.
  • alkylsulfinyl group in the present specification includes, for example, methinolesnorefueinole, echinoresnorefininole, propi / resnorefininole, isopropinoreseno Refi-nore, hexinoresnorejuenore and the like.
  • C 6 ⁇ 4 arylsulfonyl group examples include, unless otherwise specified, for example, phenylsulfol, 1.1-naphthylsulfonyl, .2-naphthylsulfonyl and the like.
  • the “carboxyl group which may be esterified” in the present specification includes, for example, carboxyl, dimethoxy-carboyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarponyl, propoxycarbonyl, tert-butoxy). carbonyl, etc.), C 6 _ 14 Ariruokishi one carbonyl group (e.g., phenoxy Carbonyl), C 7 —i 6 aralkyloxy monocarbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbol, etc.) and the like.
  • alkyl group which may be halogenated in the present specification refers to the above rCi-e alkyl group which may be substituted with 1 to 5 of the above “halogen atoms”.
  • halogen atoms for example, methyl, ethyl, propyl isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, trifluoromethyl and the like can be mentioned. '
  • the “optionally halogenated C 6 alkoxy group” in the present specification refers to the above rc- 6 alkoxy group which may be substituted by 1 to 5 of the above “halogen atoms” ].
  • methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, trifluoromethoxy and the like can be mentioned.
  • the "mono- or di-C ⁇ 6 Arukiruamino group” in the present specification, unless otherwise cross is, the 6 alkyl group "mono one or di- monosubstituted Amino groups.
  • methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, getylamino and the like can be mentioned.
  • phenylamino, diphenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, naphthylfuramino and the like can be mentioned.
  • “Mono one or di- _C 7 - 16 Ararukiru primary amino group” in the present specification as, unless otherwise stated in particular, the Amino group which is mono- or di-substituted by ".74 6 Ararukiru group” can be mentioned.
  • benzylamino, phenethylamino and the like can be mentioned.
  • N-C-alkyl one N-C 6 - 14 Ariruamino group in the present specification as a, unless otherwise specified, the "0 ⁇ 6 alkyl group” and the “C 6 _ 14 ⁇ Li Lumpur group And a substituted amino group.
  • N-methyl_N-phenylamino, N-ethyl-N-phenylamino and the like can be mentioned.
  • N- alkyl one N- C 7 _ 16 7 Rarukiruamino group in the present specification, unless otherwise specified, the "Ji ⁇ alkyl group” ⁇ Pi the "C 7 _ 16 ⁇ Aralkyl group ".
  • N-methyl-1-N-benzylamino, N-ethyl-N-benzylamino and the like can be mentioned.
  • the term “mono-or di-alkyl- 6- alkyl rubamoyl group” includes, unless otherwise specified, mono- or di-substituted alkyl rubamoyl groups with the above “0 ⁇ 6 alkyl group”.
  • methyl carbamoyl, ethyl carbamoyl, isopropyl carbamoyl, hexyl carbamoyl, dimethyl carbamoyl, dimethyl carbamoyl, ethyl carbamoyl and the like can be mentioned.
  • the term ⁇ mono- or di-5- to 7-membered heterocyclic monofunctional rubamoyl group '' includes, unless otherwise specified, a mono- or di-substituted mono- or di-substituted functional rubamoyl group.
  • the 5- to 7-membered heterocyclic group includes, as a ring-constituting atom, a heteroatom containing one or two or one to four heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms. And a ring group.
  • heterocyclic group examples include chloro, furyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridazinyl, isothiazolyl, and isooxazolyl.
  • Preferred examples of the “mono- or di-5- to 7-membered heterocyclic monovalent rubamoyl group” include 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-phenylcarbamoyl, and 3-chloro- Rucarbamoyl and the like.
  • the “mono- or dialkyl-sulfamoyl group” in the present specification unless otherwise specified, a sulfamoyl group mono- or di-substituted with the above “C i- 6 alkyl group” is used.
  • Examples include methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, propylsulfamoyl, isopropylsulfamoyl, hexylsulfamoyl and the like.
  • Ci-io alkoxy group includes, for example, (1) a halogen atom; (2) a hydroxy group; (3) an amino group; (4) nitro group; (5) cyano group '; (6) halogen atom, hydroxy group, amino group, nitro group, cyano group, optionally halogenated C- 6 alkyl group, monono or di-C - 6 Arukiruamino group, C 6 - 14 Ariru group, mono- one or di- one C 6 - 14 Ariru primary amino groups, C 3 - 8 cycloalkyl group, Cj - 6 alkoxy group, d-6 alkylthio group, C - 6 alkyl Surufieru group
  • Heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 'substituents selected from arylusulfamoyl groups (preferably furyl, pyridyl, chenyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 2-oxo-1, 3-dioxole-4);
  • arylusulfamoyl groups preferably furyl, pyridyl, chenyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 2-oxo-1, 3-dioxole-4
  • (22) Mono- or di- to 5-membered heterocyclic monocyclic rubamoyl group; (23) C 6 alkyl monocyclic rubonylamino group which may be substituted by a carboxyl group (eg, acetylamino, propionylamino, etc.) ; (24) a halogen atom, arsenic Dorokishi group, an amino group, - Toromoto, Shiano group, optionally halogenated alkyl group, a mono one or di- CI- 6 Arukiruamino group, C 6 - 14 Ariru group, mono- or di one C 6 - 14 Ariru primary amino groups, C 3 - 8 cycloalkyl group, C - 6 alkoxy group,
  • C - 6 alkylthio groups C WINCH 6 alkylsulfinyl group, c - 6 alkylsulfonyl group, a carboxyl group which may be esterified, force Rubamoiru group, Chioka Rubamoiru group, mono- or di -C 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group , Mono-or di-C 6 _ 14 aryl rubamoyl, sulfamoyl, mono or di-
  • C 6 alkyl one sulfamoyl group and mono one or di- _C 6 - 14 1 to 3 may be substituted with a substituent C 6 _ 14 Ariruokishi group selected from ⁇ Li one Rusurufu Amoiru group; (25) a halogen atom, Hydroxy group, amino group, etro group, cyano group, C i-6 alkyl group which may be halogenated,
  • Canolepoxyl group which may be converted, canolebamoinole group, thio force / rebamoinole group, mono- or di-C-6 alkyl mono-lvamoyl group, monono or di one C 6 - 14 Ari Honoré Ichiriki Rubamoiru group, a sulfamoyl group, mono- or di- C - 6 alkyl one sul Famoiru groups and mono- one or di- one C 6 - 14 to 1 Bareru selected from ⁇ Li one loose sulfamoyl group 3 of which may be substituted with a substituent C 7 - 16 7 Rarukiruokishi group; (12) a halogen atom, arsenic Dorokishi group, an amino group, a nitro group, Shiano group, Nono halogenated C i — 6 alkyl group, mono or di — 6 alkyl monoamino group, C 6 — 14 aryl group, mono
  • optionally substituted amino group includes, unless otherwise specified, (1) an optionally substituted C- 6 alkyl group; (2) an optionally substituted C- 6 alkyl group; 2 - 6 alkenyl groups; (3) substituted C 2 _ 6 optionally Arukyuru group; (4) replacement which may C 3 even though one 8 cycloalkyl group; (5) an optionally substituted C 6 - 14 Ariru group; (6) an optionally substituted alkoxy group; (7) an optionally substituted Ashiru group; (8) an optionally substituted Hajime Tamaki (preferably off Lil, pyridyl , thienyl, pyrazolyl, thiazolyl, Okisazoriru); (9) a sulfamoyl group; (10) mono- or di one C - 6 alkyl one sulfamoyl group; etc.
  • Tamaki preferably off Lil, pyridyl , thienyl, pyrazolyl, thiazo
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholin, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • the term “optionally substituted acyl group” means, unless otherwise specified, a compound represented by the formula: COR 7 , —CO—OR 7 , —SO 2 R 7 , —S OR 7 , —PO (OR 7 ) (OR 8 ), —CO— NR 7 a R 8 a , one CS— NR 7 a R 8 a [wherein R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, A hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted.
  • R 7 a and R 8 a are the same or different connexion, a hydrogen atom, or shows the carbon may be substituted hydrogen group or an optionally substituted heterocyclic group, R 7 a and R 8 a are adjacent May form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted together with the nitrogen atom to be substituted.].
  • nitrogen-containing heterocycle of R 7 a and R 8 a is formed together with the adjacent nitrogen atom "substituted but it may also have nitrogen-containing heterocycle", for example, at least in addition to carbon atoms as a ring-constituting atom
  • nitrogen-containing heterocycle for example, at least in addition to carbon atoms as a ring-constituting atom
  • examples thereof include a 5- or 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which contains one nitrogen atom and may further contain one or two hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, and arsenic.
  • Peridine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like can be mentioned.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring may have one or two substituents at substitutable positions.
  • substituents a hydroxy group, halogenated which may be C 6 alkyl group, C 6 _ 14 Ariru group, C 7 - 16 such Ararukiru group.
  • substituents a hydroxy group, halogenated which may be C 6 alkyl group, C 6 _ 14 Ariru group, C 7 - 16 such Ararukiru group.
  • substituents a hydroxy group, halogenated which may be C 6 alkyl group, C 6 _ 14 Ariru group, C 7 - 16 such Ararukiru group.
  • the "optionally substituted acyl group” include formyl group, carboxyl group, carbamoyl group, 6- alkyl mono-lponyl group (eg, acetyl, isobutanoyl, isopentanoyl, etc.), and C 6 alkoxyl group.
  • Benzoiru 1 _ naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.
  • C 7 - 16 Araru kills one carbonyl group (eg phenylene Ruasechiru, 2 Hue El prop noisy Le etc.),
  • C 6 - 14 Ariruokishi - carbo - Le group eg Hue - Ruo carboxymethyl Cal Poni Le, naphthyl O alkoxycarbonyl, etc.
  • C 7 - 16 Ararukiruokishi one power Ruponiru group eg base Nji Ruo alkoxycarbonyl, Hue phenethyl Ruo propoxycarbonyl - le, etc.
  • mono- or di-C i-6 alkyl force Rubamoiru group mono- or di-one C 6 - 14 ⁇ Li one Luca Bruno lever moil group ,
  • C 3 _ 8 cycloalkyl Ichiriki Rubamoiru group e.g.
  • the “rC-s alkylene group” in the “optionally substituted C- 3 alkylene group” ′ in the present specification is linear or branched, for example, methylene, ethylene, monomethylethylene, propylene and the like. Is mentioned.
  • the ⁇ Bok 3 alkylene group, a substitutable position may have 1 to 3 substituents.
  • substituents for example halogen atom, arsenic Dorokishi group, an amino group, mono- or di-C Bok 6 alkyl primary amino group, mono- or di-_c 6 _ 14 Ariru amino group, mono- or di-one C 7 - 16 Ararukiru primary amino group, a nitro group, Shiano group, C ⁇ 6 an alkoxy group, an alkylthio group, and the like C Bok 6 alkyl group.
  • substituents for example halogen atom, arsenic Dorokishi group, an amino group, mono- or di-C Bok 6 alkyl primary amino group, mono- or di-_c 6 _ 14 Ariru amino group, mono- or di-one C 7 - 16 Ararukiru primary amino group, a nitro group, Shiano group, C ⁇ 6 an alkoxy group, an alkylthio group, and the like C Bok 6 alkyl group.
  • the "ring” formed by R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are bonded is, for example, one or two ring members other than carbon atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5 to 5 heteroatoms
  • 8-membered rings are included.
  • Preferred examples of such a ring include 5- to 8-membered hydrocarbon rings such as benzene, dihydrobenzene, and tetrahydrobenzene; pyrroline, virazoline, pyridine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyrimidine, and dihydropyridine.
  • 5- to 8-membered heterocycles such as hydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, thiophene, dihydrothiophene, furan, dihydrofuran, pyran, dihydropyran, azepine and oxazepine. .
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) (hereinafter, may be abbreviated as compound (I)) and a salt thereof will be described.
  • X in the formula (I) represents S or O.
  • X is preferably S.
  • R 1 and R 2 in formula (I) are the same or different and each is a hydrogen atom, an optionally substituted C 6 - 14 Ariru group, be heterocyclic group or substitution may be substituted It represents a good Ci- 6 alkyl group, or R 1 and R 2 are linked together to form a ring with the carbon atom to which they are attached.
  • R 1 and R 2 respectively are preferably a hydrogen atom, an optionally substituted C 6 - shows a 14 Ariru group, a heterocyclic group or a halogenated which may be C 6 alkyl group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom
  • R 2 is preferably an optionally substituted C 6 ′ 14 aryl group or an optionally halogenated alkyl group, more preferably an optionally substituted C 6 6 _ 14 reel group.
  • one 14 Ariru group is preferably substituted by halogen atom, 1 to 3 substituents selected from halogenated may CI- 6 alkyl group also Ji may 6 - 14 Ariru group (preferably Hue - Le) Ru der.
  • E in the formula (I.) is one V ⁇ _N (R 5 ) one W 2 —, -W ⁇ CH (R 6 ) one O—W 2 one, and -W'-O-CH (R 6 ) —W 2 —, -W 1 -S (O) n_W 2 — or one W 1 -CH (R 6 ) -W 2- (W 1 and W 2 are the same or different and may be a bond or substituted C represents an alkylene group, R 5 and R 6 represent an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted hydrocarbon group, and n represents 1 or 2. However, when X is S, R 5 and R 6 are not C— 6 alkyl groups.), Preferably one ⁇ —N (R 5 ) —W 2 — or one W 1 —S (O) nW 2 —
  • E is more preferably one W 1 —N (R 5 ) one — (W ⁇ W 2 and R 5 are as defined above.
  • R 5 is preferably an optionally substituted hydrocarbon group, more preferably an optionally substituted hydrocarbon group. Also it is showing a good C 7- 16 Ararukiru group. However, when X is S, R 5 is not a Ci- 6 alkyl group. ).
  • R 5 include (1) a halogen atom and Ji E ⁇ to 1 selected from an alkyl group of three may be substituted with a substituent ⁇ 7 - 16 Ararukiru group (preferably benzyl, phenethyl , 3-phenylpropyl), and
  • Ci- 6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R 1, R 6 and R 5 are not C ⁇ alkyl groups when X is S.
  • R 5 is preferably a halogen atom and C i-to 1 selected from e group 3 may be substituted with a substituent C 7 - 6 is an aralkyl group.
  • E include: 1) one W 1 —N (R 5 ) one W 2 — (W 1 is a bond, W 2 is a C 3 alkylene group (preferably methylene), and
  • R 5 is (1) a halogen atom and C i-6 to 1 is selected from alkyl groups of three location may be substituted with substituent C 7 - 16 Ararukiru group (preferably benzyl, Hue Nechiru, 3- Hue -Propyl) or
  • W 1 may be substituted with a bond and W 2 may be substituted with a 6 alkyl group — 3 alkylene group (preferably methylene), and n is 1 or 2 Is shown).
  • the ring S 1 in the formula (I) may be substituted — a benzene which may further have a substituent selected from a 6 alkyl group, an optionally substituted C 16 alkoxy group and a halogen atom.
  • Ring S 1 preferably represents a benzene ring or a pyridine ring, more preferably a benzene ring.
  • R 3 and R 4 in the formula (I) are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom ′, an optionally substituted Ci-6 alkyl group or an optionally substituted Ci-6 alkoxy group. And preferably a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom).
  • R 9 and R 1 (3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy group, preferably a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom), more preferably Shows a hydrogen atom.
  • R in the formula (I) represents an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted amino group, preferably represents an optionally substituted hydroxy group, and more preferably represents a hydroxy group or Ci-6 represents an alkoxy group. Of these, a hydroxy group is preferred.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents (1) a hydrogen atom
  • heterocyclic group preferably pyridyl
  • W 1 and W 2 equal or different, bond or CI- 3 alkylene group (preferably, W 1 is a bond, and W 2 is ⁇ Bok 3 alkylene group (preferably methylcarbamoyl Ren)).
  • R 5 is (1) a halogen atom and C ⁇ 6 to 1 is selected from an alkyl group optionally substituted with 1-3 location substituent C 7 - 16 7 aralkyl group (preferably benzyl, Hue Nechiru, 3- off Enylpropyl), or
  • R 3 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom or a halogen atom; ring S 1 is a benzene ring;
  • R 9 and R 1 Q are hydrogen atoms
  • R is a hydroxy group or a —6 alkoxy group (preferably a hydroxy group).
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents (1) a hydrogen atom
  • a halogen atom, to 1 Ru is selected from halogenated or may be CI- 6 alkyl group may be substituted with 1-3 substituents Ji 6 - 14 Ariru group (preferably Hue - Le),
  • E is 1) —W 1 — N (R 5 ) one W 2 —,
  • W 1 and W 2 are the same or different and each is a bond or an alkylene group (preferably, W 1 is a bond, and W 2 is a C 3 alkylene group (preferably, methylene));
  • R 5 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atom and C i-6 alkyl group. 7 — 16 aralkyl group (preferably benzyl, phenethyl, 3-phenyl) -Propyl) or
  • Ku has also be one 3 alkylene group (preferably with 'with the substituent at bond or C ⁇ e alkyl group, W 1 is a bond, and W 2 is - 6 C-3 alkylene group (preferably methylene) which may be substituted with an alkyl group),
  • n 1 or 2;
  • R 3 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • Ring S 1 is a benzene ring or a pyridine ring (preferably a benzene ring);
  • R 9 and R 1 Q are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom (preferably-is a fluorine atom);
  • Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids.
  • Preferred examples of the metal salt include, for example, alkali metals such as sodium salt and potassium salt. Salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts, and barium salts; aluminum salts and the like.
  • salts with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N , N, dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesnolefonic acid, benzenesulfonate, p—Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, or-tin
  • preferable examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, dartamic acid, and the like. And salts thereof.
  • a metal such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.) Salt
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid
  • acetic acid or phthalic acid Salts with acids organic acids such as fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid are preferred.
  • a prodrug of compound (I) and a salt thereof is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically causes oxidation, reduction, hydrolysis, or the like.
  • Examples of the prodrug of the compound (I) include compounds in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) is icosanoylated, araerylated, pentylamino).
  • carboxy group is C i- 6 alkyl ester, phenyl ester, thioloxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, bivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxyethyl ester, phthalidinole ester , (5-Methyl-2-oxo-1, 3-Dioxolen-4-yl) And carboxy groups of compound (I) such as methyl, ethyl and tert-butyl.
  • a compound esterified with a Ci- 6 alkyl group is preferably used. These compounds are prepared by a method known per se.
  • the prodrug of compound (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198. (I) may be changed.
  • each symbol in the following reaction formulas has the same meaning as described above unless otherwise specified. Further, each compound in the reaction formula may form a salt, and examples of the salt include those similar to the salt of compound (I).
  • the product in each step in the reaction scheme, can be used as is in the reaction mixture or as a crude product in the next reaction. However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be separated by a usual separation method (eg, It can be easily purified by recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
  • the amount of the solvent used in the production of each compound is not particularly limited as long as the reaction mixture can be stirred.
  • Compound (I) can be produced, for example, according to the method represented by the following reaction formula 1 or the like or a method analogous thereto.
  • Compound (I) and compound (1-1) can be produced by subjecting a compound obtained by reacting compound (II) and compound (II) to a hydrolysis reaction, if desired.
  • reaction between compound (II) and compound (III) is, for example, the Mitsunobu reaction (synthesis
  • R of compound (II) used in step A is preferably a substituted hydroxy group or an optionally substituted amino group.
  • the compound (II) and the compound (III) are converted into azodicarboxylates such as getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and 1, (-(azodicarbonyl) dipiperidine, and phosphines such as triphenylphosphine and tributylphosphine. Reaction in the presence of a class.
  • the amount of compound (III) to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of the "azodicarpoxylates” and “phosphines” is about 0.5 to about 5 mol, preferably about 1 mol, per 1 mol of the compound ( ⁇ ), respectively. About 2 moles.
  • the reaction of step A is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxetane
  • benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene
  • saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane
  • Amides such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and N-methylpyrrolidone; cyclic ureas and amides; dichloromethanes, chloroforms such as chloroform, and hydrogenated hydrocarbons; acetonitrile, propioni -Nitriles such as tolyl
  • the reaction time of Step A is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 10 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature of Step A is usually about 120 to about 200 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C.
  • the R-substituted hydroxy group or the optionally substituted amino group (preferably a methoxy group, an ethoxy group, a tert-butoxy group, an isopropoxy group, etc.)
  • the compound (C) is a C 6 alkoxy group
  • the compound (I) is subjected to a hydrolysis reaction to produce a compound of the compound (I) wherein R is a hydroxy group, that is, the compound (1-1) (Step B).
  • the hydrolysis reaction is performed according to a conventional method using an acid or a base.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide; and organic acids such as trifluoroacetic acid and P-toluenesulfonic acid.
  • the Lewis acid can be used in combination with a thiol or a sulfide.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; alkaline earth metals such as barium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium methoxide; Na Alkali metal alkoxides such as thorium ethoxide and potassium tert-butoxide; organic bases such as triethylamine, imidazole, and formamidine are used.
  • the amount of these acids and bases to be used is about 0.5-10 mol, preferably about 0.5-6 mol, per 1 mol of compound (I).
  • the hydrolysis reaction is performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane.
  • Hydrocarbons organic acids such as formic acid and acetic acid; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane; amides such as ⁇ , ⁇ _.dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide Cyclic ureas and amides, such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and ⁇ , -methylpyrrolidone; halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; solvents such as water; Or a mixed solvent thereof is preferred.
  • organic acids such as formic acid and acetic acid
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • the reaction time of step (2) is usually 10 minutes to 60 hours, preferably 10 'minutes to 12 hours.
  • the reaction temperature in step ⁇ is usually 110 to 200 ° C, preferably 0 to 120 ° C.
  • Compounds (II) and (III) used in Reaction Formula 1 are easily commercially available. It can be obtained, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the "leaving group" represented by L includes, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom; for example, a halogen atom such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, and trichloromethanesulfonyloxy. May be
  • the “optionally substituted arylsulfo-oxy group” include c- 6 alkyl groups such as methyl and ethyl; 6 alkoxy groups such as methoxy and ethoxy; and the like.
  • C e- i which may have 1 to 3 substituents selected.
  • Arylsulfonyloxy groups eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.
  • Specific examples include phenylsulfonyloxy, m-trophenylsulfoninoleoxy, and p-toluenesulfonyloxy. No.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R x has the same meaning as the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group”, among which, for example, methyl, ethyl, tert-butyl, isopropyl, etc.
  • the alkyl group of is preferred.
  • compound (VI-1) is produced by reacting compound (V) with compound (IV) (step).
  • Step C is carried out using a solvent inert to the reaction without solvent.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; 1,3-dimethyl-2-amine Cyclic ureas and amides such as imidazolidinone and ⁇ -methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; Ethers such as 1 ⁇ diisopropinole 1 ⁇ , dipheninoleate ⁇ , tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane; halogenated carbonization such as dichloromethane, chloroform Hydrogens: Solvents such as esters such as methyl a
  • the reaction of Step C is performed in the presence of a base, if desired.
  • a base examples include alkali metals such as metal sodium and metal hydride; metal hydrides such as sodium hydride; organolithium reagents such as butyllithium; triethylamine, tripropylamine, triptylamine, n-ethyldiisopropylamine.
  • Tertiary amines such as hexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaerin, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, ⁇ -methylmorpholine; lithium hydroxide, water Alkali metal hydroxides such as sodium oxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metal metals such as barium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, carbonated carbonate and cesium carbonate; Alkali metal bicarbonate such as hydrogen sodium; sodium acetate; Such as acetic acid salts, such as acid Anmoniumu the like.
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction can be generally promoted using a metal catalyst.
  • a metal catalyst metal complexes having various ligands are used.
  • palladium compounds eg: palladium (II) acetate, tetrakis.
  • Triphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine chloride) ) Palladium ( ⁇ ), dichlorobis (triethylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium-1,2,1, bis (diphenylphosphino) 1-1,1'-binaphthyl, palladium (II) acetate and 1,1,1-bis (diphenylphosphino) ) Complexes of phlocene, etc.), Eckel compounds [Examples: Tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0), bis (triethylphosphine) nickel (11), bis (triphenylphosphine) nickel ( II), rhodium compounds (eg, tris (triphenylphosphine) rhodium ( ⁇ ⁇ ⁇ ), etc.), cobalt compounds, copper compounds (eg, copper oxide, copper
  • a palladium compound, an Eckel compound and a copper compound are preferred.
  • the amount of these metal catalysts to be used is about 0.00.001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction is preferably performed in an inert gas (eg, argon gas or nitrogen gas) stream.
  • the amount of compound (V) to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction time of Step C is usually about 10 minutes to about 12 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
  • the reaction temperature of Step C is usually about 130 to about 150 ° C, preferably about 120 to about 100 ° C.
  • the compound (II-1) is produced by subjecting the compound (VI-1) to a reduction reaction (Step D).
  • the reduction reaction is performed using a reducing agent according to a conventional method.
  • the reducing agent include metal hydrides such as aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and triptyltin hydride; metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride; borane tetrahydrofuran complex; Borane complexes such as sulfide complexes; alkylboranes such as texyl borane and disiamyl borane; dipolane; metals such as zinc, aluminum, tin and iron; alkali metals such as sodium and lithium; liquid ammonia (perch reduction); Can be The amount of the reducing agent used is appropriately determined depending on the type of the reducing agent.
  • the amount of the metal hydride, metal hydride complex compound, borane complex, alkylporane or diporane to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (VI-1).
  • the amount of W 200 (including the alkali metal used) is about 1 to about 20 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents, relative to compound (VI-1).
  • Lewis acids may be used if desired.
  • Examples of the “Lewis acids” include aluminum chloride, aluminum bromide, titanium tetrachloride, tin dichloride, zinc chloride, boron trichloride, boron tribromide, boron trifluoride, etc. Is used in an amount of about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (VI-1).
  • the reaction in step D is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include methanol ethanol and 1-prono. Nonore, 2-prono II. Alcohols such as nonole, tert-petit / leanoleco, etc .; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethyloxetane; benzene, toluene Aromatic hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; Saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ _dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide Preferred are solvents such as organic acids such as formic acid, acetic
  • the reaction time of step D varies depending on the type and amount of the reducing agent used, but is usually about 1 hour to about 100 hours, preferably about 1 hour to about 50 hours.
  • the reaction temperature of Step D is usually about ⁇ 20 to about 120 ° C., preferably about 0 to about 80 ° C.
  • reaction formula 3 Reaction formula 3
  • the leaving group represented by L 1, exemplified as the aforementioned L - include those, a chlorine atom among a halogen atom such as a bromine atom.
  • the reaction in step (2) is carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2_propanol and ter-butyl alcohol
  • N N-dimethylformamide
  • Amides such as N, N-dimethylacetamide
  • Cyclic ureas and amides such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and N-methylpyrrolidone
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • Saturated hydrocarbons such as hexane and hexane
  • ethers such as getyl ether, di-sopropionate ethere, diphenolenate ethere, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane
  • dichloromethane Halogenated hydrocarbons such as
  • Step E is performed in the presence of a base, if desired.
  • a base if desired.
  • examples of the ⁇ base '' include triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N-ethylethylisopropylamine, cyclohexyldimethylamine, and 4-dimethylaminopyridine.
  • Tertiary amines such as ⁇ , ⁇ -dimethinorea diphosphorus, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, ⁇ -methylmorpholine; sodium hydroxide, hydroxylase, hydroxide
  • Alkali metal hydroxides such as lithium
  • alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate; sodium acetate, ammonium acetate And the like.
  • These bases are used in an amount of about 1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • the amount of compound (VI II) to be used is about 0.3 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 2 mol, per 1 mol of compound (VI I).
  • the reaction time of Step E is usually about 10 minutes to about 12 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
  • the reaction temperature of Step E is usually about 130 to about 200 ° C, preferably about 1 to 20 to about 150 ° C.
  • the compound (V) obtained by the reaction in Step E is usually isolated and purified by an appropriate separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.), and then the next reaction (described above) Although used in step C), the isolation and purification step may be omitted in some cases, and the reaction mixture containing compound (V) obtained in this step E may be used as it is in the next step C.
  • step E is performed using a solvent that is used without a solvent and an inert solvent for step C.
  • Such solvents include amides such as N, N-dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; cyclic ureas such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and ⁇ -methylpyrrolidone; Amides; Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene '; Saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; Getyl ether, diisopropinole ether, dipheninole ether, tetrahydrofuran, 1,4 Ethers such as -dioxane and 1,2-dimethoxetane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, and esters such as ethyl acetate, and mixed solvents thereof. preferable.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and ⁇ ,
  • the compound represented by the formula (IX) is hereinafter abbreviated as compound (IX).
  • the “leaving group” for L 2 those exemplified for the aforementioned L can be mentioned.
  • compound (1-2) is produced by reacting compound (V) with compound (IX) (Step F).
  • the reaction in Step F is performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; 1,3-dimethyl_2-imidazolidinone Cyclic ureas and amides such as -methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; , Diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; ethers; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride; methyl acetate, acetate Solvents such as e
  • Step F The reaction of Step F is performed in the presence of a base, if desired.
  • a base As the “base”, What was illustrated in the said process c is used. The amount of these bases used depends on the compound
  • the reaction can be promoted using a metal catalyst as in step c.
  • the amount of the metal catalyst to be used is about 0.00000-1-5 mol, preferably about 0.001-1-1 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of compound (V) to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (II).
  • a reaction mixture containing the compound (V) obtained by the reaction in the above step 2 can be used as it is. Step ⁇ in this case is performed using a solvent inert to step F.
  • the reaction time of Step F is usually about 10 minutes to about 12 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
  • the reaction temperature of Step F is usually about _30 to about 150 ° C, preferably about 120 to about 100 ° C.
  • a substituted hydroxy group or an optionally substituted amino group (preferably a methoxy group, an ethoxy group, a tert-butoxy group, an isopropoxy group, etc.)
  • the compound (1-2) is a C ⁇ s alkoxy group
  • the compound (1-2) is subjected to a hydrolysis reaction to obtain a compound (1-2) in which R is a hydroxy group, ie, the compound (1- 3) can be manufactured (Step G).
  • the hydrolysis reaction is carried out in the same manner as in the step B in the reaction formula 1.
  • the compound (I- 2 ) used in Step G of Reaction Scheme 4 is usually produced by Step F and then isolated and purified by an appropriate separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.). In some cases, this isolation and purification step is omitted, and the reaction mixture containing the compound (1-2) obtained in Step F can be directly used in the next Step G.
  • the hydrolysis reaction in step G is preferably performed using a base.
  • the hydrolysis reaction using a base can be carried out by adding an appropriate base and a solvent, if necessary, to the obtained reaction mixture containing the compound (1-2) after Step F is completed. If an excess base is used in step F, this salt Depending on the group, the hydrolysis reaction in step G may proceed, and the compound (1-3) may be obtained without any special additional operation.
  • Compound (IX) used in this reaction scheme 4 can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • compound (IX) can be produced by the method represented by the following reaction formula 5.
  • reaction scheme 5 compound (IX) is produced by reacting compound (II) with compound (X) (step H). This reaction is performed in the same manner as in Step A in the aforementioned Reaction Scheme 1.
  • R of the compound (II) used in the step H is preferably a substituted hydroxy'oxy group or an optionally substituted amino group.
  • Compound (X) used in Reaction Scheme 5 can be easily obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted alkyl group” ′ represented by R y include the substituents exemplified as the aforementioned “optionally substituted Ci- 3 alkylene group”.
  • R y is 2 alkyl group which may be substituted, if W 3 is a "substituted methylene group optionally", R y is substituted When W 3 is an “optionally substituted ethylene group”, R y is a hydrogen atom.
  • the reduction reaction is generally performed using a reducing agent according to a conventional method.
  • a reducing agent include metal hydrides such as aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, tributyltin hydride; sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, and the like.
  • Metal-hydrogen complex compounds such as porane tetrahydrofuran complex and porane dimethyl sulfide complex; alkylboranes such as texyl borane and disiamyl borane; diporane; metals such as zinc, aluminum, tin and iron; sodium, lithium and the like Alkali metal Z liquid ammo air (perch reduction).
  • the amount of the reducing agent used is appropriately determined depending on the type of the reducing agent.
  • the amount of the metal hydride or metal hydride complex compound to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XI), respectively.
  • the amount of diborane to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XI), and the use of metals (including alkali metals used in perch reduction)
  • the amount is about 1 to about 20 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents, per 1 mol of compound (XI).
  • the reduction reaction can be carried out by a hydrogenation reaction.
  • a catalyst such as palladium carbon, platinum dioxide, Raney nickel, or Raney cobalt is used.
  • the amount of the catalyst to be used is about 5 to about 1000% by weight, preferably about 10 to about 300% by weight, per 1 mol of compound (XI).
  • the hydrogenation reaction can also be carried out by using various hydrogen sources instead of gaseous hydrogen.
  • a hydrogen source for example, formic acid, ammonium formate, triethylammonium formate, sodium phosphinate, hydrazine and the like are used.
  • the amount of the hydrogen source to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XI).
  • the reaction of Step I is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and tert-butyl alcohol.
  • alcohols such as getinoleatenore, diisopropizoleatenole, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; formic acid, acetic acid, propanoic acid, Solvents such as organic acids such as trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid, and mixed solvents thereof are preferable.
  • ethers such as getinoleatenore, diisopropizoleatenole, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane
  • Step 2 the compound (VI-2) is subjected to a reduction reaction to produce a compound (III-2) (Step: The reduction reaction is carried out in the same manner as in Step D in the aforementioned Reaction Formula 2.
  • the reduction reaction is carried out in the same manner as in Step D in the aforementioned Reaction Formula 2.
  • --Reaction Compounds (XI) and (XII) used in Formula 6 can be easily obtained as commercial products, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the compound of the formula (II I-3) (compound (I II-3)) which is —CH (R 6 ) —0—W 2 — It is manufactured by the method indicated by. '
  • the compound (VI-3) is produced by reacting the obtained compound (XIV) with the compound (XV) (step L).
  • This reaction is appropriately selected depending on the type of W 2 in compound (XV).
  • the compound (VI-3) in which W 2 is a bond can be produced using the compound (XV) in which L 3 is a hydroxyl group in the same manner as in Step 2 of Reaction Scheme 1.
  • (VI-3) can be produced, for example, by reacting a compound (XV) wherein L 3 is a leaving group exemplified as L above with a compound (XIV) in the presence of a base, if desired. .
  • the reaction is carried out, for example, in the same manner as in Step C in Reaction Scheme 2. Further, in Reaction Scheme 7, by subjecting (VI-3) to a reduction reaction, the compound (XV) wherein L 3 is a leaving group exemplified as L above with a compound (XIV) in the presence of a base, if desired. .
  • the reaction is carried out, for example, in the same manner as in Step C in Reaction Scheme 2. Further, in Reaction Scheme 7, by subjecting (VI-3) to a reduction reaction, the compound (XV) wherein L 3 is a leaving group exemplified as L above with a compound (XIV) in the presence of a base, if desired. .
  • the reaction is carried out, for example, in the same manner as
  • triarylphosphines represented by PA r 3 for example triflates E - Le phosphine and the like are used.
  • a phosphonium salt of the compound (XVI) is produced by reacting the compound (XVI) with a triarylphosphine, and the phosphonium salt is reacted with the compound (XIII) to give the compound (XVI I) is manufactured (Step N).
  • the reaction between compound (XVI) and triarylphosphines is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include getyl ether, diisopropyl ether, and diisopropyl ether.
  • Ethers such as phenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxetane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; N Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; cyclic ureas and amides such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and N-methylpyrrolidone Or a mixed solvent thereof.
  • the amount of the triarylphosphine to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XVI).
  • step N it is also possible to isolate the phosphonium salt of compound (XVI). Without performing the isolation operation, the compound (XIVI) is converted to a reaction solution containing the phosphonium salt of compound (XVI). )), The reaction can be performed continuously.
  • the reaction of the compound (XII) with the phospho-pam salt of compound (XVI) is carried out using, for example, the Wittig reaction.
  • the reaction is usually performed in the presence of a base.
  • the base include metal hydrides such as sodium hydride; triethylamine, tripropylamine, triptylamine, N-ethyldiisopropylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N ′, N Tertiary amines such as dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; water such as barium hydroxide Alkaline earth metal oxides; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate; acetates such as sodium acetate, am
  • the amount of compound (XIII) to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XVI) or a phosphonium salt thereof.
  • the reaction between the phosphonium salt of compound (XVI) and compound (XI II) is inactive in the reaction. It is advantageous to carry out using a neutral solvent.
  • a neutral solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; Aromatic hydrocarbons such as benzene and benzene; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide And amides such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and 1-methylpyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the compound (VI-4) is produced by subjecting the compound (XVI I) to a hydrogenation reaction (Step 0).
  • the hydrogenation reaction is carried out in the same manner as the hydrogenation reaction exemplified in Step I of Reaction Scheme 6 above.
  • Step ⁇ the compound (VI-4) is subjected to a reduction reaction to produce a compound (II-4) (Step ⁇ ).
  • the reduction reaction is carried out in the same manner as in Step D in Reaction Scheme 2 described above.
  • Compound (XVI) used in Reaction Scheme 8 can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. '
  • the "leaving group" represented by L 5, Ru include those exemplified as the aforementioned L.
  • compound (1-4) can be produced by subjecting compound (XX) to an oxidation reaction (step R).
  • This reaction is carried out using an oxidizing agent according to a conventional method.
  • the oxidizing agent include peracids such as hydrogen peroxide, peracetic acid, perbenzoic acid, and metabenzo-perbenzoic acid; sodium metaperiodate, hydroperoxide, ozone, selenium dioxide, chromic acid, and dinitrogen tetroxide.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran.
  • the reaction time varies depending on the type and amount of the oxidizing agent used, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually from 140 to 200 ° C, preferably from 110 to 120 ° C.
  • a substituted hydroxy group or an optionally substituted amino group preferably a methoxy group, an ethoxy group, a tert-butoxy group, an isopropoxy group, etc.
  • the hydrolysis reaction is carried out in the same manner as in the step B in the reaction formula 1.
  • Each compound produced according to the above reaction formulas 1 to 9 can be easily purified by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.). Depending on the method, they can be converted to their salts or prodrugs.
  • a protecting group such as generally used in peptide chemistry is used for these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction, if necessary.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a formyl group and an optionally substituted C 6 alkyl monopropyl group (for example, acetyl, ethylcarbyl, etc.), a phenylcarbonyl group, — 6- Alkyloxycarbonyl groups (for example, methoxy canoleponinole, ethoxy canoleponinole, tert-butoxycarbonole (Boc), etc.), aryloxycarbonyl (A 1 oc) group, phenyl Okishikarubo group, Furuore - methyl O butoxycarbonyl (F moc) group, C 7 - 1 0 Araru kill one carbo - Le group (e.g., benzylcarbonyl),.
  • C 6 alkyl monopropyl group for example, acetyl, ethylcarbyl, etc.
  • a phenylcarbonyl group for example, methoxy canole
  • Aralkyl monooxycarbonyl group for example, benzyloxycarbonyl ⁇ (Z) etc.
  • C 7 - 1 0 Ararukiru group e.g., benzyl, etc.
  • trityl group phthaloyl group, dithiasuccinoyl Asukushinoiru group or N, N-dimethyl aminomethylene group.
  • substituents include a phenyl group, a halogen atom, a Ci-6 alkyl-carbonyl group (for example, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), an alkoxy group which may be substituted by a nitrogen atom (for example, Methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, etc.), nitro group, etc. are used, and the number of substituents is about one to three.
  • a phenyl group for example, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.
  • an alkoxy group which may be substituted by a nitrogen atom for example, Methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, etc.
  • nitro group etc.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a C- 6 alkyl group, an aryl group, a benzyl group, a phenyl group, a phenyl group, a trityl group and a trialkylsilyl group, each of which may have a substituent. .
  • substituents include a halogen atom, formyl group, C ⁇ 6 alkyl Ichiriki Lupo - Le group (e.g., Asechiru, Echiruka Ruponiru and butyl carbonyl), is a C one even though 6 alkoxy substituted with a halogen atom Groups (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, etc.), nitro groups, etc. are used, and the number of substituents is about one to three.
  • Examples of protecting groups for human Dorokishi group may have a substituent, respectively, C - 6 alkyl group, C 7 - 2.
  • An aralkyl group eg, benzyl, trityl, etc.
  • a formyl group e.g., acetyl, ethylcarbonyl, etc.
  • a benzoyl group a C—— group.
  • Examples include an aralkyl monopropionyl group (eg, benzylcarbyl), a tetrahydrovinylil group, a fural group or a trialkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, diisopropylpropylsilyl, etc.).
  • substituents include a halogen atom, a Ci- 6 alkyl group, a phenyl group, and C ⁇ .
  • An aralkyl group eg, benzyl
  • a C-6 alkoxy group, an ethoxy group, and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • the protection group of mercapto includes, for example, the substituents may be respectively alkyl groups, C 6 alkyl Ichiriki Ruponiru group (e.g., Asechiru, etc. Echiru carbonyl), c 7 _ 2 0 Ararukiru group (e.g. Benzyl, trityl and the like).
  • the substituent a halogen atom, an alkyl group, phenyl group, c 7 - 1 0 Ararukiru group (e.g., benzyl, etc.), ⁇ Bok 6 alkoxy Si and nitro groups are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto can be used.
  • acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenol-hydrazine, sodium N-methyldithiolrubamate, A method of treating with butylammonium fluoride, palladium acetate, or the like is used.
  • the compound (I), other reaction intermediates and the starting compounds thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a method known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, Isolation and purification can be achieved by using thin-layer chromatography, preparative high-performance liquid chromatography (preparative HPLC), medium-pressure preparative liquid chromatography (medium-pressure preparative LC), etc. .
  • the salt of the compound (I) can be prepared by a known method, for example, by adding an inorganic acid or an organic acid when the compound (I) is a basic compound, or by adding the compound (I) to an acidic compound. In this case, it can be produced by adding an organic base or an inorganic base.
  • optical isomers can exist in compound (I), both of these individual optical isomers and mixtures thereof are, of course, included in the scope of the present invention. It can be optically divided according to a means known per se or can be manufactured individually.
  • the compound (I) exists as a constitutive isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, or the like, each of them can be isolated by the above separation and purification means, if desired.
  • the compound (I) is in a racemic form, it can be separated into an S-form and an R-form by ordinary optical resolution means.
  • Compound (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S).
  • -Compound (I), a salt thereof and a prodrug thereof (hereinafter abbreviated as compound of the present invention)
  • GPR40 receptor agonism activity GPR40 receptor agonist activity
  • it has few side effects (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.)
  • it is a safe GPR40 receptor function modulator, preferably a GPR40 agonist. Useful.
  • the medicament containing the compound of the present invention has excellent GPR 40 against mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, rabbit, hidge, monkey, human, etc.). Since it has a receptor function regulating action, it is useful as an agent for regulating a physiological function involving the GPR40 receptor or a prophylactic / therapeutic agent for a disease-state or disease involving the GPR40 receptor.
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, rabbit, hidge, monkey, human, etc.
  • a medicament containing the compound of the present invention is useful as an insulin secretion regulator (preferably an insulin secretagogue), a hypoglycemic agent, a knee) 3 cell protective agent.
  • an insulin secretion regulator preferably an insulin secretagogue
  • a hypoglycemic agent preferably a hypoglycemic agent
  • a knee 3 cell protective agent.
  • a medicament containing the compound of the present invention includes, for example, diabetes, impaired glucose tolerance, ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, uropathic retinopathy, macular edema, hyperlipidemia Disorders, sexual dysfunction, skin disorders, arthropathy, osteopenia, arteriosclerosis, thrombotic disorders, indigestion, memory learning disorders, depression, manic depression, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, visual impairment, Appetite dysregulation (eg, bulimia), obesity, hypoglycemia, hypertension, edema, insulin resistance, unstable diabetes, lipoatrophy, insulin allergy, insulinoma, lipotoxicity, knee fatigue, hyperinsulinemia, Cancer (eg, breast cancer, etc.), metabolic syndrome, immune system disease (eg, immunodeficiency, etc.), inflammatory disease (eg, enteritis, arthritis, allergy, etc.), multiple sclerosis, acute kidney Diseases such as diabetes, impaired glucose tolerance, ketosis, acidosis, diabetic
  • diabetes includes type 1 diabetes, type 2 diabetes and gestational diabetes.
  • hyperlipidemia includes hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia, and postprandial hyperlipidemia.
  • criteria for diabetes a new criteria was reported by the Japanese Diabetes Association in 1999.
  • diabetes is defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of at least 126 mg / d1 and a 75 g transglucose tolerance test (75 g OGTT)
  • glucose concentration in plasma plasma concentration
  • blood glucose level glucose level in venous plasma
  • diabetes was defined as a fasting blood glucose level (dulcose concentration in venous plasma) of 126 mg Zd 1 or more, and a 75 g transglucose tolerance test 2-hour value (venous plasma concentration). Glucose concentration at 20 OmgZd1).
  • impaired glucose tolerance is defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / d1 and a 2-hour glucose glucose load test of 75 g. (Glucose concentration in venous plasma) is 14 OmgZd1 or more and less than 20 OmgZd1. Further, according to the report of the ADA, a state in which the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 11 OmgZd 1 or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose).
  • the 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of a 75 g transglucose load test is less than 140 mg / d1.
  • the condition is called IFG (Impaired Fasting Glycemia).
  • the compounds of the present invention include diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG
  • the compounds of the present invention can also prevent the development of diabetes from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fast Ining Glyceraia).
  • the compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for sulfonylurea secondary ineffective diabetes, and a sulfonylurea compound or a fast-acting insulin secretagogue does not provide an insulin secretion effect. Even in diabetic patients who cannot obtain a blood glucose lowering effect, they exhibit an excellent insulin secretion effect and a blood glucose lowering effect.
  • the sulfonylurea compound includes a compound having a sulfo-lurea skeleton or a derivative thereof, for example, tolptamide, dalibenclamide, daliclazide, --10-chloropropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide , Glimepiride, glipizide, gribuzole and the like.
  • sulfonylperrea compounds such as repaglid, senaglinide, nateglinide, And glinide compounds such as mitiglinide or its calcium salt hydrate.
  • the medicament containing the compound of the present invention has low toxicity, and the compound of the present invention can be used as such or pharmacologically acceptable according to a method known per se which is generally used as a method for producing a pharmaceutical preparation. After mixing with a carrier to form a pharmaceutical preparation, it can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.).
  • a carrier e.g., topically, rectally, intravenously, etc.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical preparation include tablets (including sublingual tablets and buccal tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, and syrups.
  • Preparations emulsions, suspensions, and other oral preparations; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, transdermal preparations) , Ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations 25 (inhalants), and parenteral preparations such as eye drops.
  • injections eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions
  • external preparations eg, transdermal preparations
  • Ointments eg, Ointments
  • suppositories eg, rectal suppositories, vaginal suppositories
  • pellets eg, nasal preparations, pulmonary preparations 25 (inhalants), and parenteral preparations such as eye
  • compositions may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical preparation is from about 0.01 to about 10% of the whole preparation.
  • the dose of the compound of the present invention depends on the administration subject, administration route, disease, and disease. For example, when orally administered to an adult diabetic patient (body weight of about 6 O kg), about 0.01 to about 30 rag / kg body weight per 1 S, preferably about 0.1 to About 2 O mgZ kg body weight, more preferably about 1 to about 2 O mg / kg body weight. This dose can be administered in one or several doses a day.
  • the above-mentioned pharmacologically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid formulations, or liquid Solvents, solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like in the preparations. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can also be used.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mantol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloid silica and the like.
  • Binders include, for example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropinoresenololose, hydroxypropizolemethinoresenorelose, polybutylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose And carboxymethylcellulose sodium.
  • Disintegrators include, for example, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethinoresenolerose kanoresime, sodium canoleboximethynolestarch, L-hydroxypropinolecellulose and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
  • solubilizing agent examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mantol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; Nyl alcohol, polyvinylinolepyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methinoresenololose, hydroxymethinoresenorelose, .. hydrophilic polymers such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylcellulose, etc. Is mentioned.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
  • Nyl alcohol polyvinylinolepyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methinoresenololose, hydroxymethinoresenore
  • tonicity agent examples include pudose sugar, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservatives include parahydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, .benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the coloring agent examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red No. 2 and 3, edible yellow No. 4 and 5, edible blue No. 1 and No. 2), water-insoluble lake dyes ( Examples: the water-soluble edible tar dye aluminum salt), heavenly natural colorants (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, redwood) and the like.
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red No. 2 and 3, edible yellow No. 4 and 5, edible blue No. 1 and No. 2
  • water-insoluble lake dyes examples: the water-soluble edible tar dye aluminum salt
  • heavenly natural colorants eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, redwood
  • sweetener examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapy agent, an anti-inflammatory agent, an antithrombotic agent, It can be used in combination with drugs such as osteoporosis drugs, vitamin drugs, anti-dementia drugs, frequent urinary incontinence drugs, and dysuria drugs (hereinafter sometimes abbreviated as drug X). '
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from the stomach of pigs and pigs; human insulin preparations genetically synthesized using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin Zinc; insulin fragment or derivative (eg, INS-1 etc.); oral insulin preparation, etc., insulin sensitivity enhancer [eg: pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloric acid) Salt), rosiglitazone or its salt (preferably maleate), reglixane
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from the stomach of pigs and pigs; human insulin preparations genetically synthesized using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin Zinc; insulin fragment or derivative (eg, INS-1 etc.); oral insulin preparation, etc., insulin sensitivity enhancer [eg: pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloric acid) Salt), rosiglitazone or its salt (preferably maleate), reglixane
  • lebutin resistance improver lebutin resistance improver
  • somatostatin receptor agonist TO01 / 25228, 003/42204, W098 / 44921, W098 / 45285, W099 / 22735 etc.
  • glu Cokinase activators eg, Ro-28-1675, etc.
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epanorestat, zenarestat, zoponorestat, fidarestat (SNK-860), AS-3201) , Minalrestat (AR I-509), CT-112, etc., neurotrophic factor and its increasing drugs (eg, NGF, NT-3,
  • BDNF neurotrophin production and secretagogues described in TO01 / 14372 (for example, 4- (4-methyl-1-methyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2- Methylphenoxy) pupyl pill] oxazole, etc.) etc.), protein ink "I-C (PKC) inhibitor
  • AGE inhibitors eg: ALT—945, pimagedin, pyratoxa-tin, N-phenacylthiazolyl Mbuguchi mid (ALT-7766), EXO-226, ALT-711, pyridorin, pyridoxamine, etc., active oxygen scavengers (eg, lactic acid, etc.), cerebral vasodilators (Eg, tioprid, etc.), somatostatin receptor agonist (BIM23190), apoptosis signal regulatory agent, and ⁇ -1 (ASK-1) inhibitor.
  • AGE inhibitors eg: ALT—945, pimagedin, pyratoxa-tin, N-phenacylthiazolyl
  • Mbuguchi mid ALT-7766
  • active oxygen scavengers eg, lactic acid, etc.
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, pravastatin, cinnostatin, ronokustatin, atonorenostatin, funorevastatin, vita pastatin, rospastatin or a salt thereof (eg, sodium salt) for the treatment of hyperlipidemia , Calcium salt, etc.), etc.
  • a salt thereof eg, sodium salt for the treatment of hyperlipidemia , Calcium salt, etc.
  • Antihypertensive drugs include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II receptor antagonists (eg, oral sultans, candesartan cilexetil, eprosanoletane, panoresanoletane, telmisartan, Ilbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan, 1-[[2,-(2,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxaziazol, 3-yl) bihue Le-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid, etc., power norezymjyanenore blocker (eg: manidipine, niedipine, amlodipine, efo-dipine, dicardipine, etc.) ), Clonidine and the
  • anti-obesity agents include central anti-obesity drugs (eg, dexfunfunamine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramine, dexane fuetamine, mazindore, feninolepropanolamine, clovenzolex; MCH Receptor antagonists (eg, SB-568849; SNAP-7941; W001 / 82925 and
  • knee lipase inhibitors eg, orlistat, ATL—962, etc.
  • ⁇ 3 agonist eg, CL-1 3 624 3, SR—5 8 6 11—A, UL- TG-3 0 7 N AJ-9 6 7 7 N AZ 40 1 40 etc.
  • Peptide anorectic drugs eg: lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor) etc.
  • Cholesis Tokyunagost (example) : Lynch tribute, FPL-158489, etc.
  • anorectic drugs eg : -57 etc. and the like.
  • Diuretics include, for example, xanthine derivatives (eg, sodium nitrate theobalicylate salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichlormethiazide, hydrochloride thiazide, hydroflumethiazide, Benzyl hydrochloride oral thiazide, penflutide, polythiazide, methyclothiazide, etc., anti-aldosterone preparations (eg, spironolatane, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorbenzene sulphonamide preparations (Eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretan
  • Chemotherapeutic agents include, for example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, diphosphamide), antimetabolites (eg, meso-trexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof), anticancer antibiotics ( Examples: mitomycin, adriamycin, etc.), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), Cisplatin, carpoplatin, etoposide and the like. Among them, a 5-fluorouracil derivative such as fluron or neoflururon is preferred.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, diphosphamide
  • antimetabolites eg, meso-trexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof
  • anticancer antibiotics Examples: mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindes
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), and genetic engineering techniques.
  • Site force-in eg, interferon, interleukin (IL), etc.
  • colony-stimulating factor eg, granulocyte colouyu-stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL-1 interleukin
  • IL_2 IL — Interleukins
  • Interleukins such as 12 are preferred.
  • anti-inflammatory drug examples include non-steroid anti-inflammatory drugs such as aspirin, acetaminophen, indomethacin and the like.
  • antithrombotic agents include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium, etc.), perfurin (eg, perfarin potassium, etc.), antithrombin drugs (eg, Argatroban, etc.), thrombolytic drugs (eg, urokinase, tisokinase, tiolekinase, alteplase, nateplase, nateplase), monteplase (tnonteplase), nomiteplases, etc.
  • Aggregation inhibitors eg, ticlopidine hydrochloride
  • cilostazol ci lostazol
  • ethyl icosapentate beraprost sodium
  • Examples of therapeutic agents for osteoporosis include alfacal cidol, alfacal cidol, calc itriol, enorecatonin, elcatonin, salmon calcitonin salmon, estrio lestrone, and iprifurapon.
  • Vitamins agents eg vitamins, vitamin B 12 or the like.
  • Antidementia drugs include, for example, tacrine, donepezil, Rivastigmine, galanthamine and the like.
  • remedies for pollakiuria and urinary incontinence include, for example, flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, and propiverine hydrochloride.
  • therapeutic agents for dysuria include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine and the like).
  • drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinical settings such as cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin), progesterone derivatives (eg, megestrol acetate), sugars Steroids (eg, dexamethasone.), Methotramide plamides, tetrahydrocannabinols, fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid, etc.), growth hormone, IGF_1, or cachexia Antibodies against factors such as TNF- a , LIF, IL-16, and oncostatin M can also be used in combination with the compound of the present invention.
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin
  • progesterone derivatives eg, megestrol acetate
  • sugars Steroids eg, dexamethasone.
  • Methotramide plamides etrahydrocannabinols
  • saccharification inhibitors eg, ALT-711 etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prosaptide, etc.
  • antidepressants eg, desibramin, amitripty'lin, imipramine, etc.
  • Antiepileptic drugs eg, Lamotrigine, Trileptal, Keppra, Zonek, 'Zonegran, Pregbalin, Precobalin, Harkoseride, Carbamazepine, etc.
  • acetylcholine receptor ligands e.g.
  • ABT- 594, etc. endothelin receptor antagonists (eg: ABT- 6 2 7, etc.), monoamine uptake inhibitors (e.g., tramadol, etc.), narcotic analgesics Drugs (eg, morphine, etc.), GABA receptor agonists (eg, gyabapentin, gabapentin MR agent, etc.), o; 2 receptor agonists (eg, clonidine, etc.), local analgesics (eg, capsai) Synth), anxiolytics (eg, benzothiazepine), phosphodiesterase inhibitors (eg, sildenafil), dopamine receptor agonists (eg, apomorphine), etc. can also be used in combination with the compounds of the present invention. it can.
  • endothelin receptor antagonists eg: ABT- 6 2 7, etc.
  • monoamine uptake inhibitors e.g., tramadol, etc.
  • the above drug X may be used in combination of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the treatment period can be set longer
  • the timing of administration of the compound of the present invention and Drug X is not limited, and the compound of the present invention and Drug X may be administered simultaneously to a subject to be administered. It may be administered at a time interval.
  • the dose of the drug X may be in accordance with the clinically used dose, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like.
  • the administration form of the compound of the present invention and the drug X is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the drug X are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing a compound of the present invention and drug X, and (2) separate administration of the compound of the present invention and drug X separately. (3) Simultaneous administration of the two preparations obtained by formulation using the same administration route, and (3) the time difference of the two administration preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and drug X by the same administration route.
  • E is _C3 ⁇ 4 one New (( ⁇ - 6 alkyl group) mono-, over ⁇ - 6 alkyl group) one CH 2 -, one S- CHO ⁇ - 6 alkyl group) one or _CH 2 - CHO ⁇ - 6 alkyl group) -, compound or the salt thereof and,
  • X is S
  • ring S 1 is optionally substituted C
  • E is —W 1 — N (R 5 ) — W 2 —, -W X -CH (R 6 ) one O— W 2 —, —W 1 — O— CH (R 6 ) —W 2 —, one W 1 — S (O) n— W 2 — or one Wi— CH (R 6) -W 2 - (W 1 and W 2 are the same or different
  • a bond or substituted ⁇ may 3 alkylene group
  • R 5 Oyo Pi R 6 is an alkyl radical
  • n and is 1 or 2 Can be produced or formulated in the same manner as described above, and can be used as a GPR40 receptor function regulator, a preventive / therapeutic agent for diabetes and the like
  • MS mass spectrum
  • Electron impact ionization method Electron impact ionization method (Electron Spray Ionization: ESI), Or Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI). Unless otherwise specified, ESI was used.
  • Solvent Solution A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid,
  • the melting point is, for example, a trace melting point analyzer (Janaco, MP-500D or Buchi, B-545) or DSC (differential scanning calorimetry). , EX STAR 600 000) and the like.
  • the melting point may fluctuate depending on the measurement equipment, measurement conditions, and the like.
  • the crystal in this specification may be a crystal exhibiting a value different from the melting point described in this specification as long as it is within a normal error range.
  • the reaction mixture was poured into an aqueous solution of dihydrogen phosphate and sodium phosphate, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Developing with ethyl acetate-hexane (Dalgent from 1: 9 to 2: 1 by volume) gave a yellow oil. This yellow oil was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), and lithium aluminum hydride (120 mg) was added to water. It was added little by little under cooling.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with an aqueous solution of citrate, water and an aqueous solution of sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • N-propyl-4- [4_ (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazole-2-amine 700 mg, 2.44 mmol
  • N, N-dimethylformamide 5 mL
  • sodium hydride 100 mg, oily, 2.5 mmol
  • Ethyl acid 700 rag, 2.0 ramol
  • the organic layer was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC.
  • the obtained fraction was concentrated, neutralized with a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was filtered through a Presep dehydration tube (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and concentrated to obtain the title compound as a yellow oil.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography.
  • the residue was developed with ethyl acetate-hexane (gradient from 1:19 to 1: 2 (volume ratio)) to give the title compound (340 mg, yield 68%) as a yellow oil.
  • the title compound (262 mg, 75% yield) was obtained as colorless prisms (recrystallized from acetone-heptane) by developing with ethyl acetate-hexane (gradient from 1: 4 to 4: 1 (volume ratio)). .
  • N- (3-Methynolebutyl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-amine 500 mg, 1.59 mmol
  • N, N-dimethylformamide (10 mL ) Add 60% sodium hydride (63.6 mg, 1.59 mmol) to the solution, stir for 30 minutes, and add methyl 3- (4- ⁇ [4- (chloromethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) propanoate (462 mg 1.45 mmol) was added. After the obtained mixture was stirred at room temperature for 13 hours, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Triphenyl ((4-phenyl-1,3) synthesized according to the method described in Liebigs Annaleri der Chemie, Vol. [Thiazole_2_yl) methyl] phosphonium bromide (1.0 g, 1.94 mraol) in benzene (20 mL) suspension was mixed with potassium t-butoxide (239 mg,
  • Tetrahydrofuran (20 mL), methanol (10 mL) and 10% palladium on carbon (200 mg) were added to the oil, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 days.
  • the catalyst was removed by filtration, and the obtained filtrate was concentrated to give a colorless oil.
  • a 1.0 M solution of hydrogenated diisobutylaluminum toluene was added to a tetrahydrofuran (10 mL) solution of the oil.
  • the solution (10 mL, 10 mraol) was added dropwise under ice cooling. After the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, sodium sulfate decahydrate was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured into an aqueous solution of dihydrogen phosphate and 1-strength water, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was concentrated, and the residue was purified by basic silica gel column chromatography to obtain a yellow oil.
  • a mixture of this yellow oil, 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) and ethanol (5 mL) was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured into an aqueous solution of dihydrogen phosphate and 1 force of lithium, and extracted with ethyl acetate.
  • Ethyl acetate layer in Presep Dehydration tube (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
  • Example 7 3- ⁇ 4-[(4- ⁇ [[2- (4-methylphenyl) ethyl] (4-phenyl-1,3_thiazol-2-yl) amino] methyl ⁇ benzyl) oxy] phen Nil ⁇ propanoic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 4 from N- [2- (4-methylphenyl) ethyl] thiourea in a yield of 44%. Yellow oil.
  • Example 1 23- ⁇ 4-[(4- ⁇ [(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) (2-pyridine-2-ylethyl) amino] methyl ⁇ benzyl) oxy] fuel ⁇ Propanoic acid.
  • Example 13 33- ⁇ 2-Fluoro-4-[(4- ⁇ [(4-phenyl-1,3-thiazol-2-inole) (2-pyridine-2-ylethyl) amino] methyl ⁇ benzyl) Oxy] pheninole ⁇ propanoic acid
  • 3- ⁇ 2-fluoro-4-[(4 _ ⁇ [(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) (2-pyridine-2-ylethyl) amino]]
  • the title compound was synthesized in a 70% yield by basic hydrolysis of methyl ⁇ benzyl) oxy] phenyl ⁇ propanoate. Pale yellow crystals.
  • Example 4 In the same manner as in Example 4, the title compound was synthesized from N- (3-phenylpropyl) thiourea and 2-bromo-1-pyridine-2-ylethanone in a yield of 27%. Brown solid.
  • the ethyl acetate layer was dried using Presep Dehydration tube (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Development with ethyl acetate-hexane (gradient from 1:19 to 1: 1 by volume) gave a yellow oil. This oil was dissolved in methanol (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After drying using a Presep Dehydration tube (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), the filtrate was concentrated to obtain the title compound (105.rag, yield 41%) as ⁇ -color crystals.
  • Example 15 In the same manner as in Example 15, the title compound was synthesized from 4-isobutyl-N- (2-phenylethyl) -1,3-thiazolyl-2-amine in a yield of 45%. Colorless crystals.
  • Example 17 3- ⁇ 4-[(4- ⁇ [(3-phenylpropyl) (4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) amino] methyl ⁇ benzyl) oxy] phenyl ⁇ propane acid
  • the title compound was synthesized from 4-phenyl-N- (3-phenylpropyl) 1,3-thiazol-2-amine in a yield of 41%. Pale yellow crystals.
  • the ethyl acetate layer was dried using Presep Dehydration tube (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
  • the title compound (380 mg) was obtained as a yellow oil by developing with ethyl acetate-hexane (gradient from 1:19 to 1: 1 by volume).
  • Example 19 9 3_ ⁇ 4-[(4- ⁇ [(2-phenylethyl) (4-propyl-1,3_thiazol-2-yl) amino] methyl ⁇ benzyl) oxy] phenyl ⁇ propanoic acid
  • Feel ⁇ The title compound was synthesized in 84% yield by basic hydrolysis of methyl propanoate. Yellow oil.
  • the ethyl acetate layer was dried using a Presep Dehydration tube (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography. Developing with ethyl acetate-hexane (gradient from 1:19 to 1: 1 by volume) yielded a yellow oil. This oil was dissolved in ethanol (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. It was dried using Presep Dehydration tube (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and concentrated to give the title compound (206 mg, yield 71%) as a yellow oil.
  • Presep Dehydration tube manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Example 2 7 3- ⁇ 2-Fluoro-4-[(4- ⁇ [[2- (4-fluorophenyl) ethyl] (4-isobutyl-1,3-thiazol-2-inole) amino] methyl ⁇ Benzyl) oxy] phenyl ⁇ propanoic acid
  • the title compound was synthesized from N- [2- (4-fluoropheninole) ethyl] -4-isoptyl-1,3-thiazole-2-amine in a yield of 33%. Yellow oil.
  • MS ra / z 565 (M + H).
  • Example 18 In the same manner as in Example 18, the title compound was synthesized from 4-isopropyl-N- (2-phenyl earth tyl) -1,3-thiazol-2-amine in a yield of 68%. Yellow oil.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure using a GeneVac centrifugal concentrator.
  • the obtained product was dissolved in methanol (2 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.32 mL, 0.32 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • the reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane (2 mL).
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure using a GeneVac centrifugal concentrator.
  • the residue was purified by preparative HPLC (gradient cycle B) to give the title compound (4.6 mg, yield 5%). .
  • the crystallized product was collected by filtration, and the obtained crude crystals were washed with water and hexane.
  • the crystals were recrystallized from diisopropyl ether-hexane to give the title compound (128 mg, yield 78%) as a white powder.
  • Example 36 3- [2-Fluoro-4-[[4-[[((2-f; c-nyletyl) (4-fuunyl-1,3-thiazol-2-yl) amino] methyl] benzyl] benzyl ] Phenyl] butanoic acid Using a method similar to that in Example 32, 3- [2-fluoro-4-[[4-[[(2-phenylethyl) (4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) ) Amino] methyl] benzyl] oxy] fuel] ethyl propanoate to give the title compound (39% yield) as colorless crystals.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous solution of citric acid, water and saturated saline in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography, and crystallized from hexane to Jefferies chill ether one, the title compound (2 71 rag, 94% yield) was obtained as colorless prism crystals.
  • N- (2-phenylethyl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-2-amine 500 mg, 1.43 mmol
  • N, N-dimethylform Sodium hydride 50 mg, oily, 1.3 mmol
  • 3- (4- ⁇ [4- (chloromethyl) benzyl] (Ethoxy) -2-fluorophenyl) propanoate 350 mg, 1.0 mmol
  • the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
  • the title compound was obtained as a yellow oil by developing with ethyl acetate / hexane (gradient from 1:19 to 3: 2 (volume ratio)).
  • Example 43 The yellow oil obtained in 3 was dissolved in a mixed solvent of ethanol (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution ( 2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . The reaction mixture was diluted with water, neutralized with 1N hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried to give the title compound (300 mg, 47% yield, 2 steps) as colorless Obtained as crystals.
  • the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Development with ethyl acetate-hexane (gradient from 1:19 to 3: 2 (volume ratio)) yielded a yellow oil.
  • the oil was dissolved in a mixed solvent of ethanol (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (264 mg, 44% yield, 3 steps) as a pale green oil.
  • N- [2_ (4-fluorophenyl) ethyl]-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3_thiazole-2-amine 500 mg, 1.36 mmol
  • N Sodium hydride 40 mg, oily, 1.0 ramol
  • (Chloromethyl) benzyl] oxy ⁇ _2-fluorophenyl) ethyl propane 350 mg, 1.0 mmol
  • the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Hexane acetate Echiru to give a yellow oil and developed with (1:: 1 9 1 1 (by volume) gradient up).
  • the oil was dissolved in a mixed solvent of ethanol (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After concentration of the organic layer, the residue was purified by preparative HPLC.
  • the obtained fraction was concentrated, neutralized with a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was filtered through a Presep dehydration tube (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and concentrated to give the title compound (139 mg, 21% yield, 2 steps) as a yellow oil.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography. It was developed with ethyl acetate-hexane (gradient from 1:19 to 1: 2 (volume ratio)) to give a yellow oil. To a mixture of the oil, ethanol (5 raL) and tetrahydrofuran (5 mL) was added a 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water, neutralized with a 10% aqueous solution of citric acid, and extracted with ethyl acetate. After concentrating the organic layer, the residue was purified by silica gel column chromatography. The title compound (267 mg, yield 24%) was obtained as a yellow oil by developing with ethyl acetate-hexane (Dalgent from 1: 4 to 4: 1 (volume ratio)).
  • Example 5 3_ ⁇ 2-Fluoro-4-[(4- ⁇ 1-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-ynole) sulfonyl] butyl ⁇ benzyl) oxy] phenyl ⁇ ethyl propanoate
  • EC 5 The values were determined using a CHO cell line that stably expressed human-derived GPR40. Unless otherwise stated, this CHO cell line was cultured using a Hi-MEM medium (Invitrogen) containing 10% fetal calf serum (Invitrogen). On the day before Atsushi, cells cultured to near confluence were rinsed with PBS (In V itrogen), and then detached with 0.05% Tripsin 'EDTA solution (In V itrogen). And collected by centrifugation.
  • Hi-MEM medium Invitrogen
  • PBS In V itrogen
  • Tripsin 'EDTA solution In V itrogen
  • the number of the resulting cells was measured, diluted to contain media l mL per 3 x 1 0 5 cells, B lackwelled 9 6- wellplate (coster ) one by 1 0 0 mu L per well min After the injection, the cells were cultured in a CO 2 incubator. Various test compounds were added to the CHO cells thus prepared, and the fluctuation of the intracellular calcium concentration at this time was measured using FLIPR (Molecular Device). In order to measure the change in intracellular calcium concentration by FLIPR, the following pretreatment was performed.
  • an assay buffer was prepared for adding the fluorescent dye F1uo3-AM (DOJIN) to the cells or for washing the cells immediately before performing the FLIPR assay.
  • F1uo3-AM fluorescent dye F1uo3-AM
  • F 1 uo 3 -AM 50 ⁇ g was dissolved in dimethyl sulfoxide (Wako, 21 ⁇ L), and an equal volume of 20% pullonic acid (Molecular Probe) was added. After adding s) and mixing, the mixture was added to Atsushi buffer (10.6 mL) to which fetal calf serum (105 / xL) was added to prepare a fluorescent dye solution. Before Atsushi B 1 ackwelled 96 before S-excluding the medium of CHO cells re-wound to wellpate, immediately dispensing 100 / L per well of the fluorescent dye solution, 1 hour in CO 2 incubator After culturing, the cells were allowed to incorporate the fluorescent dye.
  • test compound was diluted with dimethyl sulfoxide before storage, dispensed in 2 Z 1 portions into 96-we11 latex (sample plate) made of polypropylene, and stored frozen at 120 ° C.
  • sample plate 96-we11 latex
  • CHAPS 0.015% CHAPS
  • the compound (I) of the present invention, a salt thereof, and a prodrug thereof have an excellent GPR40 receptor function regulating action, and can be used as an agent for preventing or treating diabetes and the like.
  • the present application is based on Japanese Patent Application No. 2003-435509, filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Abstract

本発明は、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用なＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規化合物を提供する。式（Ｉ）　（式中、各記号は明細書と同義である）で表わされる化合物およびその塩並びにそのプロドラッグは、予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となる。

Description

明細書
フェニルプ口パン酸誘導体
技術分野 ·
本発明は、 GPR40受容体機能調節作用を有する、 糖尿病治療剤として有用 な新規化合物に関する。
背景技術
近年、 G蛋白質共役型受容体 （G Protein-coupled Receptor; GPCR) の 1つ である G P R 4 0のリガンドが脂肪酸であり、 膝臓の β細胞にある G P R 4 0が インスリン分泌作用と深く関わっていることが報告されており （ネイチヤー (Nature) 、 2 0 0 3年、 4 2 2巻、 1 7 3— 1 76頁） 、 GPR 40ァゴ- ストはインスリン分泌を促進し、 GP R 4 0アンタゴニストはインスリン分泌を 阻害し、 これらのァゴ-ス トおよびアンタゴニス トは 2型糖尿病、 肥満症、 耐糖 能異常、 インスリン抵抗性、 神経退縮症 （アルツハイマー病） などの治療薬とし て有用である （国際公開第 0 3/0 6 8 9 5 9号パンフレツトおよび国際公開第 02Z05 7 7 8 3号パンフレッ ト参照） 。
一方、 糖尿病の治療薬として有用'な化合物が多数報告されている。
例えば、 国際公開第 02/0 9 25 9 0号パンフレツトには、 式：
Figure imgf000002_0001
[X1: — 3アルキル等； R R2: H等； R3、 R R5: H、 CH3等； R26、 R27: H等； m: 0-3； X2: 0等； R6、 R7: H等； Y、 Z: —方が CH、 他方が Sまたは 0; R8: フエニル 等； R9: C1 5アルキル等〕
で表わされるペルォキシソーム増殖因子活性化受容体 （P PAR) 調節剤が P P AR媒介疾患 （例えば、 糖尿病） の予防 ·治療剤として有用であることが開示さ れている。 国際公開第 02 053547号パンフレットには、 式：
Figure imgf000003_0001
CR1: 置換されていてもよい 5員芳香族複素環基； X： 結合手、 0、 S、 -NR6-(R6: H、 置換されていてもよい炭化水素基等）等； Q: (^_2。の 2価の炭化水素基； Y: 結 合手、 0、 S、 -NR7- (R7: H、 置換されていてもよい炭化水素基等）等； 環 A: 1な いし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環； Z: _(CH2)n- Z1 -（n: 1〜8 Z1:. 0等）等； 環 B: 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環 等； U: 結合手等； W: の 2価の炭化水素基； R3: - OR8- (R8: H、 置換されてい てもよい炭化水素基）または- NR9R1Q -( 、 R10: H、 置換されていてもよい炭化水 素基等）等； ただし、 環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいべ ンゼン環の時、 Uは結合手を示す〕
で表わされるアルカン酸誘導体が、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能異常などの予防 - 治療剤として有用であることが開示されている。 '
国際公開第 99/11 255号パンフレツトには、 式：
Figure imgf000003_0002
[R1: — 8アルキル、 -8アルコキシ、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル等； R2: -C00R3 (R3: H、 — 4アルキル）等； A: — 8アルキレン等； G : — 8アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチルまたは-トロで置換されてよい 炭素環等； E1: (^—8アルキレン等； E2: - 0_等； E3: 単結合等； n: 0、 1; CyCl 環： 存在しない等]
で表わされる化合物が P PAR受容体の制御作用を有し、 糖尿病、 肥満、 シンド ローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症などの代謝異常疾患などの予 防 ·治療剤として有用であることが開示されている。 国際公開第 0 OZ64876号パンフレツトには、
Figure imgf000004_0001
〔環 Arl、 環 ArII、 環 Arlll: 置換していてもよい縮合環等； A: _0_、 -S -、 結 合、 - NR13-(R13: H、 アルキル等）等； B: -0-等； D: 結合、 エチレン； E: 結合、 エチレン； Z: R2102C-、 (R21)2NC0-(R21: H、 アルキル等）等； a、 b、 c、 e: 0-4; d: 0—5; f： 0-6； 〜1?12： H等〕
で表わされる化合物が P PARリガンド受容体結合剤、 P PAR受容体ァゴニス ト、 P PAR受容体アンタゴ-ストとして有用であり、 糖尿病治療剤として用い られることが開示されている。
国際公開第 0 I/O 0603号パンフレッ トには、 式：
Figure imgf000004_0002
〔X： C00H (エステル含む）等； X1： CH2等； 点線は X1が CHの時のみ、 描かれた結合 が二重結合であることを示す； X2： 0等； R R2: H、 Me等； n:. 1、 2; Υ、 Ζ: — 方が Ν、 他方が Sまたは 0; y: 0-5の整数； R3: CF3等〕
で表わされる化合物が P PAR δァゴニストとして用いられ、 P PAR δ媒介疾 患 （例えば、 高脂血症、 動脈硬化症、 1または 2型糖尿病など） の予防 .治療剤 として有用であることが開示されている。
国際公開第 9 7/3 1 907号パンフレツトには、 式：
Figure imgf000005_0001
〔A: 少なくとも 0、 N、 Sから選ばれるヘテロ原子を 1つ含む5- 6員へテロ環等； B: — 6アルキレン等； ALK: — 3アルキレン； R1: H、 ァノレキノレ； Z: ハロゲン で置換されていてよい-（Cwアルキレン）フエニル等〕
で表わされる化合物が P PAR γァゴニストとして有用であり、 高血糖、 1また は 2型糖尿病、 高脂血症等の予防 ·治療剤として用いることができることが開示 されている。
国際公開第 02/08 36 1 6号パンフレツトには、 式：
Figure imgf000005_0002
[Ar: 1-5個の同一又は異なったハロゲン原子等で置換されたフエニル等； R1: ハロゲン原子等； ： H等； R3、 R4: H、 ハロゲン原子； m: 1、 2; n: 2-7] で表わされる化合物が優れたインスリ ン抵抗性改善作用、 血糖低下作用、 脂質低 下作用、 抗炎症作用、 免疫調節作用、 過酸化脂質生成抑制作用、 P PAR活性化 作用を有し、 糖尿病治療薬として有用であることが開示されている。
国際公開第 0 1/5508 5号パンフレットには、 式：
Figure imgf000005_0003
〔A: OH等で置換されていてもよいァリール； Xい X2: H等； Y、 Ζ: Η等； η: 0- 3； m: 0、 1； Q: 0等； Ar: ァリーレン等； R厂 R4: H等〕
で表わされる化合物が P PAR関連疾患の治療薬として有用であり、 例えば、 2 型糖尿病、 耐糖能異常、 インスリン抵抗性、 高トリグリセリ ド血症等の治療薬と して有用であることが開示されている。
しかしながら、 これら公知の糖尿病治療薬が G P R 4· 0受容体機能調節作用を 有することは全く開示がなく、 これまで G P R 40受容体機能調節作用を有する 化合物 （GPR40ァゴニス トおよび GPR40アンタゴニス トとして有用な化 合物） について報告されておらず、 G PR 40受容体機能調節作用を有する化合 物の開発が望まれている。
発明の開示
本発明は、 インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防 ·治療薬として有用な G PR40受容体機能調節作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。 本発明者らは、 種々鋭意研究を重ねた結果、 後記式 （I ) で表わされる化合物 が予想外にも優れた GPR40受容体ァゴニス ト活性を有し、 更に安定性等の医 薬品としての物性においても優れた性質を有しており、 哺乳動物の GPR40受 容体関連病態または疾患の予防■治療薬として安全でかつ有用な医薬となること を見出し、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式 （ I )
Figure imgf000006_0001
[式中、 Xは Sまたは Oを、
R1および R 2は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 置換されていてもよ い C6_14ァリール基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていても よい Ci- 6アルキル基を示すか、 R1および R 2は互いに結合して、 それらが結 合する炭素原子と共に環を形成し、 Eは—W1— N (R5) 一 W2—、 -WX-CH (R6) — O— W2—、 —W1— O — CH (R6) — —、 -W1- S (O) n— W2—または一 W1— CH (R6) —ず一 (W1及び W2は同一または異なって、 結合手または置換されていてもよ い アルキレン基を、 R 5および R 6は置換されていてもよい複素環基また ほ置換されていてもよい炭化水素基を、 nは 1または 2を示す。 但し、 Xが Sで ある場合、 1 5ぉょぴ1 6は 1—6ァルキル基でなぃ。 ） を、
環 S 1は置換されていてもよい C アルキル基、 置換されていてもよい Ci— 6 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基をそれぞれさらに有してい てもよいベンゼン環またはピリジン環を、 '
R3および R4は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 .置換 されていてもよい Ci-6アルキル基または置換されていてもよい C卜 6アルコキ シ基'を、
R9および R1 Qは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子または C丄— 6アルコキシ基を、
Rは置換されていてもよいヒ'ドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を 示す。 ] で表わされる化合物またはその塩。 '
(2) Eが—W1— N (R5) — W2—、 -W1 -CH (R6) —O— W2—、 — W 1一 0— CH (R6) —W2—または一 Wi— CH (R6) -W2- (W1及び W2は 同一または異なって、 結合手または置換されていてもよい Ci- 3アルキレン基を、 R 5および R 6は置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい炭 化水素基を示す。 伹し、 Xが Sである場合、 ∑ 5ぉょび1 6は。1_6ァルキル基 でない。 ） 、
環 S 1が置換されていてもよい — 6アルキル基、 置換されていてもよい Ci-6 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基をさらに有していてもよい ベンゼン環、 かつ
R 9および R 1(5が水素原子である上記 （1) の化合物またはその塩。
(3) 上記 （1) の化合物またはその塩のプロドラッグ。
(4) R3および R4が同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハロゲン 原子である上記 （1) の化合物またはその塩。 (5) Eがー W1— N (R5) 一 W2— （W1及び W2は同一または異なって、 結 合手または置換されていてもよい C - 3アルキレン基を、 R 5は置換されていて もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基を示す。 伹し、 Xが Sで ある場合、 R5は アルキル基でない。 ） である上記 （1) の化合物または その塩。
(6) R5が置換されていてもよい C7 _ 6ァラルキル基である上記 （5) の化 合物またはその塩。
(7) Rがヒドロキシ基である上記 （1) の化合物またはその塩。
(8) Xが Sである上記 （1 ) の化合物またはその塩。
(9) 環 S 1がベンゼン環である上記 （1 )-の化合物またはその塩。 ·
(1 0) R9および R1 Gがともに水素原子である上記 （1 ) の化合物またはその 塩。
(1 1 ) 3- [4- [[4- [[ (2-フエ-ルェチル）（4-フエ-ル- 1， 3_チアゾール -2-ィ ル）ァミノ]メチル]ベンジル]才キシ]フエニル]プ口パン酸、
3_[2， 6-ジフルォロ- 4- [[4- [[(2_フエニルェチル）（4-フエニル -1, 3-チアゾー ル -2-ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエ二ノレ]プロパン酸、
2-フルォ口 -3- {4- [ (4-{[ (2-フェニルェチル) (4一フエニノレー 1, 3-チアゾール -2- ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ -ル }プ口パン酸、
3— {2—フノレオ口— 4— [ (4— {1— [(4—フエ二ノレ— 1, 3—チアゾールー 2—ィノレ）スルホエル] プチル}ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸、 またはその塩。
(1 2) 上記 （1) の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有して なる G P R 40受容体機能調節剤。
(1 3) 上記 （1) の化合物もしくはその塩またはそのプロ'ドラッグを含有して なる医薬。
( 1 4) 糖尿病の予防 '治療剤である上記 （1 3) の医薬。
(1 5) G PR 40受容体機能調節剤の製造のための、 上記 （1) の化合物もし くはその塩またはそのプロドラッグの使用。
(1 6) 糖尿病の予防 ·治療剤の製造のための、 上記 （1) の化合物もしくはそ の塩またはそのプロドラッグの使用。 (1 7) 哺乳動物に対して、 上記 （1 ) の化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグの有効量を投与することを特徴とする、 該哺乳動物における G PR 40 受容体機能調節方法。 ·
(1 8) 哺乳動物に対して、 上記 （1) の化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグの有効量を投与す ことを特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病の予 防または治療方法。 等に関する。
本発明の化合物、 その塩またはそのプロドラッグは、 優れた GPR 4 0受容体 機能調節作用を有しており、 糖尿病などの予防 ·治療剤として用いることができ る。
- 発明の詳細な説明
発明を実施するための最良の形態
本明細書中の 「ハロゲン原子」 としては、 特に断りのない限り、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 特に断りのない 限り、 例えば、 「置換されていてもよいじ アルキル基」 、 「置換されていて もよい C2— 6アルケニル基」 、 「置換されていてもよい C2— アルキニル基」 、 「置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基」 、 「置換されていてもよい C
6_14ァリール基」 、 「置換されていてもよい c7一 16ァラルキル基」 などが挙げ られる。
本明細書中の 「0 ^6アルキル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えばメ チル、 ェチノレ、 プロピノレ、 イ ソプロピノレ、 プチノレ、 イ ソプチノレ、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなどが挙げら れる。
本明細書中の 「C2— 6アルケニル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば ビュル、 プロぺニル、 イソプロぺニル、 2—プテン一 1一ィル、 4—ペンテン一 1一ィル、 5 キセン一 1ーィルなどが挙げられる。
本明細書中の 「C 2— 6アルキニル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば
2—プチン一 1—ィノレ、 4—ペンチン一 1ーィノレ、 5—へキシン一 1—ィノレなど が挙げられる。 本明細書中の 「じ3 _ 8シクロアルキル基」 としては、 特に断りのない限り、 例 えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどが挙 げられる。 '
本明細書中の 「C 6― 1 4ァリール基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば フエニル、 1 一ナフチノレ、 2—ナフチル、 2—ビフエユリノレ、 3—ビフエユリノレ、 4ービフエ二リル、 2—アンスリルなどが挙げられる。 該 C 6— 1 4ァリールは、 部分的に飽和されていてもよく、 '部分的に飽和された C 6— 1 4ァリールとしては、 例えばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書中の 「C 7 _ 1 6ァラルキル基」 としては、 特に断りのない限り、 例え ばベンジル、 フエネチノレ、 ジフエニルメチル、 1 _ナフチノレメチル、 2—ナフチ /レメチノレ、 2 , 2—ジフエ-ノレェチノレ、 3 —フエ二ノレプロピノレ、 4一フエニノレブ チノレ、 5—フエュノレペンチノレ、 2—ビフエ二リノレメチノレ、 3 —ビフエ-リノレメチ ル、 4ービフエ二リルメチルなどが挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 「ヒドロキシ基」 、 「置換されていてもよい 。アルコキ シ基 （置換されていてもよい アルコキシ基を含む） 」 、' 「置換されていて もよい複素環ォキシ基」 、 「置換されていてもよい C 6 _ 1 4ァリールォキシ基」 、
「置換されていてもよい C 7— i 6ァラルキルォキシ基」 などが挙げられる。
本明細書中の 「。^ 6アルコキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどが挙げられる。 また、 本 明細書中の 「じ 。アルコキシ基」 としては、 上記じ卜 6アルコキシ基に加え て、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシなどが挙げ られる。
本明細書中の 「複素環ォキシ基」 としては、 後述の 「複素環基」 で置換された ヒドロキシ基が挙げられる。 該複素環ォキシ基の好適な例としては、 テトラヒド ロビラニルォキシ、 チアゾリルォキシ、 ピリジルォキシ、 ビラゾリルォキシ、 ォ キサゾリルォキシ、 チェ-ルォキシ、 フリルォキシなどが挙げられる。
本明細書中の 「C 6― 1 4ァリールォキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 フエノキシ、 1 _ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシなどが挙げられ る。 .
本明細書中の 「C 6ァラルキルォキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えばべンジルォキシ、 フエネチルォキシなどが挙げられる。
本明細書中の 「0 ^ 6アルキルチオ基」 としては、 特に断りのない限り、 例え ばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 sec-プチルチオ、 tert -プチルチオ、 へキシルチオなどが挙げられる。
本明細書中の 「複素環基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 環構成原 子として、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1· 4·員 （単環、 2環又は 3環 式） 複素環基、 好ましくは （i) 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1. 0員） 芳香族複素環基、 （i i) 5ないし 1 0員非芳香族複素環基などが挙げられる。 なかでも 5または 6員芳香族複素環基が好ましい。 具体的には、 例えばチェニル (例： 2一チェ-ル、 3—チェニル等) 、 フリル (例： 2 _フリル、 3—フリル 等） 、 ピリジル (例： 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル等） 、 チアゾ リル （例： 2—チアゾリル、 4一チアゾリル、 5—チアゾリル等） 、. ォキサゾリ ル （例： 2—ォキサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリル等） 、 キノリ ル （例 ： 2—キノ リル、 3—キノ リル、 4一キノ リル、 5—キノリル、 8 _キノ リル等） 、 イソキノ リノレ （例 ： 1一^ f ソキノリル、 3—イソキノ リル、 4—イソ キノリル、 5—イソキノ リル等） 、 ピラジュル、 ピリ ミジ -ル （例： 2—ピリ ミ ジ -ル、 4 _ピリ ミジ-ル等） 、 ピロリル （例： 1一ピロリル.、 2—ピロリル、 3—ピロリル等） 、 ィミダゾリル （例 ： 1 _イミダゾリル、 2—^ f ミダゾリル、 4一イミダゾリル等） 、 ピラゾリル （例： 1—ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4 —ビラゾリル等） 、 ピリダジニル （例： 3—ピリダジニル、 4 _ピリダジエル 等） 、 イソチアゾリル （例： 3—イソチアゾリル、 4一イソチアゾリル、 5—ィ ソチアゾリル等） 、 イソォキサゾリル （例： 3—イソォキサゾリル、 4一イソォ キサゾリル、 5—イソォキサゾリル等） 、 インドリル （例： 1—インドリル、 2 一インドリル、 3—インドリル等） 、 2—べンゾチアゾリル、 2—ベンゾォキサ ゾリル、 ベンズィミダゾリル （例： 1一べンズィミダゾリル、 2—ベンズィミダ ゾリル等） 、 ベンゾ [b] チェニル （例： 2—べンゾ [b] チェニル、 3—ベン ゾ [b] チェニル等） 、 ベンゾ [b] フラ-ル （例： 2—ベンゾ [b] フラュル、 3—べンゾ [b] フラニル等） などの芳香族複素環基；
例えばピロリジエル （例： 1一ピロリジニル、 2—ピロリジ -ル、 3 _ピロリジ エル等） 、 ォキサゾリジニル （例： 2—ォキサゾリジニル等） 、 イミダゾリュル (例： 1一イミダゾリニル、 2—イミダゾリエル、 4 _イミダゾリニル等） 、 ピ ぺリジニル （例： 1―ピぺリジニル、 2—ピぺリジニル、 3一ピぺリジニル、 4 ーピペリジニル等） 、 ピペラジニル （例： 1—ピぺラジェル、 2—ピペラジニル 等） 、 モリホリニル （例： 2—モルホリニル、 3—モルホリニル、 4一モルホリ エノレ等） 、 チオモルホリニル （例： 2—チオモルホリニノレ、 -' 3—チォモノレホリニ ル、 4ーチオモルホ.リエル等） 、 テトラヒ ドロビラ-ル、 ォキソジォキソリル
(例： 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソール一4ーィル等） などの非芳香族複素環 基などが挙げられる。
本明細書中の 「。 — 6アルキルスルホエル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えばメチルスルホエル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピ ノレスルホエル、 へキシルスルホ -ル等が挙げられる。 '
本明細書中の 「^ アルキルスルフィニル基」 としては、 特に断りのない限 り、 例えばメチノレスノレフイエノレ、 ェチノレスノレフィニノレ、 プロピ/レスノレフィニノレ、 ィソプロピノレスノレフィ -ノレ、 へキシノレスノレフイエノレ等が挙げられる。
本明細書中の 「C 6^ 4ァリールスルホニル基」 としては、 特に断りのない限 り、 例えば、 フエ-ルスルホ -ル、 1一ナフチルスルホ-ル、 .2—ナフチルスル ホニルなどが挙げられる。
本明細書中の 「C6— 14ァリールスルフィニル基」 としては、 特に断りのない 限り、 例えば、 フエニルスルフィ二ノレ、 1 _ナフチノレスノレフィ二/レ、 2—ナフチ ルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 特に 断りのない限り、 例えばカルポキシル、 じ アルコキシ一カルボエル基 （例： メ トキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 tert-プト キシカルボニル等） 、 C6_14ァリールォキシ一カルボニル基 （例： フエノキシ カルボニル等） 、 C 7— i 6ァラルキルォキシ一カルボニル基 (例：ベンジルォキ シカルポニル、 フエネチルォキシカルボ-ル等） などが挙げられる。
本明細書中の 「ハロゲン化されていてもよい アルキル基」 としては、 特 に断りのない限り、 1ないし 5個の上記 「ハロゲン原子」 で置換されていてもよ い上記 rCi— eアルキル基」 が挙げられる。 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル イソプロピル、 ブチル、 tert -プチル、 ィソブチル、 トリフルォロメチルなど力 S 挙げられる。 '
本明細書中の 「ハロゲン化されていてもよい C 6アルコキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 1ないし 5個の上記 「ハロゲン原子」 で置換されていても よい上記 rc — 6アルコキシ基」 が挙げられる。 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ、 tert-ブトキシ、 トリフルォロメ トキシなどが挙げられる。 本明細書中の 「モノー又はジー C^ 6アルキルーァミノ基」 としては、 特に断 りのない限り、 上記 6アルキル基」 でモノ一又はジ一置換されたァミノ基 が挙げられる。 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチ ルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「モノ一又はジ _C6— 14ァリール一ァミノ基」 としては、 特に 断りのない限り、 上記 「C6_14ァリール基」 でモノー又はジー置換されたアミ ノ基が挙げられる。 例えば、 フエニルァミノ、 ジフエニルァミノ、 1—ナフチル ァミノ、 2—ナフチルァミノ、 ナフチルフエュルァミノなどが挙げられる。 本明細書中の 「モノ一又はジ _C7— 16ァラルキル一アミノ基」 としては、 特 に断りのない限り、 上記 「。746ァラルキル基」 でモノー又はジー置換された ァミノ基が挙げられる。 例えば、 ベンジルァミノ、 フエネチルァミノなどが挙げ られる。
本明細書中の 「N— C アルキル一 N— C6— 14ァリールーァミノ基」 とし ては、 特に断りのない限り、 上記 「0^6アルキル基」 及び上記 「C6_14ァリ ール基」 で置換されたァミノ基が挙げられる。 例えば、 N—メチル _N—フエ二 ルァミノ、 N—ェチルー N—フエニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「N— アルキル一N— C7_167ラルキルーァミノ基」 と しては、 特に断りのない限り、 上記 「じ ^アルキル基」 及ぴ上記 「C7_16ァ ラルキル基」 で置換されたァミノ基が挙げられる。 例えば、 N—メチル一 N—ベ ンジルァミノ、 N—ェチルー N—ベンジルァミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「モノ一又はジー 一 6アルキル一力ルバモイル基」 としては、 特に断りのない限り、 上記 「0 ^ 6アルキル基」 でモノー又はジー置換された力 ルバモイル基が挙げられる。 例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 イソプロピノレカノレバモイル、 へキシルカルバモイノレ、 ジメチルカルバモイル、 ジ ェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の 「モノ一又はジー C 6— 1 4ァリール一力ルバモイル基」 としては、 —特に断りのない限り、 上記 「C 6— 1 4ァリール基」 でモノー又はジー置換された 力ルバモイル基が挙げられる。 例えば、 フエ二ルカルバモイル、 1一ナフチルカ ルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル、 ジフエ二ルカルバモイル等が挙げられ る。
本明細書中の 「モノー又はジー 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基」 として は、 特に断りのない限り、 5ないし 7員複素環基でモノ一又はジー置換された力 ルバモイル基が挙げられる。 ここで、 5ないし 7員複素環基としては、 環構成原 子として、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む複素環基が挙げられる。 該複素環基とし ては、 例えばチェ-ル、 フリル、 ピリジル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピラジ ニル、 ピリ ミジニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリダジニル、 ィ ソチアゾリル、 イソォキサゾリル等が挙げられる。
「モノー又はジー 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基」 の好適な例としては、 2 _ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4 _ピリジルカルバモ ィル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3 —チェ-ルカルバモイル等が挙げられる。 本明細書中の 「モノー又はジー アルキルースルファモイル基」 としては、 特に断りのない限り、 上記 「C i— 6アルキル基」 でモノー又はジ一置換されたス ルファモイル基が用いられ、 例えば、 メチルスルファモイル、 ェチルスルファモ ィル、 プロピルスルファモイル、 イソプロピルスルファモイル、 へキシルスルフ ルファモイルなどが挙げられる。 本明細書中の 「モノー又はジー〇6—14ァリールースルファモイル基」 として は、 特に断りのない限り、 上記 「C6_14ァリール基」 でモノー又はジー置換さ れたスルファモイル基が用いられ、 例えば、 フエニルスルファモイル、 ジフエ二 ノレスルファモイル、 1一ナフチルスルファモイル、 2一ナフチルスルファモイノレ などが挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい C 一 6アルキル基」 、 「置換されていて もよい C2— 6アルケエル基」 、 「置換されていてもよい C2— 6アルキニル基」 お よび 「置換されていてもよい Ci— ioアルコキシ基 （置換されていてもよい 6アルコキシ基を含む） 」 としては、 例えば （1) ハロゲン原子； （2) ヒ ドロキ シ基； （3) アミノ基； (4) ニトロ基； （5) シァノ基'； (6) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい C — 6アルキル基、 モノー又はジ— C — 6アルキルーァミノ基、 C6— 14ァリール 基、 モノ一又はジ一 C6— 14ァリール一アミノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 Cj —6アルコキシ基、 d— 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィエル基、 —6アルキルスルホ-ル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 カル バモイル基、 チォカルバモイル基、 モノ一又はジ一 C i— 6アルキル一力ルバモイ ノレ基、 モノー又はジ一 C 6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノー又はジ一 C丄 アルキルースルファモイル基およびモノ一又はジ一 C
4ァリールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3'個の置換基で置換されて いてもよい複素環基 （好ましくはフリル、 ピリジル、 チェニル、 ピラゾリル、 チ ァゾリル、 ォキサゾリル、 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソールー 4一ィル） ；
(7) モノー又はジ一C^ 6アルキルーァミノ基； （8) モノー又はジ一 C6— 14 ァリールーァミノ基； （9) モノー又はジ一 C7— 16ァラルキル一アミノ基；
(10) N— C i— 6アルキル— N— C6— 14ァリール—アミノ基； （11) N-C !_ 6アルキル _N_C7— 16ァラルキルーァミノ基； （12) C 3— 8シクロアルキル 基； （13) ハロゲン化されていてもよい C — sアルコキシ基； （14) — 6アル キルチオ基； （15) Ci— eアルキルスルフィエル基； （16) じ 6アルキルスル ホニル基； （17) エステル化されていてもよいカルボキシル基； （18) 力ルバ モイル基； （19) チォカルバモイル基； （20) モノ—又はジ一 C 6アルキル— 力ルバモイル基； （21) モノー又はジー C6_14ァリール一力ルバモイル基；
(22) モノー又はジ一 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基； （23) カルボキ シル基で置換されていてもよい C 6アルキル一力ルポニルァミノ基 （例：ァセ チルァミノ、 プロピオニルァミノ等） ； （24) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 -トロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基、 モノ一又はジー Ci— 6アルキルーァミノ基、 C6— 14ァリール基、 モノー又はジ 一 C6— 14ァリール一アミノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、
C — 6アルキルチオ基、 C卜 6アルキルスルフィニル基、 c — 6アルキルスルホ ニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チォカ ルバモイル基、 モノー又はジ—C 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ--又はジ — C 6_14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノー又はジ一 Ci—
6アルキル一スルファモイル基およびモノ一又はジ _C6— 14ァリ一ルースルフ ァモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14 ァリールォキシ基； （25) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 エトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル基、 モノー又はジーじ
—6アルキルーァミノ基、 c6— 14ァリール基、 モノー又はジー' c6一 14ァリール ーァミノ基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、 〇 6アルキルチ ォ基、 C — 6アルキルスルフィエル基、 C — 6アルキルスルホニル基、 エステル 化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モ ノー又はジー C 6アルキル一力ルバモイル¾、 モノー又はジー C6— 14ァリー ノレ一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノー又はジー C ^^アルキル一スル ファモイル基およびモノー又はジー ( 6—14ァリールースルファモイル基から選 ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇6_14ァリール基； ' (26) 複素環ォキシ基； （27) スルファモイル基； （28) モノー又はジ一C^ アルキル一スルファモイル基； （29) モノー又はジー C 6— 14ァリールースルフ ァモイル基； （30) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァ ノ基、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル基、 モノー又はジー ァ ルキル—アミノ基、 C6— 14ァリール基、 モノ—又はジ一 C6— 14ァリール一アミ ノ基、 C3_8シクロアルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 C 6アルキルスルブイ二ル基、 C 6アルキルスルホニル基、 エステル化され ていてもよい力ルポキシル基、 カルパモイル基、 チォカルバモイル基、 モノー又 はジー C 6アルキル—力ルバモイル基、 モノ一又はジ一 C6_14ァリ一ルー力 ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノー又はジー C — 6アルキルースルファモ ィル基おょぴモノー又はジー C 6— 14ァリ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 7— 16ァラルキルォキシ基など から選ばれる 1ないし 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよ い、
「。 6アルキル基」 、 「C 2— 6ァルケ-ル基」 、 「C 2— 6アルキ-ル基」 およ ぴ 「C i— アルコキシ基 （C i— 6アルコキシ基を含む） 」 が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい c3_8シクロアルキル基」 、 「置換され ていてもよい C6_147リール基」 、 「置換されていてもよい C7_16ァラルキル 基」 、 「置換されていてもよい複素環基」 、 「置換されていてもよい複素環ォキ シ基」 、 「置換されていてもよい C6— 14ァリールォキシ基」 および 「置換され ていてもよい C7— 16ァラルキルォキシ基」 としては、 例えば （1) ハロゲン原 子； （2) ヒ ドロキシ基； （3) アミノ基； （4) ニトロ基； （'5) シァノ基；
(6) 置換されていてもよい — 6アルキル基； （7) 置換されていてもよい C2 —6アルケニル基； （8) 置換さ.れていてもよい C 2_6アルキニル基； （9) ハロ ゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されてい てもよい アルキル基、 モノー又はジー C — 6アルキル—ァミノ基、 。
4ァリール基、 モノ一又はジ一 C6一 14ァリールーァミノ基、 C.3— 8シクロアルキ ル基、 — 6アルコキシ基、 — 6アルキルチオ基、 C 6アルキルスルフィニ ル基、 C 6アルキルスルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル 基、 カルパモイル基、 チォカルバモイル基、 モノー又はジー C 6アルキル一力 ルバモイル基、 モノー又はジ一 C6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモ ィル基、 モノ一又はジ一 Ci— sアルキル一スルファモイル基およびモノー又はジ 一 C 6— 14ァリール一スルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい C6_147リール基； （10) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい Ci— 6アルキル基、 モノ一又はジー Ci— 6アルキルーァミノ基、 〇6_14ァリール基、 モノー又はジ 一 C6— 14ァリール一アミノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、
C — 6アルキルチオ基、 C 6アルキルスルフィエル基、 C卜 6アルキルスルホ
-ル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チォカ ルバモイル基、 モノー又はジー C i_6アルキル—カルパモイル基、 モノ一又はジ 一 C 6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジ _Ci― 6アルキルースルファモイル基およびモノー又はジー C 6— 14ァリ一ルースルフ ァモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 14 ァリールォキシ基； （11) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい Ci- 6アルキル基、 モノ一又はジ一
—6アルキル一アミノ基、 〇6ー14ァリール基、 モノー又はジ一 C6— 14ァリール —ァミノ基、 C3_8シクロアルキル基、 Ci— 6アルコキシ基、 C - 6アルキルチ ォ基、 C 6アルキルスルフィエル基、 C 6アルキルスルホ-ル基、 エステル . 化されていてもよいカノレポキシル基、 カノレバモイノレ基、 チォ力/レバモイノレ基、 モ ノー又はジー C i— 6アルキル一力ルバモイル基、 モノー又はジ一 C6— 14ァリー ノレ一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノー又はジー C — 6アルキル一スル ファモイル基およびモノ一又はジ一 C 6— 14ァリ一ルースルファモイル基から選 ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7—167ラルキルォキシ 基； （12) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ノヽ ロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル基、 モノー又はジー — 6アルキル一 アミノ基、 C6— 14ァリール基、 モノー又はジー C6— 14ァリールーァミノ基、 C
3— 8シクロアルキル基、 アルコキシ基、 C — 6アルキルチオ基、 Ci— 6ァ ルキルスルフィエル基、 C 6アルキルスルホエル基、 エステル化されていても よい力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノー又はジ一 C 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ—又はジー C6— 14ァリール—力ルバモイ ル基、 スルファモイル基、 モノ—又はジー C — 6アルキル一スルファモイル基お よびモノ一又はジー Ce-i 4ァリールースルファモイル基から選 れる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環基 （好ましくはフリル、 ピリジル、 チェニル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル） ； ひ3) モノー又はジ一 Ci— 6アルキルーァミノ基； （14) モノー又はジ一 C6— 14ァリール一ァミノ 基； （15) モノ一又はジ一 C7— 16ァラルキル一アミノ基； （16) ^1—0^ 67 ルキル _N— C6— 14ァリール一アミノ基； （17) N— C卜 6アルキル一N— C 7 一 16ァラルキル一アミノ基； （18) C3一 8シクロアルキル基； （19) 置換されて いてもよい C — 6アルコキシ基； （20) C — 6アルキルチオ基； （21) 6ァ ルキルスルフィニル基； (22) C .6アルキルスルホニル基； (23) エステル化 されていてもよいカルボキシル基； （24) 力ルバモイル基； （25) チォカルバ モイル基； （26) モノー又はジー C 6アルキル一力ルバモイル基； （27) モノ —又はジー C6一 14ァリール一力ルバモイル基； （28) モノー又はジー 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基； （29) スルファモイル基； （30) モノー又はジ _C i— 6アルキルースルファモイル基； （31) モノー又はジ _C6_14ァリール ースルファモイル基.などから選ばれる 1ないし 5個の置換基をそれぞれ置換可能 な位置に有していてもよい、
「C 3一 8シクロアルキル基」 、 「C6— 14ァリール基」 、 「C7一 16ァラルキル 基」 、 「複素環基」 、 「複素環ォキシ基」 、 「C6― 14ァリールォキシ基」 およ び 「C7— 16ァラルキルォキシ基」 が挙げられる。 ·'
本明細書中の 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 特に断りのない限 り、 （1) 置換されていてもよい C — 6アルキル基； （2) 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基； （3) 置換されていてもよい C2_6アルキュル基； （4) 置 換されていてもよい C3一 8シクロアルキル基； (5) 置換されていてもよい C6— 14ァリール基； （6) 置換されていてもよい アルコキシ基； （7) 置換さ れていてもよいァシル基； （8) 置換されていてもよい複素環基 （好ましくはフ リル、 ピリジル、 チェニル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル） ； （9) スルファモイル基； （10) モノー又はジ一 C - 6アルキル一スルファモイル基； (11) モノー又はジ一 C6_14ァリールースルファモイル基などから選ばれる 1 または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。 また、 「置 換されていてもよいアミノ基」 が 2個の置換基で置換されたァミノ基である場合、 これらの置換基は、 隣接する窒素原子とともに、 含窒素複素環を形成していても よい。 該 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に W 少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から 選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5ないし 7員の含窒素 複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例と'しては、 ピロリジン、 イミダ ゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリ ン、 チアゾリジン、 ォキサゾリジンなどが挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 特に断りのない限 り、 式：一 COR7、 — CO— OR7、 — S O2R7、 - S OR7, -PO (OR 7) (OR8) 、 —CO— NR7 aR8 a、 一 C S— NR7 aR8 a [式中、 R7および R8は、 同一または異なって、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基また は置換されていてもよい複素環基を示す。 R7 aおよび R8 aは、 同一または異な つて、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示すか、 R7 aおよび R8 aは、 隣接する窒素原子とともに、 置換され ていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい] で表される基などが挙げられ る。
R7 aおよび R8 aが隣接する窒素原子とともに形成する 「置換されていてもよ い含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子とし て炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子 及び窒素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5な いし 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例としては、 ピ 口リジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ヒ。ペリジン、 ピぺラジン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 チアゾリジン、 ォキサゾリジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、 置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有していてもよ い。 このような置換基としては、 ヒドロキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル基、 C6_14ァリール基、 C7— 16ァラルキル基などが挙げられる。 「置換されていてもよいァシル基」 の好適な例としては、 ホルミル基、 カルボ キシル基、 力ルバモイル基、 6アルキル一力ルポニル基 （例： ァセチル、 ィ ソブタノィル、 イソペンタノィル等） 、 C 6アルコキシ一力ルポニル基 （例： メ トキシ力/レポ二ノレ、 エトキシカノレポ二ノレ、 プロポキシカノレポ二ノレ、 tert—ブ トキシカルボニル等） 、 C3— 8シクロアルキル一カルボニル基 （例：シクロペン チルカルボニル、 シクロへキシノレカノレボェノレ等） 、 C 6— 14ァリーノレ一力/レポ二 ル基 （例：ベンゾィル、 1 _ナフトイル、 2—ナフトイル等） 、 C7— 16ァラル キル一カルボニル基 （例： フエ二ルァセチル、 2—フエエルプロパノィル等） 、 C6— 14ァリールォキシ—カルボ-ル基 （例： フエ-ルォキシカルポニル、 ナフ チルォキシカルボニル等） 、 C7— 16ァラルキルォキシ一力ルポニル基 （例：ベ ンジルォキシカルボニル、 フエネチルォキシカルボ-ル等） 、 モノー又はジー C i— 6アルキル力ルバモイル基、 モノー又はジ一 C 6— 14ァリ一ルーカノレバモイル 基、 C 3_8シクロアルキル一力ルバモイル基 （例：シクロプロピル力ルバモイル 等） 、 C 7— 6ァラルキル一力ルバモイル基 （例：ベンジルカルバモイル等） 、 アルキルスルホ-ル基、 C6_14ァリールスルホ-ル基、 含^素複素環一- カルボ-ル基 （例： ピロリジニルカルポ-ル、 ピペリジノカルボ-ル等） 、 じ
—6アルキルスルフィニル基、 C 6— 14ァリールスルフィエル基、 チォカルバモイ ノレ基、 スルファモイル基、 モノー又はジ一 C卜6アルキルスルファモイル基、 モ ノ一又はジー C6_14ァリ一ルースルファモイル基、 モノー又はジ一 C7— 16ァラ ルキルースルファモイル基 （例 ： ベンジルスルファモイル等) などが挙げられる。 本明細書中の 「置換されていてもよい C — 3アルキレン基」'における rC -s アルキレン基」 は、 直鎖状または分岐鎖状であり、 例えばメチレン、 エチレン、 1一メチルエチレン、 プロピレンなどが挙げられる。 該〇卜 3アルキレン基は、 置換可能な位置に、 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換 基としては、 例えばハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 モノー又はジー C 卜 6アルキル一アミノ基、 モノー又はジ _c6_14ァリール アミノ基、 モノー 又はジ一 C7— 16ァラルキル一アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 C^ 6アルコキ シ基、 アルキルチオ基、 C卜 6アルキル基などが挙げられる。
R1および R 2が互いに結合してそれらが結合する炭素原子と共に形成する 「環」 としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及 ぴ酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし
8員環が挙げられる。 このような環の好適な例としては、 ベンゼン、 ジヒ ドロべ ンゼン、 テ.トラヒ ドロベンゼンなどの 5ないし 8員炭化水素環； ピロリン、 ビラ ゾリン、 ピリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピリミジン、 ジ ヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリ ミジン、 チォフェン、 ジヒ ドロチォフェン、 フラン、 ジヒ ドロフラン、 ピラン、 ジヒ ドロピラン、 ァゼピン、 ォキサゼピンな どの 5ないし 8員複素環などが挙げられる。 .
本発明の式 （ I ) で表わされる化合物 （以下、 化合物 （I ) と略する場合があ る） およびその塩について説明する。
式 （I ) 中の Xは Sまたは Oを示す。 Xは好ましくは Sである。
式 （ I ) 中の R1および R 2は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 置換 されていてもよい C 6— 14ァリール基、 置換されていてもよい複素環基または置 換されていてもよい Ci— 6アルキル基を示すか、 R 1および R 2は互いに結合し て、 それらが結合する炭素原子と共に環を形成する。 R1および R2は、 それぞ れ、 好ましくは水素原子、 置換されていてもよい C 6— 14ァリール基、 複素環基、 またはハロゲン化されていてもよい C 6アルキル基を示す。
R1は好ましくは水素原子であり、 R 2は好ましくは置換されていてもよい C6 」14ァリール基またはハロゲン化されていてもよい アルキル基、 さらに好 ましくは置換されていてもよい C6_14ァリール基である。
ここで、 置換されていてもよい C 6一 14ァリール基は、 好ましくはハロゲン原 子、 ハロゲン化されていてもよい Ci— 6アルキル基から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよいじ6—14ァリール基 （好ましくはフエ-ル） であ る。
式 （ I.) 中の Eは一 V^_N (R5) 一 W2—、 -W^CH (R6) 一 O— W2 一、 -W'-O-CH (R6) —W2—、 -W1- S (O) n_W2—または一 W1 -CH (R6) -W2- (W1および W2は、 同一または異なって、 結合手または 置換されていてもよい C アルキレン基を、 R 5および R 6は置換されていて もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基を、 nは 1または 2を示 す。 但し、 Xが Sである場合、 R5および R6は C — 6アルキル基でない。 ） を 示し、 好ましくは一 ^—N (R5) —W2—または一 W1— S (O) n-W2-
(W W R5および nは前記と同意義を示す。 ） を示す。 Eはさらに好まし くは一 W1— N (R5) 一 — (W\ W2および R5は前記と同意義を示す。
R5は好ましくは置換されていてもよい炭化水素基を、 さらに好ましくは置換さ れていてもよい C 7— 16ァラルキル基を示す。 但し、 Xが Sである場合、 R5は Ci— 6アルキル基でない。 ） を示す。
R5の好適な具体例としては、 （1) ハロゲン原子およびじェ^アルキル基から 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇7—16ァラルキル基 (好ましくはベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル） 、 および
(2) C^ 6アルコキシ基、 C — 6アルキルチオ基、 モノー又はジー C^sアルキ ル―ァミノ基、 複素環基 （好ましくはピリジル） 、 C -6アルキルスルフィエル 基および C ^6アルキルスルホュル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい Ci— 6アルキル基 （伹し、 Xが Sである場合、 R5は C^eァ ルキル基でない） が挙げられる。 - 式 （ I ) 中、 Xが Sである場合、 R5は、 好ましくは、 ハロゲン原子および C i— eアルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7 ― 6ァラルキル基である。
Eの好適な具体例としては、 1) 一 W1— N (R5) 一 W2— (W1が結合手、 W2が Cト3アルキレン基 （好ましくはメチレン） 、 かつ
R5が (1) ハロゲン原子および C i— 6アルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C 7— 16ァラルキル基 （好ましくはベンジル、 フエ ネチル、 3—フエ-ルプロピル） 、 または
(2) Ci— eアルコキシ基、 C — 6アルキルチオ基、 モノー又はジー Ci— 6アルキ ルーアミノ基、 複素環基 （好ましくはピリジル） 、 6アルキルスルフィエル 基およぴ〇 — 6アルキルスルホ -ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C — 6アルキル基 （伹し、 Xが Sである場合、 R5は Ci-eァ ルキル基でない） ；および
2) — — S (O) n— W2— (W1が結合手、 W2が 6アルキル基で置換 されていてもよい — 3アルキレン基 （好ましくはメチレン） 、 かつ nが 1また は 2を示す） が挙げられる。
式 （ I) 中の環 S 1は置換されていてもよい — 6アルキル基、 置換されてい てもよい C 一 6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基をそれぞれ さらに有していてもよいベンゼン環またはピリジン環を示す。 これら置換基の数 は、 例えば 1または 2個であり、 置換位置は特に限定されない。 環 S1は好まし くはベンゼン環またはピリジン環を示し、 さらに好ましくはベンゼン環を示す。 式 （I ) 中の R 3および R 4は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロ ゲン原子'、 置換されていてもよい Ci— 6アルキル基または置換されていてもよい Ci- 6アルコキシ基を示し、 好ましくは水素原子またはハロゲン原子 （好ましく はフッ素原子） を示す。
式 （I ) 中の R 9および R 1 (3は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロ ゲン原子または アルコキシ基を示し、 好ましくは水素原子またはハロゲン 原子 （好ましくはフッ素原子） を、 さらに好ましくは水素原子示す。
式 （ I ) 中の Rは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていても よいアミノ基を示し、 好ましくは置換されていてもよいヒ ドロキシ基を示し、 さ らに好ましくはヒドロキシ基または Ci— 6アルコキシ基を示す。 なかでも、 ヒド ロキシ基が好ましい。
「化合物 （J ) の好適な例」 としては、 以下の化合物が挙げられる。
[化合物 A] '
R1及び R 2が同一または異なって、 それぞれ（1)水素原子、
(2) ハロゲン原子で置換されていてもよい〇6_14ァリール基 （好ましくはフエ ニル） 、 .
(3) 複素環基 （好ましくはピリジル） 、 または
(4) C卜 6アルキル基；
Eがー W1— N (R5) — W2—、
かつ W1および W2が、 同一または異なって、 結合手または Ci- 3アルキレン基 (好ましくは、 W1が結合手、 かつ W2が〇卜3アルキレン基 （好ましくはメチ レン） ） 、.
R5が （1) ハロゲン原子および C ^ 6アルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C7— 167ラルキル基 （好ましくはベンジル、 フエ ネチル、 3—フエニルプロピル） 、 または
(2) 6アルコキシ基、 C 6アルキルチオ基、 モノ—又はジー C -eアルキ ル―ァミノ基、 複素環基 （好ましくはピリジル） 、 C 一 6アルキルスルフィニル 基おょぴ C アルキルスルホニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C -6アルキル基 （但し、 Xが Sである場合、 R5は d— 6ァ ルキノレ基でない） ；
R3および R4が同一または異なって、 水素原子またはハロゲン原子； 環 S 1がベンゼン環；
R9および R1 Qが水素原子；かつ .
Rがヒ ドロキシ基または — 6アルコキシ基 （好ましくはヒ ドロキシ基） である 化合物。
- ' .
[化合物 B]
R1及び R 2が同一または異なって、 それぞれ（1)水素原子、
(2) ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい Ci— 6アルキル基から選ばれ る 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ6—14ァリール基 （好ましく はフエ-ル） 、
(3) 複素環基 （好ましくはピリジル） 、 または '
(4) ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル基；
Eが 1) —W1— N (R5) 一 W2—、
かつ W1および W2が、 同一または異なって、 結合手またはじ アルキレン基 (好ましくは、 W1が結合手、 かつ W2が C _3アルキレン基 （好ましくはメチ レン） ） 、
R5が (1) ハロゲン原子および C i— 6アルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい〇7—16ァラルキル基 （好ましくはベンジル、 フエ ネチル、 3—フエ-ルプロピル） 、 または
(2) C 6アルコキシ基、 C，— 6アルキルチオ基、 モノー又はジー Ci— 6アルキ ルーアミノ基、 複素環基 （好ましくはピリジル） 、 Ci— 6アルキルスルフィニル 基および Ci— 6アルキルスルホニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい C 6アルキル基 （但し、 Xが Sである場合、 R5は d— 6ァ ルキル基でない） ；または 2) 一 W1— S (O) n— W2—、
かつ W1および W2が、 同一または異なって、 結合手または C^ eアルキル基で 置換されていてもよい 一 3アルキレン基 （好まし'くは、 W1が結合手、 かつ W 2が — 6アルキル基で置換されていてもよい C -3アルキレン基 （好ましくは メチレン） ） 、
nが 1または 2 ；
R3および R4が同一または異なって、 水素原子またはハロゲン原子 （好ましく はフッ素原子） ；
環 S 1がベンゼン環またはピリジン環 （好ましくはベンゼン環） ；
R9および R1 Qが同一または異なって、 水素原子またはハロゲン原子 (好ましく - はフッ素原子） ；かつ
Rがヒ ドロキシ基または d_6アルコキシ基 （好ましくはヒ ドロキシ基） である 化合物。 [化合物 C]
3 - [4- [[4- [[(2-フ ニルェチル）（4 -フエエル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）アミノ] メチル]ベンジル]ォキシ]フ ニル]プロパン酸 （実施例 3 2) ；
3 - [2, 6-ジフルォロ- 4- [[4- [[(2-フエニルェチル）（4-フエニル- 1, 3_チアゾー ル- 2 -ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエニル]プロパン酸 （実施例 4 2) ； '
2_フルォ口 -3 - {4- [(4-{[ (2-フエュルェチル) (4-フェニル- 1, 3-チアゾーノレ _2 - ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ノレ }プ口パン酸 （実施例 5
1) ；
3- {2-フルォ口 -4- [ (4- { 1- [ (4-フユニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）スルホニル] プチル}ベンジノレ）ォキシ]フ 二ル}プロパン酸 （実施例 5 7) ；
またはその塩。
化合物 （ I ) の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属 塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アル ミニゥム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメ チルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2， 6—ルチジン、 エタ ノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシルァ ミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N，ージベンジルエチレンジァミン等との 塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスノレホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p —トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩 の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル-チン等との塩が挙げら れ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 ダルタミ ン酸等との塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩 （例：ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アル力 リ土類金属塩 （例：カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の金属 塩；アンモニゥム塩等が、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例 えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩；又は酢酸、 フタ ル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタン スルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
化合物 （ I ) およびその塩のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵 素や胃酸等による反応により化合物 （ I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に 酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等によ り加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物をいう。
化合物 （ I ) のプロドラッグとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化またはリン酸化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) のァミノ基がェ ィコサノィル化、 ァラエル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （5—メチルー 2 一ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一^ fル） メ トキシカルボニル化、 テトラヒ ドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 tert—ブ チル化された化合物等） ；化合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン 酸化またはホウ酸化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 スクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物等） ；化合物 ( I ) のカルボキシ基がエステル化またはアミ ド化された化合物 （例えば、 化合 物 （I ) のカルボキシ基が C i— 6アルキルエステル化、 フエニルエステル化、 力 ルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキ シメチルエステノレ化、 ェトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジノレ エステル化、 ( 5—メチルー 2 _ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル) メ チノレエステル化、 シク口へキシルォキシカルボエルェチノレエステル化、 · メチルァ ミ ド化された化合物等） 等が挙げられ、 なかでも化合物 （ I ) のカルボキシ基が メチル、 ェチル、 tert—プチルなどの C i— 6アルキル基でエステル化された化合 物が好ましく用いられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物
( I ) から製造することができる。
また、 化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的条件で 化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
以下に、 化合物 （ I ) またはその塩の製造法を説^する。
以下の反応式における各記号は、 特記しないかぎり前記と同意義を示す。 また、 反応式中の各化合物は、 塩を形成していてもよく、 該塩としては、 例えば化合物 ( I ) の塩と同様のものが挙げられる。
反応式中の各工程において、 生成物は反応混合物のまま、 あるいは粗製物とし て次反応に用いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離することも でき、 通常の分離手段 （例：再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなど） により容 易に精製することもできる。 また、 各化合物の製造時に使用する溶媒の量は、 反 応混合物が撹拌できる量であれば特に限定はない。
化合物 （I ) は、 例えば以下の反応式 1等で示される方法またはこれに準じた 方法に従って製造することができる。
Figure imgf000029_0001
上記反応式中、 式（1)、 （11)、 （111)、 （1-1)で表わされる化合物は、 以下、 そ れぞれ化合物（1)、 化合物（11)、 化合物（111)、 化合物（1-1)と略す。
化合物 （I) および化合物 （1-1) は、 化合物 （II) と化合物 （ΙΠ) とを反応 させて得られる化合物を所望により加水分解反応に付すことによって製造するこ とができる。
化合物 （II) と化合物 （III) との反応は、 例えば光延反応 （シンセシス
(Synthesis) 、 1 9 8 1年、 1一 2 7頁） を利用して行われる （工程 A) 。 ェ 程 Aで用いられる化合物 （II) の Rは、 置換されたヒドロキシ基または置換され ていてもよいアミノ基であることが望ましい。
工程 Aでは、 化合物 （II) と化合物 （III) とを、 ァゾジカルボン酸ジェチル ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1, Γ -(ァゾジカルポニル）ジピペリジンな どのァゾジカルボキシラート類およびトリフエニルホスフィン、 トリブチルホス フィンなどのホスフィン類の存在下で反応させる。
化合物 （III) の使用量は、 化合物 （II) 1モルに対し、 約 1ないし約 5モル 好ましくは約 1ないし約 2モルである。
該 「ァゾジカルポキシラート類」 および 「ホスフィン類」 の使用量は、 それぞ れ化合物 （Π) 1モルに対し、 約 0. 5ないし約 5モル、 好ましくは約 1ない し約 2モルである。
工程 Aの反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このよう な溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジフエエルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4-ジォキサン、 1, 2-ジメ トキシェタンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルェ ンなどの芳香族炭化水素類； シク口へキサン、 へキサンなどの飽和炭化水素類； N，N -ジメチルホルムアミ ド、 N，N -ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホ リック トリアミ ドなどのァミ ド類； 1 , 3 -ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン、 N-メチ ルピロリ ドンなどの環状尿素及びアミ ド類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど のノ、ロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、 プロピオ二-トリルなどの二トリル 類；ァセトン、 ェチルメチルケトンなどのケトン類； ジメチルスルホキシドなど のスルホキシド類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
工程 Aの反応時間は通常約 5分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 1 0分ないし 約 2 4時間である。 工程 Aの反応温度は通常約一 2 0ないし約 2 0 0 °C、 好まし くは約 0ないし約 1 0 0 °Cである。
工程 Aにより得られた化合物 （I) において、 Rが置換されたヒ ドロキシ基ま たは置換されていてもよいアミノ基 （好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基、 tert-ブトキシ基、 イソプロポキシ基などの C 6アルコキシ基） である場合に は、 化合物 （I) を加水分解反応に付すことにより、 化合物 （I) のうち Rがヒ ドロキシ基である化合物、 すなわち、 化合物 （1-1 ) を製造することができる (工程 B) 。
該加水分解反応は、 酸あるいは塩基を用い、 常法にしたがって行われる。 酸と しては、 例えば塩酸、 硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素などのル イス酸類； トリフルォロ酢酸、 P-トルエンスルホン酸などの有機酸類などが用 いられる。 ここで、 ルイス酸は、 チオールまたはスルフイ ドと併用することもで きる。
塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムな どの水酸化アルカリ金属；水酸化バリゥムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリウムメ トキシド、 ナ トリウムエトキシド、 カリウム第三ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシ ド； トリェチルァミン、 イミダゾール、 ホルムアミジンなどの有機塩基類などが 用いられる。 これら酸および塩基の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対して約 0 5〜 1 0モル、 好ましくは約 0. 5〜6モルである。
加水分解反応は、 無溶媒で行うか、 該反応に不活性な溶媒を用いて行われる。 このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばメタ ノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、 トルエンな どの芳香族炭化水素類；シク口へキサン、 へキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸 酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1,2 -ジメ トキシエタ ンなどのエーテル類； Ν,Ν_·ジメチルホルムアミ ド、 Ν，·Ν-ジメチルァセトアミ ド などのァミ ド類； 1， 3 -ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン、 Ν, -メチルピロリ ドンなど の環状尿素及びアミ ド類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1,2- ジク口ロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトン、 メチルェチルケトンな どのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒、 ま たはそれらの混合溶媒などが好ましい。
工程 Βの反応時間は通常 1 0分〜 6 0時間、 好ましくは 1 0'分〜 1 2時間であ る。 工程 Βの反応温度は通常一 1 0〜2 0 0°C、 好ましくは 0〜 1 2 0°Cである < 反応式 1で用いられる化合物 （II) 及び （III) は、 市販品として容易に入手 でき、 また、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することも できる。 例えば、 化合物 （III) のうち、 E =— W1— N (R5) — W2—であり. かつ W1が結合手である式（III- 1)の化合物 （化合物 （ΠΙ-1). ) は以下の反応 式 2で示される方法によって製造することができる。
反応式 2
Figure imgf000032_0001
( 1 1 1 -1 )
[式中、 Lは脱離基を、 R xは置換されていてもよい炭化水素基を示す] 上記反応式中、 式（I'V)、 （V)、 （VI-1)で表わされる化合物は、 以下、 それぞれ 化合物（IV)、 化合物（V)、 化合物（Π - 1)と略す。
Lで示される 「脱離基」 としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョゥ素原子のハロゲン原子；例えばメタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニル ォキシ、 トリクロ口メタンスルホニルォキシなどのハロゲン化されていてもよい
C i - 6アルキルスルホニルォキシ基；置換基を有していてもよい C 6 。ァリー ルスルホ -ルォキシ基などが挙げられる。 該 '「置換基を有していてもよい 。ァリールスルホ-ルォキシ基」 としては、 例えばメチル、 ェチルなどの c — 6 アルキル基；例えばメ トキシ、 ェトキシなどの 6アルコキシ基；および二ト 口基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C e— i。ァリールスル ホニルォキシ基 （例： フエニルスルホ -ルォキシ、 ナフチルスルホニルォキシ 等） などが挙げられ、 具体例としては、 フエエルスルホニルォキシ、 m --トロ フエニルスルホニノレオキシ、 p-トルエンスルホ-ルォキシなどが挙げられる。
R xで示される 「置換されていてもよい炭化水素基'」 は、 前記 「置換されてい てもよい炭化水素基」 と同義であり、 なかでも、 例えばメチル、 ェチル、 tert - プチル、 イソプロピルなどの アルキル基が好ましい。 反応式 2において、 化合物 （V) と化合物 （IV) とを反応させることによって 化合物 （VI- 1) を製造する （工程 。
'工程 Cの反応は、 無溶媒で行う力 \ 該反応に不活性な溶媒を用いて行われる。 このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν，Ν -ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類； 1，3- ジメチル- 2-ィミダゾリジノン、 Ν-メチルピロリ ドンなどの環状尿素及びァミ ド 類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ベンゼン、 トルエンなどの芳 香族炭化水素類；シク口へキサン、 へキサンなどの飽和炭化水素類；ジェチルェ 一テ^ \ ジイソプロピノレエ一テ^^、 ジフエニノレエーテ Λ^、 テトラヒ ドロフラン、 1，4-ジォキサン、 1, 2-ジメ トキシェタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プチ ルなどのエステル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
工程 Cの反応は、 所望により塩基の存在下で行われる。 該 「塩基」 としては、 金属ナトリゥム、 金属力リゥムなどのアルカリ金属；水素化ナトリゥムなどの金 属水素化物；ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬； トリェチルァミン、 トリ プロピルァミン、 トリプチルァミン、 Ν -ェチルジイソプロピルァミン、 シク口 へキシルジメチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン、 Ν，Ν-ジメチルァエリン. Ν -メチルビペリジン、 Ν-メチルピロリジン、 Ν-メチルモルホリンなどの第 3級 アミン類；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウ ムなどの水酸化アル力リ金属；水酸化バリゥムなどの水酸化アル力リ土類金属； 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水 素ナトリゥムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリゥム、 酢酸アンモニゥム などの酢酸塩などが挙げられる。 これら塩基の使用量は、 化合物 （IV) 1モル に対して約 1ないし約 2 0モル、 好ましくは約 1ないし約 1 0モルである。
化合物 （IV) の W2が結合手である場合は、 一般に金属触媒を用いて反応を促 進させることができる。 該金属触媒としては、 さまざまな配位子を有する金属複 合体が用いられ、 例えばパラジウム化合物 〔例：パラジウム（II) アセテート、 テトラキス.（トリフエュルホスフィン）パラジウム（0)、 塩化ビス（トリフエニル ホスフィン）パラジウム（π)、 ジクロロビス（トリェチルホスフィン）パラジウム (0)、 トリス（ジベンジリデンアセ トン）ジパラジウム一 2 , 2，一ビス（ジフエ二 ルホスフイノ）一 1 , 1 ' —ビナフチル、 酢酸パラジウム（I I)と 1 , 1， 一ビス (ジフエニルホスフイノ）フエ口センの複合体など〕 .、 エッケル化合物 〔例：テ トラキス（トリフエニルホスフィン）ニッケル（0)、 塩化ビス（トリエチルホスフ イン）ニッケル（11)、 塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン）ニッケル（I I)など〕 、 ロジウム化合物 〔例：塩化トリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（Π Ι)な ど〕 、 コバルト化合物、 銅化合物 〔例：酸化銅、 塩化銅（Π)など〕 、 白金化合 物などが用いられる。 なかでも、 パラジウム化合物、 エッケル化合物およぴ銅化 合物が好ましい。 これらの金属触媒の使用量は、 化合物（IV) 1モルに対し、 約 0 .. 0 0 0 0 0 1〜 5モル、 好ましくは約 0 . 0 0 0 1〜 1モルである。 本反応 で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、 不活性なガス （例えばアルゴンガ スもしくは窒素ガス） 気流中で反応を行うことが好ましい。
化合物 （V) の使用量は、 化合物 （IV) 1モルに対し、 約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルである。
工程 Cの反応時間は、 通常約 1 0分ないし約 1 2時間、 好ましくは約 1 0分な いし約 5時間である。 工程 Cの反応温度は、 通常約一 3 0ないし約 1 5 0 °C、 好 ましくは約一 2 0ないし約 1 0 0 °Cである。
ついで、 化合物 （VI- 1 ) を還元反応に付すことにより化合物 （I I I-1 ) を製造 する （工程 D) 。 還元反応は、 還元剤を用い、 常法にしたがって行われる。 該還 元剤としては、 例えば水素化アルミニウム、 永素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化トリプチルすずなどの金属水素化物；水素化リチウムアルミニウム、 水素 化ホウ素ナトリゥムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒ ドロフラン錯体、 ポランジメチルスルフィ ド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、 ジシァミル ボランなどのアルキルボラン類； ジポラン；亜鉛、 アルミニウム、 すず、 鉄など の金属類；ナトリウム、 リチウムなどのアルカリ金属ノ液体アンモニア （パーチ 還元） などが挙げられる。 還元剤の使用量は、 還元剤の種類によって適宜決定さ れる。 例えば金属水素化物、 金属水素錯化合物、 ボラン錯体、 アルキルポラン類 またはジポランの使用量は、 化合物 （VI- 1) 1モルに対して、 それぞれ約 1な いし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5モルであり、 金属類 （パーチ還元で W 200 使用するアルカリ金属を含む） の使用量は、 化合物 （VI- 1 ) に対して約 1ない し約 2 0当量、 好ましくは約 1ないし約 5当量である。
工程!)の反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。 該 「ルイス酸類」 と しては、 例えば塩化アルミニウム、 臭化アルミニウム、 四塩化チタン、 二塩化す ず、 塩化亜鉛、 三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素、 三フッ化ホウ素などが用いられる, ルイス酸の使用量は、 化合物 （VI- 1) 1モルに対して約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5モルである。
工程 Dの反応は、 該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このよ うな溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばメタノール エタノーノレ、 1—プロノ、。ノーノレ、 2-プロノヽ。ノーノレ、 tert—プチ/レアノレコ.一ノレなどの- アルコール類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジフエエルエーテ ル、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4 -ジォキサン、 1, 2-ジメ トキシェタンなどのエー テル類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類 ;シクロへキサン、 へキサ ンなどの飽和炭化水素類； Ν, Ν -ジメチルホルムアミ ド、 Ν， Ν_ジメチルァセトァ ミ ド、 へキサメチルホスホリック トリアミ ドなどのァミ ド類；ギ酸、 酢酸、 プロ パン酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒または それらの混合溶媒などが好ましい。
工程 Dの反応時間は、 用いる還元剤の種類や量によって異なるが、 通常約 1時 間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1時間ないし約 5 0時間である。 工程 Dの 反応温度は、 通常約— 2 0ないし約 1 2 0 °C、'好ましくは約 0ないし約 8 0 °Cで ある。
なお、 反応式 2で用いられる化合物 （IV) 及び （V) は、 市販品として容易に 入手でき、 また、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造するこ ともできる。
例えば、 化合物 （V) は以下の反応式 3で示される方法によって製造すること ができる。 反応式 3
Figure imgf000036_0001
[式中、 L 1は脱離基を示す。 ]
上記反応式中、 式（VI I)、 （VI I I)で表わされる化合物は、 以下、 それぞれ化合 物（VI I)、 化合物（VI I I)と略す。
L 1で示される脱離基としては、 前述の Lとして例示-したものが挙げられ、 中 でも塩素原子、 臭素原子などのハロゲン原子が好ましい。
反応式 3においては、 化合物 （VI I) と化合物 （VI I I) とを反応させることに より、 化合物 （V) を製造する （工程 Ε) 。
工程 Εの反応は、 無溶媒で行うか、 該反応に不活性な溶媒を用いて行われる。 このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばメタ ノール、 エタノール、 1-プロパノール、 2_プロパノール、 ter -ブチルアルコー ルなどのアルコール類； N， N-ジメチルホルムアミ ド、 N， N-ジメチルァセトアミ ドなどのァミ ド類； 1， 3-ジメチル- 2-ィミダゾリジノン、 N-メチルピロリ ドンな どの環状尿素及びアミド類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類； シク 口へキサン、 へキサンなどの飽和炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジィ.ソプロピ ノレ'エーテノレ、 ジフエエノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 1, 4-ジォキサン、 1, 2 -ジメ トキシェタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2 ージクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 ブチルなどのエステル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。 工程 Eの反応は、 所望により塩基の存在下で行われる。 該 「塩基」 としては、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、 N-ェチルジィソ プロピルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン.
Ν, Ν-ジメチノレア二リン、 Ν -メチルビペリジン、 Ν-メチルピロリジン、 Ν-メチル モルホリンなどの第 3級ァミン類；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥ'ム、 水酸化 リチウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリゥムなどの水酸化アルカリ土類 金属；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属； 炭酸水素ナトリゥムなどの炭酸水素アルカリ金属 ；酢酸ナトリウム、 酢酸アンモ ェゥムなどの酢酸塩などが挙げられる。 これら塩基は、 化合物 （VI I) 1モルに 対して約 1ないし約 2 0モル、 好ましくは約 1ないし約 1 0モル用いられる。 化合物 （VI II ) の使用量は、 化合物 （VI I) 1モルに対し、 約 0 . 3ないし約 1 0モル、 好ましくは約 0 . 5ないし約 2モルである。
工程 Eの反応時間は、 通常約 1 0分ないし約 1 2時間、 好ましくは約 1 0分な いし約 5時間である。 工程 Eの反応温度は、 通常約一 3 0ないし約 2 0 0 °C、 好 ましくは約一- 2 0ないし約 1 5 0 °Cである。. - - —— 工程 Eの反応により得られた化合物 （V) は、 通常適当な分離手段 （例：再結 晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなど） により単離精製した後、 次の反応 （前述の 工程 C) に用いられるが、 場合によってはこの単離精製工程を省略し、 本工程 E により得られた化合物 （V) を含む反応混合物を、 そのまま次の工程 Cに用いる こともできる。 この場合の工程 Eは無溶媒で行う力、 工程 Cに不活性な溶媒を用 いて行われる。 このような溶媒としては、 N，N -ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν-ジ メチルァセトアミ ドなどのァミ ド類； 1, 3 -ジメチル -2-ィミダゾリジノン、 Ν-メ チルピロリ ドンなどの環状尿素及びアミ ド類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族 炭化水素類'；シクロへキサン、 へキサンなどの飽和炭化水素類；ジェチルエーテ ノレ、 ジイソプロピノレエーテノレ、 ジフエニノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4-ジォキサン、 1 , 2 -ジメ トキシェタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プチ ルなどのエステル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応式 3で用いられる化合物 （VI I) 及び （VII I) は、 市販品として容易に入 手でき、 また、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造すること もできる。
また、 化合物 （I) のうち、 E =— W 1— N ( R 5 ) — W 2—であり、 かつ W 1が 結合手である、 式 （1-2) 及び（1-3)の化合物 （化合物 （1-2) 及び化合物 （I -
3) ) は、 以下の反応式 4で示される方法によっても製造することができる。 反応式 4
Figure imgf000038_0001
[式中、 L 2は脱離基を示す]
上記反応式中、 式（IX)で表わされる化合物は、 以下、 化合物（IX)と略す。 L 2で示される 「脱離基」 としては、 前述の Lとして例示したものが挙げられ る。
反応式 4において、 化合物 （1-2) は、 化合物 （V) と化合物 （IX) とを反応 させることによって製造される （工程 F) 。
工程 Fの反応は、 無溶媒で行うか、 該反応に不活性な溶媒を用いて行われる。 このような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば Ν, Ν -ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν -ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類； 1，3- ジメチル _2 -ィミダゾリジノン、 Ν -メチルピロリ ドンなどの環状尿素及びァミ ド 類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ベンゼン、 トルエンなどの芳 香族炭化水素類；シクロへキサン、 へキサンなどの飽和炭化水素類；ジェチルェ 一テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジフエエルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4 -ジォキサン、 1， 2-ジメ トキシエタシなどのエーテル類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチ ル、 酢酸ブチルなどのエステル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ま しい。
工程 Fの反応は、 所望により塩基の存在下で行われる。 該 「塩基」 としては、 前記工程 cにおいて例示したものが用いられる。 これら塩基の使用量は、 化合物
(IX) 1モルに対して約 1ないし約 2 0モル、 好ましくは約 1ないし約 1 0モ ノレである。 .
化合物 （IX) の W2が結合手である場合は、 工程 cと同様に金属触媒を用いて 反応を促進させることができる。 金属触媒の使用量は、 化合物（ίΧ) 1モルに対 し、 約 0 . 0 0 0 0 0 1〜5モル、 好ましくは約 0 . 0 0 0 1〜1モルである。 化合物 （V) の使用量は、 化合物 （Π) 1モルに対し、 約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルである。 また、 工程 Fにおける化合物 （V) とし ては、 例えば前述の工程 Εの反応により得られた化合物 （V) を含む反応混合物 をそのまま用いることができる。 この場合の工程 Εは、 工程 Fに不活性な溶媒を 用いて行われる。
工程 Fの反応時間は、 通常約 1 0分ないし約 1 2時間、 好ましくは約 1 0分な いし約 5時間である。 工程 Fの反応温度は、 通常約 _ 3 0ないし約 1 5 0 °C、 好 ましくは約一 2 0ないし約 1 0 0 °Cである。
工程 Fにより得られた化合物 （I - 2) において、 Rが置換されたヒ ドロキシ基 または置換されていてもよいアミノ基 （好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基、 tert-ブトキシ基、 イソプロポキシ基などの C ^ sアルコキシ基） である場合に は、 化合物 （1-2) を加水分解反応に付すことにより、 化合物 （1-2) のうち R がヒドロキシ基である化合物、 すなわち、 化合物 （1-3) を製造することができ る （工程 G) 。
該加水分解反応は、 前述の反応式 1における工程 Bと同様にして行われる。 また、 反応式 4の工程 Gに用いられる化合物 （I-2) は、 通常工程 Fによって製 造した後、 適当な分離手段 （例：再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなど） によ り単離精製した後に用いられるが、 場合によってはこの単離精製工程を省略し、 工程 Fにより得られた化合物 （1-2) を含む反応混合物を、 そのまま次の工程 Gに 用いることもできる。 この場合、 工程 Gの加水分解反応は、 好ましくは塩基を用 いて行われる。 また、 塩基を用いる加水分解反応は、 工程 Fが終了した後、 得ら れた化合物 （1-2) を含む反応混合物に必要に応じて適当な塩基及び溶媒を追加 して行うこともできるが、 工程 Fにおいて過剰の塩基を用いた場合には、 この塩 基によって工程 Gの加水分解反応が進行し、 格別の追加操作を行わなくても化合 物 （1-3) が得られる場合もある。
本反応式 4で用いられる化合物 （IX) は、 自体公知の方法またはこれらに準 じた方法によって製造することができる。 例えば化合物 （IX) は、 以下の反応 式 5で示される方法によって製造することができる。
反 J心式 5
Figure imgf000040_0001
上記反応式中、 式 (X)で表わされる化合物は、 以下、 化合物 (X)と略す。
反応式 5では、 化合物 （II) と化合物 （X) とを反応させることにより、 化合 物 （IX) を製造する （工程 H) 。 本反応は、 前記反応式 1における工程 Aと同様 にして行われる。
工程 Hで用いられる化合物 （Π) の Rは、 置換されたヒ ドロ'キシ基または置換 されていてもよいアミノ基であることが望ましい。 反応式 5で用いられる化合物 (X) は、 市販品として容易に入手でき、 また、 自体公知の方法またはこれらに 準じた方法に従って製造することもできる。
前述の化合物 （I I I ) のうち、 E =— W1— N (R5) 一 W2—であり、 かつ W1が _W3— CH (Ry) 一 （W3は結合手または置換されていてもよい アルキレン基を示し、 Ryは水素原子または置換されていてもよい d— 2アルキ ル基を示す） である式 （III- 2) の化合物 （化合物 （III- 2) ) は、 例えば以下 の反応式 6で示される方法によって製造される。
Figure imgf000041_0001
上記反応式中、 式（XI)、 (XII) , (VI- 2)で表わされる化合物は、 以下、 それぞ れ化合物（XI)、 化合物（XII)、 化合物（VI- 2)と略す。
R yで示される 「置換されていてもよい アルキル基」 'における置換基と しては、 前記 「置換されていてもよい C i— 3アルキレン基」 で例示した置換基が 挙げられる。
W 3で示される 「置換されていてもよい アルキレン基」 としては、 前記
W1として例示した 「置換されていてもよい C' i - sアルキレン基」 のうち、 「c i— 3アルキレン基」 が 「 2アルキレン基」 のものが挙げられる。
但し、 W 3が結合手である場合、 R yは置換されていてもよい 2アルキル 基であり、 W 3が 「置換されていてもよいメチレン基」 である場合、 R yは置換 されていてもよいメチル基であり、 W 3が 「置換されていてもよいエチレン基」 である'場合、 R yは水素原子である。
反応式 6では、 まず化合物 （XI) と化合物 (XII)とを還元アミノ化反応 （例え ば、 ジャーナル ォプ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc. ) 1971年、 2897- 2904頁に記載） に付すことにより、 化合物 （VI - 2) を製造する （工程 I) 。 該還元アミノ化反応では、 化合物 （XI) と化合物 (XI I)との反応によって生成したイミン体を、 還元反応に付すことにより化合物 (VI- 2) を得る。
該還元反応は、 通常還元剤を用いて、 常法にしたがって行われる。 このような 還元剤としては、 例えば水素化アルミニウム、 水素化ジイソプチルアルミニウム、 水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化シァノホウ素ナトリウム、 水 素化トリァセトキシホウ素ナトリゥム、 水素化ホウ素ナトリゥムなどの金属水素 錯化合物；ポランテトラヒ ドロフラン錯体、 ポランジメチルスルフィ ド錯体など のボラン錯体；テキシルボラン、 ジシァミルボランなどのアルキルボラン類；ジ ポラン；亜鉛、 アルミニウム、 すず、 鉄などの金属類；ナトリウム、 リチウムな どのアルカリ金属 Z液体アンモエア （パーチ還元) などが挙げられる。 還元剤の 使用量は、 還元剤の種類によって適宜決定される。 例えば金属水素化物または金 属水素錯化合物の使用量は、 化合物 （XI) 1モルに対してそれぞれ約 1ないし 約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5モルであり、 ボラン錯体、 アルキルボラ ン類またはジボランの使用量は、 化合物 （XI) 1モルに対して約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5モルであり、 金属類 （パーチ還元で使用する アルカリ金属を含む） の使用量は、 化合物 （XI) 1モルに対'して約 1ないし約 2 0当量、 好ましくは約 1ないし約 5当量である。
また、 還元反応は、 水素添加反応により行うこともできる。 この場合、 例えば パラジウム炭素、 二酸化白金、 ラネーニッケル、 ラネーコバルトなどの触媒が用 いられる。 該触媒の使用量は、 化合物 （XI) 1モルに対して約 5ないし約 1 0 0 0重量％、 好ましくは約 1 0ないし約 3 0 0重量％である。.水素添加反応は、 ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによつても行われる。 このよう な水素源としては、 例えばギ酸、 ギ酸アンモニゥム、 ギ酸トリェチルアンモェゥ ム、 ホスフィン酸ナトリウム、 ヒ ドラジンなどが用いられる。 水素源の使用量は、 化合物 （XI) 1モルに対して約 1ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5モルである。
工程 Iの反応は、 該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このよ うな溶媒としては、 該反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばメタノー ノレ、 エタノール、 1-プロパノール、 2-プロパノール、 tert-プチルアルコールな どのアルコーノレ類； ジェチノレエーテノレ、 ジイソプロピゾレエーテノレ、 ジフエニルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4 -ジォキサン、 1, 2-ジメ トキシェタンなどの エーテル類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロへキサン、 へ キサンなどの飽和炭化水素類； N，N-ジメチルホルムアミ ド、 N，N-ジメチルァセ トアミ ド、 へキサメチルホスホリック トリアミドなどのアミド類；ギ酸、 酢酸、 プロパン酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒、 またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
ついで、 化合物 （VI-2) を還元反応に付すことにより化合物 （III-2) を製造 する （工程 。 該還元反応は、 前述の反応式 2における工程 Dと同様に行われ る。 - - 反応式 6で用いられる化合物 （XI) 及び （XI I) は、 市販品として容易に入手 でき、 また、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することも できる。
前述の化合物 （I II) のうち、 — C H ( R 6 ) —0— W2—である式 (II I- 3) の化合物 （化合物 （I II- 3) ) は、 例えば以下の反応式 7で示される 方法によって製造される。 '
反応式 7
'χ、 , R
R
-N OH
■N O (工程 K) (XIV)
(XIII)
(工程 υ
Figure imgf000043_0001
(XV)
Figure imgf000043_0002
(111-3) (VI-3)
[式中、 L 3は水酸基または脱離基を示す] 上記反応式中、 式 (ΧΙΠ)、 (XIV), (XV), (VI- 3)で表わされる化合物は、 以下 それぞれ化合物（ΧΠΙ)、 化合物（XIV)、 化合物（XV)、 化合物（VI- 3)と略す。
L3で示される脱離基としては、 前述のしとして例示したものが挙げられる。 反応式 7では、 まず化合物 （XIII) を還元反応に付すことにより化合物 (XIV) を製造する （工程 Κ) 。 該還元反応は、 反応式 2における工程 Dと同様に して行われる。
次いで、 得られた化合物 （XIV) と化合物 （XV) とを反応させることにより化 合物 （VI- 3) を製造する （工程 L) 。 本反応は、 化合物 （XV) 中の W2の種類に よって、 適宜選択される。 例えば、 W2が結合手である化合物 （VI- 3) は、 L3 が水酸基である化合物 （XV) を用いて、 反応式 1における工程 Αと同様にして製 造できる。 また、 W2が置換されていてもよい C i_3アルキレン基である化合物
(VI- 3) は、 例えば、 L3が前述の Lとして例示した脱離基である化合物 （XV) と化合物 （XIV) とを所望により塩基の存在下で反応させることにより製造する ことができる。 該反応は、 例えば、 反応式 2における工程 Cと同様に行われる。 さらに、 反応式 7では、 （VI - 3) を還元反応に付すことにより、 化合物
(III- 3) を製造する （工程 M) 。 該還元反応は、 前述の反応式 2における工程 D と同様にして行われる。
反応式 7で用いられる化合物 （ΧΠΙ) 及び （XV) は、 市販品として容易に入 手でき、 また、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造すること もできる。 '
前述の化合物 （ΙΠ) のうち、 E=— W1— CH (R6) 一 W2—であり、 かつ W2がー CH2—W4— (W4は結合手または置換されていてもよい C — 2アルキ レン基を示す） である式（ΠΙ- 4)の化合物 （化合物（ΙΠ- 4)) は、 例えば以下の 反応式 8で示される方法によって製造される。 反応式 8
1) Ar3
Figure imgf000045_0001
(111-4) (VI-4)
[式中、 A rは置換されていてもよいフエ-ル基を、 L 4は脱離基を示す] 上記反応式中、 式（XVI)、 (XVI I) , (VI- 4)で表わされる化合物は、 以下、 それ ぞれ化合物（XVI)、 化合物（XVI I)、 化合物（VI- 4)と略す。
W4で示される 「置換されていてもよい アルキレン基'」 としては、 前記 W3として例示したものが挙げられる。 L 4で示される脱離基としては、 前述の Lとして例示したものが挙げられる。 なかでも、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子などのハロゲン原子が好ましい。 A rで示される 「置換されていてもよいフエ ニル基」 としては、 「置換されてい Tもよい C 6— 1 4ァリール基」 のうち C 6— 1 4 ァリール基がフエニル基であるものが挙げられる。
式： P A r 3で表わされるトリアリールホスフィン類としては、 例えばトリフ ェ-ルホスフィン等が用いられる。
反応式 8では、 まず化合物 （XVI) と トリアリールホスフィン類との反応によ り化合物 （XVI) のホスホニゥム塩を生成させ、 該ホスホニゥム塩を化合物 (XI I I) と反応させることにより、 化合物 （XVI I) を製造する （工程 N) 。
化合物 （XVI) とトリアリールホスフィン類との反応は、 該反応に不活性な溶 媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒としては、 該反応が進行する限 り特に限定されないが、 例えばジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ フエニルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4-ジォキサン、 1, 2 -ジメ トキシェ タンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類； シクロへ キサン、 へキサンなどの飽和炭化水素類； N，N -ジメチルホルムアミ ド、 N，N -ジ メチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホリック トリアミ ドなどのアミ ド類； 1, 3 -ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン、 N-メチルピロリ ドンなどの環状尿素及びァ ミ ド類、 またはそれらの混合溶媒などが好ましい。 トリアリールホスフィン類の 使用量は、 化合物 （XVI) 1モルに対し、 約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1 ないし約 2モルである。
工程 Nにおいて、 化合物 （XVI) のホスホユウム塩を単離することも可能であ り、.また単離操作を行わず、 化合物 （XVI ) ·のホスホニゥム塩を含む反応液に化 合物 （XI I I ) を加えることにより、 連続して反応を行うこともできる。
化合物 （XVI) のホスホ-ゥム塩と化合物 （XI I I) との反応は、 例えばウイテ イツヒ （Witti g) 反応を用いて行われる。 該反応は、 通常塩基の存在下行われ · る。 該塩基としては、 水素化ナトリウムなどの金属水素化物； トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 N-ェチルジイソプロピルァミン、 シ クロへキシルジメチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン、 N'，N_ジメチルァニ リン、 N-メチルビペリジン、 N-メチルピロリジン、 N-メチルモルホリンなどの 第 3級ァミン類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化リチウムなどの水 酸化アルカリ金属；水酸化バリゥムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウ ムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、 酢酸アンモ.ニゥムなどの酢酸 塩； メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 sec—プチルリチウム、 tert—プチ ルリチウムなどの有機リチウム類；ナトリゥムアミ ド、 リチウムジイソプロピル アミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジドなどの金属アミ ド類などが挙げられる。 これらの塩基は、 化合物 （XVI) またはそのホスホユウム塩 1モルに対して、 約
1ないし約 2 0モル、 好ましくは約 1ないし約 1 0モル用いる。
化合物 （XI I I) の使用量は、 化合物 （XVI) またはそのホスホニゥム塩 1モル に対し、 約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルである。
化合物 （XVI) のホスホニゥム塩と化合物 （XI I I) との反応は、 該反応に不活 性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒としては、 反応が進行す る限り特に限定されないが、 例えばジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジフエ二ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4-ジォキサン、 1, 2 -ジメ トキシ ェタンなどのエーテル類；ベンゼン、 ルェンなどの芳香族炭化水素類；シクロ へキサン、 へキサンなどの飽和炭化水素類； N，N-ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν - ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホリックトリアミ ドなどのァミ ド類； 1, 3-ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン、 Ν-メチルピロリ ドンなどの環状尿素及びァ ミド類、 またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
次いで化合物 （XVI I) を水素添加反応に付すことにより、 化合物 （VI-4) を 製造する （工程 0) 。 該水素添加反応は、 前記反応式 6の工程 Iにおいて例示し- - た水素添加反応と同様にして行われる。
次いで化合物 （VI- 4) を還元反応に付すことにより、 化合物 （I II- 4) を製造 する （工程 Ρ) 。 該還元反応は、 前述の反応式 2における工程 Dと同様にして行 われる。
本反応式 8で用いられる化合物 （XVI ) は、 自体公知の方法またはこれらに準 じた方法によって製造することができる。 '
また、 化合物 （I ) のうち、 E =— W 1— S ( Ο ) η— W 2—であり、 かつ W 1が 結合手である、 式 （1-4) 及び（1-5)の化合物 （化合物 （1-4) 及び化合物 （I -
5) ) は、 以下の反応式 9で示される方法によっても製造することができる。
反応式 9
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
[式中、 L 5は水酸基または脱離基を示す]
上記反応式中、 式（XVI I I)、 （XIX)、 （XX)で表わされる化合物は、 以下、 それ ぞれ化合物（XVI I I)、 化合物（XIX)、 化合物（XX)と略す。
L 5で示される 「脱離基」 としては、 前述の Lとして例示したものが挙げられ る。
反応式 9では、 まず化合物 （XVI I I) と化合物 （XIX) とを反応させることに より化合物（XX)を製造する （工程 。 本反応は、 化合物 （XVI I I ) 中の L 5の種 類によって適宜選択される。
L 5がヒドロキシ基である場合、 本反応は、 前述の反応式 1における工程 Aと 同様にして行われる。 また L 5が脱離基である場合、 本反応は、 前述の反応式 2 における工程 Cと同様にして行われる。
反応式 9で用いられる化合物 （XVI I I) 及び (XIX)は、 市販品として容易に入 手でき、 また、 自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することも できる。
次いで、 化合物（XX)を酸化反応に付すことにより化合物（1_4)を製造すること ができる （工程 R) 。 本反応は、 酸化剤を用い-、 常法にしたがゥて行われる。 該 酸化剤としては、 例えば過酸化水素、 過酢酸、 過安息香酸、 メタクロ口過安息香 酸などの過酸類；メタ過ヨウ素酸ナトリウム、 ヒ ドロペルォキシド、 オゾン、 二 酸化セレン、 クロム酸、 四酸化二窒素、 硝酸ァシル、 ヨウ素、 臭素、 N—ブロモ スクシンイミ ド、 ョードシルベンゼン、 塩化スルフリルと含水シリカゲル、 次亜 塩素酸ターシャリープチルなどが挙げられる。 これら酸化剤の使用量は化合物
(XX) 1モルに対し約 0 . 5〜1 0 . 0モル、 好ましくは約 1 . 0〜5 . 0モル である。
本反応は、 反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒 としては反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばメタノール、 エタノー ル、 プロパノールなどのアルコール類； ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン. ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル類；アセトン、 メチルェ チルケトンなどのケトン類；ベンゼン、 トルエン、 シクロへキサン、 へキサンな どの炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジク ロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； ぎ酸、 酢酸などの有機酸類；水； など の溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。 - 反応時間は、 用いる酸化剤の種類や量によって異なるが、 通常 5分〜 4 8時間、 好ましくは 1 0分〜 1 2時間である。
反応温度は、 通常一 4 0〜2 0 0 °C、 好ましくは一 1 0〜1 2 0 °Cである。 工程 Rにより得られた化合物 （1-4) において、 Rが置換されたヒ ドロキシ基 または置換されていてもよいアミノ基 （好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基、 tert -ブトキシ基、 イソプロポキシ基などの C ^ 6アルコキシ基） である場合に は、 化合物 (1-4) -を加水分解反応に付すことにより、 化合物 (1-4) のうち R - がヒ ドロキシ基である化合物、 すなわち、 化合物 （1-5) を製造することができ る （工程 S) 。
該加水分解反応は、 前述の反応式 1における工程 Bと同様にして行われる。
上記反応式 1〜 9に従って製造された各化合物は、 通常の分離手段 （例：再結 晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなど） により容易に精製することができ、 また化 合物によっては、 自体公知の方法によりそれらの塩あるいはプロドラッグ等に変 換することができる。
また、 前記した各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルボ キシル基、 ヒ ドロキシ基、 メルカプト基を有する場合、 これらの基にペプチド化 学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、 反 応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 置換基をそれぞれ有してい てもよい、 C 6アルキル一力ルポ-ル基 （例えば、 ァセチル、 ェチルカルボ二 ルなど） 、 フエ二ルカルポニル基、 C — 6アルキル一ォキシカルボニル基 （例え ば、 メ トキシカノレポ二ノレ、 エトキシカノレポ二ノレ、 tert-ブトキシカルボ二ノレ ( B o c ) など） 、 ァリルォキシカルポニル （A 1 o c ) 基、 フエニルォキシカルボ ニル基、 フルォレ -ルメチルォキシカルボニル （F m o c ) 基、 C 7— 1 0ァラル キル一カルボ-ル基 （例えば、 ベンジルカルボニルなど） 、 。ァラルキル 一ォキシカルボニル基 （例えば、 ベンジルォキシカルポニル ·（Z ) など） 、 C 7 - 1 0ァラルキル基 （例えば、 ベンジルなど） 、 トリチル基、 フタロイル基、 ジチ アスクシノィル基または N， N—ジメチルアミノメチレン基などが挙げられる。 これらの置換基としては、 フエニル基、 ハロゲン原子、 C i - 6アルキル一カルボ ニル基 （例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニル、 ブチルカルボニルなど） 、 ノヽロ ゲン原子で置換されていてもよい アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エト キシ、 トリフルォロメ トキシなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1 ないし 3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基をそれぞれ有していてもよ い、 C — 6アルキル基、 ァリル基、 ベンジル基、 フエ-ル基、 トリチル基または トリアルキルシリル基などが挙げられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原 子、 ホルミル基、 C ^ 6アルキル一力ルポ-ル基 （例えば、 ァセチル、 ェチルカ ルポニル、 ブチルカルボニルなど） 、 ハロゲン原子で置換されていてもよい C 一 6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 トリフルォロメ トキシなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒ ドロキシ基の保護基としては、 例えば、 置換基をそれぞれ有していてもよい、 C — 6アルキル基、 C 7— 2。ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 トリチルなど） 、 ホルミル基、 C i— eアルキル一カルボ-ル基 （例えば、 ァセチル、 ェチルカルボ ニルなど） 、 ベンゾィル基、 C ?— 。ァラルキル一力ルポニル基 （例えば、 ベン ジルカルボエルなど） 、 テトラヒ ドロビラ二ル基、 フラ -ル基またはトリアルキ ルシリル基 （例えば、 トリメチルシリル、 tert -ブチルジメチルシリル、 ジィソ プロピルェチルシリルなど） などが挙げられる。 これらの置換基としては、 ハロ ゲン原子、 C i— 6アルキル基、 フエニル基、 C ? ^。ァラルキル基 （例えば、 ベ ンジルなど） 、 C - 6アルコキシ基、 エトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1 ないし 4個程度である。
メルカプト基の保護基としては、 例えば、 置換基をそれぞれ有していてもよい、 アルキル基、 C 6アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 ェチル カルボニルなど） 、 c 7_ 2 0ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 トリチルなど） などが挙げられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 フエニル基、 c 7— 1 0ァラルキル基 （例えば、 ベンジルなど） 、 〇卜6アルコキ シ基、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用 いられるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエ-ルヒ ドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラブチルアンモ -ゥムフルオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物 （I ) 、 その他の反応中間体及びその原料化合 物は、 反応混合物から自体公知の方法、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 分取用高速液体 クロマトグラフィー （分取用 H P L C ) 、 中圧分取液体クロマトグラフィー （中 圧分取 L C ) 等の手段-を用いることによって、 単離、 精製すること力できる。 化合物 （I ) の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば化合物 （I ) が塩基 性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、 あるいは化合 物 （I ) が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによ つて製造することができる。
化合物 （I ) に光学異性体が存在し得る場合、 これら個々の光学異性体及びそ れら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望によりこ れらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、 個別に製造すること もできる。
化合物 （I ) 力 コンフィギユレーショナル ァイソマー （配置異性体） 、 ジ ァステレオマー、 コンフォーマー等として存在する場合には、 所望により、 前記 の分離、 精製手段によりそれぞれを単離することができる。 また、 化合物 （I ) がラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段により S体及び R体に分離する ことができる。
化合物 （I ) に立体異性体が存在する場合には、 この異性体が単独の場合及び それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、 化合物 （I ) は、 水和物又は非水和物であってもよい。
化合物 （I ) は同位元素 （例： 3 H、 1 4 C、 3 5 S ) 等で標識されていてもよ い。 - 化合物 （I ) 、 その塩およびそのプロドラッグ （以下、 本発明の化合物と略記 する場合がある） は、 GPR40受容体機能調節作用 （GPR40受容体ァゴニ スト活性おょぴ GPR 40受容体アンタゴェスト活性） 、 特に GPR40受容体 ァゴニス ト活性を有しており、 また毒性が低く、 力つ副作用 （例：急性毒性、 慢 性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒性、 薬物相互作用、 癌原性等） も少ないため、 安全な GPR 40受容体機能調節剤、 好ましくは GPR40作動剤として有用で め 。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒ ト等） に対して、 優 れた GPR 40受容体機能調節作用を有しているので、 GPR 40受容体が関与 する生理機能の調節剤または G P R 40受容体が関与する病-態または疾患の予 防 ·治療剤として有用である。
具体的には、 本発明の化合物を含有してなる医薬は、 インスリン分泌調節剤 (好ましくはインスリン分泌促進剤） 、 血糖低下剤、 膝 )3細胞保護剤として有用 である。
さらに、 本発明の化合物を含有してなる医薬は、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 獰尿病性網膜症、 黄班浮腫、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血 栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害、 うつ病、 躁鬱病、 精神分裂病、 注意欠陥多 動障害、 視覚障害、 食欲調節障害 （例、 過食症等） 、 肥満、 低血糖症、 高血圧、 浮腫、 インスリ ン抵抗性、 不安定糖尿病、 脂肪萎縮、 インスリンアレルギー、 ィ ンスリノーマ、 脂肪毒性、 膝疲弊、 高インスリン血症、 癌 （例、 乳癌等） 、 メタ ボリックシンドローム、 免疫系疾患 （例、 免疫不全等） 、 炎症性疾患 （例、 腸炎、 関節炎、 アレルギー等） 、 多発性硬化症、 急性腎不全などの疾患；特に、 糖尿病、 耐糖能異常、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖 尿病性網膜症、 黄班浮腫、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害などの疾患に対する予防，治療 剤として有用である。 ここで、 糖尿病には、 1型糖尿病、 2型糖尿病および妊娠 糖尿病が含.まれる。 また、 高脂血症には、 高トリグリセリ ド血症、 高コレステロ ール血症、 低 HDL血症、 食後高脂血症などが含まれる。 糖尿病の判定基準については、 1 9 9 9年に日本糖尿病学会から新たな判定基 準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース 濃度） が 1 2 6 m gノ d 1以上、 7 5 g経ロブドウ糖負荷試験 （ 7 5 g O G T T) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 2 0 0mgZd 1以上、 随 時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 2 0 OmgZd 1以上のいずれ かを示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖値 （静 脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 1 OmgZd 1未満または 7 5 g経口プド ゥ糖負荷試験 （7 5 g OGTT) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 4 Om g/d 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、- 「境界型」 と呼 - また、 糖尿病の判定基準については、 1 9 9 7年に ADA (米国糖尿病学会） から、 1 9 9 8年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ ース濃度） が 1 2 6 mgZd 1以上であり、 かつ、 7 5 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 OmgZd 1 上を示す状 態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能異常とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿における グルコース濃度） が 1 2 6mg/d 1未満であり、 かつ、 7 5 g経ロブドウ糖負 荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 4 OmgZd 1以上 2 0 OmgZd 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告によれば、 空腹時 血糖ィ直 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 1 OmgZd 1以上 1 2 6mg /d l未満の状態を I FG (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。 一方、 W HOの報告によれば、 該 I F G (Impaired Fasting Glucose) のうち、 7 5 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 40 m g/ d 1未、満である状態を I F G (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。 本発明の化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界型、 耐糖能異常） 、 I FG (Impaired Fasting Glucose) および I FG
(Impaired Fasting Glycemia) の予防 '治療剤としても用いられる。 さら に、 本発明の化合物は、 境界型、 耐糖能異常） 、 I F G ( Impaired Fasting Glucose) または I F G ( Impaired Fast i ng Glyceraia) 力 ら糖尿病への進展 を防止することもできる。 - また、 本発明の化合物は、 スルホニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤としても有 5 用であり、 スルホニルゥレア化合物や速効性ィンスリン分泌促進薬ではィンスリ ン分泌効果が得られず、 したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者 においても、 優れたィンスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、 スルホニルゥレア化合物としては、 スルホ -ルゥレア骨格を有する化 合物またはその誘導体、 例えばトルプタミ ド、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、 - - 10一-クロルプロパミ ド、 トラザミド、 ァセトへキサミ ド、 グリクロピラミド、 グリメ ピリ ド、 グリピザィド、 グリブゾールなどが挙げられる。
また、 速効性インスリン分泌促進薬としては、 スルホニルゥレア骨格を有さな いが、 スルホニルゥレア化合物と同様に膝 ]3細胞からのインスリン分泌を促進す る化合物、 例えばレパグリエド、 セナグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドま 1 5 たはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、 毒性が低く、 医薬製剤の製造法として 一般的に用いられている自体公知の手段に従って、 本発明の化合物をそのまま、 あるいは薬理学的に許容される担体と混合して医薬製剤とした後に、 経口的又は 非経口的 （例：局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。 20 前記医薬製剤の剤形としては、 例えば、 錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壌錠を含む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 .顆粒剤、 散剤、 トロ ーチ剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などの経口剤；および注射剤 （例：皮下注射 剤、 静脈內注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤、 点滴剤） 、 外用'剤 （例：経皮 製剤、 軟膏剤） 、 坐剤 （例：直腸坐剤、 膣坐剤） 、 ペレット、 経鼻剤、 経肺剤 25 (吸入剤） 、 点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、 速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤 （例：徐放 性マイクロカプセル） であってもよい。
本発明の化合物の医薬製剤中の含有量は、 製剤全体の約 0 . 0 1ないし約 1 0
0重量％である。 本発明の化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 症 状等により異なるが、 例えば成人の糖尿病患者 （体重約 6 O k g ) に経口投与す る場合、 1 S当たり、 約 0 . 0 1ないし約 3 0 rag/kg体重、 好ましくは約 0 . 1 ないし約 2 O mgZkg体重を、 更に好ましくは約 1ないし約 2 O mg/kg体重であ る。 この量を 1 日 1ないし数回に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機 あるいは無機担体物質が挙げられ、 例えば固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤及び崩壌剤、 あるいは液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張 化剤、 緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。 更に必要に応じ、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤とじては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マン-トール、 デンプン、 コーンス ターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキス ト リン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピゾレメチノレセノレロース、 ポリ ビュルピロリ ドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カル ポキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。
崩壊剤としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシ メチノレセノレロースカノレシゥム、 カノレボキシメチノレスターチナトリウム、 L—ヒ ド ロキシプロピノレセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレン.グ.リコール、 マクロ ゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D—マン-トール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレ ステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が 挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩 化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビ ニルアルコール、 ポリビニノレピロリ ドン、 カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ..ヒ ドロキシェチノレセノレ口 ^ "ス、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、 例えばプドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等 が挙げられる。
無痛化剤としては、 例えばべンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、 例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一 ル、 .ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸等 が挙げられる。
抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 α— トコフエロール等 が挙げられる。
着色剤としては、 例えば水溶性食用タール色素 （例：食用赤色 2号および 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号おょぴ 2号などの食用色素） 、 水不溶性 レーキ色素 （例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩） 、 天.然色素 (例： β—カロチン、 クロロフィル、 ベンガラ等) 等が挙げられる。
甘味剤としては、 例えばサッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二カリウム、 アスパルテーム、 ステビア等が挙げられる。
本発明の化合物は、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 高脂血症治療剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤、 抗炎症薬、 抗血栓剤、 骨 粗鬆症治療剤、 ビタミン薬、 抗痴呆薬、 頻尿■尿失禁治療薬、 排尿困難治療剤な どの薬剤 （以下、 薬物 Xと略記する場合がある） と組み合わせて用いることがで さる。 '
上記糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例： ゥシ、 ブタの瞵臓から抽出 された動物インスリン製剤；大腸菌、 イース トを用い、 遺伝子工学的に合成した ヒ トインスリン製剤 ； インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛； インスリン のフラグメントまたは誘導体 （例 ： I N S— 1等） ；経口インスリン製剤など） 、 インスリン感受性増強剤 [例： ピオグリタゾンまたはその塩 （好ましくは塩酸 塩） 、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） 、 レグリキサン
(Reglixane) ( J TT一 5 0 1)、 ネトグリタゾン（Netoglitazone) (MCC— 5 5 5)、 G I— 2 6 2 5 70、 FK_ 6 1 4、 リボグリタゾン
(Rivoglitazone) (C S - 0 1 1)、 ムラグリタザール（Muraglitazar) (BMS - 298585)、 TO99/58510に記載の化合物 (例えば（E) - 4 - [4- (5 -メチル- 2-フエ二 ル- 4 -ォキサゾリルメ トキシ）ベンジルォキシィミノ] - 4-フエニル酪酸等） 、 W001/38325に記載の化合物、 テサグリタザール （Tesaglitazar) (AZ— 242) 、 BM - 13- 1258、 LM-4156、 MBX_102、 LY- 519818、 MX_6054、 LY - 510929、 バラグリ タゾン（Balaglitazone) (NN- 2344)、 T- 131またはその塩、 THR-0921等] 、 α— ダルコシダーゼ阻害剤 （例：ポグリボース、 -ァカルボース、 ミグリ トール、 エミ ダリテート等） 、 ビグアナイ ド剤 （例： フェンホルミン、 メ トホルミン、 ブホル ミンまたはそれらの塩 （例：塩酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩等） 等） 、 イン スリン分泌促進剤 [スルホ -ルゥレア剤 （例： トルプタミ ド、 ダリべンクラミ ド、 ダリクラジド、 ク口ルプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへキサミ ド、 ダリクロピ ラミ ド、 グリメピリ ド等） 、 レパグリュド、 セナグリエド、 ミチグリェドまたは そのカルシウム塩水和物、 ナテグリニド等] 、 G L P— 1受容体ァゴニス ト .
[例： GLP- 1、 GLP-1MR剤、 NN- 2211、 AC-2993 (exendin_4)、 BIM - 51077、
Aib(8,35)hGLP_l(7，37)皿 2、 CJC- 1131等] 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻 害剤 （例： NVP_D P P_ 2 7 8、 PT— 1 0 0、 Ρ 3 2/ 9 8 s P93/01、 NVP-DPP- 728、 LAF237、 TS-021等） 、 /3 3ァゴ 'ニス ト （例： C L一 3 1 6 24 3、 S R— 5 8 6 1 1— A、 UL - TG - 3 0 7、 A J - 9 6.7 7, AZ 40 1 40等） 、 アミ リンァゴ-ス ト （例： プラムリンチド等） 、 ホスホチロシンホス ファタ一ゼ阻害剤 （例：バナジン酸ナトリゥム等） 、 糖新生阻害剤 （例： グリコ 一ゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカ ゴン拮抗剤等） 、 S G L T (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例：
T一 1 0 9 5等） 、 11 ]3—ヒ ドロキシステロイ ドデヒ ドロゲナーゼ阻害薬
(例： BVT- 3498等） 、 アジポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬 （例： AS-
2868等） 、 レブチン抵抗性改善薬、 ソマトスタチン受容体作動薬 （TO01/25228、 003/42204, W098/44921, W098/45285, W099/22735に記載の化合物等） 、 グル コキナーゼ活性化薬 （例： Ro- 28-1675等） 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例： トルレスタ ット、 ェパノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポノレレスタツト、 フィダレスタツ ト （SNK— 8 6 0) 、 AS— 3 20 1、 ミナルレスタツ ト （AR I— 5 0 9) 、 CT- 1 1 2等） 、 神経栄養因子およびその増加薬 （例： NGF、 NT— 3、
BDNF、 TO01/14372に記載のニューロトロフィン産生 ·分泌促進剤 （例えば 4- (4- ク口口フエ-ル） -2_(2-メチル- 1 -ィミダゾリル）- 5- [3- (2-メチルフエノキシ）プ 口ピル]ォキサゾールなど） 等） 、 プロテインキ "一ゼ C ( P K C ) 阻害薬
(列：ノレボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate) ； L Y- 3 3.3 5 3 1等） 、 AGE阻害剤 (例： ALT— 9 4 5、 ピマゲジン、 ピラトキサ ·· チン、 N—フエナシルチアゾリゥムブ口ミ ド （ALT— 7 6 6) 、 EXO- 2 2 6、 ALT- 711、 ピリ ドリン （Pyridorin) 、 ピリ ドキサミン等） 、 活性酸素消去 薬 （例：チォク ト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例：チォプリ ド等） 、 ソマトスタチン 受容体作動薬 （BIM23190) 、 アポトーシスシグナルレギユレ一ティングキ>^ "一 ゼ- 1 (ASK-1) 阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、 HMG— C o A還元酵素阻害剤'（例：プラバスタチ ン、 シンノ スタチン、 ロノくスタチン、 アトノレノ スタチン、 フノレバスタチン、 ビタ パスタチン、 ロスパスタチンまたはそれらの塩 （例：ナトリウム塩、 カルシウム 塩等） 等） 、 スクアレン合成酵素阻害剤.（例： TO97/10224に記載の化合物、 例 えば N— [ [(3R, 5S)- 1 -（3-ァセトキシ- 2, 2 -ジメチルプロピル）_7-クロ口- 5 - (2, 3-ジメ トキシフエ二ル）- 2 -ォキソ -1,2， 3,5-テトラヒ ドロ- 4， 1 -ベンゾォキ サゼピン-3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸など） 、 フイブラート系化合 物 （例：ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフィ ブラート等） 、 抗酸化剤 （例： リポ酸、 プロブコール等） 等が挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例：カプトプリル、 ェナ ラプリル、 デラプリル等） 、 アンジォテンシン Π受容体拮抗剤 （例： 口サルタ ン、 カンデサルタン シレキセチル、 ェプロサノレタン、 パノレサノレタン、 テルミサ ルタン、 ィルベサルタン、 オルメサルタン メ ドキソミル、 タソサルタン、 1 - [ [2， - (2, 5-ジヒ ドロ -5-ォキソ- 4H- 1， 2， 4-ォキサジァゾール，3-ィル）ビフエェ ル -4-ィル]メチル ]-2-エトキシ- 1H-ベンズイミダゾール- 7-カルボン酸等） 、 力 ノレシゥムチヤネノレブロッカー （例：マニジピン、 ニ ェジピン、 アムロジピン、 エホ-ジピン、 二カルジピン等） 、 クロ二ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例：デキスフユンフルァミン、 フ ェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサン フエタミン、 マジンドーノレ、 フエ二ノレプロパノールァミン、 クロべンゾレック ス ； MCH受容体拮抗薬 （例： SB- 568849 ； SNAP- 7941 ； W001/82925および
W001/87834に記載の化合物等） ；ニューロぺプチド Y拮抗薬 （例： CP- 422935 等） ； カンナビノィド受容体拮抗薬 （例： SR- 141716、 SR- 147778等） ；グレリ ン拮抗薬； 11 ]3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害薬 （例： BVT
3498等） 等） 、 膝リパーゼ阻害薬 （例：オルリスタツト、 AT L— 9 6 2等） 、 β 3ァゴニスト （例： C L一 3 1 6 24 3、 S R— 5 8 6 1 1— A、 UL-TG - 3 0 7N A J - 9 6 7 7N AZ 40 1 40等） 、 ぺプチド性食欲抑制薬 （例： レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシス トキュンァゴ-ス ト (例： リンチトリブト、 F P L— 1 5 84 9等） 、 摂食抑制薬 （例： Ρ- 57等） 等が挙げられる。 ·
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 （例：サリチル酸ナトリゥムテオブ 口ミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例：ェチア ジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒ ドロクロ口チアジド、 ヒ ドロフルメチアジド、 ベンジルヒ ドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチ アジド、 メチクロチアジド等） 、 抗アルドステロン製剤 （例：.スピロノラタ トン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例：ァセタゾラミ ド等） 、 クロルべ ンゼンスルホンアミ ド系製剤 （例：クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミド 等） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 プメタニド、 フ ロセミ ド等が挙げられる。
化学療法剤としては、 例えばアルキル化剤 （例：サイクロフォスフアミ ド、 ィ フォスフアミ ド等） 、 代謝拮抗剤 （例：メソ トレキセート、 5—フルォロウラシ ルおよびその誘導体等） 、 抗癌性抗生物質 （例：マイ トマイシン、 アドリアマイ シン等） 、 植物由来抗癌剤 （例： ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール等） 、 シスプラチン、 カルポプラチン、 エトポシドなどが挙げられる。 なかでも 5—フ ルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロンなどが好ましい。 免疫療法剤としては、 例えば微生物または細菌成分 （例： ムラミルジペプチド 誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例： レンチナン、 シゾ フイラン、 クレスチン等） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイ ト力イン （例：ィ ンターフェロン、 インターロイキン （ I L ) 等） 、 コロニー刺激因子 （例：顆粒 球コロユー刺激因子、 エリスロポエチン等） などが挙げられ、 なかでも I L— 1 、 I L _ 2 、 I L— 1 2などのィンターロイキンが好ましい。
抗炎症薬としては、 例えばアスピリン、 ァセトァミノフェン、 インドメタシン などの非ステロイ ド抗炎症薬等が挙げられる。 - 抗血栓剤としては、 例えばへパリン （例：へパリンナトリゥム、 へパリンカル シゥム、 ダルテパリンナトリゥム（dalteparin sodium)など） 、 ヮルフアリン (例： ヮルファリンカリゥムなど） 、 抗トロンビン薬 （例： アルガトロバン (aragatroban)など） 、 血栓溶解薬 （例： ゥロキナーゼ（urokinase)、 チソキナ ーゼ (ti sokinase)、 ァノレテプラーゼ (alteplase)、 ナテプラーゼ nateplase) 、 モンテプラーゼ（tnontepl ase) 、 ノ ミテプラーゼ（pamiteplas など）.、 血小板 凝集抑制薬 （例：塩酸チクロビジン（ti clopidine hydrochloride)、 シロスタ ゾール（c i lostazo l)、 ィコサペント酸ェチル、 ベラプロストナトリウム
(beraprost sodiumノヽ ik酸サノレホク、、レフ一卜 (sarpogrelat e Hydrochlorideノ など） などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、 例えばアルファカルシドール （al facal ci dol) 、 カノレシトリ才ーノレ (calc itriol) 、 エノレカトニン (elcatonin) 、 サケカノレシト ニン (calcitonin salmon) 、 エス卜リオ一ノレ (estrio l) 、 ィプリフラポン
( ipri f lavone) 、 ノ ミ ドロン酸ニナトリウム (pami dronate di sodium) 、 ァ レンドロン酸ナトリウム水和物 (al endronate sodium hydrate) 、 インカドロ ン酸ニナトリウム (incadronate di sodium) 、 リセドロン酸ニナトリウム
(ri sedoronate disodium) 等力挙げられる。
ビタミン薬としては、 例えばビタミン 、 ビタミン B12等が挙げられる。
抗痴呆薬としては、 例えばタクリン （tacrine) 、 ドネぺジル （donepezi l) 、 リバスチグミン （rivast i gmine) 、 ガランタミン （galanthamine) 等が挙げら れる。
頻尿 ·尿失禁治療薬としては、 例えば塩酸フラボキサート （flavoxate hydrochlori de; 、 塩酸ォキシプチェン (oxybutynin hydrochloride) 、 塩酸 プロピべリン (propiverine hydrochlori de) 等力 S挙げられる。
排尿困難治療剤としては、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （例：ジスチグ ミン等） 等が挙げられる。
さらに、 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、 すなわち、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤 （例：インドメタシン等） 、 プロゲステロン誘導体 (例： メゲステロールァセテ一ト等） 、 糖質ステロイド （例：デキサメサゾン . 等） 、 メトク口プラミド系薬剤、 テトラヒ ドロカンナビノール系薬剤、 脂肪代謝 改善剤 （例：エイコサペンタエン酸等） 、 成長ホルモン、 I G F _ 1、 あるいは 悪液質を誘導する因子である T N F— a、 L I F、 I L一 6、 オンコスタチン M に対する抗体なども本発明の化合物と併用することができる。
さらに、 糖化阻害剤（例： ALT- 711等）、 神経再生促進薬（例： Y - 128、 VX853, prosapt ide等）、 抗うつ薬（例：デシブラミン、 アミ トリプチ'リン、 イミプラミ ン等）、 抗てんかん薬 （例： ラモトリジン、 トリレプタル (Tri leptal ) 、 ケプ ラ (Keppra) 、 ゾネク、'ラン (Zonegran) 、 プレギヤノ リン (Pregabal in) 、 ノヽ ーコセライ ド （Harkoseride) 、 カルバマゼピン等） 、 抗不整脈薬 （例： メキシ レチン等） 、 アセチルコリン受容体リガンド（例： ABT- 594等）、 エンドセリン受 容体拮抗薬 （例： ABT- 627等） 、 モノアミン取り込み阻害薬（例： トラマドル等）、 麻薬性鎮痛薬（例：モルヒネ等）、 GABA受容体作動薬 （例： ギヤバペンチン、 ギ ャバペンチン MR剤等） 、 o; 2受容体作動薬 （例：クロ二ジン等） 、 局所鎮痛薬 (例：カブサイシン等） 、 抗不安薬 （例：ベンゾチアゼピン等） 、 ホスホジエス テラーゼ阻害薬 （例：シルデナフィル等） 、 ドーパミン受容体作動薬 （例：アポ モルフイン等） なども本発明の化合物と併用することができる。
上記薬物 Xは、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明の化合物と薬物 Xとを組み合わせることにより、
( 1 ) 本発明の化合物または薬物 Xを単独で投与する場合に比べて、 本発明の化 合物および/または薬物 Xの投与量を低減することができる、
(2) 本発明の化合物と作用機序が異なる薬物 Xを選択することにより、 治療期 間を長く設定することができる、 -
(3) 本発明の化合物と作用機序が異なる薬物 Xを選択することにより、 治療効 果の持続を図ることができる、
(4) 本発明の化合物と薬物 Xとを併用することにより、 相乗効果が得られる、 などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と薬物 Xを組み合わせて使用する際、 本発明の化合物と薬物 X の投与時期は限定されず、 本発明の化合物と薬物 Xとを、 投与対象に対し、 同時 に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 薬物 Xの投与量は、 臨床 上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組み合. わせ等により適宜選択することができる。
また、 本発明の化合物と薬物 Xの投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本 発明の化合物と薬物 Xとが組み合わされていればよい。 このような投与形態とし ては、 例えば、 （1 ) 本発明の化合物と薬物 Xとを同時に製剤化して得られる単 —の製剤の投与、 （2) 本発明の化合物と薬物 Xとを別々に製剤化レて得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3) 本発明の化合物と薬物 Xとを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 (4) 本発明の化合物と薬物 Xとを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異な る投与経路での同時投与、 （5) 本発明の化合物と薬物 Xとを別々に製剤化して 得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発 明の化合物；薬物 Xの順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げら れる。
式 （ I ) 中、 Eが _C¾一 Ν((^— 6アルキル基）一、 ー^ — 6アルキル基）一 CH2—、 一 S— CHO^— 6アルキル基）一または _CH2— CHO^— 6アルキル基）—である化合物ま たはその塩、 および
式 （I ) 中、 Xが S、 環 S 1が置換されていてもよい C - 6アルキル基、 置換 されていてもよい C i _ 6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を さらに有していてもよいピリジン環、 かつ Eがー W1— N (R5) — W2—、 -W X-CH (R6) 一 O— W2—、 —W1— O— CH (R6) —W2—、 一 W1— S (O) n— W2—または一 Wi— CH (R6) -W2- (W1及び W2は同一または 異なって、 結合手または置換されていてもよい〇 3アルキレン基を、 R5およ ぴ R6は アルキル基、 nは 1または 2を示す） である化合物またはその塩 は、 上記と同様に、 製造または製剤化でき、 哺乳動物に対して、 GPR 40受容 体機能調節剤、 糖尿病の予防 ·治療剤などとして用いることができる。
実施例
本発明は、 更に以下の参考例、 実施例、 製剤例及び実験例によって詳しく説明 されるが、 これらの例は単なる実施であって、 本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 - 以下の参考例、 実施例中の 「室温」 は通常約 1 0 °Cないし約 3 5 °Cを示 す。 ％は、 収率は mol/mol%を、 クロマトグラフィーで用いちれる溶媒は体積％ を、 その他は重量0/。を示す。 プロトン NMRスペクトルで、 OHや NHプロトン 等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s シングレツ 卜 singletリ '
d ダブレツ 卜 (doublet)
t ト リプレツ ト （triplet)
q クァノレテット (quartet)
m マノレチプレツ ト （multiplet)
br プロード (broad)
J カップソング定数 (coupling constant)
Hz へノレツ (Hertz) '
CDC1 3 重ク口口ホノレム
NMR ： プロ トン核磁気共鳴
以下の参考例、 実施例において、 マススぺク トル （MS) は以下の条件により 測定した。 測定機器： ウォーターズ社 ZMD、 ウォーターズ社 ZQ2000またはマ イク口マス.社 プラッ トフォーム Π
イオン化法：電子衝搫イオン化法 （Electron Spray Ionization ： ESI) 、 または大気圧ィ匕学ィ才ンィ匕法 (Atmospheric Pressure Chemical Ionization： APCI) 。 特記なき場合、 ESIを用いた。
また、 実施例における分取 HPLCによる精製は以下の条件により行った。
分取 HP L C機器： ギルソン社ハイスループッ ト精製システム
カラム： YMC Combiprep ODS-A S—5 μ m, 20 X 50 mm
溶媒： A液； 0.1% トリフルォロ酢酸 含有水、
B液； 0.1% トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル A: 0.00分 （A液/ B液 = 90/10) , 1.20分 （A液/ 8液= 90/10) ， 4.75分 (A液/ B液 = 0/100) , 7. 30分 (A液/ B液 = 0/100) , 7.40分 (A 液/ B液 =90/10) ， 7.50分 （A液/ B液 = 90/10) - グラジェントサイクル B: 0.00分 （A液/ B液 = 95/5) ， 1.00分 （A液/ 8液= 95/5) , 5.20分 (A液/ B液 = 5/95) , 6.40分 （A液/ B液 = 5/95) ， 6.50分 （A液 /B液 = 95/5) , 6.60分 （A液/ B液 = 95/5) .
流速： 25 mL/min、 検出法： UV 220 nm
本明細書中、 融点は、 例えば、 微量融点測定器 （ャナコ、 MP— 5 0 0D型ま たは B u c h i、 B— 5 4 5型） または D S C (示差走査熱量分析）.装置 . (S E I KO、 EX S TAR 6 0 00) 等を用いて測定される融点を意味する。 一般に、 融点は、 測定機器、 測定条件などによって変動する場合がある。 本明 細書中の結晶は、 通常の誤差範囲内であれば、 本明細書に記載の融点と異なる値 を示す結晶であってもよい。
参考例 1 4-ィソプロピル- N- (2 -フエ二ルェチル）- 1, 3-チアゾール _2_アミン
Figure imgf000064_0001
3 -メチル -2-ブタノン （0.86 g) のメタノール （10 mL) 溶液に一 30°Cで臭素
(1.60 g) を加え、 室温に戻して、 臭素の赤色が消失するまでかき混ぜた。 得 られた無色溶液に、 酢酸ナトリウム （1.60 g) 、 N- (2-フエ-ルェチル）チォ尿 素 （1.80 g) を加え、 加熱還流しながら 4時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （10 mL) を加え、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチルーへキサ （容積比で 1 : 9から 2 : 1までグラジェント） で展開することにより、 表題化合物（1.26 g、 収率 51%) を無色結晶として得た。
MS: m/z 247 ( +H) .
参考例 2 N_[2- (4-フルオロフェニノレ）ェチル ]_4-ィソプロピル- 1， 3-チアゾー ルー 2 -ァミン
Figure imgf000065_0001
参考例 1と同様にして、 N- [2- (4-フルオロフェ -ル）ェチル]チォ尿素から収 率 52%で表題化合物を合成した。 無色結晶。，
MS: ra/z 265 (M+H) . '
参考例 3 4-イソプロピノレ— N— (2-ピリジン - 2-ィルェチル） - 1， 3-チアゾール- 2 - ァミン
Figure imgf000065_0002
参考例 1と同様にして、 N -（2 -ピリジン- 2 -ィルェチル）チォ尿素から収率 51% で表題化合物を合成した。 黄色油状物。
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.22 (6Η, d, J=6.8Hz), 2.76 - 2.89 (1H, m)， 3.12(2H, t, J=6.4Hz), 3.65(2H, q, J=6.1Hz) , 5.71 (1H, s) , 5.99- 6.09 (1H， ra)， 7.11-7.20 (2H, m), 7.57—7.65 (1H, m) , 8.52- 8.57 (1H， m) .
参考例 4 N- [2- (2-フルオロフェニル）ェチル ]-4-ィソプロピル- 1， 3-チアゾー ル -2—ァミン
Figure imgf000066_0001
参考例 1と同様にして、 N - [2- (2 -フルオロフェニル）ェチル]チォ尿素から収 率 4%で表題化合物を合成した。 黄色固体。
JH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 23 (6Η, d, J=7. 0Hz) , 2. 75- 2. 90 ( 1H, ra) , 3. 0.0 (2H, t, J=7. 0Hz) , 3. 50 (2H， q， J=6. 8Hz) , 5. 11 ( 1H, s) , .
6. 07 ( 1H, d, J=0. 8Hz) , 6. 96— 7. 13 (2H， m)， 7. 17-7. 25 (2H, ra) .
参考例 5 4-ィソプチノレ- N- (2-フェニノレエチル） - 1， 3-チアゾール -2-ァミン
Figure imgf000066_0002
4-メチル- 2 -ペンタノン （2. 00 g) のメタノール （10 ttiL) 溶液に一30°Cで臭 素 （3. 20 g) を加え、 室温に戻して、 臭素の赤色が消失するまでかき混ぜた。 得られた無色溶液に、 酢酸ナトリウム （3. 20 g) 、 N- (2-フエニルェチル）チォ 尿素 （1. 80 g) を加え、 加熱還流しながら 4時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （10 raL) を加え、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチル一へキサン （容積比で 1 ： 9か ら 2 ： 1までグラジェント） で展開することにより、 表題化合物（1. 15 g、 収率 41%)を淡黄色結晶として得た。
MS : m/z 261 (M+H) .
参考例 6 N - [2- (4-フルオロフェニル）ェチル ] -4-ィソブチル- 1, 3-チアゾール- 2—ァミン
Figure imgf000067_0001
参考例 5と同様にして、 N- [2- (4 -フルオロフ； ノレ）ェチル]チォ尿素から収 率 42%で表題化合物を合成した。 無色結晶。
MS : m/z 279 (M+H) .
参考例 7 N- (2-フエ二ルェチル）- 4-プロピル- 1， 3-チアゾール -2-ァミン
Figure imgf000067_0002
2_ペンタノン （1. 72 g) のメタノール （10 raL) 溶液に一 30°Cで臭素 （3. 20 g) を加え、 室温に戻して、 臭素の赤色が消失するまでかき混'ぜた。 得られた無 色溶液に、 酢酸ナトリウム （3. 20 g) 、 N- (2 -フエニルェチル）チォ尿素 （2. 70 g) を加え、 加熱還流しながら 4時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （10 raL) を加え、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製した。 酢酸ェチルーへキ ン （容積比で 1： 9から 2 ： 1まで グラジェント） で展開することにより、 表題化合物（850 mg、'収率 23«を淡黄色 結晶として得た。
MS : m/z 247 (M+H) .
参考例 8 N- (2-フエニルェチル）-4- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル] - 1， 3 - チアゾール -2-ァミン
Figure imgf000068_0001
2-プロモ- 1- [4- (トリフルォロメチル）フエエル]エタノン（5. 34 g)、 N -（2 -フ ェニルェチル）チォ尿素 （3. 60 g) および N，N-ジメチルホルムアミ ド（20 mL)の 混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して表題化合物
(5. 20 g、 収率 74%) を無色結晶として得た。
MS : m/z 349 (M+H) .
参考例 9 3 -（4- { [4 -（ク口ロメチル）ベンジル]ォキシ }フエニル）プロパン酸メ チル
Figure imgf000068_0002
4 -（クロロメチノレ）ベンジルアルコール（4. 68 g)、 3— (4 -ヒ ドロキシフエエル） プロパン酸メチル（5. 40 g)およびトリフエ-ルホスフィン（9. 20 g)をトルエン (60 mL) -テトラヒドロフラン（30 mL)の混合溶媒に溶解し、 0°Cに冷却してァゾ ジカルボン酸ジェチル（40% トルエン溶液、 15. 2 g)をかき混ぜながら滴下した。 滴下終了後、 反応混合物を室温に戻してさらに 1時間かき混ぜた。 反応混合物を 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 齚酸ェチル 一へキサン （容積比で 1： 19から 1： 1までグラジェント） で展開することにより、 表題化合物（5. 19 g、 収率 54%)を無色結晶として得た。
NMR (300 MHz, CDC13) δ ·· 2. 59 (2Η, t, J=7. 7Hz) , 2. 89 (2H, t, J=7. 7Hz) , 3. 66 (3H, s) > 4. 59 (2H, s) , 5. 04 (2H, s) , 6. 89 (2H， d, J=8. 7Hz)，
7. 11 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 35-7. 45 (4H, m) . 参考例 1 0 3- (4_{[4_ (クロロメチル）ベンジル]ォキシ }_2-フルオロフヱ二ノレ) プロパン酸ェチル
Figure imgf000069_0001
参考例 9と同様にして、 3 -（2 -フルォロ -4-ヒ ドロキシフエニル）プロパン酸ェ チルから収率 73%で表題化合物を合成した。 無色結晶。 ，
XH MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.23 (3H, t， J=7.1Hz)， 2.58 (2H， t， J=7.6Hz)，- 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.60 (2H， s) , 5.02(2H，s), 6.62-6.70 (2Ή, ra) , 7.10 (1H, t, J=8.8Hz) , 7.41 (4H, s).
参考例 1 1 N-[3- (メチルチオ）プロピル] - 4-フエ-ル- 1， 3-チアゾール -2 -ァミ ン
Figure imgf000069_0002
2 -プロモ- 1_フエニルエタノン（1.99 g)、 N- [3- (メチルチオ）プロピル」チォ尿 素 （1.64 g) および N，N -ジメチルホルムアミド（5 raL)の混合物を室温で 1時間か き混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 .酢酸ェチル層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して表題化合物 （1.85 g、 収率 70%) を黄色油 状物として得た。
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.95-2.06 (2Η, m) , 2.13 (3H, s) ,
2.63(2H， t， J=7.1Ηζ)， 3.4- 3.5 (2H, m)， 5.78 (1H, s), 6.69(1H, s), 7.29- 7.49(3H, m), 7.69-7.86 (2H, m) .
参考例 1 2 N-(2_フエ二ルェチル）- 4-ピリジン- 2-ィル- 1, 3-チアゾール -2-ァ ミン
Figure imgf000070_0001
2-ブロモ -1-ピリジン- 2-ィルエタノン 臭化水素酸塩 （4. 00 g) 、 N- (2 -フエ ニルェチル）チォ尿素 （3. 60 g) 、 酢酸ナトリウム （1. 60 g) およびエタノール (30 mL)の混合物を加熱還流しながら 1時間かき混ぜた。 反応混合物を冷却後水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製した。 酢酸ェチル 一へキサン （容積比で 1： 9から 2： 1までグラジェント） で展開することにより 表題化合物（2.' 71 g、 収率 48%)を黄色油状物として得た。
MS : m/z 282 (M+H) .
参考例 1 3 (4- { [ (4-フエニル _ 1， 3-チアゾール -2-ィル）（2-ピリジン- 2 -ィル ェチル）ァミノ]メチル }フエニル）メタノ一ノレ
Figure imgf000070_0002
2 -ブロモ - 1-フエニルエタノン（1. 0 g)、 N_ (2-ピリジン- 2-ィルェチル）チォ尿 素 （0. 90 g) および Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド（5 mL)の混合物を室温で 1時間か き混ぜた。 反応混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 400 rag) を加え、 室温 でさらに 1時間かき混ぜた。 反応混合物に氷冷下、 4 - (プロモメチル)安息香酸メ チル （1. 15 g) を加え、 室温に戻してさらに 1時間かき混ぜた。 反応混合物をリ ン酸 2水素 1ナトリゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮して残留物をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィ一で精製した。 酢酸ェチルーへキサン （容積比で 1： 9から 2： 1までダラ ジェント） で展開することにより、 黄色油状物を得た。 この黄色油状物をテトラ ヒドロフラン （30 mL) に溶解し、 水素化リチウムアルミニウム （120 mg) を水 冷下少量ずつ加えた。 反応混合物を氷冷下 30分間かき混ぜた後、 硫酸ナトリウ ム 1 0水和物 （1. 0 g) を加え、 室温に戻して 30分間かき混ぜた。 析出物をろ 過により除き、 ろ液を濃縮して表題化合物 （890 mg 収率 44%) を黄色油状物と して得た。
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 66 (1Η, t, J=5. 9Hz) , 3. 20 (2H, t, J=7. 5Hz)， 3. 90 (2H, t, J=7. 5Hz) , 4. 59-4. 75 (4H, m) , 6. 72 ( lH， s) , 7. 03— 7. 23 (2H， m)，
7. 22-7. 33 (5H, m) , 7. 33-7. 42 (2H, m) , 7. 53-7. 68 ( lH, m) , 7. 79- 7. 94 (2H, m) ,
8. 54 ( 1H, dd, J=4. 1， 0. 8Hz) .
参考例 1 4 (4_ { [ [2- (4-フルオロフヱニル）ェチル] (4-ィソプロピル- 1, 3-チア ゾール -2 -ィル）ァミノ]メチル }フエ二ル）メタノール
Figure imgf000071_0001
N - [2— (4-フゾレオ口フエ-ル）ェチル J - 4-ィソプロピノレ— 1， 3—チアゾール -2—ァミ ン （550 mg) 、 水素化ナトリウム （80 rag) および N， N-ジメチルホルムアミ ド (5 raL) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に水冷下、 4- (プロモ メチル）安息香酸メチル （500 mg) を加え、 室温に戻してさらに 1時間かき混ぜ た。 反応混合物を 1規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮して残留物をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィ一で精製した。 酢酸土チルーへキサン （容積比で 1： 9から 1： 1までグラジ ェント） で展開することにより、 黄色油状物を得た。 この黄色油状物をテトラヒ ドロフラン （30 inL) に溶解し、 水素化リチウムアルミニウム （80 rag) を氷冷 下少量ずつ加えた。 反応混合物を氷冷下 30分間かき混ぜた後、 硫酸ナトリウム 1 0水和物 （1. 0 g) を加え、 室温に戻して 30分間かき混ぜた。 析出物をろ過に より除き、 ろ液を濃縮して表題化合物 （720 mg、 収率 90%) を黄色油状物として 得た。 - XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 26 (6H, d, J=6. 8Hz) , 1. 61 ( 1H, t, J=5. 8Hz) , 2.83-2.94 (3H, m) , 3.53— 3.60 (2H, ra) , 4.56 (2H, s), 4.68 (2H， d， J=5.8Hz)，
6.06 (1H, d, J=0.9Hz), 6.92- 6.99 (2H, m) , 7.08- 7.15 (2H， m)， 7.23-
7.34(4H, m). ·
参考例 1 5 4- [[(2-フエ-ルェチル）（4_フエ-ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）ァ ミノ]メチル]安息香酸メチル
Figure imgf000072_0001
4 -フエエル- N- (2-フエ-ルェチノレ）- 1， 3-チアゾール -2-ァミン （4.63 g、 16.5 mraol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （50 mL) 溶液に 60% 水素化ナトリゥ ム （990 mg、 24.8 mmol)を加えて 30分間撹拌した後、 4- (ブロモメチル）安息香 酸メチル （4.54 g、 19.8 mmol) を加えた。 混合物を室温で 2時間撹拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 出液を水洗した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 （3.39 g、 収率 48%) を黄色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ 3.00 (t, J=7.8Hz, 2H) , 3.69 (t, J=7.8Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H)， 4.71(s, 2H), 6.76(s， 1H) , 7.18— 7.41 (m, 10H)， 7.86-7.88 (m, 2H) , 7.98- 8.00 (m， 2H) .
参考例 1 6 [4- [[(2_フエニルェチル）（4-フエエル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）ァ ミノ]メチル]フェニル]メタノール
Figure imgf000072_0002
氷冷下、 4- [[(2-フエニルェチル）（4-フエニル- 1， 3_チアゾール -2-ィル）アミ ノ]メチル]安息香酸メチル （535 rag, 1.25 mraol) のテ トラヒ ドロフラン （20 mL)'溶液に 1.5M 水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液 （2.4 mL、 3.64 mraol) を加えた。 反応液を室温で 2時間撹拌した後、 硫酸ナトリウム 1 0水和物（1.29 g、 4 mmol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 不溶物をろ去後、 ろ 液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチ ル =2:3) で精製し、 表題化合物 （409 mg、 収率 81%) を無色油状物として得た。 ^ NMR (CDC13) δ 2.99(t, J=8.1Hz, 2H)， 3.68 (ΐ, J=8.1Hz, 2H)， 4.65- 4.69 (m, 4H), 6.74 (s, 1H)， 7.19-7.41 (m, 12H), 7.87- 7.90 (m， 2H) .
参考例 1 7 3- [[(2-フエニルェチル）（4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）ァ ミノ]メチル]安息香酸メチル
Figure imgf000073_0001
参考例 1 5と同様の方法を用いて、 4-フエニル- N -（2-フエ二ルェチル）- 1， 3_ チアゾール- 2 -ァミンと 3 -（プロモメチル）安息香酸メチルから表題化合物 （収率 14%) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 2.96-3.05 (2Η, m) , 3.65- 3.73 (2Η， m)， 3:91(3Η, s)，
4.70 (2Η, s), 6.75(1H, s), 7.19-7.33 (6H, m) , 7.35-7.43 (3H, ra) ,
7.52(1H, d, J=7.7Hz), 7.86- 7.91 (2H， m)， 7.92-8.00 (2H, m) .
参考例 1 8 [3- [[(2-フエュルェチル）（4 -フエ-ル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）ァ ミノ]メチル]フェニル]メタノール
Figure imgf000073_0002
参考例 1 6と同様の方法を用いて、 3- [[(2 -フエニルェチル）（4-フエ-ル-
1, 3 -チアゾール -2 -ィル）ァミノ]メチル]安息香酸メチルから表題化合物 （収率 85%) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 3.00 (2Η, t, J=8.1Hz), 3.70 (2H, t, J=8.1Hz), 4.61- 4.72(4H,m), 6.74(1H, s), 7.15- 7.34 (10H， m) , 7.39 (2H, t, J=7.4Hz),
7.94 (2H, m).
参考例 1 9 2 -ヒ ドロキシ- 1-フエニルプロパ^- 1 -オン
Figure imgf000074_0001
2.-ブロモ -1-フエニルプロパン- 1 -オン （6.0 g、 28.2 mmol) のメタノール (50 mL) 溶液にギ酸ナトリウム （7.66 g、 113 mmol) を加えて 8時間加熱還流 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =4:1) で精製し、 表題化合物 （2.66 g、 収率 63%) を無色油状物として得た。 XH NMR (CDC13) δ 7.96-7.92 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H) 5.21 - 5.12 (m, 1H), 3.78 (d, 1H, J=6.2Hz), 1. 5 (d, 3H, J=7.0Hz) .
参考例 20 5_メチル - 4_フエニル _1， 3 -ォキサゾール - 2(3H) -オン
Figure imgf000074_0002
2 -ヒ ドロキシ -1-フエニルプロパン- 1 -オン （1.00 g、 6.66 mmol)およびシァ ン酸カリウム （1.08 g、 13.3 mmol) の 2-プロパノール（15 mL)溶液に、 酢酸 (960 mg、 16.0 隱 ol)を 50°Cで 1時間かけて滴下した。 混合物を 50°Cで 5時間撹 拌した後、 反応液を水に注いだ。 晶出物をろ取し、 イソプロピルエーテル-へキ サンから再結晶化し、 表題化合物 （430 mg、 収率 37%)を白色結晶として得た。 MS:m/z 176- (M+H) .
参考例 21 2-クロロ- 5 -メチル -4-フエ二ル- 1， 3-ォキサゾール
Figure imgf000075_0001
5_メチル -4-フエニル- 1, 3-ォキサゾール -2 (3H) -オン （430 ragN 2. 45 mmol) のォキシ塩化リン （2. 36 g、 14. 7 mmol)懸濁液にピリジン （194 mg、 2. 45 mmol)を添加し、 120°Cで 2時間撹拌した。 反応液をァセトニトリルで希釈した後 水 （約30°C) に滴下した。 有機物を酢酸ェチルで抽出した後、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =7 : 3) で精製し、 表題化合物-（233 mg、 収率 49%) を黄色油状物として得た。
MS： m/z 194 (M+H) .
参考例 2 2 5-メチル -4-フエニル- N-プロピル- 1, 3-ォキサゾール- 2-アミン
Figure imgf000075_0002
2 -クロ口- 5 -メチル -4-フエ-ル- 1， 3-ォキサゾール （1. 46 g、 7. 56 mmol) の エタノール（15 mL) 溶液にプロピルアミン（5 mL)を加えた後、 封管中、 110°Cで 8時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ /酢酸ェチル =2 : 1) で精製し、 表題 化合物 （850 mg、 収率 52%) を黄色粉末として得た。 . MS : m/z 217 (M+H) .
参考例 2 3 (2E) - 3 -（2-フルォロ- 4 -メ トキシフヱニル）ァクリル酸ェチル
Figure imgf000075_0003
氷冷したジェチルホスホノ酢酸ェチル （9.45 g、 42.1 mmol) のテトラヒ ドロ フラン （50 raL) 溶液に 60% 水素化ナトリウム （1.54 g、 38.5 mmol) を加え て 15分間撹拌した後、 2-フルオロ- 4 -メ トキシベンズアルデヒ ド （5.00 g、 32.4 醒 ol) のテトラヒドロフラン （30 raL) 溶液を滴下した。 混合物を室温で 2時間 撹拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =4:1) で精製し、 表題化合物 （7, 07 g、 収率 97%) を無色油状物として得た。
NMR (CDC13) 81.33(3H, t, J=7.1Hz), 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 6.4.1 (lH， d,J=16.2Hz), 6.61-6.73 (2H, ra) , " 7.45 (1Ή, t, J=8.6Hz) ,
7.75(1H, d, J=16.2Hz) .
参考例 24 3-(2 -フルオロ- 4-メ トキシラ 二ノレ）プロパン酸ェチル
Figure imgf000076_0001
(2E)- 3 -（2 -フルオロ- 4 -メ トキシフエ-ル）アクリル酸ェチル （7.07 g、 31.5 ramol)、 テトラヒドロフラン （50 mL)、 エタノール （5 mL) および二酸化白金 (300 mg) の混合物を水素雰囲気下、 室温で終夜撐拌した。 触媒を濾別した後、 濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸 ェチル =4:1) で精製し、 表題化合物 （5.9 、 収率 84%) を無色油状物として得 た。
lU NMR (CDC13) δ 1.23 (3Η, t, J=7.2Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz) ,
2.90 (2H, t, J=7.6Hz), 3.77 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz) , 6.57- 6.63 (2H, m)， 7.07-7.13 (1H, m).
参考例 2 5 3- (2-フルォロ- 4-ヒ ドロキシフエニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000077_0001
3- (2-フルォロ- 4-メ トキシフエエル）プロパン酸ェチル （57.4 g, 254 mmol) および塩化アルミニウム （101 g, 761 mmol) のジクロロメタン （250 mL) 溶 液に、 1 -オクタンチオール (74.3 g, 508 瞧 ol)を滴下した後、 室温下で 2時間 撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 30分間撹拌した。 有機層を分離した後、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =4:1) で精製し、 表題 · 化合物 （44.6 g、 収率 83%) を無色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ 1.23 (3Η, t, J=7.2Hz), 2.58 (2H, t, J=8.1Hz)，
2.89 (2H, t, J=8.1Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 6.51— 6.56 (2H， m)， 7.01—
7.06(1H, m).
参考例 2 6 (2E)- 3- (2， 6-ジフルォロ- 4-メ トキシフエニル）アクリル酸ェチル
Figure imgf000077_0002
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （2.34 g, 10.4 mmol)および 60%水素化ナトリ ゥム（0.38 g, 9.50 mmol)のテトラヒドロフラン （40 raL) 溶液を氷冷下 10分間 攪拌した。 この溶液に 2, 6-ジフルォロ- 4 -メ トキシベンズアルデヒ ド（1.5 g, 8.71 mmol)を加え、 室温にまで昇温しながら 4時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェ チルで希釈し、 クェン酸水溶液、 水、 楳化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 硫酸 マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 10〜1 ： 5) に付し、 表題化合物（1. lg、 収率 52%)を無色針状晶として得た。
MS: m/z 243 (M+H) .
参考例 2 7 3- (2， 6-ジフルォロ- 4-メ トキシフエ二ル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000078_0001
(2E)- 3- (2 6 -ジフルォロ- 4 -メ トキシフヱ-ル）アクリル酸ェチル （1.1 g, 4.54 ol)をテトラヒドロフラン（30 mL)とエタノール（30 mL)の混合溶媒に溶 解し、 10°/。パラジウム一炭素（0.30 g)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 5時間攪拌 した。 触媒を濾別し、 得られた濾液を濃縮し、 表題化合物（1.17 g、 収率 100%) を無色油状物として得た。
MS:, m/z 245· (M+H). —— - 参考例 2 8 3- (2, 6-ジフルォロ- 4 -ヒ ドロキシフエ-ル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000078_0002
3 -（2 6-ジフルォロ- 4 -メ トキシフエ二ノレ）プロパン酸ェチル (1.17 g, 4.79 tnmol)、 塩化アルミェゥム（1.9 g 14.2 mmol)および 1-オクタンチオール（1.7 mL, 9.80 ol)のジクロロメタン溶液（20 mL)を氷冷下から室温で 4時間攪拌し た。 反応溶液を氷水に注ぎ、 1時間攪拌した。 その混合溶液をジクロロメタンで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：.へキサン =1： 10 1 : 5) に付し、 表題化合物（1.0 g、 収率 91%)を無色油状物として得た。
MS: m/z 231 (M+H) .
参考例 2 9 N- (2-フヱニルェチル） -4- [4- (ト.リブルォロメチル）フエ二ノレ] - 1, 3_チアゾール -2-ァミン
Figure imgf000078_0003
N -（2-フエニルェチル）チォゥレア （3.60 g、 20 mmol)、 2-ブロモ -1- [4- (ト リフルォロメチル）フエ二ノレ]エタノン （5.34 g、 20 ramol), Ν,Ν-ジメチルホル ムアミ ド （5 mL) の混合物を室温で I6 時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。
られた固体をへキサンで洗浄することにより、 表題化合物 （5.2 g、 収率 74%) を淡黄色結晶として得た。
MS: ra/z 349 (M+H) .
参考例 3 0 N - [2- (4-フルオロフヱ二ノレ）ェチル ]-4 - [4- (トリフルォロメチル） フエ二ル]- 1, 3-チアゾール -2-ァミン
Figure imgf000079_0001
参考例 2 9と同様にして、 N - [2 -（4 -フルオロフェニノレ）ェチル]チォゥレアと 2 -プロモ- 1 - [4 -（トリフルォロメチル）フエニル]エタノンの反応により、 表題化 合物を淡黄色結晶として得た。 収率 48%。
NMR (CDC13) δ 3.01 (2H， t, J=7. ΟΗζ),, 3.53— 3.62 (2H， m) , 6.71-
6.79 (1H, m), 6.77(lH，s), 6.98— 7.07 (2H， ra)， 7.18-7.25 (2H, m) ,
7.66 (2H， d, J=8.3Hz)， 7.89 (2H， d, J=8.1Hz) .
参考例 3 1 3- {4- [(3 -ァミノベンジル）ォキシ]フ ュル }プロパン酸メチル
Figure imgf000079_0002
3 -（4 -ヒ ドロキシフエニル）プロパン酸メチル （5.10 g、 28.3 ramol) の N， N- ジメチルホルムアミ ド （40 mL) 溶液に水素化ナトリウム （油性、 1.20 g、 30 隱 ol) を 0 °C で加え、 同温で 1 時間攪拌後、 3-ニトロべンジルブロミ ド (6.72 g、 31.1 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 濃縮し黄色油状物を得た。 得られた油状物、 テトラヒ ドロフラン （50 mL)'、 エタノール （50 mL) の混合物に二酸化白金 （350 rag) を加え、 大気圧の水素雰 囲気下、 16 時間攪拌した。 不溶物をろ過で除き、 ろ液を濃縮して表題化合物 (7.73 g、 収率 96%、 2工程） を淡黄色結晶として得た。
XH NMR (CDC13) δ 2.60 (2Η, t， J=7.7Hz) , 2.89 (2H, t, J=7.7Hz), 3.66(3H， s)， 4.95 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=7.8, 2.3Hz), 6.74-6.82 (2H, m) ,
6.89 (2H, d, J=8.5Hz)， 7.07—7.18 (3H， m) .
参考例 3 2 3- {4- [(4-ァミノベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸メチル
Figure imgf000080_0001
参考例 3 1と同様にして、 3_(4 -ヒ ドロキシフエニル）プロパン酸メチルと 4- エトロベンジルブ口ミ ドの反応により、 表題化合物を淡黄色結晶として得た。 収 率 96°/。、 2工程。
'Η NMR (CDC13) δ 2.59 (2Η, t, J=7.7 Hz), 2.88 (2H, t, J=7.7 Hz), .3.59- 3.80 (5H, ra), 4.90 (2H, s), 6.69 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.3 Hz).
参考例 3 3 3- [2-フルォロ- 4_( {4- [(プロピル {4- [4_(トリフルォロメチル）フ ェ-ル ]-1， 3_チアゾール -2 -ィル }アミノ）メチル]ベンジル }ォキシ）フエエル]プ 口パン酸ェチ 7レ .
Figure imgf000080_0002
N-プロピル- 4- [4_(トリフルォロメチル）フエ二ル」- 1, 3-チアゾール -2-ァミン (700 mg、 2.44 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （5 mL) 溶液に、 室温で 水素化ナトリウム （100 mg、 油性、 2.5 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌した 後、 3-(4-{[4 -(ク口ロメチル）ベンジル]ォキシ }-2-フルオロフェニル）プロパン 酸ェチル （700 rag, 2. 0 ramol) を加え室温でさらに 2 時間攪拌した。 反応混 合物を 1 規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮して、 残留物 を分取 HPLCで精製した。 得られたフラクションを濃縮後、 10% 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で中性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を Presep脱水 チューブ （和光純薬工業 （株） ） でろ過した後、 濃縮して表題化合物を黄色油状 物として得た。
MS : m/z 601 (M+H) .
参考例 3 4 3- [2-フルォロ- 4- ( {4- [ (プロピル {4_ [4_ (トリフルォロメチル）フ ェエル] - 1, 3 -チアゾール -2 -ィル }ァミノ）メチル]ベンジル }ォキシ）フエニル]プ 口パン酸 ·
Figure imgf000081_0001
参考例 3 3で得られた黄色油状物をエタノール （5 raL)、 テトラヒドロフラン (5 mL) の混合溶媒に溶解し、 2 規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応混合物を水で希釈後、 1 規定塩酸で中和し、 析出 する固体をろ取し、 水で洗浄後、 乾燥して表題化合物 （345 mg、 収率 30%、 2ェ 程）を無色結晶として得た。
MS m/z 573 (M+H) .
参考例 3 5 3- [4- ( {4- [ [ (4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）メチル] (プロ ピル）アミノ]ベンジル }ォキシ）フエエル]プロパン酸メチル
Figure imgf000081_0002
4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-カルバルデヒ ド （380 mg、 2. 0 mtnol)、 3 - {4-
[ (4 -ァミノベンジル）ォキシ]フエ-ル}プロパン酸メチル （570 mg、 2. 0 ramol) N 酢酸 （0.1 raL)、 および 1,2-ジクロロェタン （5 mL) の混合物に水素化トリァセ トキシホウ素ナトリウム （0.6 g、 2.8 rnmol) を氷冷下加え、 室温に昇温して 1 時間攪拌した。 反応混合物にプロパナール （120 mg'、 2.1 mraol) および水素化 トリァセトキシホウ素ナトリウム （0, 4 g、 1.9 rnmol) を加え、 室温でさらに 1 時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチルーへキサン （1 : 19カ ら1 ： 2 (体積比） までグラジェント） で展開して表題化合物 （340 mg、 収率 68%) を黄色油状物として得た。
JH NMR (CDC13) δ 0.98 (3Η, t, J=7.3Hz) , 1.70-1.80 (2H, m) ,
2.59 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.89 (2H, t, J=7.8Hz) , 3.42- 3.50 (2H, m) , 3.66 (3H, s): 4.84 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.78 (2H, d, J=8.8Hz) , 6.89 (2H, d， J=8.5Hz) ,
'7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.24- 7, 35 (3H, m)， 7.36 (1H, s) , 7.40-7.47 (2H, m) , 7.86-7.91 (2H, ra) .
参考例 3 6 3- [4- ({4- [[(4-フエニル- 1， 3_チアゾール -2-ィル）メチル] (プロ ピル）ァミノ]ベンジル }ォキシ）フエエル]プロパン酸 ' .
Figure imgf000082_0001
3 - [4- ({4-[[ (4-フェュル- 1 , 3 -チァゾール -2-ィル）メチル] (プロピル）ァミ ノ]ベンジル }ォキシ）フエニル]プロパン酸メチル （240 mg、 0.48 rnmol), エタ ノール （5 mL)、 テトラヒ ドロフラン （5 mL) の混合物に、 2 規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （2 raL) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応混合物を水で希釈後、 1 規定塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮後、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4か ら 4 : 1 . (体積比） までグラジェント） で展開して表題化合物 （75 mg、 収率 32%) を無色プリズム晶 （アセトン一ヘプタンより再結晶） として得た。 MS: m/z 487 (M+H) .
参考例 3 7 ' 3- [4- ({3- [[(4-フエニル -1, 3-チアゾール _2-ィル）メチル] (プロ ピル）ァミノ]ベンジル }ォキシ）フエニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000083_0001
4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-カルバルデヒ ド （210 mg、 1.1 mraol), 3- {4 - [(3 -ァミノベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸メチル （285 rag、 1.0 mmol) 酢酸 （0.2 mL)、 および 1, 2 -ジクロロェタン （5 mL) の混合物に水素化トリァセ トキシホウ素ナトリウム （0.6 g、 2.8 瞧 ol) を水冷下加え、 室温に昇温して 1 時間攪拌した。 反応混合物にプロパナール （200 mg、 3.4 瞧 ol)、 を加え、 室温 でさらに 1 時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。.残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチルーへキサン
(1： 19から 1： 2 (体積比） までグラジェント）で展開して表題化合物 （393 mg、 収率 78%) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 0.96 (3Η, t, J=7.4Hz) , 1.65—
1.77 (2H， m)， 2.58 (2H, t， J=7.8Hz)， 2.87 (2H， t, J=7.8 Hz)， 3.40-3.47 (2H， m)， 3.66 (3H, s), 4.83(2H, s), 4.97 (2H, s) , 6.72 (1H, dd, J=8.3, 2.3Hz)， 6.77 -
6.89 (4H， m)， 7.06 (2H, d, J=8.7Hz)， 7.18-7.25 (1H, m)， 7.30-
7.37 (1H， ra)， 7.34 (1H, s)， 7.39-7.46 (2H, ra) , 7.87-7.91 (2H， m) .
参考例 3 8 3_[4_({3 - [[(4-フエニル _1， 3-チアゾール- 2-ィル）メチル] (プロ ピル）ァミノ]ベンジル }ォキシ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000083_0002
3- [4 -（{3- [[(4 -フエニル- 1， 3_チアゾール- 2_ィル）メチル] (プロピル）ァミ ノ]ベンジル }ォキシ）フエ-ル]プロパン酸メチル （360 tng、 0. 72 mraol)、 エタ ノール （5 mL)、 テトラヒドロフラン （5 mL) の混合物に、 2 規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （2 mL) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応混合物を水で希釈後、 1 規定塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮後、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 4か ら 4 : 1 (体積比） までグラジェント) で展開して表題化合物 （262 mg 収率 75%) を無色プリズム晶 （アセトン一ヘプタンより再結晶） として得た。
MS : ra/z 487 (M+H) .
参考例 3 9 (2Z) - 3- [4- (ベンジルォキシ）フエ-ル] -2-フルォロアクリル酸ェ チノレ
Figure imgf000084_0001
2 -フルォロ- 2 -ホスホノ酢酸トリェチル （4. 90 g、 20. 2 mmol) のテトラヒ ド 口フラン （40 mL) 溶液を窒素雰囲気下 0 °C にて攪拌し、 1 : 6 M n -プチルリチ ゥムノへキサン溶液 （13. 1 mL、 21. 0 mmo l) を滴下した。 反応液を 0 °C にて 30 分間攪拌したのち、 4_ベンジルォキシベンズアルデヒド （4. 29 g、 20. 2 瞧 ol) のテトラヒ ドロフラン （20 mL) 溶液を滴下した。 得られた混合物を室温 下で 3 時間撹拌したのち、 氷冷した塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキ サン =3 : 97~20 : 80) で精製し、 表題化合物 （4. 90 g、 収率 81%) を黄色油状物 として得た。
XH NMR (CDC13) δ 1. 29 (3Η, t, J=7. 1Hz) , 4. 28 (2H, q, J=7. 1Hz) , 5. 09 (2H, s) , 6. 79-7. 02 (3H， m)， 7. 29—7. 63 (7H, m) .
参考例 4 0 2_フルォロ- 3- (4-ヒ ドロキシフエニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000085_0001
参考例 2 7と同様にして、 （2Z)- 3- [4- (ベンジルォキシ）フエニル ]-2-フルォ 口アクリル酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 50%。
¾ NMR (CDC13) δ 1.22-1.30(3H, m)， 3.00— 3.25 (2H, m) , 4.17-4.27 (2H, m) , 4.76-4.78 (1H, m) , 4.92- 5.15 (1H， m) , 6.74-6.81 (2H, m) , 7.08- 7.15 (2H, m) . 参考例 4 1 2, 2-ジフルォロ- 3- (4-ヒ ドロキシフエエル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000085_0002
シンセシス （Synthesis) , 1 3卷、 1 9 1 7— 1 9 24頁、 2 00 0年に 記載の.方法に従って合成した 2, 2-ジフルォロ- 3_ (4 -メ トキシフエュノレ）プロパン 酸ェチル （1.72 g、 7.05 mmol)、 および塩化アルミニウム （2.82 g、 21.2 mmol) のジクロロメタン （50 mL) 溶液に 1_オクタンチオール （2.06 g、 14.1 隱 ol)を滴下した後、 室温下で 2 時間半攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 30 分 間攪拌した。 有機層を分離した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：へキサン =8:92〜60:40) で精製し、 表題化合物 （0.90 g、 収率 56%) を無色油状物として得た。
'Η NMR (CDC13) δ 1.26 (3Η, t, J=7.1Hz), 3.30 (2H， t, J=16.3Hz) ,
4.25 (2H, q, J=7.2Hz), 4.84 (1H, s) , 6.74-6.82 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J=8.3Hz). 参考例 4 2 N- (3-メチルプチル）- 4 - [4- (トリフルォロメチル）フエエル] - 1， 3- チアゾール -2 -ァミン
Figure imgf000085_0003
N— (3—メチルプチノレ）チォゥレア （3.00 g、 20.5 mmol), 2-ブロモ -1— [4一（ト リフルォロメチル）フエ-ル]エタノン （5.45 g、 20.5 mraol) 、 酢酸ナトリウム (2.19 g、 26.7 mmol)のエタノール （50 raL) 溶液を 90 °C で 4 時間攪拌した 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた固体をジクロロメタン一へキサンより再結晶化 し、 表題化合物 （1.76 g、 収率 74%) を淡黄色結晶として得た。
λΗ NMR (CDC13) δ 0.95 (6Η, d, J=6.7Hz), 1.55(2H, q, J=7.0Hz), 1.63- 1.79 (1H, m), 3.24-3.36 (2H， ra) , 5.29 (1H， br s) , 6.80 (1H, s) ,
7.61 (2H, d， J=8.3 Hz) , 7.90 (2H， d, J=8.3 Hz) .
参考例 4 3 3-[4- ({4-[((3-メチルブチル） {4-[4-（トリフルォロメチル）フ ニル ]_1， 3-チアゾール- 2 -ィル }ァミノ）メチル]ベンジル }ォキシ）フエエル]プロ パン酸メチル
Figure imgf000086_0001
N- (3-メチノレブチル） -4- [4- (トリフルォロメチル）フエエル〕- 1， 3-チアゾール- 2-ァミン （500 mg、 1.59 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （10 mL) 溶液に 60% 水素化ナトリウム （63.6 mg、 1.59 mmol) を加えて 30分間攪拌した後、 3 - (4 - {[4 -（クロロメチル）ベンジル]ォキシ }フエニル）プロパン酸メチル （462 mg 1.45 mmol) を加えた。 得られる混合物を室温で 13 時間撹拌した後、 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =5:95〜40:60) で精製し、 表題化合物 （490 mg、 収率 57%) を黄色油状物として得た。
MS: m/z 597 (M+H) .
参考例 44 3- [4- ({4 - [((3-メチルプチル） {4 - [4- (トリフルォロメチル）フエ 二ル]- 1， 3_チアゾール -2-ィノレ }ァミノ）メチル]ベンジル }ォキシ）フエニル]プロ パン酸 ·
Figure imgf000087_0001
後述する実施例 3 2と同様にして、 3- [4- ({4 - [((3 -メチルプチル） {4- [4 -(ト リフルォロメチル）フエ-ル] - 1， 3_チアゾール -2 -ィル }アミノ）メチル]ベンジ ル}ォキシ）フ ニル]プロパン酸メチルから表題化合物 （収率 40%) を無色結晶 として得た。
MS: m/z 583 (M+H) .
参考例 45 トリフルォロメタンスルホン酸 4-ブチリルフエ-ル'
Figure imgf000087_0002
氷冷した 1- (4-ヒ ドロキシフエニル）ブタン -1-オン （15.0 g、 91.4 mmol) の ピリジン （100 raL) 溶液にトリフルォロメタンスルホン酸無水物 （30.9 g、 110 mmol) を滴下した。 得られる混合物を室温で 3 時間撹拌した後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：へキサン =5:95〜40:60) で精製し、 表題化合物 （27.1 g、 収率 100%) を 淡黄色油状物として得た。
麗 R (CDClg) δ 1.01 (3Η, t, J=7.4Hz) , 1.71—1.85 (2H, m) ,
2.95 (2H, t, J=7.3Hz), 7.34-7.41 (2H， m)， 8.02-8.09 (2H, m).
参考例 4 6 4 -プチリル安息香酸メチル
Figure imgf000087_0003
酸 4 -プチリルフエニル （27.1 g、 91.7 mmol), 酢酸パラジウム （1.24 g、 5.50 mmol)、 1， 3-ビス（ジフエエルホスフイノ）プロ パン （2.45 g、 6.05 mmol)、 トリェチルァミン （23.2 g、 229 mmol)、 メタノ ール （200 mL) 及びジメチルスルホキシド （100 mL) の混合物を、 一酸化炭素 雰囲気下、 80 °C で 8 時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 0.5 規定塩酸を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル：へキサン =3:97〜30:70) で精製したのち、 酢酸ェチルーへキサンから 再結晶し、 表題化合物 （9.24 g、 収率 49%) を無色結晶として得た。
MS: m/z 207 (M+H) .
参考例 4 7 (4- {1- [(4-フエエル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）メチル]ブチル }フエ エル）メタノ一ノレ
Figure imgf000088_0001
リービッヒズ アナ一レン デァ ケミー （Liebigs Annaleri der Chemie)、 4 巻、 6 2 3— 6 3 2頁、 1 9 8 1年に記載の方法に従って合成したトリフエニル [(4-フエ-ル- 1, 3-チアゾール _2_ィル）メチル]ホスホニゥムブロミ ド （1.り 0 g、 1.94 mraol) のベンゼン （20 mL) 懸濁液に t -ブトキシカリウム （239 mg、
2.13 mmol) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 3 時間攪拌した。 反応溶液に 4 - プチリル安息香酸メチル （319 mg、 1.55 mmol) のベンゼン （20 mL) 溶液を滴 下し、 室温で 3 時間攪拌したのち、 更に 16 時間加熱還流した。 反応液を室温 まで冷却したのち水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =5:95〜20:80) で精製し黄色油状物を 得た。 該油状物に、 テトラヒドロフラン （20 mL)、 メタノール （10 mL) および 10%パラジウム一炭素 （200 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2日間攪拌した。 触媒をろ別し、 得られたろ液を濃縮し無色油状物を得た。 該油状物のテトラヒ ド 口フラン （10 mL) 溶液に、 1.0M 水素化ジイソプチルアルミニウムトルエン溶 液 （10 mL、 10 mraol) を氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 2 時間攪拌したの ち、 硫酸ナトリウム 十水和物を加えて更に室温で 1.時間攪拌した。 不溶物を ろ去後、 ろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：へキサン =10:90〜60:40) で精製し表題化合物 （250 mg、 収率 48%) を無 色油状物として得た。
MS: m/z 338 (M+H) .
参考例 48 3- {2_フルォロ- 4- [(4- {1- [(4-フエ-ル- 1, 3-チアゾール -2-ィル） メチル]ブチル }ベンジル）ォキシ]フエ-ル}プロパン酸ェチル
Figure imgf000089_0001
後述する実施例 3 1と同様にして、 3 -（2 -フルォロ- 4-ヒ ドロキシフエ-ル）プ 口パン酸ェチルと（4- {1_[(4 -フエ-ル- 1， 3_チアゾール -2-ィル）メチル]ブチル } フ ニル）メタノールから表題化合物 （収率 89%) を無色油状物として得た。 MS: m/z 532 (M+H) . '
参考例 4 9 3- {2-フルォロ- 4- [(4- {1- [(4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル） メチル]プチル}ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プ口パン酸
Figure imgf000089_0002
後述する実施例 3 2と同様にして、 3 - {2 -フルォロ- 4- [(4- {1 - [(4 -フエ二ル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）メチル]ブチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸 ェチルから表題化合物 （収率 72%) を無色結晶として得た。
MS: m/z 504 (M+H) .
参考例 5 0 - 3- {2-フルォロ- 4- [(4- {1- [(4 -フエニル -1, 3-チアゾール -2-ィル） メチル]ブチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸 0.5カルシウム塩
Figure imgf000090_0001
後述する実施例 3 3と同様にして、 3 - {2 -フルォロ _4_[(4- {1- [(4 -フエ二ル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）メチル]プチル}ベンジル）ォキシ]フエエル }プロパン酸 から表題化合物 （収率 70%) を無色結晶として得た。
MS: m/z 504 (M+H) (フリー）.
参考例 51 6 - {[(2-フエ-ルェチル）（4-フエ-ル- 1，3_チアゾール -2-ィル）アミ ノ]メチル }ニコチン酸メチル
Figure imgf000090_0002
参考例 1 5と同様にして、 4-フエュル- N -（2-フエ二ルェチル）- 1， 3._チアゾー ル- 2-ァミンと 6- (プロモメチル）ニコチン酸メチルから表題化合物 （収率 65%) を黄色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ 2.96— 3.11(2H, m), 3.71-3.84 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.76(1H, s)， 7.13—7.48 (9H, m) , 7.80—7.89 (2H， m) ,
8.20 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 9.16 (1H, d, J=2.1Hz).
参考例 5 2 (6- {[(2-フエニルェチル）（4-フ 二ル- 1， 3-チアゾール -2-ィノレ）ァ ミノ]メチル }ピリジン- 3-ィル）メタノール
Figure imgf000090_0003
参考例 1 6と同様にして、 6- {[(2-フエニルェチル）（4-フエニル- 1，3_チアゾ ール -2-ィル）ァミノ]メチル }ニコチン酸メチルから表題化合物 （収率 65%) を 黄色油状物として得た。
rH NMR (CDCI3) δ 2.95-3.09 (2Η, m), 3.70-3.85 (2H, m) , 4.70 (2H, s),
4.81 (2H, s), 6.74(1H, s), 7.14-7.44 (9H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz) 7.80-7.92 (2H, m) , 8.54 (1H, d, J=l.7Hz).
参考例 5 3 4 -（1 -ヒドロキシブチル）ベンズアルデヒ ド
Figure imgf000091_0001
4 -（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒ ド （10.4 g、 50.0 mmol) のテトラヒ . ドロフラン （200 raL) 溶液を室温、 窒素雰囲気下攪拌した後、 2 M 臭化 n-プロ ピルマグネシウム テトラヒ ドロフラン溶液 （27.5 mL、 55.0 mmol) を滴下した 30 分後、 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （酢酸ェチノレ：へキサン =10;90〜20:80) で精製して、 1- [4- (ジエトキシメチル）フエエル]ブタン- 1-オール （6.39 g、 25.3 mmol) を無色油状物として得た。 該油状物をテトラヒドロフラン （75 mL) および水 （25 mL) の混液に溶解し、 p -トルエンスルホン酸 一水和物 （0.500 g 2.63 mmol) を加えて室温で 5 時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキ サン =10:90〜40:60) で精製して、 表題化合物 （4.51 g、 収率 51%、 2 工程） を無色油状物として得た。
XH NMR (CDCI3) δ 0.95 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.29- 1.53 (2H， m)， 1.63-
1.86 (2H, m), 1.94 (1H, d, J=3.6Hz), 4.75-4.83 (1H, ra) , 7.52 (2H， d， J=8.2Hz) ,
7.87 (2H, d, J=8.2Hz), 10.00 (1H, s) .
参考例 54' 1- [4- (ヒ ドロキシメチル）フ ュル]ブタン- 1-オール
Figure imgf000092_0001
4 -（1-ヒ ドロキシプチル）ベンズアルデヒ ド （4.51 g、 25.3 mmol) をメタノ ール （10 mL) およびテトラヒ ドロフラン （20 mL) の混液に溶解し、 氷冷攪拌 下、 水素化ホウ素ナトリウム （0.479 g、 12.7 mmol) を加えた後、 同温で 1.5 時間攪拌した。 反応液に水および 1 規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =30:70〜 80:20) で精製して、 表題化合物 （4.32 g、 収率 95%) を無色油状物として得た。 ¾ NMR (CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.3Hz) , 1.22-1.52 (2H， m)， 1.61- 1.86(4H, m), 4.65-4.73 (3H, m) , 7.35 (4H, s) .
参考例 55 3- (2-フルォロ- 4- {[4_(1-ヒ ドロキシブチル）ベンジル]ォキシ }フ ェ -ル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000092_0002
3_(2-フルォロ- 4-ヒ ドロキシフエ-ノレ）プロパン酸ェチル （2.12 g、 10.0 mmol)、 1- [4- (ヒ ドロキシメチル）フエニル]ブタン- 1-オール （1.80 g、 10.0 mmol) およびトリプチルホスフィン （4.04 mL、 20.0 mmol) のトルエン （150 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、 1, - (ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン （5.04 g、 20.0 mmol) を少量ずつ加え、 室温まで昇温して 22 時間攪拌した。 反応液にへ キサン （75 mL) を加え、 析出した不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲ カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ：へキサン =5:95〜30:70) で精製して、 表題化合物を無色油状物 （1.93 g、 収率 52%) として得た。
NMR (CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.3Hz) , 1.23 (3H, t， J=7.1Hz)， 1.27- 1.51 (2H, m), 1.61-1.86(3H, m) , 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.90 (2H, t, J=7.6Hz) , 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.66-4.74(lH,m), 5.01(2H, s)， 6.62-6.72 (2H, m) , 7.05-7.14(1H, m) , 7.33-7.43 (4H, ra) .
参考例 5 6 3- {2-フルォロ- 4- [(4- {1- [(4-フエ-ル- 1， 3-チアゾール -2 -ィノレ) チォ]ブチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸ェチル
Figure imgf000093_0001
3 -（2-フルォロ- 4一 {[4_ ドロキシブチル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル）プロ パン酸ェチル （0.500 g、 1.34 mraol)、 2-メルカプト -4-フエ二ルチアゾール (0.284 g、 1.47 ramol) およびトリフエ-ノレホスフィン （0.700 g、 2.67 ramol) のトルエン （10 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40% ト ルェン溶液、 1.21 mL、 2.67 mmol) を加え、 同温で 1.5 時間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン=0:100〜20:80) で精製して、 表題化合物 （0.555 g、 収率 7 %) を無色 油状物として得た。
MS： m/z 550 (M+H) .
参考例 5 7 3- {2-フルォ口- 4- [(4- {1- [(4-フ:^ニル -1, 3_チアゾール -2-ィル） チォ]プチル}ベンジル）ォキシ]フエエル }プロパン酸
Figure imgf000093_0002
3 - {2-フルォ口 -4- [ (4- {1_ [ (4-フェ-ル - 1, 3-チアゾール -2-ィル）チォ]プチ ル}ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸ェチル （0.130 g、 0.236 ramol) の エタノール- (0.5 mL) およびテトラヒドロフラン （1 mL) 混合溶液に 2 規定水 酸化ナトリゥム水溶液 （0.25 mL) を加え、 50 °C で 3 時間攪拌した。 反応液 に水を加え、 1 規定塩酸で酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =20 : 80〜70 : 30) で精製 して、 表題化合物 （0. 119 g、 収率 97%) を無色油状物として得た。
MS : ra/z 522 (M+H) .
実施例 1 3 - {4_ [ (4 - { [ベンジル（4-フエニル- 1， 3_チアゾール- 2-ィノレ）ァミノ] メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000094_0001
2-ブロモ _1 -フエニルエタノン （100 mg) 、 N -ベンジルチオ尿素 （83 rag) お よび N， N -ジメチルホルムアミ ド （2 mL) の混合物を 80°Cで 1時間かき混ぜた。 反 応混合物を 0°Cに冷却し、 水素化ナトリウム （60%、 油性、 80 rag) を加え、 室 温で 30分かき混ぜた。 反応混合物に室温で 3_ (4- { [4- (クロロメチル).ベンジル] ォキシ }フエエル）プロパン酸メチル （300 mg) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を Presep
Dehydrat ion tube (和光純薬 （株） 製） を用いて乾燥後、 濃縮して残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチル一へキサン （容積比 で 1 ： 19から 1 ： 0までグラジェント） で展開することにより、 表題化合物（110 mg、 収率 41%)を無色結晶として得た。
MS : m/z 535 (M+H) .
実施例 2 3- {4- [ (4- { [ (4-イソプロピル- 1 , 3-チアゾール -2-ィル）（2-フエニル ェチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000095_0001
3 - {4- [(4_{[(4-ィソプロピル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）（2-フエ ルェチル） ァミノ]メチル }ベンジル）オギシ]フエ-ル}プロパン酸メチル （350 mg) 、 2規 定水酸化ナトリウム水溶液 （2 raL) およびエタノール（5 mL)の混合物を室温で 1 時間かき混ぜた。 反応混合物を水で希釈し、 1規定塩酸で中和し、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して表題化合物
(210 mg、 収率 62%) を無色結晶として得た。
MS: m/z 515 (M+H) .
実施例 3 3- {4- [(4- {[(2-フエニルェチル）（4-ピリジン- 2-ィル -1,3-チアゾー ル- 2-ィノレ）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000095_0002
実施例 2と同様にして、 3 - {4 - [ (4- { [ (2-フエニルェチル） (4-ピリジン- 2-ィ ル- 1， 3-チアゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパ ン酸メチルから表題化合物 （収率 72%) を淡黄色結晶として得た。
MS: m/z 550 (M+H) .
実施例 4 3- {4- [(4- {[[2- (4-クロロフエニル）ェチル] (4 -フ ニル -1, 3-チア ゾール- 2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000096_0001
N- [2- (4_クロ口フエ二ノレ）ェチル]チォ尿素 （108 mg) 2-ブロモ -1 -フエニル エタノン （100 mg) および N N-ジメチルホルムアミ ド （3 mL) の混合物を室温 で 1時間かき混ぜた。 この混合物に水素化ナトリウム- (60%、 油性、 -40 mg)を氷冷 下加え、 室温に戻して 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 3-（4- { [4- (クロロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル）プロパン酸メチル （159 mg) を氷冷下加え、 室 温に戻してさらに 1時間かき混ぜた。 反応混合物をリン酸 2水素 1力リゥム水溶 液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を濃縮し、 残留物を分取 HPLC (グラジェントサイクル A)で精製して、 表題化合物（113 mg、 収率 39%)を黄 色油状物として得た。 '
MS : ra/z 583 (M+H) .
実施例 5 3_ {4- [ (4- { [ [3- (ジェチルァミノ）プロピル] (4-フ エル _1 3_チア ゾールー 2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル)才キシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000096_0002
N- [3- (ジェチルァミノ）プロピル」チォ尿素 （90 mg) 2_ブロモ - 1-フエエル エタノン （100 mg) および Ν, Ν -ジメチルホルムアミ ド （3 raL) の混合物を室温 で 1時間かき混ぜた。 この混合物に水素化ナトリウム（60%、 油性、 40 mg)を氷冷 下加え、 室温に戻して 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 3 -（4- { [4_ (クロロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フエエル）プロパン酸メチル （159 mg) を氷冷下加え、 室 温に戻してさらに 1時間かき混ぜた。 反応混合物をリン酸 2水素 1力リゥム水溶 液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を濃縮し、 残留物を塩基性シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 黄色油状物を得た。 この黄色油状 物、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL) およびエタノール（5 mL)の混合物を 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物をリン酸 2水素 1力リウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を Presep Dehydration tube (和光純薬
(株） 製） を用いて乾燥後、 濃縮して表題化合物 （142 mg, 収率51%) を黄色油 状物として得た。 - ——
MS : ra/z 558 (M+H) .
実施例 6 3- {4- [ (4- { [ (3-メ トキシプロピル）（4-フエエル- 1， 3-チアゾール- 2 - ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000097_0001
実施例 4と同様にして N- (3-メ トキシプロピル）チォ尿素から収率 49%で表題化 合物を合成した。 黄色油状物。
MS : m/z 517 (M+H) .
実施例 7 3- {4- [ (4- { [ [2- (4-メチルフエニル）ェチル] (4 -フエニル- 1， 3_チア ゾール -2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000098_0001
実施例 4と同様にして N- [2 -（4-メチルフエニル）ェチル]チォ尿素から収率 44% で表題化合物を合成した。 黄色油状物。
MS: m/z 563 (M+H) . - 実施例 8 3_{2-フルォロ - 4_[(4_{[[2- (4-フルオロフェニル）ェチル ] (4-イソ プロピル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル} プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000098_0002
(4_{[[2- (4-フルオロフェ -ル）ェチル] (4-ィソプロピル- 1, 3-チアゾール -2 - ィル）ァミノ]メチル }フエ二ル）メタノール （510 rag) 、 3- (2-フルォロ- 4-ヒ ド ロキシフエ二ノレ）プロパン酸ェチル （280 rag) 、 トリフエニルホスフィン （420 rag) およびァゾジカルボン酸ジェチル （40%トルエン溶液、 750 mg) のトルエン (3 mL)溶液を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチルーへキサン （容積比で 1： 19から 1 ： 1までグラジェント） で展開することにより、 表題化合物 （490 mg、 収率 64%) を黄色油状物として得た。
MS: m/z 579 (M+H). 実施例 9 3- {2-フルォロ- 4_ [ (4- { [ [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] (4-ィソ プロピル- 1， 3 -チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチノレ }ベンジル）ォキシ]フエ-ル} プロパン酸 '
Figure imgf000099_0001
3 - {2-フルォロ- 4- [ (4- { [ [2- (4-フルオロフヱュノレ）ェチル] (4-ィソプロピル - 1, 3_チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸 ェチル（485 mg)をエタノール （5 mL) に溶解し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液
(2 mL) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水で希釈し、 1規定塩 酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 Presep Dehydration tube (和光純薬
(株） 製） を用いて乾燥後、 濃縮して表題化合物 （354 rag、 収率75%) .を無色結 晶として得た。
MS : m/z 551 (M+H) .
実施例 1 0 3- {4_ [ (4- { [ (4 -フエニル _1， 3-チアゾール -2-ィル）（2-ピリジン - 2 -ィルェチル）アミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエエル }プロパン酸メチル
Figure imgf000099_0002
実施例 8と同様にして、 （4- { [ (4-フエニル -1, 3-チアゾール -2-ィル）（2-ピリ ジン - 2 -ィルェチル）アミノ]メチル }フエ二ル）メタノールと 3- (4-ヒ ドロキシフ ェニル）プロパン酸メチルの光延反応により収率 57%で表題化合物を合成した。 黄色油状物。 MS: m/z 564 (M+H) .
実施例 1 1 3_{2-フルォロ- 4_[(4- {[(4-フエニル- 1， 3-チアゾール _2 -ィ ル）（2-ピリジン -2-ィルェチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロ パン酸ェチル
Figure imgf000100_0001
実施例 8と同様にして、 （4 - {[(4-フエニル -1,3-チアゾール -2-ィル）（2-ピリ ジン- 2 -ィルェチル）ァミノ]メチル }フェニル）メタノールと 3 -（2-フルオロ- 4 -ヒ ドロキシフエニル）プロパン酸ェチル—の光延反応により収率 41 %で表題化合物を 合成した。 黄色油状物。
MS: m/z 596 (M+H) .
実施例 1 2 3 - {4- [(4- {[(4-フエニル- 1, 3-チアゾール- 2-ィル）（2-ピリジン- 2 -ィルェチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエエル }プロパン酸 .
Figure imgf000100_0002
実施例 9と同様にして、 3- {4_[(4- {[(4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィ ノレ） （2-ピリジン- 2 -ィルェチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ノレ }プロ パン酸メチルの塩基性加水分解により表題化合物を収率 82%で合成した。 淡黄 色結晶。
MS: m/z 550 (M+H).
実施例 1 3 3- {2-フルォロ- 4- [(4- {[(4-フヱニル- 1, 3-チアゾール -2 -ィ ノレ） （2-ピリジン - 2-ィルェチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ノレ }プロ パン酸
Figure imgf000101_0001
実施例 9と同様にして、 3- {2 -フルォロ- 4- [(4_{[(4-フエニル- 1, 3-チアゾー ル- 2 -ィル）（2-ピリジン -2-ィルェチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二 ル}プロパン酸ェチルの塩基性加水分解により表題化合物を収率 70%で合成した。 淡黄色結晶。
• MS: m/z 568 (M+H) .
実施例 1 4 3- {4- [(4- {[(3_フエニルプロピル）（4-ピリジン- 2-ィル- 1， 3-チア ゾール -2 -ィノレ）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ-ル}プロパン酸
Figure imgf000101_0002
実施例 4と同様にして、 N- (3-フエニルプロピル）チォ尿素およひ: 2-ブロモ -1 - ピリジン- 2-ィルエタノンから収率 27%で表題化合物を合成した。 茶色固体。
MS: m/z 564 (M+H) .
実施例 1 5 3- {4- [(4- {[(4_イソプロピル- 1， 3 -チアゾール -2-ィル）（2-ピリジ ン- 2-ィルェチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ノレ }プロパン酸
Figure imgf000101_0003
4 -イソプロピル- N- (2-ピリジン- 2-ィルェチル） -1， 3-チアゾール -2-ァミン ( 127 mg) の N，N -ジメチルホルムアミド （2 mL) 溶液に水素化ナトリゥム （20 mg) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に室温で 3- (4- { [4-（クロロメ チル）ベンジル]ォキシ }フエエル）プロパン酸メチル '（159 rag) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を Presep Dehydrat ion tube (和光純薬 （株） 製） を用いて乾燥後、 濃縮し て残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチルーへキ サン （容積比で 1： 19から 1： 1までグラジェント） で展開することにより、 黄色 油状物を得た。 この油状物をメタノール （5 mL) に溶解し、 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （2 mL) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水で希釈し、 1規定塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 Presep Dehydrat ion tube (和光 純薬 （株） 製） を用いて乾燥後、 濃縮して表題化合物 （105 .rag、 収率 41%) を^ 色結晶として得た。
MS : ra/z 516 (M+H) .
実施例 1 6 3- {4_ [ (4- { [ (4-イソプチル- 1， 3_チアゾール -2-ィル）（2-フエ-ル ェチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000102_0001
実施例 1 5と同様にして、 4-イソブチル -N -（2-フエエルェチル）-1， 3-チアゾ 一ル- 2 -ァミンから収率 45%で表題化合物を合成した。 無色結晶。
MS : m/z 529 (M+H) .
実施例 1 7 3- {4- [ (4- { [ (3-フエ ルプロピル）（4-フエニル- 1， 3-チアゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000103_0001
実施例 1 5と同様にして、 4-フエニル- N- (3-フエニルプロピル） 1， 3 -チアゾ ール- 2-ァミンから収率 41%で表題化合物を合成した。 淡黄色結晶。
MS: m/z 563 (M+H) .
実施例 1 8 3- {4- [(4_{[(2-フエエルェチル）（4-プロピル _1， 3_チアゾール- 2 - ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸メチゾレ ■
Figure imgf000103_0002
N -（2-フエニルェチル） - 4-プロピル- 1， 3-チアゾール -2-ァミン (246. mg) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （2 mL) 溶液に水素化ナトリウム （40 rag) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に室温で 3_ (4- {[4- (クロロメチル）ベンジ ル]ォキシ }フエエル）プロパン酸メチル （318 mg) を加え、 室温で 1時間かき混 ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を Presep Dehydration tube (和光純薬 （株） 製） を用いて乾燥後、 濃縮して残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しこ。 酢酸ェチルーへキサン （容積比 で 1 ： 19から 1 : 1までグラジェント） で展開することにより、 表題化合物（380 mg)を黄色油状物として得た。
MS: m/z 529 (M+H) .
実施例 1 9 3_{4- [(4-{[(2-フエエルェチル）（4-プロピル- 1， 3_チアゾール -2 - ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000104_0001
実施例 9と同様にして、 3- {4- [(4- {[(2-フエニルェチル）（4-プロピル- 1， 3 - チアゾール -2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フェエル }プロパン酸メチ ルの塩基性加水分解により表題化合物を収率 84%で合成した。 黄色油状物。
MS: ra/z 515 (M+H) .
実施例 20 3- {4-[(4- {[[3- (メチルチオ）プロピル] (4-フエニル- 1,3-チアゾ . - 一ル- 2-ィル）アミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ-ル}プロパン酸メチル
Figure imgf000104_0002
実施例 1 8と同様にして、 N_[3 -（メチルチオ）プロピル ]_4-フエニル- 1,3 -チ ァゾール- 2-ァミンから収率 56%で表題化合物を合成した。 黄色油状物。
lE NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.90-2.02 (2Η, ra) , 2.08 (3H, s) , 2.42- 2.72(4H,m)， 2.89 (2H, t, J=7.8Hz), 3.54-3.64(2H, m), 3.66 (3H, s),
4.78 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.71 (1H, s) , 6.82- 6.94 (2H， m) ,
7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 7.18-7.55(7H, m), 7.74- 7.97 (2H, m) .
実施例 2 1 3- {4_[(4- {[[3- (メチルチオ）プロピル] (4-フエ-ル -1， 3-チアゾ ール- 2 -ィノレ）アミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000104_0003
実施例 9と同様にして、 3 - {4 - [(4 - {[[3- (メチルチオ）プロピル] (4-フエ二ル- 1， 3 -チアゾール- 2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ-ル}プロパン酸 メチルの塩基性加水分解により表題化合物を収率 89%で合成した。 黄色油状物。 MS: m/z 533 (M+H) .
実施例 2 2 3- {4_[ (4- {[[3- (メチルスルフィエル）プロピル] (4-フエ二ル-
1, 3 -チアゾール- 2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フェニル }プロパン酸 メチル
Figure imgf000105_0001
3 - {4_[(4_{[[3 -（メチルチオ）プロピル] (4 -フエエル- 1， 3_チアゾール -2-ィ ル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸メチル（280 mg)、 m 一クロ口過安息香酸（122mg)およびテトラヒ ドロフラン （10 tiiL) の混合物を室 温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製した。 酢酸ェチルーへキサン （容積比で 1 ： I9から 1 ： 0まで グラジェント） で展開することにより、 表題化合物（180 mg、 収率 62%)を黄色油 状物として得た。
MS: m/z 563 (M+H) .
実施例 2 3 3- {4- [(4_{[[3- (メチルスルホニル）プロピル] (4 -フエニル- 1， 3 - チアゾール -2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエエル }プロパン酸メチ ノレ
Figure imgf000105_0002
3- {4- [(4- {[[3- (メチルチオ）プロピル] (4-フエ-ル- 1， 3-チアゾール -2-ィ ル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸メチル（200 rag), m —クロ口過安息香酸（263mg)およびテトラヒ ドロフラン （10 raL) の混合物を室 温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製した。 酢酸ェチルーへキサン （容積比で 1 ： 19から 1 ： 0まで グラジェント） で展開することにより、 表題化合物（141 rag, 収率67%)を黄色油 状物として得た。
MS: m/z 579 (M+H) .
実施例 24 3- {4- [(4- {[[3- (メチルスルフィエル）プロピル] (4-フ 二ル- 1, 3-チアゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエエル）プロパン酸
Figure imgf000106_0001
実施例 9と同様にして、 3 - {4- [(4 - {[[3- (メチルスルフィ ^ル）プロピル] (4 - フェニル - 1, 3 -チアゾール -2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ -ル } プロパン酸メチルの塩基性加水分解により表題化合物を収率 75%で合成した。 無 色結晶。 .
MS: ra/z 549 (M+H) .
実施例 2 5 3 - {4 - [(4_{[[3 -（メチルスルホニル）プロピル] (4 -フ -ル- 1, 3- チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチノレ}ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000106_0002
実施例 9と同様にして、 3_{4- [(4-{[[3 -（メチルスルホニル）プロピル] (4-フ
-ル- 1， 3 -チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プ 口パン酸メチルの塩基性加水分解により表題化合物を収率 77%で合成した。 無色 結晶。
MS : ra/z 565 (M+H) . '
実施例 2 6 3- {2-フルォロ- 4- [ (4- { [ [2- (2-フルオロフヱ二ノレ）ェチル] (4-ィ ソプロピル- 1， 3 -チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二 ル}プロパン酸
Figure imgf000107_0001
N- [2- (2-フルオロフェニル）ェチル ] -4-ィソプロピル- 1, 3-チアゾール -2-ァミ ン （139 mg) の N，N -ジメチルホルムアミ ド （2 raL) 溶液に水素化ナトリゥム (20 mg) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に室温で 3- (4- U4- (ク 口ロメチル）ベンジル]ォキシ } _2_フルォロフエ-ノレ）プロパン酸ェチル ( 175 mg) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸 チルで 抽出した。 酢酸ェチル層を Presep Dehydration tube (和光純薬 （株） 製） を 用いて乾燥後、 濃縮して残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し た。 酢酸ェチル一へキサン （容積比で 1： 19から 1： 1までグラジェント） で展開 することにより、 黄色油状物を得た。 この油状物をエタノール （5 mL) に溶解 し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水で希釈し、 1規定塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 Presep Dehydration tube (和光純薬 （株） 製） を用いて乾燥後、 濃縮して表題化合物 (206 mg、 収率 71%) を黄色油状物として得た。
MS : m/z 551 (M+H) .
実施例 2 7 3- {2-フルォロ- 4- [ (4- { [ [2- (4-フルオロフヱ-ル）ェチル ] (4 -ィ ソブチル- 1， 3 -チアゾール -2-ィノレ）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル} プロパン酸
Figure imgf000108_0001
実施例 2 6と同様にして、 N- [2 -（4-フルオロフェニノレ）ェチル ] -4-ィソプチ ル- 1， 3-チアゾール -2-ァミンから収率 33%で表題化合物を合成した。 黄色油状物。 MS: ra/ z 565 (M+H) .
実施例 2 8 3- {4- [(4- {[(4-イソプロピル _1, '3-チアゾール -2-ィル）（2-フエ二 ルェチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フェ-ル }プロパン酸メチル
Figure imgf000108_0002
実施例 1 8と同様にして、 4-イソプロピル - N- (2-フエニル土チル） - 1， 3-チア ゾール -2 -ァミンから収率 68%で表題化合物を合成した。 黄色油状物。
MS: ra/z 529 (M+H) .
実施例 2 9 3- {4-[(4- {[(2-フエニルェチル）（4-ピリジン- 2-ィル- 1, 3-チアゾ 一ル- 2-ィル）ァミノ〗メチノレ}ベンジル）ォキシ]フエ-ル}プロパン酸メチル
Figure imgf000108_0003
実施例 1 8と同様にして、 N-(2-フエニルェチル）_4_ピリジン - 2_ィル- 1,3-チ ァゾール -2-ァミンから収率 92%で表題化合物を合成した。 黄色油状物。
MS: ra/z 564 (M+H) .
実施例 3 0 3-{4- [(4- {[[4-（4-クロロフエニル） - 5-メチル -1， 3-ォキサゾー ル- 2 -ィル] (ェチル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000109_0001
3 -（4- {[4 -(ク口ロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ二ル）プロパン酸メチル （50 mg, 0.16 mmol)の N，N -ジメチルホルムアミ ド（1 mL)溶液に 4-（4-クロ口フエ- ル） - N-ェチル -5 -メチル _1， 3 -ォキサゾール -2 -ァミン（45 rag, 0.19 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミ ド（0.5 mL)溶液おょぴ炭酸カリウム（33 mg, 0.24 睡 ol)を加えて 70°Cで 66時間攪拌した。 反応液に水（2 mL)を加え、 ジクロロメタ ン（2 raL)で抽出した。 有機層を GeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した。 得られた 生成物をメタノール（2 mL)に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（0.32 mL, 0, 32 匪 ol) を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加えて酸性 とした後、 ジクロロメタン（2 mL)で抽出した。 有機層を GeneVac遠心濃縮装置で 減圧濃縮した。 残留物を分取 HPLC (グラジェントサイクル B)で精製することによ り表題化合物 （4.6mg, 収率 5%) を得た。.
MS: m/z 505 (M+H). ,
実施例 3 1 3- [4_[[4- [[(2 -フエニルェチル）（4 -フエ-ル- 1, 3-チアゾール _2 - ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000109_0002
[4 - [ [ (2-フエニルェチル）（4-フェ二ル- 1， 3 -チアゾール- 2 -ィル）ァミノ]メチ ル]フエニル]メタノール (409 tng、 0.98 mmol), 3— (4—ヒ ドロキシフエニル）プ 口パン酸メチル （195rag、 1.18 mmol) およびトリブチルホスフィン （297 rag, 1.47 mmol) のテトラヒ ドロフラン （20 mL) 溶液に 1, -(ァゾジカルボニル） ジピペリジン （371 mg、 1.47 mmol) を加え、 混合物を室温で 16 時間撹拌し た。 不溶物をろ去後、 ろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 表題化合物 （273 mg、 収率 50%) を無色油状物として得た。
l NMR (CDC13) δ ppm 2.59 (t, J=7.7Hz, 2H) , 2.88 (t, J=7.7Hz, 2H) ,
2.99 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.66— 3.71 (m， 5H) , 4.66 (s, 2H) , 5.01 (s, 2H) ,
6.74 (s, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H) , 7.10 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.19—7.41 (m, 12H)，
7.87-7.90 (m, 2H) .
実施例 32 3- [4- [[4- [[(2-フヱ-ルェチル）（4-フエュル- 1, 3-チアゾール- 2- ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエエル]プロパン酸
Figure imgf000110_0001
3 - [4- [[4- [[(2-フエエルェチル）（4-フエエル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）アミ ノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエニル]プロパン酸メチル （270 mg、 0.480 mmol), テトラヒ ドロフラン （15 mL)、 メタノール (10 mL) , 水 （10 mL) およ び水酸化リチウム 1水和物 （60.4 mg、 1.44 mmol) の混合物を室温で 3時間撹 拌した。 反応混合物を 1規定塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶化し、 表題化合物 （1S2 mg、 収率 62%) を無色結晶として得た。
MS:m/z 549 (M+H) .
融点 114 -115 °C.
XH NMR (CDCI3) δ 2.64(t, J=7.7Hz,2H), 2.90 (t, J=7.6Hz, 2H),
2.99 (t, J=7.8Hz, 2H) , 3.68 (t, J=7.8Hz, 2H), 4.66(s,2H), 5.01(s,2H), 6.74(s, 1H), 6.89(d, J=8.7Hz,2H), 7.11 (d, J=8.7Hz, 2H) , 7.19— 7.41 (m， 12H)，
7.87-7.90 (ra, 2H) .
実施例 3 3 3- [4- [[4- [[(2-フエニルェチル）（4-フエニル- 1,3-チアゾール -2- ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエエル]プロパン酸 0.5カルシウム塩
Figure imgf000111_0001
3- [4- [[4-[〔（2-フエニルェチル）（4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）ァミ ノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエ二ノレ]プロパン酸 （15ひ mg、 0.274 mmol)のメ タノール （10 mL)溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （0.27 mL、 0.54 瞧 ol) を加えてかき混ぜたのち、 減圧濃縮した。 残渣を水（15 mL)に溶解した後、 塩化 カルシウム水溶液 （0.137 M、 2 mL、 0.274 mraol) を滴下し、 かき混ぜた。 晶出 物をろ取し、 得られた粗結晶を水およびへキサンで洗浄した。 結晶をジイソプロ ピルエーテル-へキサンから再結晶し、 表題化合物 （128 mg、 '収率 78%)· を白色 粉末として得た。
元素分析値 C68H62N4S206Ca · 3.0¾0として
計算値： C， 68.66; H, 5.76； N, 4.71
実験値： C， 68.86; H, 5.85; N, 4.60
実施例 34 3- [4_[[4- [[(2 -フ ニルェチル）（4-フヱ -ル- 1，·3_チアゾール - 2 - ィル）ァミノ]メチノレ]ベンジル]ォキシ]フエニル]プロパン酸（5-メチル _2 -ォキ ソ- 1, 3-ジォキソール- 4-ィノレ）メチルエステル
Figure imgf000111_0002
3- [4- [[4- [[(2 -フエュルェチル）（4 -フエニル _1， 3-チアゾール -2-ィル）アミ ノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエ-ル]プロパン酸 （450 mg、 0.82 mmol)、 4_ (クロロメチル） -5 -メチル _1， 3-ジォキソール -2-オン （146 mg、 0.99 mmol)お よび炭酸カリウム（170 mg、 1.23 mmol) の N， N-ジメ'チルホルムアミ ド （10 mL) 溶液を室温で 5時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合 物 （175 mg、 収率 32%) を無色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ 2.12(3H, s)， 2.63 (2Η, t, J=7.5Hz), 2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 2.94-3.03 (2H, m) , 3.62- 3.72 (2H, m) , 4.66 (2H, s), 4.80(2H，s), 5.01 (2H, s)
6.74(1H, s), 6.84-6.91 (2H, m) , 7.08(2H, d, J=8.7 Hz) , 7.19— 7, 41 (12H， m)，
7.84-7.91 (2H, m) .
実施例 3 5 3- [2-フルオロ- 4- [[4_[[(2 -フエニルェチル）（4-フエニル- 1， 3 -チ ァゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フェニル]プ口パン酸ェチル
Figure imgf000112_0001
実施例 3 1と同様の方法を用いて、 3_(2 -フルォロ- 4 -ヒ ドロキシフエ-ル）プ 口パン酸ェチルと [4- [[(2-フエ-ルェチル）（4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィ ル）ァミノ]メチル]フ ニル]メタノールから表題化合物を無色油状物 （収率 51%) として得た。
'Η NMR (CDC13) δ 1.20- 1.28(3H，m)， 2.57 (2H, t, J=7.6Hz),
2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 3.00 (2H, t, J=7.7Hz) , 3.63— 3.73 (2H， m)， 4.08- 4.16(2H，m), 4.66 (2H, s), 4.99 (2H, s) , 6.61- 6.70 (2H， m)， 6.74(1H, s)， 7.08(1H, t, J=8.8Hz), 7.19-7.41 (12H, m) , 7.88 (2H, d, J=7.4Hz) .
実施例 36 3- [2-フルォロ- 4- [[4- [[(2-フ； cニルェチル）（4 -フユニル -1, 3-チ ァゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フェニル]プ口パン酸
Figure imgf000113_0001
実施例 3 2と同様の方法を用いて、 3- [2-フルォロ- 4-[ [4- [[(2-フエ二ルェチ ル）（4 -フエエル -1, 3-チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエ エル]プロパン酸ェチルから表題化合物 （収率 39%) を無色結晶として得た。 ¾ NMR (CDC13) δ 2.63 (t, J=7.5Hz, 2H) , 2.90 (t, J=7.5Hz, 2H) ,
2.99 (t, J=8.1Hz, 2H), 3.68 (t, J=8.1Hz, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 4.99 (s, 2H) , -
6.63-6.99 (m, 2H) , 6.74 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.8Hz， 1H)， 7.19-7.41 (m, 12H),
7.87-7.90 (m, 2H) .
実施例 37 3- [4- [[3_[[ (2 -フユニルェチル）（4-フ ニル- 1, 3-チアゾール- 2 - ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000113_0002
実施例 3 1と同様の方法を用いて、 3- (4 -ヒドロキシフエニル）プロパン酸メ チルと [3- [[(2 -フエニルェチル）（4 -フエエル _1， 3-チアゾール -2-ィノレ）アミノ] メチル]フ ニル]メタノールから表題化合物 （収率 87%) を無色油状物として得 た。
XH NMR (CDC13) δ 2.58 (2Η, t, J=7.8Hz) , 2.87 (2H, t, J=7.8Hz) ,
2.98 (2H, t, J=7.2Hz), 3.60-3.73 (5H， m)， 4.66 (2H, s), 5.01 (2H, s),
6.74(lH，s), 6.87 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.43(12H, m)
7.89 (2H, d, J=7.4Hz).
実施例 38 3- [4- [[3- [[(2-フエニルェチル）（4_フエ-ル- 1, 3-チアゾール-
2 -ィル）アミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエニル]プロパン酸
Figure imgf000114_0001
実施例 3 2と同様の方法を用いて、 3- [4- [[3_[[(2-フ エルェチル）（4-フユ エル- 1， 3 -チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル]ベンジノレ]ォキシ]フエ-ノレ]プロ パン酸メチルから表題化合物 （収率 39%) を無色結晶として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 2.62 (2H, t, J=7.7Hz), 2.87 (2H, t, J=7: 7Hz) ,
2.97 (2H, t, J=7.5Hz), 3.67 (2H, t, J=7.5Hz), 4.66 (2H, s) , 5.01 (2H, s) ,
6.74(1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.5Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.16-7.44 (12H, m)
7.88 (2H, d， J=7.4Hz) .
実施例 39 3- [4- [[4- [[(5_メチル _4_フエ-ル- 1, 3-ォキサゾール _2 -ィ ル）（プロピル）アミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエ二ノレ]プロパン酸メチル
Figure imgf000114_0002
5_メチル _4_フエニル- N-プロピル- 1， 3-ォキサゾール -2 -ァミン （407 mg、 1.88 mmol)の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 mL) 溶液に水素化ナトリゥム (60%、 油性、 82 mg、 2.04mmol) を室温で加えたのち、 30分間撹拌した。 反応 混合物に 3 - [4- [[4- (ク口ロメチル）ベンジル]ォキシ]フエュル]プロパン酸メチ ル（500 mg、 1.57 mmol)を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 表題化合物 （251 mg、 収率 32%) を淡黄色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ 0.90(t, J=7.2Ηζ,3Η), 1.58-1.75 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.59 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.89 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.31- 3.35 (m， 2H) , 3.66 (s, 3H) 4.67 (2H, s), 5.02 (s, 2H), 6.89(d, J=8.4Hz,2H), 7.11 (d, J=8.4Hz,2H), 7.22-7.43 (m, 7H) , 7.58-7.65 (m, 2H) . '
実施例 40 3_[4_[[4- [[(5-メチル _4 -フエ-ル- 1，3_ォキサゾール - 2-ィ ル）（プロピル）ァミノ]メチノレ]ベンジル]ォキシ]フエュル]プロパン酸
Figure imgf000115_0001
実施例 3 2と同様の方法を用いて、 3_[4- [[4- [[(5 -メチル -4 -フエ二ル- 1， 3 - ォキサゾール -2 -ィル）（プロピル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエ二ノレ]プ 口パン酸メチルから表題化合物 （収率 17%) を淡黄色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 0.89(t, J=7.5Hz, 3H), 1.57-1.70 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H),
2.62 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.88 (t， J=7.6Hz, 2H) , 3.30-3.35 (ra, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 5.02(s, 2H)， 6.87-6.90 (m, 2H) , 7.10-7.13 (m, 2H) , 7.22 - 7·' 41 (m， 7H) , 7.61- 7.64 (m, 2H).
実施例 4 1 3- [2， 6-ジフルォロ- 4_[[4- [[(2-フエ-ルェチノレ）（4-フ：！ニル- 1， 3_チアゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエ-ル]プロパン酸 ェチノレ
Figure imgf000115_0002
実施例 3 1と同様にして、 3-（2，6-ジフルオロ- 4-ヒ ドロキシフエニル）プロパ ン酸ェチル（200 mg， 0.87 mmol)より表題化合物（300 mg、 収率 56%)を無色油 状物として得た。
すなわち、 [4- [[(2-フヱュルェチル）（4 -フエニル _1， 3-チアゾール -2-ィル）ァ ミノ]メチル]フエニル]メタノール （350 mg、 0.87 mmol), 3-（2, 6 -ジフルォ ロ- 4-ヒ ドロキシフエニル）プロパン酸ェチル（200 rag, 0.87 mmol)およびトリ ブチルホスフィン （0.31 mL、 1.24 mmol) のテトラヒ ドロフラン （30 mL) 溶 液に 1, 1， -（ァゾジカルボュノレ）ジピペリジン （320'rag、 1.27 mmol) を加え、 混合物を室温で 18 時間攪拌した。 不溶物をろ去後、 ろ液を濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 （300 mg、 収率 56%) を無色油状物として得た。
MS: m/z 613 (M+H) .
XH NMR (CDC13) δ 1.23 (3H, t, J=7.2Hz), 2.54 (2H, t, J=7.6Hz) ,
2.91(2H，t, J=7.6Hz)， 3.00 (2H, t, J=7.6Hz), 3.69 (2H, t, J=7.6Hz) ,
4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.66 (2H, s), 4.97 (2H, s) , 6.47 (2H, d, J=9.4Hz) ,
6.75(1H, s)， 7.17-7.44(12H,ra), 7.89 (2H, d, J=8.0Hz) .
実施例 4 2 3_[2， 6-ジフルォロ- 4- [[4_[[(2-フエエルェチル）（4 -フエ二ル-
1， 3 -チアゾール _2 -ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエ-ル]プロパン酸
Figure imgf000116_0001
実施例 2と同様にして、 3- [2, 6、_ジフルォロ- 4- [L4- [[(2-フエ二ルェチ
ノレ） （4-フエ-ル- 1， 3-チアゾール- 2_ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエ -ル]プロパン酸ェチル（300 mg, 0.49 mmol)より表題化合物（271 mg、 収率 94%)を無色プリズム晶として得た。
すなわち、 3- [2， 6-ジフルォロ- 4- [[4_[[(2 -フエ-ルェチル）（4 -フエ二ル- 1,3 -チアゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエ二ノレ]プロパン酸 ェチル （300 rag, 0.49 mmol) をテトラヒ ドロフラン （8 mL) とエタノール (8 mL) の混合溶媒に溶解した。 この溶液に 85%水酸化カリウム （100 mg， 1.51 mmol) の水溶液 （5 mL) を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチ ルで希釈し、 クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、 ジェチルエーテル一へキサンから結晶化し、 表題化合物 （271 rag、 収率 94%) を無色プリズム晶として得た。
MS: m/z 585 (M+H) .
JH NMR (CDCI3) δ2.60(2Η, t, J=7.6Hz), 2.93 (2H, t, J=7.6Hz),
2.99(2H, t, J=7.6Hz), 3.69 (2H, t, J=7.6Hz), 4.67 (2H， s)， 4.98 (2H, s) , 6.58(2H, d, J=9.6Hz)， 6.75(1H, s), 7.16- 7.43 (12H, m)， 7.84-7.93(2H, m). 実施例 4 3 3- [2-フルオロ- 4- ({4_[((2 -フ ニルェチル） {4- [4_(トリフルォ 口メチル）フエニル] - 1， 3-チアゾール -2-ィル }アミノ）メチル]ベンジル }ォキシ) フエ-ル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000117_0001
N- (2-フエ二ルェチル）- 4- [4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]- 1， 3-チアゾー ル- 2 -ァミン （500 mg、 1.43 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド （5 raL) 溶液 に、 室温で水素化ナトリウム （50 mg、 油性、 1.3 mmol) を加え、 室温で 1 時 間攪拌した後に、 3- (4- { [4- (クロロメチル）ベンジル]ォキシ } -2-フルオロフェ ニル）プロパン酸ェチル （350 mg、 1.0 mmol) を加え、 室温でさらに 2 時間攪 拌した。 反応混合物を 1 規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃 縮して、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した.。 酢酸ェチル 一へキサン （1 : 19から 3 : 2 (体積比） までグラジェント）で展開して表題化合 物を黄色油状物として得た。
MS: m/z 663 (M+H) .
実施例 44 3-[2-フルォロ- 4- ({4- [((2 -フ -ルェチル） {4- [4- (トリフルォ 口メチル）フエニル] -1, 3 -チアゾール -2 -ィル }ァミノ）メチル]ベンジル }ォキシ） フエニル]プロパン酸
Figure imgf000117_0002
実施例 4 3で得られた黄色油状物をエタノール （5 mL)、 テトラヒ ドロフラン (5 mL) の混合溶媒に溶解し、 2 規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応混合物を水で希釈後、' 1 規定塩酸で中和し、 析出 する固体をろ取し、 水で洗浄後、 乾燥して表題化合物 （300 mg、 収率 47%、 2ェ 程） を無色結晶として得た。
MS : m/z 635 (M+H) .
実施例 4 5 3- (2-フルォロ- 4- { [4- ( { [2- (4-フルオロフユエル）ェチル ] [4- (4_ フルオロフェニル）-1， 3 -チアゾール- 2-ィル]アミノ }メチル）ベンジル]ォキシ } フエ二/レ）プロパン酸
Figure imgf000118_0001
2 -ブロモ—1— (4-フノレオロフェュノレ）エタノン （217 mg、 1. 0 mmol)、 N- [2— (4- フルオロフェニル）ェチル]チォ尿素 （198 mg、 1. 0 mmol)、 N，N-ジメチルホル ムアミ ド （5 mL) の混合物を室温で 1 時間攪拌した。 反応混合物に室温で水素 化ナトリウム （100 mg、 油性、 2. 5 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌した後に 3- (4_ { [4- (ク口ロメチル）ベンジル]ォキシ } - 2-フルオロフェ-ル).プロパン酸ェ チル （350 mg、 1. 0 mmol) を加え、 室温でさらに 2 時間攪拌した。 反応混合物 を 1 規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮して、 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチルーへキサン （1 : 19から 3 : 2 (体積比） までグラジェント） で展開して黄色油状物を得た。 該油 状物をエタノール （5 mL)、 テトラヒドロフラン （5 mL) の混合溶媒に溶解し、 2 規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応 混合物を 1 規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮して表題化合物 （264 mg、 収率 44%、 3工程） を淡緑色油 状物として得た。
MS : m/z 603 (M+H) . 実施例 4 6 3-[4- ({4- [([2- (4-フルオロフェ-ノレ）ェチル] {4- [4- (トリフルォ 口メチル）フエ-ル]- 1， 3-チアゾール- 2-ィル}ァミノ）メチル]ベンジル }ォキシ) フエニル]プロパン酸 '
Figure imgf000119_0001
N- [2- (4-フルオロフェ-ノレ）ェチル ]-4- [4- (トリフルォロメチル）フエエル卜 1， 3-チアゾール -2-ァミン （400 rags 1.09 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド (5 raL) 溶液に、 室温で水素化ナトリウム （50 mg、 油性、 1.3 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌した後に、 3_(4_{[4_ (クロロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ エル）プロパン酸メチル （318 mg、 1.0 mmol) を加え、 室温でさらに 1 時間攪 拌した。 反応混合物を 1 規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃 縮して、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチル 一へキサン （1 : 19から 1 : 1 (体積比） までグラジェント） で展開して黄色油状 物を得た。 該油状物をエタノール （5 mL)、 テトラヒドロフラン （5 mL) の混合 溶媒に溶解後、 2 規定水酸化ナトリゥム水溶液 （2 raL) を加え、 室温で 2 時間 攪拌した。 反応混合物を水で希釈後、 1 規定塩酸で中和し、 析出する固体をろ 取し、 水で洗浄後、 乾燥して表題化合物 （109 rag、 収率 17%、 2工程）を無色結 晶として得た。
MS: m/z 635 (M+H) .
実施例 4 7 3-[2-フルォロ- 4- ({4- [([2- (4-フルオロフ ニノレ）ェチル ] {4- [4 - (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 1， 3_チアゾール- 2 -ィル }アミノ）メチル]ベン ジル }ォキシ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000120_0001
N- [2_ (4-フルオロフェ -ル）ェチル] - 4- [4- (トリフルォロメチル）フエ-ル] - 1， 3_チアゾール -2 -ァミン （500 mg、 1. 36 mmol ) の N， N -ジメチルホルムアミ ド （5 mL) 溶液に、 室温で水素化ナトリウム （40 mg、 油性、 1. 0 ramol) を 加え、 室温で 1 時間攪拌した後に、 3- (4 - { [4- (クロロメチル）ベンジル]ォキ シ} _2-フルオロフェ -ル）プロパン酸ェチル （350 mg、 1. 0 mmol)を加え、 室温 でさらに 1 時間攪拌した。 反応混合物を 1 規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を濃縮して、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製した。 酢酸ェチルーへキサン （1 : 19から 1 : 1 (体積比） までグラジェント） で展開して黄色油状物を得た。 該油状物をエタノール （5 mL)、 テトラヒドロフ ラン （5 mL) の混合溶媒に溶解し、 2 規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL) を 加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応混合物を 1 規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を濃縮後、 残留物を分取 HPLCで精製した。 得られたフラク シヨンを濃縮後、 10% 炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にして、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を Presep脱水チューブ （和光純薬工業 （株.） ) でろ過 した後、 濃縮して表題化合物 （139 mg, 収率 21%、 2工程） を黄色油状物として 得た。
MS : m/z 653 (M+H) .
実施例 4 8 3- (4- { [4- ( { (2-フエニルェチル） [4- (トリフルォロメチル）_1， 3_ チアゾール -2-ィル]アミノ}メチル）ベンジル]ォキシ }フエニル）プロパン酸
Figure imgf000120_0002
実施例 4 7と同様にして、 N_ (2-フエニルェチル）-4 -（トリフルォロメチル） - 1， 3_チアゾール- 2 -ァミンと、 3 -（4- {[4- (ク口ロメチル）ベンジル]ォキシ }フエ ニル）プロパン酸メチルから表題化合物 （収率 27%、 2工程）を得た。
MS: m/z 541 (M+H) . '
実施例 4 9 3- {4- [(4- {(2-フヱ-ルェチル） [(4-フエニル- 1, 3-チアゾール- 2 - ィル）メチル]アミノ }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000121_0001
4-フエ-ル- 1， 3-チアゾール -2-カルバルデヒ ド （380 mg、 2.0 tnmol)、 3- {4_ [(4-ァミノベンジル）ォキシ]フエ-ル}プロパン酸メチル （570 mg、 2.0 mraol) 酢酸 （0.1 tnL)、 1,2 -ジクロロェタン （5 mL) の混合物に水素化トリァセトキシ ホウ素ナトリウム （1.2 g、 5.7 瞧 ol) を水冷下加え、 室温に戻して 1 時間攪 拌した。 反応混合物にフエニルァセトアルデヒ ド （35-50% ブタル酸ジェチル溶 液、 480 mg) を加え、 室温でさらに 1 時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 酢酸ェチル一へキサン （1 : 19から 1 : 2 (体積比） までグラジェント） で展開 して黄色油状物を得た。 該油状物、 エタノール （5 raL)、 テトラヒドロフラン (5 mL) の混合物に、 2 規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL) を加え、 室温で 14 時間攪拌した。 反応混合物を水で希釈後、 10% クェン酸水溶液で中和し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製した。 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4から 4 : 1 (体積比） までダラ ジェント） で展開して表題化合物 （267 mg、 収率 24%) を黄色油状物として得 た。
MS: m/z 549 (M+H) .
実施例 50 2-フルォロ- 3- {4-[(4- {[(2 -フエ ルェチル）（4 -フユニル- 1,3 -チ ァゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）才キシ]フェ二ル}プ口パン酸ェチル
Figure imgf000122_0001
[4- [ [ (2-フエ -ルェチル）（4-フヱニル- 1， 3 -チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチ ル]フエニル]メタノール （725 mg、 1.81 raraol)、 2-フルォロ— 3 -（4—ヒ ドロキシ フエニル）プロパン酸ェチル (300 mg、 1.81 mraol) およぴトリプチルホスフィ ン （550 mg、 2.72 mmol) のテトラヒドロフラン （30 mL) 溶液に 1, -（ァゾ ジカルボ-ル）ジピペリジン （685 mg、 2.72 mmol) を加え、 混合物を室温で 16 時間撹拌した。 不溶物をろ去後、 ろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =3:97〜40:60) で精製して、 表題化合 物 （798 mg、 '収率 78%、 2 工程） を無色油状物として得た。
MS: m/z 595 (M+H) .
XH NMR (CDC13) δ 1.21-1.30(3H,ra), 2.95-3.03 (2H, m)， 3.04-3.25 (2H, m) , 3.64-3.71 (2H, m) , 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.66 (2H, s) , 4.9i一 5.14 (3H， m) , 6.74(1H, s), 6.86-6.94 (2H, m) , 7.12-7.42(14H,m), 7.85— 7.91 (2H， m) .
実施例 5 1 2_フルォ口- 3-{4_[(4- {[(2-フエニルェチル）（4 -フエ-ル- 1, 3-チ ァゾール- 2-ィノレ）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000122_0002
2-フルォロ- 3- {4- [(4- {[(2-フエエルェチル）（4-フエニル- 1， 3-チアゾール- 2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエエル }プロパン酸ェチル （740 mg 1.31 mraol) N テトラヒ ドロフラン （15 tnL)、 メタノール （10 mL)、 水 （10 mL) および水酸化リチウム 1 水和物 （165 rag, 3.92 mmol) の混合物を室温で 3 時間攪拌した。 反応混合物を 1規定塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留 去した。 残渣をへキサンージイソプロピルエーテルから再結晶化し、 表題化合物
(505 mg、 収率 68%) を無色結晶として得た。
MS: m/z 567 (M+H) . '
XH NMR (CDC13) 6 2.95-3.03 (2H, ra) , 3.03-3.31 (2H, ra) , 3.63- 3.72 (2H， m) , 4.65 (2H, s), 4.98-5.20 (3H, m) , 6.73 (1H, s) , 6.90 (2H, d, J=8.5Hz), 7.12- 7.43 (l4H,m), 7.85- 7.90 (2H， m) .
実施例 5 2 2,2-ジフルォロ- 3- {4- [(4- {[(2-フ； cニルェチル）（4-フヱニル- 1， 3-チアゾール -2 -ィル）アミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ノレ }プロパン酸 ェチル
Figure imgf000123_0001
実施例 3 1と同様にして、 2, 2 -ジフルォロ- 3 -（4-ヒ ドロキシフエエル）プロパ ン酸ェチルと、 [4 - [[(2-フエニルェチル）（4-フエ-ル- 1, 3-チアゾール -2 -ィノレ) ァミノ]メチル]フ ニル]メタノールから表題化合物 （収率 98%) を無色油状 物として得た。
MS: m/z 613 (Μ+Η) .
実施例 5 3 2， 2-ジフルォロ- 3- {4-[(4- {[(2 -フ ニルェチル）（4 -フエエル- 1， 3-チアゾール -2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フェ二ノレ }プロパン酸
Figure imgf000123_0002
実施例 3 2と同様にして、 2， 2-ジフルォロ- 3- {4_[(4 - {[(2-フエ-ルェチ ル）（4 -フエ二ル- 1, 3 -チアゾール- 2-ィノレ）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ 二ル}プロパン酸ェチルから表題化合物 （収率 67%) を淡青色油状物として得 MS: ra/z 585 (M+H) .
実施例 54 3- {4- [(6- {[(2-フ ニルェチル）（4-フエニル- 1,3-チアゾール- 2 - ィル）アミノ]メチル }ピリジン- 3-ィル）メ トキシ]フ'ェエル }プロパン酸メチル
Figure imgf000124_0001
実施例 3 1と同様にして、 3 -（4-ヒ ドロキシフエエル）プロパン酸メチルと、 (6- { [ (2-フエニルェチル）（4-フエ二ル- 1， 3-チアゾール -2-ィノレ）ァミノ]メチ ルトピリジン - 3_ィル）メタノールから表題化合物 （収率 70%) を無色油状物と して得た。
MS: m/z 564 (M+H) .
実施例 5 5 3_{4- [(6- {[(2-フエニルェチル）（4-フエュル- 1, 3-チアゾール- 2_ ィノレ）ァミノ]メチル }ピリジン- 3 -ィル）メ トキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000124_0002
実施例 3 2と同様にして、 3- {4_[ (6- {[(2 -フエ-ルェチル）（4-フ -ル- 1, 3-チアゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル }ピリジン- 3-ィル）メ トキシ]フエ二ル} プロパン酸メチルから表題化合物 （収率 63%) を無色結晶として得た。
MS: m/z 550 (M+H) .
実施例 5 6 3_{2 -フルオロ- 4 - [(4 - {1 - [(4-フヱニル- 1, 3 -チアゾール- 2-ィノレ) スルホニル]ブチル }ベンジル）ォキシ]フエ-ル}プロパン酸ェチル
Figure imgf000125_0001
3- {2-フルォ口 _4- [ (4- {1- [ (4-フェエル- 1， 3-チアゾール -2 -ィル）チォ]ブチ ル}ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸ェチル （0.392 g、 0.713 mmol) の 酢酸ェチル （5 mL) 溶液に m-クロ口過安息香酸 （72°/。、 0.513 g、 2.14 mmol) を加え、 室温で 22 時間攪拌した。 反応液を 1 規定水酸化ナトリウム水溶液で 洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 -無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =10:90〜40:60) で精製して、 表題化合物 （0.397 g、 収 率 96» を淡黄色油状物として得た。
MS: m/z 582 (M+H) .
XH NMR (CDC13) δ 0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 1.19- 1.42 (5H, m)， 2.22-
2.50 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.90 (2H， t， J=7.5Hz)， '
4.11 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.65(1H, dd, J=11.3,4.0Hz) , 4.97 (2H, s),
6.58 (1H, dd, J=ll.9, 2.5Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.4, 2.5Hz),
7.10 (1H, t, J=8.7Hz), 7.22-7.32 (4H, m), 7.38-7.51 (3H, ra) , 7.65 (1H, s),
7.87-7.93 (2H, m) .
実施例 5 7 3- {2-フルォロ- 4- [(4- {1- [(4 -フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル） スルホニル]プチル}ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000125_0002
3 - {2-フルォ口 -4- [ (4-{1-[ (4-フヱニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）スルホ二 ル]ブチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸ェチル （0.360 g、 0.619 mmol) のエタノール （1.5 mL) およびテトラヒドロフラン （3 mL) 混合溶液に 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （0.75 mL) を加え、 50 °C で 1.5 時間攪拌し た。 反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =30:70〜80:20) で精製し、 酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、 表題化合物 (0.300 g、 収率 88%) を無色結晶として得た。
MS: m/z 554 (M+H) .
LH NMR (CDC13) δ 0.92 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.21-1. 2 (2H, m) , 2.22- 2.50 (2H, m), 2.65(2H, t,J=7.5Hz), 2.91 (2H, t, J=7.5Hz) ,
4.65(1H, dd, J=ll.4, 4.1Hz), 4.97 (2H, s) , 6.59 (1H, dd, J=ll.9, 2.4Hz) ,
6.65 (1H, dd, J=8.4, 2.5Hz) , 7.10 (1H, t, J=8.7Hz), 7.22-7.32 (4H, tn) , 7.38-
7.51 (3H, m), 7.65(lH，s)， 7.87-7.93 (2H, m) . 製剤例 1 (カプセルの製造）
1) 実施例 1の化合物
2) 微粉末セルロース
3) 乳糖
4) ステアリン酸マグネシウム
i 6 0 mg 上記 1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する ( 製剤例 2 (錠剤の製造）
1 ) 実施例 1の化合物 3 0 g
2 ) 乳糖 5 0 g
3) トウモロコシデンプン 1 5 g
4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5) ステアリン酸マグネシウム 1 g
1 00 0錠 計 14 0 g 上記 1 ) 、 2 ) および 3 ) の全量と 3 0 gの 4 ) とを水で練合し、 真空乾燥後、 整粒を行う。 この整粒末に 1 4 gの 4) および l gの 5) を混合し、 打錠機によ り打錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 3 Om gを含有する 錠剤 1 0 0 0錠を得る。 実験例 1 ヒ ト由来 G P R 4 0に対する本発明化合物の E C 50値の決定
E C 5。値の決定にはヒ ト由来 G P R 4 0を安定発現した CHO細胞株を用い た。 特に記載が無い限りこの CHO細胞株は 1 0 %牛胎児血清 （I n V i t r o g e n) を含むひ一 MEM培地' （ I n v i t r ο· g e n ) を用いて培養した。 アツセィ前日に、 ほぼコンフルェントになるまで培養した細胞を、 ' P B S ( I n V i t r o g e n) を用いてリンスした後、 0. 0 5 %T r y p s i n ' ED TA溶液 （I n V i t r o g e n) を用いて剥がし、 遠心操作にて回収した。 得 られた細胞の数を測定し、 培地 l mLあたり 3 x 1 05個の細胞が含まれるよう に希釈し、 B l a c k w e l l e d 9 6— w e l l p l a t e ( c o s t e r ) に 1穴あたり 1 0 0 μ Lずつ分注後、 C O 2培養器にて一晚培養.した。 こ のように調製した CHO細胞に各種試験化合物を添加し、 この際の細胞内カルシ ゥム濃度の変動を F L I P R (Mo l e c u l a r D e v i c e ) を用いて測 定した。 F L I P Rにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するた.めに、 以下の 前処置を施した。
まず、 細胞に蛍光色素 F 1 u o 3— AM (DO J I N) を添加するため、 ある いは F L I P Rアツセィを行う直前に細胞を洗浄するためのアツセィバッファー を作成した。 HB S S ( I n v i t r o g e n、 l O O O mL) に 1 M HE P E S ( H 7. 4、 DO J I N、 2 0mL) を加えた溶液 （以下、 HB S S/ HE P E S溶液） に、 プロべネシド （S i g m a、 7 1 0 m g ) を I N N a O
H ( 5 mL) に溶解後、 さらに HB S S/HE P E S溶液 （5 mL) を加えて混 合した溶液 （1 0mL) を添加し、 この溶液をアツセィバッファーとした。 次に
F 1 u o 3 -AM ( 5 0 μ g ) をジメチルスルホキシド （W a k o、 2 1 μ L) に溶解し、 さらに等量の 2 0 %プル口ン酸 （Mo l e c u l a r P r o b e s) を加え混合後、 牛胎児血清 （1 0 5 /x L) を添加したアツセィバッファー (1 0. 6mL) に加え、 蛍光色素溶液を調製した。 アツセィ前 Sに B 1 a c k w e l l e d 9 6— w e l l p 1 a t eにまきなおした C HO細胞の培地を 除き、 直ちに蛍光色素溶液を 1穴あたり 1 00 / Lずつ分注後、 CO2培養器に て 1時間培養し、 細胞に蛍光色素を取り込ませた。 培養後の細胞は上記のアツセ ィバッファーを用いて洗浄した後、 F L I PRにセットした。 試験化合物は、 亊 前にジメチルスルホキシドを用いて希釈し、 ポリプロピレン製 9 6— w e 1 1 l a t e (サンプルプレート） に 2 Z 1ずつ分注、 一 2 0°Cで凍結保存した。 解凍したサンプルプレートに 0. 0 1 5%CHAP S (DO J I N) 入りアツセ ィバッファーを 1 9 8 1ずつ添加し、 細胞プレートと同時に F L I P Rにセッ トした。 以上の前処置を施した後、 F L I PRにて各種試験化合物添加後の細胞 内カルシウム濃度の変動を測定した。 そしてそれらの結果より、 各試験化合物で の用量反応曲線を作成し、 E C 5。値を算出した。 その結果を表 1に示した。 表
Figure imgf000128_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物 （ I ) およびその塩並びにそのプロドラッグは、 優れた GPR 40受容体機能調節作用を有しており、 糖尿病などの予防 ·治療剤として用いる ことができる。 本願は日本で出願された特願 2 00 3- 4 3 5 0 8 9を基礎としており、 その 内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
式 （I)
Figure imgf000129_0001
[式中、 Xは Sまたは oを、
R1および R 2は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 置換されていてもよ い C6 14ァリール基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていても よい Ci-eアルキル基を示す力、 R1および R 2は互いに結合して、 それらが結 合する炭素原子と共に環を形成し、
Eは— W1— N (R5) — W2—、 — W1— CH (R6) —O— W2—、 — W1— O -CH (R6) 一 W2—、 -W1- S (O) n_W2—または一 W1— CH (R6) 一 W2— （W1及び W2は同一または異なって、 結合手または置換されて てもよ い C 3アルキレン基を、 R 5および R 6は置換されていてもよい複素環基また は置換されていてもよい炭化水素基を、 nは 1または 2を示す。 伹し、. Xが Sで ある場合、 R 5および R 6は Ci 6アルキル基でない。 ） を、
環 S 1は置換されていてもよい C卜 6アルキル基、 置換されていてもよい C — 6 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基をそれぞれさらに有してい てもよいベンゼン環またはピリジン環を、
R 3および R 4は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよい C — 6アルキル基または置換されていてもよい C - 6アルコキ シ基を、
R 9および R1 Qは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子または — 6アルコキシ基を、
Rは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいァミノ基を 示す。 ] で表わされる化合物またはその塩。
2. Eが— W1— N (R5) —W2—、 -WX-CH (R6) — O— W2—、 一 W1 -O-CH (R6) — W2—または一 Wi— CH (R6) -W2- (W1及ぴ W2は 同一または異なって、 結合手または置換されていてもよい C卜 3アルキレン基を、
R 5および R 6は置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい炭 化水素基を示す。 伹し、 Xが Sである場合、 R5および R6は 6アルキル基 でない。 ) 、
環 S 1が置換されていてもよい C 6アルキル基、 置換されていてもよい C 6 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基をさらに有していてもよい ベンゼン環、 かつ
R 9および R1 Qが水素原子である請求項 1記載の化合物またはその塩。
3. 請求項 1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
4. R3および R4が同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハロゲン原 子である請求項 1記載の化合物またはその塩。
5. Eがー W1— N (R5) 一 W2— （W1及び W2は同一またほ異なって、 結合 手または置換されていてもよい C アルキレン基を、 R 5は置換されていても よい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基を示す。 伹し、 Xが Sであ る場合、 R5は〇 6アルキル基でない。 ） である請求項 1記載の化合物または その塩。
6. R 5が置換されていてもよい C7 _ 6ァラルキル基である請求項 5記載の化 合物またはその塩。
7. Rがヒドロキシ基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
8. Xが Sである請求項 1記載の化合物またはその塩。
9. 環 S 1がベンゼン環である請求項 1記載の化合物またはその塩,
1 0. R 9および R1 Gがともに水素原子である請求項 1記載の化合物またはその 塩。 ' 1 1. 3_[4-[[4 - [[(2-フヱ二ルェチノレ） （4 -フエ-ル- 1， 3-チアゾール- 2-ィル） ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエニル]プ口パン酸、
3-[2， 6 -ジフルォロ -4- [[4-[[(2-フエニルェチル）（4-フエュル- 1, 3-チアゾー ル- 2-ィル）ァミノ]メチル]ベンジル]ォキシ]フエエル]プロパン酸、
2 -フルォ口 -3- {4- [(4-{[ (2-フエ -ルェチル）（4-フエ -ル -1, 3-チアゾール -2- ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ]フエ二ル}プロパン酸、 -…
• 3- {2-フルォ口 -4- [ (4- { 1_ [ (4-フエ二ル- 1, 3-チアゾール _2 -ィル）スルホニル] ブチル }ベンジル）ォキシ]フエエル }プロパン酸、 またはその塩。
1 2. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有して なる GPR 40受容体機能調節剤。
1 3. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有して なる医薬。 14. 糖尿病の予防 ·治療剤である請求項 1 3記載の医薬。
1 5. GP R 4 0受容体機能調節剤の製造のための、 請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそのプロドラッグの使用。 1 6. 糖尿病の予防 '治療剤の製造のための、 請求項 1記載の化合物もしくはそ の塩またはそのプロドラッグの使用。
1 7. 哺乳動物に対して、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグの有効量を投与することを特徴とする、 該哺乳動物における G PR 40 受容体機能調節方法。
1 8 . 哺乳動物に対して、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグの有効量を投与することを特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病の予 防または治療方法。
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Cited By (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007525516A (ja) * 2004-02-27 2007-09-06 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝疾患の治療に使用するための、化合物、薬学的組成物及び方法
JPWO2005095338A1 (ja) * 2004-03-30 2008-02-21 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2008066097A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Astellas Pharma Inc. Carboxylic acid derivative
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
WO2009054423A1 (ja) 2007-10-24 2009-04-30 Astellas Pharma Inc. オキサジアゾリジンジオン化合物
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
US7582803B2 (en) 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
WO2010035806A1 (ja) 2008-09-25 2010-04-01 武田薬品工業株式会社 固形医薬組成物
WO2010050445A1 (ja) 2008-10-27 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
WO2010076884A1 (ja) 2008-12-29 2010-07-08 武田薬品工業株式会社 新規縮合環化合物およびその用途
WO2010080864A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
WO2010123016A1 (ja) 2009-04-22 2010-10-28 アステラス製薬株式会社 カルボン酸化合物
WO2010143733A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
WO2011013639A1 (ja) 2009-07-28 2011-02-03 武田薬品工業株式会社 錠剤
US7932289B2 (en) 2004-07-27 2011-04-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for diabetes
US7968552B2 (en) 2006-04-24 2011-06-28 Astellas Pharma Inc. Oxadiazolidinedione compound
US8030354B2 (en) 2007-10-10 2011-10-04 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2011136385A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound derivatives and their use as acc inhibitors.
WO2011158880A1 (ja) 2010-06-16 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物の結晶
WO2012036293A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
US8153694B2 (en) 2005-07-29 2012-04-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
WO2012074126A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
WO2012111849A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Production method of optically active dihydrobenzofuran derivative
WO2013061962A1 (ja) 2011-10-24 2013-05-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
US8450522B2 (en) 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2013105676A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as mch receptor antagonists
WO2013122260A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
WO2013122029A1 (ja) 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013122028A1 (ja) 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013125732A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
WO2013147026A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013168760A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013168759A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013183784A1 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation
WO2014011926A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
WO2014142363A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
WO2015005489A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015020184A1 (ja) 2013-08-09 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2015052910A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antagonists of somatostatin receptor subtype 5 (sstr5)
WO2015122188A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015122187A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US10005720B2 (en) 2013-04-05 2018-06-26 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
WO2018182050A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted cyclyl-acetic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders
WO2018182051A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ip6k inhibitors
WO2018181847A1 (ja) 2017-03-31 2018-10-04 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2018181864A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor activating peptide
WO2020045326A1 (ja) 2018-08-27 2020-03-05 株式会社スコヒアファーマ 安息香酸エステル化合物
WO2020067575A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
WO2020067557A2 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
WO2021193984A2 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Qd dosing of gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
WO2021193983A2 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Qw dosing of gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
WO2022241287A2 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Carmot Therapeutics, Inc. Modulators of g-protein coupled receptors
US11535660B1 (en) 2018-03-23 2022-12-27 Cannot Therapeutics, Inc. Modulators of G-protein coupled receptors
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
WO2024138048A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024131869A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
WO2024169952A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
SI2248812T1 (sl) 2006-06-27 2014-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kondenzirane ciklične spojine kot modulatorji GPR40 receptorja
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
KR20090113382A (ko) * 2007-02-22 2009-10-30 아이알엠 엘엘씨 Ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절제로서의 티아졸 유도체
WO2011151436A2 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Euroscreen S.A. Novel compounds, method for use them and pharmaceutical composition containing them
WO2011161690A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Symed Labs Limited Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof
JP6054368B2 (ja) 2011-04-08 2016-12-27 カルダン セラピューティクス リミテッドＣａｌｄａｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 代謝性疾患治療用ｏ−フルオロ置換化合物またはその塩
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022446A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
EP3177282B1 (en) 2014-08-08 2021-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3177287B1 (en) 2014-08-08 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN107556252A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 中国科学院上海药物研究所 一种含吡嗪环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
EP3709995A4 (en) 2017-11-16 2021-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
CN108003074B (zh) * 2017-12-21 2019-07-05 四川大学华西医院 联苯羧酸类化合物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07505647A (ja) * 1992-04-10 1995-06-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 複素環化合物および２型糖尿病の治療におけるそれらの使用
WO2002053547A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'acide alcanoique, procede de production et utilisation correspondants
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
WO1999011255A1 (fr) 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
PL351470A1 (en) 1999-04-28 2003-04-22 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HUP0204574A3 (en) 2000-01-28 2003-08-28 Novo Nordisk As Propionic acid derivatives and their use in the treatment of diabetes and obesity, pharmaceutical compositions containing them and their preparation
JP4148681B2 (ja) * 2000-12-28 2008-09-10 武田薬品工業株式会社 アルカン酸誘導体、その製造法および用途
WO2002083616A1 (fr) 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited DERIVE D'ACIDE GRAS φomega;-ARYLE α-SUBSTITUE
GB0111523D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003099793A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
EP1535915A4 (en) 2002-09-06 2005-10-05 Takeda Pharmaceutical FURANE OR THIOPHENE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07505647A (ja) * 1992-04-10 1995-06-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 複素環化合物および２型糖尿病の治療におけるそれらの使用
WO2002053547A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'acide alcanoique, procede de production et utilisation correspondants
EP1357115A1 (en) 2000-12-28 2003-10-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MITSUNOBU REACTION, (SYNTHESIS, 1981, pages 1 - 27

Cited By (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7649110B2 (en) 2004-02-27 2010-01-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
JP2007525516A (ja) * 2004-02-27 2007-09-06 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝疾患の治療に使用するための、化合物、薬学的組成物及び方法
US7816367B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
JPWO2005095338A1 (ja) * 2004-03-30 2008-02-21 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
JP4859665B2 (ja) * 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
US7517910B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
US7932289B2 (en) 2004-07-27 2011-04-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for diabetes
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
US8153694B2 (en) 2005-07-29 2012-04-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
US7582803B2 (en) 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US7968552B2 (en) 2006-04-24 2011-06-28 Astellas Pharma Inc. Oxadiazolidinedione compound
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
US8003648B2 (en) 2006-09-07 2011-08-23 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
WO2008066097A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Astellas Pharma Inc. Carboxylic acid derivative
JP2010524932A (ja) * 2007-04-16 2010-07-22 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルフェノキシ−、チオフェニル−及びアミノフェニルプロパン酸ｇｐｒ４０調節物質
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
US8030354B2 (en) 2007-10-10 2011-10-04 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2009054423A1 (ja) 2007-10-24 2009-04-30 Astellas Pharma Inc. オキサジアゾリジンジオン化合物
US8450522B2 (en) 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2010035806A1 (ja) 2008-09-25 2010-04-01 武田薬品工業株式会社 固形医薬組成物
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
WO2010050445A1 (ja) 2008-10-27 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
WO2010076884A1 (ja) 2008-12-29 2010-07-08 武田薬品工業株式会社 新規縮合環化合物およびその用途
WO2010080864A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof
WO2010123016A1 (ja) 2009-04-22 2010-10-28 アステラス製薬株式会社 カルボン酸化合物
WO2010143733A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
WO2011013639A1 (ja) 2009-07-28 2011-02-03 武田薬品工業株式会社 錠剤
WO2011136385A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound derivatives and their use as acc inhibitors.
WO2011158880A1 (ja) 2010-06-16 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物の結晶
WO2012036293A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
WO2012074126A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
WO2012111849A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Production method of optically active dihydrobenzofuran derivative
WO2013061962A1 (ja) 2011-10-24 2013-05-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
WO2013105676A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as mch receptor antagonists
WO2013122028A1 (ja) 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013122029A1 (ja) 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013122260A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
WO2013125732A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
WO2013147026A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013168760A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013168759A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013183784A1 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation
WO2014011926A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
WO2014142363A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
US10005720B2 (en) 2013-04-05 2018-06-26 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
WO2015005489A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015020184A1 (ja) 2013-08-09 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2015052910A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antagonists of somatostatin receptor subtype 5 (sstr5)
WO2015122188A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015122187A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
WO2018182051A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ip6k inhibitors
WO2018182050A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted cyclyl-acetic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders
WO2018181864A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor activating peptide
WO2018181847A1 (ja) 2017-03-31 2018-10-04 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US11535660B1 (en) 2018-03-23 2022-12-27 Cannot Therapeutics, Inc. Modulators of G-protein coupled receptors
WO2020045326A1 (ja) 2018-08-27 2020-03-05 株式会社スコヒアファーマ 安息香酸エステル化合物
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
WO2020067557A2 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
WO2020067575A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
WO2021193983A2 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Qw dosing of gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
WO2021193984A2 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Qd dosing of gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
WO2022241287A2 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Carmot Therapeutics, Inc. Modulators of g-protein coupled receptors
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
WO2024138048A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024131869A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024169952A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
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EP1698624A1 (en) 2006-09-06
US20070155808A1 (en) 2007-07-05
JPWO2005063725A1 (ja) 2007-07-19
EP1698624B1 (en) 2012-06-27
JP4855777B2 (ja) 2012-01-18
EP1698624A4 (en) 2008-11-05

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