WO2005037779A2 - Neue dipeptidylpeptidase iv-inhibitoren zur funktionellen beeinflussung unterschiedlicher zellen und zur behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer erkrankungen - Google Patents

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Definitions

  • New dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the functional influencing of different cells and for the treatment of immunological, inflammatory, neuronal and other diseases
  • Dipeptidyl peptidase IV (DP1N, CD26, EC 3.4.14.5) is a ubiquitous serine protease that catalyzes the hydrolysis of peptides specifically behind proline or alanine in the second position of the ⁇ -terminus.
  • the DPIV gene family with enzymatic activity includes a. DP 8, DP 9 and FAP / Seprase (T. Chn et al .: Adv. Exp. Med. Biol. 524, 79, 2003).
  • a similar substrate specificity as DPIV has attractin (mahogany protein) (J. S. Duke-Cohan et al: J. Immunol. 156, 1714, 1996).
  • the enzyme is also inhibited by DPIV inhibitors.
  • dipeptidyl peptidase IV and the other peptidases Different inhibitors are known for the dipeptidyl peptidase IV and the other peptidases (Review in DM Evans: Drugs 5, 577, 002).
  • the isolated inhibition of dipeptidyl peptidase IV and analog peptidases but in particular the combined inhibition of dipeptidyl peptidase IV and alanyl aminopeptidases (EC 3.4.11.2 and EC 3.4.11.14) leads to strong inhibition of DNA synthesis and thus cell proliferation and also to immune cells Change in cytokine production, in particular for induction of the immunoregulatory TGF- ⁇ 1 (international patent application WO 01/89569 Dl, international patent application WO 02/053170 A3).
  • Alanyl aminopeptidase inhibitors induce a strong induction of TGF-ß1 on regulatory T cells (international patent application PCT / EP 03/07199).
  • a reduction or delay in acute and chronic cerebral damage processes has been demonstrated in the neural system by inhibiting dipeptidyl peptidase TV or analogous enzymes, but especially by combined inhibition of DPIV or analogous enzymes and alanyl aminopeptidases or analogous enzymes (international patent application WO 02 /
  • the object of the present invention was to find further effective inhibitors of dipeptidyl peptidase IN and analogous enzymes.
  • low molecular weight, easily accessible compounds should be found which are effective, i.e. H. allow effective inhibition of Dipeptidylpeptidase TV and analog enzymes.
  • the invention relates to new substances which specifically inhibit Gly-Pro-p-itroanilide-cleaving peptidases.
  • the invention also relates to new substances which, as such or as starting materials for further substances and in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase or analogous enzymes for the prophylaxis and therapy of diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections, sepsis), are other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis) and tumor diseases can be used.
  • autoimmune diseases allergies and transplant rejections, sepsis
  • sepsis are other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis) and tumor diseases can be used.
  • the present invention relates to compounds of the general formulas Dl to D14 according to claims 1, 3, 5, 1, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 and 27 as well as tautomers and stereoisomers of the compounds mentioned general formulas Dl to D14 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
  • the invention relates to special, preferred compounds of the special formulas Dl.001 to D14.007, which fall under the general formulas Dl to D14 above, which are exemplary but not restrictive in claims 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 and 28 are listed in the form of tables, as well as tautomers and stereoisomers of the compounds mentioned of the general formulas Dl.001 to D14.007 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and Stereoisomers thereof, for use in medicine.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14, optionally in combination with carriers or adjuvants which are customary per se.
  • the invention further relates to cosmetic compositions which comprise at least one compound of one of the general formulas D1 to D 14, optionally in combination with carriers or adjuvants which are customary per se.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for inhibiting the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopetidases or analog enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for topically influencing the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases or analog enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or, if appropriate, also cosmetic compositions for the prophylaxis and therapy of a whole number of diseases, which are claimed in claims 33 to 45 by way of example.
  • the compounds of the general formulas Dl to Dl in particular the particularly preferred individual compounds Dl.001 to D14.007 listed in Tables 1 to 14, as such or as starting materials for further substances and in combination with inhibitors of alanyl aminopetidases and analogous enzymes for the therapy of diseases with excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections), of other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), tumor diseases and special virus infections (including SARS) can be used.
  • diseases with excessive immune response autoimmune diseases, allergies and transplant rejections
  • other chronic inflammatory diseases e.g., neuronal diseases and cerebral damage
  • skin diseases including acne and psoriasis
  • tumor diseases and special virus infections including SARS
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for the manufacture of a medicament for inhibiting the activity of the dipeptidyl peptidase TV or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of Alanyl aminopeptidases or analog enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for producing a medicament for topically influencing the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or, if appropriate, also cosmetic compositions for the production of a medicament for the prophylaxis and therapy of a whole number of diseases, which are exemplary in claims 48 to 60 are claimed.
  • the compounds of the general formulas Dl to Dl can be used as such or as starting materials for further substances and in combination with inhibitors of alanyl Aminopeptidases and analogous enzymes for the manufacture of a medicament for the therapy of diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and graft rejections), of other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), tumor diseases and special viral infections (among others SARS) can be used.
  • the invention further relates to a method for inhibiting the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase and analogous enzymes by administration of at least one compound of the general formulas Dl to D14 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in an amount required to inhibit enzyme activity.
  • the invention further relates to a method for topically influencing the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and analogous enzymes by administration of at least one compound of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic Compositions in an amount necessary to inhibit enzyme activity.
  • the invention further relates to a method for the prophylaxis and / or therapy of one of the diseases or conditions claimed in claims 63 to 76 while inhibiting the activity of dipeptidyl peptidase TV or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase and analogous enzymes by administration at least one compound of the general formulas Dl to D14 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in an amount required for prophylaxis or therapy.
  • analogous enzymes refers to enzymes which have an enzyme activity analogous to dipeptidylpeptidase IN, such as, for example, for the DP8, DP9, for FAP / Seprase or for the attractin.
  • DP8 dipeptidylpeptidase IN
  • FAP FAP / Seprase
  • attractin the term is also explained in this sense in the publication cited above "AJ Barrett et al .: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998".
  • radicals are in the general formulas Dl to Dl 4, as they result from claims 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 and 27 in general form Rn, that is to say the radicals Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and RIO, in each case independently of one another, for a radical which is selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight or branched C ⁇ - C 1 - alkyl, C 2 - to C 12 alkenyl and C 2 - to C 12 alkynyl, hydroxy, thiol, C ⁇ - C 12 alkoxy, Ci to C alkylthio 1 , Unsubstituted or substituted, uncondensed or fused, optionally containing one or more heteroatoms from the group ⁇ , O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubsti
  • radicals Rn in embodiments according to the invention when they represent unsubstituted straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, in preferred embodiments methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i - Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, 3-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl and for the residues heptyl, octyl, ⁇ onyl, decyl, undecyl and dodecyl all straight-chain and branched isomers.
  • alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms are particularly preferred.
  • methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl and tert-butyl are more preferred.
  • the radicals Rn can also stand for straight-chain and branched alkenyl groups with several double bonds.
  • Preferred radicals from this group are the butadienyl group and the isoprenyl group. According to the invention, particularly preferred from the aforementioned group are alkenyl groups with 2 to 6 carbon atoms; of these, vinyl, allyl, 1-butenyl and 2-butenyl are more preferred.
  • the radicals Rn when they represent unsubstituted straight-chain or branched alkynyl groups having 2 to 12 carbon atoms, in preferred embodiments are ethynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, and for the radicals pentynyl, hexynyl, Heptinyl, octynyl, nonynyl, decynyl, undecynyl and dodecynyl all straight-chain and branched residues conceivable with regard to the position of the C ⁇ C triple bond.
  • particularly preferred from the aforementioned group are alkynyl groups with 2 to 6 C atoms; of these, ethynyl, propynyl, 1-butynyl and 2-butynyl are more preferred.
  • both straight-chain and branched alkyl, alkenyl or alkynyl radicals can be substituted in a further embodiment.
  • the substituents can be located at any position on the basic structure formed from carbon atoms and can be selected from the group consisting of halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, alkyl groups with 1 to 6 C atoms, alkoxy groups with 1 to 6 C atoms in the alkyl radical and unsubstituted or with one or two alkyl radicals each independently substituted by 1 to 6 carbon atoms.
  • the radicals Rn represent in the general formulas Dl to D14 - to C 12 -alkoxy radicals or to C 12 alkylthio residues.
  • the above-mentioned definitions of the straight-chain and branched alkyl radicals also apply to the Ci to C 12 alkyl groups of these alkoxy or alkylthio radicals.
  • Straight-chain C 1 -C 6 -alkoxy radicals and straight-chain C 1 -C 6 -alkylthio radicals, and the radicals methoxy, ethoxy, n-propoxy, methylthio, ethylthio and n-propylthio are particularly preferred.
  • the radicals Rn of the general formulas Dl to D 14 can also represent unsubstituted or substituted cycloalkyl radicals. According to the invention, these can preferably contain three to eight atoms in the ring and can either consist exclusively of carbon atoms or contain one or more heteroatoms.
  • cyclopentyl particularly preferred among the purely carbocyclic rings are cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl and cycloheptatrienyl;
  • cycloalkyl radicals containing heteroatoms in further embodiments of the invention are the radicals tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, hnidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl.
  • Possible substituents on these carbocyclic or heterocyclic cycloalkyl radicals can be selected from the above group of substituents for linear alkyl groups.
  • the radicals Rn on the compounds of the general formulas Dl to D14 can be uncondensed or condensed aryl radicals optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S.
  • the aryl radicals can consist of one or more rings, preferably two rings in the case of several rings; a ring can further preferably have five, six or seven ring members.
  • benzo-condensed rings are particularly preferred, i. H. Ring systems in which at least one of the rings is an aromatic six-membered ring.
  • the aryl radicals consisting purely of carbon atoms are particularly preferably selected from phenyl, cyclopentadienyl, cycloheptatrienyl and naphthyl;
  • Aryl radicals containing particularly preferred heteroatoms are selected, for example, from indolyl, coumaronyl, thionaphthenyl, quinolinyl (benzopyridyl), quinazolinyl (benzopyrimidinyl) and quinoxylinyl (benzopyrazinyl).
  • Aryl residues consisting of one ring as well as several rings, both containing only carbon atoms and containing heteroatoms, can be invented. be substituted according to the invention in a further embodiment.
  • the substituents can be located at any position in the ring system, both on the carbon atoms and on the heteroatoms, and can be selected, for example, from the group consisting of halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, Alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical and unsubstituted or with one or two alkyl radicals each with independently substituted 1 to 6 carbon atoms.
  • the radicals Rn can also, according to the invention, also for unsubstituted amino radicals (-NH) or unsubstituted imino radicals (-NH-) or for substituted amino radicals (-NHRm or -NRlRm) or substituted imino radicals (-NRm) are available.
  • substituents Rl and Rm have the meanings defined in detail above for the radicals Rn and can be the same and different.
  • the substituents Rm of substituted carbonyl radicals or substituted thiocarbonyl radicals have the meanings defined above in detail for the possible substituents of the radicals Rn.
  • Rn it is equally possible for the radicals Rn to be connected to the respective basic structures of the general formulas D1 to D14 via the hetero atom or one of their heteroatoms.
  • the radicals Y each independently represent one of the radicals O, S or NRn, for example NR3 or NR4 or NR5, which are bonded to a carbon atom via a double bond
  • the radicals Rn (for example R3 or R4 or R5) can have the meanings given above for Rn, including the meaning hydrogen.
  • Y particularly preferably represents O bonded to a C atom via a double bond.
  • X, XI, X2 and Z represent radicals which each have a CX single bond (or C-Xl single bond or C-X2 Single bond) or a CZ single bond are bonded to two different carbon atoms.
  • radicals X and Z in the general formulas in which they occur each independently represent one of the radicals>NH,> NRn (e.g.> NR5 or> NR10), each bonded to a single bond to two different carbon atoms, - O-, -S-, -CH 2 -, -CHRn- or -CRn 2 -, in which the radicals Rn have the meaning given above, or stand for one of the radicals bonded via three single bonds to three different carbon atoms, > CH- or> CRn- (e.g.> CR8- or> CR9-), wherein Rn (e.g. R8, R9) have the meanings given above.
  • NRn e.g.> NR5 or> NR10
  • R1 and R12 represent heterocyclic systems with three to eight ring members which can be connected directly via the heteroatoms, carbon atoms or a hetero or carbon atom, and the partial rings denoted by R1 and R2 can be substituted or may be substituted, condensed or uncondensed and may contain zero to three double bonds and further heteroatoms and groups containing heteroatoms.
  • Z represents P or S.
  • X and Z independently of one another represent radicals from the group consisting of hydroxy, thiol, Ci to C 12 alkoxy, d to C 12 alkyltio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed based, optionally containing one or more heteroatoms from the group N, O, P and S aryl and cycloalkyl and amino (NH 2 , NHR1, NR1R2), in which all of the above meanings of X and Z are those for alkoxy, alkylthio, aryl, cycloalkyl and Amino correspond to those defined above for the radicals Rn of the general formulas Dl to D14 in detail.
  • the compounds corresponding to the general formulas Dl to D 14 in general and the special compounds DlOOl to Dl 4.007 mentioned in Tables 1 to 14 are claimed in preferred embodiments of the invention for use in medicine.
  • the term “for use in medicine” is understood here in its broadest meaning as in the claims and relates to all conceivable fields of application in which the compounds of the general formulas Dl to D14 defined by the present invention and, in preferred embodiments, the compounds Dl.OOl to D14.007, as they are specifically listed in Table 1 to 14, can develop effectiveness in connection with medically relevant conditions of the mammalian body, in particular the human body.
  • the compounds of the general formulas Dl to D 14 are used in general and the preferred compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 are used either in the form of the use of a single compound or in the form of the Use of several compounds of the general formulas Dl to D14 (in particular the preferred compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14) instead.
  • the use of one or more of the compounds of the general formulas Dl to D14 preferably one or more compounds from the group selected from the group Compounds Dl.OOl to D14.007 according to Table 1 to 14, in combination with other active ingredients, for example with one or more compounds, the effectiveness in the inhibition of dipeptidyl peptidase IV or of analogous enzymes (i.e. enzymes with the same substrate specificity) and / or effectiveness in the inhibition of other enzymes, for example alanyl aminopeptidase (APN) or of analogous enzymes (ie enzymes with the same substrate specificity).
  • APN alanyl aminopeptidase
  • analogous enzymes ie enzymes with the same substrate specificity
  • inhibitors which act as inhibitors of dipeptidyl peptidase IN can include, for example: Xaa-Pro dipeptides, corresponding derivatives, preferably di-petidophosphonic acid diaryl esters, dipeptide boronic acids (e.g.
  • Xaa-Xaa- (Trp) -Pro- ( Xaa) n-peptides (n 0 to 10), corresponding derivatives and their salts or amino acid (Xaa) amides, corresponding derivatives and their salts, where Xaa is an ⁇ -amino acid / imino acid or an ⁇ -amino acid derivative / imino acid derivative, preferably ⁇ ⁇ - 4-nitrobenzyloxycarbonyl-L-lysine, L-proline, L-tryptophan, L-isoleucine, L-valine and cyclic amines, for example pyrrolidine, piperidine, thiazolidine and their derivatives, act as the amide structure.
  • TSL tryptophan-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives
  • (2S, 2S ') , 2S ") 2- [2 '- [2" -amino-3 "- (indol-3'" - yl) -l "-oxoprolyl] -, 2 ', 3', 4'-tetrahydro-6 '8'-dihydroxy-7-methoxyisoquinol-3-yl-carbonylamino] -4-hydromethyl-5-hydropentanoic acid (TMC-2A)
  • TSC-2A can be used, for example, advantageously together with the compounds of the general formulas Dl to D14 usable Inhibitor of DP IV
  • a further embodiment of the invention relates to pharmaceutical preparations which contain at least one, optionally also two or even more, compound (s) of the general formulas Dl to D14, particularly preferably selected from the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 , include.
  • Such pharmaceutical preparations comprise one or more of the compounds mentioned in each case in such an amount as is necessary for the development of a pharmaceutical effect.
  • the person skilled in the art can determine such quantities easily and without inventive step using a few routine tests; they are generally in the range from 0.01 to 1000 mg of each of the compounds of the general formulas Dl to Dl 4, particularly preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14, per administration unit, even more preferably in the range from 0.1 to 100 mg of each of the compounds mentioned per dosage unit.
  • the person skilled in the art can easily determine quantities tailored to the respective individual mammalian organism or human organism and, if appropriate, also provide that a sufficient concentration of the compound (s) to be used is achieved by administering divided or several dosage forms.
  • a further embodiment of the invention relates to cosmetic preparations which contain at least one, optionally also two or even more, compound (s) of the general formulas Dl to D14, particularly preferably selected from the compounds DlOOl to Dl 4.007 according to Tables 1 to 14, include.
  • Such cosmetic preparations comprise one or more of the compounds mentioned in each case in such an amount as is necessary for the development of a desired, for example cosmetic, effect.
  • the person skilled in the art can determine such quantities easily and without inventive step using a few routine tests; they are generally in the range from 0.01 to 1000 mg of each of the compounds of the general formulas Dl to D14, particularly preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14, per administration unit, even more preferably in the range from 0 , 1 to 100 mg of each of the compounds mentioned per dosage unit.
  • the person skilled in the art can also easily determine coordinated amounts and, if appropriate, also provide that a sufficient concentration of the compounds to be used is achieved by administering divided or several dosage forms.
  • the one or more compounds according to the present invention or pharmaceutical or cosmetic preparations containing them are administered simultaneously with known carriers and / or auxiliaries (adjuvants).
  • carriers and auxiliary substances are known to the person skilled in the art as such and also with regard to their function and mode of use and therefore do not require any detailed explanation at this point.
  • the invention also includes pharmaceutical preparations which comprise: one or more of the inhibitors of DP TV or the inhibitors of enzymes with DP 1N-analogous enzyme activity or / and the inhibitors of APN or the inhibitors of enzymes with APN-analogous enzyme activity according to the prior art, together with one or more compound (s) of the general formulas Dl to Dl 4, particularly preferably together with one or more of the compounds selected from the compounds Dl.OOl to D14.007 in Tables 1 to 14 are, in spatially separate formulation in combination with known carriers, auxiliaries and / or additives for simultaneous or immediately sequential administration with the aim of a common effect.
  • Auxiliaries and / or additives comprise, on the one hand, as a topical application in the form of, for example, creams, ointments, pastes, gels, solutions, sprays, liposomes and nanosomes, shaking mixtures, "pegylated” formulations, and degradable (ie degradable under physiological conditions) depot -Matrices, HydrocoUoid bandages, plasters, microsponges, prepolyomers and similar new carrier substrates, jet injection or other dermatological bases / vehicles including instillative application, and on the other hand as a systemic application for oral len, transdermal, intravenous, subcutaneous, intracutaneous, intramuscular, intrethecal use in suitable formulations or in suitable gal
  • the compounds of the general formulas Dl to D 14 in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise one or more of the compounds mentioned, used to inhibit the activity of Dipeptidylpeptidase TV or analog enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and inhibitors of analog enzymes.
  • the compounds of the general formulas Dl to D14 in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise one or more of the Compounds mentioned include, for topical influencing the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analog enzymes used alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and inhibitors of analog enzymes.
  • the compounds of the general formulas Dl to D14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to Dl 4.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise a or include more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of diseases such as, for example, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and other autoimmune diseases and inflammatory diseases, bronchial asthma and other allergic diseases, skin and mucous membrane diseases, for example psoriasis, acne and dermatological diseases with hyperproliferation and altered differentiation states of fibroblasts, benign fibrosing and sclerosing skin diseases and malignant fibroblastic hyperproliferation states, acute neuronal diseases such as ischemia-related severe cerebral damage after an ischemic or hemorrhagic stroke, skull / brain trauma, cardiac arrest, heart attack or as a result of cardiac surgery, chronic neuronal diseases, for example Alzheimer's disease, Pick's disease, progressive
  • the compounds of the general formulas Dl to D 14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to Dl 4.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions comprise one or more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of the rejection of transplanted tissues and cells.
  • the use of one or more of the abovementioned compounds or a pharmaceutical composition which contains one or more of the abovementioned compounds in conventional kidney or stem cell transplantations can be mentioned.
  • the compounds of the general formulas Dl to D14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions comprise one or more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of the rejection or inflammatory reactions on or by medical objects implanted in an organism (“medical devices”).
  • the compounds of the general formulas Dl to D14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in Combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions, which comprise one or more of the compounds mentioned, in such a way that the compounds or compositions are applied in the form of a coating or wetting to the article or articles or at least one the compounds or compositions are materially admixed with the material of the object (s). In this case too, it is of course possible to administer at least one of the compounds or compositions locally or systemically, if appropriate in chronological order or in parallel.
  • the invention also relates to a method for inhibiting the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and analogous enzymes by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in one for the inhibition the amount of enzyme activity required.
  • the amounts of one of the compounds of the general formulas Dl to D14 in general or of the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 are, as indicated above, in the range from 0.01 to 1000 mg of a compound per administration unit, preferably in the range of 0.1 to 100 mg per administration unit.
  • the invention also relates to a method for topically influencing the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase or analogous enzymes by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in one for the Affecting the amount of enzyme activity required. In these cases, too, the amounts of the compound (s) are in the range given above.
  • the invention also relates to a method for the prophylaxis and therapy of a large number of diseases, for example diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections), other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), Tumor diseases and special viral infections (including SARS) and in particular the diseases mentioned in detail above, by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in an amount required for the prophylaxis or therapy of the respective disease.
  • the amounts of the compound (s) range from 0.01 to 1000 mg of a compound per administration unit, preferably in the range from 0.1 to 100 mg per administration unit.
  • Tables 1 to 14 summarize new inhibitors for which it has been possible for the applicant to show that these substances are able to inhibit dipeptidyl peptidase IN and enzymes having an analogous effect in their enzymatic activity.
  • the measured inhibition characteristics are given as IC-50 or ID-50 values (DD-50 values marked with "*") for both enzymes.
  • the enzymatic activity was determined using the fluorogenic substrates (Ala-Pro) 2 -Rhodamine 110 ,
  • the disease scores are defined by different degrees of paralysis. Healthy animals have a disease score of 0.
  • Actinonin was used as the alanyl aminopeptidase inhibitor and Lys [Z (NO2)] pyrrolidide as the dipeptidyl peptidase IV inhibitor. The treatment was carried out over 46 days after immunization. The results are shown in Figure 1. The curves clearly show a particularly strong and lasting therapeutic effect after combined inhibition of both peptidases.
  • Example 3 The curves clearly show a particularly strong and lasting therapeutic effect after combined inhibition of both peptidases.
  • Inflammation predominantly affecting the colon was induced by administration of 3% sodium dextran sulfate in drinking water in 8-week-old female Balb / c mice. After 3 days, all animals show clear symptoms typical of the disease.
  • the peptidase inhibitors or the phosphate-buffered saline as placebo were administered intraperitoneally from day 5 on for three consecutive days. The severity is determined using a recognized rating system.
  • Sensitization to the bronchial-inducing antigen ovalbumin was carried out on female Balb / c mice by intraperitoneal administration of 10 ⁇ g ovalbumin each on days 0, 14 and 21. On days 27/28, the animals were boosted by inhalation with ovalbumin. After intraperitoneal application of the peptidase inhibitors on days 28-35, an intranasal ovalbumin challenge followed on day 35 and a check of the early allergic reaction via lung function. The mean expiratory flow EF50, the tidal volume, the respiratory rate and the minute volume as well as the number of eosinophilic granulocytes in the bronchoalveolar lavage were measured. 8-10 animals were used for each experimental group.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die Gly-Pro-p-Nitroanilid spaltende Peptidasen spezifisch inhibieren, für die Verwendung in der Medizin. Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung mindestens einer derartigen Substanz oder mindestens einer mindestens eine derartige Substanz enthaltenden pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen mit überschiessender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS).

Description

Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktioneilen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
Die Dipeptidylpeptidase IV (DP1N, CD26, EC 3.4.14.5) ist eine ubiquitär auftretende Serin- Protease, die die Hydrolyse von Peptiden spezifisch hinter Prolin oder Alanin in der zweiten Position des Ν-Terminus katalysiert. Zur Gen-Familie der DPIV mit enzymatischer Aktivität gehören u. a. DP 8, DP 9 und FAP/Seprase (T. Chn et al.: Adv. Exp. Med. Biol. 524, 79, 2003). Eine ähnliche Sübstratspezifϊtät wie DPIV weist Attractin (mahagony protein) auf (J. S. Duke-Cohan et al: J. Immunol. 156, 1714, 1996). Das Enzym wird ebenfalls durch DPIV- Inhibitoren gehemmt.
Für die Dipeptidylpeptidase IV, Attractin und FAP wurden wichtige biologische Funktionen in unterschiedlichen Zellsystemen nachgewiesen. Dies gilt u. a. für das Immunsystem (T. Kähne et al.: Intern. J. Mol. Med. 4, 3, 1999; I. De Meester et al: Advanc. Exp. Med. Biol. 524, 3, 2002; Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Dl; Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3; Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199), das neuronale System (Internationale Patentanmeldung WO 02/053169 A2 und Deutsche Patentanmeldung 103 37 074.9), die Fibroblasten (Deutsche Patentanmeldung 103 30 842.3), die Keratinozyten (Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3), die Talgdrüsenzellen/Sebozyten (h er- nationale Patentanmeldung PCT/EP 03/02356) und verschiedene Tumore.
Die Fähigkeit der DPIN, die inkretorischen Hormone GIP und GLP spezifisch zu inaktivieren, hat zur Entwicklung eines neuen therapeutischen Konzepts zur Behandlung von Glukose- Stoffwechselstörungen geführt (D. M. Evans: Drugs 5, 577, 2002).
Für die Dipeptidylpeptidase IV und die anderen Peptidasen sind unterschiedliche Inhibitoren bekannt (Review in D. M. Evans: Drugs 5, 577,2002 ). Die isolierte Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analoger Peptidasen, insbesondere aber die kombinierte Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und der Alanyl-Aminopeptidasen (EC 3.4.11.2 und EC 3.4.11.14) führt an Immunzellen zur starken Hemmung der DNA- Synthese und damit der Zellvermehrung sowie zur Veränderung der Zytokinproduktion, insbesondere zur Induktion des immunregulatorisch wirkenden TGF-ßl (Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Dl, Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3). An regulatorischen T-Zellen bewirken Alanyl-Aminopeptidase-Inhibitoren eine starke Induktion von TGF-ßl (Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199). Im neuronalen System wurde durch Hemmung der Dipeptidylpeptidase TV oder analoger Enzyme, insbesondere aber durch kombinierte Hemmung der DPIV oder analoger Enzyme und der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme eine Verminderung bzw. Verzögerung akuter und chronischer zerebraler Schädigungsprozesse nachgewiesen (Internationale Patentanmeldung WO 02/
053169 A3 und Deutsche Patentanmeldung 103 37 074.9). Auch an Fibroblasten (Deutsche Patentanmeldung 103 30 842.3), Keratinozyten (Interationale Patentanmeldung WO 02/
053170 A3) und Sebozyten (Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/02356) wurde gezeigt, dass die Inhibition der Dipeptidylpeptidase TV, insbesondere aber die kombinierte Hemmung der beiden Enzyme Dipeptidylpeptidse IV und Alnyl-Aminopeptidase, eine starke Hemmung des Wachstums und eine Veränderung der Zytokinproduktion bewirkt.
Damit ergibt sich der überraschende Sachverhalt, dass die Dipeptidylpeptidase IN sowie analog wirkende Enzyme fundamentale zentrale biologische Funktionen in unterschiedlichen Organen und Zellsystemen erfüllen und eine Hemmung dieser Peptidase, insbesondere aber eine kombinierte Hemmung dieses Enzyms zusammen mit den Alanyl-Aminopeptidasen ein neuartiges wirkungsvolles therapeutisches Prinzip für die Behandlung unterschiedlichster, überwiegend chronischer Erkrankungen darstellt.
An akzeptierten Tiermodellen konnten die Anmelder inzwischen zeigen, dass insbesondere die kombinierte Gabe von Inhibitoren der beiden Peptidasen in der Tat auch in vivo eine Hemmung des Wachstums verschiedener Zellsysteme und eine Unterdrückung einer überschießenden Immunantwort, chronisch-entzündlicher Vorgänge sowie zerebraler Schädigungen bewirkt (Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Dl). Die bisherigen Ergebnisse wurden überwiegend mit Hilfe bekannter, in der Literatur beschriebener und z.T. kommerziell zugänglicher Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IN allein und in Kombination mit bekannten und z. T. kommerziell zugänglichen Inhibitoren der Alanyl.Aminopeptidase erhalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, weitere wirksame Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IN und analoger Enzyme aufzufinden. Insbesondere sollten niedermolekulare, einfach zugängliche Verbindungen gefunden werden, die eine effektive, d. h. wirksame Inhibition der Dipeptidylpeptidase TV und analoger Enzyme zulassen.
Im Rahmen eines high throughput screenings von Substanzbanken wurden nun überraschend neuartige, überwiegend nicht-peptidische, niedermolekulare Inhibitoren für die Gruppe der Dipeptidylpeptidase IN und analoger Enzyme gefunden.
Die Erfindung betrifft neue Substanzen, die Gly-Pro-p-Νitroanilid spaltende Peptidasen spezifisch inhibieren.
Die Erfindung betrifft darüber hinaus neue Stoffe, die als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase oder analoger Enzyme zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen, Sepsis), anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u.a Akne und Schuppenflechte) und Tumorerkrankungen genutzt werden können.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 nach den Patentansprüchen 1, 3, 5, 1, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 und 27 sowie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin. In besonderen Ausführungsformen betrifft die Erfindung spezielle, unter die obigen allgemeinen Formeln Dl bis D14 fallende, bevorzugte Verbindungen der besonderen Formeln Dl.001 bis D14.007, die beispielhaft, jedoch nicht beschränkend in den Patentansprüchen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 und 28 in Form von Tabellen aufgelistet sind, sowie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl.001 bis D14.007 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.
Die Erfindung betrifft weiter kosmetische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IN oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl- Aminopetidasen oder analoger Enzyme.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme. Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 33 bis 45 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausfuhrungsformen, jedoch nicht beschränkend, können erfmdungsge- mäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis Dl 4, insbesondere die in Table 1 bis 14 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbindungen Dl.001 bis D14.007, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopetidasen und analoger Enzyme zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) genutzt werden.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase TV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IN oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 48 bis 60 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht be- schränkend, können erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis Dl 4, insbesondere die in Table 1 bis 14 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbindungen Dl.001 bis D14.007, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und analoger Enzyme zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) genutzt werden.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl- Aminopeptidase und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln Dl bis D14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Therapie einer der in den Ansprüchen 63 bis 76 beanspruchten Erkrankungen bzw. Zuständen unter Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase TV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln Dl bis D14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge. Der Begriff „analoge Enzyme", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf Enzyme, die eine der Dipeptidylpeptidase IN analoge Enzymaktivität aufweisen, wie dies beispielsweise für die DP8, DP9, für FAP/Seprase oder das Attractin gilt. Der Begriff ist in diesem Sinne auch in der oben zitierten Druckschrift „A. J. Barrett et al.: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998" erläutert.
In den allgemeinen Formeln Dl bis Dl 4, wie sie sich aus den Ansprüchen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 und 27 in allgemeiner Form ergeben, stehen die Reste Rn, also die Reste Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und RIO, jeweils unabhängig voneinander für einen Rest, der gewählt ist aus der aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis C1 - Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, C\- bis C12-Alkoxy, Ci- bis C1 -Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Ν, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hnino.
Im einzelnen bedeuten die Reste Rn in erfmdungsgemäßen Ausführungsformen dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 12 C- Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sec-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, 3- Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl sowie für die Reste Heptyl, Octyl, Νonyl, De- cyl, Undecyl und Dodecyl alle geradkettigen und verzweigten Isomere. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 C- Atomen; von diesen sind die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec- Butyl und tert-Butyl noch mehr bevorzugt.
In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 C- Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Ninyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, sowie für die Reste Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Undecenyl und Dodecenyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C=C-Doppelbindung denkbaren Reste. In weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen können die Reste Rn auch für geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit mehreren Doppelbindungen stehen. Bevorzugte Reste aus dieser Gruppe stellen die Butadienyl-Gruppe und die Isoprenyl-Gruppe dar. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkenyl- Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen; von diesen sind die Reste Vinyl, Allyl, 1-Butenyl und 2- Butenyl noch mehr bevorzugt.
In anderen erfmdungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, sowie für die Reste Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl, Undecinyl und Dodecinyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C≡C-Dreifachbindung denkbaren Reste. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Al- kinyl-Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen; von diesen sind die Reste Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl noch mehr bevorzugt.
Sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Reste können erfindungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des aus Kohlenstoffatomen gebildeten Grundgerüsts stehen und können gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Al- kylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Aminogruppen.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung bedeuten die Reste Rn in den allgemeinen Formeln Dl bis D14 - bis C12-Alkoxy-Reste oder
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bis C12-Alkylthio-Reste. Für die Ci- bis C12- Alkylgruppen dieser Alkoxy- bzw. Alkylthio-Reste gelten die vorstehend genannten Definitionen der geradkettigen und verzweigten Alkyl-Reste ebenfalls. Besonders bevorzugt sind geradkettige Ci- bis C6-Alkoxy-Reste und geradkettige - bis C6-Alkylthio-Reste, und besonders bevorzugt sind die Reste Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Methylthio, Ethylthio und n-Propylthio.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 auch stehen für unsubstituierte oder substituierte Cycloalkyl-Reste. Diese können erfindungsgemäß bevorzugt drei bis acht Atome im Ring enthalten und können entweder ausschließlich aus Kohlenstoff-Atomen bestehen oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Besonders bevorzugt unter den rein carbocyclischen Ringen sind die Reste Cyclopentyl, Cy- clopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl und Cycloheptatrienyl; Beispiele für Heteroatome enthaltende Cycloalkyl-Reste sind in weiteren Ausfuhrungsformen der Erfindung die Reste Te- trahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, hnidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Mögliche Substituenten an diesen carbocyclischen oder heterocyclischen Cy- cloalkylresten können gewählt sein aus der obigen Gruppe von Substituenten für lineare Alkyl-Gruppen.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn an den Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 stehen für unkondensierte oder kondensierte gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltende Aryl-Reste. Die Aryl-Reste können aus einem oder mehreren Ringen, bei mehreren Ringen bevorzugt aus zwei Ringen, bestehen; ein Ring kann weiter bevorzugt fünf, sechs oder sieben Ringglieder aufweisen. Bei aus mehreren aneinander kondensierten Ringen bestehenden Systemen sind Benzokondensierte Ringe besonders bevorzugt, d. h. Ringsysteme, in denen zumindest einer der Ringe ein aromatischer Sechsring ist. Besonders bevorzugt sind die rein aus Kohlenstoff- Atomen bestehenden Aryl-Reste gewählt aus Phenyl, Cyclopentadienyl, Cycloheptatrienyl und Naphthyl; besonders bevorzugte Heteroatome enthaltende Aryl-Reste sind beispielsweise gewählt aus Indolyl, Cumaronyl, Thionaphthenyl, Chinolinyl (Benzopyridyl), Chinazolinyl (Benzopyrimidinyl) und Chinoxylinyl (Benzopyrazinyl).
Sowohl aus einem Ring bestehende als auch aus mehreren Ringen bestehende, sowohl nur Kohlenstoffatome enthaltende wie auch Heteroatome enthaltende Aryl-Reste können erfin- dungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des Ringsystems, sowohl an den Kohlenstoffatomen als auch an den Heteroatomen stehen und können beispielsweise gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alk- oxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Ami- nogruppen.
Die Reste Rn (= Rl bis RIO) können erfmdungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Amino- Reste (-NH ) oder unsubstituierte Imino-Reste (-NH-) oder für substituierte Amino-Reste (-NHRm oder -NRlRm) oder substituierte Imino-Reste (-NRm) stehen. Darin haben die Substituenten Rl und Rm die oben im einzelnen für die Reste Rn definierten Bedeutungen und können gleich und verschieden sein.
Die Reste Rn (= Rl bis RIO) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Car- bonyl-Reste (H-(C=O)-) oder unsubstituierte Thiocarbonyl-Reste (H-(C=S)-) oder für substituierte Carbonyl-Reste (Rm-(C=O)-) oder substituierte Thiocarbonyl-Reste (Rm-(C=O)-) stehen. Darin haben die Substitenten Rm substituierter Carbonyl-Reste oder substituierter Thiocarbonyl-Reste die oben im einzelnen für die möglichen Substituenten der Reste Rn definierten Bedeutungen.
Erfindungsgemäß können die vorgenannten Reste Rn (= Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und/oder RIO) mit den jeweiligen Grundstrukturen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 über eines ihrer Kohlenstoffatome verbunden sein. Es ist jedoch in einer alternativen Ausfuhrungsform genauso gut möglich, daß die Reste Rn mit den jeweiligen Grundstrukturen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 über das Heteroatom oder eines ihrer Heteroatome verbunden sind.
In mehreren der allgemeinen Formeln Dl bis D14 (beispielsweise in den allgemeinen Formeln Dl(b), D2, D7(a) bis (c), D8, D9(a) bis (c), D12, D13 und D14) stehen Y, Yl und Y2 für Reste, die über eine C=Y-Doppelbindung (bzw. C=Y1 -Doppelbindung und/oder C=Y2- Doppelbindung) mit der Grundstruktur der jeweiligen Formel verbunden sind. Die Reste Y stehen in den allgemeinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebundenen Reste O, S oder NRn, beispielsweise NR3 oder NR4 oder NR5, wobei in letzteren die Reste Rn (beispielsweise R3 oder R4 oder R5) die oben für Rn genannten Bedeutungen haben können, einschließlich der Bedeutung Wasserstoff. Besonders bevorzugt steht Y für über eine Doppelbindung an ein C-Atom gebundenes O.
In mehreren der allgemeinen Formeln Dl bis D14 (beispielsweise in den allgemeinen Formeln D3, D5, D6) stehen X, XI, X2 und Z für Reste, die über je eine C-X-Einfachbindung (bzw. C-Xl -Einfachbindung oder C-X2-Einfachbindung) oder eine C-Z-Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind. Die Reste X und Z stehen in den allgemeinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über je eine Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >NH, >NRn (z. B. >NR5 oder >NR10), -O-, -S-, -CH2-, -CHRn- oder -CRn2-, worin die Reste Rn die oben angegebene Bedeutung haben, oder stehen für einen der über je eine Einfachbindung an drei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >N-, >CH- oder >CRn- (z. B. >CR8- oder >CR9-), worin Rn (z. B. R8, R9) die oben angegebenen Bedeutungen haben.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel D4 stellen Rl l und R12 heterocyclische Systeme mit drei bis acht Ringgliedern dar, die direkt über die Heteroatome, Kohlenstoffatome oder ein Hetero- oder Kohlenstoffatom miteinander verbunden sein können, und die durch Rl und R2 bezeichneten Teilringe können substituiert oder mchtsubstituiert, kondensiert oder nichtkondensiert sein und können null bis drei Doppelbindungen und weitere Heteroatome und Heteroatome enthaltende Gruppen enthalten.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel D9 steht Z für P oder S.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln D8, D12 und D13 stehen X und Z unabhängig voneinander für Reste aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis C12-Alkoxy, d- bis C12-Alkyltbio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder konden- siertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR1, NR1R2), worin alle vorgenannten Bedeutungen von X und Z denjenigen für Alkoxy, Alkylthio, Aryl, Cycloalkyl und Amino entsprechen, die oben für die Reste Rn der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im einzelnen definiert wurden.
Die Verbindungen der in den Ansprüchen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 und 27 definierten allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und die Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 in Table 1 bis 14 in den Ansprüchen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 und 28 im besonderen können nach an sich aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden bzw. sind kommerziell erhältlich.
Beansprucht werden die den allgemeinen Formeln Dl bis D 14 entsprechenden Verbindungen im allgemeinen und die in Table 1 bis 14 genannten speziellen Verbindungen Dl.OOl bis Dl 4.007 in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zur Verwendung in der Medizin. Der Begriff „zur Verwendung in der Medizin" wird hier wie in den Patentansprüchen in seiner breitesten Bedeutung verstanden und bezieht sich auf alle denkbaren Anwendungsgebiete, in denen die durch die vorliegende Erfindung definierten Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14, und in bevorzugten Ausführungsformen die Verbindungen Dl.OOl bis D14.007, wie sie speziell in Table 1 bis 14 aufgeführt sind, Wirksamkeit im Zusammenhang mit medizinisch relevanten Zuständen des Säugerkörpers, insbesondere des menschlichen Körpers, entfalten können.
Im Zusammenhang mit solchen medizinisch relevanten Zuständen findet eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 in allgemeinen und eine Verwendung der bevorzugten Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 entweder in Form der Verwendung einer Einzelverbindung oder in Form der Verwendung mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 (insbesondere der bevorzugten Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14) statt. Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegt eine Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14, bevorzugt einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe, die gewählt ist aus den Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise mit einer oder mehreren Verbindungen, die Wirksamkeit in der Inhibition von Dipeptidylpeptidase IV oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität) und/oder Wirksamkeit in der Inhibition anderer Enzyme, beispielsweise der Alanyl-Aminopeptidase (APN) oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität), aufwiesen. Beispiele solcher als Enzyminhibitor wirksamen Verbindungen werden in am gleichen Anmeldetag wie die vorliegende Anmeldung eingereichten parallelen Anmeldungen derselben Anmelder und in den eingangs zitierten Anmeldungen der Anmelder genannt, die durch die rribezugnahme hinsichtlich ihres Offenbarungsgehalts in die vorliegende Beschreibung übernommen werden.
Spezielle Beispiele von als Inhibitor der Dipeptidylpeptidase IN wirksamen Inhibitoren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind und gegebenenfalls zusammen mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere mit einer oder mehreren der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, verwendet werden können, schließen beispielsweise ein: Xaa-Pro-Dipeptide, entsprechende Derivate, vorzugsweise Di- petidphosphonsäurediarylester, Dipeptidboronsäuren (z. B. Pro-boro-Pro) und deren Salze, Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (n = 0 bis 10), entsprechende Derivate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa)-amide, entsprechende Derivate und deren Salze, wobei Xaa eine α- Aminosäure/Iminosäure bzw. ein α-Aminosäurederivat/Iminosäurederivat, vorzugsweise Νε- 4-Nitrobenzyl-oxycarbonyl-L-Lysin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und als Amidstruktur cyclische Amine, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate fungieren. Derartige Verbindungen und deren Herstellung wurden in einem früheren Patent beschrieben (K. Neubert et al. DD296075A5). Weiter können als Effektoren für die DP IN zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 gemäß der vorliegenden Erfindung mit Vorteil Tryptophan- 1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure- derivate (TSL) und (2S,2S',2S")-2-[2'-[2"-amino-3"-(indol-3'"-yl)-l "-oxoprolyl]- ,2',3',4'-tetrahydro-6'8'-dihydroxy-7-methoxyisochinol-3-yl-carbonyl-amino]-4-hydrome- thyl-5-hydropentansäure (TMC-2A) verwendet werden. Ein beispielhafter, mit Vorteil zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 verwendbarer Inhibitor von DP IV ist Lys[Z(NO2]-thiazolidid, worin Lys für einen L-Lysin-Rest steht und Z(NO2) für 4-Nitrobenzyloxycarbonyl steht (vgl. DD-A 296075).
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung(en) der allgemeinen Formeln Dl bis D14, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, umfassen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen umfassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer pharmazeutischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zutun ermitteln; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis Dl 4, besonders bevorzugt der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Bereichen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darreichungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organismus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebenenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwenden Verbindung(en) durch Darreichung geteilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft kosmetische Zubereitungen, die mindestens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung(en) der allgemeinen Formeln Dl bis D14, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen Dl.OOl bis Dl 4.007 gemäß Table 1 bis 14, umfassen. Solche kosmetischen Zubereitungen umfassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer gewünschten, beispielsweise kosmetischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zutun ermitteln; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14, besonders bevorzugt der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Bereichen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darreichungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organis- mus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebenenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwendenden Verbindungen) durch Darreichung geteilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.
Die eine oder mehreren Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung oder diese enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen werden simultan mit bekannten Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen (Adjuvantien) verabreicht. Solche Träger- und Hilfsstoffe sind dem Fachmann als solche und auch hinsichtlich ihrer Funktion und Anwendungsweise bekannt und bedürfen daher an dieser Stelle keiner detaillierten Erläuterung.
Von der Erfindung umfaßt sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die umfassen: einen oder mehrere der Inhibitoren der DP TV bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit DP 1N- analoger Enzymaktivität oder/und der Inhibitoren der APN bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit APN-analoger Enzymaktivität gemäß dem Stand der Technik, zusammen mit einer oder mehreren Verbindung(en) der allgemeinen Formeln Dl bis Dl 4, insbesondere bevorzugt zusammen mit einer oder mehreren der Verbindungen, die aus den Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 der Tabellen 1 bis 14 ausgewählt sind, in räumlich getrennter Formulierung in Kombination mit an sich bekannten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen zur gleichzeitigen oder zeitlich unmittelbar aufeinanderfolgenden Verabreichung mit dem Ziel einer gemeinsamen Wirkung.
Die Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 bzw. pharmazeutischer oder kosmetischer Zubereitungen, die eine oder mehrere der vorgenannten Verbindungen zusammen mit an sich üblichen Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen umfassen, erfolgt einerseits als topische Applikation in Form von z.B. Cremes, Salben, Pasten, Gelen, Lösungen, Sprays, Liposomen und Nanosomen, Schüttelmixturen, "pegylierten" Formulierungen, degradierbaren (d. h. unter physiologischen Bedingungen abbaubaren) Depot-Ma- trices, HydrokoUoidverbänden, Pflastern, Mikroschwämmen, Prepolyomeren und ähnlichen neuen Trägersubstraten, Jet-Injektion bzw. anderen dermatologischen Grundlagen/Vehikeln einschließlich instillativer Applikation, und andererseits als systemische Applikation zur ora- len, transdermalen, intravenösen, subcutanen, intracutanen, intramuskulären, intrethekalen Anwendung in geeigneten Rezepturen bzw. in geeigneter Galenik.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase TV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und Inhibitoren analoger Enzyme verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IN oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und Inhibitoren analoger Enzyme verwendet.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen Dl.OOl bis Dl 4.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch eine Verwendung von pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen wie beispielsweise Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen, Asthma bronchiale und anderen allergischen Erkrankungen, Haut- und Schleimhauterkrankungen, beispielsweise Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzie- rungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände, akuten neuronalen Erkrankungen, wie beispielsweise Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen, von chronischen neuronalen Erkrankungen, beispielsweise von Morbus Alzheimer, der Pick' sehen Erkrankung, der Progressiven Supra- nukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und von Amyotropher Lateralsklerose, von Artherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), von Tumoren, Metastasierungen, von Prostatakarzinom, von Schwerem Akutem Respiratorischen Syndrom (SARS) und von Sepsis und Sepsisähnlichen Zuständen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Dl.OOl bis Dl 4.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen. Als ein Beispiel einer solchen Anwendung kann die Verwendung einer oder mehrerer der vorgenannten Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen enthält, bei al- logenen Nieren- oder Stammzell-Transplantationen genannt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßungs- oder Entzündungsreaktionen an oder durch in einen Organismus implantierte medizinische Gegenstände („medical devices"). Dies können beispielsweise Stents, Gelenkimplantate (Kniegelenk-Implantate, Hüftgelenk-Implantate), Knochen-Implantate, Herz-Schrittmacher oder andere Implantate sein. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, in der Weise, daß die Verbindungen) oder Zusammensetzung(en) in Form einer Beschichtung oder Benetzung auf den Gegenstand bzw. die Gegenstände aufgebracht werden oder mindestens eine der Verbindungen oder Zusammensetzungen stofflich dem Material des Gegenstandes / der Gegenstände beigemischt wird. Auch in diesem Fall ist natürlich möglich, mindestens eine der Verbindungen oder Zusammensetzungen - gegebenenfalls zeitlich abgestuft oder parallel - lokal oder systemisch zu verabreichen.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben - und für die vergleichbaren Zwecke bzw. zur Prophylaxe und Therapie der vorstehend beispielhaft, jedoch nicht abschließend genannten Erkrankungen und Zustände - können die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und die Verbindungen Dl.OOl bis Dl 4.007 gemäß Table 1 bis 14 in bevorzugten Ausführungsformen, sowie die vorstehend beschriebenen, die genannten Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen allein oder in Kombination mehrerer von ihnen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der o. g. Krankheiten oder Zustände verwendet werden. Diese können die genannten Verbindungen in den vorstehend genannten Mengen umfassen, gegebenenfalls zusammen mit an sich bekannten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft abschließend auch ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IN oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der obigen detaillierten Beschreibung in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Die Mengen einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen bzw. der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 liegen - wie oben angegeben — im Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit. Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IN oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Beeinflussung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Auch in diesen Fällen bewegen sich die Mengen der Verbindung(en) im oben angegebenen Bereich.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Prophylaxe und Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen, beispielsweise Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch- entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) und insbesondere der oben im einzelnen genannten Erkrankungen, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Prophylaxe oder Therapie der jeweiligen Erkrankung erforderlichen Menge. Auch in diesen Fällen bewegen sich die Mengen der Verbindung(en) im oben angegebenen Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.
Die Erfindung wird nachfolgend durch spezielle bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen jedoch nicht der Beschränkung der Erfindung, sondern ausschließlich deren beispielhafter Erläuterung.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 :
Inhibitonscharakteristika neuartiger Hemmstoffe der Dipeptidylpeptidase IV
In den nachfolgenden Tabellen (Table 1 bis 14) sind neue Hemmstoffe zusammengefasst für die durch die Anmelder gezeigt werden konnte, dass diese Substanzen in der Lage sind, Dipeptidylpeptidase IN und analog wirkende Enzyme in ihrer enzymatischen Aktivität zu inhibieren. Die gemessenen Inhibitionscharakteristika sind als IC-50- oder ID-50- Werte (DD-50 Werte markiert mit „*") für beide Enzyme angegeben. Die enzymatische Aktivität wurde mit Hilfe der fluorogenen Substrates (Ala-Pro)2-Rhodamin 110 ermittelt.
Table 1:
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Table 2:
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Table 3:
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Table 4:
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Table 5:
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Table 6:
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Table 7:
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Table 8:
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Table 9:
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Table 10:
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Table 11:
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Table 12:
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Table 13:
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Table 14:
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Beispiel 2:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme sowie der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme auf die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) der Maus als Tiermodell der Multiplen Sklerose
Die Erkrankung EAE wurde durch tägliche Injektion von SJL/J-Mäusen (n = 10) mit PLP139- 151 (myelin antigen proteolipid protein peptide 139-151) induziert. Nach Ausbruch der Erkrankung erfolgte am 11. Tag nach Immunisierung eine therapeutische Intervention durch intraperitoneale Injektion von jeweils 1 mg der Peptidase-Inhibitoren am ersten Tag und weiteren Injektionen von 0,5 mg der Inhibitoren jeden zweiten Tag. Die Krankheitsscores sind durch unterschiedlich stark ausgeprägte Lähmungsgrade definiert. Gesunde Tier haben den Krankheitsscore 0. Als Alanyl-Aminopeptidase-Inhibior wurde Actinonin, als Dipeptidylpep- tidase-IV-Inhibitor Lys[Z(NO2)]-Pyrrolidid verwendet Die Behandlung erfolgte über 46 Tage nach Immunisierung. Die Ergebnisse sind in Figur 1 gezeigt. Die Kurvenverläufe belegen eindeutig einen besonders starken und anhaltenden therapeutischen Effekt nach kombinierter Hemmung beider Peptidasen. Beispiel 3:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme sowie der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme auf die Dextranulfat-induzierte Colitis der Maus als Tiermodell für chronisch entzündliche Darmerkrankungen.
Eine vorwiegend das Colon betreffende Entzündung (äquivalent zum Krankheitsbild der Colitis ulcerosa am Menschen) wurde durch Verabreichung von 3% Natriumdextransulfat im Trinkwasser bei 8 Wochen alten, weiblichen Balb/c-Mäusen induziert. Nach 3 Tagen zeigen alle Tiere eine deutliche, erkrankungstypische Symptomatik. Die Peptidase- hibitoren bzw. die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung als Placebo wurden intraperitoneal ab Tag 5 an drei aufeinander folgenden Tage verabreicht. Der Schweregrad wird anhand eines anerkannten Bewertungssystems (Score) ermittelt. Dabei fließen folgende Parameter in die Bewertung ein: Stuhlkonsistenz (fest = 0 Punkte (Pkt.), pastös = 2 Pkt., flüssig/durchfallartig = 4 Pkt); Blutnachweis im Kot (negativ = 0 Pkt., okkult = 2 Pkt., deutlich sichtbar = 4 Pkt.); Gewichtsverlust (0-5% - 0 Pkt., 5-10% = 1 Pkt., 10-15% = 2 Pkt., 15-20% = 3 Pkt., <20% = 4 Pkt.). Gesunde Tiere haben einen Score-Wert von 0 Punkten. Maximal erreichbar sind 12 Punkte. Ab einem Scorewert von 10 Punkten ist die Erkrankung potentiell tödlich. Im Erkrankungsverlauf erhöht sich der Scorewert zunächst durch Veränderung der Stuhlparameter, im späteren Verlauf (ab Tag 5) führt der Gewichtsverlust zur Steigerung des Punktewertes. Figur 2 zeigt die Erkrankungsstärke bei unbehandelten und behandelten Tieren am Versuchstag 7 nach dreitägiger Therapie.
Bei Applikation von lOμg der einzelnen Inhibitoren (N=14 pro Gruppe, siehe Legende) wurde eine leichte, jedoch nicht signifikante Verringerung des Erkrankungsschweregrades erzielt (-16,5% durch Actinonin; -12,3% durch Lys[Z(NO2)]-Pyrrolidid). Bei i.p. Applikation einer Kombination beider Peptidase-Inhibitoren erfolgte eine statitisch signifikante (p=0,00189) Verbesserung des Erkrankungsschweregrades um 40%. Beispiel 4:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme sowie der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme auf das Ovalbumin-induzierten Asthma bronchiale der Maus als Tiermodell für das humanen Asthma bronchiale. Dargestellt ist der Einfluß der kombinierten Peptida- se-Hemmung auf den Abfalls des mittelexpiratorischen Flusses EF 50 als Maß der Lungenfunktion (Figur 3 A) sowie auf die Eosinophilie als Charakteristikum der Entzündung der Lunge bei Asthma bronchiale (Figur 3B).
Die Sensibihsierung für das Asthma bronchiale induzierende Antigen Ovalbumin erfolgte an weiblichen Balb/c-Mäusen durch intraperitoneale Gabe von je 10 μg Ovalbumin an den Tagen 0, 14 und 21. Am Tag 27/28 wurden die Tiere mit Ovalbumin inhalativ geboostert. Nach intraperitonealer Applikation der Peptidase-Inhibitoren an den Tagen 28-35 erfolgte am Tag 35 eine intranasale Ovalbumin-Challenge und eine Überprüfung der allergischen Frühreaktion über die Lungenfunktion. Gemessen wurden der mittelexpiratorische Fluß EF50, das Atemzugvolumen, die Atemfrequenz und das Minutenvolumen sowie die Zahl der eosinophilen Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage. Für jede Versuchsgruppe wurden 8-10 Tiere eingesetzt. In Figur 3 A sind beispielhaft die Wirkungen der Peptidase-Inhibitoren auf die Reduktion des Abfalls von EF50 zusammengestellt. Sowohl der Alanyl-Aminopeptidase- Inhibitor Actinonin (Gruppe B; 0.1 mg) als auch der Dipeptidylpeptidase-Inhibitor Lys[Z(NO2)]-pyrrolidid (Gruppe C; 0.1 mg) zeigten therapeutische Wirkungen. Signifikante therapeutische Effekte wurden allerdings nur mit Kombinationen beider Inhibitoren (Gruppe D; je 0,1 mg) erzielt. Gruppe E repräsentiert Tiere, die nicht OVA-sensibilisiert wurden, jedoch ansonsten allen Proceduren unterzogen wurden, die die Tiere der Gruppen A bis D durchlaufen haben. Es handelt sich bei dieser Gruppe somit um gesunde, nicht-allergische Tiere, die es aber ermöglichen, durch Stress induzierte Effekte auf die Lungenfunktion kalkulieren zu können.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel Dl
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Dl (a) (b) worin
• alle substituierten und nichtsubstituierten, kondensierten und nichtkondensierten homo- und heterocychschen Grundstrukturen mit mehr als sechs Ringgliedern (a) sowie mit weniger als fünf Ringgliedern (b) vertreten sind;
• die Grundstrukturen Doppelbindungen enthalten können;
• Y für O, S oder NR4 steht;
• R2 die Substitution der cyclischen Grundstruktur in (a) symbolisiert und für einen oder mehrere Substituenten stehen kann;
• Rl bis R6 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C1 - Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel Dl verbunden sind und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel Dl und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel Dl nach Anspruch 1 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe Dl nach Tablel, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table l:
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3. Verbindungen der allgemeinen Formel D2
Y2
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worin Yl und Y2 gleich oder verschieden sein können und für O, S oder NR3 stehen; Rl bis R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C12- Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, d- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubsti-tuiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hni- no; und die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D2 verbunden sind, • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D2 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel D2 nach Anspruch 3 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D2 nach Table2, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 2:
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5. Verbindungen der allgemeinen Formel D3
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worin X und Z unabhängig voneinander für CH , CR3 oder N stehen; • die Teilringe substituiert oder mchtsubstituiert, kondensiert oder nichtkondensiert sein können und null bis drei Doppelbindungen und null bis vier Heteroatome und Heteroatome enthaltende Gruppen entsprechend der Definitionen für X und Z enthalten können;
• Rl bis R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C12- Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hnino; und
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D3 verbunden sind;
• die Ringsysteme der Grundstrukturen null bis drei Doppelbindungen enthalten kann;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D3 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel D3 nach Anspruch 5 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D3 nach Table3, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 3:
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7. Verbindungen der allgemeinen Formel D4 R11-R12 D4 worin Rl l und R12 heterocyclische Systeme mit drei bis acht Ringgliedern darstellen, die direkt über die Heteroatome, Kohlenstoffatome oder ein Hetero- oder Kohlenstoffatom miteinander verbunden sein können; • die durch Rl und R2 bezeichneten Teilringe substituiert oder mchtsubstituiert, kondensiert oder nichtkondensiert sein können und null bis drei Doppelbindungen und weitere Heteroatome und Heteroatome enthaltenden Gruppen enthalten können;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D4 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel D4 nach Anspruch 7 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D4 nach Table4, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 4:
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9. Verbindungen der allgemeinen Formel D5
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woπn X für O, S, NH, NR2 stehen kann; die Reste Rl die Substitution der Sechsring-Grundstruktur symbolisieren; die heterocyclische Grundstruktur null bis drei Doppelbindungen sowie bis zu drei weitere Heteroatome aus der Gruppe X besitzen kann, Rl und R2 sind gewählt aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis - Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι - Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino;
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D5 verbunden sind,;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D5 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel D5 nach Anspruch 9 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D5 nach Table5, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 5:
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11. Verbindungen der allgemeinen Formel D6
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worin
• X für O, S, NH oder NR9 stehen kann;
• die Fünfring-Grundstrukrur zusätzlich zu bis zu drei weitere Heteroatome entsprechend der Definition von X, die gleich oder verschieden sein können, enthalten kann;
• die Fimfring-Grundstruktur null bis zwei Doppelbindungen enthalten kann;
• Rl bis R9 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem d- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι - Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, d- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D6 verbunden sind;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D6 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel D6 nach Anspruch 11 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D6 nach Table6, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 6:
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13. Verbindungen der allgemeinen Formel D7
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(a) (b) (c)
woπn Yl und Y2 gleich oder verschieden sind und O, S, NH oder NR4 sein können; die aromatischen Systeme der Grundstrukturen bis zu vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, enthalten können; Rl bis R4 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι2- Alkenyl und C - bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cπ-Alkoxy, Ci- bis Cι2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthalten- dem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D7 verbunden sind;
• R2 und R3 die Substitution der jeweiligen Ringsysteme symbolisieren und für ein bis vier Reste stehen;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D6 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel D6 nach Anspruch 13 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D7 nach Table7, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 7:
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15. Verbindungen der allgemeinen Formel D8
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worin
• X und Z gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2- Alkoxy, d- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR1, NR1R2);
• Y für O, S oder NR3 steht;
• Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis C]2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D8 verbunden sind;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D8 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel D8 nach Anspruch 15 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D8 nach Table8, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 8:
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17. Verbindungen der allgemeinen Formel D9
Y1 Y1 Y1 I I II II
R1— Z-R2 R1— Z-R2 R1— Z-R2 II Y2 R3 D9 (a) (b) (c) worin
• Z für S oder P stehen kann;
• Yl und Y2 für O, S, NH, NR4 oder NR5 stehen können;
• Rl bis R5 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff; unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem - bis Cι2-Alkyl, C2- bis C12- Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino;
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D8 verbunden sind
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D8 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel A6 nach Anspruch 17 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D9 nach Table9, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 9:
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19. Verbindungen der allgemeinen Formel DIO
R1. ,N, -R4 'N' R2 R3 DIO worin
• Rl, R2, R3 und R4 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C - bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem fmino;
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel DIO verbunden sind;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel DIO und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel DIO nach Anspruch 19 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe DIO nach Tablel 0, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 10:
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21. Verbindungen der allgemeinen Formel Dl 1 RK ^N. R2 R3 DU woπn Rl, R2 und R3 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis C1 -Alkoxy, Ci- bis Cι2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel Dl 1 verbunden sind und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel DU und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel DU nach Anspruch 21 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe DU nach Table 11, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 11:
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23. Verbindungen der allgemeinen Formel D12
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worin X und Z gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR2, NR2R3); Y für O, S oder NR4 steht; Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C12-Alkyl, C - bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι -Alkylthio unsubstituiertem oder substitu- iertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino;
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D12 verbunden sind
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D12 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
24. Verbindungen der allgemeinen Formel D12 nach Anspruch 23 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D12 nach Table 12, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 12:
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25. Verbindungen der allgemeinen Formel D13
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worin X und Z gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR2, NR2R3);
• Y für O, S oder NR5 steht;
• das aromatische System ein sechsgliedriger Homo- oder Heteroaromat mit einem bis vier N- Atomen im Ring sein kann;
• Rl die Substitution des aromatischen Rests der Grundstruktur bezeichnet und für bis zu fünf Substituenten stehen kann;
• Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι - Alkenyl und C - bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino;
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D13 verbunden sind;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel Dl 3 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
26. Verbindungen der allgemeinen Formel D13 nach Anspruch 25 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe Dl 3 nach Tablel 3, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 13:
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27. Verbindungen der allgemeinen Formel D14
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D14 (a) (b) (c) woπn Y für O, S oder NR5 steht; Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι -Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, C\- bis Cι2-Alkylthio unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D14 verbunden sind; • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D14 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
28.Verbindungen der allgemeinen Formel D14 nach Anspruch 27 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D14 nach Table 14, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 14:
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29. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.
30. Kosmetische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.
31. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase oder analoger Enzyme.
32. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase und analoger Enzyme.
33. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen.
34. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Asthma bronchiale und anderen allergische Erkrankungen.
35. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen.
36. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten, bevorzugt benigne fϊbrosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligne fibroblastärer Hyperproliferationszustände.
37. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erkrankungen, insbesondere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen.
38. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, der Pick" sehen Erkrankung, der Progressiven Supranukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an das Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Erkrankungen und Amyotropher Lateralsklerose.
39. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Atheroskle- rose, arterieller Entzündung, Vaskulitiden sowie [ub5]Stent-Restenose, auch in Form Medikament-beschichteter Stents, z.B. nach perkutaner transluminaler Angioplastie und Reperfusionssyndrom.
40. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierte medizin-technische Gegenstände (medical devices).
41. Verwendung nach Anspruch 40 in Form einer Beschichtung und Benetzung der Gegenstände oder einer stofflichen Beigabe mindestens einer der Verbindungen oder Zusammensetzungen zum Material der Gegenstände oder in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe.
42. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD).
43. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungen.
44. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akutem Respiratorischen Syndrom (SARS).
45. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen.
46. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme.
47. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl- Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.
48. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arznei- mittels zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ul- cerosa und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen.
49. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Asthma bronchiale und anderen allergische Erkrankungen.
50. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen.
51. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyper- proliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten, benigner fi- brosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyper- proliferationszustände.
52. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erkrankungen, insbsondere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrha- gischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen.
53. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbe- sondere Morbus Alzheimer, der Pick' sehen Erkrankung, der Progressiven Supranukleä- ren Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und Amyotropher Lateralsklerose.
54. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose, arterieller Entzündung, Stent- Restenose, auch in Form Medikament-beschichteter Stents, z.B. nach perkutaner trans- luminaler Angioplastie und Repermsionssyndrom.
55. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierte medizin-technische Gegenstände (medical devices).
56. Verwendung nach Anspruch 55 in Form einer Beschichtung oder Benetzung der Gegenstände oder einer stofflichen Beimengung mindestens einer der Verbindungen oder Zusammensetzungen zum Material der Gegenstände oder zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe.
57. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD).
58. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arznei- mittels zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungen.
59. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akutem Respiratorischem Syn- drom (SARS).
60. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen.
61. Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
62. Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Beeinflussung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
63. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
64. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Asthma bronchiale und anderen allergische Erkrankungen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
65. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen (wie allogener Nieren- oder Starnmzelltransplantation ) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
66. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleirnhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und skle- rosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
67. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erkrankungen, insbson- dere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hä- morrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
68. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, der Pick' sehen Erkrankung, der Progressiven Supra- nukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und Amyotro- pher Lateralsklerose durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
69. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, auch in Form Medikament-beschichteter Stents, z.B. nach perkutaner transluminaler Angioplastie und Reperfusionssyndrom durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
70. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierte medizin-technische Gegenstände (medical devices) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
71. Verfahren nach Anspruch 70, worin die Verabreichung in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 erfolgt.
72. Verfahren nach Anspruch 70, worin die Verabreichung durch Beschichtung oder Benetzung der Gegenstände mit mindestens einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 oder durch stoffliche Beimengung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zu dem Material der Gegenstände erfolgt.
73. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
74. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungeh durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
75. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akutem Respiratorischem Syn- drom (SARS) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
76. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
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