WO2005032590A1 - 糖尿病治療剤 - Google Patents

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WO2005032590A1
WO2005032590A1 PCT/JP2004/014475 JP2004014475W WO2005032590A1 WO 2005032590 A1 WO2005032590 A1 WO 2005032590A1 JP 2004014475 W JP2004014475 W JP 2004014475W WO 2005032590 A1 WO2005032590 A1 WO 2005032590A1
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group
substituted
inhibitor
alkyl
diabetes
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PCT/JP2004/014475
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tomoko Asakawa
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Priority to EP04791942A priority patent/EP1671649B1/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for secondary ineffective diabetes, which comprises a dipeptidyl peptidase IV (sometimes abbreviated as DPP-IV in the present specification) inhibitor.
  • a therapeutic agent for secondary ineffective diabetes which comprises a dipeptidyl peptidase IV (sometimes abbreviated as DPP-IV in the present specification) inhibitor.
  • Sulfol perrea compounds (hereinafter sometimes abbreviated as SU agents) are widely used as first-line drugs for oral hypoglycemic agents.
  • SU agents Sulfol perrea compounds
  • continuous administration of the SU agent to diabetic patients does not produce a sufficient blood glucose lowering effect, that is, sulfonylurea secondary failure.
  • DPP-IV inhibitors are known to be useful as therapeutic agents for diabetes and the like (for example, see Patent Document 1).
  • Patent Document 1 International Publication No. WO02Z062764 pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a sulfoleurea compound or a fast-acting insulin secretagogue that does not provide an insulin secretion effect and thus cannot provide a sufficient blood glucose lowering effect. It is an object of the present invention to provide a therapeutic agent for secondary ineffective diabetes having excellent insulin secretion effect and hypoglycemic effect.
  • a further object of the present invention is to provide an excellent drug which is free from side effects such as vascular complications and hypoglycemia induced when an insulin preparation is administered (especially long-term administration) to patients with sulfollurea secondary ineffective diabetes. It is intended to provide a therapeutic agent for sulfonylurea secondary ineffective diabetes having an excellent therapeutic effect.
  • a therapeutic agent for secondary ineffective diabetes comprising a sulfonylurea containing a DPP-IV inhibitor
  • a method for treating sulfonylurea secondary ineffective diabetes in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of a dipeptidyl peptidase IV inhibitor.
  • an insulin secretagogue for patients with secondary ineffective diabetes comprising a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
  • a method for promoting insulin secretion in a patient with secondary diabetics of sulfo-lurea which comprises administering an effective amount of a dipeptidyl peptidase IV inhibitor to the patient.
  • the therapeutic agent for sulfonylurea secondary ineffective diabetes of the present invention is not suitable for diabetic patients because a sulfonylurea compound or a rapid-acting insulin secretagogue does not provide an insulin secretion effect, and thus does not provide a sufficient blood glucose lowering effect. However, it has excellent insulin secretion and blood glucose lowering effects.
  • the therapeutic agent for secondary ineffective diabetes of the present invention has side effects (eg, vascular complications, hypoglycemia) and glucagon-like peptide (GLP) induced when an insulin preparation is administered (particularly for a long period of time). It is used safely without any side effects (eg, hypoglycemia, vomiting) induced when -1 is administered.
  • side effects eg, vascular complications, hypoglycemia
  • GLP glucagon-like peptide
  • a DPP-IV inhibitor means a compound that inhibits the enzyme activity of DPP-IV [classification by the United Nations Commission on Biochemistry (IUBMB): EC3.4.14.5].
  • the compound may be peptide or non-peptidic, but may be non-peptidic, but is preferably non-peptidic.
  • the DPP-IV inhibitor may have a different form before and after administration to a living body, as long as the DPP-IV inhibitory activity is maintained. That is, the DPP-IV inhibitor may be an “active metabolite” having DPP-IV inhibitory activity after being converted into a conformational form after being metabolized in vivo. Further, the DPP-IV inhibitor may be a “prodrug” which is converted into an active form by a reaction with an enzyme, stomach acid or the like under physiological conditions in a living body.
  • the DPP-IV inhibitory activity can be confirmed by a method using, for example, the method of Raymond et al. (Diabetes, Vol. 47, pp. 1253-1258, 1998).
  • Examples of the DPP-IV inhibitor include a nitrogen-containing heterocyclic compound, specifically the following compounds (1)-(13).
  • ring A is an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic ring
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
  • X is a bond, O—, — S—, — SO—, —SO or NR 3 — (R 3 is a hydrogen atom or substituted
  • L represents a divalent hydrocarbon group], or a salt thereof.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • a salt with an inorganic base examples include a salt with an organic base, and a salt with an inorganic base.
  • examples thereof include salts with acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the salt with an inorganic base include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt; an aluminum salt; an ammonium salt.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine. Salts with min and the like.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluene. Salts with sulfonic acid and the like can be mentioned.
  • salt with a basic ′ amino acid examples include salts with anoreginin, lysine, and norrenitin.
  • salt with an acidic amino acid examples include salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like.
  • the compound represented by the formula (I) may be an anhydrate, a hydrate or a prodrug.
  • Preferable examples of the compound represented by the formula (I) include the following compounds.
  • a ring is
  • a kill group preferably ethyl
  • a C alkenyl group preferably etyl
  • an optionally substituted hydroxy group [preferably, a carbamoyl group or a carboxyl group;
  • an alkoxycarbol group preferably methoxycarbol
  • methoxycarbol having 2 to 5 carbon atoms selected from 1 to 10 carbon atoms having 1 to 3 substituents, Preferably methoxy, isopropoxy
  • hydroxy group preferably aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (preferably benzyloxy)] [more preferably, rubamoyl methoxy];
  • an acyl group [preferably alkylcarbyl (preferably acetyl),
  • V or nitrogen-containing heterocyclic carboyl (preferably pyrrolidyl carboyl, piperidino carboyl), C alkylsulfol (preferably methylsulfol), C alkyl
  • an alkoxycarbol group having 2 to 8 carbon atoms preferably ethoxycarbol
  • a cyano group a carbamoyl group, an amino group, a mono- or di-C alkanoylamino group (eg, acetyl
  • Lamino, isopentanoylamino), C alkoxycarbonylamino group eg, methoxy
  • Lamino group eg, dimethylcarbamoylamino with methylcarbamoylamino
  • Phonylamino group eg, dimethylsulfonylamino with methylsulfonylaminate
  • C aryl Rusulfo-lamino group e.g., methoxycarb
  • Moylamino force An aromatic heterocyclic group (preferably furyl, chenyl, oxazolyl, oxdiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrrolyl, triazolyl) having one or two substituents of choice. ) Or a non-aromatic heterocyclic group (preferably, dioxoisoindole, 5-oxoxaziazol-1-yl, 5-year-old xothiadiazol-3-yl)];
  • the power is also chosen 1 or 2 with two substituents! /, Or! /, A benzene ring;
  • R 1 has 4 or 10 carbon atoms (preferably isobutyl or neopentyl) or 4 or 10 cycloalkylalkyl groups (preferably cyclopropylmethyl);
  • R 2 is a halogen atom (preferably Is fluorine, chlorine) and C alkyl (preferably methyl)
  • the power is also selected.
  • the aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenol) having 1 or 2 substituents;
  • X is a bond
  • L is C alkylene (preferably CH—);
  • a ring is
  • a C alkyl group (preferably ethyl) which may be substituted with an alkoxycarbol group having 2 to 8 carbon atoms (preferably ethoxycarbol) or a carbamoyl group;
  • carboxylic acid group preferably ethenyl
  • Substituted! Or may be a hydroxy group [preferably, an alkoxy group having 11 to 10 carbon atoms (preferably methoxy) which may be substituted with a carbamoyl group; more preferably carbamoylmethoxy];
  • an acyl group (preferably carbamoyl, thiocarbamoyl, carboxyl);
  • an optionally substituted heterocyclic group [preferably a C alkyl group (preferably methyl),
  • Carboxyl group alkoxycarbyl group having 2-8 carbon atoms (preferably ethoxycarbol), cyano group, carbamoyl group, amino group, mono- or di-C alkanoylamino
  • Alkylsulfo-lamino group eg, dimethylsulfo-lamino with methylsulfo-lamino
  • C arylsulfo-lamino group and C-alkoxylrubamoylamino group e.g.,
  • (Toxicarbamoylamino) power is also selected.
  • Ti may have one or two substituents, and may have an aromatic heterocyclic group (preferably furyl, phenyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, Pyrrolyl, triazolyl) or a non-aromatic heterocyclic group (preferably, 5-oxo-oxadiazo-1-yl 3-yl)];
  • the power is also chosen 1 or 2 with two substituents! /, Or! /, A benzene ring;
  • R 1 has 4 carbon atoms! And 10 alkyl groups (preferably isobutyl and neopentyl) or 4 carbon atoms! And 10 cycloalkylalkyl groups (preferably cyclopropylmethyl);
  • R 2 has 1! Substituted with three halogen atoms !, may! /, An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably butyl);
  • X is — o—
  • L is C alkylene (preferably CH—);
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R is a hydrogen atom
  • a cyano group, CHO, -B (OH), one P (0) (OR 3 ), one CCR 4 or — CH NR 5 (R 4 is water
  • R 3 has the same meaning as described above
  • R 5 represents a phenyl group, a hydroxyl group, OR 3 , -OCOR 3 or a benzyloxy group (R 3 has the same meaning as described above)
  • Ab may be substituted! / ⁇ Indicating an amino acid residue]] or a salt thereof.
  • examples of the C alkyl group represented by R 3 include methyl, ethyl, propyl, and iso.
  • the amino acid residue in the "substituted or amino acid residue" represented by Ab includes a group obtained by removing a carboxyl group constituting an amino acid from an a-amino acid or a ⁇ -amino acid. No.
  • ⁇ -amino acid for example, alanine, arginine, asparagine, asparagine Acid, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, norin, citrulline, ortin and homocystin.
  • j8-amino acids examples include j8-alanine, j8-aminocyclopropanoic acid, j8-aminocyclobutanoic acid, j8-aminocyclopentanoic acid, j8-aminocyclohexanoic acid, j8-aminocycloheptanoic acid, ⁇ -aminocyclo Octanoic acid is mentioned.
  • the ⁇ -amino acid may have an unsaturated bond in a carbon chain constituting the amino acid.
  • the ⁇ -amino acid and j8-amino acid described above may be any of the D-form, L-form and DL-form, but the natural L-form is preferred.
  • the amino acid residue may have one or two substituents on an amino group or an amino acid side chain constituting the amino acid.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” examples include, for example, C
  • C aralkyl group preferably benzyl group, phenethyl group), adamantyl group,
  • the hydrocarbon group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include a halogen atom (preferably fluorine and chlorine); a cyano group; A hydroxy group; a hydroxymethyl group; substituted with one or three halogen atoms (preferably fluorine), or a C alkoxy group; Yo, C
  • aryl group or an amino group which may be substituted or may be mono- or di-substituted by a heterocyclic group.
  • examples of the acyl group in the “hydroxyl group which may be substituted with an acyl group” include, for example, the acyl group exemplified as the substituent of the ring A in the compound Ia described above.
  • C aryl group in the “optionally substituted C aryl group” examples include, for example,
  • heterocyclic group in the "optionally substituted heterocyclic group” examples include a pyridyl group, a pyrimidyl group, a virazyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, and a quinoxalyl group.
  • the aryl group and the heterocyclic group each have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents which may be present include, for example, halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine); cyano groups; nitro groups; C alkyl groups; and one to three halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine); cyano groups; nitro groups; C alkyl groups; and one to three halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine); cyano groups; nitro groups; C alkyl groups; and one to three halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine); cyano groups; nitro groups; C alkyl groups; and one to three halogen atoms (preferably
  • C alkylsulfol group (preferably methanesulfol group);
  • aminosulfol group preferably dimethylaminosulfo
  • the substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group” is particularly preferably a 5-nitro-2-pyridylamino group, a 5-cyano-2-pyridylamino group, a 2-pyrimidylamino group, or a 2-vinylazilamino group. And so on.
  • substituents in the above-mentioned "optionally substituted piberidyl group” include, for example, C
  • the amino group may be mono- or di-substituted with a heterocyclic group, and the amino group may be substituted or may be substituted or substituted with a C aryl group.
  • Ring group ".
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3.
  • substituted on the amino acid side chain examples include a hydrocarbon group which may be substituted, a hydroxyl group, and a group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine).
  • Examples thereof include a 1-alkoxy group, an acyl group and an amino group which may be substituted.
  • hydrocarbon in the “hydrocarbon group which may be substituted” for example,
  • the hydrocarbon group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include an amino group, a C alkyl carbolamino group (preferably
  • Acetylamino hydroxy, C alkoxy, heterocyclic (preferably pyridyl)
  • acyl group a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic carboxy group is preferable.
  • the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” include a halogen atom (preferably fluorine, chlorine, bromine), a cyano group, a nitro group, and 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine). ) May be substituted with a C alkyl group (eg, trifluoromethyl group),
  • nitrogen-containing heterocycles which may have 1 to 3 substituents (preferably pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, etc.).
  • substituent in the “optionally substituted amino group” include a carboxyl group, a carbamoyl group, a C alkyloxycarbonyl group and a nitrogen-containing heterocyclic group (preferably
  • substituents may be bonded to a hydroxy group, a carboxyl group, an amino group, etc. on the amino acid side chain.
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (II) include the same as the salt of the compound represented by the formula (I).
  • the compound represented by the formula (II) may be an anhydrate, a hydrate or a prodrug.
  • Preferred examples of the compound represented by the formula (II) include a compound represented by the formula:
  • L-threo-isoleucyl thiazolidine (P32 / 98), L-allo-isoleucyl thiazolidine, L-threo-isoleucyl pyrrolidine, L-alio-isoleucyl pyrrolidine, L-valyl pyro Thiazolidine or pyrrolidine derivatives such as lysine (described in WO01Z72290, etc.);
  • the Aa ring is an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic ring
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
  • Xa and Ya are the same or different, and a bond, O—, —S—, —SO—, —SO or-
  • NR-(R 8 represents a hydrogen atom or a substituted or may be a hydrocarbon group); La represents a divalent hydrocarbon group. Or a salt thereof.
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (III) include the same as the salt of the compound represented by the formula (I).
  • the compound represented by the formula (III) may be an anhydrate, a hydrate or a prodrug.
  • Preferred examples of the compound represented by the formula (III) include the following compounds.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C 1-3 alkylenedioxy group eg, methylenedioxy
  • Halogen atom hydroxy group, carboxyl group, alkoxycarboyl group having 2-8 carbon atoms (eg, ethoxycarbonyl), carbamoyl group, cyano group, amino group, alkylcarboamino group having 2-8 carbon atoms (E.g., isobutanolamino with acetylamino), alkoxycarbolamino having 2-8 carbon atoms (e.g., ethoxycarbamino with methoxycarbamino), alkylsulfolamino with 11-18 carbons (e.g.
  • methylsulfo-lamino alkyl force with 2-8 carbon atoms
  • Rubamoylamino group eg, methylcarbamoylamino
  • carboxyl C alkylthio group eg, carboxylmethylthio
  • Reportol-c alkylthio group eg, ethoxycarbonylmethylthio
  • a substituent selected from an aryl C alkylthio group e.g.,
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl
  • alkyl group having 2 to 10 carbon atoms eg, ethyl, 3 — Butul
  • Substituted! May be a hydroxy group [eg, a halogen atom; a carboxyl group and 1 or 2 selected from an alkoxycarbol group having 2 to 5 carbon atoms (eg, tert-butoxycarbol)]
  • Substituted with 1 to 3 substituents may be a C13 alkoxy group (eg, methoxy, carboxylmethoxy, tert-butoxycarbolmethoxy); a C2-5 alkoxy group
  • Carboxyl group eg, methoxycarbol, ethoxycarbol
  • alkylcarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms eg, bivaloyl
  • cyano group C alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl)
  • Mouth pill isopropyl
  • C alkylsulfur group eg, methylsulfol
  • Substituted with one or two selected substituents may be a carbamoyl group; a hydroxy group; a carboxyl group; an amino group; an alkylcarbo-amino group having 2 to 5 carbon atoms (eg, acetylamino); Alkyl groups (eg, methyl, ethyl) and C alkoxycarbol groups (eg,
  • aromatic heterocyclic groups which may be substituted with 1 to 3 substituent (s) selected from methoxycarbol, ethoxycarbol) (eg, furyl, chel, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, Tetrazolyl, oxaziazolyl, thiadiazolyl); and 1 to 3 substituents selected from cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), or
  • alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy
  • a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms eg, cyclopentyloxy
  • 7 carbon atoms — 13 aralkyloxy groups (eg, benzyloxy); hydroxy groups];
  • C alkoxycarbol eg, methoxycarbol
  • carbamoyl e.g, aminocarba
  • Sea-carbol (eg, ethoxycarbol) power is also selected.
  • Luamino eg, acetylamino-containing propionyl-amido-isobutanoyl-amido-isopentanoy Lamino
  • C alkoxycarbo-lamino eg, methoxycarbo-lamino
  • Lilva e.g, acetylamino-containing propionyl-amido-isobutanoyl-amido-isopentanoy Lamino
  • C alkoxycarbo-lamino eg, methoxycarbo-lamino
  • Diamino, dimethylcarbamoylamino, C-aryl carb-amino eg benzo
  • C aralkyloxycarbo-lamino eg, benzyloxycarbo-lamino
  • Rusulfo-lamino e.g., Rusulfo-lamino
  • Carylsulfo-lamino e.g.
  • 1-10 2-5 1-10 alkylamino (eg, tert-butoxycarbolmethylamino with methoxycarbolmethylamido)];
  • Substituted! Or may be a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms [eg, 1! Or 3 substituted with a halogen atom, or a C alkyl group (eg, methyl , Trifluoromethyl), power
  • Ruboxyl group alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, methoxycarbol, ethoxycarbol, isopropoxycarbol), cyano group, carbamoyl group, amino group, monono or di-C alkylcarbo -Lumino group (eg, isopentano with acetylamino)
  • C alkoxycarbo-lamino group eg, methoxycarbo-lamino
  • Xylcarboxy-amino mono- or di-C-alkylsulfo-amino, such as methyl
  • C6-14 aryl group eg, phenol
  • alkoxycarbyl groups eg, methoxycarbol, ethoxycarbol, isopropoxycarbol, tert-butoxycarbol
  • cyano groups carbamoyl groups, amino groups, mono- or di-C alkylcarbyl groups
  • -Lumino group eg, acetylamino with isopentano
  • C alkoxycarbolamino group eg, methoxycarbolamino
  • Rubamoylamino group mono- or di-C-alkyl-substituted rubamoylamino group (eg, methyl
  • Xylcarboxy-amino mono- or di-C-alkylsulfo-amino, such as methyl
  • Alkoxy rubamoylamino group eg, methoxycarbamoylamino
  • Alkylcarbyl groups eg, acetyl
  • carbamoyl-C alkyl groups eg,
  • Aromatic heterocyclic groups may also have one or two substituents, each of which is also selected.
  • a non-aromatic heterocyclic group preferably, dioxoisoindole-2-yl; 5-oxoxaziazol-3-yl; 5-oxothiadiazol-3-yl
  • R 6 is an alkyl group having 3-10 carbon atoms (preferably isobutyl) or a cycloalkylalkyl group having 4-10 carbon atoms (preferably cyclopropylmethyl);
  • R 7 is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, etc.), a hydroxy group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 16 carbon atoms which may be halogenated (eg, trifluoromethyl, methyl, etc.) Selected from alkoxy groups having 16 carbon atoms (eg, methoxy, etc.), aromatic heterocyclic groups (eg, quinolyl, teal, etc.) and cycloalkyl groups having 3-10 carbon atoms (eg, cyclopentyl, etc.) May have 1 or 3 (preferably 1 or 2) substituents, respectively.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, etc.
  • a hydroxy group e.g, a hydroxy group, a nitro group, an amino group
  • an alkyl group having 16 carbon atoms which may be halogenated (eg, trifluoromethyl, methyl, etc.) Selected from alkoxy groups having 16 carbon
  • alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, etc.
  • C6-C14 aryl groups eg, phenol, etc.
  • An aralkyl group of the formulas 7 to 13 eg, benzyl, phenethyl, naphthinolemethinole, etc.
  • Xa is a bond
  • R 9 is a hydrogen atom or a lower (C) alkyl
  • R 10 is lower (C) alkyl, lower (C) alkoxy, perfluoro lower (C) alkyl
  • Heterocyclyl which may be mono-, di- or tri-substituted with a substituent of also selected from amino, halogen and halogen, or halogen, lower (C) alkyl, lower (C) alkoxy,
  • Amino and perfluoro lower (C) alkyl forces are also selected substituents on mono, di or May be replaced by a tree, indicating an aryl;
  • R 11 and R 12 may be, together with the carbon atom to which they are attached, a fluorine ring (the fluorine ring may be a nitrogen, a lower (C) alkyl, a perfluoro lower (C) alkyl and a lower (C) alkyl;
  • 1-6 1-6 1-6 may be mono-, di- or tri-substituted by a substituent selected from alkoxyka), or
  • the saturated ring may contain a heteroatom selected from O, N and S; nodogen, lower (C) alkyl, perfluoro-lower (C) alkyl and lower
  • (C) alkoxy force may be mono-, di- or tri-substituted with a substituent of choice
  • the aromatic ring may contain a heteroatom selected from O, N and S; nodogen, lower (C) alkyl, perfluoro lower (C) alkyl and lower (
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (IV) include the same as the salt of the compound represented by the formula (I).
  • the compound represented by the formula (IV) may be an anhydrate, a hydrate or a prodrug.
  • Xc is N or C-R 17;
  • R 13 and R 14 independently represent a hydrogen atom or a lower (C) alkyl
  • R 15 is lower (C) alkyl, perfluoro lower (C) alkyl,
  • R 16 is lower (C) alkyl; lower (C) alkoxy; lower (C) alkylthio; lower (C)
  • mono-, di- or tri-substituted substituents also selected from heterocyclyl; lower (C) alkyl, lower (C) alkoxy, halogen, amino and perfluoro.
  • R 17 represents a hydrogen atom or lower (C) alkyl. Or a salt thereof
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (V) include the same salts as the salt of the compound represented by the formula (I).
  • the compound represented by the formula (V) may be an anhydrate, a hydrate or a prodrug.
  • the therapeutic agent for sulfonylurea secondary ineffective diabetes of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as the agent of the present invention) is obtained by mixing a DPP-IV inhibitor as it is or by mixing it with a pharmacologically acceptable carrier or the like. After being made into a pharmaceutical composition, it can be administered to mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, rabbits, pigs, monkeys).
  • mammals eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, rabbits, pigs, monkeys.
  • the content of the DPP-IV inhibitor in the agent of the present invention varies depending on the type of the DPP-IV inhibitor, the size of the preparation and the like, but is, for example, 1 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid formulations; Formulated as solvents, solubilizing agents, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, etc.
  • pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D mannitol, D sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic and pullulan. And light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate and the like.
  • Preferred examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, acacia, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-man-tol, trehalose, dextrin, pullulan, and hydroxy.
  • examples include cypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, and the like.
  • Preferred examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, light caffeic anhydride, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, and sodium salicylate. Lithium, sodium acetate and the like.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalcodium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; Hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenololose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalcodium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
  • Hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose
  • Preferable examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mantol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. And the like.
  • Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Preferred examples of the preservative include noroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Suitable examples of the antioxidant include sulfite, ascorbate and the like.
  • Preferable examples of the coloring agent include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blues 1 and 2), water-insoluble dyes. Dyes (eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye), and natural dyes (eg, j8-rotin, chlorophyll, bengalara, yellow tridioxide) and the like.
  • sweetener examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspanoleteme, stevia and the like.
  • Examples of the dosage form of the agent of the present invention include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, and syrups.
  • injections eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.
  • external preparations eg, intranasal preparations, transdermal injections, etc.
  • Skin preparations eg, ointments, etc.
  • suppositories eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.
  • pellets drops, eye drops, pulmonary (inhalation) and other parenteral preparations. It can be safely administered orally or parenterally.
  • these preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • the agent of the present invention can be produced by a method commonly used in the technical field of formulation, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia. Hereinafter, the specific production method of the drug product will be described in detail.
  • oral preparations include, as active ingredients, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mantol, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, etc.), binders (eg, , Pre-gelatinized starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.) or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) and compression molded. Then by need It is produced by coating with a coating base by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric coating or persistence.
  • excipients eg, lactose, sucrose, starch, D-mantol, etc.
  • disintegrants eg, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • binders eg, Pre-gelatinized starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrroli
  • coating base examples include sugar coating bases, water-soluble film coating bases, enteric film coating bases, sustained release film coating bases, and the like.
  • Sugar coating bases include sucrose. This, talc, precipitated calcium carbonate, gelatin
  • water-soluble film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, and methinolehydroxyethylcellulose; Synthetic polymers such as aminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] and polyvinylpyrrolidone; and polysaccharides such as pullulan.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, and methinolehydroxyethylcellulose
  • Synthetic polymers such as aminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] and polyvinylpyrrolidone
  • polysaccharides such as pullulan.
  • enteric film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L Acrylic acid such as (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd., methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), methacrylic acid copolymer S (Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.) Molecular; natural products such as shellac;
  • sustained-release film coating base examples include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.); ethyl acrylate and methyl methacrylate.
  • cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.); ethyl acrylate and methyl methacrylate.
  • An acrylic acid-based polymer such as a polymer suspension [Edragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] and the like.
  • the above-mentioned coating bases may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. Further, at the time of coating, for example, even if a light-shielding agent such as titanium oxide, tri-acid oxide etc. is used. Good.
  • Injectables contain an active ingredient as a dispersant (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.), a preservative (eg, methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol).
  • a dispersant eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.
  • a preservative eg, methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol
  • isotonic agents eg, sodium chloride, glycerin, D-mantol, D-sorbitol, glucose, etc.
  • aqueous solvents eg, distilled water, physiological water
  • oily solvent eg, vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, propylene glycol, etc.
  • additives such as a solubilizing agent (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin, etc.), a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) can be used. Good.
  • a solubilizing agent eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.
  • a stabilizer eg, human serum albumin, etc.
  • a soothing agent eg, benzyl alcohol, etc.
  • oral agents that are convenient and have excellent compliance are preferred.
  • sulfo-lurea secondary ineffectiveness in “sulfo-lurea secondary ineffective diabetes” refers to "ATP-sensitive ⁇ + channel of splenic ⁇ cells (hereinafter abbreviated as K channel).
  • 8 cell power eg, sulfonylurea compounds (sulfonylurea antidiabetic drugs), rapid-acting insulin secretagogues
  • When administered continuously or for a long time for example, 2 weeks or more, preferably 4 weeks or more).
  • sulfolurea compound examples include a compound having a sulfoleurea skeleton or a derivative thereof, for example, tolptamide, dalibenclamide, daliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glimepiride, dalipizide, dalibzole, and the like. .
  • glinide compounds such as repaglinide, senaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate and the like can be mentioned.
  • Sulfolurea secondary ineffectiveness may be due to a difference in the sulforeurea compound or a fast-acting insulin secretagogue.
  • diabetes in "sulfo-lurea secondary ineffective diabetes” examples include, for example, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)], IFG (Impaired Fasting ulucose).
  • ITT Impaired Glucose Tolerance
  • IFG Impaired Fasting ulucose
  • IFG Impaired Fasting Glycemia, Diabetes; i) Complications (e.g., neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disease, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infectious disease (e.g., Respiratory infections, urinary tract infections, digestive tract infections, skin and soft tissue infections, lower limb infections), diabetic gangrene, xerostomia, decreased hearing, cerebrovascular disorders, peripheral blood circulation disorders] Of these, type 2 diabetes is preferred.
  • Complications e.g., neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disease, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infectious disease (e.g., Respiratory infections, urinary tract infections, digestive tract infections, skin and soft tissue infections, lower limb infections), diabetic gangrene, xerostomia, decreased hearing, cerebrovascular disorders, peripheral blood circulation disorders
  • type 2 diabetes is preferred.
  • the therapeutic agent for sulfonylurea secondary ineffective diabetes of the present invention is not suitable for diabetic patients because a sulfonylurea compound or a rapid-acting insulin secretagogue does not provide an insulin secretion effect, and thus does not provide a sufficient blood glucose lowering effect. However, it has excellent insulin secretion and blood glucose lowering effects.
  • the dose of the agent of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, and the like.
  • the active ingredient DPP-IV inhibitor is usually administered once.
  • the amount is about 0.01 to 100 mgZkg body weight, preferably ⁇ 0.05 to 30 mgZkg body weight, more preferably 0.1 to 100 mgZkg body weight, and it is desirable to administer this amount once or twice a day.
  • the agent of the present invention is used for the treatment of diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, for the purpose of enhancing the effect of the agent, reducing the dose, and the like. It can be used in combination with drugs such as diuretics and antithrombotics (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
  • concomitant drugs drugs such as diuretics and antithrombotics
  • the timing of administration of the agent of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or with a time lag. Further, the agent of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately determined based on the clinically used dose.
  • the mixing ratio of the agent of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, if the administration target is human In some cases, 0.01-100 parts by weight of the concomitant drug may be used for 1 part by weight of the DPP-IV inhibitor which is the active ingredient of the agent of the present invention.
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from spleen and pig spleen; human insulin preparations genetically synthesized using Escherichia coli or yeast; insulin insulin; Protamine insulin A; insulin fragment or derivative (eg, INS-1 etc.), insulin sensitizer (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably Maleate), GI 262570, Reglixane (JTT-501), Netoglitazone (MCC 555), KRP-297, Riboglitazone (CS-011), FK-614, Ragaglitazar ( Ragaglitazar XNN—622), Tesaglitazar (AZ—242), Muraglitazar (BMS—298585), EML—16336, WO99 / 58510 [compounds described herein] (For example, (E) 4- [4- (5-methyl-2phenyl-4
  • phospholipid oral synphosphatase inhibitor eg, sodium vanadate
  • ⁇ 3 agonist eg, CL—316243, SR—58611—A, UL—TG—307, SB—226 552, AJ— 9677, BMS-196085, AZ40140
  • gluconeogenesis inhibitors eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose 6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, somatostatin receptor agonists
  • SGLT sodium-glucose cotransporter
  • Inhibitors eg, T 1095
  • 11 j8-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors eg, BVT-3498
  • adiponectin or its agonists IKK inhibitors (eg, AS-2868, etc.)
  • improved lebutin resistance Drug somatostatin receptor agonist (WO01 / 25228, WO03 / 42204, W098 / 44921, Compounds described in W
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112), neurotrophic factor and its increasing drugs (eg, , NGF, NT-3, B DNF, -Eurotrophin production and secretagogues described in WO01Z14372 (for example, 4- (4-clothophyl) -2- (2-methyl-1 imidazolyl) -5- [ 3-((2-methylphenoxy) p-pyr] oxazole, etc.)), nerve regeneration promoter (eg, Y-128), PKC inhibitor (eg, ruboxistaurin mesylate (LY— 333531)), AGE Inhibitors (eg, ALT946, pimagedine, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), EXO-226), reactive oxygen scavengers (
  • Antihyperlipidemic agents include statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, cerivastatin, pravastatin, simpastatin, oral pastatin, atorvastatin, funorepastatin, pitapastatin, rosnostatin or a salt thereof (eg, sodium salt).
  • statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, cerivastatin, pravastatin, simpastatin, oral pastatin, atorvastatin, funorepastatin, pitapastatin, rosnostatin or a salt thereof (eg, sodium salt).
  • squalene synthase inhibitors eg, compounds described in WO97Z10224, for example, N — [[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7- Black mouth-5- (2,3-dimethoxy sulfide) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-yl] acetyl] pi Lysine-4-acetic acid, etc.), fibrate-based compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), ACAT inhibitors (eg, avasimibe (Avasimibe), eflucimibe (Eflucim3 ⁇ 4e)), anion exchange ⁇ (eg, cholestyramine), probucol, nicotinic acid drugs (e.g., nicomol (nicomol), - Ser
  • Antihypertensives include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, Olmesartan medoxomil, 1-[[2 '-(2,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxaziazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl]- 2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carbonic acid), calcium antagonists (eg, iliapine, difedipin, amlodipine, efo-dipine, dicardipine), potassium channel openers (eg, levcromacarim, L-27152, AL 0671, NIP-121), closin and the like.
  • anti-obesity agent examples include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramone, dexoxuefamine, mazindol, phenolpropanolamine, clobenzolex; Body antagonists (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834);-Europeptide ⁇ antagonists (eg, CP-422935, etc.); Cannapinoid receptor antagonists (eg Ghrelin antagonists; 11j8-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498 etc.), spleen lipase inhibitors (eg, orlistat, ATL-962) ), ⁇ 3 agonist (eg, CL—316243, SR—58611—A, UL—TG—307, SB—226552,
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium theopromine salicylate, calcium theopromine salicylate), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, bensilide orifice) Clothiazide, penflutide, polythiazide, methiclothiazide), anti-aldosterone preparations (eg, spironolatone, triamterene), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide), Examples thereof include azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, pyretide, bumetide, and furosemide.
  • xanthine derivatives eg, sodium
  • antithrombotic agents examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), perfaline (eg, perfaline potassium), antithrombin drugs (eg, argatroban) (aragatroban)), thrombolytic drugs (eg, perokinase (urokinase) ⁇ tisokinase), anoleteplase (alteplase), nateplase (nateplase), monteplase, nomiteplase (pamiteplase)), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride), cilostazol
  • the concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin sensitizer, a darukosidase inhibitor, a biguanide or the like.
  • the present invention further relates to "an insulin secretagogue for a sulfonylurea secondary ineffective glycemic disorder comprising a DPP-IV inhibitor".
  • the DPP-IV inhibitor and the sulfonylprea secondary ineffective diabetes include the same as described above.
  • the above-mentioned insulin secretagogue can be produced and used in the same manner as the above-mentioned agent for treating sulfourea secondary ineffective diabetes using a DPP-IV inhibitor.
  • the insulin content ⁇ Susumuzai are useful as sulfonyl roux rare secondary failure antidiabetic agents, can not be obtained insulinotropic effect in Surufoniruu rare compounds and fast-acting insulin secretagogue, the force s connexion sufficient hypoglycemic Even if the effect is not obtained, excellent insulin secretion effect and hypoglycemic effect are exhibited even in diabetic patients.
  • the present invention further provides a method for preparing a non-closable patient by stimulating a sulfonylurea receptor 1-binding compound containing a DPP-IV inhibitor (eg, a sulfolurea compound, a rapid-acting insulin secretagogue).
  • a sulfonylurea receptor 1-binding compound containing a DPP-IV inhibitor eg, a sulfolurea compound, a rapid-acting insulin secretagogue.
  • ATP-sensitive K + channel blocker ".
  • the DPP-IV inhibitor, the sulfonylprea compound and the rapid-acting insulin secretagogue include the same ones as described above.
  • the above-mentioned closing agent can be produced and used in the same manner as the above-mentioned agent for treating sulfolurea secondary inactive dysuria using a DPP-IV inhibitor.
  • the occlusive agent is specifically useful as a therapeutic agent for sulfonylurea secondary ineffective diabetes.
  • Compound A 150 mg, lactose (1184 mg), corn starch (360 mg), HPC-L (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (60 mg), carboxymethylcellulose calcium (trade name: ECG505, Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) Ltd.) (60 mg), crystalline cellulose (trade name: Avicel, manufactured by Asahi Kasei Corporation) (I mg) and magnesium stearate (14 mg) were mixed in a mortar. 200 mg of the resulting mixture was tableted using a hydraulic pump press (manufactured by Riken Seiki) to obtain tablets having a diameter of 8 mm.
  • HPC-L trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.
  • carboxymethylcellulose calcium trade name: ECG505, Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) Ltd.
  • crystalline cellulose trade name: Avicel, manufactured by Asahi Kasei Corporation
  • magnesium stearate 14 mg
  • Streptozocin (STZ) 120 mgZkg body weight was administered to male WKY rats 1.5 days after birth to produce N-STZ-1.5 rats as a type 2 diabetes model.
  • N-STZ- 1.5 rats male, 24 rats were orally administered dalibenclamide (lOmgZkg body weight Z days) for 4 weeks to obtain a sulfonylurea secondary ineffective type 2 diabetes model, and then rats were group A-D Group A (control group), 0.5% methylcellulose suspension in group A, dalibenclamide (10 mg / kg body weight) in group B, nateglinide (50 mg / kg body weight) in group C Compound D (3 mg / kg body weight) was orally administered to Group D (hereinafter, methylcellulose suspension, dalibenclamide, nateglinide and i-conjugated compound A administered to Group A-D were combined with the test compound). Collectively).
  • each rat was orally administered a glucose solution of lg / kg body weight, and blood was collected from the rat tail vein before administration of the glucose solution (before and after the administration of the test compound) and 10 and 60 minutes after administration, and plasma glucose levels and plasma levels were measured. Insulin levels were measured.
  • the plasma glucose level was measured by an enzyme method using L-type Co., Ltd. Glu2 (trade name, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the plasma insulin level was measured using a Shionoria insulin kit (trade name, Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd.). Was measured by Radioimnoassy.
  • dalibenclamide sulfo-leurea compound
  • nateglinide a fast-acting insulin
  • the N-STZ-1.5 rats (male, 24 rats) prepared in Experimental Example 1 were divided into four groups (six rats each), and two groups (hereinafter sometimes abbreviated as M group) contained 0.5% methylcellulose suspension.
  • the suspension was orally administered to the remaining two groups (hereinafter sometimes abbreviated as Group G) with dalibenclamide (10 mg / kg body weight) for 4 weeks. After 4 weeks of continuous administration, 0.5% methylcellulose suspension was orally administered to each of the groups M and G (control group) and dalibenclamide (10 mg / kg body weight) to each of the other groups. .
  • a glucose solution of lg / kg body weight was orally administered to each rat, blood was collected from the rat tail vein before administration of the glucose solution and 10 and 60 minutes after the administration, and the plasma glucose level and plasma insulin level were measured.
  • the plasma glucose level and plasma insulin level were measured in the same manner as in Experimental Example 1.
  • the plasma insulin elevation values at 0-60 minutes after loading) are shown in [Table 4] and [Table 5], respectively.
  • Group G (glibenclamide) 180.65
  • N-STZ-1.5 rats orally administered dalibenclamide (10 mg / kg body weight) for 4 weeks were confirmed to be sulfonylprea secondary ineffective type 2 diabetic rats.
  • the therapeutic agent for sulfonylurea secondary ineffective diabetes of the present invention is not suitable for diabetic patients because a sulfonylurea compound or a rapid-acting insulin secretagogue does not provide an insulin secretion effect, and thus does not provide a sufficient blood glucose lowering effect. However, it has excellent insulin secretion and blood glucose lowering effects.

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Abstract

　ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を含有してなるスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤。本発明の治療剤は、スルフォニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏するスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤である。

Description

明 細 書
糖尿病治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (本明細書中、 DPP-IVと略記することが ある)阻害薬を含有してなるスルフォニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤に関する。 背景技術
[0002] スルフォ-ルゥレア化合物（以下、 SU剤と略記することがある）は、経口血糖低下剤 の第一選択薬として汎用されている。しかしながら、 SU剤を糖尿病患者に連続投与し た場合に十分な血糖低下効果が得られないという状態、すなわち、スルフォニルウレ ァ 2次無効（Sulfonylurea secondary failure)が引き起こされる。
スルフォ-ルゥレア 2次無効糖尿病患者にぉ 、ては、 SU剤投与による治療効果を 期待できないため、インスリン製剤による治療がなされている。
一方、 DPP— IV阻害薬は、糖尿病治療薬などとして有用であることが知られている（ 例えば、特許文献 1参照)。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 WO02Z062764号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、スルフォ-ルゥレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではィ ンスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られな ヽ糖尿病 患者にお 1、ても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏するスルフォ- ルゥレア 2次無効糖尿病治療剤を提供することである。
[0005] 本発明のさらなる目的は、スルフォ -ルゥレア 2次無効糖尿病患者に対してインスリ ン製剤を投与 (特に長期投与)する場合に誘発される、血管合併症や低血糖などの 副作用がなぐ優れた治療効果を有するスルフォニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤 を提供することである。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、鋭意研究した結果、 DPP-IV阻害薬がスルフォニルゥレア 2次無効 糖尿病治療剤として有用であることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は
1) DPP— IV阻害薬を含有してなるスルフォニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤；
2)スルフォニルゥレア 2次無効がスルフォニルゥレア化合物に起因する前記 1)記載 の剤；
3)スルフォニルゥレア 2次無効が速効性インスリン分泌促進薬に起因する前記 1)記 載の剤；
4)スルフォ-ルゥレア 2次無効糖尿病治療剤を製造するためのジぺプチジルぺプチ ダーゼ IV阻害薬の使用；
5)哺乳動物に対して、有効量のジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬を投与するこ とを特徴とする、該哺乳動物におけるスルフォニルゥレア 2次無効糖尿病の治療方法
6)ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬を含有してなる、スルフォ-ルゥレア 2次無 効糖尿病患者用インスリン分泌促進剤；
7)スルフォ-ルゥレア 2次無効糖尿病患者用インスリン分泌促進剤を製造するため のジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬の使用；
8)スルフォ -ルゥレア 2次無効糖尿病患者に対して、有効量のジぺプチジルぺプチ ダーゼ IV阻害薬を投与することを特徴とする、該患者におけるインスリン分泌促進 方法;などに関する。
発明の効果
本発明のスルフォニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤は、スルフォニルゥレア化合物 や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分 な血糖低下効果が得られな 、糖尿病患者にぉ 、ても、優れたインスリン分泌効果お よび血糖低下効果を奏する。
また、本発明のスルフォ -ルゥレア 2次無効糖尿病治療剤は、インスリン製剤を投与 (特に長期投与)する場合に誘発される副作用（例、血管合併症、低血糖)ゃグルカ ゴン様ペプチド (GLP) -1を投与する場合に誘発される副作用（例、低血糖、嘔吐)が なぐ安全に用いられる。 発明を実施するための最良の形態
[0008] 本明細書中、 DPP-IV阻害薬は、 DPP-IV [生化学国際連合命名委員会 (IUBMB) による分類: EC3.4.14.5]の酵素活性を阻害する化合物を意味する。該化合物は、ぺ プチド性または非ペプチド性の 、ずれであってもよ 、が、非ペプチド性のものが好ま しい。
また、 DPP-IV阻害薬は、 DPP-IV阻害活性が保持されている限り、その形態が生体 内への投与前後で異なっていてもよい。すなわち、 DPP-IV阻害薬は、生体内での代 謝を受けて構造変化体となった後に DPP-IV阻害活性を有する「活性代謝物」であつ てもよい。さらに、 DPP-IV阻害薬は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよい。
なお、 DPP-IV阻害活性は、例えば「レイモンド（Raymond)らの方法 (ダイアビーティ ーズ（Diabetes) , 47卷、 1253— 1258頁、 1998年）」を利用した方法により確認する ことができる。
[0009] DPP-IV阻害薬としては、例えば含窒素複素環化合物、具体的には以下の化合物（ 1)一（13)等が挙げられる。
( 1) WO02Z062764に記載された式：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 A環は置換されていてもよい 5— 10員芳香環を、
R1および R2は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ れていてもよい複素環基を、
Xは結合手、 O—、— S—、— SO—、 -SO または NR3— (R3は水素原子または置換
2
されて ヽてもよ ヽ炭化水素基を示す)を； Lは 2価の炭化水素基を示す]で表される化合物またはその塩。
[0010] 式 (I)で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましぐこのよう な塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との 塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩 ；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニ ゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピ コリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシル ァミン、 N, N—ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの 塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ 酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基'性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァノレギニン、リシン、才ノレニチンなどとの 塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が 挙げられる。
式 (I)で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよぐさらにプロ ドラッグであってもよい。
[0011] 式 (I)で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
(化合物 Ii)
A環が、
1)シァノ基；
2)力ルバモイル基またはカルボキシル基でそれぞれ置換されて!、てもよ!/、C アル
1-10 キル基 (好ましくはェチル)または C アルケニル基 (好ましくはェテュル）；
2-10
3)置換されていてもよいヒドロキシ基 [好ましくは、力ルバモイル基、カルボキシル基 および炭素数 2— 5のアルコキシカルボ-ル基 (好ましくはメトキシカルボ-ル）力 選 ばれる 1な 、し 3個の置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1一 10のアルコキシ基 (好まし くはメトキシ、イソプロボキシ）；ヒドロキシ基;炭素数 7— 13のァラルキルォキシ基 (好 ましくはべンジルォキシ）] [さらに好ましくは、力ルバモイルメトキシ]；
4)ァシル基 [好ましくはじ アルキル カルボ-ル (好ましくはァセチル）、力ルバモイ
1-6
ル、モノーまたはジー (ノヽロゲン原子および C アルコキシ カルボ-ルから選ばれる 1
1-6
な！、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル)一力ルバモイル (好ましくはメチ
1-6
ルカルバモイル、ェチルカルバモイル、プロピル力ルバモイル、ジメチルカルバモイ ル、トリフルォロェチルカルバモイル、エトキシカルボ-ルメチルカルバモイルなど)、
C シクロアルキル一力ルバモイル（好ましくはシクロプロピル力ルバモイル）、 C ァ
3-10 7-13 ラルキル一力ルバモイル（好ましくはべンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されて
V、てもよ 、含窒素複素環 カルボ-ル (好ましくはピロリジ-ルカルボ-ル、ピペリジノ カルボ-ル）、 C アルキルスルホ-ル（好ましくはメチルスルホ -ル）、 C アルキル
1-6 1-6 スルフィエル（好ましくはメチルスルフィ -ル）、カルボキシル、 C アルコキシーカルボ
1-6
-ル（好ましくはメトキシカルボ-ル）、チォカルバモイル]；
5)置換されていてもよいアミノ基 (好ましくは、力ルバモイルァミノ）；
6)置換されて!、てもよ 、チオール基 [好ましくは、力ルバモイル基で置換されて 、て もよ 、炭素数 1一 10のアルキルチオ基 (好ましくはメチルチオ) ]；
7)置換されて!、てもよ 、複素環基 [好ましくは、 1な 、し 3個のハロゲン原子で置換さ れて 、てもよ 、C アルキル基（好ましくはメチル、トリフルォロメチル）、カルボキシル
1-6
基、炭素数 2— 8のアルコキシカルボ-ル基 (好ましくはエトキシカルボ-ル）、シァノ 基、力ルバモイル基、アミノ基、モノーまたはジー C アルカノィルァミノ基 (例、ァセチ
2-10
ルァミノ、イソペンタノィルァミノ）、 C アルコキシ カルボニルァミノ基（例、メトキシカ
1-10
ルボニルァミノ）、力ルバモイルァミノ基、モノ—またはジー C アルキル一力ルバモイ
1-10
ルァミノ基（例、メチルカルバモイルアミ入ジメチルカルバモイルァミノ）、 C ァリー
6-14 ルーカルボニルァミノ基（例、ベンゾィルァミノ）、 C シクロアルキル カルボニルアミ
3-10
ノ基、 C ァラルキルォキシ カルボニルァミノ基、モノーまたはジー C アルキルスル
7-13 1-10
ホニルァミノ基（例、メチルスルホニルアミ入ジメチルスルホニルァミノ）、 C ァリー ルスルホ -ルァミノ基および c アルコキシ一力ルバモイルァミノ基 (例、メトキシカルバ
1-6
モイルァミノ)力 選ばれる 1な 、し 2個の置換基をそれぞれ有して 、てもよ 、芳香族 複素環基 (好ましくは、フリル、チェニル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル 、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリァゾリル)または非芳香族複素環基 (好ましくは 、ジォキソイソインドール、 5—ォキソォキサジァゾ一ルー 3—ィル、 5—才キソチアジアゾ ール— 3—ィル） ]；
8)アミジノ基；
力も選ばれる 1な 、し 2個の置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環；
R1が炭素数 4な!、し 10のアルキル基 (好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または 炭素数 4な!、し 10のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）； R2がハロゲン原子 (好ましくはフッ素、塩素）および C アルキル (好ましくはメチル）
1-6
力も選ばれる 1な 、し 2個の置換基を有して 、てもよ 、炭素数 6— 14のァリール基（ 好ましくはフエ-ル）；
Xが結合手；
Lが C アルキレン (好ましくは CH—）；である化合物。
1-10 2
(化合物 I b)
A環が、
1)炭素数 2— 8のアルコキシカルボ-ル基 (好ましくはエトキシカルボ-ル）または力 ルバモイル基でそれぞれ置換されて 、てもよ 、C アルキル基 (好ましくはェチル）
1-10
または C ァルケ-ル基 (好ましくはェテニル）；
2-10
2)置換されて!、てもよ 、ヒドロキシ基 [好ましくは、力ルバモイル基で置換されて 、て もよい炭素数 1一 10のアルコキシ基 (好ましくはメトキシ）；さらに好ましくは、カルバモ ィルメトキシ]；
3)ァシル基（好ましくは力ルバモイル、チォカルバモイル、カルボキシル）；
4)置換されていてもよい複素環基 [好ましくは、 C アルキル基 (好ましくはメチル）、
1-6
カルボキシル基、炭素数 2— 8のアルコキシカルボ-ル基（好ましくはエトキシカルボ -ル）、シァノ基、力ルバモイル基、アミノ基、モノーまたはジー C アルカノィルァミノ
2-10
基（例、ァセチルアミ入イソペンタノィルァミノ）、 C アルコキシ カルボ-ルァミノ基 (例、メトキシカルボ-ルァミノ）、力ルバモイルァミノ基、モノーまたはジー C アルキル
1-10 一力ルバモイルァミノ基（例、メチルカルバモイルアミ入ジメチルカルバモイルァミノ） 、C ァリール カルボ-ルァミノ基（例、ベンゾィルァミノ）、 C シクロアルキル一力
6-14 3-10
ルポ-ルァミノ基、 C ァラルキルォキシ カルボ-ルァミノ基、モノーまたはジー C
7-13 1-10 アルキルスルホ -ルァミノ基（例、メチルスルホ -ルアミ入ジメチルスルホ -ルァミノ）
、 C ァリールスルホ -ルァミノ基および C アルコキシ一力ルバモイルァミノ基 (例、メ
6-14 1-6
トキシカルバモイルァミノ)力も選ばれる 1な 、し 2個の置換基を有して 、てもよ 、芳香 族複素環基 (好ましくは、フリル、チェニル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリ ル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリァゾリル)または非芳香族複素環基 (好ましく は、 5—ォキソォキサジァゾ一ルー 3—ィル）]；
力も選ばれる 1な 、し 2個の置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環；
R1が炭素数 4な!、し 10のアルキル基 (好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または 炭素数 4な!、し 10のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）； R2が 1な!、し 3個のハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、炭素数 1な 、し 10のアル キル基 (好ましくはプチル）；
Xが— o—；
Lが C アルキレン (好ましくは CH—）；である化合物。
1-10 2
式 (I)で表される化合物のなかでも、とりわけ 2— [3 (アミノメチル) 4 ブトキシー 2 イソブチルー 1 ォキソ 1, 2—ジヒドロ一 6 イソキノリル]— 1, 3—チアゾールー 4 カル ボ-トリル；
2— [3— (アミノメチル) 4 ブトキシー 2 イソブチルー 1 ォキソ 1, 2—ジヒドロ一 6 イソ キノリル]— 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸；
2— [3— (アミノメチル) 4 ブトキシー 2 イソブチルー 1 ォキソ 1, 2—ジヒドロ一 6 イソ キノリル]— 1, 3 チアゾールー 4 カルボキサミド；
2— [3— (アミノメチル) 4 ブトキシー 2 イソブチルー 1 ォキソ 1, 2—ジヒドロ一 6 イソ キノリル]— 1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸ェチル；
(E) -3- [3- (アミノメチル) 4—ブトキシー 2 イソブチルー 1 ォキソ—1 , 2—ジヒドロ— 6 イソキノリル]— 2 プロペナミド； (E) -3- [3- (アミノメチル)—2 イソブチルー 4 フエ-ルー 1 ォキソ 1 , 2—ジヒドロ— 6 イソキノリル]— 2 プロペナミド；
3— (アミノメチル) 2 イソブチルー 1 ォキソ 4—フエ-ルー 1 , 2—ジヒドロ一 6 イソキノ リンカノレボキサミド；
2~{[3— (アミノメチル)一 2 イソブチルー 4 フエ-ルー 1 ォキソ 1 , 2—ジヒドロ一 6—ィ ソキノリル]ォキシ }ァセタミドなどが好ま U 、。
[0014] (2) WO95Zl5309などに記載された式：
[化 2]
Figure imgf000009_0001
[式中、 fは 1または 2を； gは 0, 1または 2を; Xbは— CH O — S — SO—、— S
2
O または NR3— (R3は水素原子または C アルキル基を示す）を; Rは水素原子、
2 1-6
シァノ基、 CHO、 -B(OH) 、一 P(0)(OR3)、一 CCR4または— CH = NR5 (R4は水
2
素原子、フッ素原子、 C アルキル基、シァノ基、 -トロ基、 -OR3, -CO R3または-
1-6 2
COR3を (R3は前記と同意義を示す）； R5はフエ-ル基、水酸基、 OR3、 -OCOR3ま たはベンジルォキシ基を (R3は前記と同意義を示す)を示す)を; Abは置換されてい てもよ!/ヽアミノ酸残基を示す]で表される化合物またはその塩。
式中、 R3で示される C アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソ
1-6
プロピル、ブチル、イソブチル、 se -プチル、 t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ ォペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1 , 1ージメチルブチル、 2,2 ージメチルブチル、 3,3—ジメチルブチル、 2 ェチルブチルなどが挙げられる。
[0015] Abで示される「置換されて 、てもよ 、アミノ酸残基」におけるアミノ酸残基としては、 a -アミノ酸または β -アミノ酸から、これらアミノ酸を構成するカルボキシル基の ΟΗを 除去した基が挙げられる。
ここで、 α -アミノ酸としては、例えばァラニン、アルギニン、ァスパラギン、ァスパラギ ン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、 メチォニン、フエ二ルァラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、 ノ リン、シトルリン、オル-チン、ホモシスティン等が挙げられる。
j8 -アミノ酸としては、例えば j8 -ァラニン、 j8 -アミノシクロプロパン酸、 j8 -アミノシク ロブタン酸、 j8 -アミノシクロペンタン酸、 j8 -アミノシクロへキサン酸、 j8 -アミノシクロ ヘプタン酸、 β -アミノシクロオクタン酸が挙げられる。該 β -アミノ酸は、アミノ酸を構 成する炭素鎖中に不飽和結合を有して 、てもよ 、。
前記した α -アミノ酸および j8 -アミノ酸は、 D体、 L体、 DL体のいずれでもよいが、 天然型の L体が好ましい。
前記アミノ酸残基は、アミノ酸を構成するァミノ基またはアミノ酸側鎖上に 1ないし 2 個の置換基を有して 、てもよ 、。
前記した「ァミノ基上の置換基」としては、置換されていてもよい炭化水素基、置換さ れて 、てもよ 、ピベリジ-ル基などが好まし!/、。
該「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えば C ァ
1-6 ルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルケニル基、 C シクロアルケニル基、 C
3-12 2-6 3-12 2—6 アルキニル基、 C シクロアルカジエニル基、 C ァリール基 (好ましくはフエニル基
4-12 6-14
)、 C ァラルキル基 (好ましくはべンジル基、フエネチル基）、ァダマンチル基、ビシ
7-15
クロ [2.2.1]ヘプチル基、ビシクロ [3.1.1]ヘプチル基などが挙げられる。
該炭化水素基は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよぐこの ような置換基としては、例えばハロゲン原子 (好ましくはフッ素、塩素）;シァノ基;ァシ ル基で置換されてもょ 、水酸基；ヒドロキシメチル基； 1な 、し 3個のハロゲン原子 (好 ましくはフッ素）で置換されて 、てもよ 、C アルコキシ基；置換されて 、てもよ 、C
1-6 6-14 ァリール基または置換されて 、てもよ 、複素環基でモノーまたはジー置換されてもよ ヽ ァミノ基が挙げられる。
ここで「ァシル基で置換されてもよい水酸基」におけるァシル基としては、例えば前 記した化合物 I aにおける A環の置換基として例示したァシル基が挙げられる。
「置換されていてもよい C ァリール基」における C ァリール基としては、例えばフ
6-14 6-14
ェニル基、ナフチル基などが挙げられる。 また、「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えばピリジル 基、ピリミジル基、ビラジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基などが挙げ られる。
該 C ァリール基および複素環基は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を
6-14
有していてもよぐこのような置換基としては、例えばハロゲン原子 (好ましくはフッ素、 塩素、臭素）；シァノ基;ニトロ基; C アルキル基； 1ないし 3個のハロゲン原子 (好まし
1-6
くはフッ素）で置換されてもょ ヽ C アルコキシ基；カルボキシル基；力ルバモイル基；
1-6
C アルキルスルホ -ル基（好ましくはメタンスルホ-ル基）； C アルキル基でモノー
1-6 1-6
またはジー置換されて 、てもよ 、アミノスルホ -ル基 (好ましくはジメチルアミノスルホ
-ル基)などが挙げられる。
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基は、特に好ましくは、 5-ニ トロ- 2-ピリジルァミノ基、 5-シァノ -2-ピリジルァミノ基、 2-ピリミジルアミノ基、 2-ビラ ジルァミノ基等である。
前記「置換されていてもよいピベリジ-ル基」における置換基としては、例えば C
1-6 アルキル基；ヒドロキシメチル基；前記「置換されて 、てもよ 、C ァリール基または置
6-14
換されて 、てもよ ヽ複素環基でモノ-またはジ-置換されてもょ 、ァミノ基」にお 、て 例示した「置換されて 、てもよ 、C ァリール基」および「置換されて 、てもよ ヽ複素
6-14
環基」が挙げられる。置換基の数は、例えば 1ないし 3個である。
前記「アミノ酸側鎖上の置換基」としては、例えば置換されていてもよい炭化水素基 、水酸基、 1ないし 3個のハロゲン原子 (好ましくはフッ素）で置換されていてもよい C
1- アルコキシ基、ァシル基、置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
10
ここで、「置換されてもよい炭化水素基」における炭化水素としては、例えば C ァ
1-10 ルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルケニル基、 C シクロアルケニル基など
3-12 2-10 3-12
が挙げられる。
該炭化水素基は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよぐこの ような置換基としては、例えばアミノ基、 C アルキル カルボ-ルァミノ基 (好ましくは
1-6
ァセチルァミノ基）、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、複素環基 (好ましくはピリジル)な
1-6
どが挙げられる。 前記「ァシル基」としては、置換されて!ヽてもよ ヽ含窒素複素環 カルボ-ル基が好 ましい。該「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、例えばハロゲン原子 (好 ましくはフッ素、塩素、臭素）、シァノ基、ニトロ基、 1ないし 3個のハロゲン原子 (好まし くはフッ素）で置換されて 、てもよ 、C アルキル基 (例、トリフルォロメチル基）、 C
1-6 1-6 アルコキシ基、 C アルキル基でモノーまたはジー置換されて!/、てもよ!/、ァミノ基、ヒド
1-6
ロキシ基、カルボキシル基および C アルキル ォキシカルボニル基から選ばれる置
1-6
換基を 1ないし 3個有していてもよい含窒素複素環 (好ましくはピリジン、ピリダジン、ピ リミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、ォキサゾ ール、イソォキサゾール等)などが挙げられる。
前記「置換されてもよいアミノ基」における置換基としては、例えばカルボキシル基、 力ルバモイル基、 C アルキル ォキシカルボニル基および含窒素複素環基 (好まし
1-6
くはピリジル)力も選ばれる置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、C アルキル基など
1-6
が挙げられる。これらの置換基は、アミノ酸側鎖上にある、ヒドロキシ基、カルボキシル 基、アミノ基などと結合していてもよい。
[0018] 式 (II)で表される化合物の塩としては、式 (I)で表される化合物の塩と同様のものが 挙げられる。
式 (II)で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよぐさらにプ ロドラッグであってもよ ヽ。
[0019] 式 (II)で表される化合物の好適な例としては、式
[化 3]
Figure imgf000012_0001
で表される (2S)-l-{{{2-[(5-シァノピリジン- 2-ィル)ァミノ]ェチル }ァミノ }ァセチル}-2-シ ァノ-ピロリジン （DPP-728) (W098Z19998に記載）、
式
[化 4]
Figure imgf000013_0001
で表される (2S)-l-{[(3-ヒドロキシ- 1-ァダマンチル)ァミノ]ァセチル}-2-シァノ -ピロリジ ン (LAF237) (WO00Z34241に記載）、
(2S)-l-{{{2-[(l-ピリミジン- 2-ィルピペリジン- 4-ィル }ァミノ }ァセチル}-2-シァノ -ピロリ ジン (WO02/30890に記載）、
(2S)-l-{{{2- [(ビラジン- 2-ィル)ァミノ]ェチル }ァミノ }ァセチル}-2-シァノ -ピロリジン、 (S)-l-{l-[5- (Ν,Ν-ジメチルアミノスルホ-ル)- 2-ピリジルァミノ] -2-メチル - 2-プロピル アミノ}ァセチル -2-ピロリジンカルボ-トリル（Κ-361) (WO02/51836に記載）、 などの Ν-(Ν'-置換グリシル)- 2-シァノ -ピロリジン誘導体；
式
[化 5]
Figure imgf000013_0002
で表される L-threo-イソロイシルチアゾリジン（P32/98)、 L-allo-イソロイシルチアゾリ ジン、 L- threo-イソロイシルピロリジン、 L- alio-イソロイシルピロリジン、 L-バリルピロ リジンなどのチアゾリジンあるいはピロリジン誘導体 (WO01Z72290などに記載）； 式
[化 6] o B歸 2
H2N
H3C八 CH で表される化合物（PT— 100)；
式
[化 7]
Figure imgf000014_0001
で表される化合物（P93/01)；などが挙げられる。
(3) WO01/55105に記載された N-置換 2—シァノビロールおよび 2—シァノピロリン誘 導体。好ましくは、（S,S)-l-(2-ァミノ- 3,3-ジメチルブチリル) -2,5-ジヒドロ- 1H-ピロ一 ル- 2-カルボ二トリル。
(4) WO02/02560に記載された複素環化合物。好ましくは、 7-ベンジル -8-[6- (ヒドロ キシメチル) -1,4-ジァゼパン- 1-ィル] -1,3-ジメチル- 3, 7-ジヒドロプリン- 2,6-ジオン。
(5) WO01/68603に記載された、シクロプロパンと縮環したピロリジン誘導体。好ましく は、（1S,3S,5S)- 2- [(2S)- 2-ァミノ- 3,3-ジメチルブチリル]- 3-シァノ - 2-ァザビシクロ [3.1.0]へキサン。
(6) WO02/14271に記載されたプロリン誘導体。好ましくは、（2S)- l-[(2S,4S)-4-(3-ク ロロ- 4-シァノフエ-ル)ァミノ- 2-ピロリジ -ルカルボ-ル]- 2-シァノピロリジン。
(7) WO02/38541に記載されたシァノピロリジン誘導体。好ましくは、
(2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-ァミノ- 3-メチル -ペンタノィル] -2-シァノ - 4-フルォロピロリジン 、（2S,4S)-2-シァノ - 4-フルォロ- 1-[(1-ヒドロキシメチル)シクロペンチルァミノ]ァセチ ルピロリジン、（2S,4S)-2-シァノ - 4-フルォ口- 1-(1-ヒドロキシ- 3-ァダマンチルァミノ)ァ セチノレピロリジン。
(8) WO02/02560, WO 03/055881, WO 03/040174, WO 03/037327, WO
03/035057, WO 03/035067, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553,
WO 03/000180, WO 03/000181, EP 1258476, WO 0251836, WO 02/68420, US 6432969等に記載された化合物； P93/01など (
(9)式：
[化 8]
Figure imgf000015_0001
で表される化合物およびその塩 (例、塩酸塩、リン酸塩） (MK-0431) (
(10)式:
[化 9]
Figure imgf000015_0002
で表される化合物（BMS— 477118)。
(l l)WO2004Z014860に記載された式:
[化 10]
Figure imgf000015_0003
[式中、 Aa環は置換されていてもよい 5— 10員芳香環を、
R6および R7は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ れていてもよい複素環基を、
Xaおよび Yaは同一または異なって、結合手、 O—、— S—、— SO—、—SO または-
2
NR - (R8は水素原子または置換されて 、てもよ 、炭化水素基を示す)を； Laは 2価の炭化水素基を示す。 ]で表される化合物またはその塩。
式 (III)で表される化合物の塩としては、式 (I)で表される化合物の塩と同様のもの が挙げられる。
式 (III)で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよぐさらにプ ロドラッグであってもよ ヽ。
式 (III)で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
(化合物 III a)
Aa環が
1)ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
2) -トロ基；
3)シァノ基；
4)炭素数 1一 3のアルキレンジォキシ基 (例、メチレンジォキシ）；
5)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数 2— 8のアルコキシカルボ- ル基 (例、エトキシカルボニル）、力ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、炭素数 2— 8の アルキルカルボ-ルァミノ基（例、ァセチルアミ入イソブタノィルァミノ）、炭素数 2— 8 のアルコキシカルボ-ルァミノ基（例、メトキシカルボ-ルアミ入エトキシカルボ-ルァ ミノ）、炭素数 1一 8のアルキルスルホ -ルァミノ基（例、メチルスルホ -ルァミノ）、炭素 数 2— 8のアルキル力ルバモイルァミノ基（例、メチルカルバモイルァミノ）、カルボキシ ルー C アルキルチオ基（例、カルボキシルメチルチオ）、炭素数 2— 8のアルコキシ力
1-6
ルポ-ルー c アルキルチオ基（例、エトキシカルボ-ルメチルチオ）およびカルバモ
1-6
ィルー C アルキルチオ基 (例、力ルバモイルメチルチオ)から選ばれる置換基をそれ
1-6
ぞれ 1ないし 3個有していてもよい炭素数 1一 10のアルキル基（例、メチル、ェチル、 プロピル、ブチル、ペンチル）または炭素数 2— 10のァルケ-ル基（例、ェテュル、 3 —ブテュル）；
6)置換されて!、てもよ 、ヒドロキシ基 [例、ハロゲン原子;カルボキシル基および炭素 数 2— 5のアルコキシカルボ-ル基（例、 tert ブトキシカルボ-ル）から選ばれる 1ま たは 2個の置換基で置換されて 、てもよ 、炭素数 1一 3のアルコキシ基 (例、メトキシ、 カルボキシルメトキシ、 tert ブトキシカルボ-ルメトキシ）；炭素数 2— 5のアルコキシ カルボ-ル基（例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル）；炭素数 2— 5のアルキ ルカルボニル基（例、ビバロイル）；シァノ基； C アルキル基（例、メチル、ェチル、プ
1-10
口ピル、イソプロピル）および C アルキルスルホ -ル基（例、メチルスルホ -ル）から
1-10
選ばれる 1または 2個の置換基で置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基；ヒドロキシ基 ；カルボキシル基；アミノ基；炭素数 2— 5のアルキルカルボ-ルァミノ基（例、ァセチ ルァミノ）； C アルキル基（例、メチル、ェチル）および C アルコキシカルボ-ル基（
1-6 2-8
例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル）から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい芳香族複素環基 (例、フリル、チェ-ル、ォキサゾリル、チアゾリル 、イソキサゾリル、テトラゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル）；および炭素数 3— 10のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロへキシル）から選ばれる 1ないし 3 個の置換基をそれぞれ有して 、てもよ 、、
炭素数 1一 10のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ トキシ、イソブトキシ、ペンチルォキシ）、炭素数 3— 10のシクロアルキルォキシ基（例 、シクロペンチルォキシ）または炭素数 7— 13のァラルキルォキシ基（例、ベンジルォ キシ）；ヒドロキシ基] ;
7)ァシル基 [例、ホルミル、カルボキシル、 C アルキル カルボ-ル（例
1-6 、ァセチル）
、 c アルコキシ カルボ-ル（例、メトキシカルボ-ル）、力ルバモイル、アミノカルバ
1-6
モイル、ヒドロキシカルバモイル、モノーまたはジー (ノヽロゲン原子および C アルコキ
1-6 シーカルボ-ル（例、エトキシカルボ-ル）力も選ばれる 1な 、し 3個の置換基を有して V、てもよ 、C アルキル）一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイ
1-6
ル、プロピル力ルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルォロェチルカルバモイル、 エトキシカルボ-ルメチルカルバモイルなど）、 C シクロアルキル一力ルバモイル（例
3-10
、シクロプロピル力ルバモイル）、 C ァラルキル一力ルバモイル（例、ベンジルカルバ
7-13
モイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環 カルボニル (例、ピロリジ
-ルカルボ-ル、ピペリジノカルボ-ル）、 C アルキルスルホ-ル（例、メチルスルホ
1-6
-ル）、 C アルキルスルフィエル（例、メチルスルフィ -ル）、チォカルバモイル]；
1-6
8)置換されて!、てもよ ヽァミノ基 [例、アミ入モノーまたはジー C アルキルカルボ-
2-10
ルァミノ（例、ァセチルアミ入プロピオニルアミ入イソブタノィルアミ入イソペンタノィ ルァミノ）、 C アルコキシ カルボ-ルァミノ（例、メトキシカルボ-ルァミノ）、力ルバ
1-10
モイルァミノ、モノーまたはジー C アルキル一力ルバモイルァミノ（例、メチルカルバモ
1-10
ィルァミノ、ジメチルカルバモイルァミノ）、 C ァリール カルボ-ルァミノ（例、ベンゾ
6-14
ィルァミノ）、 C シクロアルキル カルボ-ルァミノ（例、シクロペンチルカルボ-ルァ
3-10
ミノ）、 C ァラルキルォキシ カルボ-ルァミノ（例、ベンジルォキシカルボ-ルァミノ
7-13
)、モノーまたはジー C アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホ -ルアミ入ジメチ
1-10
ルスルホ -ルァミノ）、 C ァリールスルホ -ルァミノ（例、フエ-ルスルホ -ルァミノ）、
6-14
C アルコキシ一力ルバモイルァミノ（例、メトキシカルバモイルァミノ）、力ルバモイルー
1-6
C アルキルアミノ（例、力ルバモイルメチルァミノ）、 C アルコキシカルボ-ルー C
1-10 2-5 1-10 アルキルアミノ（例、メトキシカルボ-ルメチルアミ入 tert ブトキシカルボ-ルメチル ァミノ) ] ;
9)置換されて!、てもよ 、炭素数 3— 10のシクロアルキル基 [例、 1な!、し 3個のハロゲ ン原子で置換されて 、てもよ 、C アルキル基（例、メチル、トリフルォロメチル）、力
1-6
ルボキシル基、炭素数 2— 8のアルコキシカルボ-ル基（例、メトキシカルボ-ル、エト キシカルボ-ル、イソプロポキシカルボ-ル）、シァノ基、力ルバモイル基、アミノ基、 モノーまたはジー C アルキルカルボ-ルァミノ基（例、ァセチルアミ入イソペンタノィ
2-10
ルァミノ）、 C アルコキシ カルボ-ルァミノ基（例、メトキシカルボ-ルァミノ）、カル
1-10
バモイルァミノ基、モノーまたはジー C アルキル一力ルバモイルァミノ基（例、メチルカ
1-10
ルバモイルアミ入ジメチルカルバモイルァミノ）、 C ァリール カルボ-ルァミノ基（
6-14
例、ベンゾィルァミノ）、 C シクロアルキル カルボ-ルァミノ基、 C ァラルキルォ
3-10 7-13
キシーカルボ-ルァミノ基、モノーまたはジー C アルキルスルホ -ルァミノ基（例、メチ
1-10
ルスルホ -ルァミノ、ジメチルスルホ -ルァミノ）、 C ァリールスルホ -ルァミノ基およ
6-14
びじ アルコキシ一力ルバモイルァミノ基（例、メトキシカルバモイルァミノ）力 選ばれ
1-6
る 1な 、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 3— 10のシクロアルキル基（例、シ クロプロピノレ、シクロプチノレ）] ;
10)炭素数 6— 14のァリール基（例、フエ-ル）；
11)置換されて 、てもよ ヽチオール基 [例、力ルバモイル基で置換されて 、てもよ！/ヽ 炭素数 1一 10のアルキルチオ基 (例、メチルチオ) ] ; 12)置換されて!、てもよ 、複素環基 [例、 1な 、し 3個のハロゲン原子で置換されて ヽ てもよ 、C アルキル基 (例、メチル、トリフルォロメチル）、カルボキシル基、炭素数 2
1-6
一 8のアルコキシカルボ-ル基（例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、イソプ 口ポキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル）、シァノ基、力ルバモイル基、アミノ基 、モノーまたはジー C アルキルカルボ-ルァミノ基（例、ァセチルアミ入イソペンタノ
2-10
ィルァミノ）、 C アルコキシ カルボ-ルァミノ基（例、メトキシカルボ-ルァミノ）、力
1-10
ルバモイルァミノ基、モノーまたはジー C アルキル一力ルバモイルァミノ基（例、メチル
1-10
力ルバモイルアミ入ジメチルカルバモイルァミノ）、 C ァリール カルボ-ルァミノ基
6-14
(例、ベンゾィルァミノ）、 C シクロアルキル カルボ-ルァミノ基、 C ァラルキルォ
3-10 7-13
キシーカルボ-ルァミノ基、モノーまたはジー C アルキルスルホ -ルァミノ基（例、メチ
1-10
ルスルホ -ルァミノ、ジメチルスルホ -ルァミノ）、 C ァリールスルホ -ルァミノ基、 C
6-14
アルコキシ一力ルバモイルァミノ基（例、メトキシカルバモイルァミノ）、炭素数 2— 5
1-6
のアルキルカルボ-ル基（例、ァセチル）および力ルバモイルー C アルキル基（例、
1-6
力ルバモイルメチル)力も選ばれる 1または 2個の置換基をそれぞれ有して 、てもよ ヽ 芳香族複素環基 (好ましくは、フリル、チェニル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チ ァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリァゾリル)または非芳香族複素環基 (好 ましくは、ジォキソイソインドールー 2—ィル； 5 ォキソォキサジァゾ一ルー 3—ィル； 5— ォキソチアジアゾールー 3—ィル； 3—才キソピペラジン 1ーィル； 2, 3—ジォキソピペラ ジン 1 ィル； 2, 5—ジォキソピペラジン 1ーィル）]；
13)アミジノ基；
力 選ばれる 1または 2個の置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環；
R6が炭素数 3— 10のアルキル基 (好ましくはイソブチル)または炭素数 4一 10のシ クロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
R7がハロゲン原子 (例、フッ素、塩素など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲ ン化されていてもよい炭素数 1一 6のアルキル基（例、トリフルォロメチル、メチルなど） 、炭素数 1一 6のアルコキシ基 (例、メトキシなど）、芳香族複素環基 (例、キノリル、チ ェ-ルなど）および炭素数 3— 10のシクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）から 選ばれる 1な 、し 3個（好ましくは 1または 2個）の置換基をそれぞれ有して 、てもよ ヽ 10のアルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィ ソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチルなど）、炭素数 6— 14のァリール基（ 例、フエ-ルなど）または炭素数 7— 13のァラルキル基（例、ベンジル、フヱネチル、 ナフチノレメチノレなど）；
Xaが結合手；
Yaが結合手；かつ
Laが C アルキレン；である化合物。
1-10
[0023] 式 (III)で表される化合物のなかでも、とりわけ (2E)- 3-[3- (アミノメチル) -2-イソブチ ル- 4-(4-メチルフエ-ル)キノリン- 6-ィル]アクリルアミド；
5-[[3- (アミノメチル) -2-イソブチル - 4-(4-メチルフエ-ル)キノリン- 6-ィル]ォキシ]ペン タン酸；
4-[3- (アミノメチル) -2-イソブチル - 4-(4-メチルフエ-ル)キノリン- 6-ィル]ピぺラジン -2-オン；
1-[3- (アミノメチル) -2-イソブチル - 4-(4-メチルフエ-ル)キノリン- 6-ィル]ピぺラジン -2,5-ジオンなどが好まし!/、。
[0024] ( 12) WO03/068748に記載された式：
[化 11]
Figure imgf000020_0001
[式中、 R9は水素原子または低級 (C )アルキルを；
1-6
R10は低級（C )アルキル、低級（C )アルコキシ、パーフルォロ低級（C )アルキル
1-6 1-6 1-6
、ァミノおよびハロゲン力も選ばれる置換基でモノー、ジーまたはトリー置換されていて もよ 、ヘテロシクリル；またはハロゲン、低級 (C )アルキル、低級 (C )アルコキシ、
1-6 1-6
ァミノおよびパーフルォロ低級 (C )アルキル力も選ばれる置換基でモノー、ジーまた はトリー置換されて 、てもよ 、ァリールを示し；
R11および R12は、これらが結合する炭素原子と共に、フ -ル環 (該フヱ-ル環は、ノヽ ロゲン、低級（C )アルキル、パーフルォロ低級（C )アルキルおよび低級（C )ァ
1-6 1-6 1-6 ルコキシカゝら選ばれる置換基でモノー、ジーまたはトリー置換されていてもよい）、または
5,6または 7員飽和環 (該飽和環は O, Nおよび Sから選ばれるヘテロ原子を含んで ヽ てよく；ノヽロゲン、低級 (C )アルキル、パーフルォロ低級 (C )アルキルおよび低級
1-6 1-6
(C )アルコキシ力 選ばれる置換基でモノー、ジーまたはトリー置換されて 、てもよく；
1-6
5または 6員芳香環 (該芳香環は O, Nおよび Sから選ばれるヘテロ原子を含んで 、て よく；ノヽロゲン、低級 (C )アルキル、パーフルォロ低級 (C )アルキルおよび低級 (
1-6 1-6
C )アルコキシ力 選ばれる置換基でモノー、ジーまたはトリー置換されて 、てもよ!/、）
1-6
とオルト縮合して 、てもよ 、)を形成する。 ]で表される化合物またはその塩。
式 (IV)で表される化合物の塩としては、式 (I)で表される化合物の塩と同様のもの が挙げられる。
式 (IV)で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよぐさらにプ ロドラッグであってもよ ヽ。
(13) WO03/068757に記載された式：
[化 12]
Figure imgf000021_0001
[式中、 Xcは Nまたは C— R17を；
R13および R14は独立して水素原子または低級 (C )アルキルを；
1-6
R15は低級（C )アルキル、パーフルォロ低級（C )アルキル、アミ入低級（C )ァ
1-6 1-6 1-6 ルコキシおよびハロゲン力 選ばれる置換基でモノー、ジーまたはトリ—置換されて!、て もよ 、ヘテロシクリル；またはハロゲン、低級 (C )アルキル、アミ入低級 (C )アル
1-6 1-6 コキシおよびパーフルォロ低級（C )アルキルから選ばれる置換基でモノー、ジーま たはトリ一置換されて 、てもよ 、ァリールを；
R16は低級（C )アルキル;低級（C )アルコキシ;低級（C )アルキルチォ;低級（C
1-6 1-6 1-6
)アルキル、低級 (C )アルコキシ、パーフルォロ低級 (C )アルキル、ァミノおよ
1-6 1-6 1-6
びノヽロゲン力も選ばれる置換基でモノー、ジーまたはトリー置換されて 、てもよ 、ヘテロ シクリル;低級 (C )アルキル、低級 (C )アルコキシ、ハロゲン、ァミノおよびパーフ
1-6 1-6
ルォロ低級 (C )アルキル力 選ばれる置換基でモノー、ジーまたはトリー置換されて
1-6
V、てもよ!/ヽァリール；ァリールォキシ 低級（C )アルキルまたはシクロアルキルを；
1-6
R17は水素原子または低級 (C )アルキルを示す。 ]で表される化合物またはその塩
1-6 式 (V)で表される化合物の塩としては、式 (I)で表される化合物の塩と同様のものが 挙げられる。
式 (V)で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよぐさらにプ ロドラッグであってもよ ヽ。
本発明のスルフォニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤（以下、本発明の剤と略記する ことがある）は、 DPP-IV阻害薬をそのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと 混合して医薬組成物とした後に、哺乳動物 (例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネ コ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル）に投与することができる。
本発明の剤中の DPP— IV阻害薬の含量は、 DPP— IV阻害薬の種類、製剤の大きさ などによって異なるが、例えば 1一 90重量％、好ましくは 5— 80重量％である。 前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機ある いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤 ；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤な どとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの 製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、 D マン-トール、 D ソルビトール、デン プン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケ ィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチル セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結 晶セルロース、白糖、 D—マン-トール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ チルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースな どが挙げられる。
[0027] 溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロ ピレンダリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実 油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D —マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレ ステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナト リウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウ ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム 、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビ ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロースなどの 親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる
[0028] 等張化剤の好適な例としては、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D—マン-トール、 D—ソ ルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液 などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、ノ ラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ ンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられ る。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩などが挙げられる。 着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色 2号および 3号 、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号などの食用色素）、水不溶性レ ーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、 j8—力 ロチン、クロロフィル、ベンガラ、黄色三二酸ィ匕鉄)などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ァス パノレテーム、ステビアなどが挙げられる。
[0029] 本発明の剤の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセ ル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ 剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤 (例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋 肉内注射剤、腹腔内注射剤など)、外用剤 (例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤 など)、坐剤 (例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、点眼剤、経肺剤（吸入 剤）等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に 投与できる。また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御 製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよ 、。
本発明の剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の 方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述 する。
[0030] 例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（例、乳糖， 白糖，デンプン， D—マ ン-トールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤 ( 例、 α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセ ルロース，ポリビュルピロリドンなど)または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシ ゥム，ポリエチレングリコール 6000など)などを添加して圧縮成形し、次いで必要によ り、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて 自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる 糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さら〖こ、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン
、アラビアゴム、プルラン、カルナパロウなど力も選ばれる 1種または 2種以上を併用し てもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、メチノレヒドロキシェ チルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビュルァセタールジェチルアミノアセ テート、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー E〔オイドラギット E (商品名）、ローム フアルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子;プルランなどの多糖類などが挙 げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー ス フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボ キシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子； メタアクリル酸コポリマー L〔オイドラギット L (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアクリル 酸コポリマー LD〔オイドラギット L—30D55 (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアクリル 酸コポリマー S〔オイドラギット S (商品名）、ロームフアルマ社〕などのアクリル酸系高分 子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばェチルセルロースなどのセルロー ス系高分子;アミノアルキルメタアタリレートコポリマー RS〔オイドラギット RS (商品名） 、ロームフアルマ社〕、アクリル酸ェチル 'メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔ォイド ラギット NE (商品名）、ロームフアルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられ る。
前記したコーティング基剤は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また 、コーティングの際に、例えば酸ィ匕チタン、三二酸ィ匕鉄等のような遮光剤を用いても よい。
[0032] 注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート 80,ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油 60,ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム など）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロ口 ブタノール，フエノールなど）、等張化剤（例、塩ィ匕ナトリウム，グリセリン， D—マン-ト ール， D—ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩 水，リンゲル液等)あるいは油性溶剤（例、ォリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ 油などの植物油、プロピレングリコール等)などに溶解、懸濁あるいは乳化することに より製造される。この際、所望により溶解補助剤 (例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリ ゥム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等） 等の添加物を用いてもよい。
前記した各種製剤の中でも、利便性ある!、はコンプライアンスに優れる経口剤が好 ましい。
[0033] 本明細書中、「スルフォ -ルゥレア 2次無効糖尿病」における「スルフォ -ルゥレア 2 次無効」とは、「脾 β細胞の ATP感受性 Κ+チャネル (以下、 K チャネルと略記するこ
ATP
とがある）を構成するスルフォニルゥレア受容体 1 (SUR1)に結合して K チャネルを
ATP
閉鎖し、細胞膜に脱分極を生じさせることにより、脾 |8細胞力 のインスリン分泌を促 進する薬剤（例、スルフォニルゥレア化合物 (スルフォニルウレァ抗糖尿病薬)、速効性 インスリン分泌促進薬)」を連続あるいは長期（例えば 2週間以上、好ましくは 4週間以 上)投与した場合に十分な血糖低下効果が得られな 、状態を意味する。
前記スルフォ -ルゥレア化合物としては、スルフォ -ルゥレア骨格を有する化合物ま たはその誘導体、例えばトルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、 トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド、ダリピザイド、ダリブゾールな どが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルフォ -ルゥレア骨格を有さないが、 スルフォ-ルゥレア化合物と同様に脾 β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物
、例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム 塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。 スルフォ-ルゥレア 2次無効は、スルフォ-ルゥレア化合物ある 、は速効性インスリ ン分泌促進薬の 、ずれに起因するものであってもよ 、。
[0034] また、「スルフォ -ルゥレア 2次無効糖尿病」における糖尿病としては、例えば 1型糖 尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病、耐糖能不全 [IGT (Impaired Glucose Tolerance) ]、 IFG (Impaired Fasting ulucose、 IFG (Impaired Fasting Glycemia、糖尿; i丙'性合併 症 [例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸 透圧昏睡、感染症 (例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織 感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末 梢血行障害]などが挙げられる。なかでも、 2型糖尿病が好ましい。
本発明のスルフォニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤は、スルフォニルゥレア化合物 や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分 な血糖低下効果が得られな 、糖尿病患者にぉ 、ても、優れたインスリン分泌効果お よび血糖低下効果を奏する。
[0035] 本発明の剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが 、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、活性成分である DPP-IV阻害薬を 通常 1回量として約 0. 01— lOOmgZkg体重、好まし <は 0. 05— 30mgZkg体重、 さらに好ましくは 0. 1— lOmgZkg体重であり、この量を 1日 1回一 2回投与すること が望ましい。
[0036] 本発明の剤は、該剤の効果の増強、投与量の低減などを目的として、糖尿病治療 剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓 剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この 際、本発明の剤と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同 時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の剤と併用薬 剤とは、それぞれの活性成分を含む 2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の 活性成分を含む単一の製剤として投与されてもょ ヽ。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択すること ができる。また、本発明の剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾 患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトで ある場合、本発明の剤の活性成分である DPP-IV阻害薬 1重量部に対し、併用薬剤 を 0. 01— 100重量部用いればよい。
前記糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤 (例、ゥシ、ブタの脾臓カゝら抽出 された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤;インスリン亜翁 ;プロタミンインスリン亜翁 ;インスリンのフラグメントま たは誘導体 (例、 INS— 1等)）、インスリン抵抗性改善剤 (例、ピオグリタゾンまたはそ の塩 (好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩 (好ましくはマレイン酸塩）、 GI 262570、レグリキサン (Reglixane)(JTT— 501)、ネトグリタゾン (Netoglitazone)(MCC 555)、 KRP— 297、リボグリタゾン (Rivoglitazone)(CS— 011)、 FK— 614、ラガグリタ ザール (RagaglitazarXNN— 622)、テサグリタザール (Tesaglitazar)(AZ— 242)、ムラグ リタザ一ノレ (Muraglitazar)(BMS— 298585)、 EML— 16336、 WO99/58510【こ記載 の化合物（例えば（E) 4— [4— (5—メチルー 2 フエ-ルー 4 ォキサゾリルメトキシ）ベ ンジルォキシィミノ] 4 フエ-ル酪酸）、 WO01/38325に記載の化合物、
BM- 13- 1258、 LM- 4156、 MBX- 102、 LY- 519818、 MX- 6054、 LY- 510929、バラグリタ ゾン (BalaglitazoneXNN- 2344)、 T- 131またはその塩、 THR- 0921)、 PPAR yァゴ-スト 、 PPAR γアンタゴ-スト、 PPAR γ / αデュアルァゴ-スト、 a—ダルコシダーゼ阻害剤 (例、ボグリボース、ァカノレボース、ミグリトーノレ、エミダリテート）、ビグアナイド剤（例、 フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩 、コハク酸塩））、 GLP— 1受容体ァゴ-スト [例、 GLP— 1、 NN— 2211、 AC— 2993 ( exendin— 4)、 BIM— 51077、 Aib (8,35) hGLP-1 (7,37) NH ]、アミリンァゴ-スト（例、
2
プラムリンチド）、フォスフォチ口シンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウ ム）、 β 3ァゴ-スト（例、 CL— 316243、 SR— 58611— A、 UL— TG— 307、 SB— 226 552、 AJ— 9677、 BMS— 196085、 AZ40140)、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホ スホリラーゼ阻害剤、グルコース 6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ソマ トスタチン受容体ァゴ-スト）、 SGLT (sodium-glucose cotransporter)阻害剤（例、 T 1095)、 11 j8—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例： BVT- 3498等）、ァ ディポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬 (例: AS-2868等）、レブチン抵抗性改 善薬、ソマトスタチン受容体作動薬 (WO01/25228、 WO03/42204, W098/44921, W098/45285、 W099/22735に記載の化合物等）、ダルコキナーゼ活性化薬（例： Ro-28-1675)等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、 ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポルレスタツト、ミナルレスタツト、フィダレスタツト（ SNK-860)、 CT-112)、神経栄養因子およびその増加薬（例、 NGF、 NT— 3、 B DNF、 WO01Z14372に記載の-ユーロトロフィン産生 ·分泌促進剤（例えば 4— (4 —クロ口フエ-ル)—2— (2—メチルー 1 イミダゾリル)—5— [3— (2—メチルフエノキシ）プ 口ピル]ォキサゾールなど) )、神経再生促進薬 (例、 Y— 128)、 PKC阻害剤（例、ル ボキシスタウリン メシレート (ruboxistaurin mesylate ;LY— 333531))、 AGE阻害剤（ 例、 ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイド（ ALT766)、 EXO-226)、活性酸素消去薬 (例、チォタト酸)、脳血管拡張剤 (例、チ アプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190)、アポトーシスシグ ナルレギュレーティングキナーゼ -1 (ASK-1)阻害薬等が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セ リバスタチン、プラバスタチン、シンパスタチン、口パスタチン、アトルバスタチン、フノレ パスタチン、ピタパスタチン、ロスノスタチンまたはそれらの塩 (例、ナトリウム塩、カル シゥム塩)）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、 WO97Z10224に記載の化合物、例 えば N— [ [(3R,5S)- 1- (3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプロピル)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキ シフエ-ル) -2-ォキソ -1,2,3, 5-テトラヒドロ- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル]ァセチ ル]ピぺリジン- 4-酢酸など）、フイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブ ラート、シムフイブラート、クリノフイブラート）、 ACAT阻害剤（例、アバシマイブ（ Avasimibe)、エフルシマイブ（Eflucim¾e) )、陰イオン交換榭脂（例、コレスチラミン）、 プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール (nicomol)、 -セリトロール
(niceritrol))、ィコサペント酸ェチル、植物ステロール（例、ソイステロール (soysterol)、 ガンマオリザノール（ γ -oryzanol))等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル 、デラプリル）、アンジォテンシン II拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサル タン、ェプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、タソサルタン、 オルメサルタン メドキソミル、 1-[[2'-(2,5-ジヒドロ- 5-ォキソ -4H-1,2,4-ォキサジァゾ ール -3-ィル)ビフエ-ル -4-ィル]メチル ]-2-エトキシ -1H-ベンズイミダゾール- 7-カル ボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マ-ジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホ-ジピ ン、二カルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP-121)、クロ-ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬 (例、デキスフェンフルラミン、フェンフ ルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジン ドール、フエ-ルプロパノールァミン、クロべンゾレックス； MCH受容体拮抗薬（例： SB- 568849 ; SNAP- 7941； WO01/82925および WO01/87834に記載の化合物等）；- ユーロペプチド Ύ拮抗薬 (例： CP- 422935等）；カンナピノイド受容体拮抗薬 (例： SR- 141716、 SR- 147778等）；グレリン拮抗薬； 11 j8—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ ーゼ阻害薬 (例： BVT-3498等)等）、脾リパーゼ阻害薬 (例、オルリスタツト、 ATL-96 2)、 β 3ァゴ-スト（例、 CL— 316243、 SR— 58611— A、 UL— TG— 307、 SB— 2265 52, AJ-9677, BMS— 196085、 AZ40140)、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチ ン、 CNTF (毛様体神経栄養因子)）、コレシストキ-ンァゴ二スト（例、リンチトリブト、 FPL— 15849)等が挙げられる。
[0039] 利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体 (例、サリチル酸ナトリウムテオプロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチ アジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒド 口クロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン 製剤 (例、スピロノラタトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤 (例、ァセタゾラミド） 、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、 ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタ -ド、ブメタ-ド、フロセミド等が挙げられ る。
[0040] 抗血栓剤としては、例えばへパリン (例、へパリンナトリウム、へパリンカルシウム、ダ ルテパリンナトリウム (dalteparin sodium))、ヮルフアリン（例、ヮルフアリンカリウム）、抗 トロンビン薬（例、アルガトロバン (aragatroban))、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ (urokinase)^チソキナーゼ (tisokinase)、ァノレテプラーゼ (alteplase)、ナテプラーゼ (nateplase)、モンテプラーゼ (monteplase)、 ノ ミテプラーゼ (pamiteplase))、血小板凝 集抑制薬（例、塩酸チクロビジン (ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール
(cilostazol)、ィコサペント酸ェチノレ、ベラプロストナトリウム (beraprost sodium),塩酸サ ノレポグレラート (sarpogrelate hydrochloride))などが挙げられる。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、ひ ダルコシダー ゼ阻害剤、ビグアナイド剤などである。
[0041] 本発明は、さらに、「DPP-IV阻害薬を含有してなる、スルフォニルゥレア 2次無効糖 尿病患者用インスリン分泌促進剤」に関する。
ここで、 DPP-IV阻害薬およびスルフォニルゥレア 2次無効糖尿病としては、前記と 同様のものが挙げられる。
前記したインスリン分泌促進剤は、 DPP-IV阻害薬を用いて、前記スルフォ-ルウレ ァ 2次無効糖尿病治療剤と同様に製造し、使用することができる。該インスリン分泌促 進剤は、スルフォニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤として有用であり、スルフォニルゥ レア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、した 力 sつて十分な血糖低下効果が得られな 、糖尿病患者にぉ 、ても、優れたインスリン 分泌効果および血糖低下効果を奏する。
本発明は、さらに、「DPP-IV阻害薬を含有してなる、スルフォニルゥレア受容体 1結 合性化合物（例、スルフォ -ルゥレア化合物、速効性インスリン分泌促進薬)の刺激 により閉鎖不能となった ATP感受性 K+チャネルの閉鎖剤」に関する。
ここで、 DPP-IV阻害薬、スルフォニルゥレア化合物および速効性インスリン分泌促 進薬としては、前記と同様のものが挙げられる。
前記した閉鎖剤は、 DPP-IV阻害薬を用いて、前記スルフォ -ルゥレア 2次無効糖 尿病治療剤と同様に製造し、使用することができる。該閉鎖剤は、具体的にはスルフ ォニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤として有用である。
[0042] 本発明は、以下の実施例および実験例によって、さらに詳しく説明されるが、これら は本発明を限定するものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させ てもよい。
以下の実施例および実験例にぉ 、て、 2- {[3- (アミノメチル)- 2-イソブチル -4-フエ- ル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 6-イソキノリニル]ォキシ }ァセトアミド 一水和物を化合物 A と略記する。
実施例 1
[0043] 化合物 A(150mg)、乳糖（1184mg)、コーンスターチ（360mg)、 HPC— L (商品名、 日本曹達 (株）製）（60mg)、カルボキシメチルセルロースカルシウム（商品名： ECG5 05、五徳薬品 (株)製）（60mg)、結晶セルロース (商品名：ァビセル、旭化成工業 (株 )製）（I mg)およびステアリン酸マグネシウム（14mg)を乳鉢で混合した。得られる混 合物のうち 200mgを油圧ポンプ式プレス機 (理研精機製)を用いて打錠し、直径 8mm の錠剤を得た。
実験例 1
[0044] 生後 1.5日の雄性 WKYラットにストレプトゾシン（STZ) (120mgZkg体重）を投与し、 2型糖尿病モデルである N— STZ— 1.5ラットを作製した。
N— STZ— 1.5ラット (雄性、 24匹）にダリベンクラミド（lOmgZkg体重 Z日）を 4週間に わたって経口投与してスルフォニルゥレア 2次無効 2型糖尿病モデルとした後、ラット を A— D群の 4群（各 6匹）に分け、 A群（対照群）には 0.5%メチルセルロース懸濁液 を、 B群にはダリベンクラミド（10mg/kg体重）を、 C群にはナテグリニド (50mg/kg体重） を、 D群には化合物 A(3mg/kg体重）を、それぞれ経口投与した (以下、 A— D群に 投与されるメチルセルロース懸濁液、ダリベンクラミド、ナテグリニドおよびィ匕合物 Aを 試験化合物と総称することがある)。
ついで、各ラットに lg/kg体重のグルコース液を経口投与し、グルコース液投与前（ 試験化合物投与前および後）と投与 10および 60分後に、ラット尾静脈から採血し、血 漿グルコース値および血漿インスリン値を測定した。
なお、血漿グルコース値は、 Lタイプヮコー Glu2 (商品名、和光純薬工業株式会社） を用いて酵素法により測定し、血漿インスリン値は、シオノリアインスリンキット（商品名 、シオノギ製薬株式会社)を用いてラジオィムノアッセィにより測定した。
グルコース液投与 60分後（糖負荷 0— 60分後）の血漿グルコース上昇値;ダルコ一 ス液投与 10分後 (試験化合物投与前一糖負荷 10分後)の血漿インスリン上昇値;お よびグルコース液投与 10分後（糖負荷 0— 60分後）の血漿インスリン上昇値を、それ ぞれ [表 1]、 [表 2]および [表 3]に示す。表中の値は平均値 (n= 6)を示す。
[表 1] 血 Iダルコース上昇値 (mg/dl)
A群 (対照） 172.72
B群 (ダリベンクラミド） 180.65
C群けテグリニド） 185.95
D群 (化合物 A) 134.83
[表 2] rfn.微インスリン卜.异値（ a U mll
A群 (対照） 19.37
B群 (ダリベンクラミド） 18.03
C群けテグリニド） 18.76
D群 (化合物 A) 44.06
[表 3] rfn.微インスリン卜.异値（ a U mll
A群 (対照） 24.88
B群 (ダリベンクラミド） 22.76
C群けテグリニド） 16.78
D群 (化合物 A) —46.69
[表 1]に示されるように、スルフォ -ルゥレア 2次無効 2型糖尿病ラットにダリベンクラ ミド (スルフォニルゥレア化合物)ゃナテグリニド (速効性インスリン分泌促進薬)を投与 しても、血漿グルコース低下効果は得られな力つたが、化合物 A (DPP-IV阻害薬)を 投与した場合には、優れた血漿グルコース低下効果が得られた。
また、 [表 2]および [表 3]に示されるように、スルフォ-ルゥレア 2次無効 2型糖尿病 ラットにダリベンクラミド (スルフォ -ルゥレア化合物）ゃナテグリニド (速効性インスリン 分泌促進薬)を投与しても、血漿インスリン上昇効果はほとんど得られなカゝつたが、化 合物 A (DPP-IV阻害薬)を投与した場合には、優れた血漿インスリン上昇効果が得ら れた。
実験例 2
実験例 1で作製した N— STZ— 1.5ラット (雄性、 24匹）を 4群 (各 6匹）に分け、うち 2 群（以下、 M群と略記することがある）には 0.5%メチルセルロース懸濁液を、残り 2群（ 以下、 G群と略記することがある）にはダリベンクラミド（10mg/kg体重）を、 4週間にわ たって経口投与した。 4週間の連投後、 M群および G群の各 1群 (対照群）には 0.5% メチルセルロース懸濁液を、残りの各 1群にはダリベンクラミド（10mg/kg体重）をそれ ぞれ経口投与した。
ついで、各ラットに lg/kg体重のグルコース液を経口投与し、グルコース液投与前と 投与 10および 60分後に、ラット尾静脈から採血し、血漿グルコース値および血漿イン スリン値を測定した。
なお、血漿グルコース値および血漿インスリン値は、実験例 1と同様にして測定した グルコース液投与 60分後（糖負荷 0— 60分後）の血漿グルコース上昇値およびダル コース液投与 10分後 (糖負荷 0— 60分後）の血漿インスリン上昇値を、それぞれ [表 4 ]および [表 5]に示す。表中の値は平均値 (n = 6)を示す。
[表 4] ϋ 血漿ダルコース上昇値 (mg/di)
M群 (対照） 100.05
M群 (ダリベンクラミド） 51.72
G群 (対照） 172.72
G群 (グリベンクラミド) 180.65
[表 5] iM インスリント.募椒, U/ml) M群 (対照） 29.25
M群 (ダリベンクラミド） 49.70
G群 (対照） 24.88
G群 (グリベンクラミド） 22.76―
[表 4]に示されるように、 M群ではダリベンクラミド (スルフォニルゥレア化合物）投与 により血漿グルコース低下効果が認められるのに対し、 G群では該効果が認められな かった。また、 [表 5]に示されるように、 M群ではダリベンクラミド (スルフォ -ルゥレア 化合物)投与により血漿インスリン上昇効果が認められるのに対し、 G群では該効果 が認められな力つた。
すなわち、ダリベンクラミド（10mg/kg体重）を、 4週間にわたって経口投与された N— STZ— 1.5ラットがスルフォニルゥレア 2次無効 2型糖尿病ラットであることが確認された 産業上の利用可能性
本発明のスルフォニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤は、スルフォニルゥレア化合物 や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分 な血糖低下効果が得られな 、糖尿病患者にぉ 、ても、優れたインスリン分泌効果お よび血糖低下効果を奏する。

Claims

請求の範囲
[1] ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬を含有してなるスルフォ-ルゥレア 2次無効 糖尿病治療剤。
[2] スルフォニルゥレア 2次無効がスルフォニルゥレア化合物に起因する請求項 1記載 の剤。
[3] スルフォニルゥレア 2次無効が速効性インスリン分泌促進薬に起因する請求項 1記 載の剤。
[4] スルフォ -ルゥレア 2次無効糖尿病治療剤を製造するためのジぺプチジルぺプチ ダーゼ IV阻害薬の使用。
[5] 哺乳動物に対して、有効量のジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬を投与するこ とを特徴とする、該哺乳動物におけるスルフォニルゥレア 2次無効糖尿病の治療方法
[6] ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬を含有してなる、スルフォ-ルゥレア 2次無 効糖尿病患者用インスリン分泌促進剤。
[7] スルフォ -ルゥレア 2次無効糖尿病患者用インスリン分泌促進剤を製造するための ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬の使用。
[8] スルフォ -ルゥレア 2次無効糖尿病患者に対して、有効量のジぺプチジルぺプチダ ーゼ- IV阻害薬を投与することを特徴とする、該患者におけるインスリン分泌促進方 法。
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