WO2005021570A1 - N−0結合性架橋構造型新規人工核酸 - Google Patents

N−0結合性架橋構造型新規人工核酸 Download PDF

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WO2005021570A1
WO2005021570A1 PCT/JP2004/012173 JP2004012173W WO2005021570A1 WO 2005021570 A1 WO2005021570 A1 WO 2005021570A1 JP 2004012173 W JP2004012173 W JP 2004012173W WO 2005021570 A1 WO2005021570 A1 WO 2005021570A1
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group
amino
nucleic acid
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oxo
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PCT/JP2004/012173
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French (fr)
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Takeshi Imanishi
Satoshi Obika
Kazuyuki Miyashita
Original Assignee
Gene Design, Inc.
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention has stable and excellent antisense or antigene activity, or excellent activity as a detection agent for a specific gene or a primer for initiating amplification, etc.
  • the present invention relates to oligonucleotide analogs and nucleoside analogs that are intermediates for producing the oligonucleotides, which are useful as materials for high-sensitivity analysis of components.
  • antisense oligonucleotide inhibited infection of influenza virus. Since then, it has been reported that it inhibited oncogene expression and AIDS infection. Antisense oligonucleotides are one of the most promising fields in recent years as pharmaceuticals, as they specifically regulate the expression of unwanted genes.
  • the antisense method is based on the concept of controlling a series of flows of so-called centralola red bears from DNA ⁇ mRNA ⁇ protein using antisense oligonucleotides.
  • the inventors of the present invention provide various physiologically active substances, materials for pharmaceuticals, RNA interference method (Nature, Vol. 411, 494-498, 2001), double-stranded oligonucleotide for decoy, Functional materials, DNA chips targeting single-stranded nucleic acids such as cDNA, functional materials such as molecular beacons, various antisense methods (including ribozymes and DNAzymes), antigene methods, Nucleic acid analogs (artificial nucleic acids) with modified sugar moieties that would be useful as functional materials for gene homologous recombination methods, materials for high-sensitivity analysis of biological trace components by combining with fluorescent or luminescent substances, etc. We designed and synthesized it and confirmed its usefulness.
  • R and R are hydrogen, R is hydrogen or methyl group
  • DNA or RNA oligonucleotide analog ( ⁇ ⁇ ⁇ ) had the following excellent properties. That is, (1) The ability to form a duplex with a complementary RNA strand is extremely high.
  • 2 ', 4'-BNA NC modified DNA oligonucleotides are distinguished in triplex-forming ability to double-stranded DNA strands.
  • the Tm value power increases by 12 ° C in the formation of a triplex on a double-stranded DNA strand.
  • the base sequence must be strictly identified and the sequence selectivity of binding only to the target sequence is required.
  • the 2 ', 4'-BNA NC- modified DNA oligonucleotide matches the mismatch sequence with the mismatch sequence.
  • the difference in the Tm value from the DNA is 25 ° C or more, and has excellent sequence selectivity over natural DNA oligonucleotides.
  • 2 ', 4'-BNA NC- modified oligonucleotides have higher nuclease resistance than natural DNA oligonucleotides, but much lower than S-oligos (phosphorothioate-type oligonucleotides).
  • the 2 ', 4, -BNA NC- modified oligonucleotide of the present invention is more excellent in nuclease resistance than S-oligo, which is highly evaluated for its nuclease resistance, as well as 2,4'_BNA modified oligonucleotide. And has the property of strongly resisting decomposition in vivo.
  • the N_ ⁇ bond contained in the artificial nucleic acid 2 ′, 4′-BNA NG molecule of the present invention can be selectively cleaved under a mild condition by a reducing reagent, and the NH group and the OH group Release.
  • a reducing reagent By bonding different functional molecules using the NH and OH groups as a foothold, It is easy to obtain various composites (conjugates) before and after the production.
  • Other functional molecules include labeling molecules such as fluorescent molecules, chemiluminescent molecules, and molecular species containing radioisotopes, various DNA (RNA) -cleaving active molecules, intracellular and nuclear localization signal peptides, and the like. Is possible.
  • [0012] or more, 2 ', to modify the 4'_BNA NC in various forms have DNA and RNA Origonukureo tide analog of the invention, antisense method, anti-gene method, decoy method, gene homologous recombination method, RNA interference Not only as a high-functional material for the creation of genetic medicines by methods and the like, but also as a base material for genetic diagnostic methods such as molecular beacons and DNA chips, and as a development material for research reagents for elucidation of gene function analysis etc. It is highly useful. Brief Description of Drawings
  • FIG. 1 The time-dependent changes of the oligonucleotide analog (8) of the present invention and the natural and unnatural oligonucleotides analogs when degraded by exonuclease were determined by HPLC quantification for undegraded oligonucleotides.
  • 3 is a graph shown as a residual ratio.
  • the nucleoside analog of the present invention is a compound represented by the following general formula (I) and a salt thereof.
  • Base represents an aromatic heterocyclic group or an aromatic hydrocarbon ring group which may have a substituent.
  • R and R are the same or different and each are a hydrogen atom, a protecting group for a hydroxyl group in nucleic acid synthesis, an alkyl
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group,
  • m is an integer of 02 and n is an integer of 1 to 3.
  • the oligonucleotide analog of the present invention is a DNA oligonucleotide or an RNA oligonucleotide analog containing one or two or more of four or more of the unit structures of the nucleoside analog represented by the following general formula (II): It is a pharmacologically acceptable salt. However, when two or more of these structures are contained, Base may be the same or different between the structures.
  • the linkage between each nucleoside in the oligonucleotide analog is not limited to the same phosphodiester bond [1-OP (0-) ⁇ 1] as that of natural nucleic acid, but is also a phosphorothioate bond.
  • the aromatic heterocyclic group of the base refers to a carbon atom that is a constituent atom of a hydrocarbon ring, which is a heteroatom such as one or more nitrogen, sulfur, or oxygen atoms. Any group having a 5- to 20-membered ring that has an aromatic structure and has a structure replaced with an atom, and includes a single ring and a condensed ring.
  • a pyrimidine or purine nucleobase a pyrimidine or purine nucleobase optionally having one or more substituents selected from the following ⁇ group: Is mentioned.
  • pyrimidine or purine nucleic acid bases include bases generally known as constituents of nucleic acids (eg, guanine, adenine, cytosine, thymine, peracil), and any other base that can act or substitute for nucleic acid components similar thereto. Includes chemical structures.
  • it is a pyrimidine or purine nucleobase, a pyrimidine or purine nucleobase having one or more substituents selected from the following group, specifically, a purine nucleobase.
  • Preferred are a 9-yl group, a 2-oxo-pyrimidine-11-yl group, or a purine-91-yl group or a 2-oxo-pyrimidine-11-yl group having a substituent selected from the following group.
  • Group ⁇ hydroxyl group, hydroxyl group protected with a protecting group for nucleic acid synthesis, alkoxy group having 15 to 15 carbon atoms, mercapto group, mercapto group protected with a protecting group for nucleic acid synthesis, alkylthio group having 15 to 15 carbon atoms, An amino group, an amino group protected with a protecting group for nucleic acid synthesis, an amino group substituted with an alkyl group having 15 to 15 carbon atoms, an alkyl group having 15 to 15 carbon atoms, and a halogen atom.
  • a group suitable as the “purine nucleobase optionally having a substituent” is 6-aminopurine-19-yl (that is, adenyl), in which the amino group is protected by a protecting group for nucleic acid synthesis.
  • a group suitable as "a pyrimidine nucleobase having a substituent" is 2-oxo-4-amino-1,2-dihydropyrimidine-1-yl (ie, Cytosinyl), 2-amino-4-amino-1,2, -dihydropyrimidine-11-yl, 2-oxo-4-amino-4, amino-5-fluoro-1,2-, whose amino group is protected with a protecting group for nucleic acid synthesis.
  • 6-aminopurine-19-yl ie, adenyl
  • the amino group are protecting groups for nucleic acid synthesis.
  • Protected 6-aminopurine-9-yl, 2,6-diaminopurine-9-yl, 2-amino-6-chloropurine-1-yl, the amino group is protected by a protecting group for nucleic acid synthesis.
  • 2-dihydropyrimidine-1-yl, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1,2-dihydropyrimidine-1-yl, 2-oxo-1-amino group protected with a protecting group for nucleic acid synthesis 4_amino-5-fluoro-1,2-dihydropyrimidine-1-yl, 4-amino-1-oxo-5-chloro-1,2-dihydropyrimidine-1-yl, 2-oxo-4-methoxy-1 1,2-dihydropyrimidine-1-yl, 2-oxo-4-4-mercapto-1,2-dihydropyrimidine-1-yl, 2-oxo-1-hydroxy-1,2-dihydropyrimidine-1-yl (I.e., peracinyl), 2-oxo-1-hydroxy-5-methyl_1,2-dihydro Pyrimidine-1-yl (ie, thymnyl), 4-amino-5-methyl-2-oxo-1,2-di
  • the aromatic hydrocarbon ring group of Base is a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom from an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 20 carbon atoms. It means a single ring and a condensed ring. Specifically, for example, phenyl, indenyl, naphthyl, pentalenyl, azulenyl, heptalenyl, biphenylenyl, indacenyl, fluorenyl, phenanthranol, anthryl, etc. All possible structures are included.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protecting group for nucleic acid synthesis, an amino group, an amino group protected with a protecting group for nucleic acid synthesis, a halogen atom, a lower alkyl group, an alkoxy group, a carboxyl group
  • the aromatic hydrocarbon group which may be substituted by one or more groups such as aryloxy group, nitro group, trifluoromethyl, phenyl group, etc.
  • the optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group is preferably a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protecting group for nucleic acid synthesis, an amino group, an amino group protected with a protecting group for nucleic acid synthesis, or a lower group.
  • the protecting group of the ⁇ hydroxyl group protected by the protecting group for nucleic acid synthesis '' in the group of 1 245 is not particularly limited as long as it can stably protect the hydroxyl group during nucleic acid synthesis.
  • “Silyl groups” such as tri-lower alkylsilyl groups substituted by one or two aryl groups such as diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl, phenyldiisopropylsilyl; methoxy “Lower alkoxymethyl groups” such as methyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl; “lower alkoxymethyl” groups such as 2-methoxyethoxymethyl "Norogeno lower alkoxymethyl group” such as 2,2,2_trichloroethoxymethyl and bis (2-chloroethoxymethyl); 1-ethoxyl, 1_ (isopropoxy) ethyl Such as “lower alkoxylated tyl group”; 2,2,2-trichloroethyl Una "Nono androgenic modified eth
  • R and R hydroxyl protecting group for nucleic acid synthesis, preferably “aliphatic acyl group” is used.
  • an “aliphatic acyl group”, an “aromatic acyl group”, or a “113 aryl group” is used.
  • R 1, R 2 and the “alkyl group” of R are
  • a linear or branched alkyl group having 116 carbon atoms such as butyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl (in the present specification, And these are also referred to as lower alkyl groups
  • the "alkenyl group" of R 1, R 2 and R is a group having 2 to 20 carbon atoms.
  • R 1, R 2 and the “cycloalkyl group” of R are those having 31 carbon atoms
  • the ⁇ cycloalkyl group '' also includes a heterocyclic group in which one or more methylene on the ring of the cycloalkyl group is substituted with an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom substituted with an alkyl group,
  • a tetrahydrobiranyl group and the like can be mentioned.
  • Power means a monovalent substituent having 6 to 14 carbon atoms excluding one hydrogen atom, and includes, for example, feninole, indul, naphthyl, phenanthrenyl, anthracenyl and the like.
  • the aryl group may be substituted with one or more groups such as a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an amino group, a nitro group, a trifluoromethyl group and a phenyl group.
  • Such optionally substituted aryl groups include, for example, 2-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,5- Examples thereof include dichlorophenyl, 2-bromophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chloro-2-nitrophenyl, 412-trophenyl, 2,4-dinitrophenyl, biphenylphenol, and the like.
  • Preferable examples include a phenyl group and a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group and a nitro group.
  • an "aralkyl group” is substituted with an aryl group.
  • Alkyl group " and the like.
  • a ⁇ methyl group substituted by one to three aryl groups '' a ⁇ methyl group substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, or cyano group by one to three aryl groups substituted with one to three aryl groups '' Methyl group ", and more preferably, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl and 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl.
  • R, R, and the “acyl group” of R include formyl, acetyl
  • R, R, and the “sulfonyl group” of R are methanesulfo
  • Aliphatic sulfonyl group '' such as a sulfonyl group in which a straight-chain or branched alkyl group having 16 carbon atoms is substituted, such as nyl and ethanesulfonyl, and various aryl groups such as benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl
  • an “aromatic sulfonyl group” such as a substituted sulfonyl group, preferably a methanesulfonyl or p-toluenesulfonyl group.
  • R and the “silyl group” of R include trimethylsilyl
  • Tri-lower phenol silyl group such as triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-tert-butylsilyl, triisopropylsilinole, diphenylmethylsilyl, butyldiphenylbutylsilyl, diphenylsilyl
  • Examples include ⁇ tri-lower alkylsilyl groups substituted with one to two aryl groups '' such as isopropylsilyl and phenyldiisopropylsilyl.
  • protecting group is not particularly limited as long as it can stably protect a phosphate group during nucleic acid synthesis.Specifically, it is stable under acidic or neutral conditions, Refers to protecting groups that can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, and photolysis.
  • protecting groups include methinole, ethyl, n-propyl, isopropyl, n — Butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methyl Rubutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1 "Lower alkyl groups" such as 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl; 2-cyanoethyl, 2-cyano-1,1-dimethylethyl "Ethyl group substituted by silyl group”
  • the "functional molecular unit substituent" for R refers to a labeling molecule (for example, a fluorescent molecule, a chemiluminescent molecule, a molecular species containing a radioisotope atom, etc.), Includes DNA and RNA cleavage active molecules, and intracellular and nuclear translocation signal peptides.
  • a labeling molecule for example, a fluorescent molecule, a chemiluminescent molecule, a molecular species containing a radioisotope atom, etc.
  • the protecting group of R and R and the "mercapto group protected by a protecting group for nucleic acid synthesis" in the ⁇ group may be a mercapto group which is stably synthesized during nucleic acid synthesis.
  • a protecting group for nucleic acid synthesis there is no particular limitation as long as it can protect the compound, but specifically, it is stable under acidic or neutral conditions, and is subjected to chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis and photolysis.
  • a protective group that can be cleaved for example, a group that forms a disulfide such as an alkylthio group such as methylthio, ethylthio, tert-butylthio, or an arylthio group such as benzylthio, in addition to those listed above as the protecting group for a hydroxyl group.
  • a group that forms a disulfide such as an alkylthio group such as methylthio, ethylthio, tert-butylthio, or an arylthio group such as benzylthio, in addition to those listed above as the protecting group for a hydroxyl group.
  • arylthio group such as benzylthio
  • Is for example, methoxy, ethoxy, ⁇ -propoxy, isopropoxy, ⁇ -butoxy, isobutoxy, s-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, and is preferably a methoxy or ethoxy group. .
  • Examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, tert_butylthio, and n-pentylthio, and preferably a methylthio or ethylthio group.
  • a group substituted by a cyano group having "an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms" is, for example, cyanomethoxy, 2-cyanoethoxy, 3-cyanopropoxy, 4-cyanobutoxy, or 3_cyano. 2-methylpropoxy or 1-cyanomethinolate 1,1-dimethylmethoxy, preferably a 2-cyanoethoxy group.
  • amino group substituted by an alkyl group of 45 to 15 examples include, for example, methinoleamino, ethylamino, isopropylamino-containing isopropylamino, butylamino, isobutylamino, s-butylamino, tert-butylamino, dimethylaminoamino, ethylamino, dipropylamino, Examples thereof include diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamido-containing di (s-butyl) amido-containing di (tert-butyl) amino, and preferably a methinoleamino, ethynoleamino, dimethylamino, getylamino or diisopropylamino group.
  • alkyl group having 15 carbon atoms examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl and the like. And preferably a methyl or ethyl group.
  • Examples of the "nitrogen atom" in group a include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom or a chlorine atom is preferable.
  • Phosphoramidite group refers to a group represented by the formula P ( ⁇ R) (NR) (wherein R is the number of carbon atoms
  • R 1 represents an alkyl group or a C 17 alkyl group, and R represents 1 carbon atom.
  • lb represents an alkyl group of 16.
  • lb represents an alkyl group of 16.
  • the protecting group for the “amino group protected by a protecting group for nucleic acid synthesis” in group a is not particularly limited as long as it can stably protect an amino group during nucleic acid synthesis.
  • protective groups that are stable under acidic or neutral conditions and can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis and photolysis, for example, formyl, acetyl, propionyl, Butyrinole, Isobutyryl, Pentanoyl, Pivaloyl, Valerinole, Isovaleryl, Ottanoyl, Nonanoinole, Decanoyl, 3-Methinolenanoinole, 8-Methylnonanoyl, 3_Echilotanonoyl, 3,7_Dimethylocanodyl, 3,7_Dimethylotanoyl Toride canoy, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexade
  • the aryl ring is substituted by one or two "lower alkoxy or nitro groups” such as 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, and 4-nitrobenzyloxycarbonyl.
  • nucleoside analog refers to an unnatural type of "nucleoside” in which a purine or pyrimidine base is bonded to a sugar, and an aromatic heterocycle and an aromatic hydrocarbon ring other than purine and pyrimidine. Or, a substance in which a sugar is bonded to a substance that can be substituted for a pyrimidine base.
  • oligonucleotide analog refers to a non-natural derivative of an "oligonucleotide” in which the same or different "nucleosides" or “nucleoside analogs” are bound by 2 to 50 phosphodiester bonds.
  • Preferred analogs include a sugar derivative in which the sugar moiety is modified; a thioate derivative in which the phosphate diester moiety is thioated; an ester in which the terminal phosphate moiety is esterified; an amino acid on the purine base It is possible to raise the amide form in which the group is amidated, and more preferably, a sugar derivative in which the sugar moiety is modified
  • the "salt” refers to the salt of the compound (1) of the present invention, since the compound can be converted into a salt.
  • a salt is preferably a sodium salt, a potassium salt, a lithium salt
  • Alkali metal salts such as calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts, aluminum salts, metal salts such as iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, cobalt salts
  • inorganic salts such as ammonium salts Octylamine, dibenzylamine, monoreforin, dalcosamine, phenyldaricin alkyl ester, ethylenediamine, N-methyldalcamine, guanidine, getylamine, triethynoleamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, black mouth pro-force salt, pro-force salt, diethanolamine salt, N-ben Amine salts such as organic salts such as zi crizethy
  • the "pharmacologically acceptable salt” refers to a salt of the oligonucleotide analogue of the present invention, since the oligonucleotide can be converted to a salt.
  • a salt is preferably a sodium salt, Metal salts such as alkali metal salts such as potassium salts and lithium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts and cobalt salts Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, monoreforin salts, dalcosamine salts, phenyldaricin alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts, guanidine salts, getylamine salts, triethylamine salts, dicycloamine salts.
  • suitable compounds include
  • DR is hydrogen atom, aliphatic acyl group, aromatic acyl group, aliphatic or aromatic radical
  • Norfonyl group methyl group substituted by one to three aryl groups, lower alkyl, lower alkyl
  • a compound or a salt thereof which is a methyl group or a silyl group substituted with one to three aryl groups in which the aryl ring is substituted with a oxy, halogen or cyano group,
  • R is a hydrogen atom, an aliphatic acid group, an aromatic acid group, an aliphatic or aromatic
  • R hydrogen atom, alkyl group having 115 carbon atoms, alkenyl group having 115 carbon atoms, carbon
  • Lower aliphatic or aromatic sulfonyl groups such as methyl group, methanesulfonyl group and P-toluenesulfonyl group substituted by aryl groups having 13 to 14 aryl groups;
  • a compound having an aromatic acyl group such as an aliphatic acyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as a phenoxy acetyl group and a benzoyl group, and a salt thereof;
  • the compound according to claim 4, wherein the three molecular unit substituent is a fluorescent or chemiluminescent labeling molecule, a nucleic acid-cleaving active functional group, or a signal peptide for intracellular or nuclear translocation, and a salt thereof,
  • Base is 6-aminopurine-9-yl (that is, adenyl), 6-aminopurine_9_yl, and 2,6-diaminopurine_9_yl in which the amino group is protected by a protecting group for nucleic acid synthesis.
  • 2-amino-6-chloropurine, 2-amino-6-chloropurine-9-yl, 2-amino-6-chloropurine_9_yl whose amino group is protected by a protecting group for nucleic acid synthesis.
  • 2-amino-6-fluoropurine _9_yl 2-amino-6-bromopurine in which the amino group is protected by a protecting group for nucleic acid synthesis 9-yl
  • 2-amino-6-bromopurine-19-yl 2-amino-6-hydroxypurine-19-yl (i.e., guaninyl) in which the amino group is protected by a protecting group for nucleic acid synthesis, and the amino group is a nucleic acid.
  • Base is benzoylaminopurine 9-yl, adenyl, 2-isobutyrylamino _6-hydroxyhydroxypurine 9-yl, guaninyl, 2-oxo_4_benzoylamino-1,2-dihydropyrimidine -1-yl, cytosinyl, 2-oxo-5-methyl-4-benzoylamino-1,2, -dipyridin pyrimidine-11-yl, 5-methylcytosinyl, peracidil or thyminyl group, and salts thereof be able to.
  • R represents (1) Select arbitrarily from one (2), R
  • 1 2 can be arbitrarily selected from (3) and (4), R can be arbitrarily selected from (5), and Base can be selected from (6)-(7)
  • R a hydrogen atom, an alkyl group having 15 to 15 carbon atoms, an aralkyl group such as a benzyl group,
  • Oligonucleotide analogs which are lower aliphatic or aromatic acylone groups such as acetyl group and benzoyl group, and aliphatic or aromatic sulfonyl groups such as methanesnolephonyl group and p-toluenesulfonyl group, and pharmacologically acceptable salts thereof ,
  • Base is 6-aminopurine-9-yl (ie, adenyl), 6-aminopurine_9_yl, 2,6-diaminopurine_9_yl in which the amino group is protected by a protecting group for nucleic acid synthesis.
  • 2-amino-6-fluoropurine_9_yl, 2-amino-6-bromopurine-9-yl, and amino-amino groups are protecting groups for nucleic acid synthesis.
  • Base is benzoylaminopurine-91-yl, adenyl, 2-isobutyrylamino-6-hydroxypurine-9-yl, guaninyl, 2-oxo-4_benzoylamino-1,2-dihydropyrimidine Oligonucleotide analogs which are 11-yl, cytosinyl, 2-oxo-5-methyl-4-benzoylamino-1,2-dihydropyrimidine-11-yl, 5-methylcytosinyl, peracinyl or thyminyl groups and the like Pharmaceutically acceptable salts can be mentioned.
  • (9)-(10) indicates a more suitable oligonucleotide analog as the number increases, R is arbitrarily selected from (8), and Base is set to (9)-(10) Arbitrarily choose from these
  • Oligonucleotide analogs obtained by arbitrarily combining and their pharmacologically acceptable salts are also suitable.
  • Particularly preferred combinations in the general formula ( ⁇ ) are (8)-(9) and (8)-(10).
  • nucleoside analogs and oligonucleotide analogs of the present invention can be synthesized based on the methods described in the Examples and conventional techniques in this field.
  • the compound represented by the general formula (I) can be synthesized based on the methods described in Examples and conventional techniques in this field.
  • the reaction conditions, the protecting group introduction reagent, and the reaction reagent can be specifically referred to the methods described in Examples, but are not limited thereto, and the reaction conditions that can be used based on common general technical knowledge in the art, Reagents can be appropriately employed.
  • JP The methods described in JP-A-00-297097 and JP-A-10-304889 can be referred to.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 10-304889 also describes the case where various bases in the general formula (I) or (II) have various natural and unnatural nucleobases and other aromatic heterocycles or aromatic hydrocarbon rings. With reference to the described method, it is possible to synthesize the raw material of the compound of the present invention.
  • Oligonucleotide analogs containing the nucleoside analogs of the present invention can be variously synthesized using a known DNA synthesizer. Next, the resulting oligonucleotide analog is purified using a reversed-phase column, and the purity of the product is determined by reversed-phase HPLC or HPLC.
  • nucleoside analogs of the present invention can be present in an oligonucleotide analog.
  • the oligonucleotide analogue may be present at two or more positions of the oligonucleotide analog and isolated via one or more natural nucleotides. According to the present invention, it is possible to synthesize an oligonatalide analog in which the nucleoside analog of the present invention is introduced at a required position in a required number (length).
  • the total length of the oligonucleotide analog is 2 to 50, preferably 8 to 30 nucleotide units.
  • the oligonucleotide analogue of the present invention can exist in a living body for a long time after administration to a living body that is easily degraded by nucleases. Then, for example, it forms a duplex with sense RNA and inhibits transcription of a pathogenic in vivo component (protein) into mRNA. It is also thought to inhibit the growth of the infected virus.
  • the oligonucleotide analogs of the present invention are expected to be useful as pharmaceuticals for treating diseases by inhibiting the functions of genes such as antitumor agents and antiviral agents. That is, according to the present invention, there are provided oligonucleotide analogs and intermediates for producing the same, which have stable and excellent antisense or antigenic activity, or excellent activity as a detection agent for specific genes or primers for starting amplification. Nucleoside analogs are provided.
  • the 2 ', 4'-BNA NG monomer which is one of the nucleoside analogs of the present invention, is modified in various forms.
  • Decorated DNA and RNA oligonucleotide analogs can be used for various physiologically active substances, materials for pharmaceuticals, functional materials for double-stranded oligonucleotides such as RNA interference and decoy methods, DNA chips targeting single-stranded nucleic acids such as cDNA, functional materials such as molecular beacons, various antisense methods (including ribozymes and DNAzymes), antigene methods and gene homologous recombination methods It is useful as a development material for functional materials, materials for high-sensitivity analysis of trace components of living organisms in combination with fluorescent or luminescent substances, and research reagents for elucidation of gene function analysis.
  • nucleoside analogs and oligonucleotide analogs of the present invention can be formulated into parenteral administration preparations by blending conventional auxiliaries such as buffers and / or stabilizers.
  • auxiliaries such as buffers and / or stabilizers.
  • a common pharmaceutical carrier can be compounded to prepare an ointment, cream, liquid, salve or the like.
  • nucleoside analog and the oligonucleotide analog of the present invention were synthesized according to the following synthesis scheme. These syntheses are described in more detail in the examples.
  • Compounds 16, 21, 17, and 22 are amidites for introducing BNA NC (NMe) and BNA NC (NH) whose nucleobase moieties are thymine and methylcytosine into the oligonucleotide, respectively.
  • an amidite 29 for introduction of a methylcytidine BNA NG (NH) derivative can be synthesized according to a conventional method (tritylation, amidite formation). Since nucleobase moiety are also known, instead adenine and a is derivative of the compound 1 Guanin to thymine, adenosine and guanosine BNA NG derivative by the synthetic routes also it is thought possible synthesis.
  • nucleoside analog and the oligonucleotide analog of the present invention were synthesized according to the following synthesis scheme. These syntheses are described in more detail in the examples. In addition, the properties of the synthesized oligonucleotide analogs were measured by experimental examples.
  • N-hydroxyphthalimide (67 mg, 0.41 mmol) 1,8-diazabicyclo [5.4.0] was added to a solution of crude product 7 (0.29 g) obtained in the previous reaction in acetonitrile solution (3 ml) at room temperature.
  • 7-Pendecene (61 (1, 0.41 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a 4,4′-dimethoxytritinol chloride (0.22 g, 0.64 mmol) was added to a pyridine solution (10 ml) of the compound 14 (0.16 g, 0.54 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • phosphoryl chloride (86 ml, 0.92 mmol) was added to a suspension of 1,2,4-triazole (278 mg, 4.03 mmol) in acetonitrile (9 ml) under ice cooling, and the mixture was vigorously stirred for 10 minutes. Triethylamine (0.64 ml, 4.62 mmol) was further added, and the mixture was stirred for 35 minutes. Under ice-cooling, a solution of compound 16 (95 mg, 0.12 mmol) in acetonitrile (3 ml) was added, and the mixture was stirred for 5.5 hours, and further stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • phosphoryl chloride (71 ml, 0.76 mmol) was added to a suspension of 1,2,4-triazole (229 mg, 3.32 mmol) in acetonitrile (10 ml) under ice cooling, and the mixture was vigorously stirred for 10 minutes. Triethylamine (0.53 ml, 3.81 mmol) was further added, and the mixture was stirred for 35 minutes. Under ice-cooling, a solution of compound 21 (90 mg, 0.10 mmol) in acetonitrile (2 ml) was prepared and stirred for 5 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Oligonucleotide analogs containing 2 ', 4'-BNA NC monomer units (1)-(22) were prepared using an automated nucleic acid synthesizer Expedite TM 8909 (ABI) according to a standard phosphoramidite protocol in an amount of 0.2 mmol. Synthesized on a scale. The coupling time between the amidite and the terminal hydroxyl group was set to 94 seconds for the native nucleoside amidite and 300 seconds for the 2 ', 4 and BNA NC amidites (16, 17 and 21).
  • Tm Melting temperature
  • the final concentrations were NaCl lOOmM, sodium phosphate buffer (pH 7.2) 10mM, A sample solution (500 L) containing 4 ⁇ m of antisense strand and 4 mm of sense strand was bathed in boiling water and cooled to room temperature over 10 hours. A nitrogen gas stream was passed through the cell chamber of the spectrophotometer (Beckman, DU-650) to prevent dew condensation, the sample solution was gradually cooled to 5 ° C, and further kept at 10 ° C for 2 ⁇ ⁇ minutes before measuring. Started. The temperature was increased by 0.5 ° C per minute to 90 ° C, and the ultraviolet absorption at 260 nm was measured.
  • DNA g (5'-AGCAAAAAACGC-3 '): heavy chain-forming ability (Tm value evaluation): ° C
  • Tm is the average of three or more experiments
  • Tm is the average value of three or more experiments. Based on the above results, the nucleotide analogue of the present invention was found to be double-stranded with respect to single-stranded DNA (sense strand). Compared to the ability to form a strand, the ability to form a double strand for single-stranded RNA (sense strand) is significantly higher. This is considered to be suitable for the antisense method.
  • Table 5 shows the results and the experimental conditions.
  • Table 5-1 Table 5- 1. T m values of 2 ' , 4'-BNA N "oliaonucleotides with dsDNA.
  • the oligonucleotide analogs (6)-(11) and (18)-(2 1) showed an excellent ability to form a triple chain.
  • sequence selectivity is higher than that of nature, it is considered to be extremely useful for the anti-gene method and the like.
  • X when X is a DNA monomer, it is a completely natural DNA oligonucleotide, and oligonucleotides containing other nucleotide analogs are partially unnatural oligonucleotides.
  • X is 2 ′, 4 ′ oligonucleotide analogue is _BNA NC (N-Me) is an oligonucleotide analogue of the present invention.
  • Table 6 and FIG. 1 show the change over time in the residual ratio of each oligonucleotide by HPLC.
  • % of intact oligonucleotidej refers to the residual ratio of undegraded oligonucleotide at the time of measurement relative to undegraded oligonucleotide at time 0 0 »(HPL

Description

明 細 書
N - 0結合性架橋構造型新規人工核酸
技術分野
[0001] 本発明は、安定で優れたアンチセンスもしくはアンチジーン活性、又は特定遺伝子 の検出薬若しくは増幅開始の為のプライマーなどとして優れた活性を有し、また、各 種の生理'生物活性物質類、医薬品類の材料、 RNA干渉法(RNAiあるレ、は siRN A)やデコイ法用などの二重鎖オリゴヌクレオチドの機能性材料、 cDNAなど一本鎖 核酸を標的とする DNAチップ、モレキュラービーコン(molecular beacon)などの機能 性素材、様々なアンチセンス法(リボザィム、 DNAザィムを含む)、アンチジーン法や 遺伝子相同組み換え法用途への機能性素材、蛍光や発光物質との組合せによる生 体微量成分の高感度分析用材料などとして有用な、オリゴヌクレオチド類縁体及び その製造中間体であるヌクレオシド類縁体に関する。
背景技術
[0002] 1978年アンチセンスオリゴヌクレオチド(アンチセンス分子)がインフルエンザウィル スの感染を阻害したとの報告が初めてなされた。以後、ガン遺伝子発現や AIDS感 染を阻害したとの報告もなされている。アンチセンスオリゴヌクレオチドが望ましくない 遺伝子の発現を特異的に制御することから、医薬品として近年、最も期待されている 分野のうちの一つである。
[0003] アンチセンス法とは、 DNA→mRNA→タンパク質という、いわゆるセントラノレドグマ の一連の流れをアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて制御しょうという概念に基づ いている。
[0004] しかしながら、天然型 DNAや RNAオリゴヌクレオチドをアンチセンス分子としてこの 方法に適用した場合、生体内の酵素により加水分解を受けたり、細胞膜透過性が高 くないなどの問題が生じた。そしてこれらを解消するために核酸誘導体が数多く合成 され、研究が重ねられてきた。例えば、リン原子上の酸素原子をィォゥ原子に置換し たホスホロチォアート、メチル基に置換したメチルホスホナート、また最近になっては 、リン原子も炭素原子で置換したものやリボースを非環式骨格にした分子も合成され ている(F. Eckstein et al" Biochem. , 18, 592(1979); P.S.Miller et al. , Nucleic Acids Res. , 11, 5189 (1983); P.Herdewijn et al. , J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1567 (1993); P.E. Nielsen et al. , Science, 254, 1497 (1991)) ; C.A. Stein and A.M. Krieg (ed) Applied Antisense Oligonucleotide Technology, " Willy-Liss (1998); J.J. Toulme et al. , Prog. Nucl. Acid Rev. Mol. Biol. , 67, 1 (2001)など。
[0005] し力、し、いずれの人工オリゴヌクレオチド類の場合も、一本鎖 RNAや DNAに対す る二重鎖形成能、二重鎖 DNAに対する三重鎖形成能、生体内での安定性またはォ リゴヌクレオチドの合成の容易さ等の点で十分に満足のいくヌクレオシドおよびオリゴ ヌクレオチド類縁体が得られてレ、なレ、。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] このような従来技術に鑑みて、生体内で細胞膜透過性が高ぐ酵素の加水分解を 受けにくぐし力も合成が容易であり、アンチセンス法、アンチジーン法、 RNA干渉法 、遺伝子相同組み換え法、デコイ法などに有用なヌクレオチド類縁体が提供されるこ とが望まれている。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明の発明者等は、各種の生理'生物活性物質類、医薬品類の材料、 RNA干 渉法(Nature, Vol. 411 , 494-498, 2001)、デコイ用二重鎖オリゴヌクレオチドの機能 性材料、 cDNAなど一本鎖核酸を標的とする DNAチップ、モレキュラービーコン( molecular beacon)などの機能性素材、様々なアンチセンス法(リボザィム、 DNAザィ ムを含む)、アンチジーン法や遺伝子相同組み換え法用途への機能性素材、蛍光や 発光物質との組合せによる生体微量成分の高感度分析用材料などとして有用であろ う、核酸の糖部分を修飾した核酸類縁体 (人工核酸)を設計し、それを合成してその 有用性を確認した。
[0008] 後の実施例及び実験例で詳細に説明するように、本発明の一種である人工核酸
2',4'_BNANGユニット [一般式 (I)で、 Rと Rが水素、 Rが水素あるいはメチル基]を含
1 2 3
有する DNA若しくは RNAオリゴヌクレオチド類縁体 (Π)は下記のような優れた特性を 有することが確認された。すなわち、 ( 1 )相補な RNA鎖に対する二重鎖形成能が非常に高レ、。
[0009] DNAオリゴヌクレオチド中に 2',4'-BNANCユニットを 1個導入する毎に(1修飾当たり )Tm値が 3— 6°C上昇する。しかも、相補な DNA鎖に対する二重鎖形成能の上昇( 向上)はほとんどない。この特性は、相補な RNA鎖に対する結合親和性においては 2',4'_BNA修飾 DNAオリゴヌクレオチド同様、飛躍的な Tm値の上昇(二重鎖形成能 の格段の向上)がある一方で、相補な DNA鎖に対する二重鎖形成能においては 2',4し BNA修飾 DNAオリゴヌクレオチドでは未修飾 DNAオリゴヌクレオチドと比べて 向上が観察される(1修飾当たり Tm値力 ¾一 4°C上昇)のとは対照的に、 2',4'-BNANC 修飾 DNAオリゴヌクレオチドでは殆ど結合親和性の向上は認められなレ、。従って、 本 2',4'_BNANC修飾 DNAオリゴヌクレオチドは RNA鎖への選択的結合親和性に極 めて優れている。
(2)また、 2',4'-BNANC修飾 DNAオリゴヌクレオチドは二本鎖 DNA鎖に対する三重 鎖形成能にも卓越している。
[0010] DNAオリゴヌクレオチド中に 2',4'-BNANCユニットを 1個導入すると二本鎖 DNA鎖に 対する三重鎖形成において Tm値力 一 12°C上昇する。また、三重鎖形成には塩基 配列を厳密に識別し、ターゲット配列にのみ結合するという配列選択性が必要とされ る力 2',4'-BNANC修飾 DNAオリゴヌクレオチドのマッチ配列とミスマッチ配列とに対 する Tm値の差は 25°C以上あり、天然型 DNAオリゴヌクレオチドを上回る優れた配列 選択性を有している。
(3)ヌクレアーゼ耐性が抜群である。
[0011] 2',4'-BNANC修飾オリゴヌクレオチドは天然 DNAオリゴヌクレオチドよりもヌクレア一 ゼ耐性が高いが、 S—オリゴ (ホスホロチォアート型オリゴヌクレオチド)よりはるかに低 レ、。本発明の 2',4,-BNANC修飾オリゴヌクレオチドは 2,,4'_BNA修飾オリゴヌクレオチド はもとより、ヌクレアーゼ耐性の優れていることで高く評価されている S—オリゴよりもヌ クレアーゼ耐性に優れており、生体内での分解が強く抵抗する特性を有している。
(4)本発明の人工核酸 2',4'-BNANG分子中に含まれる N_〇結合は還元試薬により緩 和な条件下で選択的に開裂することができ、 NH基と OH基が遊離する。この NH基 や OH基を足掛かりに別機能性分子を結合させることで、オリゴヌクレオチド類縁体調 製の前後を問わず、様々な複合体 (コンジュゲート体)を得ることが容易である。別機 能性分子としては、蛍光分子や化学発光分子や放射性同位原子を含む分子種など の標識用分子、様々な DNA (RNA)切断活性分子、細胞内や核内移行シグナルぺ プチド類等々、が可能である。
[0012] 以上、本発明の 2',4'_BNANCを様々な形態で修飾した DNAや RNAオリゴヌクレオ チド類縁体は、アンチセンス法、アンチジーン法、デコイ法、遺伝子相同組み換え法 、 RNA干渉法などによる遺伝子医薬品創製の高機能性素材としてのみならず、モレ キュラービーコンや DNAチップなどの遺伝子診断法の基材として、また、遺伝子機 能解析解明等の研究用試薬の開発素材として、極めて有用性の高いものである。 図面の簡単な説明
[0013] [図 1]本発明のオリゴヌクレオチド類縁体(8)と、天然型及び非天然型のオリゴヌタレ ォチド類縁体をェキソヌクレアーゼで分解した時の経時変化を、 HPLC定量による未 分解オリゴヌクレオチドの残存率として示すグラフである。
発明の実施の形態
[0014] 本発明のヌクレオシド類縁体は、下記一般式 (I)で表される化合物及びその塩。
[0015] [化 1]
[0016] (式中、 Baseは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水 素環基を示す。
[0017] R、 Rは、同一又は異なって、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル
1 2
基、アルケニル基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、ァラルキル基、アシノレ基、スルホ ニル基、シリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、または、 -P ( R ) R [式中、 R及び Rは、同一または異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護
4 5 4 5
された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基 、炭素数 1一 5のアルコキシ基、炭素数 1一 5のアルキルチオ基、炭素数 1一 6のシァ ノアルコキシ基、または、炭素数 1一 5のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。 ]を 示す。
[0018] Rは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァラ
3
ルキル基、アシノレ基、スルホニル基、及び機能性分子ユニット置換基を示す。
[0019] mは、 0 2の整数、及び nは、 1一 3の整数である。 )
本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は、下記一般式 (II)で表されるヌクレオシド類縁 体の単位構造のいずれ力 4種以上を 1または 2個以上含有する DNAオリゴヌクレオチ ド又は RNAオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩である。但し、 これら構造の 1種以上を 2個以上含有する場合は、当該構造間で Baseは同一または 異なっていても良い。また、オリゴヌクレオチド類縁体中の各ヌクレオシド間の結合は 、天然核酸と同じリン酸ジエステル結合 [一 OP (0―)〇一]以外にホスホロチォアート結
2
合 [一 OP (O) (S— )〇一]を 1又は 2個以上含有してレ、ても良レ、。
[0020] [化 2]
[0021] (式中、 Base、 R、 R、 R、 m、 nは、前に定義した通りである。 )
1 2 3
一般式 (I)及び (II)中、 Baseの芳香族複素環基とは、炭化水素環の構成原子であ る炭素原子を、 1個以上の窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子などのへテロ原子 に置き換えた構造を有し、芳香族性を示す 5— 20員環のあらゆる基をいい、単環、 縮合環を含む。具体的には、例えば、ピリミジンもしくはプリン核酸塩基、以下の α群 力 選択される置換基を 1つ以上有していてもよいピリミジンもしくはプリン核酸塩基 が挙げられる。ここで、ピリミジンもしくはプリン核酸塩基には、核酸の構成成分として 一般に知られる塩基 (例えば、グァニン、アデニン、シトシン、チミン、ゥラシル)、及び その他これらに類する核酸成分の塩基として作用もしくは代用し得るあらゆる化学構 造が含まれる。その他、チォフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソべンゾフラン、ク ロメン、キサンテン、フエノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチア ゾール、イソキサゾール、ピリダジン、インドリジン、インドール、イソインドール、イソキ ノリン、キノリン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、プテリジン、カルバゾール、フ ェナントリジン、アタリジン、ペリミジン、フエナジン、フエナノレサジン、フエノチアジン、 フラザン、フエノキサジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジ ンなども含まれる。好適には、ピリミジンもしくはプリン核酸塩基、以下のひ群から選択 される置換基を 1つ以上有してレ、てもよレ、ピリミジンもしくはプリン核酸塩基であり、具 体的には、プリン一 9ーィル基、 2—ォキソ一ピリミジン一 1ーィル基、または下記ひ群から 選択される置換基を有するプリン一 9一ィル基もしくは 2—ォキソ一ピリミジン一 1一ィル基 が好適である。
α群:水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数 1一 5のアルコキシ 基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数 1一 5のアル キルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたァミノ基、炭素数 1一 5のアル キル基で置換されたァミノ基、炭素数 1一 5のアルキル基、および、ハロゲン原子。こ こで、「置換基を有していてもよいプリン核酸塩基」として好適な基は、 6—ァミノプリン 一 9ーィル (即ち、アデニニル)、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 6—アミノブ リン一 9-ィル、 2, 6—ジァミノプリン一 9—ィル、 2—ァミノ一 6—クロ口プリン一 9-ィノレ、アミ ノ基が核酸合成の保護基で保護された 2_アミノー 6_クロ口プリン一 9一ィル、 2—ァミノ— 6_フルォロプリン一 9一ィル、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—ァミノ _6_ フルォロプリン _9_ィル、 2—ァミノ— 6_ブロモプリン _9_ィル、ァミノ基が核酸合成の 保護基で保護された 2—ァミノ— 6_ブロモプリン _9_ィル、 2—ァミノ _6—ヒドロキシプリ ン一 9ーィル (即ち、グァニニル)、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—ァミノ —6—ヒドロキシプリン—9—ィル、 6—ァミノ— 2—メトキシプリン— 9—ィル、 6—ァミノ— 2—クロ 口プリン _9_ィル、 6—ァミノ— 2_フルォロプリン _9_ィル、 2, 6—ジメトキシプリン _9_ ィル、 2, 6—ジクロ口プロリン一 2—ィル又は 6—メルカプトプリン一 9ーィル基であり、さら に好適には、 6—べンゾィルァミノプリン一 9一ィル、アデニニル、 2—イソブチリルアミノー 6-ヒドロキシプリン- 9-ィル又はグァニニル基である。
[0023] また、「置換基を有してレ、てもよレ、ピリミジン核酸塩基」として好適な基は、 2—ォキソ _4—ァミノ—1 , 2—ジヒドロピリミジン— 1—ィル(即ち、シトシニル)、ァミノ基が核酸合成 の保護基で保護された 2—ォキソ一 4—ァミノ—1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1一ィル、 2—ォ キソ _4—ァミノ— 5_フルオロー 1 , 2—ジヒドロピリミジン— 1_ィル、ァミノ基が核酸合成の 保護基で保護された 2_ォキソ _4—ァミノ _5_フルオロー 1, 2—ジヒドロピリミジン _1—ィ ノレ、 4—ァミノ一 2—ォキソ一5—クロ口一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1—ィル、 2—ォキソ一4—メ トキシ一1 , 2—ジヒドロピリミジン _1_ィル、 2_ォキソ _4_メルカプト一 1 , 2—ジヒドロピリ ミジン一 1—ィル、 2—ォキソ一4—ヒドロキシ一 1, 2—ジヒドロピリミジン一 1—ィル(即ち、ゥ ラシ二ル)、 2—ォキソ一4—ヒドロキシ一5—メチル一1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1—ィル(即 ち、チミニル)または 4—ァミノ— 5_メチル -2—ォキソ—1, 2—ジヒドロピリミジン- 1—ィル (即ち、 5—メチルシトシニル)基であり、さらに好適には、 2_ォキソ _4_ベンゾィルアミ ノ— 1 , 2—ジヒドロピリミジン- 1_ィル、シトシニル、チミニル、ゥラシ二ル、 2_ォキソ _4 —ベンゾィルァミノ— 5—メチルー 1 , 2—ジヒドロピリミジン _1一ィル、又は 5—メチルシトシ 二ノレ基である。
[0024] 「置換基を有していてもよいプリンもしくはピリミジン核酸塩基」の中で、さらに好適に は、 6—アミノプリン一 9ーィル (即ち、アデニニル)、ァミノ基が核酸合成の保護基で保 護された 6—ァミノプリン- 9-ィル、 2, 6—ジァミノプリン- 9-ィル、 2—ァミノ— 6_クロ口 プリン一 9一ィル、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—アミノー 6—クロ口プリン _9一ィル、 2—ァミノ _6_フルォロプリン一 9一ィル、ァミノ基が核酸合成の保護基で保 護された 2—ァミノ— 6_フルォロプリン _9_ィル、 2—ァミノ— 6_ブロモプリン _9_ィル、 ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2_アミノー 6_ブロモプリン一 9一ィル、 2—ァ ミノ _6—ヒドロキシプリン一 9ーィル (即ち、グァニニル)、ァミノ基が核酸合成の保護基 で保護された 2—ァミノ— 6—ヒドロキシプリン— 9—ィル、 6—ァミノ— 2—メトキシプリン— 9— ィル、 6—ァミノ一 2—クロ口プリン一 9—ィノレ、 6—ァミノ一 2—フルォロプリン一 9—ィル、 2, 6 —ジメトキシプリン _9_ィル、 2, 6—ジクロ口プリン _9_ィル、 6_メルカプトプリン— 9—ィ ノレ、 2—ォキソ一4—ァミノ一 1, 2—ジヒドロピリミジン一 1-ィル(即ち、シトシ二ル)、ァミノ 基が核酸合成の保護基で保護された 2—ォキソ一 4一アミノー 1, 2—ジヒドロピリミジン一 1 -ィル、 2-ォキソ—4—ァミノ— 5—フルォロ— 1 , 2—ジヒドロピリミジン— 1-ィル、アミノ基 が核酸合成の保護基で保護された 2—ォキソ一 4_アミノー 5—フルオロー 1, 2—ジヒドロ ピリミジン一 1_ィル、 4—ァミノ一 2—ォキソ一5—クロ口一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1—ィル 、 2_ォキソ _4—メトキシ一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1_ィル、 2_ォキソ _4_メルカプト一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一1—ィル、 2—ォキソ一4—ヒドロキシ一 1, 2—ジヒドロピリミジン一 1—ィル(即ち、ゥラシ二ル)、 2—ォキソ一 4—ヒドロキシ _5_メチル _1, 2—ジヒドロピリミ ジン— 1—ィル(即ち、チミ二ル)、 4—ァミノ— 5—メチル—2—ォキソ—1, 2—ジヒドロピリミ ジン- 1-ィル (即ち、 5-メチルシトシニル)、または、ァミノ基が核酸合成の保護基で 保護された 4—ァミノ— 5_メチル _2_ォキソ— 1 , 2—ジヒドロピリミジン _1—ィルである。 一般式 (I)及び (II)中、 Baseの芳香族炭化水素環基とは、炭素数 6— 20の芳香族 性を示す炭化水素環から水素原子 1個を除いた 1価の置換基を意味し、単環、縮合 環を含む。具体的には、例えば、フエニル、インデニル、ナフチル、ペンタレニル、ァ ズレニル、ヘプタレニル、ビフエ二レニル、インダセニル、フルォレニル、フエナントリ ノレ、アントリルなどが挙げられる力 その他本発明の目的において核酸成分の塩基 部分として代用可能なあらゆる構造が含まれる。また、芳香族炭化水素環が、水酸基 、核酸合成の保護基で保護された水酸基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護され たァミノ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、ァリー ルォキシ基、ニトロ基、トリフルォロメチル、フエニル基等の 1種以上の基によって置換 されてレ、てもよく、そのような置換されていてもよい芳香族炭化水素基としては、例え ば、 4—ヒドロキシフエニル、 2—ヒドロキシフエニル、 4—ァミノフエニル、 2—ァミノフエ二 ノレ、 2_メチルフエニル、 2, 6—ジメチルフエニル、 2_クロ口フエニル、 4_クロ口フエ二 ノレ、 2, 4—ジクロロフエニル、 2, 5—ジクロロフエニル、 2—ブロモフエニル、 4—メトキシ フエ二ノレ、 4_クロ口一 2_ニトロフエ二ノレ、 4_ニトロフエ二ノレ、 2, 4—ジニトロフエ二ノレ、ビ フエニルなどが挙げられる。置換されていてもよい芳香族炭化水素環基としては、好 適には、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、アミノ基、核酸合成の保 護基で保護されたァミノ基、低級アルコキシ基もしくはニトロ基で置換されたフヱニル 基、フエニル基などが挙げられる。
一般式 (I)または (II)中、 R 、 Rの「核酸合成の水酸基の保護基」、 R 、 R、及び α
1 2 4 5 群の「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基とは、核酸合成の際に安定 して水酸基を保護し得るものであれば、特に制限はないが、具体的には、酸性又は 中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学 的方法により開裂し得る保護基のことをいい、そのような保護基としては、例えば、ホ ノレミノレ、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ビバロイル、 バレリル、イソバレリル、オタタノィル、ノナノィノレ、デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8 —メチルノナノィル、 3_ェチルオタタノィル、 3, 7_ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィ ル、ドデカノィノレ、トリデカノィル、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィ ル、 1—メチルペンタデカノィル、 14ーメチルペンタデカノィル、 13, 13—ジメチルテト ラデカノィル、ヘプタデカノィル、 15—メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1_ メチルヘプタデカノィル、ノナデカノィル、アイコサノィル及びへナイコサノィルのよう なアルキルカルボニル基、スクシノィル、グルタロイル、アジボイルのようなカルボキシ 化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリ フルォロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシァセチルのよ うな低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、 (Ε) _2—メチルー 2—ブテノィルのよう な不飽和アルキルカルボニル基のような「脂肪族ァシル基」;メチル、ェチル、 η—プロ ピル、イソプロピル、 η—ブチル、イソブチル、 S—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1一ェチルプロピル、 n—へキシル、ィ ソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチノレ ペンチル、 3, 3—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1 , 1—ジメチルブチル、 1, 2—ジメチルブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル、 2_ェチルブチル のような「低級アルキル基」;ェテュル、 1_プロぺニル、 2_プロぺニル、 1_メチル _2_ プロぺニノレ、 1—メチノレ一 1_プロぺニノレ、 2—メチノレ一 1_プロぺニノレ、 2—メチノレ _2—プ ロぺニノレ、 2—ェチノレ—2—プロぺニル、 1—ブテュル、 2—ブテュル、 1_メチル—2—ブテ ニル、 1—メチノレ—1—ブテュル、 3—メチノレ—2—ブテュル、 1—ェチノレ—2—ブテュル、 3— ブテュル、 1—メチノレ _3—ブテュル、 2—メチノレ _3—ブテュル、 1—ェチノレ _3—ブテュル 、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 1ーメチノレー 2—ペンテニル、 2—メチノレー 2—ペンテ二 ノレ、 3—ペンテニル、 1-メチノレ一 3—ペンテニル、 2-メチノレ一 3—ペンテニル、 4-ペンテ ニル、 1ーメチノレー 4—ペンテニル、 2—メチノレー 4—ペンテニル、 1—へキセニル、 2—へキ セニル、 3_へキセニル、 4_へキセニル、 5—へキセニルのような「低級アルケニル基」 ;ベンゾィル、 ひ—ナフトイル、 j3—ナフトイルのようなァリールカルボニル基、 2—ブロ モベンゾィル、 4_クロ口ベンゾィルのようなハロゲノアリールカルボニル基、 2, 4, 6- トリメチルベンゾィル、 4_トルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボニル基、 4 —ァニソィルのような低級アルコキシ化ァリールカルボニル基、 2_カルボキシベンゾィ ノレ、 3_カルボキシベンゾィル、 4_カルボキシベンゾィルのようなカルボキシ化ァリー ルカルボニル基、 4_ニトロべンゾィル、 2_ニトロベンゾィルのようなニトロ化ァリール カルボニル基; 2—(メトキシカルボニル)ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ二 ル化ァリールカルボニル基、 4—フヱニルベンゾィルのようなァリール化ァリールカル ボニル基のような「芳香族ァシル基」;テトラヒドロピラン一 2—ィル、 3—ブロモテトラヒドロ ピラン一 2-ィル、 4-メトキシテトラヒドロピラン一 4-ィル、テトラヒドロチォピラン一 4—ィル 、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラン一 4-ィルの「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチ オビラニル基」;テトラヒドロフラン一 2—ィル、テトラヒドロチオフラン一 2—ィルのような「テ トラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」;トリメチルシリル、トリェチルシリノレ
ジフエニルメチルシリル、ジフエニルブチルシリル、ジフエニルイソプロビルシリル、フ ェニルジイソプロビルシリルのような 1一 2個のァリール基で置換されたトリ低級アルキ ルシリル基のような「シリル基」;メトキシメチル、 1, 1_ジメチルー 1ーメトキシメチル、ェ トキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、 t一ブトキシメ チルのような「低級アルコキシメチル基」; 2—メトキシェトキシメチルのような「低級アル コキシ化低級アルコキシメチル基」; 2, 2, 2_トリクロ口エトキシメチル、ビス(2—クロ口 エトキシ)メチルのような「ノヽロゲノ低級アルコキシメチル基」;1—エトキシェチル、 1_ ( イソプロポキシ)ェチルのような「低級アルコキシ化工チル基」; 2, 2, 2_トリクロロェチ ルのような「ノヽロゲン化工チル基」;ベンジル、 ひ—ナフチルメチル、 β _ナフチルメチ ノレ、ジフエ二ルメチル、トリフエニルメチル、 α—ナフチルジフエニルメチル、 9一アンス リルメチルのような「1一 3個のァリール基で置換されたメチル基」;4一メチルベンジル 、 2, 4, 6—トリメチルベンジル、 3, 4, 5—トリメチルベンジル、 4ーメトキシベンジル、 4一 メトキシフエニルジフエニルメチル、 4, 4しジメトキシトリフエニルメチル、 2_ニトロベン ジル、 4_ニトロべンジノレ、 4_クロ口ベンジル、 4_ブロモベンジル、 4_シァノベンジル のような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シァノ基でァリール環が置換さ れた 1一 3個のァリール基で置換されたメチル基」;メトキシカルボニル、エトキシカノレ ボニル、 t—ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカル ボニル基」;4—クロ口フエニル、 2—フロロフエニル、 4—メトキシフエニル、 4—ニトロフエ ニル、 2, 4—ジニトロフエニルのような「ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基 で置換されたァリール基」; 2, 2, 2_トリクロ口エトキシカルボニル、 2_トリメチルシリノレ エトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低 級アルコキシカルボニル基」;ビエルォキシカルボニル、ァリールォキシカルボニルの ような「アルケニルォキシカルボニル基」;ベンジルォキシカルボニル、 4ーメトキシベン ジルォキシカルボニル、 3, 4—ジメトキシベンジルォキシカルボニル、 2—二トロべンジ ノレォキシカルボニル、 4_ニトロべンジルォキシカルボニルのような 1一 2個の「低級ァ ルコキシ又はニトロ基でァリール環が置換されていてもよいァラルキルォキシカルボ ニル基」を挙げることができる。
Rおよび Rの「核酸合成の水酸基の保護基」においては、好適には、「脂肪族ァシ
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ル基」、「芳香族ァシル基」、「1一 3個のァリール基で置換されたメチル基」、「低級ァ ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シァノ基でァリール環が置換された 1一 3個のァ リール基で置換されたメチル基」又は「シリル基」であり、さらに好適には、ァセチル基 、ベンゾィル基、ベンジル基、 p—メトキシベンゾィル基、ジメトキシトリチル基、モノメト キシトリチル基又は tert—ブチルジフエニルシリル基であり、 R、 R、 R、 R又はひ群
4 5 6 7 の「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基においては、好適には、「脂肪 族ァシル基」、「芳香族ァシル基」、「1一 3個のァリール基で置換されたメチル基」、「 ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されたァリール基」、「低級アル キル基」又は「低級アルケニル基」であり、さらに好適には、ベンゾィル基、ベンジル 基、 2—クロ口フエ二ル基、 4一クロ口フエニル基又は 2—プロぺニル基である。
[0028] 一般式(I)または(II)中、 R 、 Rおよび Rの「アルキル基」とは、炭素数 1一 20の直
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鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 s—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、 2—メ チルブチル、ネオペンチル、 1_ェチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシル、 4—メチ ノレペンチノレ、 3_メチルペンチル、 2_メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3, 3—ジメ チルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1 , 1—ジメチルブチル、 1, 2—ジメチルブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル、 2_ェチルブチルのような炭素数 1一 6 の直鎖または分岐鎖状のアルキル基(本明細書においては、これらを低級アルキル 基とも称す。)の他、ヘプチル、ォクチル、ノニノレ、デシルなど炭素数 7— 20の直鎖ま たは分岐鎖状のアルキル基が含まれ、好適には、上記の炭素数 1一 6の直鎖または 分岐鎖状のアルキル基である。
[0029] 一般式(I)または(II)中、 R 、 Rおよび Rの「アルケニル基」とは、炭素数 2— 20の
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直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を示し、ェテニル、 1一プロぺニル、 2—プロぺニ ノレ、 1—メチノレ一 2—プロぺニノレ、 1-メチノレ一 1—プロぺニノレ、 2-メチノレ一 1—プロぺニノレ 、 2—メチルー 2_プロぺニル、 2—ェチノレー 2_プロぺニル、 1—ブテュル、 2—ブテニル、 1—メチノレ一 2—ブテュル、 1_メチル一1—ブテュル、 3_メチル一2—ブテュル、 1—ェチ ノレ一 2—ブテニル、 3—ブテュル、 1—メチルー 3—ブテュル、 2—メチルー 3—ブテュル、 1_ ェチノレー 3—ブテニル、 1_ペンテュル、 2_ペンテニル、 1ーメチノレー 2_ペンテニル、 2_ メチノレー 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 1ーメチノレー 3—ペンテニル、 2—メチルー 3—ぺ ンテニノレ、 4—ペンテ二ノレ、 1—メチノレ一 4—ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 4—ペンテ二ノレ、 1— へキセニノレ、 2_へキセニノレ、 3_へキセニノレ、 4_へキセニノレ、 5_へキセニノレのような 炭素数 2— 6の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基 (本明細書にぉレ、ては、これらを 低級アルケニル基とも称す。)の他、ゲラニル、フアルネシノレなどが含まれ、好適には 、上記の炭素数 2 6の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基である。
[0030] 一般式 (I)または (II)中、 R 、 Rおよび Rの「シクロアルキル基」とは、炭素数 3 1
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0のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、ノルボルニル、ァダマンチルなどが挙げ られ、好適には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シ クロへプチル、シクロォクチルなどの炭素数 3— 8のシクロアルキル基である。また、「 シクロアルキル基」には、上記シクロアルキル基の環上の 1つ以上のメチレンが酸素 原子や硫黄原子、あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環 基も含まれ、例えば、テトラヒドロビラニル基などが挙げられる。
[0031] 一般式 (I)または (II)中、 R、 Rおよび Rの「ァリール基」とは、芳香族炭化水素基
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力 水素原子 1個を除いた炭素数 6— 14の 1価の置換基を意味し、例えば、フエ二ノレ 、インデュル、ナフチル、フエナンスレニル、アントラセニルなどが挙げられる。また、 ァリール環力 ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ァリールォキ シ基、アミノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル、フエニル基等の 1種以上の基によって置 換されていてもよぐそのような置換されていてもよいァリール基としては、例えば、 2- メチルフエニル、 2, 6_ジメチルフヱニル、 2—クロロフヱニル、 4—クロロフヱ二ノレ、 2, 4 —ジクロ口フエ二ノレ、 2, 5—ジクロロフエ二ノレ、 2—ブロモフエ二ノレ、 4ーメトキシフエ二ノレ、 4一クロロー 2—二トロフエ二ノレ、 4一二トロフエニル、 2, 4—ジニトロフエニル、ビフエ二ノレ などが挙げられる。好適には、ハロゲン原子、低級アルコキシ基ニトロ基で置換され たフエニル基、フエニル基などが挙げられる。
[0032] 一般式(I)または(II)中、 R ァラルキル基」とは、ァリール基で置換
1、 Rおよび Rの「
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された炭素数 1一 6のアルキル基を意味し、ベンジル、 α—ナフチルメチル、 β—ナフ チルメチル、インデニルメチル、フエナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフ ェニルメチル、トリフエニルメチル、 α—ナフチルジフエニルメチル、 9一アンスリルメチ ルのような「1一 3個のァリール基で置換されたメチル基」や、 4一メチルベンジル、 2, 4, 6_トリメチルベンジル、 3, 4, 5_トリメチルベンジル、 4—メトキシベンジル、 4ーメト キシフエニルジフエニルメチル、 4, 4しジメトキシトリフエニルメチル、 2_ニトロべンジ ノレ、 4_ニトロべンジノレ、 4_クロ口べンジノレ、 4—ブロモべンジノレ、 4_シァノベンジノレの ような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シァノ基でァリール環が置換され た 1一 3個のァリール基で置換されたメチル基」の他、 1_フヱネチル、 2_フヱネチル、 1_ナフチノレエチノレ、 2_ナフチノレエチノレ、 1_フエ二ノレプロピノレ、 2_フエ二ノレプロピノレ 、 3—フエニルプロピル、 1_ナフチルプロピル、 2_ナフチルプロピル、 3—ナフチルプ 口ピル、 1一フエニルブチル、 2—フエニルブチル、 3—フエニルブチル、 4一フエニルブ チル、 1一ナフチルブチル、 2—ナフチルブチル、 3—ナフチルブチル、 4一ナフチルブ チル、 1_フエ二ルペンチル、 2_フエ二ルペンチル、 3_フエ二ルペンチル、 4_フエ二 ノレペンチノレ、 5—フエ二ルペンチル、 1_ナフチルペンチル、 2_ナフチルペンチル、 3 —ナフチルペンチル、 4_ナフチルペンチル、 5_ナフチルペンチル、 1—フエ二ルへキ シル、 2—フエ二ルへキシル、 3—フエ二ルへキシル、 4—フエ二ルへキシル、 5_フエ二 ノレへキシル、 6_フエ二ルへキシル、 1_ナフチルペンチル、 2_ナフチルペンチル、 3 —ナフチルペンチル、 4_ナフチルペンチル、 5_ナフチルペンチル、 6_ナフチルペン チル、などの「ァリール基で置換された炭素数 3— 6のアルキル基」などが含まれる。 好適には、「1一 3個のァリール基で置換されたメチル基」、「低級アルキル、低級アル コキシ、ハロゲン、シァノ基でァリール環が置換された 1一 3個のァリール基で置換さ れたメチル基」であり、さらに好適には、 4—メトキシフエニルジフエニルメチル、 4, 4'- ジメトキシトリフエニルメチルである。
一般式(I)または(II)中、 R、 Rおよび Rの「ァシル基」としては、ホルミル、ァセチ
1 2 3
ノレ、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、ノくレリル、イソバ レリル、オタタノィル、ノナノィノレ、デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8-メチルノナノィ ノレ、 3—ェチルオタタノィル、 3, 7—ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル 、トリデカノィル、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィル、 1ーメチルぺ ンタデカノィル、 14ーメチルペンタデカノィル、 13, 13—ジメチルテトラデカノィル、へ プタデカノィル、 15—メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1一メチルヘプタデ カノィル、ノナデカノィル、アイコサノィル及びへナイコサノィルのようなアルキルカル ボニル基、スクシノィル、グルタロイル、アジボイルのようなカルボキシ化アルキルカル ボニル基、クロロアセチノレ、ジクロロアセチノレ、トリクロロアセチノレ、トリフルォロアセチ ルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシァセチルのような低級アルコ キシ低級アルキルカルボニル基、フヱノキシァセチル基のようなァリールォキシ低級 アルキルカルボニル基、(E) _2—メチノレー 2—ブテノィルのような不飽和アルキルカル ボニル基のような「脂肪族ァシル基」、およびべンゾィル、 ひ—ナフトイル、 j3 _ナフトイ ノレのようなァリールカルボニル基、 2_ブロモベンゾィル、 4_クロ口ベンゾィルのような ハロゲノアリールカルボニル基、 2, 4, 6_トリメチルベンゾィル、 4_トルオイルのような 低級アルキル化ァリールカルボニル基、 4ーァニソィルのような低級アルコキシ化ァリ ールカルボニル基、 2—カルボキシベンゾィル、 3—カルボキシベンゾィル、 4一力ノレボ キシベンゾィルのようなカルボキシ化ァリールカルボニル基、 4_ニトロべンゾィル、 2_ ニトロベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基; 2—(メトキシカルボ二ノレ)ベン ゾィルのような低級アルコキシカルボ二ル化ァリールカルボニル基、 4—フヱニルベン ゾィルのようなァリール化ァリールカルボニル基のような「芳香族ァシル基」が挙げら れ、好適には、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィ ノレ、ピバロィル、ベンゾィル、フエノキシァセチル基である。
[0034] 一般式(I)または(II)中、 R、 Rおよび Rの「スルホニル基」としては、メタンスルホ
1 2 3
ニル、エタンスルホニルのように炭素数が 1一 6の直鎖あるいは分岐アルキル基が置 換したスルホニル基のような「脂肪族スルホニル基」、ベンゼンスルホニル、 p-トルェ ンスルホニルのような各種ァリール基が置換したスルホニル基のような「芳香族スルホ ニル基」が挙げられ、好適にはメタンスルホニル、 p-トルエンスルホニル基である。
[0035] 一般式(I)または(II)中、 R
1、 Rおよび Rの「シリル基」としては、トリメチルシリル、ト 2 3
リエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、 tーブチルジメチルシリル、メチルジイソ プロビルシリル、メチルジー tーブチルシリル、トリイソプロピルシリノレのような「トリ低級ァ ノレキルシリル基」、ジフヱニルメチルシリル、ブチルジフヱニルブチルシリル、ジフエ二 ノレイソプロビルシリル、フエニルジイソプロビルシリルのような「1一 2個のァリール基で 置換されたトリ低級アルキルシリル基」などが挙げられ、好適には、トリメチルシリル、ト リエチルシリル、トリイソプロビルシリル、 tーブチルジメチルシリル、 tーブチルジフエ二 ノレシリノレであり、さらに好適にはトリメチルシリルである。
[0036] 一般式 (I)または (II)中、 Rおよび Rの「核酸合成の保護基で保護されたリン酸基」
1 2
の「保護基」とは、核酸合成の際に安定してリン酸基を保護し得るものであれば、特に 限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分 解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基のことをいい、 そのような保護基としては、例えば、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n— ブチル、イソブチル、 s—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、 2—メチ ルブチル、ネオペンチル、 1_ェチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシル、 4一メチル ペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3—ジメチ ルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1, 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル、 2_ェチルブチルのような「低級アルキル 基」; 2—シァノエチル、 2—シァノー 1, 1—ジメチルェチルのような「シァノ化低級アルキ ル基」; 2_メチルジフヱニルシリルェチル、 2—トリメチルシリノレエチル、 2_トリフエニル シリルェチルのような「シリル基で置換されたェチル基」; 2, 2, 2_トリクロロェチル、 2 , 2, 2—トリブ口モェチノレ、 2, 2, 2_トリフノレ才ロェチノレ、 2, 2, 2_トリクロ口一1 , 1—ジ メチルェチルのような「ノヽロゲン化低級アルキル基」;ェテュル、 1_プロぺニル、 2—プ ロぺニノレ、 1—メチノレ _2_プロぺニノレ、 1—メチノレ _1_プロぺニノレ、 2—メチノレ一 2—プ rぺ ニル、 2—ェチノレ— 2_プロぺニル、 1—ブテュル、 2—ブテュル、 1—メチノレ _2—ブテュル 、 1—メチノレ _1—ブテュル、 3—メチノレ _2—ブテュル、 1—ェチノレ _2—ブテュル、 3—ブテ ニル、 1ーメチノレー 3—ブテニル、 2—メチノレー 3—ブテニル、 1—ェチルー 3—ブテュル、 1_ ペンテニル、 2—ペンテニル、 1—メチルー 2—ペンテニル、 2—メチルー 2—ペンテニル、 3 —ペンテニル、 1—メチルー 3—ペンテニル、 2—メチルー 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 1—メチノレー 4—ペンテニル、 2—メチルー 4—ペンテニル、 1—へキセニル、 2—へキセニ ル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニルのような「低級アルケニル基」;シ クロプロピノレ、シクロプチ/レ、シクロペンチ/レ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、ノノレ ボルニル、ァダマンチルのような「シクロアルキル基」; 2—シァノブテニルのような「シ ァノ化低級アルケニル基」;ベンジル、 ひ一ナフチルメチル、 一ナフチルメチル、イン デニルメチル、フエナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフエニルメチル、トリ フエニルメチル、 1—フエネチル、 2—フエネチル、 1_ナフチルェチル、 2_ナフチルェ チノレ、 1—フエ二ノレプロピノレ、 2—フエ二ノレプロピノレ、 3—フエ二ノレプロピノレ、 1_ナフチノレ プロピノレ、 2_ナフチルプロピル、 3_ナフチルプロピル、 1_フエニルブチル、 2_フエ ニルブチル、 3—フエニルブチル、 4—フエニルブチル、 1_ナフチルブチル、 2—ナフチ ルブチル、 3_ナフチルブチル、 4_ナフチルブチル、 1—フエ二ルペンチル、 2—フエ二 ノレペンチノレ、 3—フエ二ルペンチル、 4—フエ二ルペンチル、 5—フエ二ルペンチル、 1_ ナフチルペンチル、 2_ナフチルペンチル、 3_ナフチルペンチル、 4_ナフチルペン チル、 5_ナフチルペンチル、 1_フエ二ルへキシル、 2_フエ二ルへキシル、 3_フエ二 ノレへィキシノレ、 4一フエニノレへキシノレ、 5—フエ二ノレへキシノレ、 6—フエ二ノレへキシノレ、 1 一ナフチルペンチル、 2—ナフチルペンチル、 3—ナフチルペンチル、 4一ナフチルペン チル、 5_ナフチルペンチル、 6_ナフチルペンチルのような「ァラルキル基」;4—クロ口 ベンジル、 2_ (4—ニトロフエ二ノレ)ェチル、 o_ニトロベンジル、 4_ニトロべンジノレ、 2, 4—ジニトロベンジル、 4_クロ口— 2_ニトロべンジルのような「ニトロ基、ハロゲン原子で ァリール環が置換されたァラルキル基」;フエニル、インデュル、ナフチル、フエナンス レニノレ、アントラセニルのような「ァリール基」;2—メチルフエニル、 2, 6—ジメチルフエ 二ノレ、 2—クロ口フエ二ノレ、 4—クロ口フエ二ノレ、 2, 4—ジクロロフエ二ノレ、 2, 5—ジクロロフ ェニノレ、 2_ブロモフエニル、 4_ニトロフエ二ノレ、 4_クロ口一 2_ニトロフエニルのような「 低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されたァリール基」を挙げることがで き、好適には「低級アルキル基」、「シァノ基で置換された低級アルキル基」、「ァラル キル基」、「ニトロ基、ハロゲン原子でァリール環が置換されたァラルキル基」または「 低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されたァリール基」であり、さらに好 適には、 2—シァノエチル基、 2, 2, 2_トリクロ口ェチル基、ベンジル基、 2_クロ口フエ ニル基または 4一クロ口フエニル基である。
[0037] 一般式 (I)または (II)中、 Rの「機能性分子ユニット置換基」とは、標識分子 (例え ば、蛍光分子、化学発光分子、放射性同位原子を含む分子種等)、 DNAや RNA切 断活性分子、細胞内や核内移行シグナルペプチド等を含む。
[0038] 一般式 (I)または (II)中、 R及び R並びに α群の「核酸合成の保護基で保護され たメルカプト基」の保護基としては、核酸合成の際に安定してメルカプト基を保護し得 るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり 、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得 る保護基をいい、例えば、上記水酸基の保護基として挙げたものの他、メチルチオ、 ェチルチオ、 tert—ブチルチオのようなアルキルチオ基、ベンジルチオのようなァリー ルチオ基等の「ジスルフイドを形成する基」を挙げることができ、好適には、「脂肪族ァ シル基」又は「芳香族ァシル基」であり、さらに好適には、ベンゾィル基、ベンジル基 である。 [0039] 一般式 (I)または(II)中、 R、 R、及び α群の「炭素数 1一 5のアルコキシ基」として
4 5
は、例えば、メトキシ、エトキシ、 η—プロポキシ、イソプロポキシ、 η—ブトキシ、イソブト キシ、 s—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n—ペントキシを挙げることができ、好適には、メトキ シ又はエトキシ基である。
[0040] 一般式(I)または(II)中、 R、 R、及びひ群の「炭素数 1一 5のアルキルチオ基」とし
4 5
ては、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ ォ、イソブチルチオ、 s—ブチルチオ、 tert_ブチルチオ、 n—ペンチルチオを挙げるこ とができ、好適には、メチルチオ又はェチルチオ基である。
[0041] 一般式(I)または(II)中、 R 、の「炭素数 1
4、 R
5 一 6のシァノアルコキシ基」とは、上記
「炭素数 1一 5のアルコキシ基」のシァノ基が置換した基をレ、い、そのような基としては 、例えば、シァノメトキシ、 2—シァノエトキシ、 3—シァノプロポキシ、 4—シァノブトキシ、 3_シァノ _2_メチルプロポキシ、又は 1—シァノメチノレー 1, 1—ジメチルメトキシを挙げ ること力 Sでき、好適には、 2—シァノエトキシ基である。
[0042] 一般式 (I)または(II)中、 R、 R、及び α群の「炭素数 1
4 5 一 5のアルキル基で置換さ れたァミノ基」としては、例えば、メチノレアミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入イソプロピ ノレアミノ、ブチルァミノ、イソブチルァミノ、 s—ブチルァミノ、 tert—ブチルァミノ、ジメチ ノレアミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルァミノ、ジ イソブチルアミ入ジ(s-ブチル)アミ入ジ (tert—ブチル)アミノを挙げることができ、好 適には、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノまたはジイソプロピ ルァミノ基である。
[0043] α群の「炭素数 1一 5のアルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチ ルなどを挙げることができ、好適には、メチル又はェチル基である。
[0044] a群の「ノヽロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はョ ゥ素原子を挙げることができ、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
[0045] 「ホスホロアミダイト基」とは、式一 P (〇R ) (NR )で表される基(式中、 R は炭素数
la lb la
1一のアルキル基又は炭素数 1一 7のシァノアルキル基を示し、 R は炭素数 1
lb 一 6の アルキル基を示す。)を意味し、好適には、式— P (〇C H CN) (N (i-Pr) )で表され る基又は式- P (OCH ) (N (i-Pr) )で表される基である。
a群の「核酸合成の保護基で保護されたァミノ基」の保護基としては、核酸合成の 際に安定してアミノ基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、 酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解の ような化学的方法により開裂し得る保護基をレ、い、例えば、ホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、ブチリノレ、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、バレリノレ、イソバレリル、 オタタノィル、ノナノィノレ、デカノィル、 3—メチノレノナノイノレ、 8—メチルノナノィル、 3_ ェチルオタタノィル、 3 , 7_ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィノレ、トリデ カノィノレ、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィル、 1ーメチルペンタデ カノィノレ、 14ーメチルペンタデカノィル、 13, 13—ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデ カノィノレ、 15—メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1一メチルヘプタデカノィル 、ノナデカノィル、ノナデカノィル、アイコサノィル及びへナイコサノィルのようなアルキ ルカルボニル基、スクシノィル、グルタロイル、アジボイルのようなカルボキシ化アルキ ルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルォロ ァセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシァセチルのような低級 アルコキシ低級アルキルカルボニル基、 (E) _2—メチルー 2—ブテノィルのような不飽 和アルキルカルボニル基等の「脂肪族ァシル基」;ベンゾィル、 α ナフトイル、 β—ナ フトイルのようなァリールカルボニル基、 2 ブロモベンゾィル、 4 クロ口ベンゾィルの ようなハロゲノアリールカルボニル基、 2, 4, 6_トリメチルベンゾィル、 4_トルオイルの ような低級アルキル化ァリールカルボニル基、 4ーァニソィルのような低級アルコキシ 化ァリールカルボニル基、 2 カルボキシベンゾィル、 3 カルボキシベンゾィル、 4 カルボキシベンゾィルのようなカルボキシ化ァリールカルボニル基、 4_ニトロべンゾィ ノレ、 2_ニトロベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基; 2—(メトキシカルボ二 ノレ)ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ二ル化ァリールカルボニル基、 4—フエ ニルベンゾィルのようなァリール化ァリールカルボニル基等の「芳香族ァシル基」;メト キシカルボニル、エトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ二 ルのような「低級アルコキシカルボニル基」; 2, 2, 2_トリクロ口エトキシカルボニル、 2 —トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ノヽロゲン又はトリ低級アルキルシリル基 で置換された低級アルコキシカルボニル基」;ビエルォキシカルボニル、ァリールォキ シカルボニルのような「アルケニルォキシカルボニル基」;ベンジルォキシカルボニル
、 4ーメトキシベンジルォキシカルボニル、 2—二トロべンジルォキシカルボニル、 4一二 トロべンジルォキシカルボニルのような 1一 2個の「低級アルコキシ又はニトロ基でァリ ール環が置換されてレ、てもよレ、ァラルキルォキシカルボニル基」を挙げることができ、 好適には、「脂肪族ァシル基」又は「芳香族ァシル基」であり、さらに好適には、ベン ゾィル基である。
[0047] 「ヌクレオシド類縁体」とは、プリン又はピリミジン塩基と糖が結合した「ヌクレオシド」 のうち非天然型のもの、並びに、プリン及びピリミジン以外の芳香族複素環及び芳香 族炭化水素環でプリン又はピリミジン塩基との代用が可能なものと糖が結合したもの いう。
[0048] 「オリゴヌクレオチド類縁体」とは、同一又は異なる「ヌクレオシド」又は「ヌクレオシド 類縁体」がリン酸ジエステル結合で 2— 50個結合した「オリゴヌクレオチド」の非天然 型誘導体をいい、そのような類縁体としては、好適には、糖部分が修飾された糖誘導 体;リン酸ジエステル部分がチォエート化されたチォアート誘導体;末端のリン酸部分 がエステルイ匕されたエステル体;プリン塩基上のアミノ基がアミド化されたアミド体を挙 げること力 Sでき、さらに好適には、糖部分が修飾された糖誘導体を挙げることができる
[0049] 「その塩」とは、本発明の化合物(1)は、塩にすることができるので、その塩をいい、 そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ 金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩 、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;アンモニゥム塩のような 無機塩、 tーォクチルァミン塩、ジベンジルァミン塩、モノレホリン塩、ダルコサミン塩、フ ヱニルダリシンアルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グ ァニジン塩、ジェチルァミン塩、トリエチノレアミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N' —ジベンジルエチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミ ン塩、 N—ベンジルーフエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス(ヒドロキシメチル)ァミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩;フッ化水素酸塩、 塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩 、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタ ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンス ルホン酸塩、 p_トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ 酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩等 の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸 塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
[0050] 「その薬理学上許容される塩」とは、本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は塩にする ことができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、力リウ ム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなァノレ カリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の 金属塩;アンモニゥム塩のような無機塩、 tーォクチルァミン塩、ジベンジルァミン塩、 モノレホリン塩、ダルコサミン塩、フエニルダリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミ ン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァニジン塩、ジェチルァミン塩、トリェチルアミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, Nしジベンジルエチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン 塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N—べンジルーフエネチルァミン塩、ピぺラジ ン塩、テトラメチルアンモニゥム塩、トリス(ヒドロキシメチル)ァミノメタン塩のような有機 塩等のアミン塩;フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のような ハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メ タンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級 アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリ 一ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石 酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギ ニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げる こと力 Sできる。
[0051] 本発明の化合物(I)及びその塩のうち、好適な化合物としては、
(DRが、水素原子、脂肪族アシノレ基、芳香族アシノレ基、脂肪族あるいは芳香族ス
1
ノレホニル基、 1一 3個のァリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アル コキシ、ハロゲンもしくはシァノ基でァリール環が置換された 1一 3個のァリール基で 置換されたメチル基、またはシリル基である化合物及びその塩、
(2) R 、水素原子、ァセチル基、ベンゾィル基、メタンスルホニル基、 p-トルエンス
1
ルホニル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、トリチノレ基、ジメトキシトリチノレ基、 モノメトキシトリチル基又は tert—ブチルジフヱニルシリル基である化合物及びその塩
(3) Rが、水素原子、脂肪族アシノレ基、芳香族アシノレ基、脂肪族あるいは芳香族ス
2
ルホニル基、 1一 3個のァリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アル コキシ、ハロゲンもしくはシァノ基でァリール環が置換された 1一 3個のァリール基で 置換されたメチル基、シリル基、ホスホロアミダイト基、ホスホニル基、リン酸基または 核酸合成の保護基で保護されたリン酸基である化合物及びその塩、
(4) R力 水素原子、ァセチル基、ベンゾィル基、メタンスルホニル基、 P-トルエンス
2
ルホニル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 tert—ブチルジフヱニルシリル基、 -P (OC H CN) (N (i-Pr) )、 _P (OCH ) (N (i— Pr) )、ホスホニル基、又は、 2—ク
2 4 2 3 2
ロロフヱニルもしくは 4—クロロフヱニルリン酸基である化合物およびその塩、
(5) R 、水素原子、炭素数 1一 5のアルキル基、炭素数 1一 5のアルケニル基、炭
3
素数 6— 14のァリール基、 1一 3個のァリール基で置換されたメチル基、メタンスルホ 二ル基ゃ P-トルエンスルホニル基などの低級脂肪族あるいは芳香族スルホ二ル基又 はァセチル基などの炭素数 1一 5の脂肪族アシノレ基ゃフエノキシァセチル基および ベンゾィル基などの芳香族アシノレ基である化合物およびその塩、また、 Rの機能性
3 分子ユニット置換基が、蛍光あるいは化学発光標識分子、核酸切断活性官能基、又 は細胞内若しくは核内移行シグナルペプチドである請求項 1一 6のいずれ力 4項に 記載の化合物及びその塩、
(6) Baseが、 6—ァミノプリン— 9—ィル(即ち、アデニニル)、ァミノ基が核酸合成の保 護基で保護された 6—ァミノプリン _9_ィル、 2, 6—ジァミノプリン _9_ィル、 2—ァミノ— 6_クロ口プリン一 9一ィル、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2_アミノー 6—ク ロロプリン _9_ィル、 2—ァミノ— 6_フルォロプリン _9_ィル、ァミノ基が核酸合成の保 護基で保護された 2—ァミノ— 6_フルォロプリン _9_ィル、 2—ァミノ— 6_ブロモプリン— 9一ィル、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—アミノー 6—ブロモプリン一 9ーィ ル、 2—アミノー 6—ヒドロキシプリン一 9ーィル (即ち、グァニニル)、ァミノ基が核酸合成 の保護基で保護された 2_アミノー 6—ヒドロキシプリン一 9一ィル、 6_アミノー 2—メトキシ プリン一 9—ィル、 6—ァミノ一 2—クロ口プリン一 9—ィノレ、 6—ァミノ一 2—フルォロプリン一 9— ィル、 2, 6—ジメトキシプリン _9_ィル、 2, 6—ジクロ口プリン _9_ィル、 6_メルカプトプ リン _9_ィル、 2_ォキソ— 4—ァミノ— 1, 2—ジヒドロピリミジン _1—ィル(即ち、シトシ二 ル)、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—ォキソ一 4一アミノー 1, 2—ジヒドロ ピリミジン一 1—ィル、 2—ォキソ一4—ァミノ一 5—フルォロ一 1, 2—ジヒドロピリミジン一1—ィ ル、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—ォキソ一 4一アミノー 5_フルオロー 1, 2—ジヒドロピリミジン _1_ィル、 4—ァミノ一 2—ォキソ一5—クロ口一 1 , 2—ジヒドロピリミジン _1—ィノレ、 2_才キソ _4—メトキシ一 1 , 2—ジヒドロピリミジン _1—ィノレ、 2_才キソ _4—メ ノレカプト一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一1—ィル、 2—ォキソ一4—ヒドロキシ _1, 2—ジヒドロピ リミジン一 1-ィル(即ち、ゥラシェル)、 2—ォキソ一4—ヒドロキシ一5-メチル一1 , 2—ジヒ ドロピリミジン一 1—ィル(即ち、チミ二ル)、 4—ァミノ— 5—メチルー 2—ォキソ—1 , 2—ジヒド 口ピリミジン一 1ーィル (即ち、 5—メチルシトシニル)基、または、ァミノ基が核酸合成の 保護基で保護された 4ーァミノ _5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1ーィ ルである化合物及びその塩、
(7) Baseが、ベンゾィルァミノプリン一 9_ィル、アデニル、 2—イソブチリルアミノ _6—ヒ ドロキシプリン一 9_ィル、グァニニル、 2—ォキソ _4_ベンゾィルァミノ—1 , 2—ジヒドロピ リミジン- 1-ィル、シトシニル、 2_ォキソ _5_メチル -4—ベンゾィルァミノ—1 , 2_ジヒド 口ピリミジン一 1一ィル、 5—メチルシトシニル、ゥラシ二ル又はチミニル基である化合物 及びその塩を挙げることができる。
また、上記(1)一 (2)、 (3)一 (4)または (6)一 (7)は、番号が大きくなるに従って、 より好適な化合物を示し、一般式(1)において、 Rを(1)一(2)から任意に選択し、 R
1 2 を(3) (4)から任意に選択し、 Rを(5)から任意に選択し、 Baseを(6)— (7)力 任
3
意に選択し、また、これらを任意に組み合わせて得られた化合物及びその塩も好適 であり、特に好適な組合せは、(2)-(3)-(5)_(6)、(2)_(3)-(5)_(7)、(2)_(4)_(5)-(6)及び (2)-(4)-(5)-(7)である。 [0053] 一般式 (I)で表される化合物及びその塩で、特に好適には、下記の式で表される化 合物及びその塩である。
[0054] [化 3]
DNAfRNA)
[0055] 上記群の構造式中、 Baseは前述と同じ意味を表す。
[0056] 本発明の一般式 (II)で表されるヌクレオシド類縁体の単位構造を 1または 2個以上 含有するオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩のうち、好適なも のとしては、
(8) R 、水素原子、炭素数 1一 5のアルキル基、ベンジル基などのァラルキル基、
3
ァセチル基ゃベンゾィル基などの低級脂肪族あるいは芳香族アシノレ基、メタンスノレ ホニル基や p -トルエンスルホニル基などの脂肪族あるいは芳香族スルホニル基であ るオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩、
(9) Baseが、 6—ァミノプリン— 9—ィル(即ち、アデニニル)、ァミノ基が核酸合成の保 護基で保護された 6—ァミノプリン _9_ィル、 2, 6—ジァミノプリン _9_ィル、 2—ァミノ— 6_クロ口プリン一 9一ィル、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2_アミノー 6—ク ロロプリン _9_ィル、 2—ァミノ— 6_フルォロプリン _9_ィル、ァミノ基が核酸合成の保 護基で保護された 2—ァミノ— 6_フルォロプリン _9_ィル、 2—ァミノ— 6_ブロモプリン— 9一ィル、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—アミノー 6—ブロモプリン一 9ーィ ノレ、 2—アミノー 6—ヒドロキシプリン一 9ーィル (即ち、グァニニル)、 ァミノ基が核酸合成 の保護基で保護された 2_アミノー 6—ヒドロキシプリン一 9一ィル、 6_アミノー 2—メトキシ プリン _9—ィル、 6—ァミノ一 2—クロ口プリン _9ーィノレ、 6—ァミノ一 2—フルォロプリン一 9— ィル、 2, 6—ジメトキシプリン一 9一ィル、 2, 6—ジクロ口プリン _9一ィル、 6—メルカプトプ リン- 9-ィル、 2-ォキソ—4—ァミノ— 1 , 2—ジヒドロピリミジン- 1-ィル(即ち、シトシ二 ル)、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—ォキソ一 4一アミノー 1 , 2—ジヒドロ ピリミジン一 1_ィル、 2—ォキソ一4—ァミノ一 5—フルォロ一 1 , 2—ジヒドロピリミジン _1—ィ ノレ、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—ォキソ一 4一アミノー 5_フルオロー 1, 2—ジヒドロピリミジン _1_ィル、 4—ァミノ一 2—ォキソ一5—クロ口一 1 , 2—ジヒドロピリミジン _1—ィノレ、 2_才キソ _4—メトキシ一 1 , 2—ジヒドロピリミジン _1—ィノレ、 2_才キソ _4—メ ノレカプト一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一1—ィル、 2—ォキソ一4—ヒドロキシ _1, 2—ジヒドロピ リミジン一 1—ィル(即ち、ゥラシ二ル)、 2—ォキソ一4—ヒドロキシ一 5_メチル一1 , 2—ジヒ ドロピリミジン—1—ィル(即ち、チミ二ル)、 4—ァミノ— 5_メチル _2_ォキソ— 1 , 2—ジヒド 口ピリミジン一 1ーィル(即ち、 5—メチルシトシニル)基、または、ァミノ基が核酸合成の 保護基で保護された 4ーァミノ _5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1ーィ ルであるオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩、
(10) Baseが、ベンゾィルァミノプリン一 9一ィル、アデニル、 2—イソブチリルアミノー 6— ヒドロキシプリン一 9_ィル、グァニニル、 2_ォキソ _4_ベンゾィルァミノ一1 , 2—ジヒドロ ピリミジン一 1一ィル、シトシニル、 2—ォキソ _5—メチルー 4_ベンゾィルァミノ—1 , 2—ジ ヒドロピリミジン一 1-ィル、 5—メチルシトシニル、ゥラシ二ル又はチミニル基であるオリ ゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩を挙げることができる。
[0057] また、 (9)一 (10)は、番号が大きくなるに従って、より好適なオリゴヌクレオチド類縁 体を示し、 Rを(8)から任意に選択し、 Baseを(9)一(10)から任意に選択し、これら
3
を任意に組合せて得られたオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される 塩も好適である。一般式 (Π)における特に好適な組合せは、(8)-(9)、(8)-(10)である。
[0058] 本発明のヌクレオシド類縁体及びオリゴヌクレオチド類縁体は、実施例に記載の方 法および本分野の従来技術に基づいて合成できる。
(1)ヌクレオシド類縁体の合成
一般式 (I)で表される化合物は、実施例に記載の方法および本分野の従来技術に 基づいて合成できる。反応条件、保護基導入試薬、反応試薬は、具体的には実施例 に記載の方法を参考にすることができるが、これに限定されず、本分野の技術常識 に基づき使用可能な反応条件、試薬を適宜採用することができる。例えば、特開 20 00— 297097号公報、特開平 10-304889号公報に記載の方法を参考にすることが できる。また、一般式 (I)または (II)における Baseとして種々の天然、非天然の核酸 塩基およびその他の芳香族複素環や芳香族炭化水素環を有する場合についても、 特開平 10—304889号公報に記載の方法を参考にして、本発明化合物の原料を合 成すること力 Sできる。
(2)オリゴヌクレオチド類縁体の合成
本発明のヌクレオシド類縁体を含むオリゴヌクレオチド類縁体は、公知の DNAシン セサイザ一を用いて種々合成することができる。次いで、得られるオリゴヌクレオチド 類縁体を逆相カラムを用いて精製し、生成物の純度を逆相 HPLCや
MALDI-TOF-MSで分析することにより、精製オリゴヌクレオチド類縁体の生成を確認 できる。
本発明のヌクレオシド類縁体は、オリゴヌクレオチド類縁体の中に 1個以上存在させ ること力 Sできる。また、オリゴヌクレオチド類縁体の 2力所以上の位置に、 1又は 2以上 の天然ヌクレオチドを介して隔離された状態で存在させてもょレ、。本発明によれば、 本発明のヌクレオシド類縁体を必要な位置に必要な数 (長さ)で導入したオリゴヌタレ ォチド類縁体を合成することができる。オリゴヌクレオチド類縁体全体の長さとしてヌク レオチド単位が 2— 50、好ましくは 8— 30個である。
[0059] 本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は、ヌクレアーゼに対して分解されにくぐ生体 への投与後、長く生体内に存在することができる。そして、例えば、センス RNAと二 重鎖を形成して病因となる生体内成分 (タンパク質)の mRNAへの転写を阻害する。 また、感染したウィルスの増殖を阻害すると考えられる。
[0060] これらのことから、本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は、抗腫瘍剤、抗ウィルス剤と はじめとした遺伝子の働きを阻害して疾病を治療する医薬品としての有用性が期待 される。即ち、本発明によれば、安定で優れたアンチセンスもしくはアンチジーン活性 、又は特定遺伝子の検出薬若しくは増幅開始の為のプライマーとして優れた活性を 有する、オリゴヌクレオチド類縁体及びその製造中間体であるヌクレオシド類縁体が 提供される。
[0061] 本発明のヌクレオシド類縁体の一つである 2',4'-BNANGモノマーを様々な形態で修 飾した DNAや RNAオリゴヌクレオチド類縁体(オリゴヌクレオチド類縁体)は、各種の 生理'生物活性物質類、医薬品類の材料、 RNA干渉法やデコイ法用などの二重鎖 オリゴヌクレオチドの機能性材料、 cDNAなど一本鎖核酸を標的とする DNAチップ、 モレキュラービーコン(molecular beacon)などの機能性素材、様々なアンチセンス法( リボザィム、 DNAザィムを含む)、アンチジーン法や遺伝子相同組み換え法用途へ の機能性素材、蛍光や発光物質との組合せによる生体微量成分の高感度分析用材 料や遺伝子機能解析解明等の研究用試薬の開発素材として有用である。
[0062] 本発明のヌクレオシド類縁体やオリゴヌクレオチド類縁体は、例えば緩衝剤および /または安定剤等の慣用の助剤を配合して非経口投与用製剤とすることができる。 また、局所用の製剤としては、慣用の医薬用担体を配合して軟膏、クリーム、液剤、ま たは膏薬等に調剤できる。
[0063] 以下、本発明のヌクレオシド類縁体およびオリゴヌクレオチド類縁体を下記の合成 スキームに従って合成した。これらの合成は実施例においてさらに詳しく説明する。 化合物 16、 21、 17、 22はそれぞれ核酸塩基部分がチミンおよびメチルシトシンであ る BNANC(NMe)および BNANC(NH)をオリゴヌクレオチドに導入するためのアミダイト体 であり、また、化合物 28からも常法(トリチル化、アミダイト化)に従ってメチルシチジン BNANG(NH)誘導体導入のためのアミダイト体 29が合成可能である。核酸塩基部分が チミンに代わりアデニンおよびグァニンである化合物 1の誘導体も既知であることから 、本合成経路によりアデノシンおよびグアノシン BNANG誘導体も合成可能と考えられ る。
実施例
[0064] 以下、本発明のヌクレオシド類縁体及びオリゴヌクレオチド類縁体を下記の合成ス キームに従って、合成した。これらの合成は実施例において更に詳しく説明する。ま た、合成したオリゴヌクレオチド類縁体の特性を実験例によって測定した。 Synthesis
20% Pd(OH)2-C
cydohexerie
EtOH. reflux, 22 h
〔〕0065
5 r
h
17
22
〔〗〔 ¾0066 [0067] [化 6]
[0068] (合成スキームをイメージ入力で取り込む) [実施例 1] ヌクレオシド類縁体 (2',4'-BNANGアミダイト体)の合成
(1) 化合物 2の合成
前記の合成スキームに示す化合物 1 (49 mg, 0.073 mmol)のテトラヒドロフラン溶液( 3.5 ml)に氷冷下、 40%メチルァミン水溶液(0.11 ml, 1.50 mmol)をカロえ、室温で 3時 間撹拌した。反応溶液の溶媒を留去した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽 和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)により精製し、化合物 2 ( 45 mg, 99%)を白色固体として得た。
[0069] [数 1] mp 64-66で. JH-NMR (CDCla) δ: 1.62 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 3.10 (1H, br), 3.63, 3.71 (2H, AB, J= 10 Hz), 4.18 (2H, s), 4.24 (1H, d, J= 6 Hz), 4.33 (1H, dd, J= 5, 6 Hz), 4.52 (lH, s), 4.60, 4.67 (2H, AB, J= 12 Hz), 5.68 (lH, d, J= 5 Hz), 7.23-7.37 {13H, m), 7.71 (2H, d, J= 8 Hz), 8.52 (1H, br).
[0070] (2) 化合物 3の合成
窒素気流下、化合物 2 (146 mg, 0.23 mmol)のピリジン溶液(1.5 ml)に氷冷下、塩 化メチルスルホニル (45 (1, 0.59 mmol)をカロえ、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に 水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体 3 (170 mg)は精 製せず、次の反応に用いた。
[0071] [数 2]
Ή-NMR (CDCla) δ: 1.65 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.55, 3.81 (2H, AB, J= 10 Hz), 4.13, 4.22 (2H, AB, J= 11 Hz), 4.41 {lH, d, J= 6 Hz), 4.48 (2H, s), 4.48, 4.78 (2H, AB, J= 12 Hz), 5.32 (1H, dd, J= 4, 6 Hz), 5.91 (1H, d, J= 4Hz), 7.20.7.38 (13H, m), 7.72 (2H, d, J = 6 Hz).
[0072] (3) 化合物 4の合成
前反応で得られた粗成績体 3 (170 mg)の水一エタノール溶液(1: 2, 6 ml)に、室温 で 1M水酸化ナトリウム水溶液(0.70 ml, 0.70 mmol)を加え、 1時間撹拌した。 10%塩 酸水溶液で中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(クロ口ホルム:メタノール = 15: 1)により精製し、化合物 4 (139 mg, 95% from 2 in 2 steps)を白色固体として得た。
[0073] [数 3] mp 73-76で. Ή-NMR (CDCb) δ: 1.65 (3Η, s), 2.38 (3H, s), 3.64, 3.70 (2H, AB, J= 9 Hz), 4.12 (1H, d, J= 2 Hz), 4.15, 4.21 (2H, AB, J= 10 Hz), 4.43, 4.64 (2H, AB, J= 11 Hz), 4.49 (2H, s), 4.55 (1H, dd, J= 2, 4 Hz), 5.97 (1H, d, J= 4 Hz), 7.19-7.36 (13H, m), 7.73 (2H, d, J= 8 Hz), 9.72 (1H, br).
[0074] (4) 化合物 5の合成
窒素気流下、ィ匕合物 4 (0.80 g, 1.28 mmol)のエタノール溶液(10 ml)に、 20%水酸 化パラジウム—炭素粉末(0.60 g)、シクロへキセン(5.2 ml, 51 mmol)を加え、 5時間 加熱還流した。さらに水酸化パラジウム一炭素粉末 (0.20 g)を加え、 17時間加熱還 流した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗成績体 5 (0.46 g) は、精製せず次の反応に用いた。
[0075] [数 4] mp 103-106"C. Ή-NMR (CDC13) 8: 1.85 (3H, d, J= 1 Hz), 2.41 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.14, 4.25 (2H, AB, J= 11 Hz), 4.16 (lH, dd, J= 4, 5 Hz), 4.21 (1H, d, J= 4 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5 Hz), 7.38 (2H, d, J; 8 Hz), 7.48 (1H, d, J= 1 Hz), 7.79 (2H, d, J= 8 Hz).
[0076] (5)化合物 6の合成
窒素気流下、化合物 5 (0.46 g)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、 1 ,3- ジクロロ—1 , 1 ,3, 3—テトライソプロピルジシロキサン(0.45 ml, 1.41 mmol)、イミダゾー ノレ(0.38 g, 5.63 mmol)をカロえ、室温にて 5時間撹拌した。反応液をエーテルで抽出 し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸 ェチル= 2 : 1→1 : 1)にょり精製し、化合物 6 (0.60 g, 68% from 4 in 2 st印 s)を白色 固体として得た。
[0077] [数 5] mp 97.99で. IR v max (KBr): 3185, 3058, 2947, 2869, 1697, 1467, 1366, 1277 1182, 1036, 1081 1036 era !H-丽 R (CDCls) δ: 0.82-1.29 (28H, m), 1.86 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.73, 4.01 (2H AB, J= 12 Hz), 4.06, 4.29 (2H, AB, J= 11 Hz), 4.47 (lH, d, J= 7 Hz), 4.52 (1H, dd, J= 6 7 Hz), 5.98 (1H, d, J= 6 Hz), 7.28 (1H, s), 7.43 (2H, d, J= 8 Hz), 7.81 (2H d J = 8 Hz).
[0078] (6) 化合物 7の合成
窒素気流下、化合物 6 (200 mg, 0.29 mmol)のピリジン溶液(3 ml)に氷冷下、無水ト リフルォロメタンスルホン酸(0.15 ml, 0.88 mmol) 4_ (ジメチルァミノ)ピリジン(7 mg, 0.06 mmol)をカ卩え、室温で 7.5時間撹拌した。反応溶液に水をカ卩え、ジクロロメタンで 抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体 7 (0.29 g)を精製せず、次の反応に用い た。
[0079] [数 6]
IR V (KBr): 3178, 3069, 2948, 2874, 1695, 1465, 1424, 1365, 1281, 1214 1143, 1088, 1038 cm Ή-NMR (CDCI3) δ: 0.81-1.26 (28Η, m), 1.92 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.77, 4.16 (2H, AB, J= 12 Hz), 4.15, 4.42 (2H, AB, J= 10 Hz), 5.42 (lH, d, J= 7 Hz), 5.45 (1H, d, J= 7 Hz), 6.89 (1H, s), 7.37 (2H d J= 8 Hz), 7.82 (2H, d, J= 8 Hz), 7.92 (lH, s).
[0080] (7) 化合物 8の合成
窒素気流下、前反応で得られた粗成績体 7 (0.29 g)のァセトニトリル溶液(3 ml)に、 室温で N—ヒドロキシフタルイミド(67 mg, 0.41 mmol) 1 ,8—ジァザビシクロ [5.4.0]— 7 -ゥンデセン(61 (1, 0.41 mmol)をカ卩え、室温で 12時間撹拌した。反応溶液をジクロ口 メタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ ルム)により精製し、化合物 8 (0.15 g 61% from 6 in 2 st印 s)を黄色固体として得た。
[0081] [数 7] mp 109-111で. Ή-NMR (CDCls) δ: 0.99-1.31 (28Η, m), 1.87 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.88, 4.19 (2H, AB, J= 13 Hz), 4.41, 4.91 (2H, AB, J= 12 Hz), 4.77 (lH, d, J= 6 Hz), 4.80 (lH, d, J= 6 Hz), 6.00 (1H, s), 7.32-7.37 (3H, m), 7.74-7.90 (6H, m). [0082] (8) 化合物 9の合成
化合物 8 (1.16 g, 1.40 mmol)のエタノール溶液(35 ml)に、ヒドラジン一水和物(0.12 ml, 2.38 mmol)をカ卩え、室温で 10分間撹拌した。反応溶液の溶媒を留去した後、濾 過し、濾液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体 9 (0.93 g)は精製せず、 次の反応に用いた。
[0083] [数 8] mp 117-119Ό. Ή-NMR (CDCk) δ: 0.87-1.09 (28Η, m), 1.92 (3Η, d, J= 1 Hz), 2.45 (3H, s), 3.83, 3.91 (2H, AB, J: 12 Hz), 4.22, 4.57 (2H, AB, J= 16 Hz), 4.41 (1H, dd, J= 1, 7 Hz), 4.80 (1H, d, J= 7 Hz), 5.35 (1H, d, J= 1 Hz), 5.81 (1H, br), 7.12 (1H, d, J= 1 Hz), 7.33 (2H, d, J= 8 Hz), 7.81 (2H, d, J= 8 Hz), 8.75 (lH, s).
[0084] (9) 化合物 10の合成
窒素気流下、前反応で得られた粗成績体 9 (0.93 g)の塩化メチレン溶液(15 ml)に 氷冷下、飽和重曹水(4.0 ml, 4.2 mmol)、クロロギ酸べンジノレ(0.30 ml, 2.1 mmol)を 加え、 1時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n—へキサン:酢酸ェチル = 4 : 1)により精製し、化合物 10 (0.92 g, 94% from 8 in 2 steps)を白色固体として得た
[0085] [数 9] mp 82-84"C. IR v raax (KBr): 3319, 3059, 2948, 2874, 1691, 1464, 1365, 1245, 1180, 1098, 1034 cm '. Ή-NMR (CDCls) δ: 0.86 (28H, m), 1.87 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.80, 3.88 (2H, AB, J= 11 Hz), 4.25, 4.53 (2H, AB, J= 11 Hz), 4.72 (1H, d, J= 6 Hz), 5.02 (1H, d, J= 6 Hz), 5.15, 5.20 (2H. AB, J= 12 Hz), 5.37 (1H, s), 7.31 (2H, d, J= 8 Hz), 7.34 (5H, s), 7.80 (2H, d, J= 8 Hz), 7.95 (1H, s), 8.48 (1H, s).
[0086] (10) 化合物 11の合成
窒素気流下、水素化ナトリウム(60% in oil, 0.55 g, 13.7 mmol)のテトラヒドロフラン懸 濁液(25 ml)に氷冷下、化合物 10 (3.81 g, 4.57 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 ml)を滴下し、 1時間撹拌した後、室温で 5時間撹拌した。飽和シユウ酸水溶液で中 和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー(クロ口ホルム→クロ口ホルム:メタノール = 100: 1)により精製し、化合物 11 ( 2.87 g, 95%)を白色固体として得た。
[0087] [数 10] mp 61-64X:. IR V max (KBr): 3178, 3026, 2941, 2864, 1697, 1463, 1271, 1221, 1164, 1073 cm-i. Ή-NMR (CDCb) δ: 0.80-1.12 (28H, m), 1.92 (3H, s), 3.62, 3.85 (2H, AB, J= 12 Hz), 3.68, 4.11 (2H, AB, J= 13 Hz), 4.11 (lH, d, J= 4 Hz), 4.55 (1H, d, J= 4 Hz), 5.21, 5.28 (2H, AB, J= 12 Hz), 5.98 (1H, s), 7.30-7.44 (5H, m), 7.61 (1H, s), 8.80 (1H, br).
[0088] (11) 化合物 12の合成
窒素気流下、前反応で得られた粗成績体 11 (0.35 mg, 0.53 mmol)の塩化メチレン 溶液(10 ml)に氷冷下、 1M三塩化ホウ素へキサン溶液(5.29 ml, 5.29 mmol)を加え、 1時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水 、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得 られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ口ホルム:メタノール = 50: 1)により精製し、化合物 12 (0.27 g, 96%)を白色固体として得た。
[0089] [数 11] mp 102-10413. IR レ max (KBr): 4326, 3178, 3059, 2947, 2864, 1698, 1564, 1464, 1270, 1043 cm-i. Ή-NMR (CDCls) δ: 0.99.1.25 (28H, m), 1.93 (3H, s), 2.54, 3.68 (2H, AB, J= 13 Hz), 3.67, 4.06 (2H, AB, J= 13 Hz), 4.10 (lH, d, J= 2 Hz), 4.36 (1H, d, J= 2 Hz), 6.17 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.71 (1H, br).
[0090] (12) 化合物 13の合成
ィ匕合物 12 (0.19 g, 0.36 mmol) (D IM p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム—メタノール 溶液(3.6 ml)に、室温にて 20%ホルムアルデヒド水溶液(0.06 ml, 0.40 mmol)を加え 、 10分間撹拌した。さらに、氷冷下シアン化水素化ホウ素ナトリウム (45 mg, 0.72 mmol)を加え、 1時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで抽出し、水、飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、化合物 13 (0.19 g, 100%)を白色固体として得た。
[0091] [数 12]
IR レ max (KBr): 2947, 2868, 1695, 1464, 1267, 1163, 1038 cm"1. Ή-NMR (CDCls) 6: 0,94-1.12 (28H, m), 1.92 (3H, d, J= 1 Hz), 2.60, 2.91 (2H, AB, J= 11 Hz), 2.76 (3H, s), 3.67, 4.08 (2H, AB, J= 13 Hz), 3.95 (1H, d, J= 3 Hz), 4.33 (1H, d, J= 3 Hz), 6.24 (1H, s), 7.73 (1H, d, J= 1 Hz), 8.56 (1H, br).
[0092] (13) 化合物 14の合成
化合物 13 (46 mg, 0.085 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 ml)にフッ化テトラ— n— ブチルアンモニゥム(1M inテトラヒドロフラン, 0.17 ml, 0.17 mmol)を加え、室温で 5分 間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(酢酸ェチル:メタノール = 15 : 1)により精製し、化合物 14 (25 mg, 100%)を白色 固体として得た。
[0093] [数 13] rap 101-103T:. Ή-NMR (CD3OD) δ: 1.85 (3H, d, J= 1 Hz), 2.71 (3H, s), 2.71, 2.88 (2H, AB, J= 11 Hz), 3.69, 3.76 (2H, AB, J= 12 Hz), 3.94 (1H, d, J= 3 Hz), 4.23 (lH, d, J= 3 Hz), 6.21 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 1 Hz).
[0094] (14) 化合物 15の合成
化合物 14 (0.16 g, 0.54 mmol)のピリジン溶液(10 ml)に塩化 4, 4'ージメトキシトリチ ノレ(0.22 g, 0.64 mmol)をカロえ、室温で 12時間撹拌した。反応液に飽和重曹水をカロ え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一(1%トリェチルァミン含有 n—へキサン:酢酸ェチル = 1: 2→酢酸ェチル:メタノーノレ = 30 : 1)にて精製し、化合物 15 (0.30 g, 93%)を白色固体として得た。
[0095] [数 14] mp 133.134で. Ή-NMR (CDCls) δ 1.45 (3Η, d, J= 1 Hz), 2.52 (1H, d, J= 9 Hz), 2.72 (3H, s), 2.77 (2H, s), 3.32, 3.37 (2H, AB, J= 11 Hz), 3.79 (6H, s), 4.23 (lH, dd, J= 3, 9 Hz), 4.35 (1H, d, J= 3 Hz), 6.35 (lH, s), 6.84 (4H, d, J= 8 Hz), 7.22-7.46 (9H, m), 7.75 (1H, d, J= 1 Hz), 8.25 (1H, br). [0096] (15) 化合物 16の合成
化合物 15 (0.17 g, 0.28 mmol)及び 4, 5—ジシァノイミダゾール(40 mg, 0.34 mmol) のァセトニトリル溶液(6 ml)に、 2—シァノエチルー Ν,Ν,Ν',Νしテトライソプロピルホス ホロアミダイト(0.13 ml, 0.42 mmol)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応液に飽和重 曹水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗成績体をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(1%トリェチルァミン含有 n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)、 ついで再沈澱 (酢酸ェチルーへキサン)により精製し、化合物 16 (0.20 g, 88%)を白色 固体として得た。
[0097] [数 15] mp 65-65^. siP NMR (acetone-d6) δ: 148.69, 149.82.
[0098] (16) 化合物 17の合成
窒素気流下、 1 ,2, 4,ートリアゾール(278 mg, 4.03 mmol)のァセトニトリル懸濁液(9 ml)に、氷冷下、塩化ホスホリル(86 ml, 0.92 mmol)を加え 10分間激しく撹拌し、さら にトリエチルァミン(0.64 ml, 4.62 mmol)を加え 35分間撹拌した。氷冷下、化合物 16 (95 mg, 0.12 mmol)のァセトニトリル溶液(3 ml)をカロえ、 5.5時間撹拌した後、室温で さらに 2.5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 2)、ついで再沈澱(酢酸ェチルーへキサン)により精製し、化合物 17 (83 mg, 83%) を白色固体として得た。
[0099] [数 16] mp 107.109"C. 31P'NMR (acetone de) δ: 148.24, 149.91,
[0100] (17) 化合物 18の合成
化合物 12 (100 mg, 0.19 mmol)およびトリェチルァミン(32 ml, 0.12 mmol)の塩化メ チレン溶液(3 ml)に、氷冷下、塩化フエノキシァセチル(29 ml, 0.21 mmol)を加え 30 分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた 粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n—へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)によ り精製し、化合物 18 (115 mg, 92%)を白色固体として得た。
[0101] [数 17] mp 124-126t:. Ή-NMR (CDCla) δ: 1.02-1.13 (28Η, m), 1.92 (3Η, s), 3.49 (1H, AB, J= 13 Hz), 3.73 (1H, AB, J= 14 Hz), 4.16 (1H, d, J= 3 Hz), 4.18 (1H, AB, J= 13 Hz), 4.23 (1H, AB, J= 14 Hz), 4.57 (1H, d, J: 3 Hz), 4.91 (1H, AB, J= 16 Hz), 5.00 (1H, AB, J= 16 Hz), 5.97 (1H, s), 6.92-7.00 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.60 (1H, s), 9.59 (1H, brs).
[0102] (18) 化合物 19の合成
窒素気流下、室温で化合物 18 (0.34 g, 0.51 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 ml )にフッ化テトラ n—ブチルアンモニゥム(1 Mテトラヒドロフラン溶液, 1.0 ml, 1.0 mmol) を加え、 5分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー(酢酸ェチル:メタノール = 15 : 1)により精製し、化合物 19 (0.20 g, 95%)を白色固体として得た。
[0103] [数 18] mp 144-146 . Ή-NMR (CDaOD) δ: 1.85 (3Η, s), 3.53 (1H, AB, J= 13 Hz), 3.77 (1H, AB, J= 13 Hz), 3.85 (1H, AB, J= 13 Hz), 4.18 (1H, AB, J= 13 Hz), 4.20 (1H, d, J= 2 Hz), 4.60 (1H, d, J= 2 Hz), 4.93 (1H, AB, J= 16 Hz), 5.04 (1H, AB, J= 16 Hz), 6.05 (lH, s), 6.91-6.97 (3H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.90 (lH, s).
[0104] (19) 化合物 20の合成
窒素気流下、室温で化合物 19 (0.17 g, 0.41 mmol)のピリジン溶液(8 ml)に塩ィ匕 4, 4しジメトキシトリチル(0.25 g, 0.73 mmol)を加え、 7時間撹拌した。反応液に飽和重 曹水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(1%トリェチルァミン含有 n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1→酢酸ェチル :メタノール = 50 : 1)により精製し、化合物 20 (0.25 g, 86%)を白色固体として得た。
[0105] [数 19] mp 144-145T:. Ή-NMR (CDCla) δ: 1.44 (3H, s), 2.65 (IH, br), 3.40 (1H, AB, J= 11 Hz), 3.44 (1H, AB, J= 13 Hz), 3.52 (IH, AB, J= 11 Hz), 3-80 (6H, s), 4.23 (IH, AB, J= 13 Hz), 4.44 (IH, d, J= 3 Hz), 4.63 (IH, d, J= 3 Hz), 4.86 (IH, AB, J= 16 Hz), 4.99 (1H, AB, J= 16 Hz), 6.04 (1H, s), 6.83-6.98 (7H, m), 7.25-7.43 (11H, m), 7.65 (1H, s), 8.38 (IH, br).
[0106] (20) 化合物 21の合成
化合物 20 (0.25 g, 0.35 mmol)及び 4, 5—ジシァノイミダゾール(41 mg, 0.35 mmol) のァセトニトリル溶液(7 ml)に、 2—シァノエチルー Ν,Ν,Ν',Νしテトライソプロピルホス ホロアミダイト(0.13 ml, 0.42 mmol)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反応液に飽和重 曹水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗成績体をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(1%トリェチルァミン含有 n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)、 ついで再沈澱(酢酸ェチル -へキサン)により精製し、化合物 21 (0.27 g, 85%)を白色 固体として得た。
[0107] [数 20] mp 107-109T:. sip-NMR (acetone- cfe) δ: 149.79, 151.04.
[0108] (21) 化合物 22の合成
窒素気流下、 1 ,2, 4,ートリアゾール(229 mg, 3.32 mmol)のァセトニトリル懸濁液(10 ml)に、氷冷下、塩化ホスホリル(71 ml, 0.76 mmol)を加え 10分間激しく撹拌し、さら にトリエチルァミン(0.53 ml, 3.81 mmol)を加え 35分間撹拌した。氷冷下、化合物 21 (90 mg, 0.10 mmol)のァセトニトリル溶液(2 ml)をカ卩え、 5時間撹拌した。反応液に飽 和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗成績体を再沈澱 (酢酸ェ チル -へキサン)により精製し、化合物 22 (90 mg, 95%)を白色固体として得た。
[0109] [数 21] mp 104- 106で. 3ip-NMR {acetone- d) δ: 149.58, 151.29.
[0110] (22) 化合物 23の合成 窒素気流下、 1 ,2, 4,ートリアゾール(1.41 g, 20.4 mmol)のァセトニトリル懸濁液(61 ml)に、氷冷下、塩化ホスホリル(0.44 ml, 4.67 mmol)を加え 10分間激しく撹拌し、さ らにトリエチルァミン(3.27 ml, 23.4 mmol)を加え 35分間撹拌した。氷冷下、化合物 1 1 (409 mg, 0.62 mmol)のァセトニトリル溶液(3 ml)をカロえ、 2時間撹拌した後、室温 でさらに 3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 得られた粗成績体 23 (497 mg)は精製せず、次の反応に用いた。
[0111] [数 22]
Ή-NMR (CDCla) δ: 0.92-1.12 (28Η, m), 2.47 (3H, s), 3.66 (lH( AB, J= 12 Hz), 3.72 (1H, AB, J= 13 Hz), 3.90 (1H, AB, J= 12 Hz), 4.06 (1H, d, J= 3 Hz), 4.16 (1H, AB, J= 13 Hz), 4.73 (1H, d, J= 3 Hz), 6.11 (1H, s), 7.25-7.48 (5H, m), 8.12 (1H, s), 8.24 (1H, s), 9.32 (1H, s).
[0112] (23) 化合物 24の合成
化合物 23 (497 mg)の 1 ,4一ジォキサン溶液(10.6 ml)に、室温で 28%アンモニア水 溶液(1.76 ml)を加え、 2時間撹拌した。溶媒を減圧流去し、得られた粗成績体をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(クロ口ホルム:メタノーノレ = 30: 1)により精製し、化合 物 24 (343 mg, 84% from 11 in 2 st印 s)を白色固体として得た。
[0113] [数 23] mp 137 139^;. Ή-NMR (CDCh) δ: 0.93-1.11 (28Η, m), 2.03 (3H, s), 3.62 (lH, AB, J= 12 Hz), 3.69 (1H, AB, J= 13 Hz), 3.85 (1H, AB, J= 12 Hz), 4.03 (1H, d, J= 3 Hz), 4.11 (1H, AB, J= 13 Hz), 4.59 (lH, d, J= 3 Hz), 5.24 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.26-7.45 (5H, m), 7.74 (1H, s).
[0114] (24) 化合物 25の合成
化合物 24 (175 mg, 0.26 mmol)の塩化メチレン溶液(2.6 ml)に、氷冷下、飽和重曹 水(0.8 ml, 0.79 mmol)と塩化ベンゾィル(92 ml, 0.79 mmol)をカロえ、 2時間撹拌した 後、室温でさらに 1.5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ口ホルム)に より精製し、化合物 25 (161 mg, 80%)を白色固体として得た。 [0115] [数 24] mp 216-218 :. Ή-NMR (CDCI3) δ: 0.99-1.12 (28H, m), 2.12 (3H, s), 3.63 (1H, AB, J= 12 Hz), 3.70 (m, AB, J= 13 Hz), 3.87 (1H, AB, «/= 12 Hz), 4,11 (lH, d, J= 3 Hz), 4.13 (1H, AB, 13 Hz), 4.59 (1H, d, J: 3 Hz), 5.22 (lH, AB, J= 12 Hz), 5.29 (1H, AB, J= 12 Hz), 6.02 (1H, s), 7.31-7.53 (8H, m), 7.88 (1H, s), 8.30-8.33 (2H, m).
[0116] (25) 化合物 26の合成
窒素気流下、化合物 25 (115 mg, 0.15 mmol)の塩化メチレン溶液(7.5 ml)に、一 78 °C冷却下、 1 M三塩化ホウ素へキサン溶液(1.35 ml, 1.35 mmol)を加え、 1.5時間撹 拌し、氷冷下でさらに 2.5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。得られた粗成績体 26 (90 mg)は精製せず、次の反応に用いた。
[0117] [数 25]
Ή-NMR (CDCla) δ: 0.99.1.13 (28Η, m), 2.14 (3H, s), 2.57 (1H, AB, J= 13 Hz), 3.69 (1H, AB, J= 14 Hz), 3.70 (1H, AB, J= 13 Hz), 4.09 (lH, AB, J= 14 Hz), 4.11 (lH, d, J= 3 Hz), 4.42 (1H, d, J= 3 Hz), 6.22 (1H, s), 7.42-7.56 (3H, m), 7.91 (1H, s), 8.30-8.33 (2H, m).
[0118] (26) 化合物 27の合成
窒素気流下、化合物 26 (90 mg)とトリエチルァミン(25 ml, 0.18 mmol)の塩化メチレ ン溶液(1.5 ml)に、氷冷下、塩化フヱノキシァセチル(23 ml, 0.17 mmol)を加え 45分 間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗 成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n—へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)により 精製し、化合物 27 (49 mg, 42% from 23 in 2 st印 s)を白色固体として得た。
[0119] [数 26] mp 224-226^. Ή-NMR (CDCI3) δ: 0.99.1.14 (28Η, m), 2.13 (3H, s), 3.52 (1H, AB, J= 13 Hz), 3.75 (1H, AB, J= 13 Hz), 4.17 (1H, AB, J= 13 Hz), 4.18 (1H, d, J= 3 Hz), 4.23 (1H, AB, J= 13 Hz), 4.61 (1H, d, J= 3 Hz), 4.92 (lH, AB, J= 16 Hz), 5.05 (lH, AB, J = 16 Hz), 6.01 (1H, s), 6.95-7.02 (3H, m), 7.29 (2H, m), 7.42-7.57 (4H, m), 7.79 (1H, s), 8.30-8.33 (2H, m).
[0120] (27) 化合物 28の合成 窒素気流下、室温で化合物 27 (45 mg, 0.06 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.2 ml )に、フッ化テトラ n—ブチルアンモニゥム(1 Mテトラヒドロフラン溶液, 0.12 ml, 0.12 mmol)を加え、 10分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)により精製し、化合物 28 ( 31 mg, 100%)を白色固体として得た。
[0121] [数 27] m 148-150 :. Ή-NMR (pyridine -ds) δ: 1.94 (3H, s), 4.08 (1H, AB, J= 13 Hz), 4.23 (1H, AB, J= 12 Hz), 4.30 (lH, AB, J= 12 Hz), 4.73 (1H, AB, 13 Hz), 5.21 (1H, AB, J= 16 Hz), 5.28 UH, d, J= 3 Hz), 5.42 (lH, AB, J= 16 Hz), 5.42 (lH, d, J: 3 Hz), 6.61 (1H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.27-7.36 (4H, m), 7.45-7.54 (3H, m), 7.73 (1H, s), 8.54-8.56 (2H, m).
[0122] [実施例 2] オリゴヌクレオチド類縁体の合成及び精製
(1) 2',4'-BNANC修飾オリゴヌクレオチドの合成
2',4'-BNANCモノマーユニットを含有するオリゴヌクレオチド類縁体(1)一 (22)は、 標準的なホスホロアミダイトプロトコールに従って、核酸自動合成機 Expedite™ 8909 (ABI社製)により 0.2 mmolスケールで合成した。アミダイトと 5し末端の水酸基とのカツ プリング時間は、天然のヌクレオシドアミダイトでは 94秒、 2',4し BNANCアミダイト(16、 17および 21)では 300秒に設定した。
[0123] 5 '—末端が DMTr基保護され、固相支持された状態の 2',4'_BNANG修飾オリゴヌタレ ォチドに対し、それぞれ、 28%アンモニア水によるカラムからの切り出し (1.5h)を行い 、切り出したオリゴヌクレオチド類縁体を 28%アンモニア水中、 16h、 60°Cで反応させ、 すべての保護基の脱保護を行った。
[0124] NAP- 10カラムによる簡易精製を行い、分画した各フラクションを UV分析した。
[0125] UV測定の結果をもとに、オリゴを含むフラクションを凍結乾燥し、さらに逆相
HPLC(WakoPakR WS-DNA column, 10.0 mm x 250 mm)により精製した(条件: 0.1Mト リエチルアンモニゥム酢酸バッファー(pH7.0)中、 3 ml/min.で 30分の 8—16%ァセトニト リルのグラディエント)。合成されたオリゴヌクレオチド類縁体の純度は、逆相 HPLC (WakoPakR WS-DNA column, 4.6 mm x 250 mm)により確認した(条件: 0.1Mトリェチ ルアンモニゥム酢酸バッファー(ρΗ7·0)中、 1 ml/min.で 30分の 8—16%ァセトニトリルの グラディエント)。また、分子量は、 MALDI-TOF- MASS測定により決定した。
[0126] 以下に合成したオリゴヌクレオチド類縁体(1)一(22)を示す。
[0127] [化 7]
(22) 5'- 1 I I I I I I I YT-3'
[0128] 得られた 2',4'- BNANG修飾オリゴヌクレオチドの収量、収率を以下に示す (
[0129] [表 1] 収量 (nmol) 収率 (%)
Oligonucleotides
① 5'-GCGTTXTrTGCT-3' 94.91 47.5
② 5'-GCG XTXTGCT-3, 118.67 59.3
③ 5'-GCGXTXTXTGCT-3' 126.12 63.1
④ 5 -GCGTTXXXTGCT-3' 66.94 33.5
⑤ 5 -GCGXXXXXXGCT-3 99.40 49.7
⑥ 5'-ΤΤ Γ「 CTXTmCTmCTmCT-3, 72.44 36.2
⑦ 5'- l I I I XmCTXTmCXmCTmCT-3' 61.07 30.6
⑧ 5'- l 1 1 1 CXXXmCTmCTmCT'3, 60.40 30.2
⑨ 5'-XTXTXmCXTXmCXmCXmCT-3' 41.60 20.8
⑩ 5'-TX XmCTXTmC)(mCTX叮 -3' 25.40 12.7
⑪ 5'-xnrxm ^xmCTmcxmCT-3' 81.80 40.9
⑫ 5'- l 1 1 1 m I XT-3' 100.13 50.1
[0130] 更に、合成した 2',4し BNA G修飾オリゴヌクレオチドの MALD卜 TOF MS測定結果を 下記の表に示す。
[0131] [表 2]
Calcd.For (Μ-Η)· Found ( -H)-
Oligonucleotides
① S'-GCGTTXTTTGCT-a' 3689.47 3688.52
② 5'-GCGTTXTXTGCT-3' 3746.52 3746.89
③ 5'-GCGXTXTXTGCT-3, 3803.57 3804.93
④ 5'-GCGTTXXXTGCT-3' 3803.57 3803.18
⑤ 5 -GCGXXXXXXGCT-3' 3974.73 3975.31
⑥ 5'- l 1 1 1 1 mCTXTmCTmCTmCT-3' 4553.11 4552.67
⑦ 5'- 1 1 1 1 XmCTXTmCXmCTmCT-3' 4667.21 4667.36
⑧ 5'- ! 1 1 1 1 mCXXXmCTmCTmCT-3' 4667.21 4666.86
⑨ 5 -XTXTXmCXTXmCXmCXmCT-3' 4895.42 4896.42
® 5'-TXTTXmCTXTmCXmCTX*T-3' 4781.32 4781.18
® 5'-X 1 1 1 XmCTTXmCTmCXmCT-3' 4724.26 4723.73
@ 5'- l 1 1 1 1 1 1 1 XT-3' 3036.06 3036.36
⑬ 5'-GCGTTYTTTGCT-3' 3675.44 3675.80
® 5'-GCG YTYTGCT-3' 3718.47 3717.15
® 5 -GCGYTYTYTGCT-3' 3761.49 3762.64
® 5 -GCGTTYYYTGCT-3' 3761.49 3761.24
⑰ 5 -GCGYYYYYYGCT-3' 3890.57 3890.62
⑱ 5'- l 1 1 I l mCTYTmCTmCTmCT-3' 4539.08 4540.11
@ 5'- 1 1 1 1 YmCTYTmCYmCTr CT-3' 4625.13 4625.74
⑳ 5'-TTTTTmCYYYmCTmCTmCT-3' 4625.13 4625.71
(21) 5 -YTYTYmCYYYmCYmCYmCT-3' 4797.23 4797.80
(22) 5'- 1 I I I I I I I YT-3' 3022.03 3021.93
[0132] [実験例 1] 2',4'_BNAN修飾オリゴヌクレオチドの融解温度 (Tm)測定(二重鎖形成 能評価)
実施例で合成したオリゴヌクレオチド類縁体(1)一 (5)および(13)—(17) (アン チセンス鎖)と天然 DNAあるいは RNAオリゴヌクレオチドのセンス鎖とをアニーリング 処理したものの融解温度 (Tm)を測定することにより、アンチセンス鎖の二重鎖形成 能を調べた。
[0133] 終濃度をそれぞれ、 NaCI lOOmM、リン酸ナトリウム緩衝液(pH7. 2) 10mM、ァ ンチセンス鎖 4 μ Μ、センス鎖 4 Μとしたサンプル溶液(500 L)を沸縢水中に浴 し、 10時間かけて室温まで冷却した。分光光度計(Beckman,DU-650)のセル室内に 結露防止のために窒素気流を通し、サンプル溶液を 5°Cまで徐々に冷却し、さらに 2 ◦分間 10°Cに保った後、測定を開始した。温度は 90°Cまで毎分 0. 5°Cずつ上昇さ せ、 260nmにおける紫外部吸収を測定した。
[0134] 結果を表 3、表 4に示す。
[0135] [表 3]
D NA|g(5'-AGCAAAAAACGC-3')に対する二 :重鎖形成能 (Tm値評価) : °C
アンチセンス鎖 Tm ^jTm/mod.
5'-GCGTTTTTTGCT-3' 50 Natural
① 5'-GCG XTTTGCT-3' 49 -1
② 5'-GCGTTXTXTGCT-3' 49 -0.5
③ 5'-GCGXTXTXTGCT-3' 51 -0.3
④ 5'-GCGTTXXXTGCT-3' 50 0
⑤ 5'-GCGXXXXXXGCT-3' 61 +1.8
⑬ 5'-GCGTTYTTTGCT-3' 51 +1
⑭ 5'-GCGTTYTYTGCT-3' 52 +1
⑩ 5'-GCGYTYTYTGCT-3' 55 +1.7
® 5'-GCGTTYYYTGCT-3' 57 +2.3
⑰ 5'-GCGYYYYYYGCT-3' 73 +3.8
Conditions: 100 mM NaCI, 10 mM Na2HP04 buffer (pH7.2), [strand] = 4 μΜ.
Tmは 3回以上の実験の平均値
[0136] [表 :4]
RNA鎖 (5'-AGCAAAAAACGC-3')に対する.二重鎖形成能 (Tm値評価) :。C
アンチセンス鎖 Tm Tm/mod.
5'-GCGTTTTTTGCT-3' 45 Natural
① 5'-GCGTTX"n GCT-3' 50 +5
② 5'-GCGTTXTXTGCT-3' 56 +5.5
③ 5'-GCGXTXTXTGCT-3' 63 +6
④ 5'-GCGTTXXXTGCT-3' 59 +4.7
⑤ 5'-GCGXXXXXXGCT-3' 80 +5.8
⑩ 5'-GCGTTYTTTGCT-3' 51 +6
⑭ 5'-GCG YTYTGCT-3' 56 +5.5
⑩ 5'-3CGYTYTYTGCT-3' 64 +6.3
® 5'-GCGTTYYYTGCT-3' 61 +5.3
⑰ 5'-GCGYYYYYYGC丁- 3' 83 +6.3
Conditions: 100 mM NaCI, 10 mM Na2HP04 buffer (pH7.2), [strand] = 4 μΜ.
Tmは 3回以上の実験の平均値 以上より、本発明のヌクレオチド類縁体は、一本鎖 DNA (センス鎖)に対する二重 鎖形成能に比較して一本鎖 RNA (センス鎖)に対する二重鎖形成能が格段と高ぐ アンチセンス法に適するものと考えられる。
[実験例 2]2',4'-BNANG修飾オリゴヌクレオチドの Tm測定 (三重鎖形成能評価) 実施例で合成したオリゴヌクレオチド類縁体(6) (11)および(18)—(21)につい て、実験例 1と同様の方法により、下記の標的 2本鎖 DNAとの三重鎖形成能を調べ た。測定の際の塩濃度や pHについては各表の下に記載してある条件を用いた。
[0138] 結果および実験条件を表 5に示す。
[0139] [表 5-1] 表 5― 1. Tm values of 2',4'-BNAN" oliaonucleotides with dsDNA.
5 1 - d (GCTAAAAAGAAAGAGAGATCG) - 3 1
3 ' - d (CGATTTTTCTTTCTCTCTAGC ) - 5 ' oligonucleotides Tm (A TJmodification) (°C)
5-1111 じ 11 じ じ じ卜 3' 33
⑥ 5'-1111 CTXTmCTmCTmCT-3, 38 (+5.0)
⑦ 5'-111 I mCTXTmCXmCTmCT-3' 47 (+4.6)
⑧ 5'-l M 1 lmCXXXmCTmCTmCT-3' 42 (+3.0)
(9) 5'-XTXTXmCXTXmCXmCXmCT-3' 59 (+3.7)
⑩ 5'-TX XmCTXTmCXmCTX*T-3' 50 (+3.4)
⑪ 5'-X1TTXmC^XmCTmCXmC丁- 3' 45 (+3.0)
⑱ b'-l 111 じ 1 Y じ じ じ卜 3' 44 (+11.0)
⑲ 5'- 1111 YmCTYTmCYmCTmCT-3' 60 (+9.0)
⑩ 5'-TmrmCYYYmCTmCTmCT-3' 59 (+8.7)
(21) 5'-YTYTYmCYTYmCYmCYmCT-3' 78 (+6.4)
Conditions: 1 0 m KCI, 7 mM Na2HP0-i buffer (pH 7.0), each strand 1.5 μ , 5°C to 90°C (0.5°C/nnin).X*:2, J4,-BNANC(N-Me)-mC
[0140] [表 5-2] values of 2',4'-BNANC oligonucleotides with dsDNA.
- d (GCTGCTAAAAAGAAAGAGAGATCGTCG) - 3 '
- d (CGACGATTTTTCTTTCTCTCTAGCAGC) - 5 '
oligonucleotides Tm (Δ Tm/modification) (°C)
b'- 11111 mC 11 じ lmじ lmじ卜; i' 43
⑥ 5'- i 1111 mCTXTmCTmCTmCT-3' 49 (+6.0)
⑦ 5'- 1111 XmCTXTmCXmCTmCT-3' 61 (+6.0)
⑧ 5'- 11111 mCXXXmCTmCTmCT-3' 54 (+3.6)
® 5'-XTXTXmCXTXmCXmCXmCT-3, >80 (>+5)
⑩ 5'-TX XmCTXTmCXmCTX*T-3, 63 (+4.0)
⑪ 5'-XI 1 IXmCTTXmCTmCXmCT-3' 59 (+4.0)
b'-l 1 11 lmUIYImClmUlmCI-3' 55 (+12.0)
⑬ 5'- 1 i 11 YmCTYTmCYmCTmCT-3' 73 (+10.0)
5'- 1 I I I 1 mCYYYmCTmCTmCT-3, 71 (+9.3)
(21) 5'-YTYTYmCYTYmCYmCYmCT-3' >80 (>+5)
Conditions: 140 mM KCI, 10 mM MgCI2, 7 mM Na2HP04 buffer (pH 7.0), each strand 1.5 μΜ, 5°C to 90°C (0.5°C/min). X*:2',4'-BNANC(N-Me)-mC
[0141] [表 5-3] 表 5— 3 · Sequence selective triplex-formation of 2' ,4'-BNANC oligonucleotides.
5 ' - d (TTTTTmCTZTmCTmCTraCT) - 31
- d (GCTAAAAAGAMAGAGAGATCG) - 3 '
- d (CGATTTTTCTNTCTCTCTAGC) - 51
rm (Δ 7"m Tm(m|SmatCh>― 7"m<ma'ch) )(°C)
M N- AT G-C CG 丁- A natural-T 43 21 (-22) 25 (-18) 18 (-25)
⑥ X [2',4'-BNANC (N- e)] 50 24 (-26) 22 (-28) 14 (-36)
⑱ Y I2',4'-BNANC (N-H)] 55 30 (-25) 28 (-27) 25 (-30)
Condは ions: 140 mM KCI, 7 mM sodium phosphate buffer (pH 7,0), each strand 1.5 μΜ, 5°C to 90°C
(0.5°C/i7iin). C: 2'-deox -5-methylcytidine.
[0142] 表 5に示すように、本発明のオリゴヌクレオチド類縁体(6)—(11)および(18)—(2 1 )には優れた三重鎖形成能が認められた。また配列選択性に関しても天然を上回 つていることから、アンチ一ジーン法などにも極めて有用であると考えられる。
実験例 3 :酵素耐性の測定
天然型(DNAオリゴヌクレオチド)及び非天然型の下記のオリゴヌクレオチドにつレヽ て、オリゴヌクレオチドを 3 '側から分解するェキソヌクレアーゼに対する耐性を調べた
[0143] l) 10mM MgClを含む 50mM Tris— HC1バッファ一(ρΗ 8. 0) 400mL中に,
2
それぞれのオリゴヌクレオチド類と 3しェキソヌクレアーゼの蛇毒ホスホジエステラー ゼ (Boehringer Mannheim)かそれぞれ 25mg/ mLと 0. 5mg/ mLになるよつにカ卩えて 37°Cに保つ。
[0144] 2)—定時間後、 HPLCで各オリゴヌクレオチド類の残存率を測定する。
[0145] 測定に用いたオリゴヌクレオチドの配列を以下に示す。
[0146] 5'-ΤΤΤΤΤΤΤΤΧΤ-3'
[0147] [化 8]
D-dlgo 2·,4'-ΒΝΑ
(このうち、 Xが DNAモノマーの場合、完全天然型 DNAオリゴヌクレオチドであり、 他のヌクレオチド類縁体を含有するオリゴヌクレオチドは部分非天然型オリゴヌクレオ チドである。また、 Xが 2',4'_BNANC(N-Me)であるオリゴヌクレオチド類縁体が本発明 のオリゴヌクレオチド類縁体である。 ) HPLCによる各オリゴヌクレオチド類の残存率の経時変化を表 6及び図 1に示した。
[0149] 表 6及び図 1中、「% of intact oligonucleotidejとは、 0時点における未分解オリゴヌ クレオチドに対する、測定時点における未分解オリゴヌクレオチドの残存率0 » (HPL
C定量)を示す。
[0150] [表 6]
MiHtM
. ¾ of intact oliopnudeotidc
o!>9 nucleotide ■'■ ■■■■■■■ . '"'■ '■■
Omin 5min 10min 20mtn 40min 90rnin -otigo 100 0 0 0 0 0
2,'4'·ΒΝΑ 100 37 4 S 1 0
■ S-oiigo 100 94 92 91 83 70
2, I4,-BNANC 100 100 99 98 94 80
[0151] 表 6および図 1の結果から、本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は、天然型及びその 他の非天然型のオリゴヌクレオチドに比較して優れた酵素耐性を有していることがわ かった。

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (I)で表される化合物及びその塩。
[化 1]
(式中、 Baseは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水 素環基を示す。
R、 Rは、同一又は異なって、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル
1 2
基、アルケニル基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、ァラルキル基、アシノレ基、スルホ ニル基、シリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、または、 _P ( R ) R [式中、 R及び Rは、同一または異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護
4 5 4 5
された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基 、炭素数 1一 5のアルコキシ基、炭素数 1一 5のアルキルチオ基、炭素数 1一 6のシァ ノアルコキシ基、または、炭素数 1一 5のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。 ]を 示す。
Rは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァラ
3
ルキル基、アシノレ基、スルホニル基、及び機能性分子ユニット置換基を示す。
mは、 0— 2の整数、及び nは、 1一 3の整数である。 )
[2] Rが、水素原子、脂肪族アシノレ基、芳香族アシノレ基、脂肪族あるいは芳香族スルホ
1
ニル基、 1一 3個のァリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ 、ハロゲンもしくはシァノ基でァリール環が置換された 1一 3個のァリール基で置換さ れたメチル基、または、シリル基である、請求項 1に記載の化合物及びその塩。
[3] R力 水素原子、ァセチル基、ベンゾィル基、メタンスルホニル基、 P-トルエンスルホ
1
ニル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、トリチノレ基、ジメトキシトリチル基、モノメ トキシトリチル基、または、 tert-ブチルジフヱエルシリル基である、請求項 1に記載の 化合物及びその塩。
[4] Rが、水素原子、脂肪族アシノレ基、芳香族アシノレ基、脂肪族あるいは芳香族スルホ ニル基、 1一 3個のァリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ 、ハロゲンもしくはシァノ基でァリール環が置換された 1一 3個のァリール基で置換さ れたメチル基、シリル基、ホスホロアミダイト基、ホスホニル基、リン酸基、または、核酸 合成の保護基で保護されたリン酸基である、請求項 1一 3のいずれか 1項に記載の化 合物及びその塩。
[5] R力 水素原子、ァセチル基、ベンゾィル基、メタンスルホニル基、 P-トルエンスルホ ニル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 tert—ブチルジフヱニルシリル基、 _P ( OC H CN) (N (i-Pr) )、 -P (OCH ) (N (i-Pr) )、ホスホニノレ基、または、 2_クロ 口フエニルもしくは 4—クロロフヱ二ルリン酸基である、請求項 1一 3のいずれか 1項に 記載の化合物及びその塩。
[6] R 、水素原子、フヱノキシァセチル基、炭素数 1一 5のアルキル基、炭素数 1一 5の アルケニル基、炭素数 6— 14のァリール基、 1一 3個のァリール基で置換されたメチ ル基、メタンスルホ二ル基ゃ P-トルエンスルホニル基などの低級脂肪族あるいは芳香 族スルホニル基又はァセチル基などの炭素数 1一 5の脂肪族ァシル基やベンゾィル 基などの芳香族ァシル基である請求項 1一 5のいずれか 1項に記載の化合物及びそ の塩。
[7] Rの機能性分子ユニット置換基が、蛍光あるいは化学発光標識分子、核酸切断活 性官能基、又は細胞内若しくは核内移行シグナルペプチドである請求項 1一 6のい ずれか 1項に記載の化合物及びその塩。
[8] Baseが、プリン一 9ーィル基、 2_ォキソ—ピリミジン一 1ーィル基、または下記ひ群から選 択される置換基を有するプリン一 9ーィル基もしくは 2—ォキソ一ピリミジン一 1ーィル基で ある、請求項 1一 7のいずれか 1項に記載の化合物及びその塩。
ひ群:水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数 1一 5のアルコキシ 基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数 1一 5のアル キルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたァミノ基、炭素数 1一 5のアル キル基で置換されたァミノ基、炭素数 1一 5のアルキル基、および、ハロゲン原子。
Baseが、 6-ァミノプリン一 9ーィル(即ち、アデニニル)、ァミノ基が核酸合成の保護基 で保護された 6—ァミノプリン一 9一ィル、 2, 6—ジァミノプリン一 9一ィル、 2—ァミノ _6—ク ロロプリン一 9一ィル、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2_アミノー 6_クロロブ リン _9_ィル、 2—ァミノ _6_フルォロプリン _9_ィル、ァミノ基が核酸合成の保護基で 保護された 2—ァミノ— 6_フルォロプリン _9_ィル、 2—ァミノ— 6_ブロモプリン— 9—ィル 、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—ァミノ _6_ブロモプリン一 9一ィル、 2_ アミノー 6—ヒドロキシプリン一 9ーィル (即ち、グァニニル)、ァミノ基が核酸合成の保護 基で保護された 2—ァミノ— 6—ヒドロキシプリン— 9—ィル、 6—ァミノ— 2—メトキシプリン— 9 —ィル、 6—ァミノ— 2_クロ口プリン _9_ィル、 6—ァミノ— 2_フルォロプリン _9_ィル、 2, 6—ジメトキシプリン _9_ィル、 2, 6—ジクロ口プリン _9_ィル、 6_メルカプトプリン _9_ ィル、 2—ォキソ—4—ァミノ— 1, 2—ジヒドロピリミジン—1—ィル(即ち、シトシニル)、アミ ノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—ォキソ一 4一アミノー 1, 2—ジヒドロピリミジン _1一ィル、 2_ォキソ _4—ァミノ一 5_フルォロ一1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1_ィル、ァミノ 基が核酸合成の保護基で保護された 2—ォキソ一 4一アミノー 5—フルオロー 1, 2—ジヒド 口ピリミジン一 1-ィル、 4—ァミノ一 2—ォキソ一5—クロ口一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1—ィ ル、 2_ォキソ _4ーメトキシ一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1_ィル、 2_ォキソ _4_メルカプト —1, 2—ジヒドロピリミジン一 1_ィル、 2_ォキソ _4—ヒドロキシ一1 , 2—ジヒドロピリミジン — 1-ィル(即ち、ゥラシ二ル)、 2—ォキソ一4—ヒドロキシ一5—メチル一1 , 2—ジヒドロピリ ミジン一 1—ィル(即ち、チミ二ル)、 4—ァミノ— 5—メチルー 2—ォキソ—1 , 2—ジヒドロピリミ ジン一 1ーィル (即ち、 5—メチルシトシニル)、または、ァミノ基が核酸合成の保護基で 保護された 4—ァミノ— 5_メチル _2_ォキソ— 1 , 2—ジヒドロピリミジン _1—ィルである、 請求項 1一 8のいずれか 1項に記載の化合物及びその塩。
mが 0であり、 nが 1である、請求項 1一 9のいずれ力、 1項に記載の化合物及びその塩 下記一般式 (II)で表されるヌクレオシド類縁体の単位構造の 1種以上を 1または 2個 以上含有する DNAオリゴヌクレオチド又は RNAオリゴヌクレオチド類縁体としてのオリ ゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩。但し、オリゴヌクレオチド類 縁体中の各ヌクレオシド間の結合形態は、天然核酸と同じリン酸ジエステル結合 [一 o
P (O―)〇-]以外にホスホロチォアート結合 [-OP (〇)(S— ) 0-]を 1又は 2個以上含
2
有していてもよぐまた、前記の構造の 1種以上を 2個以上含有する場合は、当該構 造間で Baseは同一または異なることができる。
[化 2]
(式中、 Baseは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水 素環基を示す。
Rは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァラ
3
ルキル基、アシノレ基、スルホニル基、シリル基、及び機能性分子ユニット置換基を示 す。
mは、 0 2の整数、及び nは、 1一 3の整数である。
[12] Rが、水素原子、脂肪族アシノレ基、芳香族アシノレ基、脂肪族あるいは芳香族スルホ
1
ニル基、 1一 3個のァリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ 、ハロゲンもしくはシァノ基でァリール環が置換された 1一 3個のァリール基で置換さ れたメチル基、または、シリル基である、請求項 11に記載のオリゴヌクレオチド類縁体 またはその薬理学上許容される塩。
[13] R 、水素原子、ァセチル基、ベンゾィル基、メタンスルホニル基、 p-トルエンスルホ
1
ニル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、トリチノレ基、ジメトキシトリチル基、モノメ トキシトリチル基、または、 tert-ブチルジフヱエルシリル基である、請求項 11に記載 のオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩。
[14] Rが、水素原子、脂肪族アシノレ基、芳香族アシノレ基、脂肪族あるいは芳香族スルホ
2
ニル基、 1一 3個のァリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ 、ハロゲンもしくはシァノ基でァリール環が置換された 1一 3個のァリール基で置換さ れたメチル基、シリル基、ホスホロアミダイト基、ホスホニル基、リン酸基、または、核酸 合成の保護基で保護されたリン酸基である、請求項 11一 13のいずれ力 1項に記載 のオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩。
[15] R力 水素原子、ァセチル基、ベンゾィル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、メ タンスルホニル基、 p-トルエンスルホニル基、 tert—ブチルジフヱニルシリル基、 _P (〇 C H CN) (N (i-Pr) )、 _P (〇CH ) (N (i-Pr) )、ホスホニノレ基、または、 2_クロ口 フエニルもしくは 4—クロロフヱニルリン酸基である、請求項 11一 13のいずれ力、 1項に 記載のオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩。
[16] R力 水素原子、フヱノキシァセチル基、炭素数 1一 5のアルキル基、炭素数 1一 5の アルケニル基、炭素数 6— 14のァリール基、 1一 3個のァリール基で置換されたメチ ル基、メタンスルホ二ル基ゃ P-トルエンスルホニル基などの低級脂肪族あるいは芳香 族スルホニル基又はァセチル基などの炭素数 1一 5の脂肪族ァシル基やベンゾィル 基などの芳香族ァシル基である、請求項 11一 15のいずれか 1項に記載のオリゴヌク レオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩。
[17] R の機能性分子ユニット置換基が、蛍光あるいは化学発光標識分子、核酸切断活 性官能基、又は細胞内若しくは核内移行シグナルペプチドである請求項 11一 16の いずれ力 1項に記載のオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩。
[18] Baseが、プリン一 9ーィル基、 2_ォキソ—ピリミジン一 1ーィル基、または下記 α群から選 択される置換基を有するプリン一 9一ィル基もしくは 2—ォキソ一ピリミジン一 1ーィル基で ある、請求項 11一 17のいずれか 1項に記載のオリゴヌクレオチド類縁体またはその 薬理学上許容される塩。
ひ群:水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数 1一 5のアルコキシ 基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数 1一 5のアル キルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたァミノ基、炭素数 1一 5のアル キル基で置換されたァミノ基、炭素数 1一 5のアルキル基、および、ハロゲン原子。
[19] Baseが、 6—ァミノプリン— 9—ィル (即ち、アデニニル)、ァミノ基が核酸合成の保護基 で保護された 6—ァミノプリン _9_ィル、 2, 6—ジァミノプリン _9_ィル、 2—ァミノ— 6—ク ロロプリン一 9一ィル、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—アミノー 6—クロロブ リン一 9一ィル、 2_アミノー 6_フルォロプリン一 9_ィル、ァミノ基が核酸合成の保護基で 保護された 2_アミノー 6_フルォロプリン— 9一ィル、 2_アミノー 6_ブロモプリン一 9—ィル 、ァミノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—ァミノ _6_ブロモプリン一 9一ィル、 2_ アミノー 6—ヒドロキシプリン一 9ーィル (即ち、グァニニル)、ァミノ基が核酸合成の保護 基で保護された 2—ァミノ— 6—ヒドロキシプリン— 9—ィル、 6—ァミノ— 2—メトキシプリン— 9 —ィル、 6—ァミノ— 2_クロ口プリン _9_ィル、 6—ァミノ— 2_フルォロプリン _9_ィル、 2, 6—ジメトキシプリン _9_ィル、 2, 6—ジクロ口プリン _9_ィル、 6_メルカプトプリン _9_ ィル、 2—ォキソ—4—ァミノ— 1, 2—ジヒドロピリミジン—1—ィル(即ち、シトシニル)、アミ ノ基が核酸合成の保護基で保護された 2—ォキソ一 4_アミノー 1, 2—ジヒドロピリミジン _1_ィル、 2_ォキソ _4—ァミノ一 5_フルォロ _1, 2—ジヒドロピリミジン一 1_ィル、ァミノ 基が核酸合成の保護基で保護された 2—ォキソ一 4—アミノー 5—フルオロー 1, 2_ジヒド 口ピリミジン一 1-ィル、 4—ァミノ一 2—ォキソ一5—クロ口一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1—ィ ル、 2_ォキソ _4ーメトキシ一 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1_ィル、 2_ォキソ _4_メルカプト —1, 2—ジヒドロピリミジン一 1_ィル、 2_ォキソ _4—ヒドロキシ一1 , 2—ジヒドロピリミジン — 1-ィル(即ち、ゥラシ二ル)、 2—ォキソ一4—ヒドロキシ一5—メチル一1 , 2—ジヒドロピリ ミジン一 1—ィル(即ち、チミ二ル)、 4—ァミノ— 5—メチルー 2—ォキソ—1 , 2—ジヒドロピリミ ジン一 1ーィル (即ち、 5—メチルシトシニル)、または、ァミノ基が核酸合成の保護基で 保護された 4—ァミノ— 5—メチルー 2—ォキソ—1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1ーィルである、 請求項 11一 18のいずれか 1項に記載のオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学 上許容される塩。
mが 0であり、 nが 1である、請求項 11一 19のいずれ力、 1項に記載のオリゴヌクレオチ ド類縁体またはその薬理学上許容される塩。
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