WO2005016313A1 - Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform - Google Patents

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WO2005016313A1
WO2005016313A1 PCT/EP2004/008792 EP2004008792W WO2005016313A1 WO 2005016313 A1 WO2005016313 A1 WO 2005016313A1 EP 2004008792 W EP2004008792 W EP 2004008792W WO 2005016313 A1 WO2005016313 A1 WO 2005016313A1
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine gegen Missbrauch gesicherte, ohne Extrusion thermogeformte Darreichungsform enthaltend neben einem oder mehreren Wirkstoffen mit Missbrauchspotential sowie ggf. physiologisch verträglichen Hilfstoffen mindestens ein synthetisches oder natürliches Polymer mit einer Bruchfestigkeit von mindestens 500 N und Verfahren zu deren Herstellung.

Description


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   Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform Die vorliegende Erfindung betrifft eine gegen Missbrauch gesicherte, ohne Verfärbung durch Extrusion thermogeformte Darreichungsform enthaltend neben einem oder mehreren Wirkstoffen mit Missbrauchspotential (A) sowie ggf. physiologisch verträglichen Hilfsstoffen (B) mindestens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C) und ggf. mindestens ein Wachs (D), wobei die Komponente (C) sowie die gegebenenfalls vorhandene Komponente (D) jeweils eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist, sowie ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Darreichungsform. 



  Eine Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen weist neben einer ausgezeichneten Wirksamkeit auf ihrem betreffenden Anwendungsgebiet auch ein Missbrauchspotential auf, d. h. sie können von einem Missbraucher eingesetzt werden, um Wirkungen herbeizuführen, die nicht ihrem Bestimmungszweck entsprechen. 



  So werden beispielsweise Opiate, die eine exzellente Wirksamkeit bei der Bekämpfung von starken bis sehr starken Schmerzen zeigen, von Missbrauchern häufig zum Einleiten rauschartiger, euphorisierender Zustände verwendet. 



  Um Missbrauch zu ermöglichen, werden die entsprechenden Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln vom Missbraucher zerkleinert, z. B. gemörsert, der Wirkstoff aus dem so erhaltenen Pulver mit Hilfe einer vorzugsweise wässrigen Flüssigkeit extrahiert und die resultierende Lösung, ggf. nach Filtration durch Watte oder Zellstoff, parenteral, insbesondere intravenös, appliziert. Bei dieser Art der Verabreichung kommt es zu einem gegenüber der oralen, missbräuchlichen Applikation noch zusätzlich beschleunigten Anfluten des Wirkstoffes mit dem vom Missbraucher gewünschten Ergebnis, nämlich dem Kick. Dieser Kick wird auch erreicht, wenn die gepulvert Darreichungsform nasal appliziert, d. h. geschnupft wird.

   Da retardierte, orale Darreichungsformen, die Wirkstoffe mit Missbrauchspotential enthalten, üblicherweise selbst bei einer oralen Einnahme von missbräuchlich hohen Mengen nicht zu dem vom Missbraucher gewünschten Kick führen, werden auch diese zum Missbrauch zerkleinert und extrahiert. 

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   WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Zur Verhinderung des Missbrauchs wurde in dem US-A-4,070, 494 vorgeschlagen, der Darreichungsform ein quellbares Mittel zuzusetzen. Dieses quillt bei der Zugabe von Wasser zur Extraktion des Wirkstoffes auf und bewirkt, dass das vom Gel separierte Filtrat nur eine geringe Menge an Wirkstoff enthält. 



  Ein entsprechender Ansatz zur Verhinderung des parenteralen Missbrauchs liegt auch der in der WO   95/20947   offenbarten Mehrschichttablette zugrunde, die den Wirkstoff mit Missbrauchspotential und mindestens einen Gelbildner jeweils in unterschiedlichen Schichten getrennt aufweist. 



  Ein weiterer Ansatz zur Verhinderung des parenteralen Missbrauchs wird in der WO 03/015531 A2 offenbart. Dort wird eine Darreichungsform enthaltend ein analgetisches Opioid und einen Farbstoff als aversives Mittel beschrieben. Die Farbe, die durch unzulässige Manipulation der Darreichungsform freigesetzt wird, soll den Missbraucher davon abhalten, diese manipulierte Darreichungsform zu verwenden. 



  Eine weitere bekannte Möglichkeit zur Erschwerung des Missbrauchs besteht darin, der Darreichungsform Antagonisten der Wirkstoffe, wie z. B. Naloxon oder Naltexon im Fall von Opioiden, oder Verbindungen, die zu physiologischen Abwehrreaktionen führen, wie z. B.   Raolix Ipecacuama   = Brechwurz, der Darreichungsform zuzusetzen. 



  Da aber nach wie vor in den meisten Fällen für den Missbrauch, eine Pulverisierung der Darreichungsformen mit einem zum Missbrauch geeigneten Wirkstoff notwendig ist, war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die dem Missbrauch vorangehende Pulverisierung der Darreichungsform mit den einem potentiellen Missbraucher üblicherweise zur Verfügung stehenden Mitteln zu erschweren bzw. zu verhindern und somit eine feste Darreichungsform für Wirkstoffe mit Missbrauchspotential zur Verfügung zu stellen, die bei bestimmungsgemässer Applikation die gewünschte therapeutische Wirkung gewährleistet, aus der aber die Wirkstoffe nicht durch einfaches Pulverisieren in eine zum Missbrauch geeignete Form übergeführt werden können. 

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   WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der erfindungsgemässen, gegen Missbrauch gesicherten, ohne Verfärbung durch Extrusion thermogeformten Darreichungsform, die neben einem oder mehreren Wirkstoffen mit Missbrauchspotential (A) mindestens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C) und ggf. mindestens ein Wachs (D) enthält, wobei die Komponente (C) und die gegebenenfalls vorhandene Komponente (D) jeweils eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist, gelöst. 



  Durch den Einsatz von Polymeren mit der angegebenen Mindestbruchfestigkeit (gemessen, wie in der Anmeldung angegeben), vorzugsweise in solchen Mengen, dass auch die Darreichungsform eine solche Mindestbruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist, gelingt es, ein Pulverisieren der Darreichungsform mit üblichen Mitteln zu verhindern und damit den anschliessenden Missbrauch erheblich zu erschweren bzw. zu unterbinden. 



  Ohne ausreichende Zerkleinerung ist nämlich eine parenteral, insbesondere intravenöse, gefahrlose Applikation nicht möglich oder die Extraktion des Wirkstoffes daraus dauert für den Missbraucher zu lange bzw. ein Kick bei missbräuchlicher, oralen Einnahme erfolgt nicht, da keine spontane Freisetzung passiert. 



  Unter einer Zerkleinerung wird erfindungsgemäss die Pulverisierung der Darreichungsform mit üblichen Mitteln, die einem Missbraucher üblicherweise zur Verfügung stehen, wie z. B. ein Mörser und Pistill, ein Hammer, ein Schlegel oder andere gebräuchliche Mittel zum Pulverisieren unter Krafteinwirkung verstanden. 



  Die erfindungsgemässe Darreichungsform ist daher zur Verhinderung des parenteralen, nasalen   und/oder     oralen Missbrauchs   von Wirkstoffen, vorzugsweise von pharmazeutischen Wirkstoffen, mit Missbrauchspotential geeignet. 



  Pharmazeutische Wirkstoffe mit Missbrauchspotential sind dem Fachmann ebenso wie deren einzusetzende Mengen und Verfahren zu deren Herstellung bekannt und können als solche, in Form ihrer dementsprechenden Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer entsprechenden Salze oder Solvate, als 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Racemate oder Stereoisomere in der erfindungsgemässen Darreichungsform vorliegen. Die erfindungsgemässe Darreichungsform eignet sich auch für die Verabreichung von mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen in einer Darreichungsform. Vorzugsweise erhält die Darreichungsform nur einen bestimmten Wirkstoff. 



  Die erfindungsgemässe Darreichungsform eignet sich insbesondere zur Verhinderung des Missbrauchs wenigstens eines pharmazeutischen Wirkstoffs, der ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Opioide, Tranquillantien, vorzugsweise Benzodiazepine, Barbiturate, Stimulantien und weitere   Betäubungsmittel.   



  Ganz besonders eignet sich die erfindungsgemässe Darreichungsform zur Verhinderung des Missbrauchs eines Opioids, Tranquillanz oder eines anderen Betäubungsmittels, das ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend   N-{1-[2-(4-Ethyl-     5-oxo-2-tetrazolin-1-yl) ethyl]-4-methoxymethyl-4-piperidyl} propionanilid (Alfentanil),   5,   5-Diallylbarbitursäure (Allobarbital), Allylprodin, Alphaprodin, 8-Chlor-1-methyl-6-   phenyl-4H-[1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4]-benzodiazepin (Alprazolam), 2- Diethylaminopropiophenon (Amfepramon),   ()-a-Methylphenethylamin   (Amfetamin),   2- (a-Methylphenethylamino)-2-phenylacetonitril (Amfetaminil), 5-Ethyl-5-   isopentylbarbitursäure (Amobarbital),   Anileridin,   Apocodein, 5, 5-Diethylbarbitursäure (Barbital), Benzylmorphin, Bezitramid,

     7-Brom-5- (2-pyridyl)-1H-1,   4-benzodiazepin- 2   (3H)-on   (Bromazepam),   2-Brom-4- (2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno   [3,2-   t]   [1,2, 4] triazolo [4,3-a] [1,   4] diazepin (Brotizolam), 17-Cyclopropylmethyl-4,   5a-epopxy- 7a   [ (S)-1-hydroxy-1,   2,   2-trimethyl-propyl]-6-methoxy-6, 14-endo-ethanomorphinan-3-ol   (Buprenorphin),   5-Butyl-5-ethylbarbitursäure   (Butobarbital), Butorphanol, (7-Chlor- 1,   3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-dimethyl-carbamat   (Camazepam),   (1 S, 2S)-2-Amino-1-phenyl-1-propanol   (Cathin/D- Norpseudoephedrin),   7-Chlor-N-methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2-ylamin-4-   oxid   (Chlordiazepoxid),

   7-Clor-1-methyl-5-phenyl-1H-1, 5-benzodiazepin-2,   4 (3H, 5H)-   dion (Clobazam), 5- (2-Chlorphenyl)-7-nitro-1H-1,   4-benzodiazepin-2   (3H)-on     (Clonazepam),   Clonitazen,   7-Chlor-2,     3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,   4- benzodiazepin-3-carbonsäure   (Clorazepat), 5- (2-Chlorphenyl)-7-ethyl-1-methyl-1 H-   thieno [2,3-e] [1,4] diazepin-2   (3H)-on   (Clotiazepam),   10-Chlor-11 b- (2chlorphenyl)-     2,3, 7, 11 b-tetrahydrooxazolo [3, 2-d] [1,4] benzodiazepin-6 (5H)-on (Cloxazolam), (-) -   

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792   Methyl- [3ss-benzoyloxy-2ss (laH, 5aH)-tropancarboxylat]   (Cocain), 4,

  5a-Epoxy-3-   methoxy-17-methyl-7-morphinen-6a-ol   (Codein),   5- (1-Cyclohexenyl)-5-     ethylbarbitursäure   (Cyclobarbital), Cyclorphan, Cyprenorphin, 7-Chlor-5- (2- chlorphenyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-2   (3H)-on     (Delorazepam),   Desomorphin, Dextromoramid,   (+)- (1-Benzyl-3-dimethylamino-2-methyl-1-phenylpropyl)   propionat (Dextropropoxyphen), Dezocin, Diampromid, Diamorphon,   7-Chlor-1-methyl-5-   phenyl-1H-1, 4-benzodiatepin-2   (3H)-on   (Diazepam), 4,5a-Epoxy-3-methoxy-17- methyl-6a-morphinanol (Dihydrocodein), 4,   5a-Epoxy-17-methyl-3, 6a-morphinandiol   (Dihydromorphin),   Dimenoxadol,   Dimephetamol, Dimethylthiambuten,   Dioxaphetylbutyrat,   Dipipanon, (6aR,

     10aR)-6,   6, 9-Trimethyl-3-pentyl-6a, 7,8,   10a-     tetrahydro-6H-benzo   [c]   chromen-1-ol     (Dronabinol),     Eptazocin,     8-Chlor-6-phenyl-4H-   [1,2, 4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin (Estazolam), Ethoheptazin,   Ethylmethylthiambuten, Ethyl- [7-chlor-5- (2-fluorphenyl)-2, 3-dihydro-2-oxo-1H-1,   4   benzodiazepin-3-carboxylat] (Ethylloflazepat),   4,   5a-Epoxy-3-ethoxy-17-methyl-7-   morphinen-6a-ol (Ethylmorphin), Etonitazen, 4,   5a-Epoxy-7a- (1-hydroxy-1-     methylbutyl)-6-methoxy-17-methyl-6, 14-endo-etheno-morphinan-3-ol (Etorphin), N-   Ethyl-3-phenyl-8, 9,   10-trinorbornan-2-ylamin   (Fencamfamin),

     7- [2- (a-     Methylphenethylamino) ethyl]-theophyllin) (Fenetyllin), 3-(a-   Methylphenethylamino) propionitril (Fenproporex),   N- (1-Phenethyl-4-     piperidyl) propionanilid (Fentanyl), 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1-methyl-1H-1,   4- benzodiazepin-2 (3H)-on   (Fludiazepam),     5- (2-Fluorphenyl)-1-methyl-7-nitro-1H-1,   4- benzodiazepin-2 (3H)-on   (Flunitrazepam),   7-Chlor-1- (2-diethylaminoethyl)-5- (2-   fluorphenyl)-1H-1,   4-benzodiazepin-2   (3H)-on     (Flurazepam), 7-Chlor-5-phenyl-1-   (2,2, 2-trifluorethyl)-1 H-1, 4-benzodiazepin-2   (3H)-on     (Halazepam),     10-Brom-11 b- (2-   fluorphenyl)-2, 3,7,

     11   b-tetrahydro [1,3]   oxazolo   [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-6 (5H)-on (Haloxazolam), Heroin, 4, 5a-Epoxy-3-methoxy-17-methyl-6-morphinanon (Hydrocodon), 4,   5a-Epoxy-3-hydroxy-17-methyl-6-morphinanon   (Hydromorphon), Hydroxypethidin,   Isomethadon,   Hydroxymethylmorphinan, 11-Chlor-8, 12b-dihydro- 2,   8-dimethyl-1 2b-phenyl-4H- [1, 3]   oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7   (6H)-dion     (Ketazolam), 1- [4- (3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-4-piperidyl]-1-propanon   (Ketobemidon), (3S, 6S)-6-Dimethylamino-4, 4-diphenylheptan-3-ylacetat (Levacetylmethadol   (LAAM)), (-)-6-Dimethylamino-4, 4-diphenyl-3-heptanon   (Levomethadon),   (-)-17-Methyl-3-morphinanol (Levorphanol), Levophenacylmorphan,

       Lofentanil, 6- (2-Chlorphenyl)-2- (4-methyl-1-piperazinylmethylen)-8-nitro-2H-   

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 imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-1   (4H)-on   (Loprazolam), 7-Chlor-5- (2-chlorphenyl)- 3-hydroxy-1H-1, 4-benzodiazepin-2   (3H)-on   (Lorazepam), 7-Chlor-5- (2-chlorphenyl)-3-   hydroxy-1-methyl-1H-1,   4-benzodiazepin-2   (3H)-on   (Lormetazepam),   5- (4-   Chlorphenyl)-2,   5-dihydro-3H-imidazo   [2,1-a]   isoindol-5-ol (Mazindol), 7-Chlor-2,   3-   dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,   4-benzodiazepin   (Medazepam), N- (3-Chlorpropyl)-a-   methylphenethylamin (Mefenorex), Meperidin, 2-Methyl-2- propyltrimethylendicarbamat (Meprobamat),   Meptazinol,   Metazocin,

   Methylmorphin, N, a-Dimethylphenethylamin (Metamfetamin),   ()-6-Dimethylamino-4, 4-diphenyl-3-   heptanon (Methadon),   2-Methyl-3-o-tolyl-4 (3H)-chinazolinon (Methaqualon), Methyl-     [2-phenyl-2- (2-piperidyl)   acetat]   (Methylphenidat),     5-Ethyl-1-methyl-5-   phenylbarbitursäure (Methylphenobarbital), 3,   3-Diethyl-5-methyl-2,   4-piperidindion   (Methyprylon),   Metopon,   8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo   [1,5- a] [1,4] benzodiazepin (Midazolam), 2- (Benzhydrylsulfinyl) acetamid   (Modafinil),   4,   5a-     Epoxy-17-methyl-7-morphinen-3, 6a-diol   (Morphin), Myrophin,   ()-trans-3- (1,   1-   Dimethylheptyl)-7,   8,10,

     10a-tetrahydro-1-hydroxy-6, 6-dimethyl-6H-dibenzo   [b,   d] pyran-9 (6aH)-on (Nabilon), Nalbuphen, Nalorphin,   Narcein, Nicomorphin,   1-Methyl-     7-nitro-5-phenyl-1 H-1, 4-benzod iazepin-2 (3H)-on   (Nimetazepam), 7-Nitro-5-phenyl- 1 H-1, 4-benzodiazepin-2   (3H)-on   (Nitrazepam), 7-Chlor-5-phenyl-1 H-1, 4- benzodiazepin-2   (3H)-on   (Nordazepam),   Norlevorphanol,   6-Dimethylamino-4, 4- diphenyl-3-hexanon (Normethadon), Normorphin, Norpipanon, der geronnene Saft der zur Art Papaver somniferum gehörenden Pflanzen (Opium), 7-Chlor-3-hydroxy-5-   phenyl-1 H-1,   4-benzodiazepin-2   (3H)-on   (Oxazepam),   (cis-trans)-1 0-Chlor-2,   3,7,

     1 1 b-     tetrahydro-2-methyl-1 1 b-phenyloxazolo   [3,   2-d] [1,   4]   benzodiazepin-6- (5H)-on     (Oxazolam),   4,   5a-Epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methyl-6-morphinanon   (Oxycodon), Oxymorphon, Pflanzen und Pflanzenteile der zur Art Papaver somniferum (einschliesslich der Unterart setigerum) gehörenden Pflanzen (Papaver somniferum), Papaveretum,   2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon (Pernolin),   1,2, 3,4, 5,6- Hexahydro-6,   11-dimethyl-3- (3-methyl-2-butenyl)-2, 6-methano-3-benzazocin-8-ol   (Pentazocin),   5-Ethyl-5- (1-methylbutyl)-barbitursäure (Pentobarbital), Ethyl- (1-methyl-   4-phenyl-4-piperidincarboxylat) (Pethidin), Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin,

     Pholcodein,   3-Methyl-2-phenylmorpholin (Phenmetrazin), 5-Ethyl-5-phenylbarbitursäure (Phenobarbital), a, a- Dimethylphenethylamin (Phentermin),   7-Chlor-5-phenyl-1- (2-propinyl)-1H-1,   4-   benzodiazepin-2 (3H)-on   (Pinazepam),   a-(2-Piperidyl) benzhydrylalkohol (Pipradrol),   

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792   1'-(3-Cyan-3, 3-diphenylpropyl)   [1,   4'-bipiperidin]-4'-carboxamid   (Piritramid),   7-Chlor-1-     (cyclopropylmethyl)-5-phenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-2 (3H)-on   (Prazepam),   Profadol,   Proheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen,   N- (1-Methyl-2-piperidinoethyl)-N-   (2-pyridyl) propionamid,

     Methyl {3- [4-methoxycarbonyl-4- (N   phenylpropanamido) piperidino]   propanoat}   (Remifentanil), 5-sec-Butyl-5-   ethylbarbitursäure (Secbutabarbital), 5-Allyl-5- (1-methylbutyl)-barbitursäure   (Secobarbital),   N-{4-Methoxymethyl-1- [2- (2-thienyl) ethyl]-4-piperidyl propionanilid   (Sufentanil), 7-Chlor-2-hydroxy-methyl-5-phenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-2   (3H)-on   (Temazepam),   7-Chlor-5- (1-cyclohexenyl)-1-methyl-1H-1,   4-benzodiazepin-2   (3H)-on   (Tetrazepam),   Ethyl-(2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxylat) (Tilidin   (cis und   trans)), Tramadol, 8-Chlor-6- (2-chlorphenyl)-1-methyl-4H- [1,   2,4] triazolo [4,3- a] [1,4] benzodiazepin   (Triazolam),

       5- (1-Methylbutyl)-5-vinylbarbitursäure (Vinylbital),     (1 R, 2R)-3- (3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol, (1 R,   2R, 4S)-2-   [Dimethylamino) methyl-4- (p-fluorbenzyloxy)-1- (m-methoxyphenyl) cyclohexanol,   (1 R,    2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol, (1S, 2S) -3 (3-Dimethylamino-1-   ethyl-2-methyl-propyl)-phenol, (2R, 3R)-1-Dimethylamino-3 (3-Methoxy-phenyl)-2- methyl-pentan-3-ol, (1 RS, 3RS, 6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1, 3-diol, vorzugsweise als Racemat, 3-(2-Dimethylaminomethyl-1-   hydroxy-cyclohexyl)-phenyl 2- (4-isobutyl-phenyl)-propionat, 3- (2Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) phenyl 2-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)-   propionat,   3- (2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl)

  -phenyl 2- (4-isobutyl-phenyl)-   propionat,   3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl)-phenyl 2-(6-methoxy-     naphthalen-2-yl)-propionat, (RR-SS)-2-Acetoxy-4-trifluoromethyl-benzoesäure 3- (2-     dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl   ester, (RR-SS)-2-Hydroxy-4-   trifluoromethyl-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl   ester,   (RR-SS)-4-Chloro-2-hydroxy-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-   hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester,   (RR-SS)-2-Hydroxy-4-methyl-benzoesäure 3- (2-     dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl   ester, (RR-SS)-2-Hydroxy-4- methoxy-benzoesäure   3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl-ester,     (RR-SS)

   -2-Hydroxy-5-nitro-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-   cyclohexyl)-phenyl ester, (RR-SS)-2', 4'-Difluoro-3-hydroxy-biphenyl-4-carbonsäure 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester sowie entsprechende stereoisomere Verbindungen, jeweils deren entsprechende Derivate, insbesondere 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Amide, Ester oder Ether, und jeweils deren physiologisch verträgliche Verbindungen, insbesondere deren Salze und Solvate, besonders bevorzugt Hydrochloride. 



  Die erfindungsgemässe Darreichungsform eignet sich insbesondere zur Verhinderung des Missbrauchs eines opioiden Wirkstoffes ausgewählt aus der Gruppe umfassend Oxycodon, Hydromorphon, Morphin,   Tramadol   und deren physiologisch verträgliche Derivate oder Verbindungen, vorzugsweise deren Salze und Solvate, vorzugsweise deren Hydrochloride. 



  Weiterhin eignet sich die erfindungsgemässe Darreichungsform insbesondere zur Verhinderung des Missbrauchs eines   opioiden   Wirkstoffes ausgewählt aus der Gruppe umfassend   (1R, 2R)-3- (3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol,   (2R, 3R)-1-Dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (1 RS, 3RS,   6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1, 3-diol,   (1 R, 2R)-   3- (2-Dimethylaminonethyl-cyclohexyl)-phenol,   deren physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise Hydrochloride, physiologisch verträgliche Enantiomere, Stereoisomere, Diastereomere und Racemate und deren physiologisch verträglichen Derivate, vorzugsweise Ether, Ester oder Amide. 



  Diese Verbindungen bzw. deren Herstellungsverfahren sind in der EP-A-693475 bzw. 



  EP-A-780369 beschrieben. Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung. 



  Zur Erzielung der notwendigen Bruchfestigkeit der erfindungsgemässen Darreichungsform werden mindestens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C) mit einer Bruchfestigkeit, gemessen nach der in der vorliegenden Anmeldung offenbarten Methode, von mindestens 500 N eingesetzt. Bevorzugt wird hierfür mindestens ein Polymeres ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyalkylenoxide, vorzugsweise Polymethylenoxid, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid ; Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polycarbonat, Polystyrol, Polyacrylat, deren Copolymerisate und Mischungen aus mindestens zwei der genannten Polymeren eingesetzt. Bevorzugt sind hochmolekulare, thermoplastische Polyalkylenoxide. 



  Besonders bevorzugt sind hochmolekulare Polyethylenoxide mit einem Molekulargewicht von mindestens 0,5 Mio., vorzugsweise mindestens 1 Mio. bis 15 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Mio., bestimmt durch rheologische Messungen. Diese Polymeren weisen eine Viskosität bei   25  C   von 4500 bis 17600 cP, gemessen an einer 5 Gew. % wässrigen Lösung mit Hilfe eines Brookfield Viskosimeter, Model RVF (Spindel Nr. 2/ Rotationsgeschwindigkeit 2 rpm), von 400 bis 4000 cP, gemessen an einer 2 Gew. % wässrigen Lösung mit Hilfe des genannten Viskosimeters (Spindel Nr. 1 bzw. 3/ Rotationsgeschwindigkeit 10 rpm) bzw. von 1650 bis 10000 cP, gemessen an einer 1 Gew. % wässrigen Lösung mit Hilfe des genannten Viskosimeters (Spindel Nr. 2 /Rotationsgeschwindigkeit 2 rpm) auf. 



  Die Polymeren werden bevorzugt als Pulver eingesetzt. Sie können in Wasser löslich sein. 



  Des weiteren können zusätzlich zur Erzielung der notwendigen Bruchfestigkeit der erfindungsgemässen Darreichungsform mindestens ein natürliches oder synthetisches Wachs (D) mit einer Bruchfestigkeit, gemessen nach der in der vorliegenden Anmeldung offenbarten Methode, von mindestens 500 N eingesetzt werden. Bevorzugt sind die Wachse mit einem Erweichungspunkt von mindestens   60 C.   Besonders bevorzugt sind Carnaubawachs und Bienenwachs. Ganz besonders bevorzugt ist Carnaubawachs. Carnaubawachs ist ein natürliches Wachs, das aus den Blättern der Carnaubapalme gewonnen wird und einen Erweichungspunkt von wenigstens =   80 C   aufweist.

   Beim zusätzlichen Einsatz der Wachskomponente wird diese zusammen mit wenigstens einem Polymeren (C) in solchen Mengen eingesetzt, dass die Darreichungsform eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist. 



  Vorzugsweise wird die Komponente (C) in einer Menge von 20 bis 99,9 Gew. %, besonders bevorzugt von wenigstens 30 Gew. %, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 40 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform, eingesetzt. 



  Als Hilfsstoffe (B) können die üblichen für die Formulierung von festen Darreichungsformen bekannten Hilfsstoffe verwendet werden. Vorzugsweise sind dies Weichmacher, wie Polyethylenglykol, Hilfsstoffe, die Wirkstofffreisetzung 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 beeinflussend, vorzugsweise hydrophobe oder hydrophile, vorzugsweise hydrophile Polymere, ganz besonders bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, und/oder Antioxidantien. Als Antioxidantien eignen sich Ascorbinsäure, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Salze der Ascorbinsäure,   Monothioglyzerin,   phosphorige Säure, Vitamin C, Vitamin E und dessen Derivate, Natriumbisulfit, besonders bevorzugt Butylhydroxytoluol (BHT) oder Butylhydroxyanisol (BHA) und a-Tocopherol. 



  Das Antioxidanz wird vorzugsweise in Mengen von 0,01 bis 10 Gew. %, vorzugsweise 0,03 bis 5 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform, eingesetzt. 



  Die erfindungsgemässen Darreichungsformen zeichnen sich dadurch aus, dass sie aufgrund ihrer Härte mit Hilfe von üblichen, einem Missbraucher zur Verfügung stehenden Zerkleinerungsmitteln, wie Mörser und Pistill, nicht zu pulverisieren sind. 



  Ein oraler, parenteraler, inbesondere intravenöser oder nasaler Missbrauch ist dadurch praktisch ausgeschlossen. Um jedoch jeden möglichen Missbrauch der erfindungsgemässen Darreichungsformen vorzubeugen, können die erfindungsgemässen Darreichungsformen in einer bevorzugten Ausführungsform als Hilfsstoffe (B) weitere Missbrauchs-erschwerende bzw.-verhindernde Mittel enthalten. 



  So kann die erfindungsgemässe, gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform, die neben einem oder mehreren Wirkstoffen mit Missbrauchspotential, mindestens einem härtebildenden Polymer (C) und ggf. mindestens einen Wachs (D) noch wenigstens eine der nachfolgenden Komponenten (a)- (e) als Hilfsstoffe (B) aufweist :

   (a) wenigstens einen den Nasen-und/oder Rachenraum reizenden Stoff, (b) wenigstens ein viskositätserhöhendes Mittel, das in einem mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge an einer wässrigen Flüssigkeit aus der 
Darreichungsform gewonnenen Extrakt ein Gel bildet, welches vorzugsweise beim Einbringen in eine weitere Menge einer wässrigen Flüssigkeit visuell unterscheidbar bleibt, 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 (c) wenigstens einen Antagonisten für jeden der Wirkstoffe mit   Missbrauchspotential,   (d) wenigstens ein Emetikum. 



  (e) wenigstens einen Farbstoff als aversives Mittel (f) wenigstens einen Bitterstoff Die Komponenten (a) bis (f) sind jeweils für sich allein zusätzlich zur Sicherung der erfindungsgemässen Darreichungsform gegen Missbrauch geeignet. So eignet sich die Komponente (a) bevorzugt zur Sicherung gegen nasalen, oralen und/oder parenteralen, vorzugsweise intravenösen, Missbrauch, die Komponente (b) bevorzugt gegen parenteralen, besonders bevorzugt intravenösen und/oder nasalen Missbrauch, die Komponente (c) bevorzugt gegen nasalen und/oder parenteralen, besonders bevorzugt intravenösen, Missbrauch, die Komponente (d) vorzugsweise gegen parenteralen, besonders bevorzugt intravenösen, und/oder oralen und/oder nasalen Missbrauch, die Komponente (e) als visuelles Abschreckungsmittel gegen oralen oder parenteralen Missbrauch und die Komponente   (f)

     gegen oralen oder nasalen Missbrauch. Durch die erfindungsgemässe Mitverwendung von wenigstens einer der vorstehend genannten Komponenten, gelingt es, bei erfindungsgemässen Darreichungsformen noch effektiver den Missbrauch zu erschweren. 



  In einer Ausführungsform kann die erfindungsgemässe Darreichungsform auch zwei oder mehrere der Komponenten   (a)- (f)   in einer Kombination aufweisen, vorzugsweise (a), (b) und ggf. (c) und/oder (f) und/oder (e) bzw. (a), (b) und ggf. (d) und/oder (f) und/oder (e). 



  In einer weiteren Ausführungsform kann die erfindungsgemässe Darreichungsform sämtliche Komponenten   (a)- (f)   aufweisen. 



  Sofern die erfindungsgemässe Darreichungsform gegen Missbrauch die Komponente (a) umfasst, kommen als den Nasen-und/oder Rachenraum reizende Stoffe 

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 erfindungsgemäss sämtliche Stoffe in Betracht, die bei entsprechender Applikation über den Nasen-und/oder Rachenraum eine Reaktion des Körpers hervorrufen, die entweder für den Missbraucher so unangenehm ist, dass er die Applikation nicht weiter fortsetzen will oder kann, z. B. ein Brennen, oder die auf physiologische Art und Weise einer Aufnahme des entsprechenden Wirkstoffes entgegenwirken, z. B. über eine vermehrte nasale Sekretbildung oder Niesen.

   Diese üblicherweise den Nasen-und/oder Rachenraum reizenden Stoffe können auch bei parenteraler, insbesondere intravenöser, Applikation ein sehr unangenehmes Gefühl bis hin zu unerträglichen Schmerzen verursachen, so dass der Missbraucher die Einnahme nicht länger fortsetzen will oder kann. 



  Besonders geeignete, den Nasen-und/oder Rachenraum reizende Stoffe sind solche Stoffe, die ein Brennen, einen Juckreiz, einen Niesreiz, eine vermehrte Sekretbildung oder eine Kombination mindestens zweier dieser Reize verursachen. Entsprechende Stoffe und deren üblicherweise einzusetzenden Mengen sind dem Fachmann an sich bekannt oder können durch einfache Vorversuche ermittelt werden. 



  Der den Nasen-und/oder Rachenraum reizende Stoff der Komponente (a) basiert vorzugsweise auf einem oder mehreren Inhaltsstoffen oder einem oder mehreren Pflanzenteilen wenigstens einer Scharfstoffdroge. 



  Entsprechende Scharfstoffdrogen sind dem Fachmann an sich bekannt und werden beispielsweise in"Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe"von Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2., bearbeitete Auflage, Gustav Fischer Verlag, StuttgartNew York, 1982, Seiten 82   ff.,   beschrieben. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. 



  Unter Darreichungseinheit wird eine separate bzw. separierbare Dosiseinheit, wie z. B. eine Tablette oder eine Kapsel, verstanden. 



  Vorzugsweise kann der erfindungsgemässen Darreichungsform als Komponente (a) einer oder mehrere Inhaltsstoffe wenigstens einer Scharfstoffdroge, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus   Allii   sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer), 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma,   Galangae   Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (Pfeffer), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma und Zingiberis Rhizoma, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer) und Piperis nigri Fructus (Pfeffer), hinzugefügt werden. 



  Bei den Inhaltsstoffen der Scharfstoffdrogen handelt es sich bevorzugt um o- Methoxy   (Methyl)-phenol-Verbindungen,   Säureamid-Verbindungen, Senföle oder   Sulfidverbindungen   oder um davon abgeleiteten Verbindungen. 



  Besonders bevorzugt ist wenigstens ein Inhaltsstoff der Scharfstoffdrogen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Myristicin, Elemicin, Isoeugenol, a- Asaron, Safrol,   Gingerolen,   Xanthorrhizol,   Capsaicinoiden,   vorzugsweise Capsaicin, Capsaicin-Derivate, wie N-vanillyl-9E-octadecenamid, Dihydrocapsaicin, Nordihydrocapsaicin, Homocapsaicin, Norcapsaicin, und Nomorcapsaicin, Piperin, vorzugsweise trans-Piperin, Glucosinolaten, vorzugsweise auf Basis von   nichtflüchtigen Senfölen,   besonders bevorzugt auf Basis von   p-Hydroxybenzylsenföl,   Methylmercaptosenföl oder Methylsulfonylsenföl, und von diesen Inhaltsstoffen abgeleiteten Verbindungen. 



  Vorzugsweise kann die erfindungsgemässe Darreichungsform die Pflanzenteile der entsprechenden Scharfstoffdrogen in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.-%,   besonders bevorzugt 0,1 bis 0,5 Gew. -%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht   der Darreichungseinheit, enthalten. 



  Kommen ein oder mehrere Inhaltsstoffe entsprechender Scharfstoffdrogen zum Einsatz, beträgt deren Menge in einer erfindungsgemässen Darreichungseinheit   bevorzugt 0,001 bis 0,005 Gew. -%, bezogen auf das Gesamtgewicht der   Darreichungseinheit. 



  Eine weitere Möglichkeit bei der erfindungsgemässen Darreichungsform gegen Missbrauch vorzubeugen, besteht darin, wenigstens ein viskositätserhöhendes Mittel als weitere Missbrauchs-verhindernde Komponente (b) der Darreichungsform zuzusetzen, das in einem mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge an einer wässrigen Flüssigkeit, vorzugsweise als ein aus der Darreichungsform gewonnenes 

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 wässriges Extrakt, ein Gel bildet, das kaum gefahrlos applizierbar ist und vorzugsweise beim Einbringen in eine weitere Menge einer wässrigen Flüssigkeit visuell unterscheidbar bleibt. 



  Visuelle Unterscheidbarkeit im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass das mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge an wässriger Flüssigkeit gebildete, Wirkstoff-haltige Gel beim Einbringen vorzugsweise mit Hilfe einer Injektionsnadel, in eine weitere Menge wässriger Flüssigkeit von   37 C   im wesentlichen unlöslich und zusammenhängend bleibt und nicht auf einfache Weise so dispergiert werden kann, dass eine parenterale, insbesondere intravenöse, gefahrlose Applikation möglich ist. 



  Vorzugsweise beträgt die Dauer der visuellen Unterscheidbarkeit wenigstens eine Minute, vorzugsweise mindestens 10 Minuten. 



  Die Viskositätserhöhung des Extrakts führt dazu, dass dessen Nadelgängigkeit bzw. 



  Spritzbarkeit erschwert oder sogar unmöglich gemacht wird. Sofern das Gel visuell unterscheidbar bleibt, bedeutet dies, dass das erhaltene Gel beim Einbringen in eine weitere Menge wässriger Flüssigkeit, z. B. durch Einspritzen in Blut, zunächst in Form eines weitgehend zusammenhängenden Fadens erhalten bleibt, der zwar durch mechanische Einwirkung in kleinere Bruchstücke zerteilt, nicht aber so dispergiert oder sogar gelöst werden kann, dass eine parenterale, insbesondere intravenöse, Applikation gefahrlos möglich ist. In Kombination mit mindestens einer ggf. vorhandenen Komponente (a) bis (e) führt dies zusätzlich zu unangenehmen Brennen, Erbrechen, schlechtem Geschmack und/oder zur visuellen Abschreckung. 



  Eine intravenöse Applikation eines entsprechenden Gels würde daher mit grosser Wahrscheinlichkeit zur Verstopfung von Gefässen, verbunden mit schweren gesundheitlichen Schäden des Missbrauchers führen. 



  Zur Überprüfung, ob ein viskositätserhöhendes Mittel als Komponente (b) zur Anwendung in der erfindungsgemässen Darreichungsform geeignet ist, wird der Wirkstoff mit dem viskositätserhöhenden Mittel gemischt und in 10   ml   Wasser bei einer Temperatur von   25  C   suspendiert. Bildet sich hierbei ein Gel, welches den obenstehend genannten Bedingungen genügt, eignet sich das entsprechende 

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 viskositätserhöhende Mittel zur zusätzlichen Missbrauchs-Vorbeugung bzw.- Verhinderung bei den erfindungsgemässen Darreichungsformen. 



  Sofern der erfindungsgemässen Darreichungsform die Komponente (b) hinzugefügt wird, kommen vorzugsweise eine oder mehrere viskositätserhöhende Mittel zum Einsatz, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend mikrokristalline Cellulose mit 11 Gew.-% Carboxymethylcellulose-Natrium   (Avicelo   RC 591), Carboxymethylcellulose-Natrium   (Blanose ,     CMC-Na     C300P@,   Frimulsion   BLC-5@,     Tylose   C300   P@),     Polyacrylsäure (Carbopole   980 NF,   Carbopolo   981), Johannisbrotkernmehl   (Cesagumo   LA-200,   Cesagumo     LID/150, Cesagume   LN-1), Pektine, vorzugsweise aus Citrusfrüchten oder   Äpfeln (Cesapectine   HM Medium Rapid Set),

   Wachsmaisstärke   (C*Gel 042019), Natriumalginat (Frimulsion   ALG (E401)   @),   Guarkernmehl (Frimulsion   BM@,   Polygum   26/1-75@),   lota-Carrageen   (Frimulsion D021@),   Karaya Gummi, Gellangummi (Kelcogel   F@,   Kelcogel   Lut1000),   Galaktomannan (Meyprogat 150   @),   Tarakernmehl (Polygum   43/19),     Propylenglykoalginat   (Protanal-Ester   SD-LB@),,   Natrium-Hyaluronat, Tragant, Taragummi (Vidogum SP   200@),   fermentiertes Polysaccharid-Welan Gum (K1A96), Xanthan-Gummi (Xantural   180@).   Xanthane sind besonders bevorzugt.

   Die in Klammern angegebenen Bezeichnungen sind die Handelsnamen, unter denen die jeweiligen Materialien am Markt geführt sind. Im allgemeinen ist eine Menge von 0,1 bis 20 Gew. %, besonders bevorzugt 0,1 bis 15 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform, der/des genannten viskositätserhöhenden Mittels ausreichend, um die vorstehend genannten Bedingungen zu erfüllen. 



  Die viskositätserhöhenden Mittel der Komponente (b), sofern vorgesehen, liegen in der erfindungsgemässen Darreichungsform bevorzugt in Mengen von    >    5 mg pro Darreichungseinheit, d. h. pro Dosiereinheit vor. 



  In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kommen als Komponente (b) solche viskositätserhöhenden Mittel zum Einsatz, die bei der Extraktion aus der Darreichungsform mit der notwendigen Mindestmenge an wässriger Flüssigkeit ein Gel bilden, das Luftblasen einschliesst. Die so erhaltenen Gele zeichnen sich durch ein trübes Erscheinungsbild aus, durch das der potentielle 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Missbraucher zusätzlich optisch gewarnt und von dessen parenteraler Applikation abgehalten wird. 



  Die Komponente (C) kann auch gegebenenfalls als zusätzliches viskositätserhöhendes Mittel dienen, das mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge einer wässrigen Flüssigkeit, ein Gel bildet. 



  Es ist auch möglich, die viskositätserhöhenden Mittel und die übrigen Bestandteile in räumlich voneinander getrennter Anordnung in der erfindungsgemässen Darreichungsform zu formulieren. 



  Des weiteren kann die erfindungsgemässe Darreichungsform zur Vorbeugung und Sicherung gegen Missbrauch die Komponente (c) aufweisen, nämlich einen oder mehrere Antagonisten für den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe mit Missbrauchspotential, wobei die Antagonistenmenge vorzugsweise räumlich getrennt von den übrigen Bestandteilen der erfindungsgemässen Darreichungsform vorliegen und keine Wirkung bei bestimmungsgemässer Verwendung entfalten. 



  Geeignete Antagonisten zur Verhinderung des Missbrauchs der Wirkstoffe sind dem Fachmann an sich bekannt und können als solche oder in Form entsprechender Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate in der erfindungsgemässen Darreichungsform vorliegen. 



  Sofern der in der Darreichungsform vorliegende Wirkstoff ein Opioid ist, kommt als Antagonist bevorzugt ein Antagonist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Naloxon, Naltrexon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon,   Nalorphin   oder Naluphin, jeweils ggf. in Form einer entsprechenden physiologisch verträglichen Verbindung, insbesondere in Form einer Base, eines Salzes oder Solvates, zum Einsatz. 



  Vorzugsweise werden die entsprechenden Antagonisten, sofern eine Ausrüstung mit der Komponente (c) vorgesehen ist, in einer Menge von    >    1 mg, besonders bevorzugt in einer Menge von 3 bis 100 mg, ganz besonders bevorzugt in einer Menge von 5 bis 50 mg auf pro Darreichungsform, d. h. pro Dosiereinheit eingesetzt. 

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   WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Weist die erfindungsgemässe Darreichungsform als Wirkstoff ein Stimulanz auf, ist der Antagonist bevorzugt ein Neuroleptikum, vorzugsweise wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Haloperidol, Promethacin, Fluophenozin, Perphenazin, Levomepromazin, Thioridazin, Perazin, Chlorpromazin, Chlorprotheaxin,   Zucklopantexol,   Flupentexol,   Prithipendyl,   Zotepin,   Penperidol,   Piparmeron,   Melperol   und Bromperidol. 



  Vorzugsweise weist die erfindungsgemässe Darreichungsform diese Antagonisten in einer üblichen, dem Fachmann bekannten therapeutischen Dosierung, besonders bevorzugt in einer gegenüber der üblichen Dosierung verdoppelten bis verdreifachten Menge pro Dosiereinheit auf. 



  Sofern die Kombination zur Vorbeugung und Sicherung der erfindungsgemässen Darreichungsform gegen Missbrauch die Komponente (d) umfasst, kann sie wenigstens ein Emetikum aufweisen, das vorzugsweise in einer räumlich getrennten Anordnung von den übrigen Komponenten der erfindungsgemässen Darreichungsform vorliegen und bei bestimmungsgemässer Anwendung keine Wirkung im Körper entfalten sollte. 



  Geeignete Emetika zur Verhinderung des Missbrauchs eines Wirkstoffs sind dem Fachmann an sich bekannt und können als solche oder in Form entsprechender Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate in der erfindungsgemässen Darreichungsform vorliegen. 



  In der erfindungsgemässen Darreichungsform kann bevorzugt ein Emetikum auf Basis eines oder mehrerer Inhaltsstoffe von Radix   Ipecacuanhae   (Brechwurzel), vorzugsweise auf Basis des   Inhaltsstoffes   Emetin, in Betracht, wie sie z. B. in "Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe"von Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2., bearbeitete Auflage, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York 1982 beschrieben werden. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. 

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  Vorzugsweise kann die erfindungsgemässe Darreichungsform als Komponente (d) das Emetikum Emetin aufweisen, bevorzugt in einer Menge von      3 mg, besonders bevorzugt    :   10 mg und ganz besonders bevorzugt in einer Menge von    >    20 mg pro Darreichungsform, d. h. Dosiereinheit. 



  Ebenfalls bevorzugt kann als Emetikum Apomorphin in der erfindungsgemässen Missbrauchssicherung zum Einsatz kommen, vorzugsweise in einer Menge von vorzugsweise      3 mg, besonders bevorzugt   2   5 mg und ganz besonders bevorzugt 7 mg pro Dosiereinheit. 



  Sofern die erfindungsgemässe Darreichungsform die Komponente (e) als weiteren missbrauchsverhindernden Hilfsstoff enthält, so wird durch den Einsatz eines solchen Farbstoffes, insbesondere bei dem Versuch, den Wirkstoff für eine parenterale, vorzugsweise intravenöse Applikation, zu extrahieren, eine intensive Farbgebung einer entsprechenden wässrigen Lösung hervorgerufen, die zur Abschreckung beim potentiellen Missbraucher führen kann. Auch ein oraler Missbrauch, der üblicherweise über eine wässrige Extraktion des Wirkstoffes eingeleitet wird, kann durch diese Farbgebung verhindert werden. Geeignete Farbstoffe sowie die für die notwendige Abschreckungswirkung erforderlichen Mengen sind der WO 03/015531 zu entnehmen, wobei die entsprechende Offenbarung als Teil der vorliegenden Offenbarung gelten soll und hiermit als Referenz eingeführt wird. 



  Sofern die erfindungsgemässe Darreichungsform als zusätzlichen Missbrauchs- verhindernden Hilfsstoff die Komponente (f) enthält, so wird durch diesen Zusatz von wenigstens einem Bitterstoff durch die damit eintretende   Geschmacksverschlechterung   der Darreichungsform der orale und/oder nasale Missbrauch zusätzlich verhindert. 



  Geeignete Bitterstoffe sowie die für den Einsatz wirksamen Mengen sind der US- 2003/0064099 A1 zu entnehmen, deren entsprechende Offenbarung als Offenbarung der vorliegenden Anmeldung gelten soll und hiermit als Referenz eingeführt wird. 



  Vorzugsweise eignen sich als Bitterstoffe   Aromaöle, vorzugsweise Pfefferminzöl,   Eukalyptusöl, Bittermandelöl, Menthol, Fruchtaromastoffe, vorzugsweise Aromastoffe 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 von Zitronen, Orangen, Limonen, Grapefruit oder Mischungen davon, und/oder Denatonium-Benzoat   (Bitrex@).   Besonders bevorzugt ist Denatonium-Benzoat. 



  Die erfindungsgemässe feste Darreichungsform eignet sich   zur oralen, vaginalen   oder rektalen, vorzugsweise zur oralen Einnahme. Vorzugsweise ist sie nicht filmförmig. 



  Die erfindungsgemässe Darreichungsform kann in multipartikulärer Form, bevorzugt in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikropellets, Granulaten, Sphäroiden, Perlen oder Pellets, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst, vorzugsweise zur oralen Verabreichung, vorliegen. Vorzugsweise weisen die multipartikulären Formen eine Grösse bzw. Grössenverteilung im Bereich von 0,1 bis 3 mm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 2 mm auf. Je nach gewünschter Darreichungsform werden ggf. auch die üblichen Hilfsstoffe (B) zur Formulierung der Darreichungsform mitverwendet. 



  Die erfindungsgemäss gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform wird durch Thermoverformung mit Hilfe eines Extruders hergestellt, ohne dass dabei eine Verfärbung des Extrudates zu beobachten ist. 



  Um das Ausmass der Verfärbung durch diese Thermoformgebung zu untersuchen, wird zunächst die Färbung der Mischung der Ausgangkomponenten, aus denen die Darrreichungsform besteht, ohne Zugabe einer farbgebenden Komponente, wie z. B. einem Farbpigment oder einer eigengefärbten Komponente (z. B. a-Tocopherol) festgestellt. Diese Zusammensetzung wird dann erfindungsgemäss thermogeformt, wobei sämtliche Verfahrensschritte einschliesslich der Kühlung des Extrudates unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden. Im Vergleich dazu wird dieselbe Zusammensetzung nach demselben Verfahren aber ohne Inertgasatmosphäre hergestellt. Von der Ausgangszusammensetzung der erfindungsgemäss hergestellten Darreichungsform und der zum Vergleich hergestellten Darreichungsform wird die Färbung bestimmt.

   Die Bestimmung erfolgt mit Hilfe von"Munsell Book of Colour" von   Munsell   Colour Company Baltimore, Maryland, USA, Ausgabe 1966. Sofern die Färbung der erfindungsgemäss thermogeformten Darreichungsform eine Färbung mit der Identifikations-Nr. N 9, 5/ höchstens jedoch eine Färbung mit der Identifikations- Nr. 5Y   9/1   aufweist, wird die Thermoverformung als eine"ohne Verfärbung" eingestuft. Sofern die Darreichungsform eine Färbung mit der   Identifikations-Nr.   5Y 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 9/2 oder mehr aufweist bestimmt gemäss Munsell Book of Colour wird die Thermoverformung als eine"mit Verfärbung"eingestuft. 



  Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäss gegen Missbrauch gesicherten festen Darreichungsformen keine gemäss der vorstehenden Klassifizierung einzustufende Verfärbung auf, wenn das gesamte Herstellungsverfahren unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre mit Hilfe eines Extruders zur Thermoformgebung durchgeführt wird. 



  Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsformen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man z) die Komponenten (A), (B), (C) und die gegebenenfalls vorhandene Komponente (D) mischt sowie die gegebenenfalls vorhandenen Komponenten a) bis f) mitmischt oder, soweit notwendig, separat unter Einsatz der Komponente (C) und gegebenenfalls (D) mischt, y) die resultierende Mischung oder die resultierenden Mischungen im Extruder mindestens bis zum Erweichungspunkt der Komponente (C) erwärmt und unter Krafteinwirkung durch die Austrittsöffnung des Extruders extrudiert, x) das noch plastische Extrudat vereinzelt und zur Darreichungsform formt oder w) das abgekühlte und ggf.

   wieder erwärmte vereinzelte Extrudat zur Darreichungsform formt, wobei die Verfahrensschritte y) und x) und ggf. die Verfahrensschritte z) und w) unter 
Inertgasatmosphäre, vorzugsweise Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden. 



   Das Mischen der Komponenten gemäss dem Verfahrensschritt z) kann ebenfalls bereits in dem Extruder erfolgen. 

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   WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Die Mischung der Komponenten (A), (B), (C) und ggf. (D) sowie bzw. der ggf.   vorhandenen weiteren Komponenten (a) - (f) und ggf. der Komponenten (C) und der   ggf. vorhandenen Komponente (D) kann auch ggf. jeweils in einem dem Fachmann bekannten Mischgerät erfolgen. Das Mischgerät kann beispielsweise ein Wälzmischer, Schüttelmischer, Schermischer oder Zwangsmischer sein. 



  Vorzugsweise wird vor dem Abmischen mit den weiteren Komponenten die Komponente (C) und die gegebenenfalls vorhandene Komponente (D) erfindungsgemäss mit einem Antioxidanz versehen. Dies kann durch Vermischen der beiden Komponenten (C) und dem Antioxidanz erfolgen, vorzugsweise indem das Antioxidant in einem leicht flüchtigem Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert und diese Lösung oder Suspension mit der Komponente (C) und der gegebenenfalls vorhandenen Komponente (D) homogen vermischt und das Lösungsmittel durch Trocknung, vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre, entfernt wird. 



  Zur Herstellung der erfindungsgemässen Darreichungsformen, die Untereinheiten mit weiteren missbrauchsverhindernden bzw. erschwerenden Hilfsstoffen enthalten, können die Mischungen gemäss z) coextrudiert oder separat extrudiert werden. 



  Auf jeden Fall wird die im Extruder bis mindestens zum Erweichungspunkt der Komponente (C) erwärmte, vorzugsweise schmelzflüssige Mischung bzw. 



  Mischungen aus dem Extruder durch eine Düse mit mindestens einer Bohrung extrudiert. 



  Vorzugsweise werden zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens übliche Extruder, besonders bevorzugt Schneckenextruder, die sowohl mit einer oder mit zwei Schnecken ausgerüstet sind, eingesetzt. 



  Vorzugsweise weist der Extruder mindestens zwei Temperaturzonen auf, wobei in der ersten Zone, die sich an eine Einzugs-und ggf. Mischzone anschliesst, das Aufheizen der Mischung bis mindestens zum Erweichungspunkt der Komponente (C) stattfindet. Der Durchsatz der Mischung liegt vorzugsweise bei 2,0 kg bis 8,0 kg/Stunde. 

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  Nach Erwärmung bis mindestens zum Erweichungspunkt der Komponente (C) wird die aufgeschmolzene Mischung mit Hilfe der Schnecken gefördert, weiter homogenisiert, komprimiert bzw. kompaktiert, so dass sie unmittelbar vor dem Austritt aus der Extruderdüse einen Mindestdruck von 5 bar, vorzugsweise mindestens 10 bar aufweist, und durch die Düse als Extrusionsstrang oder Extrusionsstränge je nach dem wie viele Bohrungen die Düse aufweist, extrudiert. 



  Die Düsengeometrie bzw. die Geometrie der Bohrungen ist frei wählbar. So kann die Düse bzw. die Bohrungen einen runden, oblongen oder ovalen Querschnitt aufweisen, wobei der runde Querschnitt vorzugsweise einen Durchmesser 0,1 mm bis 15 mm, der oblonge Querschnitt vorzugsweise mit einer maximalen Längsanpassung von 21 mm und einer Querausdehnung von 10 mm vorliegt. 



  Vorzugsweise hat die Düse bzw. die Bohrungen einen runden Querschnitt. Der Mantel des erfindungsgemäss zum Einsatz kommenden Extruders kann beheizt oder gekühlt werden. Die entsprechende Temperierung, d. h. Beheizung oder Kühlung, richtet sich danach, dass die zu extrudierende Mischung mindestens eine Durchschnittstemperatur (Produkttemperatur) entsprechend der Erweichungstemperatur der Komponente (C) aufweist und nicht über eine Temperatur steigt, bei der der zur verarbeitende Wirkstoff mit Missbrauchspotential Schaden nehmen kann. Vorzugsweise wird die Temperatur der zu extrudierenden Mischung unter 180    C,   vorzugsweise unter 150    C,   aber mindestens auf die Erweichungstemperatur der Komponente (C), eingestellt. 



  Nach der Extrusion der geschmolzenen Mischung und gegebenenfalls Kühlung des extrudierten Stranges bzw. der extrudierten Stränge erfolgt vorzugsweise eine Zerkleinerung der Extrudate. Diese Zerkleinerung kann vorzugsweise durch Zerschneiden der Extrudate mittels mitlaufender oder rotierender Messer,   Wasserstrahlschneider,   Drähten, Klingen oder mit Hilfe von Laserschneidern durchgeführt werden. 



  Für eine Zwischenlagerung bzw. Endlagerung des ggf. vereinzelten Extrudates bzw. der Endform der erfindungsgemässen Darreichungsform ist keine Inertgasatmosphäre notwendig. 

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   WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Das vereinzelte Extrudat kann mit üblichen Methoden pelletisiert oder zu Tabletten verpresst werden, um der Darreichungsform die Endform zu geben. Es ist aber auch möglich, das strangförmige Extrudat nicht zu vereinzeln und mit Hilfe von gegenläufigen Kalanderwalzen, die auf ihren Umlaufmantel gegenüberliegende Vertiefungen aufweisen, zur Endform, vorzugsweise zu einer Tablette, zu formen und diese mit Hilfe üblicher Methoden zu vereinzeln. 



  Sollte das gegebenenfalls vereinzelte Extrudat nicht sofort zur Endform geformt, sondern zur Lagerung abgekühlt werden, so ist nach der Lagerung für eine Inertgasatmosphäre, vorzugsweise für eine Stickstoffatmosphäre zu sorgen, die bei einem Erwärmen des gelagerten Extrudats bis zur Plastifizierung und endgültigen Formgebung zur Darreichungsform eingehalten werden muss. 



  Die Krafteinwirkung im Extruder auf die zumindest plastifizierte Mischung wird durch Steuerung der Umdrehungsgeschwindigkeit der Fördereinrichtung im Extruder und deren Geometrie und durch die Dimensionierung der Austrittsöffnung so eingestellt, dass sich im Extruder vorzugsweise vor der unmittelbaren Extrudierung der plastifizierten Mischung der dafür notwendige Druck aufbaut. Durch einfache Vorversuche kann für die jeweilige Zusammensetzung die notwendigen Extrusionsparameter festgestellt werden, die zu einer Darreichungsform mit einer Bruchfestigkeit von mindestens 500 N führt. 



  In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemässe Darreichungsform in Form einer Tablette, einer Kapsel oder in Form eines oralen osmotischen therapeutischen Systems (OROS) vor, vorzugsweise wenn mindestens   noch eine weitere missbrauchsverhindernde Komponente (a) - (f) vorhanden ist.   



  Sofern die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) in der erfindungsgemässen Darreichungsform vorhanden sind, ist darauf zu achten, dass sie so formuliert oder so gering dosiert sind, dass sie bei bestimmungsgemässer Applikation der Darreichungsform praktisch keine den Patienten oder die Wirksamkeit des Wirkstoffs beeinträchtigende Wirkung entfalten können. 

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   WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Wenn die erfindungsgemässe Darreichungsform die Komponente (d) und/oder (f) enthält, ist die Dosierung so zu wählen, dass bei bestimmungsgemässer oraler Applikation keine negative Wirkung hervorgerufen wird. Wird jedoch die vorgesehene Dosierung bei einem Missbrauch überschritten, wird Übelkeit bzw. Brechreiz bzw. schlechter Geschmack hervorgerufen. Die jeweilige Menge der Komponente (d) und/oder (f), die vom Patienten bei bestimmungsgemässer oraler Applikation noch toleriert wird, kann vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. 



  Sofern aber unabhängig von der praktisch nicht möglichen Pulverisierbarkeit der erfindungsgemässen Darreichungsform zur Sicherung der Darreichungsform der Einsatz der Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) vorgesehen ist, sollten diese Komponenten bevorzugt in einer so hohen Dosierung zum Einsatz kommen, dass sie bei einer missbräuchlichen Applikation der Darreichungsform eine intensive negative Wirkung beim Missbraucher hervorrufen.

   Dies gelingt vorzugsweise durch eine räumliche Trennung zumindest des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe von den Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f), wobei bevorzugt der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe in wenigstens einer Untereinheit (X) und die Komponenten (c)   und/oder   (d)   und/oder   (f) in wenigstens einer Untereinheit (Y) vorliegen, und wobei die Komponenten (c), (d) und (f) bei bestimmungsgemässer Applikation der Darreichungsform bei Einnahme und/oder im Körper nicht ihre Wirkung entfalten und die übrigen   Formulierungskomponenten   insbesondere die Komponente (C) und ggf. 



  (D) identisch sind. 



  Sofern die erfindungsgemässe Darreichungsform wenigstens 2 der Komponenten (c) und (d) bzw. (f) aufweist, können diese jeweils in derselben oder in verschiedenen Untereinheiten (Y) vorliegen. Vorzugsweise liegen, sofern vorhanden, alle Komponenten (c) und (d) und (f) in ein-und derselben Untereinheit (Y) vor. 



  Untereinheiten im Sinne der vorliegenden Erfindung sind feste Formulierungen, die jeweils neben üblichen, dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen den (die) Wirkstoff (e), mindestens ein Polymer (C) und die gegebenenfalls vorhandene Komponente (D) und gegebenenfalls wenigstens eine der gegebenenfalls vorhandenen Komponenten (a) und/oder (b) und/oder (e) bzw. jeweils wenigstens ein Polymer (C) und gegebenenfalls (D) und den (die) Antagonist (en)   und/oder   das Emetikum (die 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792   Emetika)   und/oder die Komponente (e) und/oder die Komponente (f) und gegebenenfalls wenigstens eine der gegebenenfalls vorhandenen Komponenten (a) und/oder (b) enthalten. Dabei ist darauf zu achten, dass jede der genannten Untereinheiten nach den vorstehend angegebenen Verfahren formuliert werden. 



  Ein wesentlicher Vorteil der getrennten Formulierung der Wirkstoffe von den Komponenten (c) bzw. (d) bzw. (f) in Untereinheiten (X) und (Y) der erfindungsgemässen Darreichungsform besteht darin, dass bei ihrer bestimmungsgemässen Applikation die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) bei Einnahme und/oder im Körper praktisch nicht freigesetzt werden oder nur in so geringen Mengen freigesetzt werden, dass sie keine den Patienten oder den Therapieerfolg beeinträchtigende Wirkung entfalten oder bei der Passage durch den Körper des Patienten nur an solchen Freisetzungsorten abgegeben werden, an denen eine für ihre Wirksamkeit ausreichende Resorption nicht gegeben ist. 



  Vorzugsweise werden die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) bei bestimmungsgemässer Applikation der Darreichungsform im Körper des Patienten praktisch nicht freigesetzt oder vom Patienten nicht wahrgenommen. 



  Der Fachmann versteht, dass diese vorstehend genannten Bedingungen in Abhängigkeit von den jeweils eingesetzten Komponenten (c), (d) und/oder (f) sowie der Formulierung der Untereinheiten bzw. der Darreichungsform variieren können. 



  Die für die jeweilige Darreichungsform optimale Formulierung kann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Entscheidend ist, dass die jeweiligen Untereinheiten das Polymer (C) und gegebenenfalls die Komponente (D) enthalten und in der vorstehend angegebenen Weise formuliert wurden. 



  Sollte es den Missbrauchern wider Erwarten gelingen, eine solche erfindungsgemässe Darreichungsform, welche die Komponenten (c) und/oder (e) und/oder (d) und/oder (f) in Untereinheiten (Y) aufweist, zum Zwecke der missbräuchlichen Einnahme des Wirkstoffes zu zerkleinern und ein Pulver zu erhalten, das mit einem geeigneten Extraktionsmittel extrahiert wird, wird neben dem Wirkstoff auch die jeweilige Komponente (c) und/oder (e) und/oder (f) und/oder (d) in einer Form erhalten, in der sie von dem Wirkstoff nicht auf einfache Weise zu separieren ist, so dass sie bei der Applikation der manipulierten Darreichungsform, 

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 insbesondere bei oraler und/oder parenteraler Verabreichung, ihre Wirkung bei Einnahme und/oder im Körper entfaltet und zusätzlich eine der Komponente (c)   und/oder   (d) und/oder (f)

   entsprechende negative Wirkung beim Missbraucher hervorruft oder ein Versuch, den Wirkstoff zu extrahieren durch die Farbgebung abschreckt und so den Missbrauch der Darreichungsform verhindert. 



  Die Formulierung einer erfindungsgemässen Darreichungsform, in der eine räumliche Trennung des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe von den Komponenten (c), (d) und/oder (e), vorzugsweise durch Formulierung in verschiedenen Untereinheiten erfolgt ist, kann in vielfältiger Art und Weise erfolgen, wobei die entsprechenden Untereinheiten in der erfindungsgemässen Darreichungsform jeweils in beliebiger räumlicher Anordnung zueinander vorliegen können, sofern die vorstehend genannten Bedingungen für die Freisetzung der Komponenten (c) und/oder (d) erfüllt sind. 



  Der Fachmann versteht, dass die ggf. auch vorliegenden Komponente (n) (a) und/oder (b) bevorzugt sowohl in den jeweiligen Untereinheiten (X) und (Y) als auch in Form von eigenständigen, den Untereinheiten (X) und (Y) entsprechenden Untereinheiten in der erfindungsgemässen Darreichungsform formuliert werden können, so lange die Sicherung der Darreichungsform gegen den Missbrauch wie auch die Wirkstofffreisetzung bei bestimmungsgemässer Applikation durch die Art der Formulierung nicht beeinträchtig werden und das Polymer (C) und gegebenenfalls (D) mit formuliert und die Formulierung gemäss den vorstehend angegebenen Verfahren zur Erzielung der notwendigen Härte durchgeführt wird. 



  In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemässen Darreichungsform liegen die Untereinheiten (X) und (Y) in multipartikulärer Form vor, wobei Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikropellets, Granulaten, Sphäroiden, Perlen oder Pellets bevorzugt sind und sowohl für die Untereinheit (X) als auch (Y) dieselbe Form, d. h. Gestaltung gewählt wird, damit keine Separierung der Untereinheiten (X) von (Y), z. B. durch mechanische Auslese, möglich ist. Die   multipartikulären   Formen weisen bevorzugt eine Grösse im Bereich von 0,1 bis 3 mm, vorzugsweise 0,5 bis 2 mm auf. 

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   WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Die Untereinheiten (X) und (Y) in multpartikulärer Form können auch bevorzugt in eine Kapsel abgefüllt oder zu einer Tablette verpresst werden, wobei die jeweiligen   Endformulierungen   dergestalt erfolgen, dass die Untereinheiten (X) und (Y) auch in der resultierenden Darreichungsform erhalten bleiben. 



  Die jeweiligen multipartikulären Untereinheiten (X) bzw. (Y) mit identischer Formgebung sollten auch nicht visuell voneinander unterscheidbar sein, damit sie vom Missbraucher nicht durch einfaches Sortieren voneinander separiert werden können. Dies kann beispielsweise durch das Aufbringen identischer Überzüge gewährleistet werden, die neben dieser Egalisierungsfunktion auch weitere Funktionen übernehmen können, wie z. B. die Retardierung eines oder mehrerer Wirkstoffe oder eine magensaftresistente Ausrüstung der jeweiligen Untereinheiten. 



  Die multipartikulären Untereinheiten können auch als Slurry oder als Suspension in pharmazeutisch unbedenklichen Suspensionsmedien als orale Darreichungsform formuliert werden. 



  In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Untereinheiten (X) und (Y) jeweils schichtförmig zueinander angeordnet. 



  Bevorzugt sind hierfür die schichtförmigen Untereinheiten (X) und (Y) in der erfindungsgemässen Darreichungsform vertikal oder horizontal zueinander angeordnet, wobei jeweils auch eine oder mehrere   schichtförmige   Untereinheiten   (X)   und eine oder mehrere schichtförmige Untereinheiten (Y) in der Darreichungsform vorliegen können, so dass neben den bevorzugten Schichtenfolgen   (X)- (Y)   bzw. (X)-   (Y)- (X)   beliebige andere Schichtenfolgen in Betracht kommen, ggf. in Kombination mit Schichten enthaltend die Komponenten (a)   und/oder   (b). 



   Ebenfalls bevorzugt ist eine erfindungsgemässe Darreichungsform, in der die 
Untereinheit (Y) einen Kern bildet, der von der Untereinheit (X) vollständig umhüllt wird, wobei zwischen diesen Schichten eine Trennschicht (Z) vorhanden sein kann. 



   Ein entsprechender Aufbau eignet sich bevorzugt auch für die vorstehend genannten   multipartikulären   Formen, wobei dann beide Untereinheiten (X) und (Y) sowie eine 

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 ggf. vorhandene Trennschicht (Z), die der erfindungsgemässen Härteanforderung genügen muss, in ein-und derselben multipartikulären Form formuliert sind. 



  In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemässen Darreichungsform bildet die Untereinheit (X) einen Kern, der von der Untereinheit (Y) umhüllt wird, wobei letztere wenigstens einen Kanal aufweist, der von dem Kern an die Oberfläche der Darreichungsform führt. 



  Zwischen einer Schicht der Untereinheit (X) und einer Schicht der Untereinheit (Y) kann die erfindungsgemässe Darreichungsform jeweils eine oder mehrere, vorzugsweise eine, ggf. quellbare Trennschicht (Z) zur räumlichen Trennung der Untereinheit (X) von (Y) aufweisen. 



  Sofern die erfindungsgemässe Darreichungsform die schichtförmigen Untereinheiten (X) und (Y) sowie eine ggf. vorhandene Trennschicht (Z) in einer zumindest teilweise vertikalen oder horizontalen Anordnung aufweist, liegt sie bevorzugt in Form einer Tablette oder eines Laminats vor. 



  Hierbei kann in einer besonders bevorzugten Ausführungsform die freie Oberfläche der Untereinheit (Y) vollständig und ggf. zumindest ein Teil der freien Oberfläche der Untereinheit (en) (X) und ggf. zumindest ein Teil der freien Oberfläche der ggf. vorhandenen Trennschicht (en) (Z) mit wenigstens einer die Freisetzung der Komponente (c) und/oder (e) und/oder (d) und/oder (f) verhindernden Barriereschicht (Z') überzogen sein. Auch die Barriereschicht (Z') muss die erfindungsgemässen Härtevoraussetzungen erfüllen. 



  Ebenfalls besonders bevorzugt ist eine Ausführungsform der erfindungsgemässen Darreichungsform, die eine vertikale oder horizontale Anordnung der Schichten der Untereinheiten (X) und (Y) und wenigstens eine dazwischen angeordnete PushSchicht (p) sowie ggf. eine Trennschicht (Z) aufweist, in der sämtliche freie Oberflächen des aus den Untereinheiten (X) und (Y), der Push-Schicht und der ggf. vorhandenen Trennschicht (Z) bestehenden Schichtaufbaus mit einem semipermeablen Überzug (E) ausgerüstet sind, der für ein Freisetzungsmedium, d. h. üblicherweise eine physiologische Flüssigkeit, durchlässig, für den Wirkstoff und für die Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) im wesentlichen undurchlässig ist, und 

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 wobei dieser Überzug (E) im Bereich der Untereinheit (X) wenigstens eine Öffnung zur Freisetzung des Wirkstoffes aufweist. 



  Eine entsprechende Darreichungsform ist dem Fachmann beispielsweise unter der Bezeichnung orales osmotisches therapeutisches System (OROS), ebenso wie geeignete Materialien und Verfahren zu dessen Herstellung, u. a. aus US 4,612, 008, US 4,765, 989 und US 4,783, 337 bekannt. Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung. 



  In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat die Untereinheit (X) der erfindungsgemässen Darreichungsform die Form einer Tablette, deren Steg und ggf. eine der beiden Grundflächen mit einer die Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) enthaltenden Barriereschicht (Z') bedeckt ist. 



  Der Fachmann versteht, dass die bei der Formulierung der erfindungsgemässen Darreichungsform jeweils zum Einsatz kommenden Hilfsstoffe der Untereinheit (en) (X) bzw. (Y) sowie ggf. der vorhandenen Trennschicht (en) (Z) und/oder der Barriereschicht (en) (Z') in Abhängigkeit von deren Anordnung in der erfindungsgemässen Darreichungsform, der Applikationsart sowie in Abhängigkeit von dem jeweiligen Wirkstoff der ggf. vorhandenen Komponenten (a) und/oder (b) und/oder (e) und der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) variieren. Die Materialien, die über die jeweils erforderlichen Eigenschaften verfügen sind, dem Fachmann an sich bekannt. 



  Sofern die Freisetzung der Komponente (c) und/oder (d)   und/oder   (f) aus der Untereinheit (Y) der erfindungsgemässen Darreichungsform mit Hilfe einer Umhüllung, vorzugsweise einer Barriereschicht, verhindert wird, kann die Untereinheit aus üblichen, dem Fachmann bekannten Materialien bestehen, sofern sie wenigstens ein Polymer (C) und gegebenenfalls (D) zur Erfüllung der Härtebedingung der erfindungsgemässen Darreichungsform enthält. 



  Ist eine entsprechende Barriereschicht (Z') zur Verhinderung der Freisetzung der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) nicht vorgesehen, sind die Materialien der 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Untereinheiten so zu wählen, dass eine Freisetzung der jeweiligen Komponente (c) und/oder (d) aus der Untereinheit (Y) praktisch ausgeschlossen ist. 



  Bevorzugt können hierzu die nachstehend aufgeführten Materialien zum Einsatz kommen, die auch für den Aufbau der Barriereschicht geeignet sind. 



  Bevorzugte Materialien sind solche, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Glucanen, Skleroglucanen, Mannanen, Xanthanen, Copolymeren aus Poly [bis (p-carboxyphenoxy) propan und Sebacinsäure, vorzugsweise in einem Molverhältnis von 20 : 80 (unter der Bezeichnung Polifeprosan   20@   am Markt geführt), Carboxymethylcellulosen, Celluloseethern, Celluloseestern, Nitrocellulosen, Polymeren auf Basis von (Meth) acrylsäure sowie deren Estern, Polyamiden, Polycarbonaten, Polyalkylenen, Polyalkylenglykolen, Polyalkylenoxiden, Polyalkylenterephtalate, Polyvinylalkohole, Polyvinylether, Polyvinylester, halogenierte Polyvinyle, Polyglykolide, Polysiloxane sowie Polyurethane und deren Copolymeren. 



  Besonders geeignete Materialien können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (von niederem, mittlerem oder erhöhtem Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphtalat, Carboxymethylcellulose, Cellulosetriacetat, Natrium-Cellulosesulfat, Polymethylmethacrylat, Polyethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyisobutylmethacrylat, Polyhexylmethacrylat, Polyisodecylmethacrylat, Polylaurylmethacrylat, Polyphenylmethacrylat, Polymethylacrylat,   Polyisopropylacrylat, Polyisobutylacrylat, Polyoctatdecylacrylat, Polyethylen,   Polyethylen niederer Dichte, Polyethylen hoher Dichte, Polypropylen, 
Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polyethylenterephtalat, Polyvinylalkohol,

   
Polyvinylisobutylether, Polyvinylacetat und Polyvinylchlorid. 



   Besonders geeignete Copolymere können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Copolymere aus Butylmethacrylat und Isobutylmethacrylat, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäure mit erhöhtem Molekulargewicht, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäuremonoethylester, Copolymere aus 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid sowie Copolymere aus Vinylalkohol und Vinylacetat. 



  Weitere, zur Formulierung der Barriereschicht besonders geeignete Materialien sind Stärke gefülltes Polycaprolacton (W098/20073), aliphatische Polyesteramide (DE 19 753 534   A1,   DE 19 800 698   A1,   EP 0 820 698   A1),   aliphatische und aromatische   Polyesterurethane   (DE 19822979), Polyhydroxyalkanoate, insbesondere Polyhydroxybutyrate,   Polyhydroxyvaleriate),   Casein (DE 4 309   528),   Polylactide und Copolylactide (EP 0 980 894   A1).   Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung. 



  Ggf. können die vorstehend genannten Materialien mit weiteren üblichen, dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Weichmacher, Gleitmittel, Antioxidantien, wie z. B. Glycerinmonostearat, halbsynthetische   Triglyceridderivate,   halbsynthetische Glyceride, hydriertes Rizinusöl, Glycerinpalmitostearat, Glycerinbehenat, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearat, Talkum, Natriumbenzoat, Borsäure und kolloidalem Silica, Fettsäuren, substituierte Triglyceride, Glyceride, Polyoxyalkylenglykole, Polyalkylenglykole und deren Derivate abgemischt werden. 



  Sofern die erfindungsgemässe Darreichungsform eine Trennschicht (Z') aufweist, kann diese, ebenso wie die nicht umhüllte Untereinheit (Y) vorzugsweise aus den vorstehend, für die Barriereschicht beschriebenen Materialien bestehen. Der Fachmann versteht, dass auch über die Dicke der Trennschicht die Freisetzung des Wirkstoffes bzw. der Komponente (c) und/oder (d) aus der jeweiligen Untereinheit gesteuert werden kann. 



  Die erfindungsgemässe Darreichungsform weist eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes auf. Sie eignet sich dabei vorzugsweise für eine 2x tägliche Verabreichung an Patienten. 



   Die erfindungsgemässe Darreichungsform kann einen oder mehrere Wirkstoffe mit 
Missbrauchspotential zumindest teilweise in einer darüber hinaus retardierten Form aufweisen, wobei die Retardierung mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Materialien und Verfahren erzielt werden kann, beispielsweise durch Einbetten des Wirkstoffes in eine retardierende Matrix oder durch das Aufbringen eines oder mehrerer retardierender Überzüge.

   Die Wirkstoffabgabe muss aber so gesteuert sein, dass die vorstehend genannten Bedingungen jeweils erfüllt sind, z.   B.   das bei bestimmungsgemässer Applikation der Darreichungsform der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe praktisch komplett freigesetzt wird, bevor die ggf. vorhandenen Komponente (c)   und/oder   (d) eine beeinträchtigende Wirkung entfalten können. 



  Ausserdem darf durch die Zugabe von retardierenden Materialien keine Beeinträchtigung der notwendigen Härte erfolgen. 



  Die kontrollierte Freisetzung aus der erfindungsgemässen Darreichungsform wird vorzugsweise durch Einbettung des Wirkstoffes in eine Matrix erzielt. Die als Matrixmaterialien dienenden Hilfsstoffe kontrollieren die Wirkstofffreisetzung. 



  Matrixmaterialien können beispielweise hydrophile, gelbildende Materialien sein, woraus die Wirkstofffreisetzung hauptsächlich durch Diffusion erfolgt, oder hydrophobe Materialien sein, woraus die Wirkstofffreisetzung hauptsächlich durch Diffusion aus den Poren in der Matrix erfolgt. 



  Als Matrixmaterialien können physiologisch verträgliche, hydrophile Materialien verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise werden als   hydrophile Matrixmaterialien Polymere,   besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze verwendet. Ganz besonders bevorzugt werden als Matrixmaterialien Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly (meth) acrylsäure und/oder deren Derivate, wie deren Salze, Amide oder Ester eingesetzt. 



  Ebenfalls bevorzugt sind Matrixmaterialien aus hydrophoben Materialien, wie hydrophoben Polymeren, Wachsen, Fetten, langkettigen Fettsäuren, Fettalkoholen oder entsprechenden Estern oder Ethern oder deren Gemische. Besonders bevorzugt werden als hydrophobe Materialien Mono-oder Digliceride von C12-C30- 
Fettsäuren und/oder   C1 2-C30-Fettalkohole   und/oder Wachse oder deren Gemische eingesetzt. 

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  Es ist auch möglich, Mischungen der vorstehend genannten hydrophilen und hydrophoben Materialien als Matrixmaterialien einzusetzen. 



  Des weiteren können auch die Komponenten (C) und ggf. vorhandene Komponente (D), die zur Erzielung der erfindungsgemäss notwendigen Bruchfestigkeit von mindestens 500 N dienen, bereits als zusätzliche Matrixmaterialien dienen. 



  Sofern die erfindungsgemässe Darreichungsform zur oralen Applikation vorgesehen ist, kann sie bevorzugt auch einen magensaftresistenten Überzug aufweisen, der sich in Abhängigkeit vom pH-Wert der Freisetzungsumgebung auflöst. 



  Durch diesen Überzug kann erreicht werden, dass die erfindungsgemässe Darreichungsform den Magentrakt unaufgelöst passiert und der Wirkstoff erst im Darmtrakt zur Freisetzung gelangt. Vorzugsweise löst sich der magensaftresistente Überzug bei einem pH-Wert zwischen 5 und 7,5 auf. 



  Entsprechende Materialien und Verfahren zur Retardierung von Wirkstoffen sowie zum Aufbringen magensaftresistenter Überzüge sind dem Fachmann beispielsweise aus"Coated Pharmaceutical Dosage Forms-Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials"von Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1. Auflage, 1998, Medpharm Scientific Publishers bekannt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. 



  Methode zur Bestimmung der Bruchfestigkeit Zur Überprüfung, ob ein Material als Komponente (C) oder (D) eingesetzt werden kann, wird das Material zu einer Tablette mit einem Durchmesser von 10 mm und einer Höhe von 5mm mit einer Kraft von 150 N, bei einer Temperatur entsprechend mindestens dem Erweichungspunkt des Polymeren und bestimmt mit Hilfe eines DSC-Diagramms des Materials verpresst. Mit so hergestellten Tabletten wird gemäss der Methode zur Bestimmung der Bruchfestigkeit von Tabletten, veröffentlicht im Europäischen Arzneibuch 1997, Seite 143,144, Methode Nr. 2.9. 8. unter Einsatz der nachstehend aufgeführten Apparatur die Bruchfestigkeit bestimmt.

   Als Apparatur für die Messung wird eine Zwick   Materialprüfmaschine"Zwick Z   2.5", 

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WO 2005/016313 PCT/EP2004/008792 Materialprüfmaschine Fmax 2.5 kN mit einem Traversenweg von max. 1150 mm, der durch einen Aufbau mit Hilfe einer Säule und einer Spindel einzustellen ist, einen freien Arbeitsraum nach hinten von 100 mm und einer zwischen 0,1 bis 800 mm/min. einstellbaren Prüfgeschwindigkeit und einer Software :   testControl   eingesetzt. Es wird ein Druckstempel mit schraubbaren Einsätzen und einem Zylinder (Durchmesser 10 mm), ein Kraftaufnehmer, Fmax. 1 kN, Durchmesser 8 mm, Klasse 0.5 ab 10 N, Klasse 1 ab 2 N nach ISO 7500-1, mit Hersteller-Prüfzertifikat M nach DIN 55350-18 (Zwick-Bruttokraft Fmax 1,45 kN) zur Messung eingesetzt (alles Apparaturen der Firma Zwick GmbH & Co.

   KG, Ulm, Deutschland) mit der Bestell-Nr. 



  BTC-FR 2.5 TH. D09 für die Prüfmaschine, der Bestell-Nr. BTC-LC 0050N. P01 für den Kraftaufnehmer, der Bestell-Nr. BO 70000 S06 für die Zentriervorrichtung. 



  Figur 1 zeigt die Messung der Bruchfestigkeit einer Tablette, insbesondere die dafür eingesetzte Justierungsvorrichtung (6) der Tablette (4) vor und während der Messung. Darzu wird die Tablette (4) zwischen der oberen Druckplatte (1) und der unteren Druckplatte (3) der nicht dargestellten Vorrichtung zur Kraftaufbringung mit Hilfe von zwei   2-teiligen   Einspannvorrichtungen, die jeweils mit der oberen bzw. unteren Druckplatte nach Einstellung des zur Aufnahme und zur Zentrierung der zu messenden Tablette notwendigen Abstands (5) fest verbunden (nicht dargestellt) werden. Zur Einstellung des Abstands (5) können die   2-teiligen   Einspannvorrichtungen jeweils auf der Druckplatte, auf der sie gelagert sind, horizontal nach aussen oder innen bewegt werden. 



  Als bruchfest bei einer bestimmten Krafteinwirkung werden auch die Tabletten eingestuft, bei denen kein Bruch feststellbar, aber ggf. eine plastische Verformung der Tablette durch die Krafteinwirkung erfolgt ist. 



  Bei den erfindungsgemäss erhaltenen Darreichungsformen wird die Bruchfestigkeit nach der aufgeführten Messmethode bestimmt, wobei von Tabletten abweichenden 
Darreichungsformen ebenso geprüft werden. 



   Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese 
Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen 
Erfindungsgedanken nicht ein. 

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  Beispiel 1 : 
 EMI35.1 
 
<tb> 
<tb> Komponenten <SEP> Pro <SEP> Tablette <SEP> Gesamtansatz
<tb> 
<tb> 
<tb> Tramadolhydrochlorid <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 1495, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> Polyethylenoxid, <SEP> NF, <SEP> 167, <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 2508, <SEP> 6 <SEP> g
<tb> 
<tb> MG <SEP> 7 <SEP> 000 <SEP> 000
<tb> 
<tb> 
<tb> (Polyox <SEP> WSR <SEP> 303, <SEP> Dow
<tb> 
<tb> 
<tb> Chemicals)
<tb> 
<tb> 
<tb> Hydroxypropylmethyl-33, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 500,8 <SEP> g
<tb> 
<tb> cellulose <SEP> 100 <SEP> 000 <SEP> m <SEP> Pas
<tb> 
<tb> 
<tb> Polyethylenglykol <SEP> (PEG <SEP> 33,5 <SEP> mg <SEP> 500,8 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 6000)
<tb> 
<tb> 
<tb> Butylhydroxytoluol <SEP> (BHT) <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> Gesamtgewicht <SEP> 335, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 5008,

   <SEP> 2 <SEP> g
<tb> 
 Die angegebene BHT-Menge wurde in Ethanol (96 %) gelöst, so dass man eine 7,7%-ige (m/m) ethanolische Lösung erhielt. Diese wurde zunächst mit 150 g Polyethylenoxid in einem Schnellmischer für 30 Minuten gemischt und dann die restliche Mange Polyethylenoxid hinzu gegeben und erneut 30 Minuten gerührt. Die Masse wurde bei   40  C   12 h getrocknet. 



  Alle weiteren Komponenten wurden zugesetzt und in einem Freifallmischer 15 Minuten lang gemischt. Die Pulvermischung wurde in einen Extruder dosiert. 



  Zur Extrusion wurde ein Doppelschneckenextruder der Fa. Leistritz (Nürnberg) vom Typ Micro 27 GL 40 D, Spindeldurchmesser   18   mm, eingesetzt. Es wurden Schnecken mit stumpfen Schneckenenden eingesetzt, wobei der Innensechskant am Ende der Schnecken mit einer Kappe verschlossen war. Als Düse dient eine beheizbare Runddüse mit einem Durchmesser von 8 mm. Das gesamte Verfahren wurde unter einer N2-Atmosphäre durchgeführt. 

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  Zur Extrusion wurden folgende Parameter gewählt : Schneckendrehzahl :   100 Upm   Durchsatz : 4 kg/h Produkttemperatur :   125 C   Manteltemperatur   120 C   Das noch heisse Extrudat wurde unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Der abgekühlte Strang wurde zu biplanen Tabletten vereinzelt. 



  Die Bruchfestigkeit der Tabletten wurde nach der angegebenen Methode bestimmt. 



  Bei einer Krafteinwirkung von 500 N trat kein Bruch auf. Die Tabletten konnten weder mit einem Hammer noch mit Hilfe von Mörser und Pistill zerkleinert werden. 



  Die Färbung des abgekühlten Stranges bzw. der daraus vereinzelten 10 Tabletten wurden mit Hilfe von MUNSELL BOOK OF COLOUR mit N 9, 5/ bestimmt, so dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Darreichungsform keine Verfärbung durch die Thermoverformung mit Hilfe eines Extruders aufwies.

Claims

Patentansprüche:
1. Gegen Missbrauch gesicherte, ohne Verfärbung durch Extrusion thermogeformte Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einem oder mehreren Wirkstoffen mit Mißbrauchspotential (A) sowie ggf. physiologisch verträglichen Hilfstoffen (B) mindestens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C) und ggf. mindestes ein Wachs (D) aufweist, wobei die Komponente (C) und die gegebenenfalls vorhandene Komponente (D) eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist.
2. Darreichungsform gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Tablette vorliegt.
3. Darreichungsform gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von Mikrotabletten, Mikropellets, Granulaten, Sphäroiden, Perlen oder Pellets, ggf. zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abgefüllt, vorliegt.
4. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Polymer (C) wenigstens ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyethylenoxid, Polymethylenoxid, Polypropylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polycarbonat, Polystyrol, Polyacrylat, Copolymerisate und deren Mischungen, vorzugsweise Polyethylenoxid, enthält.
5. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyethylenoxid (C) ein Molekulargewicht von mindestens 0,5 Mio. aufweist.
6. Darreichungsform gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekulargewicht des Polyethylenoxids (C) mindestens 1 Mio. beträgt.
7. Darreichungsform gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekulargewicht des Polyethylenoxids (C) 1-15 Mio. beträgt.
8. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wachs (D) wenigstens ein natürliches, halbsynthetisches oder synthetisches Wachs mit einem Erweichungspunkt von wenigstens 60°C enthält.
9. Darreichungsform gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Wachs (D) Carnaubawachs oder Bienenwachs ist.
10. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente(n) (C) und gegebenenfalls (D) in solchen Mengen vorliegt, dass die Darreichungsform eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist.
11. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (A) wenigstens ein Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe umfassend Opioide, Tranquillantien, Stimulatione, Barbiturate und weitere Betäubungsmittel ist.
12. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass sie noch mindestens eine der nachfolgenden Komponenten a)-f) aufweist:
(a) wenigstens einen den Nasen- und/oder Rachenraum reizenden Stoff,
(b) wenigstens ein Viskositätserhöhendes Mittel, das in einem mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge an einer wäßrigen Flüssigkeit aus der Darreichungsform gewonnenen Extrakt ein Gel bildet, welches vorzugsweise beim Einbringen in eine weitere Menge einer wäßrigen Flüssigkeit visuell unterscheidbar bleibt, (c) wenigstens einen Antagonisten für den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe mit Missbrauchspotential
(d) wenigstens ein Emetikum.
(e) wenigstens einen Farbstoff als aversives Mittel
(f) wenigstens einen Bitterstoff.
13. Darreichungsform gemäß Anspruch 12 , dadurch gekennzeichnet, dass der Reizstoff gemäß Komponente (a) ein Brennen, einen Juckreiz, einen Niesreiz, eine vermehrte Sekretbildung oder eine Kombination mindestens zweier dieser Reize verursacht.
14. Darreichungsform gemäß Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Reizstoff gemäß Komponente (a) auf einem oder mehreren Inhaltsstoffen wenigstens einer Scharfstoffdroge basiert.
15. Darreichungsform gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Scharfstoffdroge wenigstens eine Droge ausgewählt aus der Gruppe umfassend Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (Pfeffer), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma und Zingiberis Rhizoma, besonders bevorzugt wenigstens eine Droge ausgewählt aus der Gruppe umfassend Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer) und Piperis nigri Fructus (Pfeffer) ist.
16. Darreichungsform gemäß Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhaltsstoff der Scharfstoffdroge als eine o-Methoxy(Methyl)-phenol- Verbindung, eine Säureamid-Verbindung vorliegt, ein Senföl oder eine Sulfidverbindung ist oder sich von einer solchen Verbindung ableitet.
17. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch, - gekennzeichnet, dass der Inhaltsstoff der Scharfstoffdroge wenigstens ein Inhaltsstoff ausgewählt aus der Gruppe umfassend Myristicin, Elemicin, Isoeugenol, ß-Asaron, Safrol, Gingerolen, Xanthorrhizol, Capsaicinoiden, vorzugsweise Capsaicin, Piperin, vorzugsweise trans-Piperin, Glucosinolaten, vorzugsweise auf Basis von nichtflüchtigen Senfölen, besonders bevorzugt auf Basis von p-Hydroxybenzylsenföl, Methylmercaptosenföl oder Methylsulfonylsenföl, und eine von diesen Inhaltsstoffen abgeleiteten Verbindung ist.
18. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (b) wenigstens ein Viskositätserhöhendes Mittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend mikrokristalline Cellulose mit 11 Gew.-% Carboxymethylcellulose-Natrium (Avicel® RC 591), Carboxymethylcellulose-Natrium (Blanose®, CMC-Na C300P®, Frimulsion BLC- 5®, Tylose C300 P®), Polyacrylsäure (Carbopol® 980 NF, Carbopol® 981 ), Johannisbrotkernmehl (Cesagum® LA-200, Cesagum® LID/150, Cesagum® LN- 1 ), Pektine aus Citrusfrüchten oder Äpfeln (Cesapectin® HM Medium Rapid Set), Wachsmaisstärke (C*Gel 04201®), Natriumalginat (Frimulsion ALG (E401)®), Guarkernmehl (Frimulsion BM®, Polygum 26/1-75®), lota-Carrageen (Frimulsion D021®), Karaya Gummi, Gellangummi (Kelcogel F®, Kelcogel LT100®), Galaktomannan (Meyprogat 150 ®), Tarakernmehl (Polygum 43/1®), Propylenglykoalginat (Protanal-Ester SD-LB®), Apfelpektin, Natrium-Hyaluronat, Tragant, Taragummi (Vidogum SP 200®), fermentiertes Polysaccharid- Welan Gum (K1A96) und Xanthan-Gummi (Xantural 180®) ist.
19. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, das die Komponente (c) wenigstens ein Opioid-Antagonist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Naloxon, Naltrexon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin, Naluphin und eine entsprechende physiologisch verträgliche Verbindung, insbesondere eine Base, ein Salz oder Solvat ist.
20. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (c) wenigstens ein Neuroleptikum als Stimulanz-Antagonist, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Haloperidol, Promethacin, Fluophenozin, Perphenazin, Levomepromazin, Thioridazin, Perazin, Chlorpromazin, Chlorprotheaxin, Zucklopantexol, Flupentexol, Prithipendyl, Zotepin, Penperidol, Piparmeron, Melperol und Bromperidol ist.
21 Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 12 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Emetikum gemäß Komponente (d) auf einem oder mehreren Inhaltsstoffen von Radix Ipecacuanhae (Brechwurzel), vorzugsweise auf dem Inhaltsstoff Emetin basiert, und/oder Apomorphin ist.
22. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 12 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (e) wenigstens ein physiologisch verträglicher Farbstoff ist.
23. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 12 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (f) wenigstens ein Bitterstoff ausgewählt aus der Gruppe umfassend Aromaöle, vorzugsweise Pfefferminzöl, Eukalyptusöl, Bittermandelöl, Menthol und deren Mischungen, Fruchtaromastoffe, vorzugsweise von Zitronen, Orangen, Limonen, Grapefruit und deren Mischungen aus wenigstens 2 Komponenten, Denatoniumbenzoat und deren Mischungen aus wenigstens 2 Komponenten ist.
24. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 12 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe (A) von der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) räumlich getrennt, vorzugsweise ohne direkten Kontakt sind, wobei der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe (A) bevorzugt in wenigstens einer Untereinheit (X) und die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) in wenigstens einer Untereinheit (Y) vorliegen und die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) aus der Untereinheit (Y) bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform im Körper bzw. bei Einnahme nicht ihre Wirkung entfalten.
25. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens einen Wirkstoff zumindest teilweise in retardierter Form enthält.
26. Darreichungsform gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Wirkstoffe mit Missbrauchspotential (A) in einer Retardmatrix vorliegt.
27. Darreichungsform gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (C) und/oder die gegebenenfalls vorhandene Komponente (D) auch als Retardmatrixmaterial dient.
28. Verfahren zur Herstellung einer Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man z) die Komponenten (A), (B), (C) und die gegebenenfalls vorhandene Komponente (D) mischt sowie die ggf. vorhandenen Komponenten (a) bis (f) mitmischt oder, soweit notwendig, separat unter Zusatz der Komponente (C) und gegebenenfalls (D) mischt, y) die resultierende Mischung oder die resultierenden Mischungen im Extruder mindestens bis zum Erweichungspunkt der Komponente (C) erwärmt und unter Krafteinwirkung durch die Austrittsöffnung des Extruders extrudiert, x) das noch plastische Extrudat vereinzelt und zur Darreichungsform formt oder w)das abgekühlte und ggf. wieder erwärmte, vereinzelte Extrudat zur Darreichungsform formt, wobei die Verfahrensschritte y) und x) und ggf. die Verfahrensschritte z) und w) unter Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischen der Komponenten nach z) bereits im Extruder unter Inertgasatmosphäre erfolgt.
30. Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischungen gemäß z) coextrudiert oder separat extrudiert werden.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung bzw. die Mischungen gemäß z) durch eine Düse mit mindestens einer Bohrung extrudiert werden.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 31 , dadurch gekennzeichnet, dass das Extrudat durch Abschlagen vereinzelt wird.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass das Extrudat strangförmig ist und mit Hilfe von gegenläufigen Kalanderwalzen, die auf ihrem Umlaufmantel gegenüberliegende Vertiefungen aufweisen, und geformt und vereinzelt wird.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass das vereinzelbare Extrudat pelletiert oder zu Tabletten gepresst wird.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Inertgasatmosphäre Stickstoff verwendet wird.
36. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 27 erhältlich nach Verfahren gemäß einem der Ansprüche 28 bis 35.
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