WO2004087676A1 - Verfahren zur herstellung von telmisartan - Google Patents

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WO2004087676A1
WO2004087676A1 PCT/EP2004/003217 EP2004003217W WO2004087676A1 WO 2004087676 A1 WO2004087676 A1 WO 2004087676A1 EP 2004003217 W EP2004003217 W EP 2004003217W WO 2004087676 A1 WO2004087676 A1 WO 2004087676A1
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Norbert Hauel
Rolf Dach
Helmut Heitger
Oliver Meyer
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Telmisartan durch Umsetzung von 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1'-methylbenzimidazol-2'-yl)-benzimidazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in der Z eine Austrittsgruppe darstellt, wobei die Verbindung 2-Cyano-4'-[2''-n-propyl-4''-methyl-6''-(1'''-methylbenzimidazol-2'''-yl)benzimidazol-1''-ylmethyl]biphenyl erhalten wird, und sich anschliessender Hydrolyse der Nitril- zur Säurefunktion.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von   Telmisartan   
Gebiet der Erfindung Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von   4'- [2-n-Propyl-4-methyl-6- (1-methylbenzimidazol-2-yl) benzi midazol-1-ylmethyl]-     biphenyl-2-carbonsäure (INN   : Telmisartan). 



   Hintergrund der Erfindung Telmisartan ist ein   Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist,   der zur Behandlung von Bluthochdruck und anderen medizinischen Indikationen geeignet ist, wie in EP- 502314   B1 beschrieben.   Der Wirkstoff hat folgende Struktur : 
 EMI1.1 
   Tetmisartan wird ! m atigemeinen   in Form der freien Säure hergestellt und vertrieben. 



  Wie in WO   00/43370   offenbart, liegt kristallines Telmisartan in zwei polymorphen Formen vor, die unterschiedliche Schmelzpunkte haben. Unter Einfluss von Hitze und Feuchtigkeit wandelt sich die niedriger schmelzende polymorphe Form   B   irreversibel in die höher schmelzende polymorphe Form A um. 



  Die technische Synthese von Telmisartan erfolgte bisher durch Umsetzung von 2-n-   Propyl-4-methyl-6- (1'-methylbenzimidazol-2'-yl)-benzimidazol (1)   mit 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure-tert.   butylester (II)   und sich anschliessender Verseifung nach folgendem Schema 1. 



  Schema 1 : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 Die Kupplung durch nukleophile Substitution im ersten Reaktionsschritt ist in EP-   502314   B1 als Verfahren b) in allgemeiner Weise beschrieben, die Verseifung der tert. Butylestergruppe im Labormassstab unter Verwendung von   Trifluormethylessigsäure   wird in der Patentschrift als Beispiel 1 beschrieben. 



  Technisch erfolgt die Verseifung bisher mit konzentrierter wässriger Bromwasserstoffsäure. Die Übertragung des aus der genannten Patentschrift bekannten Syntheseverfahrens in einen grosstechnischen Herstellungsprozess war überraschenderweise nicht problemlos durchführbar. So kann der nach dem bisherigen Verfahren hergestellte Wirkstoff in hinreichender Qualität erst nach Durchlauf mehrerer Prozessstufen (das Rohprodukt weist erst nach zweimaligem Umkristallisieren die erforderliche Reinheit auf) erhalten werden, wobei beim Isolieren der Substanz sehr lange Zentrifugier-und Trocknungszeiten nötig sind. Das gemäss Schema 1 grosstechnisch synthetisierte Telmisartan fällt nach Aufarbeitung in Form eines Produktes an, welches zur abschliessenden Reinigung einem zweiten Kristallisationsschritt unterworfen werden muss.

   Bei besagtem, zwingend 

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 erforderlichen Kristallisationsschritt führte die Morphologie des   auskristallisierenden   Endprodukts zu unvorhergesehenen Schwierigkeiten. 



  Das in Form langer Nadeln als Feststoff ausfallende Produkt kann nur schwer filtriert, gewaschen und isoliert werden, zeichnet sich ferner aufgrund des Einschlusses von Lösungsmittel durch eine sehr lange Trocknungszeit aus und bildet beim Trocknungsprozess grosse, sehr harte Brocken. Eine Zerkleinerung dieser Brocken führt zu einem trockenen Pulver welches eine hohe Tendenz zur elektrostatischen Aufladung zeigt und praktisch nicht rieselfähig ist. 



  Obige, nachteilige Eigenschaften eines Produkts erweisen sich bei der grosstechnischen Herstellung einer Verbindung stets als äusserst hinderlich, da sie deren reproduzierbare Bereitstellung in grösserer Menge und hoher Reinheit nur unter grossen Schwierigkeiten oder zusätzlichem, hohem technischen Aufwand zulassen. 



  Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Telmisartan bereitzustellen, welches grosstechnisch anwendbar ist und eine   einfache Aufarbeitung, Reinigung und Isolierung von Telmisartan ohne die   vorstehend genannten Nachteile erlaubt. 



   Kurze Zusammenfassung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, dass aus verfahrenstechnischer Sicht die Umsetzung von   2-n-Propyl-4-methyl-6- (1'-methylbenzimidazol-2'-yl)-benzimidazol   
 EMI3.1 
 mit einer Verbindung der   aligemeinen Formel   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 in der Z eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Bromoder   lodatom,   oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine    Methansulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt,   wobei die Verbindung   2-Cyano-4'- [2"-n-propyl-4"-methyl-6"- (1"'-methylbenzimidazol-     2"'-yl)   benzimidazol-1"-ylmethyl] biphenyl 
 EMI4.2 
 erhalten wird,

   die gewünschtenfalls einer Aufarbeitung unterzogen wird (Stufe   (a)),   und sich anschliessender Hydrolyse der Nitril-zur Säurefunktion (Stufe (b)) sowie gewünschtenfalls Überführung der Verbindung (V) während der Aufarbeitung in das Hydrochlorid erhebliche Vorteile gegenüber der in Schema 1 dargestellten Synthese aufweist, insbesondere die für die grosstechnische Herstellung nach dem konventionellen Verfahren vorstehend erwähnten Nachteile nicht aufweist. 



   Detaillierte Beschreibung der Erfindung Stufe (a) : Die Umsetzung der Verbindung   (I)   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in der Z vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere das Bromatom darstellt, wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,   Dimethylformamid/tert.-Butanol,     Dimethylacetamid/tert.-Butanol, Toluol   und Benzol gegebenenfalls in Gegenwart 

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 eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Kaliummethylat, Kalium-tert.-   pentylat,   Kalium-tert.

   butylat, Kalium-n-butylat, Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren auch als Lösungsmittel verwendet werden können, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und   100 C   durchgeführt. 



  Die Base wird, sofern es sich um einen Feststoff handelt, vorzugsweise in pulverisierter Form eingesetzt. 



  Vorzugsweise wird die Umsetzung der Verbindung   (I)   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgewählt aus Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,   Dimethylformamid/tert.-Butanol   und   Dimethylacetamid/tert.-Butanol   in Gegenwart von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder   Kalium-tert. butylat   bei einer Temperatur zwischen 0 und   30 C   durchgeführt. 



  Besonders bevorzugt wird die Umsetzung der Verbindung   (I)   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Dimethylacetamid oder Dimethylacetamid/tert.- Butanol in Gegenwart von Kaliumhydroxid bei einer Temperatur zwischen 0 und 20 C durchgeführt. 



  Aufarbeitung : Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt, beispielsweise im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit einem Lösungsmittel behandelt, in dem das Nitril (V) nur begrenzt bzw. in der Wärme mässig löslich ist, beispielsweise mit einem Alkohol wie Methanol, Ethanol,   n-Propanol, i-Propanol, n-Butanoi   oder i- Butanol, mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, mit einem etherischen Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder tert. 



  Butylmethylether, wobei die etherischen Lösungsmittel und insbesondere tert. 



  Butylmethylether bevorzugt sind, oder auch mit Wasser, die gegebenenfalls nach Abkühlen auf 10 bis   20 C   ausfallenden Kristalle abgesaugt und zunächst mit dem verwendeten Lösungsmittel und anschliessend mit Wasser nachgewaschen. 



  Erforderlichenfalls wird das Produkt bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 50- 

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   100 C,   im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das Nitril (V) wird in der Regel in ausgezeichneten Ausbeuten zwischen 80 und 90 % der Theorie und einer exzellenten Qualität (Reinheit nach HPLC > 99,5%) erhalten. 



  Stufe   (b) :   Die sich anschliessende Hydrolyse der   Nitrilfunktion   in eine Carboxygruppe erfolgt zweckmässigerweise in Wasser, in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel mit Wasser, wobei das organische Lösungsmittel beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykol, Propylenglycol, Diglyme, Dimethylsulfoxid oder Diethylenglycolmonomethylether sein kann, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid oder Calciumhydroxid oder deren Anhydride bei Temperaturen zwischen 80 und 200 C,

   wobei das für die Reaktion benötigte Wasser auch Bestandteil eines der verwendeten Reagenzien, etwa einer der vorstehend genannten wässrigen Säuren, sein kann oder unter den Reaktionsbedingungen aus den Reagenzien generiert werden kann, etwa aus einem der vorstehend genannten Alkalihydroxide. 



  Vorzugsweise erfolgt die Hydrolyse der Nitrilfunktion in einem hochsiedenden Lösungsmittelsystem ausgewählt aus   Ethylenglykol/Wasser   und   Propylenglycol/Wasser,   in Gegenwart einer Base, wobei Kaliumhydroxid besonders geeignet ist, bei Temperaturen zwischen 140 und   200 C,   insbesondere bei einer Temperatur zwischen 155 und   185 C.   



  Aufarbeitung : Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt, beispielsweise im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure aufgenommen wird, beispielsweise mit 5 bis ca. 32% iger (konz.) Salzsäure, vorzugsweise mit 5 bis 20% iger Salzsäure, wobei Telmisartan Hydrochlorid auskristallisiert. Die Kristallsuspension wird erforderlichenfalls auf 10 bis 

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   25 C   abgekühlt und kann für gewisse Zeit, beispielsweise bis zu 3 Stunden, bei dieser Temperatur gerührt werden. Nach Absaugen der Kristalle wird mit Wasser gewaschen und erforderlichenfalls im Vakuumtrockenschrank bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 50 bis   120 C,   getrocknet. 



  Aus dem Telmisartan Hydrochlorid kann auf übliche Weise Telmisartan in der Säure- Form freigesetzt werden, etwa durch Titration mit wässriger Alkalihydroxidlösung. 



  Beispielsweise erfolgt die Freisetzung der Säureform in Analogie zu dem in der WO 0043370 (Seite 3, Zeile 6 bis S. 4, Zeile 38, sowie die Beispiele 1 bis 3) beschriebenen Verfahren. 



  Das erfindungsgemässe Verfahren weist für die grosstechnische Herstellung unter anderem folgende besonders zu   erwähnende   Vorteile auf :   @ Verbindungen   der Formel   (IV), insbesondere das 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl,   werden grosstechnisch hergestellt und sind kostengünstig kommerziell erhältlich ;

     o   die Kupplung der Komponenten   (I) und (IV) gemäss   Stufe (a)   lässt   sich in hoher 
Konzentration und entsprechend hohem Durchsatz durchführen, wobei durch 
Aufarbeitung insbesondere unter Verwendung von tert.   Butyimethyiether das Nitri)   (V) als leicht   filtrier-und   waschbarer Niederschlag   erhalten   wird, wodurch sich weitere aufwändige   Aufarbeitungsschritte   erübrigen ; * das Nitril (V) wird in ausgezeichneten Ausbeuten zwischen 80 und 90 % der 
Theorie und einer   exzellenten   Qualität (Reinheit nach HPLC > 99,5%) erhalten ;   . die   Verseifung des Nitrils (V) in Stufe (b) erfolgt ebenfalls in ausgezeichneten 
Ausbeuten >   95%   der Theorie ;

     * das   Endprodukt   Telmisartan   kann entweder als Zwitterion oder, bevorzugt, durch 
Fällung mit Salzsäure als leicht   filtrierbares   und damit einfach zu reinigendes 
Hydrochlorid isoliert werden. 



  In erfindungsgemäss besonders bevorzugter Art und Weise wird wie folgt vorgegangen : 

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 Stufe (a) : Alle Mengenangaben beziehen sich auf eine Ansatzgrösse von 0,1 Mol der Verbindung   (I)   und sind bei Änderung der Ansatzgrösse mit einem entsprechenden Faktor zu multiplizieren. 



  In einem geeignet dimensionierten Reaktionsgefäss werden pro 0,1 Mol der Verbindung   (1)   50 bis 200 ml Lösungsmittel, vorzugsweise 80 bis 120 ml, vorgelegt, die Verbindung   (I)   in dem Lösungsmittel suspendiert und unter Rühren 0, 1 bis 0, 2 Mol, Base, vorzugsweise 0,102 bis 0,12 Mol, portionsweise unter Rühren hinzugefügt, wobei die Temperatur zwischen 10 und   50 C,   vorzugsweise 15 bis   30 C,   gehalten und nach Beendigung der exothermen Reaktion weitere bis zu 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt werden kann.

   Der Ansatz wird auf ca. 0-   10 C,   beispielsweise ca.   5 C,   abgekühlt und dann eine Mischung aus 0,1 bis 0,2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel   (IV),   vorzugsweise 0,100 bis 0,12 Mol, mit 50 bis   200     ml   Lösungsmittel (pro 0,   1   Mol der Verbindung   (IV))   bei 10 bis   30 C,   vorzugsweise bei ca.   20 C   zugetropft. Die Reaktionsmischung wird gegebenenfalls durch Eisbadkühlung bei ca.   0-20 C,   vorzugsweise 5 bis 10 C, gehalten. Danach kann mit einigen ml Lösungsmittel nachgespült und anschliessend noch bis zu 3 Stunden bei   0-20 C   gerührt werden. 



  In einer weiteren Ausführungsform wird die Base in 30 bis 100 rnl Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid,   Dimethylformamid/tert.-Butanol   oder   Dimethylacetamid/tert.-Butanol,   vorgelegt, bei 10 bis   30 C,   beispielsweise etwa   20 C   bis zu einer Stunde gerührt und anschliessend eine Suspension der Verbindung   (I)   in 30 bis 100 mi Lösungsmittel bei dieser Temperatur langsam zudosiert. Alle weiteren Schritte entsprechen denjenigen der vorstehenden Ausführungsform. Die angegebenen Lösungsmittelgemische werden in einem Volumenverhältnis von Amid : tert.-Butanol = 10 : 1 bis 2,5 : 1, beispielsweise 5 : 1, eingesetzt. 



  Aufarbeitung : Das Lösungsmittel wird zweckmässigerweise unter erniedrigtem Druck, beispielsweise im   Wasserstrahivakuum,   weitgehend abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Nach Abkühlen des Rückstands auf ca. 40 bis   80 C,   vorzugsweise 

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 etwa   60 C,   wird mit 100 bis 300 mi Lösungsmittel (pro 0,1 Mol Ansatzgrösse, bezogen auf Verbindung   (1)),   vorzugsweise tert. Butylmethylether, verdünnt und bis zu 5 Stunden ohne Energiezufuhr gerührt. Der Ansatz wird auf 0 bis   30 C,   vorzugsweise   15-20 C,   abgekühlt und nochmals bis zu 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit 50 bis 150 ml des Lösungsmittels und anschliessend mit 200 bis 300 ml Wasser portionsweise gewaschen.

   Das Produkt wird im Vakuumtrockenschrank bei 50 bis   100 C,   vorzugsweise etwa   60 C   getrocknet. 



  Stufe (b) : Alle Mengenangaben beziehen sich, soweit nicht anders angegeben, auf eine Ansatzgrösse von 0,05 Mol der Verbindung (V) und sind bei Änderung der Ansatzgrösse mit einem entsprechenden Faktor zu multiplizieren. 



  0, 05 Mol der Verbindung   (V),   200 bis 300 ml des organischen Lösungsmittels, 0,5 bis 5 ml Wasser und 0, 3 bis 0,5 Mol der Base werden zusammengegeben und bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittelsystems erhitzt, im Fall der bevorzugten   Ethylenglykol/Wasser-Mischung   auf 140 bis   200  C,   vorzugsweise auf 155 bis 185 C. Der Ansatz wird bis zu 24 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. 



  In einer weiteren Ausführungsform wird 0,361   indol   des Nitrils (V) in 1, 5 bis   2   L des organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Ethylenglykol, vorgelegt, 25 bis 50 mi Wasser und 2,5 bis 3 Mol der Base zugegeben und unter Rühren für bis zu   24   Stunden auf 140 bis   200  C,   vorzugsweise auf 155 bis 185 C, erhitzt. Alle weiteren Schritte entsprechen denjenigen der vorstehenden Ausführungsform. 



  Aufarbeitung : Die Mengenangaben beziehen sich auf eine Ansatzgrösse von 0,05 Mol der Verbindung (V). 



  Das Lösungsmittel wird zweckmässigerweise unter vermindertem Druck entfernt, beispielsweise im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit 30 bis 100   ml   Wasser, vorzugsweise etwa 5   ml,   verdünnt und in eine Mischung aus   100   bis 150 ml Wasser (vorzugsweise etwa 125 ml) und 40 bis   60'moi   (vorzugsweise etwa 50 ml) 

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 konz. Salzsäure (ca. 32% ig) eingerührt, wobei mit etwas Wasser nachgespült werden kann. Das auskristallisierende Telmisartan Hydrochlorid wird auf 10 bis   25 C   abgekühlt und wird bis zu 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Absaugen der Kristalle wird mit 50 bis 200 ml Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50 bis   120 C   getrocknet. 



  Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung und beziehen sich auf   exemplarische   Ausführungsformen der erfindungsgemässen Syntheseverfahren zur Herstellung von Telmisartan, ohne jedoch die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken. 



  Beispiel 1    2-Cvano-4'-r2"-n-progvl-4"-meth\/1-6"-(1"'-methvlbenzi midazol-2"'-vl ! benzimidazol-1"I, yllbiphenvl     32,   24 g   2-n-Propyl-4-methyl-6-(1'-methylbenzimidazol-2'-yl)-benzimidazol x H2O   werden in   100   mi Dimethylacetamid (DMA) vorgelegt, unter Rühren 11,8 g Kaliumtert. butylat bei ca.   20 C   portionsweise eingetragen und anschliessend eine Stunde bei etwa   20 C   gerührt. Der Ansatz wird auf 5'C abgekühlt und dann eine Mischung aus 28, 6   g     4-Brommethyl-2'-cyano-biphenyl und   95 ml DMA (gelöst bei ca.   20 C)   während ca. 30 Minuten zugetropft. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird durch   Eisbadkühlung   bei ca. 5-10 C gehalten.

   Danach wird mit 5 ml DMA nachgespült und es wird weitere 1,5 Stunden bei   5-10 C   gerührt. 



  Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahlvakuum weitgehend abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Der Rückstand wird auf   60 C   abgekühlt, mit 230   ml tert.   



  Butylmethylether verdünnt und 1 Stunde ohne Energiezufuhr gerührt, dann auf 15-   20 C   abgekühlt und noch 1 Stunde bei dieser Temp. gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit 100 ml tert. Butylmethylether, dann mit 250 ml Wasser portionsweise gewaschen und danach im Vakuumtrockenschrank bei 80 C getrocknet. 



  Ausbeute : 43,3 g (87,5% d. Th.). 



  Fp. : 196-197 C 

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 HPLC : > 99,9 % Beispiel 2    2-Cvano-4'-r2"-n-propyl-4"-methyl-6"- (1"'-methvlbenzimidazol-2"'-yl) benzimidazol-1"vimethvilbiphenvl   32,24 g   2-n-Propyl-4-methyl-6- (1'-methylbenzimidazol-2'-yl)-benzimidazol   x   H20   werden in 100 ml DMA vorgelegt, unter Rühren 6,9 g Kaliumhydroxid (Pulver) bei ca. 



    20 C   portionsweise eingetragen und anschliessend eine Stunde bei etwa 20 bis   25 C   gerührt. Der Ansatz wird auf   5 C   abgekühlt und dann 28,6 g   4-Brommethyl-2'-cyano-   biphenyl in 95 ml DMA (gelöst bei ca.   20 C)   während ca. 30 Minuten zugetropft. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird durch   Eisbadkühlung   bei ca.   5-10 C   gehalten. Danach wird mit 5 ml DMA nachgespült und es wird weitere 1,5 Stunden bei   5-1 0 C gerührt.   



  Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahlvakuum weitgehend abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Der Rückstand wird auf   60 C   abgekühlt, mit 225 ml tert. 



  Butylmethylether verdünnt und 1 Stunde ohne Energiezufuhr gerührt, dann auf 15-   2û C   abgekühlt und noch 1 Stunde bei dieser Temp. gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit   100 ml tert. Butylrnethylether,   dann mit   250   ml Wasser portionsweise gewaschen und danach im Vakuumtrockenschrank bei   80 C   getrocknet. 



  Ausbeute : 40,   45     g     (81, 7%   d. Th.). 



  Fp.   :     196-197 C   HPLC : > 99,9 % Beispiel 3    2-Cvano-4''2"-n-propvl-4"-methyl-6"-1"'-methvlbenzimidazol-2"'-vllbenzimidazol-1"vimethvilbipheny)   6,9   g   Kaliumhydroxid (Pulver) werden in 50 ml DMA vorgelegt, 15 Minuten bei 20 bis   25 C   gerührt und dann eine Suspension von 32,24   2-n-Propyl-4-methyl-6- (1'-     methylbenzimidazol-2'-yl)-benzimidazol     x     H20   in 50 ml DMA bei 20 bis   25 C   

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 zudosiert. Nach Ende der   Zudösierung   werden die Gefässe mit 10 mi DMA nachgespült und anschliessend noch eine Stunde bei 20 bis   25 C   gerührt.

   Der Ansatz wird auf   5 C   abgekühlt und dann 28,6 g 4-Brommethyl-2'-cyano-biphenyl in 95 ml DMA (gelöst bei ca.   20 C)   zudosiert. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird durch Eisbadkühlung bei ca.   5-10 C   gehalten. Danach wird mit 5 mi DMA nachgespült und es wird eine weitere Stunde bei   5-10 C   gerührt. 



  Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahlvakuum weitgehend abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Der Rückstand wird auf   60 C   abgekühlt, mit 250 ml tert. 



  Butylmethylether verdünnt und 2 Stunden ohne Energiezufuhr gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit 100 ml tert. Butylmethylether, dann mit 250 ml Wasser portionsweise gewaschen und danach im Vakuumtrockenschrank bei   80 C   getrocknet. 



  Ausbeute : 43, 37 g   (87,   5% d. Th.). 



  Fp. :   196198 C   HPLC : 99,   1   % Beispiel 4    2-Cvano-4'-r2"-n-propvl-4"-methvl-6"'-methvlbenzimidazol-2"'-vl ! benzimidazol-1"vimethyllbiphenvl   53, 4   g   Kaliumhydroxid (Pulver) werden in 385 ml DMA vorgelegt und dann eine Suspension von 248, 25 g   2-n-Propyl-4-methyl-6- (1'-methylbenzimidazol-2'-yl)-   benzimidazol x   H20   in 385 ml DMA bei 20 bis   25 C   zudosiert. Nach Ende der Zudosierung werden die Gefässe mit 77 ml DMA nachgespült und anschliessend noch eine Stunde bei 20 bis   25 C   gerührt. Der Ansatz wird auf   5 C   abgekühlt und dann 209,5   g   4-Brommethyl-2'-cyano-biphenyl in 731,5 ml DMA (gelöst bei ca.   20 C)   zudosiert.

   Die Temperatur der Reaktionsmischung wird durch Eisbadkühlung bei ca. 



    5-10 C   gehalten. Danach wird mit 38,5 ml DMA nachgespült und es wird eine weitere Stunde bei   5-10 C   gerührt. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



  Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahlvakuum weitgehend abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Der Rückstand wird auf   60 C   abgekühlt, mit 1925   ml   tert. Butylmethylether verdünnt und 2 Stunden ohne Energiezufuhr gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit 770   ml   tert. Butylmethylether/DMA = 9 : 1, dann mit 1925 ml Wasser und zweimal mit je 250 ml tert.   Butyimethylether/portionsweise   gewaschen und danach im Vakuumtrockenschrank bei 80 C getrocknet. 



  Ausbeute   :   322, 15 g (84, 4% d. Th.). 



  Fp. :   197-198, 5 C   HPLC : 99,6% Beispiel 5 :   Telmisartan   x   HCI   25   g     2-Cyano-4'- [2"-n-propyl-4"-methyl-6"- (1"'-methylbenzimidazol-2''¯yl) benzimi-     dazol-1"-ylmethyl] biphenyl, 250 ml Ethylenglykol,   0,9   ml Wasser   und   24,   75   g   Ätzkali   ( > 85%     ig)   werden   zusammen gegeben und unter Rühren auf 160 C erhitzt.   Der Ansatz wird   13,   5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. 



  Das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum weitgehend abdestilliert, der Rückstand   auf 1000C abgekühlt, mit   50 ml Wasser verdünnt und in eine Mischung aus   125   ml Wasser und 50 ml konz. Salzsäure (ca. 32% ig) eingerührt, wobei mit 50 ml Wasser nachgespült wird. Das auskristallisierende Telmisartan Hydrochlorid wird auf 15 bis   20 C   abgekühlt und ca. 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nach Absaugen der Kristalle wird mit   100   ml Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei   100 C getrocknet.   



  Ausbeute : 27,3 g (98,2% d. Th.). 



  HPLC : 99,9%. 



  Beispiel 6 :   Telmisartan   x   HCI   179   g     2-Cyano-4- [2"-n-propyl-4"-methyl-6"- (1"'-methylbenzimidazol-2"'-yl)   benzimidazol-1"-ylmethyl] biphenyl werden in 1611 ml Ethylenglykol vorgelegt, 32,5 ml Wasser und 178,7 g Kaliumhydroxid (Pulver) zugegeben und unter Rühren auf 150 

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 bis   160 C   erhitzt. Der Ansatz wird ca. 15 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann auf   100 C   abgekühlt. 



  Das Lösungsmittel im Wasserstrahivakuum weitgehend abdestilliert, der Rückstand auf 100 C abgekühlt, mit 358 ml Wasser verdünnt und in eine Mischung aus 716 ml Wasser und 358 mi konz. Salzsäure (ca. 32% ig) eingerührt, wobei mit 179 ml Wasser nachgespült wird. Das auskristallisierende Telmisartan Hydrochlorid wird eine Stunde bei   60 C   gerührt, auf 15 bis   20 C   abgekühlt und ca. eine weiter Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nach Absaugen der Kristalle wird mit 716 ml Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei   100 C   getrocknet. 



  Ausbeute : 192,1 g (96,5% d. Th.). 



  HPLC : > 99,9% Beispiel 7 :   Teimisaftsn   5,51   g   Telmisartan x HCI werden in 50 ml 40% iger Essigsäure unter Rückflusskochen gelöst. Anschliessend wird die braune Lösung heiss über 1, 1 g Kohle filtriert, mit 2,5 mi 40% iger Essigsäure gewaschen und das hellbraune Filtrat unter Rühren bei 80-90 C tropfenweise mit 2, 5   ml 4N NAOH versetzt. Das Telmisartan   kristallisiert aus, die Suspension wird mit 30 mi Wasser verdünnt und langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Telmisartan wird abgesaugt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Das   Telmisartan   wird im Vakuumtrockenschrank bei 80 C getrocknet. 



  Ausbeute : 4, 80 g (93, 3% d. Th.)

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Telmisartan, in dem
(a) 2-n-Propyl-4-methyl-6-(r-methylbenzimidazol-2'-yl)-benzimidazol
Figure imgf000016_0001
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000016_0002
in der Z eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls einer Aufarbeitung unterzogen wird,
(b) die Cyanogruppe der so erhaltenen Verbindung 2-Cyano-4'-[2"-n-propyl-4"- methyl-6"-(1'"-methylbenzimidazol-2'"-yl)benzimidazol-1"-ylmethyl]biphenyl
Figure imgf000016_0003
anschließend durch Hydrolyse in die Säurefunktion übergeführt wird und das so erhaltene Telmisartan gewünschtenfalls bei der Aufarbeitung in das Hydrochlorid übergeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , dass Z ein Halogenatom, vorzugsweise das Bromatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe darstellt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (a) in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgewählt aus Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid/tert.-ButanoI, Dimethylacetamid/tert.-Butanol, Toluol und Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das säurebindende Mittel ausgewählt ist aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Kaliummethylat, Kalium-tert.-pentylat, Kalium- tert.butylat, Kalium-n-butylat, Natriumhydrid, Triethylamin und Pyridin.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (a) bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (a) die Umsetzung der Verbindung (I) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgewählt aus Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid/tert.- Butanol und Dimethylacetamid/tert.-Butanol in Gegenwart von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kalium-tert.butylat bei einer Temperatur zwischen 0 und 30°C durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass nach Durchführung von Schritt (a) das Lösungsmittel entfernt wird, der Rückstand mit einem Lösungsmittel, in dem das Nitril (V) nur begrenzt bzw. in der Wärme mäßig löslich ist, behandelt wird, die gegebenenfalls nach Abkühlen ausfallenden Kristalle abgesaugt und gegebenenfalls gewaschen werden und das Produkt gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur getrocknet wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel zur Behandlung des Rückstands ein Alkohol, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Ether oder Wasser ist.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der Nitrilfunktion in Schritt (b) in Wasser, in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel mit Wasser in Gegenwart einer Säure oder einer Base bei Temperaturen zwischen 80 und 200°C durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykol, Propylenglycol, Diglyme, Dimethylsulfoxid oder Diethylenglycolmonomethylether ist.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Gegenwart einer Säure ausgewählt aus Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Gegenwart einer Base ausgewählt aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid und Calciumhydroxid oder deren Anhydride durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9, 10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einem hochsiedenden Lösungsmittelsystem ausgewählt aus Ethylenglykol/Wasser und Propylenglycol/Wasser in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumhydroxid, bei Temperaturen zwischen 140 und 200 °C, insbesondere bei einer Temperatur zwischen 155 und 185°C durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass zur Aufarbeitung nach Schritt (b) das Lösungsmittel entfernt, optional der Rückstand mit Wasser verdünnt und in wäßriger Salzsäure aufgenommen wird, das auskristallisierende Telmisartan Hydrochlorid erforderlichenfalls abgekühlt, anschließend abgesaugt und gegebenenfalls getrocknet wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass Telmisartan Hydrochlorid in die Säure-Form übergeführt wird.
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