WO2004073746A1 - Utilisation du 2-hydroxymethyltetrahydropyran comme excipient dans une composition cosmetique ou pharmaceutique - Google Patents

Utilisation du 2-hydroxymethyltetrahydropyran comme excipient dans une composition cosmetique ou pharmaceutique Download PDF

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WO2004073746A1
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WO
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excipient
hydroxymethyltetrahydropyran
composition
hmtp
pharmaceutical
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PCT/FR2003/050216
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Bruno Mahler
Jean-David Rodier
Frédéric DEMARNE
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Gattefosse S.A.
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Definitions

  • the invention relates to the use of 2-hydroxymethyltetrahydropyran
  • HMTP hydroxymethyltetrahydropyran
  • excipient is defined as being a neutral substance of variable nature into which the so-called "active" elements, preservatives, possibly dyes and perfumes are introduced, the whole constituting a cosmetic or pharmaceutical composition.
  • active elements such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bi
  • 2-hydroxymethyltetrahydropyran is a molecule known since 1950 under CAS number # 100-72-1, and the manufacturing process of which is described in documents US-A-2,524,503, US-A-3,555,048 or even US -A-3 187 012.
  • This product has the following structural formula:
  • 2-hydroxymethyltetrahydropyran as solvent for resins, in particular alkyl type resins or as an intermediate product for the manufacture of plasticizers or pharmaceutical products.
  • 2-hydroxymethyltetrahydropyran and its derivatives exhibited interesting properties capable of making it a product which can be used as an excipient in a pharmaceutical or cosmetic composition, for various functions, such as those of solvent for active principles which are sparingly or not soluble in water or in oil, solvent for essential oils, solvent for perfumes, those of co-surfactant for producing microemulsions, and those of promoter of a cutaneous reservoir effect and / or of transcutaneous passage.
  • 2-hydroxymethyltetrahydropyran derivatives means polyethylene glycol, propylene oxide, glycerol, C 1 -C 30 alkyl ethers, saturated or not, branched or not, as well as the Ci alkyl esters at C 30 , acrylic and methacrylic acid.
  • promoter of a cutaneous reservoir effect is meant any product capable of inducing the retention of an active ingredient in the upper layers of the epidermis.
  • transcutaneous passage promoter designates any product capable of facilitating the passage of an active ingredient through the various skin layers.
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical or cosmetic composition comprising, as an excipient, 2-hydroxymethyltetrahydropyran or its derivatives.
  • 2-hydroxymethyltetrahydropyran When 2-hydroxymethyltetrahydropyran is used as solvent, it can enter into the emulsion composition in the presence of a simple lipophilic phase, of a hydrophilic phase and of a surfactant, or of lotion in the presence of the element. active. Furthermore, these emulsions and lotions were found to be stable.
  • a microemulsion is a homogeneous, fluid and stable solution containing four major constituents, respectively a hydrophilic phase, a lipophilic phase, at least one surfactant (TA) and at least one co-surfactant.
  • TA surfactant
  • Micro-emulsions are distinguished from emulsions and micellar solutions, in particular by the size of the droplets of which they are made.
  • the size of the droplets of a microemulsion is between 10 and 200 nanometers, while it is less than 10 nanometers for a micellar solution and greater than 200 nanometers for an emulsion.
  • 2-hydroxymethyltetrahydropyran can be used in a self-emulsifiable composition or system, known under the expression SMEDDS® Trademark registered by the Applicant, and precisely described in the document EP-A-0 670 715.
  • SMEDDS is a composition containing, in addition to an active ingredient, a lipophilic phase, a surfactant and a cosurfactant, the system being capable of forming a microemulsion in contact with an aqueous phase.
  • 2-hydroxymethyltefrahydropyran can also be advantageously used for self-tanning, antiperspirant compositions or even hair colorings.
  • the Applicant has in particular noted that HMTP facilitates the spreading of creams on the skin.
  • Applicant has demonstrated its solubility in oils and aqueous media.
  • 2-hydroxymethyltetrahydropyran can be used in compositions in all the dosage forms normally used for topical application to the skin or the hair, in particular in the form of an aqueous solution, of an oil-in emulsion. -water or water-in-oil or multiple, of a silicone emulsion, a microemulsion or nanoemulsion, an aqueous gel.
  • This composition can be more or less fluid and have the appearance of, among other things, a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a gel.
  • the composition can contain the usual adjuvants in the cosmetic and dermatological fields, such as fats, emulsifiers and co-emulsifiers, hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, perfumes, fillers , hydrophilic and lipophilic filters, coloring matters, neutralizers, penetrating agents, and polymers.
  • adjuvants in the cosmetic and dermatological fields such as fats, emulsifiers and co-emulsifiers, hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, perfumes, fillers , hydrophilic and lipophilic filters, coloring matters, neutralizers, penetrating agents, and polymers.
  • these various adjuvants are those conventionally used in the fields considered, and for example from 0.01 to 30% of the total weight of the composition. These adjuvants, depending on their nature, can be introduced into the fatty phase or into the aqueous phase.
  • mineral oils oils of animal origin (lanolin)
  • synthetic oils isopropyl myristate, octyldodecyl, isostearyl isostearate, decyl oleate, isopropyl palmitate
  • silicone oils cyclomethicone, dimethicone
  • Fatty alcohols, fatty acids, waxes and gums and in particular gums and silicone elastomers can be used as fats.
  • emulsifiers and coemulsifiers which can be used in the invention, mention may, for example, be made of polyglycerol and fatty acid esters, sucrose and fatty acid esters, sorbitan and fatty acid esters, acid esters fatty and sorbitan oxyethylenated, ethers of fatty alcohol and PEG, esters of glycerol and fatty acid, alkyl sulfates, alkyl ether sulfates, alkyl phosphates, alkyl polyglucosides, dimethicone copolyols.
  • hydrophilic gelling agents mention may in particular be made of carboxyvinyl polymers (carbomers), acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides such as xanthan gum, guar gum, natural gums such as cellulose gum and derivatives, clays and copolymers of 2-acrylamido-2-methylpropane acid.
  • lipophilic gelling agents mention may be made of modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids, hydrophobic silica and ethylcellulose.
  • the cosmetic composition can also contain active ingredients.
  • active agents depigmentants, emollients, moisturizers, anti-seborrheics, anti-acne, keratolytic and / or desquamating agents, anti-wrinkle and tightening agents, draining agents, anti-aging agents can be used in particular.
  • preservatives which can be used, mention may be made of benzoic acid, its salts and its esters; sorbic acid and its salts; parabens, their salts and esters; triclosan; Pimidazolidinyl urea; phenoxyethanol; DMDM hydantoin; diazolidinyl urea; chlorphenesin.
  • antioxidants which can be used according to the invention, mention may be made of chelating agents such as EDTA and its salts.
  • fillers which may be used, mention may be made of talc, kaolin, mica, serecite, magnesium carbonate, aluminum silicate, magnesium silicate, organic powders such as nylon.
  • UVA and UVB filters which can be used
  • examples of the UVA and UVB filters conventionally used such as benzophenone-3, butyl methoxydibenzoyl methane, octocrylene, Toctyl methoxycinnamate, 4-methylbenzylidene camphor, octyl salycylate, tacephthalylidene dicamphor sulfan and drometrizole trisiloxane.
  • physical filters TiO 2 and ZnO in their micrometric and nanometric forms.
  • coloring matters mention may be made of lipophilic dyes, hydrophilic dyes, pigments and nacres usually used in cosmetic or dermatological compositions, and their mixtures.
  • neutralizers mention may be made of sodium hydroxide, triethanolamine, aminomethyl propanol, potassium hydroxide.
  • the composition can be used as a care product (for example a slimming product), as a cleansing product, and / or as a skin makeup product, as a sun protection product, or as a hair product, for example as a shampoo or after shampoo. .
  • a care product for example a slimming product
  • a cleansing product for example a cleansing product
  • a skin makeup product for example a sun protection product
  • a hair product for example as a shampoo or after shampoo.
  • FIG. 1 represents the cumulative effects of the promoters on the transcutaneous passage and the cutaneous reservoir effect of ibuprofen and caffeine.
  • HMTP 2-hydroxymethyltetrahydropyran
  • HMTP shows good power to dissolve filters. HMTP can therefore be used in topical sunscreen compositions such as milk, cream, spray, gel.
  • Itraconazole (Ethypharm, lot 3040Z) is an antifungal from the azole family which has a solubility in water of 1 ⁇ g / ml.
  • the partition coefficient (Log P) of this molecule is 6.16, that is to say that the molecule is very lipophilic.
  • Ultrasound is used to dissolve the active ingredients in the solvent at a temperature of 30 ⁇ 2 ° C.
  • HMTP shows good solubilizing power of itraconazole.
  • HMTP allows rapid dissolution of salicylic acid.
  • the appearance and stability of the lotion is good.
  • HMTP solubilizes ketoprofen.
  • the microemulsion is clear and stable.
  • HMTP allows the production of the microemulsion with 10% ketoprofen. The appearance and stability are satisfactory.
  • the HTMP solvent does not interfere with the characteristics of the base emulsion.
  • Example 2 Percutaneous passage and cutaneous retention. In vitro study on human skin:
  • the content of radiolabelled active ingredient is then dosed in the receptor compartment at times T0, T2h, T6h, T12h, T24h and T36h.
  • the content of radiolabelled active ingredient in the skin explant and in the donor compartment is finally dosed at T36h.
  • the average content of radiolabelled active ingredient measured in the receiving compartment for each test and at each time is presented in the table below.
  • the results are expressed as a percentage of radioactivity of the starting solution.
  • HMTP is a promoter (5.6% of the active ingredient retained in the explant at T36h on average).
  • the table below presents the quantities measured in the 3 compartments at T36h. The results are expressed as a percentage of radioactivity of the initial solution.
  • the HMTP allows the percutaneous passage of the active and shows a positive effect on the retention of the active.
  • HMTP shows its capacities as a promoter of passage and of reservoir effect for a lipophilic or hydrophilic molecule.

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Abstract

Utilisation du 2-hydroxymethyltetrahydropyran comme excipient dans une composition pharmaceutique ou cosmétique.

Description

UTILISATION DU 2-HYDROXYMETHYLTETRAHYDROPYRAN
COMME EXCIPIENT DANS UNE COMPOSITION COSMETIQUE OU
PHARMACEUTIQUE
L'invention concerne l'utilisation du 2-hydroxymethyltetrahydropyran
(HMTP) comme excipient dans une composition pharmaceutique ou cosmétique. Elle se rapporte également aux compositions pharmaceutiques ou cosmétiques comprenant du 2-hydroxymethyltetrahydropyran en tant qu'excipient.
Un excipient se définit comme étant une substance neutre de nature variable dans laquelle sont introduits les éléments dits "actifs", les conservateurs, éventuellement les colorants et les parfums, le tout constituant une composition cosmétique ou pharmaceutique. Les excipients ne peuvent être considérés utilisables en pharmacie et cosmétique, par les agences de médicaments, européennes et américaines, qu'à la condition qu'ils ne présentent aucun risque toxicologique pour l'humain ou l'animal et ce, pour les voies d'administration revendiquées.
Le Demandeur a découvert que le 2-hydroxymethyltetrahydropyran et ses dérivés pouvaient être utilisés, du fait de leurs propriétés mises en évidence dans la suite de la description, comme excipient dans des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques.
Le 2-hydroxymethyltetrahydropyran est une molécule connue depuis 1950 sous le numéro CAS #100-72-1, et dont le procédé de fabrication est décrit dans les documents US-A-2 524 503, US-A-3 555 048 ou encore US-A-3 187 012. Ce produit a la formule développée suivante :
Figure imgf000002_0001
Le document US-A-2 524 503 prévoit, par ailleurs, la possibilité d'utiliser le
2-hydroxymethyltetrahydropyran comme solvant de résines, en particulier les résines du type alkyle ou comme produit intermédiaire pour la fabrication de plastifiants ou de produits pharmaceutiques.
Le document US-A-3 668 134 décrit, quant à lui, une composition détergente comprenant des dérivés du 2-hydroxymemyltetrahyα ropyran (esters et éthers) en tant qu'agent parfumant.
Le Demandeur a découvert que le 2-hydroxymethyltetrahydropyran et ses dérivés présentaient des propriétés intéressantes susceptibles d'en faire un produit utilisable comme excipient dans une composition pharmaceutique ou cosmétique, pour diverses fonctions, telles que celles de solvant de principes actifs peu ou pas solubles dans l'eau ou dans l'huile, solvant d'huiles essentielles, solvant de parfums celles de co-tensioactif pour réaliser des microémulsions, et celles de promoteur d'un effet réservoir cutané et/ou de passage transcutané.
Dans la suite de la description et dans les revendications, par l'expression
« dérivés du 2-hydroxymethyltetrahydropyran », on désigne les éthers de polyéthylène glycol, d'oxyde de propylène, de glycérol, d'alkyl de à C30, saturés ou non, ramifiés ou non de même que les esters d'alkyl de Ci à C30, d'acide acrylique et méthacrylique.
De même, par l'expression «promoteur d'un effet réservoir cutané », on désigne tout produit capable d'induire la rétention d'un actif dans les couches supérieures de Pépiderme.
Enfin, l'expression «promoteur de passage transcutané » désigne tout produit capable de faciliter le passage d'un actif à travers les différentes couches cutanées. L'invention concerne donc également une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, en tant qu'excipient, du 2-hydroxymethyltetrahydropyran ou ses dérivés.
Lorsque le 2-hydroxymethyltetrahydropyran est utilisé comme solvant, il peut entrer dans la composition d'émulsion en présence d'une simple phase lipophile, d'une phase hydrophile et d'un agent tensioactif, ou encore de lotion en présence de l'élément actif. Il s'est en outre avéré que ces émulsions et lotions étaient stables.
Par ailleurs, le Demandeur a démontré que les propriétés suivantes du 2-hydroxymethyltetrahydropyran en faisaient un produit utilisable dans de nombreuses applications cosmétiques comme les produits solaires, les produits de parfumerie.
Lorsque le 2-hydroxymethyltetrahydropyran est utilisé comme co-tensioactif, il peut entrer dans la composition de microémulsion. De manière connue, une microémulsion est une solution homogène, fluide et stable., contenant quatre constituants majeurs, respectivement une phase hydrophile, une phase lipophile, au moins un agent tensioactif (TA) et au moins un agent co-tensioactif.
Les micro-émulsions se distinguent des émulsions et des solutions micellaires, notamment de par la taille des gouttelettes dont elles sont constituées.
En effet, la taille des gouttelettes d'une micro-émulsion est comprise et 10 et 200 nanomètres, alors qu'elle est inférieure à 10 nanomètres pour une solution micellaire et supérieure à 200 nanomètres pour une émulsion.
Dans une forme de réalisation avantageuse plus particulièrement intéressante dans le domaine pharmaceutique, le 2-hydroxymethyltetrahydropyran peut être utilisé dans une composition ou système auto-micro émulsionnable, connue sous l'expression SMEDDS® Marque Déposée par le Demandeur, et précisément décrite dans le document EP-A-0 670 715. Pour l'essentiel, le SMEDDS est une composition renfermant outre un actif, une phase lipophile, un agent tensioactif et un agent cotensioactif, le système étant apte à former une microémulsion au contact d'une phase aqueuse.
Le 2-hydroxymethyltefrahydropyran peut également être avantageusement utilisé des compositions auto-bronzantes, antiperspirantes ou encore des colorations capillaires. Le Demandeur a notamment constaté que le HMTP facilite l'étalement des crèmes sur la peau.
Parmi les propriétés intrinsèques du 2-hydroxymethyltetrahydropyran, le
Demandeur a mis en évidence sa solubilité dans les huiles et les milieux aqueux.
De manière générale, le 2-hydroxymethyltetrahydropyran peut être utilisé dans des compositions se présentant sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique sur la peau ou les cheveux, notamment sous forme d'une solution aqueuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'une émulsion siliconée, d'une microémulsion ou nanoémulsion, d'un gel aqueux.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect entre autre d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'un gel.
La composition peut contenir les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les matières grasses, les émulsionnants et co-émulsionnants, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les parfums, les charges, les filtres hydrophiles et lipophiles, les matières colorantes, les neutralisants, les agents propénétrants, et les polymères.
Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0.01 à 30% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse.
Comme matières grasses utilisables dans l'invention, on peut utiliser les huiles minérale, les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (isopropyl myristate, octyldodecyl, isostearyl isostearate, decyl oleate, isopropyl palmitate), les huiles siliconées (cyclomethicone, dimethicone) et les huiles fluorées. On peut utiliser comme matières grasses des alcools gras, des acides gras, des cires et des gommes et en particulier les gommes et élastomères de silicone.
Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters de polyglycérols et d'acide gras, les esters de sucrose et d'acide gras, les esters de sorbitane et d'acide gras, les esters d'acide gras et de sorbitane oxyéthylénés, les éthers d'alcool gras et de PEG, les esters de glycérol et d'acide gras, les alkyl sulfates, les alkyl éther sulfates, les alkyl phosphates, les alkyl polyglucosides, les dimethicone copolyols.
Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que la gomme xanthane, la gomme guar, les gommes naturelles telles que la gomme de cellulose et dérivés, les argiles et les copolymères d'acide 2-acrylamido- 2-méthylpropane .
Comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et l'éthylcellulose.
La composition cosmétique peut également contenir des actifs. Comme actifs, on peut utiliser notamment les dépigmentants, les émollients, les hydratants, les anti-séborrhéiques, les anti-acnéiques, les agents kératolytiques et/ou desquamants, les agents anti-rides et tenseurs, les agents drainants, les agents anti- irritants, les agents apaisants, les amincissants tels que les bases xanthiques
(caféine), les vitamines et leurs mélanges, et les agents matifiants.
Comme conservateurs utilisables, on peut citer l'acide benzoïque, ses sels et ses esters ; l'acide sorbique et ses sels ; les parabens, leurs sels et esters ; le triclosan ; Pimidazolidinyl urée ; le phénoxyéthanol ; la DMDM hydantoïne ; le diazolidinyl urée ; la chlorphenesin.
Comme antioxydants utilisables selon l'invention, on peut citer les agents chelatants tels que l'EDTA et ses sels.
Comme charges utilisables, on peut citer le talc, le kaolin, le mica, la serecite, le magnésium carbonate, l'aluminium silicate, le magnésium silicate, les poudres organiques telles que le nylon.
Comme filtres utilisables, on peut citer les filtres UVA et UVB classiquement utilisés tels que la benzophénone-3, le butyl méthoxydibenzoyl méthane, l'octocrylène, Toctyl méthoxycinnamate, le 4-méthylbenzylidene camphor, l'octyl salycylate, le tacephthalylidene dicamphor sulfanic acid, et le drométrizole trisiloxane. On citera également les filtres physiques TiO2 et ZnO sous leurs formes micrométriques et nanométriques.
Comme matières colorantes, on peut citer les colorants lipophiles, les colorants hydrophiles, les pigments et les nacres habituellement utilisés dans les compositions cosmétiques ou dermatologiques, et leurs mélanges.
Comme neutralisants, on peut citer la soude, la triethanolamine, l'aminométhyl propanol, l'hydroxyde de potassium.
Comme agents propénétrants utilisables, on peut citer les alcools et glycols
(éthanol, propylène glycol), l'éthoxydiglycol, les alcools et acides gras (acide oléique), les esters d'acides gras, le diméthyl isosorbide. La composition peut être utilisée comme produit de soin (par exemple produit amincissant), comme produit de nettoyage, et/ou comme produit de maquillage de la peau, comme produit de protection solaire, ou comme produit capillaire, par exemple comme shampooing ou après shampooing.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, à l'appui des figures annexées.
La figure 1 représente les effets cumulés des promoteurs sur le passage transcutané et l'effet réservoir cutané de l'ibuprofène et de la caféine.
Dans les exemples, le 2-hydroxymethyltetrahydropyran est désigné HMTP.
Exemple 1 : SOLVANT
1.1/ Solubilité des filtres UV dans HMTP :
Evaluation de la solubilité de deux filtres UV organiques (benzophenone-3 et 1,2-butyl methoxycinnamate) dans le HMTP.
1.1.1/ Protocole :
- Mélanger l'essai à l'agitateur vibrant type vortex pendant 30 secondes.
- Passage 15 minutes aux ultra-sons.
- Pour les pourcentages suivants, on ajoute toujours une quantité identique de filtre UV dans une quantité fixe de départ de solvant.
1.1.2/ Résultats
Figure imgf000008_0001
1.1.3/ Conclusion : HMTP montre un bon pouvoir de solubilisation des filtres. Le HMTP peut donc être utilisé dans des compositions solaires topiques du type lait, crème, spray, gel.
1.2/ Solubilité de Htraconazole dans HMTP :
1.2.1/ Matériel et Méthode :
1.2.1.1/ Matières premières : L'itraconazole (Ethypharm, lot 3040Z) est un antifongique de la famille des azolés qui possède une solubilité dans l'eau de 1 μg/ml. Le coefficient de partage (Log P) de cette molécule est de 6,16, c'est-à-dire que la molécule est très lipophile.
1.2.1.2/ Méthode :
Les ultrasons sont utilisés pour la solubilisation des principes actifs dans le solvant à une température de 30 ± 2°C.
1.2.2/ Résultats :
Le tableau suivant montre la solubilité de l'itraconazole dans le solvant.
Figure imgf000009_0001
1.2.3/ Conclusion :
HMTP montre un bon pouvoir de solubilisation de l'itraconazole.
1.3/ Miscibilité d'une huile essentielle (lavandin déterpéné dans HMTP : L'étude de miscibilité est effectuée sur un mélange HMTP / huile (50/50
(v/v)).
Figure imgf000009_0002
1.4/ Formulation :
1.4.1/ Lotion : Evaluer à la fois la solubilité de l'acide salicylique dans le HMTP au sein d'une lotion, puis son influence sur l'aspect et la stabilité de la lotion.
1.4.1.1/ Formule :
Figure imgf000010_0001
Mode opératoire :
- Solubiliser l'acide salicylique dans le solvant :
. Mélanger à l'agitateur vibrant type vortex le flacon pendant
30 secondes. . Passage aux ultrasons 60 minutes maximum.
- Incorporer au mélange précédent les autres ingrédients dans l'ordre, sous agitation.
1.4.1.2/ Résultats :
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
Le HMTP permet une solubilisation rapide de l'acide salicylique. L'aspect et la stabilité de la lotion est bonne. 1.4.1.3/ Çjm usion : HMTP permet de formuler une lotion stable à l'acide salicylique
1.4.2 Microémulsion au kétoprofène :
1.4.2.1/ But : Evaluer la solubilité du kétoprofène dans HMTP, puis l'influence de ce dernier sur la microémulsion (transparence et stabilité).
1.4.2.2/ Formule :
Figure imgf000011_0001
(1). Gattefossé
Mode opératoire : - Solubiliser le kétoprofène dans le solvant :
. Mélanger à l'agitateur vibrant type vortex le flacon pendant
30 secondes. . Passage aux ultrasons 60 minutes max. - Incorporer au mélange précédent les autres ingrédients dans l'ordre sous agitation.
1.4.2.3/ Résultats :
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
HMTP solubilise le kétoprofène. La microémulsion est limpide et stable.
1.4.2.4/ Conclusion : Le HMTP permet la réalisation de la microémulsion à 10% de kétoprofène. L'aspect et la stabilité sont satisfaisants.
1.4.3 : Emulsion
1.4.3.1/ But : Evaluer l'influence du HMTP sur les caractéristiques d'une émulsion de base (aspect, odeur, pH, et viscosité).
1.4.3.2/ Formule
Figure imgf000012_0002
(l) Gattefossé
(2) (3) commercialisés parNIPA Mode opératoire :
- Chauffer A et B à 70-80°C.
- Faire l'émulsion en versant B dans A sous agitation.
- Refroidir sous agitation.
- Ajouter le solvant C vers 35°C sous agitation.
1.4.3.3/ Résultats :
Figure imgf000013_0001
1. .3 AI Résultats :
Le solvant HTMP n'interfère pas sur les caractéristiques de l'émulsion de base.
Exemple 2 : Passage percutané et rétention cutanée. Etude in vitro sur peau humaine :
2.1/ Actif lipophile : Ibuprofène :
2.1.1/ Matériel et Méthode : Cette étude a été menée in vitro en cellules de diffusion, sur explants de peau humaine.
La solution testée est la suivante :
" Solution : 600 μl de HMTP à 2 % d'Ibuprofène froid + 60 μl d'Ibuprofène tritié (90 μCi/ml) dans HMTP. 200 μl de la solution sont appliqués sur l'expiant de peau en triplicate. La teneur en Ibuprofène radiomarqué est de l'ordre de 0,2 % de l'Ibuprofène total dans la solution.
La teneur en actif radiomarqué est ensuite dosée dans le compartiment récepteur aux temps T0, T2h, T6h, T12h, T24h et T36h.
La teneur en actif radiomarqué dans l'expiant de peau et dans le compartiment donneur est enfin dosée à T36h.
3.1.2/ Résultats :
3.1.2.1/
Figure imgf000014_0001
yjjurjr fène. -.évalué _υar _ dosage, _de _la _quantité_ cTaçtif _ dans. Je
Figure imgf000014_0002
La teneur moyenne en actif radiomarqué mesurée dans le compartiment récepteur pour chaque essai et à chaque temps est présentée dans le tableau ci-dessous. Les résultats sont exprimés en pourcentage de radioactivité de la solution de départ.
Figure imgf000014_0003
3.1.2.2/ Effet_sur la rétentiçn ;utaj!ée_ dosage de la αujajrtité_dactif_ dans j!explant_de peau_à_T36h : L'histogramme de la figure 1 présente la teneur moyenne en actif mesurée dans l'expiant de peau à T36h, pour la solution testée. Les résultats sont exprimés en pourcentage de radioactivité de la solution de départ.
Dans les conditions de l'étude, le HMTP est un promoteur (5,6 % d'actif retenu dans l'expiant à T36h en moyenne).
Figure imgf000015_0001
Le tableau ci-dessous présente les quantités mesurées dans les 3 compartiments à T36h. Les résultats sont exprimés en pourcentage de radioactivité de la solution initiale.
Figure imgf000015_0002
Le HMTP permet le passage percutané de l'actif et montre un effet positif sur la rétention de l'actif.
3.2/ Actif hydrosoluble : la caféine :
3.2.1 / Objectif : Evaluer l'effet du HMTP sur la perméation cutanée de la caféine.
3.2.2 / Principe : Evaluation de la perméation de caféine radiomarquée sur explants de peau humaine normale montés en cellules de Franz.
Les solutions à l'étude sont appliquées à la surface des explants, dans le compartiment donneur.
3.2.3/ Méthodologie générale : Evaluation du passage percutané par mesure de radioactivité dans le compartiment récepteur à T0, T2H, T6H, T12H, T24H et T36H. Evaluation de la rétention cutanée par mesure de radioactivité dans les explants de peau à T36H.
Evaluation de la quantité non absorbée par mesure de radioactivité dans le compartiment donneur à T36H.
Chaque mesure est réalisée en triplicate. Produits à l'étude :
- Solution B : Eau 50 % + HMTP + 2 % de caféine (w/w).
Une faible quantité de caféine tritiée ([3H]caféine) est ajoutée dans chacune des solutions ci-dessus (0,002 % de la caféine totale).
3.2.4/ Résultats : Les valeurs de caféine radiomarquée sont exprimées en pourcentage de caféine radiomarquée appliquée à T0. Les résultats sont illustrés sur la figure 1.
3.3/ Conclusion de l'étude :
Dans les conditions de l'étude, le HMTP montre ses capacités de promoteur de passage et d'effet réservoir pour une molécule lipophile ou hydrophile.

Claims

REVENDICATIONS
/ Utilisation de 2-hydroxymethyltetrahydropyran ou de ses dérivés comme excipient dans une composition pharmaceutique ou cosmétique.
/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme solvant de principe actif peu ou pas soluble dans l'eau ou dans l'huile.
/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme solvant d'huiles essentielles.
/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme solvant de parfums.
/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme promoteur d'un effet réservoir cutané.
/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme promoteur de passage transcutané.
/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme co-tensioactif.
/ Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, en tant qu'excipient, du 2-hydroxymethyltetrahydropyran ou ses dérivés.
/ Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une microémulsion. / Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une émulsion.
/ Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une lotion.
/ Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un système auto-microémulsionable.
/ Composition autobronzante caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'excipient, du 2- hydroxymethyltetrahydropyran ou ses dérivés.
/ Composition antiperspirante caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'excipient, du 2- hydroxymethyltetrahydropyran ou ses dérivés.
/ Coloration capillaire caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'excipient, du 2- hychoxymethyltetrahydropyran ou ses dérivés.
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DE2658406A1 (de) * 1975-12-31 1977-07-07 Asahi Chemical Ind Arzneimittelzubereitungen mit verbesserter loeslichkeit und ihre herstellung

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