プロスタグランジン D2、 プロスタグランジン D 2ァゴ-ストおよびプロスタグ ランジン D 2アンタゴニストの新規用途 技術分野
本発明は、 PGD2 (プロスタグランジン D2) 関連物質の新規用途に関する。 詳細には、 摂食促進のための P明GD2および PGD2ァゴニストの使用、 ならび に摂食抑制のための PGD2アンタゴニストの使用に関する。 書
背景技術
PGD2は肥満細胞において産生される最も主要なプロスタノィドであり、 免 疫学的あるいは非免疫学的刺激により活性化されたシクロォキシゲナーゼ
(cyclooxygenase) により、 ァラキドン酸 (arachidonic acid) 力 ら PGG2、 PGHnを経て産生される (例えば、 Urade Y, Kitaharaa K, Ohishi H et al.
Proc Natl Acad Sci USA. 90, 9070-9074 (1993); Beuckraann CT, Lazarus M, Gerashchenko D et al. J Corap Neurol 428, 62-78 (2000) ) 。 PGD2は鼻閉 誘導作用、 血管拡張作用、 好酸球遊走作用など多彩な生理作用を有することから、 アレルギー性鼻炎、 結膜炎など、 種々のアレルギー性疾患発症の原因物質と考え られる。 また、 PGD2はマクロファージからも大量に産生されることから、 了 レルギ一反応に依存しない炎症反応の発現にも一役を担っている可能性があると 考えられている。 さらに、 PGD2は、 ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系 (CN S) に最も豊富に存在し、 睡眠の誘発、 体温の低下、 疼痛反応の調節など、 様々 な中枢作用に関与することが知られている (例えば、 Hayaishi 0. FASEB J 5, 2575-2581 (1991) N Hayaishi 0. J Appl Physiol 92, 863 - 868 (2002)、 Urade Y and Hayaishi 0. Biochim Biophys Acta 1436, 606-615 (1999)、 Eguchi N, Minami T, Shirafuji N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 96, 726-730
(1999)) 。 し力 し、 摂食調節における PGD2の作用については知られていない。
PGD2アンタゴニストは、 PGD 2の生産過多に起因する症状の改善に有用
であることが知られている。 例えば、 全身性肥満細胞症及び全身性肥満細胞活性 化障害など肥満細胞機能不全が関与する疾患の治療薬、 抗気管収縮剤、 並びに喘 息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 尊麻疹、 虚血再灌流傷害等の治療 薬、 抗炎症剤、 ァトピー性皮膚炎の治療薬として有用であることが知られている。 し力 し、 摂食障害に対する PGD2アンタゴニストの効果については知られてい ない。 発明の開示
本発明は、 摂食調節における PGD 2関連物質の新規用途を提供する。 本発明 は、 P G D 2が摂食促進作用を有し、 さらに P G D 2アンタゴ-ストが摂食抑制 作用を有するという発見を基礎としている。
即ち、 本発明は、
( 1 ) P GD 2関連物質の有効量を含有する摂食調節のための医薬組成物;
(2) 002または?002ァゴニストの有効量を含有する摂食促進のための 医薬組成物;
(3) PGD2アンタゴニストの有効量を含有する摂食抑制のための医薬組成 物;
(4) PGD2アンタゴニストが、 次式
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である, 上記 (3) の医薬組成物;
(5) PGD
2アンタゴェストが、 式 (I) :
(A) (B)
を表わし、
Rは水素、 アルキル、 ァノレコキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァシルォキシまた は置換されてもよいァリ一ルスルホニルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキ ルを表わし、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を表わす)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であ る、 上記 (3) の医薬,組成物;
(6) PGD2アンタゴェストが、 式 (I Β) :
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす) で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 (5) の医薬糸且成物;
(7) PGD2アンタゴ-ストが式 ( I A— a) :
)
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 ひ鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす) で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 (5) の医薬組成物;
(8) PGD。アンタゴニストが次式 (I A— a 1) :
(I A— a 1)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 上記 (7) の医薬組成物;
(9) PGD2関連物質の有効量をヒトを含む哺乳類に投与することを含む、 ヒ トを含む哺乳類の摂食を調節する方法;
(10) PGD2または PGD2ァゴニストの有効量をヒトを含む哺乳類に投与 することを含む、 ヒトを含む哺乳類の摂食を促進する方法;
(1 1) PGD2アンタゴ-ストの有効量をヒトを含む哺乳類に投与することを 含む、 ヒトを含む哺乳類の摂贪を抑制する方法;
(12) PGD。アンタゴュストが、 次式
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 上記 (11) の方法;
(13) PGD2アンタゴニストが、 式 (I) :
0)
を表わし、
Rは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァシルォキシまた は置換されてもよいァリ一ルスルホエルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキ ルを表わし、 α鎖の二重結合は Ε配置または Ζ配置を表わす)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ の溶媒和物であ る、 上記 (11) の方法;
(14) PGD2アンタゴェストが、 式 ( I Β) :
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす) で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 (13) の方法;
(15) PGD2アンタゴニストが式 (I A— a) :
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす) で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 (13) の方法; '
(16) PGD2アンタゴニストが次式 ( I A- a 1) :
(I A— a 1)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 上記 (15) の方法;
(17) 摂食調節用の医薬を製造するための PGD2関連物質の使用;
(18) 摂食促進用の医薬を製造するための PGD2または PGD2ァゴニスト の使用; '
(19) 摂食抑制用の医薬を製造するための PGD2アンタゴュストの使用; (20) PGD2アンタゴニストが、 次式
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 上記 (19) の使用;
(21) PGD2アンタゴニストが、 式 (I) :
(A) (B)
を表わし、
Rは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァシルォキシまた は置換されてもよいァリ一ルスルホニルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキ ルを表わし、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を表わす)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であ る、 上記 (19) の使用;
(22) PGD2アンタゴニストが、 式 (I B)
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 ひ鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす) で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 (21) の使用;
(23) PGD。アンタゴニストが式 (I A— a) :
(式中、 Rおよび Xはと同意義であり、 a鎖の二重結合は E配置または Z配置を 表わす) で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物である、 上記 (21) の使用;および
(24) PGD
Pアンタゴニストが、 次式 (IA-
(IA-a 1)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である , 上記 (23) の使用
を提供する。 図面の簡単な説明
図 1は、 PGD2脳室内投与後のマウスの摂食量の変化を示すグラフである。 縦軸は積算摂食量 (g) を、 横軸はサンプル投与後の経過時間 (分) を示す。 対 照としてビークル (人工脳脊髄液 (ACSF) ) 投与群を用いた。 摂食量は、 各 群 12〜16匹の平均土標準誤差で示す。 ** Pく 0.01、 * Pく 0.05 (ボンフエ
ローニ t—検定:対ビークル投与群) 。
図 2は、 脳室內投与後 2時間でのマウスの摂食量について、 PGD2単独投与 群と PGD2/PGD2アンタゴニスト併用投与群とを比較したグラフである。 縦軸は積算摂食量 (g) を示す。 対照としてビークル (ACSF) 投与群を用い た。 摂食量は、 各群 6〜 7匹の平均土標準誤差で示す。 * Pく 0.05 (ボンフエ ローニ t一検定:対各群) 。
図 3は、 PGD2アンタゴニスト脳室内投与後のマウスの摂食量の変ィ匕を示し たグラフである。 縦軸は積算摂食量 (g) を、 横軸はサンプル投与後の経過時間 を示す。 対照としてビークル (ACSF) 投与群を用いた。 発明を実施するための最良の形態
本発明における 「プロスタグランジン D 2関連物質」 とは、 プロスタグランジ ン02 (PGD2) 、 PGD2ァゴ-ストおょぴ PGD2アンタゴ-スト、 ならび に PGD 2の生合成に関与する物質等、 結果として PGD2が有している作用に 影響を与え得るあらゆる物質を意味する。
本発明における 「摂食調節」 とは、 ヒトを含む哺乳類における摂食に影響を与 える作用を意味じ、 摂食促進作用および摂食抑制作用の両者を包含する。
本発明に係る PGD2ァゴニストとは、 PGD2受容体と特異的に結合し且つ P GD2受容体の生理作用を発揮させることができる物質を意味する。
PGD2ァゴエストの例示としては、 国際公開公報 WOO lZl 9 790に記 載のプロスタダランジン誘導体、 国際公開公報 WO 0 1/1 2596に記載のプ ロスタグランジン誘導体等が挙げられるが、 これらの化合物に限定されない。 本発明に係る PGD2アンタゴニストとは、 PGD2受容体と特異的に結合し 且つ P GD 2受容体の生理作用を阻害することが可能な物質を意味する。
PGD2アンタゴニストの例示としては、 例えば、 国際公開公報 WOO 1/6
65 20に記載のィンドーノレ誘導体、 国際公開公報 WO 0 1/79 1 69に記載 の力/レバゾール誘導体、 国際公開公報 WOO 2/3658 3に記載のビシクロ誘 導体、 国際公開公報 WOO 1/94309に記載のビシクロ誘導体、 国際公開公 報 WO 00/5 3 573に記載のビシク口誘導体、 国際公開公報 WO 9 7/85
3に記載のビシク口誘導体、 欧州特許出願公開第 284202号公報に記載のヒ ダントイン誘導体、 国際公開公報 WO 98/25919号公報記載のベンゾチォ フェン誘導体等が挙げられるが、 これら化合物には限定されない。
本発明に係る PGD2アンタゴニストは、 PGD2拮抗活性が高く、 選択性の 高いものが好ましい。 例えば、 PGD2結合阻害活性 (IC5。値) が 1000〃 M以下、 さらには ΙΟΟΟηΜ以下のものが好ましく、 特に ΙΟηΜ以下のものが好ましい。 PGD 2アンタゴニストの活†生は、 国際公開公報 WO 98/25919等に記載されて いる慣用的な方法にしたがって試験することができる。
本発明における好ましい PGD2アンタゴニス トとしては、 次式
で示される、 (土) 一 3一べンジルー 5一 ( 6一力ノレボキシへキシノレ) 一 1一
(2—シクロへキシノレ一 2—ヒドロキシェチルァミノ) ヒダントインが挙げられ る。 この化合物は、 欧州特許出願公開第 284202号公報に記載されている製 造方法によって製造することができ、 商業的に入手することもできる (例えば、 Sigma- Aldorichより入手可能 (製品番号: BW A868C) ) 。 また、 該化合 物の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物も本発明の P G D 2アンタゴニ ストとして用いることができる。
さらに、 国際公開公報 WO 98/25919に記載の以下の式で示される化合 物も本発明に係る PGD2アンタゴ-ストとして好ましい。 具体的には、 式
(I) :
Rは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァシルォキシまた は置換されてもよいァリールスルホニルォキシを表わし、 Xは水素またはアルキ ルを表わし、 α鎖の二重結合は E配置または Z配置を表わす)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物;さ らに具体的には、
式 (I Β ) :
(式中、 Rおよび Xは前記と同意義であり、 ひ鎖の二重結合は Ε配置または Ζ配 置を表わす) で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物;および
式 (I A—a ) :
(式中、 Rおよび Xは前記と同意義であり、 α鎖の二重結合は E配置または Z配 置を表わす) で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物、 である。
より好ましくは、 本発明の P GD 2アンタゴニストは、 次式 (I A— a l ) :
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である。 上記化合物の製薬上許容される塩としては、 アルカリ金属塩 (例えば、 リチウ ム塩、 ナトリゥム塩もしくは力リゥム塩等) 、 アル力リ土類金属塩、 (例えば、 カルシウム塩等) 、 有機塩基 (例えば、 トロメタミン、 トリメチルァミン、 トリ ェチノレアミン、 2—アミノブタン、 tーブチズレアミン、 ジイソプロピノレエチ^/ァ ミン、 n—プチルメチルァミン、 シクロへキシルァミン、 ジシクロへキシルアミ ン、 N—ィソプロピルシク口へキシルァミン、 フルフリルァミン、 ベンジルァミ ン、 メチルペンジノレアミン、 ジペンジノレアミン、 N, N—ジメチノレべンジ/レアミ ン、 2 _クロ口べンジノレアミン、 4—メ トキシべンジノレアミン、 1—ナフチゾレメ チノレアミン、 ジフエ二ノレペンジノレアミン、 トリフエニノレアミン、 1 _ナフチノレア ミン、 1 _アントラミン、 2—アントラミン、 デヒ ドロアビエチルァミン、 N— メチルモルホリンもしくはピリジン) との塩、 またはアミノ酸塩 (例えば、 リジ ン塩もしくはアルギニン塩等) を挙げることができる。 これらの塩は通常行われ る方法で形成させることができる。 水和物は、 上記式で示されるィ匕合物 1分子に 対し、 任意の数の水分子が配位していてもよい。
上記式 ( I ) で示される化合物において、 ひ鎖中の二重結合は E配置または Z 配置であってよく、 ビシク口環に結合する結合手は R配置または S配置であって よく、 従って式 (I ) の化合物には、 その個々の立体異性体(ジァステレオマー、 ェピマー、 ェナンチォマーなど)、 それらのラセミ体又はそれらの混合物が含ま れる。
上記式に示した化合物はいずれも、 国際公開公報 WO 9 8 / 2 5 9 1 9に記載 されている製造方法にしたがって製造することができる。
本発明の P GD 2または P G D 2ァゴニストは、 摂食促進作用を有し、 拒食症、 悪疫質の際の食欲減退等の処置に有用である。
本発明の P G D 2アンタゴニストは、 摂食抑制作用を有し、 過食症、 肥満等の 処置に有用である。
本発明の P G D 2関連物質は、 治療に用いるために、 通常の経口又は非経口投 与用の製剤として製剤化することができる。 本発明に係る医薬組成物は、 経口及
ぴ非経口投与のための任意の剤形をとることができる。 即ち、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤などの経口投与製剤、 あるいは、 静脈注射、 筋肉注射、 皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、 吸入薬、 点眼薬、 点鼻薬、 坐剤、 もしく は軟膏剤、 貼布剤、 パップ剤などの経皮投与用製剤、 経皮吸収剤などの非経口製 剤とすることができる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、 賦形剤、 溶媒、 基剤等を用いて製造 することができる。 例えば、 錠剤の場合、 活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は 成型する。 補助成分としては、 製薬的に許容される賦形剤、 例えば結合剤 (例、 トウモロコシでん粉) 、 充填剤 (例、 ラタトース、 微結晶性セルロース) 、 崩壌 剤 (例、 でん粉グリコーノレ酸ナトリウム) 又は滑沢剤 (例、 ステアリン酸マグネ シゥム) などが用いられる。 錠剤は、 適宜、 コーティングしてもよい。 シロップ 剤、 液剤、 懸濁剤などの液体製剤の場合、 例えば、 懸濁化剤 (例、 メチルセル口 ース) 、 乳化剤 (例、 レシチン) 、 保存剤などを用いる。 注射用製剤の場合、 溶 液、 懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、 これらは懸濁 安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。 軟膏剤、 貼布剤、 パップ剤などの 経皮投与用製剤、 経皮吸収剤の場合は、 水性基剤 (水、 低級アルコール、 ポリオ ール) または油性基剤 (高級脂肪酸エステル類 (イソプロピルミリステート) 、 親油性アルコール) を用いて製剤化する。
P GD 2関連物質の用量は投与形態、 患者の症状、 年令、 体重、 性別あるいは 併用される薬物 (あるとすれば) などにより異なり、 最終的には医師の判断に委 ねられるが、 経口投与の場合、 体重 l kgあたり、 1日 0 . 0 1〜1 0 O mg、 好ま しくは 0. 1〜: L O mg、 より好ましくは 0 . l ~ l mg、 非経口投与の場合、 体重 1 kgあたり、 1日 0. 0 0 1〜 1 0 Omg、 好ましくは 0. 0 0 1〜 1 mg、 より好まし くは 0. 0 0 1〜0 . l mgを投与する。 これを 1〜4回に分割して投与すればよ い。
なお、 本発明において、 P GD 2の摂食促進作用はその鎮静作用よりも低濃度 で起こることが判明した。 よって、 本発明において、 本発明の P GD 2関連物質 を使用する場合は、 これまで種々の目的で用いられていた用量よりも低濃度で使 用することが好ましい。
製剤例 1 錠剤
活性成分 4 0. Omg
ヒ ドロキシプロピノレセ 口ース 3. 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 0. 4m g
トゥモロコシデンプン 1 8. Omg
乳糖 5 8. Omg
合計 12 0. Omg 製剤例 2 軟膏
活性成分 0. 1 g
流動パラフィン 1. 5 g
白色ワセリン 1 8. 4 g
合計 2 0. 0 g 製剤例 3 注射剤
活性成分 100 m g
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液を、 通常、 1分間に 1 m 1の速度で患者に投与する。 実施例
以下に試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。 本発明の P GD 2関連物質 の摂食調節作用を以下に示す方法にしたがつて試験した。
(試験化合物の調製および投与)
d dYマウス (雄、 7週齢、 3本エスエルシー株式会社) を一定の条件下 (2
2°C、 明暗サイクル 12時間) に維持したケージ内で個別に飼育し、 飼料と水を 自由摂取させた。 試験化合物の溶液を、 人工脳脊髄液 (ACSF; 138.9 raM NaCl, 3.4 raM KCI, 1.3 mM CaCl2, 4.0 mM NaHC03, 0.6 raM NaH2P045.6 mM グル コース, H 7.4) に溶解することにより調製した。 試験化合物の溶液を、 文献記
載の方法に従って脳室内注入により投与した (Ohinata K, Inui A, Asakawa A et al. FEBS Lett 473, 207-211 (2000) ; Ohinata K, Inui A, Asakawa A et al. Peptides 22, 589—595 (2001) ; Asakawa A, Inui A, Kaga T et al.
Gastroenterology 120, 337-345 (2001)) 。 即ち、 非絶食マウスをペントバルビ タールナトリウム (80〜85mgZk g、 腹腔内投与) で麻酔し、 脳定位固定 装置に固定した後、 第三脳室内注入用のガイド力ニューレ(24ゲージ、 Safelet - Cas、 二プロ)を装着し、 73間後に試験化合物を投与した。 投与は、 第三脳室内 に試験化合物溶液 4 μ Lを注入することにより行い、 対照群のマウスにはビーク ル (ACSF)のみを投与した。
(摂食量の測定)
脳室内投与前および投与後に飼料重量を測定し、 摂食量を算出した。
(統計学的解析)
結果を平均土標準誤差で示した。 ボンフェロー二 t一検定による分散分析 (ANOVA) を用いて各群の間の差を調べた (0.05未満の P値を有意とし た) 。 試験例 1 : PGD2の摂食促進効果
上記の試験方法にしたがつて、 マウスに PGD2 (Sigma-Aldorich社製:用量 0.2〜20/ g/マウス) を脳室内投与し、 摂食量の変化を調べた。 結果を図 1に示す。 PGD20. 2/z g投与群および 2 μ g投与群の摂食量は、 投与後 6 0分および 120分後において対照群と比較して有意に上昇し、 PGD2が摂食 を促進することが示された。 なお、 20 §投与群では、 PGD2投与直後の摂 食量が一時的に低くなつているが、 その後摂食量は回復した。 この群では PGD 2投与直後、 マウスに行動量の低下、 いわゆる鎮静作用が認められ、 行動量はそ の後徐々に回復した。 したがって、 この一時的な摂食量の減少は鎮静作用に伴う 二次的なものと考えられる。 このことはまた、 PGD2による摂贪促進効果が鎮 静作用よりも低濃度でみられることを示している。 試験例 2:摂食促進における P GD 2受容体の関与
PGD2単独投与群と、 PGD2ZPGD2アンタゴニス ト併用投与群を、 試験 例 1と同様の方法で試験し、 PGD2の摂食促進作用に対する PGD2アンタゴ 二ストの影響を調べた。 PGD2アンタゴニストとして、 (土) 3—ペンジノレー 5— (6—カルボキシへキシル) 一 1一 (2—シクロへキシル一 2—ヒ ドロキシ ェチルァミノ) ヒダントイン (BW A8 6 8 C、 Sigma - Aldorich) を用いた。 図 2に示されるように、 PGDsZPGDsアンタゴニスト併用投与群では、 PGD 2単独投与群と比較して、 摂食量がビークル投与群とほぼ同じレベルにま でに減少し、 P G D 2の投与によつて誘発された摂食促進効果が P G D 2アンタ ゴ-ストによってほぼ完全に阻害されていることが示された。 BW A8 6 8 C は、 。02受容体に特異的なアンタゴェストであることから、 この結果は、 摂 食促進作用に P GD 2受容体が関与していることを示している。 試験例 3 : PGD2アンタゴェストの摂食抑制効果
(1) (土) 3—ペンジノレー 5— (6—カルボキシへキシノレ) 一 1一 (2—シ ク口へキシルー 2—ヒ ドロキシェチルァミノ) ヒダントインの摂食抑制効果 試験例 2で用いた (士) 3—ベンジルー 5— (6—カルボキシへキシル) 一 1一 (2—シクロへキシルー 2—ヒ ドロキシェチルァミノ) ヒダントイン (BW A8 6 8 C、 Sigma- Aldorich) を P GD 2アンタゴュストとして用い、 マウスに おける摂食抑制効果について試験した。 この化合物 (0. 72および 7. 2 μ g/ マウス) を試験例 1と同様の方法で脳室内投与し、 摂食量の変化をビークル (A C S F) 投与群と比較した。
図 3に示されるように、 ビークル投与群と比較して、 試験化合物投与群では、 摂食量の抑制効果が認められた。
(2) (Z) - 7- [ (1 R, 2 R, 3 S, 5 S) ] 一 2— (5—ヒ ドロキシベン ゾ [b] チォフェン一 3—ィノレカルボ-ルァミノ) 一 1 0—ノルピナン一 3—ィ ノレ] ヘプタンー 5—ェン酸 (式 I A— a 1 ) の摂食抑制効果
PGD2アンタゴニストとして、 (Z) — 7— [ (1 R, 2 R, 3 S, 5 S) ] — 2— (5—ヒ ドロキシベンゾ [b] チォフェン一 3—ィルカルボニルァミノ)
一 10—ノルピナン一 3—ィル] ヘプタン一 5—ェン酸 (式 I A— a 1の化合 物) を用いて、 ラットにおける摂会抑制効果を試験した。 SDラットを 24時間 絶食させた後、 この化合物のナトリゥム塩を上記試験例と同様の方法で脳室内投 与 (投与量: 0. 1、 1、 10、 100/1 g/ラット) し、 摂食量の変ィヒをビーク ル (食塩水中 5% DMSO) 投与群と比較した。 結果を表 1に示す。 表 1 :化合物 ( I A— a 1 ) (脳室内投与)
積算摂食量 (g)
個体数
1時間 2時間 4時間 24時間 食塩水 (5%DMSO) 17 7·01±0.31 8.31±0.40 10.11±0.58 32.54±1.13 化合物 OA— al)Na塩
100 jU g . 19 5.18±0.47* 6.15±0.50** 6.86±0.49** 25.71 ±1.30** 体重変化 (g)
個体数
1時間 2時間 4時間 24時間 食塩水 (596DMSO) 17 10.85±0.74 13.00±0.91 13.54+1.45 23.18±2·73 化合物 (IA— al)Na塩
10 Oj g 19 0.89±0.79** 2.89±1.28** 1.07±1.47** 7.20±2.60** さらに、 別の群の S Dラットにこの試験化合物を腹腔内投与 ( 30 mg/kg) し、 摂食量の変化をビークル (食塩水中 5% DMSO) 腹腔内投与群と比較し た。 結果を表 2に示す。 表 2 :化合物 ( I A— a 1 ) (腹腔内投与)
積算摂食量 (g)
個体数
1時間 2時間 4時間 24時間 食塩水 (5%DMSO) 8 5.86+0.32 6.91±0.63 8.64±0.95 35.11±0.60 化合物 OA— al)Na塩
30 mg/ kg 8 2.38±0.41** 4.30±0.67* 7.85 ±0.66 32.05±1.09 表 1およぴ表 2に示されるように、 ビークル投与群と比較して、 試験化合物投 与群では、 脳室内投与と腹腔内投与の両方で摂食量の抑制効果が認められた。 さ らに、 脳室内投与では、 ラットの体重增加に対する抑制効果も認められた (表 1 下段参照) 。
産業上の利用の可能性
本発明によって、 P G D 2関連物質が摂食調節作用を有することが示された。 即ち、 PGD2は摂食促進作用を示し、 PGD2アンタゴ-ス トは摂食抑制作用 を示した。 さらに、 PGD2アンタゴュス トは体重増加に対する抑制効果も示し た。 従って、 本発明の PGD2または PGD2ァゴニストは拒食症、 悪疫質の際 の食欲減退等の処置に有用であり、 摂食促進のための医薬,袓成物の製造において 有用である。 さらに、 本発明の PGD2アンタゴェス トは過食症、 肥満等の処置 に有用であり、 摂食抑制のための医薬組成物の製造において有用である。