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Abscheidungsverfahren für endoprothesen zur gleichmässigen medikamentenabgab

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WO2003077967A1
WO2003077967A1 PCT/DE2003/000848 DE0300848W WO2003077967A1 WO 2003077967 A1 WO2003077967 A1 WO 2003077967A1 DE 0300848 W DE0300848 W DE 0300848W WO 2003077967 A1 WO2003077967 A1 WO 2003077967A1
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WO
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PCT/DE2003/000848
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Doris Klee
Norbert Weiss
Alexander Rübben
Arno Bücker
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Aachen Resonance Entwicklung- Sgesellschaft Für Magnetresonanz - Kompatible Medizinprodukte Mbh
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Abstract

Die Erfindung beschreibt ein Abscheidungsverfahren zum Aufbringen eines Wirkstoffes auf eine Endoprothese mit dünner Polymerbeschichtung. Mit Hilfe des erfinderischen, technisch einfach durchführbaren Abscheidungsverfahrens gelingt es, eine langsame und weitgehend konstante Wirkstoffabgabe, wie am Beispiel von Tretinoin in Abbildung 1 belegt, zu bewirken. Da weitere Verarbeitungsschritte nach dem Aufbringen des oder der Wirkstoffe nicht notwendig sind, muss keine Zerstörung des Wirkstoffes durch zum Beispiel das Aufbringen einer zweiten Polymerbeschichtung befürchtet werden. Somit können auch relative instabile Wirkstoffe, wie zum Beispiel Tretinoin, problemlos auf die Endoprothese aufgebracht werden.

Description

ABSCHEIDUNGSVERFAHREN FÜR ENDOPROTHESEN ZUR GLEICHMÄSSIGEN MEDIKAMENTENABGAB

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung von Endoprothesen (z.B. Stents) mit gleichmäßiger Wirkstoffabgabe, die durch die Löslichkeit des Wirkstoffs im Gewebe bedingt ist. Die Stents werden zunächst mit einer funktionellen Polymerschicht versehen, um die Beladungsmenge mit dem Wirkstoff zu erhöhen und zusammen mit dem beschriebenen Abscheidungsverfahren eine gleichmäßige Wirkstoffabgabe zu erreichen.

Die sogenannten "minimalinvasiven Nerfahren" nehmen in der Medizin einen immer größeren Stellenwert ein. Im Rahmen der Radiologie ist hierbei die interventionelle Radiologie anzusprechen, die wesentlich zur Entwicklung minimalinvasiver Techniken und hierfür notwendiger Geräte und Prothesen aus geeigneten Materialien beigetragen hat. So werden heute kleine Metallgitter als Gefäßendoprothesen, sog. Stents, sowohl von Kardiologen als auch von Radiologen in Gefäße eingesetzt, um diese offen zu halten. Bei herkömmlichen Stents kommt es jedoch häufig zu einer Nerdickung der Gefäßwand mit konsekutiver Lumeneinengung im Bereich des Stents durch eine Zellproliferation oder durch eine Anlagerung von Zellen.

Durch Medikamentenabgabe von der Stentoberfläche, die zur Verbesserung der Medikamentenbeladung und Medikamentenabgabe strukturiert und/oder mit einer geeigneten polymeren Beschichtung versehen sein kann, kann diesem Problem entgegengewirkt werden. Dies wird zumindest von ersten Studien, die allerdings noch keine Langzeiterfahrungen über mehrere Jahre beinhalten, nahegelegt (Sousa JE, et al. Sirolimus-eluting stent for the treatment of in-stent restenosis: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study. Circulation, 2003; 107: 24-27).

Zur Herstellung der beschichteten Endoprothesen wurden verschiedene Verfahren vorgeschlagen. Als Stand der Technik kann das Aufbringen einer Polymerbeschichtung und die anschließende Bindung eines Wirkstoffes mittels verschiedener Verfahren an das Polymer angesehen werden. Um eine ausreichend langsame Abgabe des Wirkstoffes zu erreichen, sind bisher komplizierte Verfahren notwendig, bei denen z.B. auf eine nicht poröse erste Polymerbeschichtung zunächst der Wirkstoff und sodann eine zweite poröse Polymerbeschichtung zur Verhinderung einer zu schnellen Wirkstoffabgabe erfolgt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Art derart weiter zu entwickeln, dass es den gezielten Aufbau einer funktionellen Polymerschicht gestattet, die anschließend mit einer weiteren biologisch aktiven Beschichtung, d.h. mit einer Schicht nicht kovalent gebundener Wirkstoffmoleküle, versehen wird. Die Wirkstoffabgabe wird hierbei nicht durch das Polymer beeinflusst, sondern hängt im wesentlichen von der Löslichkeit der Wirkstoffmoleküle im Gewebe ab. Bei den abzuscheidenden Wirkstoffen handelt es sich um im wesentlichen wasserunlösliche (Löslichkeit von weniger als 0,1 mg/ml in destilliertem Wasser bei 25°C) oder in Wasser nur schwer lösliche Substanzen (Löslichkeit von 0,1 bis 0,9 mg/ml destilliertem Wasser), wie z.B. Tretinoin und Tretinoinderivate, Orphanrezeptoragonisten, Elafinderivate, Corticosteroide und Steroidhormone (wie z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Östradiol), Taxol, Taxolderivate, Rapamune, Tacrolimus, hydrophobe Proteine oder zellproliferationsverändemde Substanzen. Die Beschichtung ist erfindungsgemäß auf Gegenstände unterschiedlicher Materialbeschaffenheit anwendbar, wie z.B. Metallen, Polymeren, Keramiken. Als Endoprothesen kommen z.B. in Betracht: Stents, Stent-grafts, Gefäßclips, Filter, Verschlusssysteme, ummantelte Stents.

Die Aufgabe der Beschichtung mit gleichmäßiger Wirkstoffabgabe wird erfindungsgemäß bei einem Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass zunächst zur Herstellung der Polymerschicht aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Strukturen (1), (2) und (3) bei erhöhten Temperaturen und reduzierten Drücken im wesentlichen Monomere in der Gasphase erzeugt werden und diese anschließend durch Abkühlung spontan polymerisiert werden, mit:

(3)

ι,2,3,4: jeweils, gleich oder verschieden voneinander, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen bzw. substituierte Alkylgruppen, Arylgruppen bzw. substituierte Arylgruppen, organische Reste oder Radikale, Gruppen der allgemeinen Struktur CO(O-M-A) (mit M: aliphatische oder aromatische Gruppen und A: z.B. Wasserstoff, Hydroxyl-, Amino-, Carboxylgruppen), metallierte Gruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Estergruppen, Ethergruppen, Säurehalogenidgruppen, Isocyanatgruppen, schwefelhaltige Gruppen (z.B. Sulfonsäure-, Thioether-, Schwefelsäuregruppen), stickstoffhaltige Gruppen (z.B. Nitril-, Amid-, Nitro-, Nitrosamingruppen), phosphorhaltige Gruppen (z.B. Phosphorsäureester-, Phosphonatgruppen), siliziumhaltige Gruppen (z.B. Silyl-, Silyloxygruppen)

X, Y: Kohlenwasserstoffreste: z.B.: Methylen-, Isopropyliden-, Ethylengrappen, funktionalisierte Kohlenwasserstoffreste m: Zahl der Wiederholungseinheiten = 1-20, bevorzugt 2-10, ganz bevorzugt 2-5

Bevorzugt sind folgende Gruppen für R1-R4: Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C3- Alkylthio-, C6-C12-Aryl-, Nitro-, Carbamoyl-, C1-C4 Alkoxy, -CN, CF3, NH2 -, Carboxy-, C1-C4 Alkoxycarbonyl, C1-C4 N-alkyl-carbamoyl oder C1-C5 Alkenyl

Die als Reste Rl, R2, R3 oder R4 genannten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxycarbonyl-, N-alkyl-carbamoyl-, Alkenyl-, Alkylcarboxy- oder Alkylsulfonyl-Gruppen können verzeigt oder unverzeigt bzw. offenkettig oder cyclisch sein. Desweiteren können sie vorzugsweise Substituenten, wie z.B. Halogenatome, Cyano-, Carboxy-, Carbonyl-, Nitril-, Carbamoyl-, Cl-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4 Alkoxycarbonyl-, C1-C4 Alkylcarboxy-, C1-C4 N-Alkyl- carbamoyl-, C1-C4 N-Dialkylcarbamoyl-, Hydroxy-, Nitro.-, SO3H-, Ether-, Sulfamoyl-, Cl- C4 N-Alkylsulfamoyl, C1-C4 Dialkylsulfamoyl, -CO-R (mit: R = OH, O-Alkyl, NH-Alkyl), Trifluormethyl-Gruppierungen oder weitere offenkettige oder cyclische Gruppierungen mit Heteroatomen (z.B. mit N, S und/oder O) aufweisen, bei denen ggf. die Heteroatome Teil eines Heterocyclus sein können. Das mögliche Vorhandensein von vorgenannten Substituenten gilt für alle als Reste Rl, R2, R3 oder R4 genannten Gruppen (soweit substituierbar), insbesondere für die dort genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und C6-C12 Aryl-Gruppen.

Unter „Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden.

Unter C1-C4 Alkyl sind Methyl, Ethyl., n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, Isobutyl., sek. Butyl. und tert-Butyl zu verstehen.

Unter C1-C8 Alkyl sind u.a. Methyl, Ethyl., n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl., tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl-, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 2,2- Dimethylpentyl, 2,3-Dimethylpentyl, 2,4-Dimethylpentyl-, 3,3-Dimethylpentyl, 3- Äthylpentyl, 2,2,3- Trimethylbutyl-, n-Octyl-, 2-Methylhepyl, 3-Methylhepyl, 4- Methylhepyl-, 2,2-Dimethylhexyl-, 2,3-Dimethylhexyl-, 2,4-Dimethylhexyl-, 3,3- Dimethylhexyl-, 3,4-Dimethylhexyl, 4,4-Dimethylhexyl-, 2-Äthylhexyl, 3-Äthylhexyl-, 4- Äthylhexyl-, 2,2,3 -Trimethylpentyl-, 2,3,3-Trimethylpentyl, usw. sowie deren cyclische Äquivalente zu verstehen.

Unter C2-C5 Alkenyl sind u.a. Ethen, Propen, 1 -Buten, (cis/trans)-2-Buten, 2-Methylpropen, 1-Penten, 2-Penten, 2-Methyl-l-buten, 3 -Methyl- 1-buten und 2-Methyl-2-buten sowie deren cyclische Äquivalente zu verstehen.

Unter C2-C8 Alkinyl sind u.a. Acetylen, Propin, 1-Butin, 2- Butin, 1-Pentin, 2-Pentin, 3- Methyl-1-butin-, 1-Hexin, 2-Hexin, 3-Hexin, 3,3-Dimethyl-l-butin, 1-Heptin, 2-Heptin, 3- Heptin, 1-Octin, 2-Octin, 3-Octin und 4-Octin sowie deren cyclische Äquivalente zu verstehen.

Unter C1-C4 Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek- Butoxy- und tert-Butoxy zu verstehen.

Unter C6-C12 Aryl sind Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Naphthyl-, Biphenyl-Ringsysteme zu verstehen.

Je nach den verwendeten Ausgangsverbindungen liegen die zur Herstellung der Monomere benötigten Temperaturen bzw. Drücke zwischen 500 und 1000 °C und kleiner 500 Pa.

Insbesondere sind Endoprothesen mit diesen Eigenschaften für den Einsatz in menschlichen oder tierischen Gefäßen, Gefäßbypässen, Gefäßclips, Filter, Verschlußsysteme, (ummantelten) Stents, Stent-grafts, Urethern, intrahepatischen Bypässen, sowie für den Einsatz in Gallenwegen oder sonstigen Hohlorganen geeignet. Diese können aus Grundmaterial sein ausgewählt aus Metall, Metalllegierungen, Keramik oder Polymeren (z.B. Polyester, Polyamid, Polyurethan, Polyethylen, Polytetrafluoroethylen (PTFE)). Durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Beschichtung von endoprothetischen Gegenständen mit mnktionalisierten Polymeren lässt sich im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren eine erhöhte Konzentration an funktionellen Gruppen in genau definiertem und einstellbarem Verhältnis auf der Oberfläche darstellen, die zu einer Beladung von bioaktiven Substanzen genutzt werden können. Da bei dem schonenden Beschichtungsverfahren Nebenreaktionen nur in untergeordnetem Maße stattfinden, gelingt es, eine homogene und wohl definierte Polymeroberfläche zu erzeugen. Des weiteren ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren in (dieser vielleicht besser einfach ist negativ) durch Wahl geeigneter Monomere die gezielte Darstellung verschiedener funktioneller Gruppen nebeneinander. Dies erweist sich vor allem im Hinblick auf eine gleichzeitige nicht kovalente Beladung mit verschiedenen bioaktiven Substanzen als vorteilhaft, da so gewährleistet wird, dass die unterschiedlichen funktionellen Gruppen auf verschiedenste Weise mit dem Wirkstoff interagieren können. Dadurch wird eine erhöhte Beladung der Oberfläche möglich im Vergleich zu einer einfachen nackten Metalloberfläche oder einer einfachen Polymeroberfläche ohne funktionelle Gruppen.

Vorteilhaft im Rahmen der beschriebenen Erfindung kommt als Polymer Polyamino-p- xylylen-co-polyxylylen zur Anwendung, welches mit einer Schichtdicke von 10 bis 1000 nm bevorzugt 200 bis 400 nm auf die Endoprothese aufgebracht wird.

Es hat sich gezeigt, dass sich aus Dimeren der allgemeinen Strukturen (1) oder (2) mit m = 1, die bei Temperaturen zwischen 600 und 900 °C und Drücken kleiner 150 Pa zu Monomeren gespalten werden und anschließend bei Temperaturen kleiner 120°C polymerisiert werden, eine besonders wirksame funktionalisierte Polymeroberfläche erzeugt werden kann.

Auf dieser derart erzeugte Oberfläche lassen sich nunmehr bioaktive wasserunlösliche oder in Wasser nur schwer lösliche Wirkstoffe abscheiden. Wasserunlöslich beschreibt in diesem Zusammenhang Substanzen mit einer Löslichkeit von weniger als 0,1 mg/ml in destilliertem Wasser bei 25°C und schwer lösliche Wirkstoffe umfassen Substanzen mit einer Löslichkeit von 0,1 bis 0,9 mg/ml destilliertem Wasser. Als Substanzen kommen hierbei in Betracht: Tretinoin und Tretinoinderivate, Orphanrezeptoragonisten, Elafmderivaten, Corticosteroide und Steroidhormone (wie z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Östradiol), Taxol, Taxolderivate, Rapamune, Tacrolimus, hydrophobe Proteine oder zellproliferationsverändemde Substanzen, oder andere in Wasser nicht oder schwer lösliche zellproliferationsverändemde Substanzen. Die Polymer-beschichtete Endoprothese wird zunächst mit einer Lösung des Wirkstoffes in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) durch Eintauchen, Besprühen oder Pipettieren benetzt. Anschließend wird die Endoprothese in Wasser getaucht, wobei der in Wasser unlösliche Wirkstoff ausfällt, sich teilweise auf der Oberfläche abscheidet und sich partiell in die Polymerschicht einlagert. Das Lösungsmittel wird von der Endoprothese während des Abscheidungsvorgangs abgelöst. Im Rahmen des beschriebenen Verfahren kann sowohl ein einzelner Wirkstoff als auch eine Kombination an Wirkstoffen auf die Endoprothese abgeschieden werden. Die der Erfindung eigene Abscheidungsmethode unterscheidet sich von anderen Substanzbeschichtungen zum einen durch das Ergebnis der langsamen und gleichmäßigen Wirkstoffabgabe. Zum anderen sind im Zusammenhang mit beschichteten Endoprothesen bisher beschriebene Verfahren Sprüh-, Eintauch-, Pipettierungs- und Luftstromverfahren sowie das Mischen der Substanz mit der aufzutragenden Polymersubstanz (WO 00/32255, WO 00/62830, WO 98/36784). Während bei diesen Verfahren die Dauer des durchgeführten Vorganges für das Ausmaß der Wirkstoffbeladung entscheidend ist, hängt beim vorgeschlagenen Abscheidungsverfahren die aufgebracht Wirkstoffmenge von der Konzentration des Wirkstoffes in der Lösung ab. Des weiteren wurde bisher vorgeschlagen den Wirkstoff mit einem Polymer zu vermischen und diesen dann durch Abbau des Polymers freizusetzen (WO 99/21908). Die Schwierigkeit hydrophobe Substanzen aufzubringen wurde in einem anderen Fall durch die Bildung von Mizellen gelöst, welche dann wiedemm aufgetragen wurden (WO 02/085337). Eine weitere Art der Substanzbeschichtung beschreibt die Verwendung negativ geladener therapeutischer Wirkstoffe und kationischer Polyelektrolyte (WO 01/49338). Die Vielzahl der verschiedenen Verfahren und die technische Komplexität der jeweiligen Verfahren macht die Schwierigkeiten deutlich, ein technisch einfaches und verlässliches Verfahren zur Medikamenteabgabe zu entwickeln. Von sämtlichen der bisher beschriebenen Verfahren unterscheidet sich das im Rahmen dieses Patents beschriebene Abscheidungsverfahren.

Das Aufbringen eines Polymers auf eine Endoprothese entspricht dem aktuellen Wissensstand (DE 196 04 173 AI). Ebenso sind bereits verschiedene Verfahren zum Aufbringen eines Wirkstoffes auf eine Polymerschicht beschrieben worden. Hierbei besteht eine der größten Schwierigkeiten in der langsamen Wirkstoffabgabe. Diese wurde versucht dadurch zu lösen, dass eine zweite poröse Polymerbeschichtung auf die erste aufgebracht wird oder aber die erste Polymerbeschichtung die Abgabe des Wirkstoffes beeinflusst (WO 00/32255, WO 98/36784). Im Falle der vorliegenden Erfindung muss nur eine Polymerbeschichtung aufgebracht werden und die Abgabekurve des Wirkstoffes wird auch nicht durch das Polymer beeinflusst, wie bei anderen Drug-Eluting Stents sondern hängt hierbei weitgehend von der Löslichkeit der Wirkstoffmoleküle im Gewebe ab. Im Gegensatz zu anderen Medikamentenabgabe-Systemen lässt sich dadurch ein nahezu konstante Wirkstoffabgabekurve erzielen. Dadurch wird ein gleichmäßige und langdauemde Wirkung erreicht Fig (1). Ein weiterer Vorteil der beschriebenen Methode liegt darin, dass nach dem Abscheiden des Wirkstoffes, nicht unbedingt weitere Beschichtungen aufgebracht werden müssen. Die fehlende Zerstörung des Wirkstoffes während des Aufbringens einer zweiten Polymerschicht ist als besonderes Problem beschrieben worden (WO 98/36784).

Ein minimaler Rest des Wirkstoffes lagert sich bei der beschriebenen Abscheidungsmethode zusätzlich in die Polymerschicht ein und erzielt einen Langzeiteffekt.

Außerdem besteht die Möglichkeit zur Auftragung einer weiteren Polymerschicht an die funktionelle Polymerbeschichtung. Die Anbindung kann über Spacersysteme, wie z.B. Diisocyante, Dicarbonsäurechloride oder Disuccinimidylester, oder unter Verwendung aktivierender Kopplungsreagenzien, wie z.B. EDC oder DDC, erfolgen. Unter einem Spacersystem ist dabei ein Molekül zu verstehen, das zu einer chemischen Verknüpfung zwischen der funktionellen Polymeroberfläche und dem aufzutragenden Polymer geeignet ist. Die Anbindung der Spacer erfolgt über funktionelle Gruppen, z.B. Hydroxy-, Amino- oder Carboxylgruppen der Polymeroberfläche. Unter aktivierenden Kopplungsreagenzien sind solche Substanzen zu verstehen, die eine direkte chemische Verknüpfung des aufzutragenden Polymers an die funktionellen Gruppen der polymerbeschichteten Oberfläche erzeugen.

Das auf der funktionellen Polymerbeschichtung angebundene zweite Polymer kann zur Beladung mit einem Wirkstoff genutzt werden, der in-vivo an seine Umgebung abgegeben werden kann. Zur Beladung können z.B. Hydrogele verwendet werden, die temperaturabhängig ihre Konfiguration ändern. Bei niedrigen Temperaturen (unter Körpertemperatur) besitzt das Polymer eine offene Struktur, in die der Wirkstoff in gelöster Form eingebracht werden kann (Beladung). Bei Erhöhung der Temperatur verschließt sich das Polymer, der Wirkstoff bleibt auf der Endoprothesenoberfläche derart eingeschlossen, dass er verzögert über einen längeren Zeitraum an seine Umgebung abgegeben wird.

Zur verbesserten Haftung und zur Vergrößerung der Oberfläche können die Außenseite des Stents sowie ggf. auch die Innenseite eine Oberflächenstrukturierung bzw. -profilierung aufweisen. Diese Strukturierung kann aus kleinen Vertiefungen oder Profilierungen bestehen, die die Haftung bzw. Aufnahmefähigkeit der Wirkstoffe verbessern. Eine Strukturierung auf der Außenseite des Stents kann mechanisch, thermisch oder chemisch erreicht werden. Eine Profϊlierung auf der Innenseite kann in gleicher Weise erfolgen. Hierbei handelt es sich zum Beispiel um kleine Vertiefungen auf der Außenseite des Stents mit einer Tiefe von 5-50 μm und einer Breite von 5-50 μm.

Hinsichtlich des Auftragens eines oder mehrer der oben genannten Wirkstoffe auf der Stentoberfläche bieten sich hierzu folgende Verfahren an:

Die Wirkstoffabscheidung findet auf einer glatten bzw. strukturierten Stentoberfläche statt, die mit einem Polymer - wie z.B. Polyamino-p-xylylen-co-polyxylylen - funktionell beschichtet ist. Einbringen der/des Wirkstoffe(s) in eine zweite Polymerschicht, welche an der glatten bzw. strukturierten und funktionell polymerbeschichteten Stentoberfläche kovalent gebunden ist.

Die Erfindung wird weiter anhand der beigefügten Figuren beschrieben:

Fig. 1 beschreibt die Abgabekurve von Tretinoin , welches mittels Abscheidungsverfahren auf eine polymerbeschichtete Stentoberfläche aufgebracht wurde; Abgabemedium PBS-Puffer (pH 7,4).

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die nachfolgenden Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1 :

Zur Beschichtung einer Endoprothese wird das Dimere 4-Amino-[2,2]-paracyclophan bei 700°C und 20 Pa in reaktive Monomere gespalten und polymerisiert anschießend auf der auf etwa 20°C gekühlten Stentoberfläche. Die angestrebte Dicke der Polymerbeschichtung beträgt vorteilhaft 10 bis 1000 nm, noch vorteilhafter 200 bis 400 nm. Die nachfolgende nicht kovalente biologische Beschichtung der Oberfläche erfolgt mit Tretinoin oder Tretinoinderivaten. Der mit einer Lösung des Wirkstoffes in Dimethylsulfoxid (DMSO) benetzte polymer-beschichtete Stent wird in Wasser getaucht, wobei der in Wasser unlösliche Wirkstoff ausfällt, sich teilweise auf der Oberfläche abscheidet und sich partiell in die Polymerschicht einlagert.

Beispiel 2 :

Zur Beschichtung eines Stents wird das Dimere 4-Amino-[2,2]-paracyclophan bei 700 °C und 20 Pa in reaktive Monomere gespalten und polymerisiert anschießend auf der auf etwa 20 °C gekühlten Stentoberfläche. Die angestrebte Dicke der Polymerbeschichtung beträgt vorteilhaft 10 bis 1000 nm, noch vorteilhafter 200 bis 400 nm. Durch direkte kovalente Kopplung oder über ein Spacersystem wird eine zweite Polymerschicht aufgebracht, die aufgrund ihrer offenen Struktur bei niedriger Temperatur (< 36°C) zur Aufnahme von WirkstotrmoleJ iilen befähigt ist und bei höherer Temperatur > 36°C eine geschlossene Struktur aufweist, die die Wirkstoffmoleküle einschließt. Zur Wirkstoffbeladung wird der so mit dem zweiten Polymer ausgerüstete Stent bei < 36°C mit einer Lösung des Wirkstoffes inkubiert und im Medium der Wirkstofflösung auf eine Temperatur > 36 gebracht. Auf diese Weise werden Wirkstoffmoleküle auf der Stentoberfläche eingeschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Erzeugung von bioaktiven Oberflächen auf Gefäßendoprothesen, wobei die Gegenstände zunächst mit einer funktionalisierten Polymerschicht und anschließend mit einer weiteren wirkstoffhaltigen Schicht versehen werden, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der funktionellen Polymerschicht aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Strukturen (1), (2) und/oder (3) bei erhöhten Temperaturen und reduzierten Drücken im wesentlichen Monomere in der Gasphase erzeugt und diese anschließend durch Abkühlung bei reduzierter Temperatur polymerisiert werden, mit:
(1 ) (2)
(3)
,2,3,4 : jeweils, gleich oder verschieden voneinander, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen bzw. substituierte Alkylgruppen, Arylgruppen bzw. substituierte Arylgruppen, organische Reste oder Radikale, Gruppen der allgemeinen Struktur CO(O-M-A) (mit M: aliphatische oder aromatische Gruppen und A: z.B. Wasserstoff, Hydroxyl-, Arnino-, Carboxylgruppen), etallierte Gruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Estergrappen, Ethergmppen, Säurehalogenidgrappen, Isocyanat- grappen, schwefelhaltige Gruppen (z.B. Sulfonsäure-, Thioether-, Schwefelsäurerestegrappen), stickstoffhaltige Gruppen (z.B. Nitril-, Amid-, Nitro-, Nitrosamingrappen), phosphorhaltige Gruppen (z.B. Phosphorsäureester-, Phosphonatgrappen), siliziumhaltige Gruppen (z.B. Silyl-, Silyloxygruppen)
X, Y: Kohlenwasserstoffreste: z.B.: Methylen-, Isopropyliden-, Ethylengrappen, funktionalisierte Kohlenwasserstoffreste
m: Zahl der Wiederholungseinheiten = 1-20
wobei die zur Herstellung der Monomere benötigten Temperaturen bzw. Drücke zwischen 500 und 1000°C liegen und kleiner 500 Pa sind.
2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass Dimere der Struktur (1) oder (2) mit n = 1 bei Temperaturen zwischen 600 und 900 °C und Drücken kleiner 100 Pa zu Monomeren gespalten werden, und die anschließende Polymerisation bei Temperaturen kleiner 120°C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das auf der Gefäßendoprothese abgeschiedene funktionelle Polymer vorteilhaft eine Schichtdicke zwischen 10 bis 1000 nm aufweist, noch vorteilhafter eine Schichtdicke von 200 - 400 nm.
4. Verfahren nach Ansprach 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur Abscheidung der Wirkstoffschicht der mit einer Lösung der/des Wirkstoffe(s) in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF), benetzte polymer-beschichtete Stent in Wasser getaucht wird, wobei der in Wasser unlösliche Wirkstoff ausfällt, sich teilweise auf der Oberfläche abscheidet.
5. Verfahren nach Ansprach 4, dadurch gekennzeichnet, dass durch hydrophobe und elektrostatische Wechselwirkungen mit den funktionellen Grappen der funktionellen Polymerbeschichtung eine höhere Wirkstoffbeladung und Wirkstoffadhäsion im Vergleich zur nicht beschichteten Oberfläche erreicht wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass sich der/die Wirkstoffe zusätzlich partiell in die Polymerschicht einlagert.
7. Verfahren nach Anspruch 4, 5 oder 6 dadurch gekennzeichnet, dass wasserunlösliche oder in Wasser nur schwer lösliche Wirkstoffe, wie z.B. Tretinoin und Tretinoinderivate, Orphanreceptoragonisten, Elafinderivate, Corticosteroide und Steroidhormone (wie z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Östradiol), Taxol, Taxolderivate, Rapamune, Tacrolimus, hydrophobe Proteine oder zellproliferationsverändemde Substanzen verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 4, 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kinetik der Wirkstofffreigabe in-vivo von der Gefäßendoprothesenoberfläche durch die Schwerlöslichkeit der/des Wirkstoffes in wässrigen Medien bestimmt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der wirkstoffhaltigen Schicht um eine weitere Polymerschicht handelt, die dadurch erzeugt wird, dass sie direkt kovalent oder über ein Spacersystem kovalent an die funktionelle Polymerbeschichtung gebunden wird und anschließend mit Wirkstoff beladen wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem kovalent gebundenen Polymer um ein thermosensitives Polymer handelt, dass bei einer Temperatur unterhalb von 36°C im wirkstoffhaltigen Medium eine offene Struktur aufweist, in die Wirkstoffmoleküle aufgenommen werden können, und bei Temperaturen > 36°C eine geschlossene Struktur aufweist, in der Wirkstoffmoleküle eingeschlossen sind.
11. Verfahren nach Ansprach 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass Wirkstoffe wie Tretinoin und Tretinoinderivate, Orphanreceptoragonisten, Elafmderivate, Corticosteroide und Steroidhormone (wie z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Ostradiol), Taxol, Taxolderivate, Rapamune, Tacrolimus, hydrophobe Proteine oder zellproliferationsverändemde Substanzen verwendet werden.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006048650A1 (de) * 2006-10-14 2008-04-17 Dot Gmbh Funktionelle Beschichtung von Implantaten
WO2008061642A2 (de) * 2006-11-23 2008-05-29 Ruebben Alexander Verfahren zur erzeugung einer bioaktiven oberfläche auf dem ballon eines ballonkatheters
WO2008092436A2 (de) * 2007-01-30 2008-08-07 Eurocor Gmbh Bioresorbierbarer metallstent mit kontrollierter resorption
WO2009059625A1 (de) * 2007-11-06 2009-05-14 Ruebben Alexander Verfahren zur erzeugung einer bioaktiven oberfläche auf einer endoprothese oder auf dem ballon eines ballonkatheters
EP2520287A1 (de) 2006-02-10 2012-11-07 Biocompatibles UK Limited Beladung von hydrophoben Arzneimitteln in hydrophile Polymer-Abgabesysteme

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007003184A1 (de) * 2007-01-22 2008-07-24 Orlowski, Michael, Dr. Verfahren zur Beladung von strukturierten Oberflächen
EP2268332A1 (de) * 2008-04-09 2011-01-05 Alexander Rübben Verfahren zur erzeugung einer bioaktiven oberfläche auf einer endoprothese oder auf dem ballon eines ballonkatheters

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19604173A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hartwig Prof Dr Hoecker Verfahren zur Erzeugung antithrombogener Oberflächen auf extrakorporal und/oder intrakorporal zu verwendenden medizinischen Gegenständen
US6231600B1 (en) * 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
WO2001049268A1 (en) * 2000-01-05 2001-07-12 Imarx Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
WO2002085337A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 The University Of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6231600B1 (en) * 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
DE19604173A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hartwig Prof Dr Hoecker Verfahren zur Erzeugung antithrombogener Oberflächen auf extrakorporal und/oder intrakorporal zu verwendenden medizinischen Gegenständen
WO2001049268A1 (en) * 2000-01-05 2001-07-12 Imarx Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
WO2002085337A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 The University Of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2520287A1 (de) 2006-02-10 2012-11-07 Biocompatibles UK Limited Beladung von hydrophoben Arzneimitteln in hydrophile Polymer-Abgabesysteme
DE102006048650A1 (de) * 2006-10-14 2008-04-17 Dot Gmbh Funktionelle Beschichtung von Implantaten
WO2008061642A2 (de) * 2006-11-23 2008-05-29 Ruebben Alexander Verfahren zur erzeugung einer bioaktiven oberfläche auf dem ballon eines ballonkatheters
WO2008061642A3 (de) * 2006-11-23 2009-05-22 Alexander Ruebben Verfahren zur erzeugung einer bioaktiven oberfläche auf dem ballon eines ballonkatheters
WO2008092436A2 (de) * 2007-01-30 2008-08-07 Eurocor Gmbh Bioresorbierbarer metallstent mit kontrollierter resorption
WO2008092436A3 (de) * 2007-01-30 2009-08-20 Eurocor Gmbh Bioresorbierbarer metallstent mit kontrollierter resorption
WO2009059625A1 (de) * 2007-11-06 2009-05-14 Ruebben Alexander Verfahren zur erzeugung einer bioaktiven oberfläche auf einer endoprothese oder auf dem ballon eines ballonkatheters

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