Verwendung von Proteinaseinhibitoren zur Behandlung von AutoimmunerkrankungenUse of proteinase inhibitors for the treatment of autoimmune diseases
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung mindestens einer Substanz, welche Proteasen und insbesondere Serinproteasen inhibiert zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, welche durch überschie- ßende Immunreaktionen, insbesondere bei übermäßiger oder unerwünschter Aktivierung von Immunzellen, Produktion von Antikörpern oder Aktivierung von Komplement, gekennzeichnet sind.The present invention relates to the use of at least one substance which inhibits proteases and in particular serine proteases for the treatment of diseases or conditions which are characterized by excessive immune reactions, in particular in the event of excessive or undesired activation of immune cells, production of antibodies or activation of complement.
Autoimmunerkrankungen entstehen, wenn eine spezifische adaptive Im- munantwort gegen körpereigene Antigene (Autoantigene) ausgelöst wird. Normalerweise ist das Ergebnis einer adaptiven Immunreaktion gegen ein Fremdantigen die Beseitigung des Antigens aus dem Körper. Wenn sich dagegen eine lang anhaltende Immunantwort gegen Autoantigene entwicK- kelt, sind die Komponenten des Immunsystems in der Regel nicht imstande, das Antigen vollständig zu beseitigen. Die Folge ist, dass die Immunreaktionen chronische entzündliche Gewebeschädigungen hervorrufen, die tödlich enden können. Die Mechanismen, die bei Autoimmunkrankzeiten die Gewebeschäden verursachen sind im wesentlichen die gleichen wie bei der schützenden Immunität und bei Allergien.Autoimmune diseases arise when a specific adaptive immune response against the body's own antigens (autoantigens) is triggered. Typically, the result of an adaptive immune response to a foreign antigen is the removal of the antigen from the body. If, on the other hand, a long-lasting immune response against autoantigens develops, the components of the immune system are usually unable to completely remove the antigen. The result is that the immune responses cause chronic inflammatory tissue damage that can be fatal. The mechanisms that cause tissue damage in autoimmune periods are essentially the same as protective immunity and allergies.
Man weiß heute noch nicht, was eine Autoimmunität auslöst, aber sicher spielen sowohl genetische als auch Umweltfaktoren dabei eine wichtige Rolle. Krankheiten, die sich aufgrund einer derartigen Autoimmunität manifestieren, werden Autoimmunerkrankungen genannt. Beispiele hierfür, welche auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung von besonderem Interesse sind, sind Multiple Sklerose (MS) oder andere entzündliche neurologische Krankheiten, Systemischer Lupus erythematosus (SLE), Rheuma-
toide Arthritis (RA) und andere entzündliche Erkrankungen des rheumatoi- den Formenkreises, wie z.B. Behcet's Syndrom, oder juvenile rheumatoide Arthritis.It is not yet known what triggers autoimmunity, but it is certain that both genetic and environmental factors play an important role. Diseases that manifest themselves due to such autoimmunity are called autoimmune diseases. Examples of this, which are also of particular interest in the context of the present invention, are multiple sclerosis (MS) or other inflammatory neurological diseases, systemic lupus erythematosus (SLE), rheumatism toide arthritis (RA) and other inflammatory diseases of the rheumatoid type, such as Behcet's syndrome, or juvenile rheumatoid arthritis.
Obwohl auf vielfältige Weise versucht wird, diese Autoimmunerkrankungen zu behandeln, kann vorerst doch nur eine Linderung der Symptome oder/und eine Verlangsamung des Verlaufs erreicht werden. Eine Heilung ist bisher noch nicht möglich. Die bisherigen Behandlungsverfahren sind außerdem teilweise äußerst teuer und können auch Nebenwirkungen zum Schaden des Patienten verursachen.Although various attempts are being made to treat these autoimmune diseases, for the time being only symptoms can be alleviated and / or the course can be slowed down. A cure is not yet possible. The previous treatment methods are also sometimes extremely expensive and can also cause side effects to the detriment of the patient.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Möglichkeit der Behandlung von Patienten mit Autoimmunerkrankungen bereitzustellen, welche einfach und kostengünstig ist, sowie möglichst geringe Neben- Wirkungen aufweist.The object of the present invention was therefore to provide a possibility of treating patients with autoimmune diseases which is simple and inexpensive and which has as few side effects as possible.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Verwendung mindestens einer Substanz, welche Proteasen und insbesondere Serinproteasen inhibiert, zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, welche durch überschie- ßende Immunreaktionen oder/und krankhaft vermehrte Bildung von Antikörpern, insbesondere Autoantikörpern verursacht sind.This object is achieved by using at least one substance which inhibits proteases and in particular serine proteases for the treatment of diseases or conditions which are caused by excessive immune reactions and / or pathologically increased formation of antibodies, in particular autoantibodies.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat man festgestellt, dass überraschenderweise die Inhibition von Proteasen auch zu einer Besserung der Symptomatik bei Autoimmunerkrankungen, insbesondere bei MS, SLE und RA führt. Zum Einsatz kommen erfindungsgemäß Substanzen, welche bereits für andere medizinische Anwendungen beschrieben sind.In the context of the present invention, it has been found that, surprisingly, the inhibition of proteases also leads to an improvement in the symptoms in autoimmune diseases, in particular in MS, SLE and RA. According to the invention, substances are used which have already been described for other medical applications.
So beschreibt die WOOO/05245 Inhibitoren der Urokinase und ihre Ver- wendung zur Inhibition der Angiogenese in Situationen, in denen eineThe WOOO / 05245 describes inhibitors of urokinase and their use for inhibiting angiogenesis in situations in which one
Bildung von Blutgefäßen unerwünscht ist. Als Beispiele hierfür sind unter anderen das Wachstum von Primärtumoren und Metastasen, jedoch auch
Augenerkrankungen, AIDS, chronische Entzündung, Artherosklerose angegeben.Blood vessel formation is undesirable. Examples of this include the growth of primary tumors and metastases, among others Eye diseases, AIDS, chronic inflammation, atherosclerosis indicated.
Die WO92/08709 offenbart generell meta-substituierte Phenylalanin-Deri- vate als antithrombotische bzw. blutgerinnungshemmende Mittel. Die darin beschriebenen Substanzen werden charakterisiert durch geringe Toxizität und die Möglichkeit, sie peroral, subkutan oder intravenös zu verabreichen.WO92 / 08709 generally discloses meta-substituted phenylalanine derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents. The substances described therein are characterized by low toxicity and the possibility of administering them orally, subcutaneously or intravenously.
Die WO94/181 85 beschreibt die Verwendung von Piperaziden von sub- stituierten Phenylalaninderivaten als Thrombininhibitoren und damit zur Hemmung der Blutgerinnung und als Antithrombotikum.WO94 / 181 85 describes the use of piperazides of substituted phenylalanine derivatives as thrombin inhibitors and thus for inhibiting blood clotting and as an antithrombotic.
Die DE 100 29 01 5 beschreibt die Verwendung von Derivaten des Amidin- obenzylamins zur Hemmung von Faktor Xa, wobei als therapeutische Anwendungen die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen und thrombo- tischer Ereignisse genannt sind.DE 100 29 01 5 describes the use of derivatives of amidine-topzylamine for the inhibition of factor Xa, the treatment of cardiovascular diseases and thrombotic events being mentioned as therapeutic applications.
Die DE 100 29 014 beschreibt die Verwendung der selben Substanzen als Urokinase Hemmstoffe, und als daraus folgende therapeutische Anwendun- gen die Behandlung von malignen Tumoren sowie der Metastasierung derselben.DE 100 29 014 describes the use of the same substances as urokinase inhibitors and, as a result of this, the treatment of malignant tumors and the metastasis thereof.
Die WO00/61 608, die CH 689 61 1 und die EP 1 1 82 207 beschreiben ebenfalls die Verwendung bestimmter Substanzen zur Inhibition von Protea- sen.WO00 / 61 608, CH 689 61 1 and EP 1 1 82 207 also describe the use of certain substances for the inhibition of proteases.
Außerdem beschreibt Rosenberg in Expert Opinion on Therapeutic Patents (2000) 1 0( 1 2) : 1 843 die Verwendung von Modulatoren des Urokinase- artigen Plasminogenaktivatorsystems zum Einsatz bei Krebserkrankungen.Rosenberg also describes in Expert Opinion on Therapeutic Patents (2000) 1 0 (1 2): 1 843 the use of modulators of the urokinase-like plasminogen activator system for use in cancer diseases.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind prinzipiell alle in obigen Schutzrechten sowie die bei Rosenberg (supra) oder in den dort zitierten Patenten
101 -1 1 3 (WO98/1 1089; WO98/05333; WO99/41 276; WO99/05076; WO98/03565;WO99/40088; WO99/55355;WO98/2261 9; WO00/35886; WO99/20608; WO00/05214; WO00/05245 und WO00/1 71 58) genannten Protease-Inhibitoren geeignet zur Anwendung bei der erfindungsgemäßen Behandlung von insbesondere Autoimmunerkrankungen. Besonders geeignet sind Substanzen, die eine oder mehrere Proteasen mit Arginin/Lysin- Spezifität inhibieren. Derartige Proteasen, welche bevorzugt inhibiert werden, sind beispielsweise Trysin-artige (Trypsin-artige) Protease, Komple- mentproteasen, wie insbesondere C1 s, C1 r, Urokinase (uPA), Trypsin, Thrombin, Plasmin, tissue plasminogen activator (tPA), Granzyme (A, K), Tryptase oder/und Kallikreine.In principle, within the scope of the present invention are all in the above protective rights as well as those in Rosenberg (supra) or in the patents cited therein 101 -1 1 3 (WO98 / 1 1089; WO98 / 05333; WO99 / 41 276; WO99 / 05076; WO98 / 03565; WO99 / 40088; WO99 / 55355; WO98 / 2261 9; WO00 / 35886; WO99 / 20608; WO00 / 05214; WO00 / 05245 and WO00 / 1 71 58) protease inhibitors suitable for use in the treatment according to the invention of in particular autoimmune diseases. Substances which inhibit one or more proteases with arginine / lysine specificity are particularly suitable. Such proteases, which are preferably inhibited, are, for example, trysin-like (trypsin-like) protease, complement proteases, such as in particular C1 s, C1 r, urokinase (uPA), trypsin, thrombin, plasmin, tissue plasminogen activator (tPA), Granzyme (A, K), tryptase and / or kallikreine.
Besonders bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Autoimmunerkrankungen Multiple Sklerose (MS) oder andere entzündliche neurologsiche Krankheiten, Systemischer Lupus erythematosus (SLE), Rheumatoide Arthritis (RA) und andere entzündliche Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises, wie z.B. Bahcet's Syndrom oder juvenile Arthritis behandelt.The autoimmune diseases multiple sclerosis (MS) or other inflammatory neurological diseases, systemic lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA) and other inflammatory diseases of the rheumatoid type, such as e.g. Bahcet's syndrome or juvenile arthritis is treated.
Weitere Erkrankungen, die mithilfe der erfindungsgemäßen Inhibitorsubstanzen behandelt und zumindest gelindert werden können, sind hyperakute Organabstoßung, speziell bei Xenotransplantationen, Organversagen, wie z.B. multiples Organversagen, Krankheiten, welche auf einem Trauma oder Polytrauma beruhen, Reperfusionsschäden nach Ischämien, wobei solche z.B. nach Unterbrechung des Blutflusses in Blutgefäßen bei Operationen, bei Mycardinfarkt, Lungenthrombosen oder thromboemolischem Hirnschlag oder dgl. auftreten, Sepsis und anaphylaktischer Schock, Alzheimer Krankheit, Nierenentzündungen, wie z.B. Lupus nephriti oder Glo- merolonephritis, Pankreatitis, chronische Bronchitis oder Asthma, Vaskuli- tis, Thyroiditis, Komplikationen während Dialyse bei Nierenversagen, spontane Fehlgeburten und ulzerative Collitis sowie andere entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes. Diese Aufzählung soll nicht als
abschließend betrachtet werden und selbstverständlich können die erfindungsgemäß eingesetzten Substanzen auch bei hier nicht speziell genannten Krankheiten zum Einsatz kommen, welche durch eine Inhibition von Proteasen und insbesondere Serinproteasen behandelt und gelindert wer- den können.Other diseases that can be treated and at least alleviated using the inhibitor substances according to the invention are hyperacute organ rejection, especially in the case of xenotransplantation, organ failure, such as multiple organ failure, diseases which are based on trauma or polytrauma, reperfusion damage after ischemia, such as after interruption of the Blood flow in blood vessels during surgery, mycardial infarction, pulmonary thrombosis or thromboemolic stroke or the like occur, sepsis and anaphylactic shock, Alzheimer's disease, kidney inflammation, such as, for example, lupus nephriti or glomerolonephritis, pancreatitis, chronic bronchitis or asthma, vasculitis, vasculitis Complications during dialysis for kidney failure, spontaneous miscarriages and ulcerative collitis and other inflammatory diseases of the gastrointestinal tract. This list is not intended as finally, and of course the substances used according to the invention can also be used in diseases not specifically mentioned here, which can be treated and alleviated by inhibiting proteases and in particular serine proteases.
Erfindungsgemäßbevorzugtverwendete Inhibitorsubstanzen sind natürliche oder synthetische Peptide, Peptidanaloga oder Peptidomimetika.Inhibitor substances which are preferably used according to the invention are natural or synthetic peptides, peptide analogs or peptidomimetics.
Besonders bevorzugt enthalten diese Substanzen eine Abfolge P4-P3-P2- P1 , bei der P1 ein Arginin, Arginal, Amidino-benzylamid, Guanidino-benzy- lamid, P2 Glycin, Alanin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin, Gluta- min, Serin oder Homosserin, P3 Serin, Histidin, Asparaginsäure, oder Glutaminsäure, ggf. geschützt durch einen organischen Rest, insbesondere eine aliphatische Gruppe von bis zu 1 8 C-Atomen, die verzweigt oder unverzweigt sein kann und bis zu 4 Heteroatome enthalten kann oder eine Ringverbindung, wie Adamantyl, Phenyl, Benzyl, Naphtyl, welche gegebenenfalls substituiert sind oder Heteroatome enthalten, und P4 eine -SOOR Gruppe, in der R einen organischen Rest, insbesondere eine aroma- tische Ringverbindung, wie Phenyl, Benzyl, Naphtyl oder Piperidyl, welche gegebenenfalls substituiert sein oder Heteroatome enthalten kann, bedeuten. P2 kann im Übrigen auch eine COOH-Gruppe oder eine NH2-Gruppe enthalten, sodass eine pseudo-Peptidbindung zum N- oder C-Terminus der Verbindung aufgebaut werden kann.These substances particularly preferably contain a sequence P4-P3-P2-P1, in which P1 is an arginine, arginal, amidino-benzylamide, guanidino-benzylamide, P2 glycine, alanine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, serine or Homosserin, P3 serine, histidine, aspartic acid or glutamic acid, optionally protected by an organic radical, in particular an aliphatic group of up to 1 8 C atoms, which can be branched or unbranched and can contain up to 4 heteroatoms or a ring compound, such as adamantyl, phenyl, benzyl, naphthyl, which are optionally substituted or contain heteroatoms, and P4 is a -SOOR group in which R is an organic radical, in particular an aromatic ring compound, such as phenyl, benzyl, naphthyl or piperidyl, which are optionally substituted may be or may contain heteroatoms. P2 can also contain a COOH group or an NH 2 group, so that a pseudo-peptide bond to the N- or C-terminus of the compound can be established.
Als besonders geeignet und damit im Rahmen der Erfindung besonders bevorzugt haben sich Substanzen erwiesen die an der Position P3 in D- Form vorliegen.Substances which are present in position D3 in position P3 have proven to be particularly suitable and therefore particularly preferred within the scope of the invention.
Desweiteren sind Substanzen besonders geeignet, wie sie aus den oben bereits genannten Schriften DE 100 29 01 4 und DE 100 29 01 5 bekannt
sind. Solche Substanzen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie der al gemeinen FormelFurthermore, substances such as are known from the documents DE 100 29 01 4 and DE 100 29 01 5 already mentioned above are particularly suitable are. Such substances are characterized in that they have the general formula
entsprechen, in dercorrespond in the
Y eine Gruppe einer der beiden FormelnY is a group of one of the two formulas
bedeutet, in welcher R5 H, OH oder ein Carbonylrest bzw. Oxycarbo- nylrest -COR oder -COOR ist, wobei R ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 - 1 6 C-Atomen, ein substituierter oder unsub- stituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder ein substituierter oder un- substituierter Aralkyl- oder Herteroaralkylrest sein kann, X eine CH-Gruppe oder N ist, R, H oder ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen oder eine (CH2)n-OH bzw. eine (CH2)n-COOH Gruppe mit n = 1 - 5, oder (CH2)n-OR5, (CH2)n-SR5, (CH2)n-R5, (CH2)n-C( = O)OR5, (CH2)n-N(- R6)R7, (CH2)n-C( = O)NR5 mit jeweils n = 0 - 5, wobei R5, R6 und R7 H oder ein verzweigter oder unverzweigter, ein gesättigter oder ungesättigter, ein ringförmiger oder aromatischer gegebenenfalls substituierter Rest mit 1 - 24 C-Atomen, wobei bis zu zehn Atome nicht Kohlenstoff oder Wasserstoff sein können, bedeuten, R2 H oder ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen darstellt, R3 ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen oder eine (CH2)n-OR6 bzw. (CH2)n-COOR6 Gruppe mit n = 1 - 5 und R6 = H oder ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 - 1 6 C-Atomen,
einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylrest, bzw. einen substituierten oder unsubstitierten Aralkyl- oder Heteroa- ralkylrest, einen Adamantyl- oder Campherrest, oder (CH2)n-OR5, (CH2)n-SR5, (CH2)n-R5, (CH2)n-C( = O)OR5, (CH2)n-N(-R6)R7, (CH2)n- C( = O)NR5 mit jeweils n = 0 - 5, wobei R5, R6 und R7 H ein verzweigter oder unverzweigter, ein gesättigter oder ungesättigter, ein ringförmiger oder aromatischergegebenenfalls substituierter Rest mit 1 - 24 C-Atomen, wobei bis zu zehn Atome nicht Kohlenstoff oder Wasserstoff sein können, bedeuten, darstellt, undmeans in which R 5 is H, OH or a carbonyl radical or oxycarbonyl radical -COR or -COOR, where R is a branched or unbranched alkyl having 1 - 1 6 C atoms, a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl radical or can be a substituted or unsubstituted aralkyl or herteroaralkyl radical, X is a CH group or N, R, H or a branched or unbranched alkyl having 1 to 8 C atoms or a (CH 2 ) n -OH or a (CH 2 ) n -COOH group with n = 1-5, or (CH 2 ) n -OR 5 , (CH 2 ) n -SR 5 , (CH 2 ) n -R 5 , (CH 2 ) n - C (= O) OR 5 , (CH 2 ) n -N (- R 6 ) R 7 , (CH 2 ) n -C (= O) NR 5 , each with n = 0 - 5, where R 5 , R 6 and R 7 is H or a branched or unbranched, a saturated or unsaturated, a ring-shaped or aromatic optionally substituted radical having 1-24 C atoms, where up to ten atoms cannot be carbon or hydrogen, R 2 is H or a branched or unbranched alkyl with 1-8 CA. represents T 3 , R 3 is a branched or unbranched alkyl having 1-8 C atoms or a (CH 2 ) n -OR 6 or (CH 2 ) n -COOR 6 group with n = 1-5 and R 6 = H or a branched or unbranched alkyl having 1 - 1 6 C atoms, a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl radical, or a substituted or unsubstituted aralkyl or heteroaralkyl radical, an adamantyl or camphor radical, or (CH 2 ) n -OR 5 , (CH 2 ) n -SR 5 , (CH 2 ) n -R 5 , (CH 2 ) n -C (= O) OR 5 , (CH 2 ) n -N (-R 6 ) R 7 , (CH 2 ) n - C (= O) NR 5 with each n = 0-5, where R 5 , R 6 and R 7 H are a branched or unbranched, a saturated or unsaturated, a ring-shaped or aromatic, optionally substituted radical having 1 to 24 carbon atoms, where up to ten atoms are not carbon or hydrogen can, mean, represents, and
R einen Sulfonylrest -SO2-R, einen Carbonylrest bzw. Oxycarbonylrest -COR oder -COOR oder H bedeutet, wobei R ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 - 1 6 C-Atomen ein substituierter oder unsubstitierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, ein Adamantyl- oder ein Campherrest ist.R is a sulfonyl radical -SO 2 -R, a carbonyl radical or oxycarbonyl radical -COR or -COOR or H, where R is a branched or unbranched alkyl having 1-16 C atoms, a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl radical, a substituted or is unsubstituted aralkyl or heteroaralkyl, an adamantyl or camphor residue.
Für die Reste R, und R3 beispielhafte Strukturen sindStructures are exemplary for the radicals R 1 and R 3
woraus sich beispielhafte und bevorzugte Gesamtverbindungen der Formeln which results in exemplary and preferred total compounds of the formulas
ergeben.result.
Wiederum besonders bevorzugt liegt im Amidino-benzylamid die Amidino- gruppe in 4-Position vor, woran die Aminosäuren Gly und D-Ser(Bz) sowie als R4 ein Aryl- oder ein Aralkylsulfonyl-Rest gebunden sind.Again, the amidino group in the 4-position is particularly preferably present in the amidino-benzylamide, to which the amino acids Gly and D-Ser (Bz) and as R 4 an aryl or an aralkylsulfonyl radical are bonded.
Weitere besonders gut geeignete Substanzen sind solche, die in den oben bereits genannten Schriften W094/1 8085, CH 689 61 1 und WO92/08709 beschrieben sind. Solche Substanzen sind insbesondere dadurch gekenn-
zeichnet, dass sie ein D,L-, L- oder D-Phenylalanin-Derivat sind mit der FormelOther particularly suitable substances are those which are described in the documents W094 / 1 8085, CH 689 61 1 and WO92 / 08709 already mentioned above. Such substances are characterized in particular by records that they are a D, L, L or D-phenylalanine derivative with the formula
in denen R1 eine basische Gruppe der Formel (a) H HNN == CC--NNHH2, oder (b) -CH2-NH2 iin which R 1 is a basic group of the formula (a) H HNN == CC - NNHH 2 , or (b) -CH 2 -NH 2 i
A Ammiiddiinnoo Aminomethyl darstellt, R2 einen (un)substituierten Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaral- kylrest (z.B. 2,4,6-Triisopropylphenyl) darstellt, und R3 a) einen Acylrest der Formel -COX darstellt, wobei X = H, un- verzweigtes oder verzweigtes und gegebenenfalls substituiertesA represents ammiddiinnoo aminomethyl, R 2 represents an (un) substituted aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radical (for example 2,4,6-triisopropylphenyl), and R 3 a) represents an acyl radical of the formula -COX, where X = H, unbranched or branched and optionally substituted
Alkyl oder (un)substituiertes Aryl, (un)substituiertes Cycloalkyl oder (un)substituiertes Alkoxy darstellt, b) einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, in dem der aromatische Rest gegebenenfalls substituiert ist, c) einen Carbonsäureamidrest der Formel -CONR' R" , Thiocarbon- säureamidrest -CSNR' R" oder einen Essigsäureamidrest -CH2- CONR' R" darstellt, wobei R' = R" = H; R' = R" = Alkyl; R' = H,
R" = Alkyl; R' = H, R" = Aryl ist und R' und R" mit dem Stickstoffatom einen cycloaliphatischen oder heterocycloaliphatischen Ring bildet, d) einen SO2-Y-Rest darstellt, indem Y (un)substituiert Alkyl, (un)substituiert Aryl oder Heteroaryl oder -NR'R" bedeutet, wobei R' und R" jeweils = H und/oder gleich oder ungelich niedrig Alkyl C^Cg ist, e) einen cycloaliphatischen Ring mit 5 bis 8 C-Atomen darstellt, der gegebenenfalls mit einer Hydroxyl- oder Oxogruppe substituiert ist, einen (un)substituierten Heteroarylrest bzw. einen heterocycloaliphatischen Rest darstellt, f) einen funktionalisierten Alkylrest der Formel -(CH2)n-X darstellt, wobei die Alkylkette unverzweigt oder verzweigt ist, n = 1 bis 8 bedeutet und der funktioneile Rest X eine Hydroxylgruppe darstellt, deren H-Atom gegebenenfalls substituiert ist, ein Halogenatom bedeutet, eine tertiäre Aminogruppe der Formel -N(alk)2 darstellt, wobei die Alkylgruppen 1 bis 3 C-Atome sowie die gleiche Bedeu- tung beitzen und das Stickstoffatom gegebenenfalls einem cycloaliphatischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern angehört, wobei gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringe annelliert sind, eine Acylaminomalonsäurediestergruppe der Formel AcHN- C(COOAIk)2, eine AcHN-CH-COOH-Gruppe oder eine H2N-CH-Represents alkyl or (un) substituted aryl, (un) substituted cycloalkyl or (un) substituted alkoxy, b) represents an alkyl, aryl or aralkyl radical in which the aromatic radical is optionally substituted, c) a carboxamide radical of the formula -CONR 'R ", thiocarboxylic acid amide residue -CSNR'R" or an acetic acid amide residue -CH 2 - CONR 'R ", where R' = R" = H; R '= R "= alkyl; R' = H, R "= alkyl; R '= H, R" = aryl and R' and R "form a cycloaliphatic or heterocycloaliphatic ring with the nitrogen atom, d) represents a SO 2 -Y radical by Y (un) substituted alkyl, (Un) substituted aryl or heteroaryl or -NR'R ", where R 'and R" are each = H and / or equal or unequal to alkyl C ^ C g , e) a cycloaliphatic ring with 5 to 8 C atoms which is optionally substituted with a hydroxyl or oxo group, represents an (un) substituted heteroaryl radical or a heterocycloaliphatic radical, f) represents a functionalized alkyl radical of the formula - (CH 2 ) n -X, the alkyl chain being unbranched or branched , n = 1 to 8 and the functional radical X represents a hydroxyl group, the H atom of which is optionally substituted, represents a halogen atom, represents a tertiary amino group of the formula -N (alk) 2 , the alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and have the same meaning and the S optionally belongs to a cycloaliphatic ring with 5 to 7 ring members, one or two further rings optionally being fused, an acylaminomalonate group of the formula AcHN- C (COOAIk) 2 , an AcHN-CH-COOH group or an H 2 N-CH-
COOH-Gruppe darstellt, und deren Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
Alternativ handelt es sich um D,L-, L- oder D-Phenylalanin-Derivate mit der FormelRepresents COOH group, and their salts with mineral acids or organic acids. Alternatively, they are D, L, L or D-phenylalanine derivatives with the formula
NHNH
II
(CO CH - NH)n - S02 - R R3(CO CH - NH) n - S0 2 - R R3
in welcherin which
R1 eine basische Gruppe der FormelR 1 is a basic group of the formula
R5 I iR5 I i
(a) NH = C N (b) NH = C - N f(a) NH = C N (b) NH = C - N f
NH Rb INH R b I
Amidino GuanidinoAmidino Guanidino
( c ) NH2 - C = N - OH Oxamidino(c) NH 2 - C = N - OH oxamidino
(d) - CH2 - NH2 oder ( e ) - NH2 Aπiinomethyl Amino(d) - CH 2 - NH 2 or (e) - NH 2 Aπiinomethyl Amino
darstellt, wobei R5 und R6 in den Formeln (a) und (b) je Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niedrigen Alkylrest bezeichnen, R2 (f) OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl oder O-Aralkyl darstellt, wobei n = 0 ist,R 5 and R 6 in formulas (a) and (b) each denote hydrogen or a straight-chain or branched lower alkyl radical, R 2 (f) represents OH, O-alkyl, O-cycloalkyl or O-aralkyl, where n = 0,
(g) eine Gruppe der Formel(g) a group of the formula
- N - CH - CO - R9 I I R7 R8
darstellt, in welcher R7 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niedrigen Alkylrest und R8 einen geradkettigen oder verzweigten niedrigen Alkylrest, einen 1 - oder 2- Hydroxyethylrest, einen Methylmercaptoethylrest, einen Ami- nobutylrest, einen Guanidinopropylrest, einen Carbόxy(niedri- gen)alkylrest, einen Carboxamido(niedrigen)alkylrest, einen Phenyl(niedrigen)alkylrest, dessen Ring gegebenenfalls mit OH, Halogen, niedrig-Alkyl oder Methoxy substituiert ist, einen CCyclohexyl- oder cyclohexylmethylrest, dessen Ring gegebenenfalls mit OH, Halogen, niedrig-Alkyl oder Methoxy substituiert ist, oder einen N-heteroaryl(niedrigen)alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroaryl, z.B. Imidazolylmet- hyl oder Indolylmethyl, bezeichnen, wobei die Gruppe (g) racemisch oder D- bzw. L-konfiguriert sein kann, (h) eine Gruppe der Formel- N - CH - CO - R 9 IIR 7 R 8 in which R 7 is hydrogen or a straight-chain or branched lower alkyl radical and R 8 is a straight-chain or branched lower alkyl radical, a 1- or 2-hydroxyethyl radical, a methylmercaptoethyl radical, an aminobutyl radical, a guanidinopropyl radical, a carboxy (lower) alkyl radical, a carboxamido (lower) alkyl radical, a phenyl (lower) alkyl radical, the ring of which is optionally substituted by OH, halogen, lower alkyl or methoxy, a C cyclohexyl or cyclohexylmethyl radical, the ring of which is optionally substituted by OH, halogen, lower alkyl or Methoxy is substituted, or denote an N-heteroaryl (lower) alkyl radical having 3 to 8 carbon atoms in heteroaryl, for example imidazolylmethyl or indolylmethyl, where the group (g) can be racemic or D- or L-configured, (h ) a group of the formula
darstellt, in welcher m die Zahl 1 oder 2 bezeichnet, und in welcher eine der Methylengruppen gegebenenfalls mit einem Hydroxyl-, Carboxyl-, niederen Alkyl- oder Aralkylrest substituiert ist, wobei die Gruppe (h) racemisch oder D- bzw. L- konfiguriert sein kann,in which m denotes the number 1 or 2, and in which one of the methylene groups is optionally substituted with a hydroxyl, carboxyl, lower alkyl or aralkyl radical, the group (h) being configured racemically or D- or L- can be,
(i) eine Gruppe der Formel(i) a group of the formula
darstellt, in welcher p = r = 1 , p = 1 und r = 2 oder p = 2 und r = 1 sind und in welcher eine der Methylengruppen gegebenenfalls mit einem Hydroxyl-, Carboxyl-, niederen represents in which p = r = 1, p = 1 and r = 2 or p = 2 and r = 1 and in which one of the methylene groups, optionally with a hydroxyl, carboxyl, lower
Alkyl- oder Aralkylrest substituiert ist, (k) eine Piperidylgruppe darstellt, die gegebenenfalls in einer der Stellungen 2, 3 und 4 mit einem niederen Alkyl- oderAlkyl or aralkyl is substituted, (k) represents a piperidyl group which may be in one of the positions 2, 3 and 4 with a lower alkyl or
Hydroxylrest substituiert ist, wobei an die heterocycloaliphatischen Ringe der Formeln (h),Hydroxyl radical is substituted, with the heterocycloaliphatic rings of the formulas (h),
(i), (k) gegebenenfalls ein weiterer aromatischer oder cycloali- phatischer Ring, vorzugsweise Phenyl oder Cyclohexyl, in 2,3 oder 3,4 Stellung bezogen auf das Heteroatom, ankondensiert ist,(i), (k) optionally a further aromatic or cycloaliphatic ring, preferably phenyl or cyclohexyl, is fused in the 2,3 or 3,4 position relative to the hetero atom,
( 1 ) eine Piperazylgruppe, die gegebenenfalls in p-Stellung mit einem niederen Alkylrest, einem Arylrest oder einem Alkox- ycarbonylrest substituiert ist,(1) a piperazyl group which is optionally substituted in the p-position with a lower alkyl radical, an aryl radical or an alkoxycarbonyl radical,
(m) eine Gruppe der Formel(m) a group of the formula
- N - (CH2)n. - CO - R9 I- N - (CH 2 ) n . - CO - R 9 I
R10 darstellt, in welcher n' die Zahlen 1 bis 6 und R10 Wasserstoff oder den Methyl- oder Cyclohexylrest bezeichnen, R 10 represents in which n 'denotes the numbers 1 to 6 and R 10 denotes hydrogen or the methyl or cyclohexyl radical,
(n) eine Gruppe der Formel(n) a group of the formula
darstellt, wobei R9 in den Formeln (g) , (h), (i), (I) , (m) und (n) eine Hydroxyl-, geradkettige oder verzweigte niedrige Alkoxy- oder eine Benzyloxy-Gruppe bezeichnet, oderrepresents, wherein R 9 in the formulas (g), (h), (i), (I), (m) and (n) denotes a hydroxyl, straight-chain or branched lower alkoxy or a benzyloxy group, or
(o) eine Kombination von 2 bis 20, vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3, der von den unter (g), (h), (i) , (k) , (I),(o) a combination of 2 to 20, preferably 2 to 5, in particular 2 or 3, of those of (g), (h), (i), (k), (I),
(m) und (n) definierten Gruppen abgeleiteten, durch Amidbin- dungen verknüpften Resten (R9 = Einfachbindung) darstellt,
wobei der C-terminale Rest gegebenenfalls mit einem Rest R9 verknüpft ist, R3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niedrigen Alkyl- oder einen 1 - oder 2-Hydroxyethyl-Rest darstellt, wobei n die Zahl 0 oder 1 bezeichnet, und(m) and (n) defined groups derived residues linked by amide bonds (R 9 = single bond), wherein the C-terminal radical is optionally linked to a radical R 9 , R 3 is hydrogen or a straight-chain or branched lower alkyl or a 1- or 2-hydroxyethyl radical, where n denotes the number 0 or 1, and
R4 einen Arylrest, z.B. Phenyl, Methylphenyl, a- oder ß-Naphthyl oder 5-(Dimethylamino)-naphthyl, oder einen Heteroarylrest, z.B. Chinolyl, darstellt, wobei niedrig 1 - 4 Kohlenstoffatome bedeutet, und deren Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.R 4 represents an aryl radical, for example phenyl, methylphenyl, a- or β-naphthyl or 5- (dimethylamino) -naphthyl, or a heteroaryl radical, for example quinolyl, where low is 1-4 carbon atoms, and their salts with mineral acids or organic acids ,
Wiederum eine weitere Substanzklasse, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung angewandt werden kann und hierin völlig neu ist, ist eine zy- klische Verbindung mit der FormelYet another class of substance that can be used in the context of the present invention and is completely new here is a cyclic compound with the formula
mit n = 6 - 21 , wobei X der einzelnen Bausteine gleich oder verschieden sein kann, ein C-, with n = 6-21, where X of the individual building blocks can be identical or different, a C-,
O-, N- oder S- darstellt, welches über Einfach- oder Doppelbindung mit dem nächsten Rest verknüpft sein kann, R, und R2 keinen Rest oder einen Rest Z bedeuten, der H-, O-, N- oderRepresents O-, N- or S-, which can be linked to the next radical via a single or double bond, R, and R 2 does not mean a radical or a radical Z, the H-, O-, N- or
S-Atom sein kann, das über Einfach- oder Doppelbindung mit X verknüpft ist.S atom, which is linked to X via a single or double bond.
Die Reste R, und R2 können an verschiedenen X gleich oder verschieden sein. Z entspricht einem aliphatischen, ringförmigen oder aromatischen Rest mit bis zu 20 C-Atomen. Die Struktur der Verbindung kann verzweigt, unverzweigt oder substituiert sein, Einfach- und Doppelbindungen enthal- ten. Bis zu 8 C-Atome können durch Heteroatome ersetzt sein. Beispiele für solche Substanzen sind zyklische Peptide mit 4 bis 7 Aminosäureresten. Die Reste können natürliche oder nicht-natürliche Aminosäuren (AS) sein,
insbesondere L-AS, D-AS, ß-AS, γ-AS. Die peptidische Bindung -C( = O)N- kann einer oder mehreren Stellen durch eine andere Bindung ersetzt sein, wie -C-N-, -C-O-, -S( = O, = O)-O-, -C( = O)-O-, -C-S- oder -C-C-. In der entstehenden Ringstruktur können ein oder mehrere C- oder N-Atome durch andere Heteroatome ersetzt sein. Beispielhaft für zyklische Verbindungen ist Gly-Gly-DSer-Gly-Arg (Ki C1 s = 0,24 μM), oderThe radicals R 1 and R 2 can be the same or different on different Xs. Z corresponds to an aliphatic, ring-shaped or aromatic radical with up to 20 C atoms. The structure of the compound can be branched, unbranched or substituted and contain single and double bonds. Up to 8 C atoms can be replaced by heteroatoms. Examples of such substances are cyclic peptides with 4 to 7 amino acid residues. The residues can be natural or non-natural amino acids (AS), especially L-AS, D-AS, ß-AS, γ-AS. The peptide bond -C (= O) N- can be replaced by one or more sites by another bond, such as -CN-, -CO-, -S (= O, = O) -O-, -C (= O ) -O-, -CS- or -CC-. In the resulting ring structure, one or more C or N atoms can be replaced by other heteroatoms. An example of cyclic compounds is Gly-Gly-DSer-Gly-Arg (Ki C1 s = 0.24 μM), or
Auch diese neue Substanzklasse kann erfolgreich für die erfindungsgemäße Verwendung zur Inhibition von Proteasen und insbesondere von Serinproteasen eingesetzt werden.This new class of substances can also be used successfully for the use according to the invention for the inhibition of proteases and in particular of serine proteases.
Die erfindungsgemäße Verwendung erfolgt durch Verabreichung der Prote- ase-inhibierenden Substanz in geeigneter Weise. Dabei kann die Substanz in beliebiger, für die Anwendung geeigneter Darreichungsform verabfolgt werden. Beispielhaft seien die Darreichung als injizierbare Lösung, als Tablette, Kapsel, Dragee, Pellet oder Suppositorium genannt. Die Substanz kann dabei auch mit nötigen und geeigneten Träger- und/oder Hilfsstoffen kombiniert werden. Solche Substanzen sind dem Fachmann geläufig.The use according to the invention takes place in a suitable manner by administration of the proteinase-inhibiting substance. The substance can be administered in any dosage form suitable for the application. The presentation as an injectable solution, as a tablet, capsule, dragee, pellet or suppository may be mentioned as examples. The substance can also be combined with necessary and suitable carriers and / or auxiliary substances. Such substances are familiar to the person skilled in the art.
Die folgenden Beispiele und Abbildungen sollen die Erfindung weiter erläutern.
Abbildung 1 zeigt den Verlauf des Krankheitsindex von Ratten in einem Model der Multiplen Sklerose. Die Y-Achse beschreibt den Krankheitsindex mit dem Wert 1 für die leichteste noch sichtbare Symptomatik und dem Wert 5 für verendete Tiere, jeweils im Mittel über 5 Versuchstiere. Dies wurde aufgetragen gegen die Zeitachse mit täglicher Beurteilung des Krankheitszustands der Tiere. Die Beurteilung wurde 7 Tage nach der Immunisierung (entspricht 1 Tag in Abb. 1 ) mit 100 g MOG in unvollständigem Freunds Adjuvans gestartet. Die Substanz 5 Tabelle 2 (Yellow, Dreiecke) zeigt den erwünschten Effekt im Vergleich mit unwirksamen Kontrollsub- stanzen. Behandelt wurden jeweils 5 Tiere mit einer täglichen IP Injektion vom 1 mg/kg Substanz.The following examples and figures are intended to explain the invention further. Figure 1 shows the course of the disease index of rats in a model of multiple sclerosis. The Y-axis describes the disease index with a value of 1 for the easiest symptoms that are still visible and a value of 5 for dead animals, each over 5 experimental animals on average. This was plotted against the time axis with a daily assessment of the disease status of the animals. The assessment was started 7 days after the immunization (corresponds to 1 day in Fig. 1) with 100 g MOG in incomplete Freund's adjuvant. Substance 5 Table 2 (yellow, triangles) shows the desired effect in comparison with ineffective control substances. 5 animals were treated with a daily IP injection of 1 mg / kg substance.
Beispiel 1 :Example 1 :
Die Wirksamkeit von Inhibitorsubstanzen wurde in diesem Beispiel über deren hemmende Wirksamkeit gegenüber C1 r und C1 s bestimmt.The effectiveness of inhibitor substances was determined in this example via their inhibitory activity against C1 r and C1 s.
Hierzu wurden bis zu 100 μM der Inhibitorsubstanz in Puffer (100 μM Inhibitor im Ansatz war die Obergrenze. Die "guten Inhibitoren" wurden bei entsprechend höherer Verdünnung gemessen) mit 50 μl DTNB (5,5' dinitro- bis (2-nitrobenzoesäure) "Elmanns Reagenz")/Enzym und 50μl Substrat ( 1 ,5, 0,75 und 0,375mmol/l) gemischt und die Reaktion nach 5 Minuten bei 405 nm gemessen. Die Ermittlung der K Werte erfolgte nach DIXON. Es wurden 2 Inhibitortypen bezüglich ihrer Wirkung auf die beiden Enzyme C1 r und C1 s geprüft und mit der Hemmwirkung gegenüber Trypsin ver- glichen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II dargestellt.
Referenzen:For this purpose, up to 100 μM of the inhibitor substance in buffer (100 μM inhibitor was the upper limit. The "good inhibitors" were measured at a correspondingly higher dilution) with 50 μl DTNB (5.5 'dinitro-bis (2-nitrobenzoic acid) " Elmanns Reagenz ") / enzyme and 50μl substrate (1, 5, 0.75 and 0.375mmol / l) mixed and the reaction measured after 5 minutes at 405 nm. The K values were determined according to DIXON. Two types of inhibitors were tested for their effects on the two enzymes C1 r and C1 s and compared with the inhibitory effect on trypsin. The results are shown in Tables I and II. Credentials:
1 . Iglesias I, Bauer J, Litzenburger T, Schubart A und Linington C. T and B cell responses to myelin oligodendrocyte glycoprotein in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple scierosis. Glia 2001 ; 36:220-234.1 . Iglesias I, Bauer J, Litzenburger T, Schubart A and Linington C. T and B cell responses to myelin oligodendrocyte glycoprotein in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple scierosis. Glia 2001; 36: 220-234.
2. Stefferl A, Storch MK, Linington C, Stadelmann C, Lassmann H, Pohl T, Holsboer F, Tilders FJH und Reul JMHM. Disease Progression in chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis is associated with reduced inflammation - driven production of cortiste- rone. Endocrinology 2001 ; 142:361 6-3624.
2.Stefferl A, Storch MK, Linington C, Stadelmann C, Lassmann H, Pohl T, Holsboer F, Tilders FJH and Reul JMHM. Disease progression in chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis is associated with reduced inflammation - driven production of cortisone. Endocrinology 2001; 142: 361 6-3624.
Tabelle ITable I
3-AmidinopheπyIaIanine mit N-terminalem ß-NaphthylsuIfonyl-Rest
3-AmidinopheπyIaIanine with N-terminal ß-NaphthylsuIfonyl residue
3-Amidinophenylalanine mit N-terminaiem 2,4,6-Triisopropyiphenyl- suifonyl-Rest
3-amidinophenylalanine with N-terminal 2,4,6-triisopropyiphenyl suifonyl residue