WO2003038672A1 - Technique d'analyse, systeme d'analyse et programme d'analyse - Google Patents

Technique d'analyse, systeme d'analyse et programme d'analyse Download PDF

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WO2003038672A1
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screening
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PCT/JP2002/011401
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Kazuto Yamazaki
Masaharu Kanaoka
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited
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    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional or three-dimensional molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional or three-dimensional molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • G16B15/30—Drug targeting using structural data; Docking or binding prediction

Definitions

  • the present invention relates to a screening method, a screening system, and a screening program for performing virtual screening from a virtual library upon drug discovery.
  • the lead compounds used here have been mainly those in which plants, microorganisms, natural products derived from higher organisms, etc., including hormones and transmitters, have been discovered by screening techniques.
  • the molecular design techniques for realizing the above-mentioned virtual screening can be broadly classified into Ligand Based Drug Design (hereinafter referred to as LBDD) based on known structure-activity relationship information, and Structure-Base Drug Design using the tertiary structure information of the target protein.
  • LBDD Ligand Based Drug Design
  • SBDD Structure-Base Drug Design using the tertiary structure information of the target protein.
  • SBDD Structure-Base Drug Design using the tertiary structure information of the target protein.
  • SBDD Structure-Base Drug Design using the tertiary structure information of the target protein.
  • SBDD Structure-Base Drug Design using the tertiary structure information of the target protein.
  • SBDD Structure-Base Drug Design using the tertiary structure information of the target protein.
  • SBDD Structure-Base Drug Design using the tertiary structure information of the target protein.
  • SBDD Structure-Base Drug Design using the tertiary structure information of the target protein.
  • SBDD Structure
  • the purpose is to estimate the binding state between the target protein and the ligand and its pharmacological activity value on a computer, and to expect high-precision activity value prediction without the need for foresight information of the structure-activity relationship. It has the advantage that it can be done.
  • LBDD overlapping analysis and quantitative structure-activity relationship
  • QSAR quantitative structure-activity relationship
  • a receptor structure (binding model) is essential, and the prediction accuracy depends on the accuracy of the structure.
  • accumulation of structure-activity relationship information does not improve prediction accuracy. For this reason, as mentioned above, the general level of SBDD technology has not reached the point where it can be applied to concrete drug discovery research, and the current state of virtual screening is LBDD.
  • the present invention has been made in view of such a point, and an object of the present invention is to provide a screening method and a screening system having extremely high prediction accuracy and versatility showing a high rate of correct answers for various target systems. And a screening program.
  • the screening method of the present invention includes the following components: a plurality of candidate overlay models are prepared by performing a conformational overlay analysis based on a compound that is considered to have pharmacological activity;
  • a compound satisfying a predetermined condition is selected from the compounds used for the superimposition, and a plurality of binding models with a target protein are created;
  • the correlation coefficient between the binding free energy and the pharmacological activity and the homology score of the physicochemical parameters for the obtained plurality of binding models are calculated.
  • the present invention is characterized in that screening is performed by organically linking the two. Further, the screening method of the present invention includes the following constitution:
  • the screening method of the present invention includes the following constitutions: a plurality of candidate overlay models are created by performing a conformational overlay analysis based on a compound which is considered to have pharmacological activity; A compound that satisfies the specified conditions is selected from the compounds used in the above, multiple binding models with the target protein are created, the correlation coefficient between the binding free energy and the pharmacological activity of the obtained binding model, and physical chemistry Calculate the homology score of the target parameter and select multiple binding models
  • the screening system includes a database unit storing a compound and a conformation, and a superposition analysis for creating a plurality of superimposition candidate models by performing a superposition analysis of a conformation based on the compound stored in the database unit.
  • a binding analysis unit a binding unit that selects a compound that satisfies predetermined conditions from among the compounds used for superimposition, and creates a binding model with a target protein, and a binding free energy and pharmacological activity of the obtained binding model.
  • the virtual analysis shows the results of the total analysis, the homology map showing the homology of the physicochemical parameters of the binding model, and the binding free energy function optimized for the target protein based on the known structure-activity relationship information.
  • a more preferable result can be obtained if an analysis search unit that generates an index for the analysis is provided or the analysis search unit updates the index based on the analysis search result.
  • a screening program according to the present invention is a screening program for causing a computer to execute the following steps.
  • Another screening program according to the present invention is a screening program for causing a computer to execute the following steps.
  • FIG. 1 is a flowchart showing an example of the embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a block diagram of the above.
  • FIG. 3 is an explanatory diagram of the above.
  • FIG. 4 is an explanatory diagram of the construction of the initial connection model according to the first embodiment.
  • Fig. 5 is an explanatory diagram of the application of the index.
  • FIG. 6 is a flowchart showing the detailed operation of the above.
  • FIG. 7 is a flowchart showing the detailed operation of the above. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • a screen system according to an embodiment of the present invention will be described below in detail with reference to FIGS.
  • Figure 2 shows a block diagram of the screening system implemented as computer software. It consists of a database section 1, a conformation analysis section 2, an overlay analysis section 3, a molecular simulation section 5, a calculation section 6 for calculating binding free energy and optimizing parameters, an analysis search section 7, and the like.
  • the database unit 1 stores structural formulas, conformations, physicochemical parameters, and the like.
  • the conformation analysis unit 2 uses force field parameters such as bandits 2, ⁇ 3, MMFF, AMBER, CHARMm, and 0PLS. Search for the most stable and metastable conformation by conducting a molecular simulation (preferably taking into account the water-solvent effect such as GB-SA or S-GB). 3 is homology between compounds in any combination of physicochemical parameters A comprehensive search is performed using the gender as an index to enumerate candidate overlay models.
  • the statistical analysis unit 4 performs linear regression analysis, principal component analysis, CART method, multiple regression analysis, principal component analysis, K-Nearest Neighbors method, neural network, discriminant analysis, decision tree, support vector machine, Bayesian network
  • the molecular simulation section 5 performs molecular simulations by systematic search, molecular mechanics method, Monte Carlo method, molecular dynamics method, molecular orbital method, etc.
  • a program will be constructed with modules such as a homology analysis section, a statistical analysis section, and a molecular simulation section for physicochemical parameters for superposition, creation of a homology map, homology search, and the like.
  • modules such as a homology analysis section, a statistical analysis section, and a molecular simulation section for physicochemical parameters for superposition, creation of a homology map, homology search, and the like.
  • these individual modules already exist as commercially available application software, but in the present invention, by using a program to be described later, an advanced prediction function that has not been obtained by organically linking them can be obtained. It demonstrates.
  • each unit need not be independent.
  • the function of each part is completed by combining the parts with some functions, or the parts are combined
  • a combination of some of the above may be used to have all the functions of each part.
  • the binding state between a specific target protein and a drug is searched by combining the above-mentioned SBDD and LBDD, and for each of the compounds to be evaluated, "complementarity with the target protein" and "known” Simultaneously considers multiple drugs and simultaneously satisfies the ⁇ homology of physicochemical parameters '' and the ⁇ correlation between binding free energy and pharmacological activity '' Find a solution.
  • screening is performed in the following steps: constructing an initial connection model, modifying the connection model, optimizing evaluation indices, virtual screening, and screening experiments, as shown in Fig. 1.
  • the first step is to create an initial binding model.Including those with relatively weak pharmacological activities, multiple active compounds are often obtained in the early stages of research. To build a joint model. At this time, the estimation of the binding model usually evaluates whether or not the compound of interest is complementary to the target protein.However, in this case, overlay analysis of multiple molecules is performed in advance, and And then estimate the binding model of multiple molecules simultaneously.
  • the conformations Al, A2, A3, B1, B2, B3, C1 based on the known active compounds A, B, C ... obtained from known information and HTS, etc. , C2, C3... are analyzed first, and a plurality of candidate models A1B3C3, A3B1C1... are created. Then, among the compounds used for the overlay, The most rigid and large compound is selected and consistently binds to the target protein using the conformations that make up the candidate overlay model. Create a model that can be If the binding position and orientation of a molecule are determined, the position and orientation of another molecule will be uniquely determined based on the superposition model. Then, another compound is arranged on the obtained bond model based on the superimposition model, and the free energy of the complex is minimized on the basis of atomic coordinates by, for example, a simplex method.
  • the thus obtained binding model of a plurality of compounds is corrected.
  • a binding model of a plurality of active compounds is constructed using the correlation between the binding free energy and the pharmacological activity value as an index, it is estimated that the binding free energy calculated from the binding model and the pharmacological activity value have a linear relationship. Therefore, models that are far from the true connected state deviate greatly from this linear relationship, and such models are removed from the connected model (see Fig. 6). It is easy to identify unfavorable binding models and reduce the noise for subsequent predictions.
  • the physicochemical parameters include pharmacophore descriptor, WHIM descriptor, substituent length, substituent width, molecular refraction MR, Hammet substituent constant, Swain-Lupton electronic effect parameter, Dissociation constant, partial electron charge, hydrophobic constant of Hansch, hydrophobic constant of substituent, partition coefficient logP, hydrophobicity index measured by HPLC, calculated value of logP CL0GP, number of hydrogen bond acceptor, number of hydrogen bond donor The number, the total number of possible hydrogen bonds, and a dummy variable indicating whether hydrogen bonding is possible can be used.
  • the above three evaluation indices are used in virtual screening, and as shown in Fig. 5, the statistical model obtained from the above (a) was first used to quickly identify the presence or absence of activity on the target protein. Perform screening based on the (QS AR model) (a in Fig. 3). In this step, which can be positioned as a pre-screening for the subsequent detailed search, the LBDD technology (such as CART analysis using various structural descriptors) that can perform screening independent of the coordinate system can be used as it is. In the statistical model, high-speed processing is possible because the evaluation is performed only with the physicochemical parameters of each candidate compound.
  • a “pharmacore map” is used in which the number of compounds for each lattice point is tabulated for the presence of binding factors and atoms.
  • the compound to be evaluated is translated and rotated in this grid to identify the position where the similarity with the Pharmacore Map is optimal. If possible, a water molecule is placed between the compound to be evaluated and the target protein thus determined, if possible. It will be placed according to the hydrogen binding factor on the Pharmacore Map.
  • the bonding model is obtained by this operation, the free energy of the complex is minimized on the basis of atomic coordinates by, for example, the simplex method using the initial model as the initial coordinates.
  • the bond free energy is calculated after optimizing the bond mode based on atomic coordinates. To optimize the coordinates, minimize the energy after fixing the polymer side.
  • the evaluation function of the binding free energy includes, for example,
  • a linear binding format of multiple energy terms is used, and parameters optimized for the target protein of interest and the group of compounds to be searched are used.
  • Some of the compounds determined to be promising in the virtual screening are The pharmacological evaluation is actually performed, and based on the obtained pharmacological activity information, the binding model is modified and the above three indices used for virtual screening are updated. That is, compounds that were predicted to be active but were actually inactive are removed from the binding model.
  • the increase in the reliable binding model and the pharmacological activity data makes it possible to improve the accuracy of each f target.
  • the binding model is corrected by replacing the relevant compound and target protein in the model with the measured values, and the complex Minimize energy.
  • the superposition candidate model is extracted again, and the optimal solution is searched using the actually measured joint coordinates. At this time, the above three indicators are updated.
  • drug discovery research involves searching for peripheral substituents on a specific skeleton and searching for the skeleton itself.
  • the interaction between a compound and a protein is revealed. Because it is evaluated, it can be applied with versatility whatever the focus of the search. Moreover, not only can various experiment data be taken in flexibly, but also the prediction accuracy can be gradually improved by taking this data. In addition, optimization of indices specialized for specific compound groups and virtual screen It can respond to ding.
  • a binding model for a related protein for which a three-dimensional structure has not been obtained is constructed by homology modeling, and replaced with the protein of the previous binding model. Since a compound for which a binding model has been obtained already exists in the in-house library, the pharmacological activity against this related protein can be easily evaluated. Then, based on the obtained structure-activity relationship information, “the binding free energy and pharmacological activity By optimizing the vicinity of the active site of the related protein using “correlation” as an evaluation function, coordinate data with sufficient accuracy for subsequent virtual screening can be obtained.
  • FIG. 3 schematically shows the flow of screening by the system according to the present invention, wherein the arrows indicate the flow of structural data or activity data, and the white arrows indicate the flow of compound data.
  • a program that performs various statistical analyzes such as linear regression analysis and the CART method, and performs a database search based on the obtained statistical model, as well as a binding free program that includes conformational analysis and water molecules Energy calculation A program that can perform multi-molecule superposition analysis and a database search based on the results, a data model based on a statistical model obtained by calculating physicochemical parameters and performing a specific statistical analysis.
  • programs for performing base searches programs for estimating the binding mode and strength of specific macromolecules, and programs for optimizing the number of binding free energies and the like.
  • the method of the present invention is executed by adding the following program to these.
  • a program that imputes information on binding factors, etc. a program that sums up the imputed information for multiple molecules, and a homology between the imputed information between multiple molecules or the summed information of specific molecules
  • a program that identifies the position, orientation and conformation at which the above-mentioned homology index is favorable for any molecule or a plurality of molecules, and coordinate data for any protein is assigned to each grid point in the grid, and the A program for evaluating the interaction strength, a program for identifying the position, orientation, and conformation at which the above-mentioned interaction strength is favorable for an arbitrary molecule or a plurality of molecules, a homology index and an interaction intensity for an arbitrary molecule or a plurality of molecules Is a program that identifies the position,
  • the complementarity between a compound and a target protein and the homology of binding ability characteristics between a plurality of compounds are simultaneously considered, and the correlation between measured and predicted values of pharmacological activity of a plurality of compounds is also considered. Not only can this be taken into account, so that the prediction accuracy can be greatly improved, and optimal usage can be achieved according to the purpose, such as skeleton search and peripheral substituent search.
  • virtual screening at a practical level can be performed based on the known information on the drug and structure of the related protein.
  • the evaluation method for each layer can improve the accuracy sequentially by incorporating data (pharmacological activity, structure, etc.) accumulated with the progress of research.

Description

明 細 書
スクリーニング方法とスクリーニングシステム及びスクリーニングプ ログラム 技術分野
本発明は創薬に際し、 仮想ライブラリから仮想スクリーニングを行う ためのスクリーニング方法とスクリーニングシステム及びスクリ一二ング プログラムに関するものである。 背景技術
現在使用されている殆どの医薬品はリード化合物を最適化することに よって開発されてきた。 ここにおけるリード化合物は、 例えばホルモンや 伝達物質を含め、 植物、 微生物、 高等生物由来の天然物等がスクリーニン グ技術によって発見されたものがこれまでの主たるものであった。
近年ではこれらのリード化合物創薬の分子設計に際し、 コンピュータ 一上で予測する仮想スクリーニング技術が一連の創薬クリーニング研究に おいて重要な項目を占めるに至っている。 その背景には計算機の飛躍的な 性能向上に加え、 ハイスループットスクリーニングやコンビトナトリアル 合成技術によつて蓄積される構造活性相関の情報量が飛躍的に増大してい ること、 ゲノム研究の進展によって標的蛋白質の構造情報が飛躍的に増大 していることなどが挙げられる。
上記仮想スクリーニングを実現する分子設計技術を大別すると、 既知 の構造活性相関情報に基づく Ligand Based Drug Des ign (以下 L B D Dと 称す） と、 標的蛋白質の立体構造情報を利用する Struc ture- Base Drug Des ign (以下 S B D Dと称す） の二つが挙げられる。 特に S B D Dと称されている技術は、 複数の薬物が標的蛋白質の活性 部位近傍に結合する場合、 いずれの薬物も蛋白質と相補的な関係にあると ともに、 それぞれの結合過程における自由エネルギー変化量が薬理活性の 強弱を表すという知見に基づくものである。 標的蛋白質とリガンドとの結 合状態とその薬理活性値をコンピューター上で推定するものであり、 構造 活性相関の先見情報を必要としないにもかかわらず、 精度の高い活性値予 測を期待することができるという利点を有している。
一方、 共通の部位に結合している薬物間にはその物理化学的パラメ一 夕に相同性が見られることに着目した創薬技術である L B D D (重ね合わ せ解析や定量的構造活性相関（Q S AR)等）では、近似解ではあるが種々 の対象系に対して高い正答率を有しており、 また SBDDとは異なって受 容体構造 （結合モデル） を必要としない利点を有している。 （参考文献： C. G.Wermuth著 「最新創薬化学 ·探索研究から開発まで」 株式会社テクノ ミック ·平成 1 1年 9月 25日発行 ·第 11章エレクトリックスクリー二 ング、 第 19章定量的構造活性相関の手法） しかし、 SBDDにおいては、 うまくいくものではほぼ真の解を得る ことができるものの、 正答率が極端に低い対象系も少なくない。 しかも受 容体構造 （結合モデル） が必須であり、 予測精度は構造の正確性に依存す る。 また構造活性相関情報が蓄積されても予測精度の向上にはつながらな いという面もある。 このために上述のように、 世間一般の SBDD技術レ ベルは、 具体的な創薬研究に応用できるまでには至っておらず、 仮想スク リーエングの主流は LBDDであるのが現状である。
LBDDでは、 実際の創薬研究において確実に成果を収めているが、 予測精度の向上に限界がある。 その理由の一つは、 薬理活性の先見情報を 3 必要とし、 該先見情報の質と量に予測精度が依存しているため、 既知情報 以上の予測は不可能であることや、 活性値予測の精度が低いといった点が 挙げられ、 十分に満足にいく精度ではない。 発明の開示
本発明はこのような点に鑑みなされたものであって、 その目的は、 き わめて高い予測精度と種々の対象系に対して高い正答率を示す汎用性を備 えたスクリーニング方法とスクリーニングシステム及びスクリーニングプ ログラムを提供することにある。
すなわち、 本発明のスクリーニング方法は、 以下の構成を含む： 薬理活性があると目される化合物を基にした配座の重ね合わせ解析を行つ て複数の重ね合わせ候補モデルを作成する；
次いで重ね合わせに用いた化合物のうち所定の条件を満たす化合物を選択 して標的蛋白質との複数の結合モデルを作成する；
得られた複数の結合モデルについての結合自由エネルギーと薬理活性との 相関係数及び物理化学的パラメータの相同性スコアを算出する。
上記 S B D Dと L B D Dの長短所が完全に相補的であることに着目し、 両者を有機的に結びつけてスクリーニングを行うことに特徴を有するもの である。 また、 本発明のスクリーニング方法は、 以下の構成を含む：
結合モデルについて物理化学的パラメ一夕を説明変数とした統計解析結果 と、結合モデルの物理化学的パラメータの相同性を表した相同性マップと、 既知の構造活性相関情報に基づき標的蛋白質に最適化した結合自由エネル ギー関数とを仮想スクリーニング用の評価指標としてスクリーニングを行 うとともに、 このスクリ一二ング結果に基づいて上記評価指標を更新する。 また、 本発明のスクリーニング方法は、 以下の構成を含む： 薬理活性があると目される化合物を基にした配座の重ね合わせ解析を行つ て複数の重ね合わせ候補モデルを作成し、 重ね合わせに用いた化合物のう ち所定の条件を満たす化合物を選択し、 標的蛋白質との複数の結合モデル を作成し、 得られた結合モデルについての結合自由エネルギーと薬理活性 との相関係数及び物理化学的パラメ一夕の相同性スコァを算出し、 複数の 結合モデルを選択する
得られた複数の結合モデルに物理化学的パラメ一夕を説明を変数とした 統計解析と、 結合モデルの物理化学的パラメータの相同性を表した相同性 マップの作成及び既知の構造活性相関情報に基づく標的蛋白質に特化した 結合自由エネルギー関数の最適化を実行して指標を作成する
上記の得られた結合モデルについて上記指標を評価指標としてスクリー ニングを行う
スクリ一二ング結果に基づいて上記指標を更新する。 また本発明に係るスクリーニングシステムは、 化合物及び配座を格納し たデータベース部と、 データベース部に格納した化合物を基にした配座の 重ね合わせ解析を行って複数の重ね合わせ候補モデルを作成する重ね合わ せ解析部と、 重ね合わせに用いた化合物のうち所定の条件を満たす化合物 を選択して標的蛋白質との結合モデルを作成する結合部と、 得られた結合 モデルについての結合自由エネルギーと薬理活性との相関係数及び物理化 学的パラメータの相同性スコアを算出する演算部とを備えている。
この時、 結合モデルについて物理化学的パラメータを説明変数とした統
訂正された用紙 （規則 91) 1401
5 計解析結果と、 結合モデルの物理化学的パラメ一夕の相同性を表した相同 性マツプと、 既知の構造活性相関情報に基づき標的蛋白質に最適化した結 合自由エネルギー関数とを仮想スクリ一ニング用の指標として生成する解 析検索部を備えていたり、 該解析検索部がその解析検索結果によって指標 を更新するものであれば、 より好ましい結果を得ることができる。 本発明に係るスクリーニングプログラムは、 コンピュータに以下のステ ップを実行させるためのスクリーニングプログラムである。
薬理活性があると目される化合物を基にした配座の重ね合わせ解析を行つ て複数の重ね合わせ候補モデルを作成するステップ、
重ね合わせに用いた化合物のうち所定の条件を満たす化合物を選択して標 的蛋白質との結合モデルを作成するステップ、
得られた結合モデルについての結合自由エネルギーと薬理活性との相関係 数及び物理化学的パラメ一夕の相同性スコァを算出するステツプ。 本発明に係る他のスクリーニングプログラムは、 コンピュータに以下のス テツプを実行させるためのスクリーニングプログラムである。
結合モデルについて物理化学的パラメータを説明変数とした統計解析結 果と、 結合モデルの物理化学的パラメ一夕の相同性を表した相同性マップ と、 既知の構造活性相関情報に基づき標的蛋白質に最適化した結合自由ェ ネルギー関数とを仮想スクリーニング用の評価指標としてスクリーニング を行うステップ。 本発明のさらなる特徴およびそれがもたらす効果は， 添付された図面 を参照しながら以下に述べる発明を実施するための最良の形態に基いてよ り詳細に理解されるだろう。 図面の簡単な説明
図 1は本発明の実施の形態の一例のフロ一チャートである。
図 2は同上のブロック図である。
図 3は同上の説明図である。
図 4は同上の初期結合モデルの構築の説明図である。
図 5は同上の指標適用の説明図である。
図 6は同上の詳細動作を示すフローチャートである。
図 7は同上の詳細動作を示すフローチヤ一トである。 発明を実施するための最良の形態
実施例
図 1〜図 7を参照して、 本発明の実施例に基づくスクリ一二 テムを以下に詳細に説明する。
図 2にコンピュータソフトウエアとして実現されるスクリーニングシ ステムのブロック図を示す。 データベース部 1、 配座解析部 2、 重ね合わ せ解析部 3、 分子シミュレーション部 5、 結合自由エネルギーの算出及び パラメ一夕最適化用の演算部 6、 解析検索部 7等で構成されている。
上記データベース部 1は構造式や配座や物理化学的パラメータ等を格納 したものであり、 上記配座解析部 2は匪 2、 丽 3、 MMFF、 AMBER, CHARMm、 0PLS等の力場パラメーターを用いた分子シミュレーションを行って最安定 および準安定配座の探索 （その際、 GB- SAあるいは S- GB等の水溶媒効果を 考慮するものがより好ましい） を行うものであり、 上記重ね合わせ解析部 3は任意の物理化学的パラメーターの組み合わせにおける化合物間の相同 性を指標に網羅的な探索を行って重ね合わせモデル候補を列挙するもので ある。 また、 統計解析部 4は線形回帰分析、 主成分分析、 C A R T法、 重 回帰分析、 主成分分析、 K- Neares t Neighbors 法、 ニューラルネットヮー ク、 判別分析、 決定木、 サポートベクトルマシン、 ベイジアンネット等の 統計解析を行うものであり、 分子シミュレーション部 5はシステマティッ ク探索や分子力学法やモンテカルロ法、 分子動力学法、 分子軌道法等によ つて分子シミュレーションを行うものであり、 演算部 6は、 結合自由エネ ルギ一の算出ゃパラメ一夕最適化、 さらに詳しくは結合状態と非結合状態 における自由エネルギー差からの結合自由エネルギーの算出並びに的蛋白 質からのファンデルヮ一ルスポテンシャルゃ静電ポテンシャル等の寄与の ダリッドの各格子点への割り当て、 任意のリガンドについて座標データが 与えられた時に結合自由エネルギーを高速に算出するものであり、 さらに 解析検索部 7は統計解析結果に対する適合度や相同性指標に基づく検索を 行うものである。
なお、 これらは機能的に分けたものであり、 実際にはデータベース 部の他、 配座の生成を行う配座解析部、 物理化学的パラメータの生成を行 う物理化学的パラメ一夕算出部、 重ね合わせや相同性マップの作成や相同 性検索等のための物理化学的パラメ一夕の相同性解析部、 統計解析部、 分 子シミュレーション部等のモジュールでプログラムが構築されることにな る。 また、 これらの個々のモジュールは市販のアプリケーションソフトゥ エアとして既に存在しているが、 本発明では後述するプログラムにより、 これらを有機的に連携させることでこれまで得られなかつた高度な予測機 能を発揮するものである。
また、 各部の機能は独立していなくもよい。 例えば、 一部の機能を有 するものを組み合わせて各部の機能を完成させたものまたは、 各部が複合 したものをいくつか組み合わせることで各部全ての機能を有したものでも よい。 さらに本発明では、 機能の一部を有するモジュールを有機的に連携 させて使用することも可能である。
本発明では基本的に前記 SBDDと LBDDとを組み合わせて特定の 標的蛋白質と薬物との結合状態を探索するのであるが、 評価対象となる各 化合物について、 「標的蛋白質との相補性」 と 「既知活性化合物との相同 性」 を同時に考慮するものであり、 複数の薬物を同時に考慮してそれらの 「物理化学的パラメータの相同性」 と 「結合自由エネルギーと薬理活性と の相関性」 を同時に満たす解を求める。 この解を求めるにあたり、 ここで は図 1に示すように初期結合モデルの構築、 結合モデルの修正、 評価指標 の最適化、 仮想スクリーニング、 スクリーニング実験というステップでス クリーニングを行う。
まず初期結合モデルの作成であるが、 薬理活性の比較的弱いものも含 めると、 複数の活性化合物が研究の初期段階で得られている場合が多いこ とから、 最初にこれらの活性化合物を用いて結合モデルを構築する。 この 時、 結合モデルの推定は、 通常、 着目する化合物が標的蛋白質に相補的で あるか否かを評価するが、 ここでは、 事前に複数分子の重ね合わせ解析を 行い、 重ね合わせモデルの候捕を列挙した上で、 複数分子の結合モデルを 同時に推定する。
つまり、 図 4に示すように、 公知情報や HTS等から得られる既知活 性化合物 A， B, C…を基にした配座 Al， A2, A3, B 1 , B 2, B 3, C l， C 2, C 3…の重ね合わせ解析を最初に行って、 複数の重ね合 わせ候補モデル A 1 B 3 C 3， A3B 1 C1…を作成し、 次に重ね合わせ に用いた化合物のうち、 最もリジッドで且つ大きな化合物を選択して、 重 ね合わせ候補モデルを構成する配座を用いて標的蛋白質と矛盾無く結合さ せることができるモデルを作成する。 分子の結合位置と向きを決めれば、 他の分子の位置と向きは重ね合わせモデルに基づき一義的に決まることに なる。 そして、 得られた結合モデルに対して他の化合物を重ね合わせモデ ルに基づいて配置し、 たとえばシンプレックス法などによりそれぞれ原子 座標ベースで複合体の自由エネルギーを極小化する。
こうして得られた複数の化合物の結合モデルについて、 その修正を行 う。 結合自由エネルギーと薬理活性値との相関性を指標に複数の活性化合 物の結合モデルを構築した場合、 結合モデルから算出される結合自由エネ ルギーと薬理活性値とは直線関係にあると推定され、 このために真の結合 状態からかけ離れたモデルではこの直線関係から大きく外れることから、 このようなモデルは結合モデルから取り除くのである （図 6参照） 。 好ま しくない結合モデルの同定が容易であり、 以降の予測に対するノィズを減 らすことができる。
上記の初期結合モデルの探索によって信頼性の高い複数分子の結合状 態を推定できたならば、 さらに各種評価指標の作成として、
ィ 結合能の有無を指標に、 座標系に依存しない物理化学的パラメータ を説明変数とした統計解析 （説明変数としては、 たとえばファーマコア構 成要素や各種構造記述子を用い、 統計手法としてはたとえば統計的信頼性 を重視した C A R T (Classi f icat ion and Regress ion Tree) 法を好適に 用いることができる）
口 結合能の有無を指標に、 座標系に依存した物理化学的パラメータを 説明変数とした統計解析 （説明変数としては、 たとえばファーマコア構成 要素をグリツドに帰属させた記述子を用い、 統計手法としてはたとえば単 純に集計して該集計に基づいた加重相同性スコァを設定したり、 判別分析 や決定木、 サポートベクトルマシン、 ベイジアンネット等の分類手法を好 適に用いることができる）
ノヽ 既知構造活性相関情報に基づく標的蛋白質 Rに特化した結合自由ェ ネルギ一関数の最適化
の 3点を行う。
物理化学的パラメ一夕としては、 ファーマコフォア記述子、 WHIM記述 子、 置換基の長さ、 置換基の幅、 分子屈折 M R、 Hammet の置換基常数、 Swain- Luptonの電子効果パラメ一夕、解離定数、 部分電子電荷、 Hanschの 疎水性常数、 置換基の疎水性常数、分配係数 logP、 HPLCで測定した疎水性 指標、 logPの計算値 CL0GP、 水素結合受容器の数、 水素結合供与基の数、 可能な水素結合の総数、 水素結合可能かどうかを示すダミー変数などを用 いることができる。
上記 3点の評価指標は仮想スクリーニングに際して用いるもので、 図 5にも示すように、 まず最初に標的蛋白質に対する活性の有無を高速に識 別することを目的として、 上記ィから得られた統計モデル （Q S ARモデ ル） に基づくスクリーニング （図 3中の a ) を行う。 その後に続く詳細な 探索のプレスクリーニングとして位置付けることができる該ステップでは、 座標系に依存しないスクリ一ニングが可能な L B D D技術 （各種構造記述 子を用いた C A R T解析など） をそのまま用いることができる。 統計モデ ルでは各候補化合物が持ち合わせている物理化学的パラメータの要素だけ で評価することになるために、 高速な処理が可能である。 なお、 L B D D 技術として C AR T法を適用する場合、 一般には活性配座や活性化合物間 の重なりが不明なまま解析を行うことになるのに対し、 ここでは信頼性の 高い活性配座および活性化合物間の重なりを推定した上で解析を行ってい ることになるために、 より精度の高い予測モデルが得られるものと推定さ れる。 ちなみに、 M— C a 1 p a i nに対する阻害活性が既知である化合物 群について、 自社化合物ライブラリーのハイスル一ップットスクリーニン グから見いだされた 207化合物（I C 50値が 10 M未満の化合物群） と巿販化合物ライブラリーから任意抽出した 10500化合物を対象物と し、 M— C a 1 p a i n の X線結晶構造解析から得られた座標データ（P r o t e i n Da t a Ban k登録： IDF 0) を用いて、 各化合物の ドッキングスタディを行い、 スコアの高いものから上位 10個の結合モデ ルを得、 これらの結合モデルの座標を用いて汎用的に用いられる構造記述 子を説明変数とした CART法による解析 （特開 2002-073626 公報参照） を行い、 阻害活性の有無を識別できる構造活性相関モデルを得 た。 なお、 モデルの作成は、 任意に抽出した一部のデータセット （活性化 合物 150件 ·不活性化合物 10000件） により行った。 そして結果と して得られたモデルが残りのデ一夕セット （活性化合物 57件'不活性化 合物 500件） をどの程度正しく予測できるかを求めたところ、 活性化合 物群の 49件 （86%) と不活性化合物群の 446件 （89%) を正しく 識別した。
一方、 ドッキンダス夕ディを行う代わりに溶液中の配座解析から得られ る 1〜数 100個程度の安定及び準安定配座の座標を用いて、 やはり CA RT法による解析を行って阻害活性の有無を識別できる構造活性相関モデ ルを得たところ、 活性化合物群の 44件 （7 7 %) と不活性化合物群の 4 06件 （81%) を正しく識別したに留まった。
上記のスクリーニング過程において、 結合能があると推定された候補 化合物について、 結合能の有無を指標に、 座標系に依存した物理化学的パ ラメ一夕を上記口記載の説明変数とした統計解析 （図 3中の aまたは b) を行う。 ファーマコアマップに基づいて結合様式を特定する場合、この段階では、 既知活性化合物群の結合モデルに対する適合度を指標に、 好ましい結合位 置と向きを大まかに特定する。 ただし、 標的蛋白質の活性部位近傍におい て評価対象となる化合物の結合位置と向きを網羅する必要があるためにあ る程度の計算量が必要となることから、 図 7にも示すように、 グリッドべ ースで実行するのが好ましい。 評価指標には、 結合因子と原子の有無につ いて格子点ごとに化合物数を集計した 「ファーマコアマップ」 を用いる。 評価対象となる化合物は、 このグリッド内で並進と回転を加えて、 ファー マコアマップとの類似性が最適となる位置を特定する。 こうして決められ た評価対象化合物と標的蛋白質との相対的な位置関係において、 可能であ れば、 両者の間に水分子を配置する。 これは、 ファーマコアマップ上の水 素結合因子に従って配置することになる。
この操作によつて結合モデルが得られることから、 それを初期座標と してたとえばシンプレックス法などにより原子座標ベースで複合体の自由 エネルギーの極小化を行い、 上記八の最適化された結合自由エネルギー△
Gの算出 （図 3中の c ) を行う。 この場合、 原子座標ベースで結合様式を 最適化した上で、 結合自由エネルギーを算出する。 座標の最適化は、 高分 子側を固定した上で、 エネルギー極小化を行う。 結合自由エネルギーの評 価関数には、 例えば
d Gbind=A * d G inter+ B * d Gsolv+ C * d Gconf + D
( d G inter：ポテンシャル関数、 d Gsolv : G B— S A or S— G B、 d Gconf ：経験的な関数）
のような複数のエネルギー項の線型結合形式を採用し、 着目する標的蛋白 質および探索対象化合物群に最適化されたパラメ一夕一を用いる。
上記仮想スクリーニングで有望であると判断された化合物の一部は、 実際に薬理評価にかけ、 得られた薬理活性情報を基に結合モデルの修正と 仮想スクリーニングに用いる上記 3つの指標の更新を行う。 つまり、 活性 があるものと予測されながら実際には不活性であつた化合物を結合モデル から取り除く。 信頼のおける結合モデルと薬理活性データとの増加から、 各f標の精度向上が可能となる。
X線あるいは N M Rによって特定の化合物の複合体構造が判明した場 合は、 モデル中の該当化合物及び標的蛋白質を実測値に置き換えて結合モ デルを修正し、 先と同様に各化合物の複合体自由エネルギーを最小化させ る。 この時、 薬理活性値の予測値と実測値とがかけ離れている場合は、 再 度重ね合わせ候補モデルを抽出し、 実測の結合座標を用いて最適解を探索 する。 この時も上記 3つの指標の更新を行う。
ところで、 創薬探索研究では、 特定骨格の周辺置換基を探索する場合 と、 骨格そのものを探索する場合とがあるが、 上記のような手法によれば 化合物と蛋白質との相互作用を顕わに評価しているために、 探索の主眼が 何であれ、 汎用性をもって適用することができる。 しかも、 各種実験デー 夕を柔軟に取り込むことができる上に、 この取り込みによって予測精度を 順次向上させることができるものであり、 また、 特定の化合物群に特化し た指標の最適化と仮想スクリ一二ングにも対応することができる。
さらに、 特定の蛋白質に対して構築された複数化合物の結合モデルか ら、 立体構造が得られていない類縁蛋白質との結合モデルを構築すること も可能である。 類縁蛋白質の立体構造をホモロジ一モデリングによって構 築し、 先の結合モデルの蛋白質と置き換えるのである。 結合モデルが得ら れている化合物は、 すでに自社ライブラリーに存在していることから、 こ の類縁蛋白質に対する薬理活性を容易に評価することができる。 そして得 られた構造活性相関情報に基づいて 「結合自由エネルギーと薬理活性との 相関性」 を評価関数として、 類縁蛋白質の活性部位近傍を最適化すること により、 その後の仮想スクリ一二ングに足る精度の座標データを得ること ができる。
この他、 水分子を介して結合する化合物の考察にも有効である。 つま り、 特定の蛋白質に結合する化合物には、 蛋白質と直接相互作用するもの と、 いくつかの水分子を介して結合するものとが知られているとともに、 後者の化合物およびその結合様式を簡便に且つ高速に推定する方法は、 い まのところ知られていない。 しかし、 本発明によれば、 複数の化合物にお ける結合自由エネルギー （A G) と薬理活性値 （Act ivi ty) との相関関係 から大きく外れる化合物 (図 3中のひ) は、 水分子を介して結合している 可能性が高いと推察することができ、 こうした化合物は、 相同性マップに 基づき、 水分子を配置した上で、 座標べ一スでの複合体自由エネルギーの 最適化を行うことで改めて結合自由エネルギーを算出するのである。また、 仮想スクリーニングの際には、 着目する分子、 標的蛋白質及び相同性マツ プの対応関係から、 水分子の配置の可否を瞬時に判断することができる。
なお、 図 2に示した各部 2〜 6は並列化が可能であることから、 並列 化を前提にシステム化することにより大幅な速度向上を図ることができる。 また、 上述したフィルタリングの階層化によって精度を落とすことなく現 実的な計算時間に収めることができる。 図 3は本発明にかかるシステムに よるスクリーニングの流れを模式的に表したものであり、 矢印は構造デー 夕あるいは活性データの流れを、 白抜き矢印は化合物データの流れを示し ている。
また、 スクリーニングに関して、 線形回帰分析や C A R T法等の各種 統計解析を行って、 得られた統計モデルに基づいてデータべ一ス検索を行 うプログラムや、 配座解析及び水分子を含めた結合自由エネルギーの算出 が可能なプログラム、 複数分子の重ね合わせ解析及びその結果に基づくデ 一夕べ一ス検索を実行するプログラム、 物理化学的パラメータの算出と特 定の統計解析を行って得られた統計モデルに基づきデータべ一ス検索を行 うプログラム、 特定の高分子に対する結合様式とその強さを推定するプロ グラム、 結合自由エネルギーの算出及ぴ閧数の最適化を行うプログラム等 は前述のように個々に存在しているが、 これらに対して次のプログラムを 付加することにより、 本発明方法を実行している。
すなわち、 任意の分子あるいは複数の分子について座標データが与え られた時、 それらを包摂するグリッドを新規に発生させるか、 或いは既存 のグリッドの自動的に修正するプログラム、 上記グリッドにおける各格子 点に分子の結合因子等の情報を帰属させるプログラム、 上記帰属された情 報を複数分子について集計するプログラム、 上記帰属された情報を複数分 子間あるいは特定分子の上記の集計情報との間において相同性を評価する プログラムであり、 これらに加えて、 任意の分子あるいは複数の分子につ いて上記の相同性指標が良好となる位置と向きと配座を同定するプロダラ ム、 任意の蛋白質について座標データが与えられた時、 前記グリッドにお ける各格子点に蛋白質との相互作用情報を帰属させ、 任意の分子との相互 作用強度を評価するプログラム、 任意の分子あるいは複数の分子について 上記相互作用強度が良好となる位置と向きと配座を同定するプログラム、 任意の分子あるいは複数の分子について相同性指標と相互作用強度が同時 に良好となる位置と向きと配座を同定するプログラムである。
そして、 上記の配座解析や物理化学的パラメ一夕の算出、 重ね合わせ 解析、 グリッドに基づく高速ドッキングスタディ、 結合自由エネルギーの 算出、 統計解析及び各関数最適化の各機能プログラム間の入出力データの 相互授受を随時可能なプログラムを設けることで、 これらのプログラムが 薬理活性があると目される化合物を基にした配座の重ね合わせ解析を行つ て複数の重ね合わせ候補モデルを作成するステップ；
重ね合わせに用いた化合物のうち所定の条件を満たす化合物を選択して標 的蛋白質との結合モデルを作成するステップ；
得られた結合モデルについての結合自由エネルギーと薬理活性との相関係 数及び物理化学的パラメータの相同性スコアを算出するステップ； 結合モデルについて物理化学的パラメータを説明変数とした統計解析結果 と、結合モデルの物理化学的パラメ一夕の相同性を表した相同性マップと、 既知の構造活性相関情報に基づき標的蛋白質に最適化した結合自由エネル ギー関数とを仮想スクリーニング用の評価指標としてスクリーニングを行 をコンピュータに実行させることができるようにしている。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 化合物と標的蛋白質との相補性と、 複数化合物間に おける結合能特性の相同性を同時に考慮するものであり、 また複数化合物 における薬理活性の実測と予測値の相関性も考慮することができ、 このた めに予測精度について大幅な向上を実現することができる上に、 骨格探索 や周辺置換基探索等、 目的に応じた最適な使い方が可能である。 また、 標 的蛋白質の立体構造情報がなくとも、 類縁蛋白質における薬物や構造の既 知情報から、 実用レベルでの仮想スクリーニングが可能である。
さらに、 水分子を介して結合する化合物を推定することができるとと もに、 以後の予測に取り込むことができる。
また、 各階層の評価法は、 研究の進展に伴い蓄積されるデータ （薬理 活性 ·構造等） を取り込んで順次精度の向上を図ることができる。

Claims

請求の範囲
1 . プログラムされたコンピュータによるスクリーニング方法であって、 薬理活性があると目される化合物を基にした配座の重ね合わせ解析を行 つて複数の重ね合わせ候補モデルを作成する、
重ね合わせに用いた化合物のうち所定の条件を満たす化合物を選択して 標的蛋白質との複数の結合モデルを作成する
得られた結合モデルについての結合自由エネルギーと薬理活性との相関 係数及び物理化学的パラメータの相同性スコアを算出してスクリーニング を行う。
2 . プログラムされたコンピュータによるスクリ一ニング方法であつて、 結合モデルについて物理化学的パラメ一夕を説明変数とした統計解析結 果と、 結合モデルの物理化学的パラメータの相同性を表した相同性マップ と、 既知の構造活性相関情報に基づき標的蛋白質に最適化した結合自由ェ ネルギー関数とを仮想スクリーニング用の評価指標としてスクリーニング を行うとともに、 このスクリ一二ング結果に基づいて上記評価指標を更新 する。
3 . プログラムされたコンピュータによるスクリーニング方法であって、 薬理活性があると目される化合物を基にした配座の重ね合わせ解析を行 つて複数の重ね合わせ候補モデルを作成し、 重ね合わせに用いた化合物の うち所定の条件を満たす化合物を選択し、 標的蛋白質との複数の結合モデ ルを作成し、 得られた結合モデルについての結合自由エネルギーと薬理活 性との相関係数及び物理化学的パラメ一夕の相同性スコアを算出し、 複数
訂正された ¾ξ (規爾 1) の結合モデルを選択する
得られた複数の結合モデルに物理化学的パラメ一夕を説明を変数とした 統計解析と、 結合モデルの物理化学的パラメ一夕の相同性を表した相同性 マップの作成及び既知の構造活性相関情報に基づく標的蛋白質に特化した 結合自由エネルギー関数の最適化を実行して指標を作成する
上記の得られた結合モデルについて上記指標を評価指標としてスクリ一 ニングを行う
スクリーニング結果に基づいて上記指標を更新する。
4 . 下記の構成を備えているスクリーニングシステムである ：
化合物及び配座を格納したデータベース部；
データベース部に格納した化合物を基にした配座の重ね合わせ解析を行つ て複数の重ね合わせ候補モデルを作成する重ね合わせ解析部；
重ね合わせに用いた化合物のうち所定の条件を満たす化合物を選択して標 的蛋白質との結合モデルを作成する結合部；
得られた結合モデルについての結合自由エネルギーと薬理活性との相関係 数及び物理化学的パラメ一夕の相同性スコァを算出する演算部。
5 . 請求項 4に記載のスクリーニングシステムにおいて、
結合モデルについて物理化学的パラメ一夕を説明変数とした統計解析 果と、 結合モデルの物理化学的パラメータの相同性を表した相同性マップ と、 既知の構造活性相関情報に基づき標的蛋白質に最適化した結合自由ェ ネルギー関数とを仮想スクリーニング用の指標として生成する統計解析部 及び解析検索部を備える。
訂正された] ¾弒 (規則 91)
6 . 請求項 5に記載のスクリ一ニングシステムにおいて、 統計解析部及び解析検索部はその解析検索結果によって指標を更新する ものである。
7 . コンピュータに以下のステップを実行させるためのスクリーニングプ ログラム：
薬理活性があると目される化合物を基にした配座の重ね合わせ解析を行つ て複数の重ね合わせ候補モデルを作成するステツプ、
重ね合わせに用いた化合物のうち所定の条件を満たす化合物を選択して標 的蛋白質との複数の結合モデルを作成するステップ、
得られた結合モデルについての結合自由エネルギーと薬理活性との相関係 数及び物理化学的パラメータの相同性スコァを算出する.
8 . コンピュータに下記のステップを実行させるためのスクリーニングプ ログラム：
結合モデルについて物理化学的パラメ一夕を説明変数とした統計解析結果 と、結合モデルの物理化学的パラメ一夕の相同性を表した相同性マップと、 既知の構造活性相関情報に基づき標的蛋白質に最適化した結合自由エネル ギー関数とを仮想スクリ一二ング用の評価指標としてスクリーニングを行
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