WO2002098463A1 - Compositions antifongiques - Google Patents

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WO2002098463A1
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calcineurin
composition according
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tacrolimus
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Takayoshi Kuno
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The New Industry Research Organization
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Definitions

  • the present invention relates to an antifungal composition, and more particularly, to an antifungal composition having an enhanced antifungal activity in combination with a substance that suppresses the activity of calcineurin.
  • Fungal infections to humans include, for example, local fungal infections such as athlete's foot and tamushi, as well as candidosis, aspergillosis, taliptococcosis, mucormycosis, actinomycosis, nocardiosis, chromoblast mycosis, histoplasmosis.
  • local fungal infections such as athlete's foot and tamushi
  • candidosis such aspergillosis, taliptococcosis, mucormycosis, actinomycosis, nocardiosis, chromoblast mycosis, histoplasmosis.
  • Local and systemic fungal infections such as scleroderma, coccidioidomycosis, geotrichum disease, and penicillium disease are known.
  • antimicrobial drugs mainly antibiotics
  • amphotericin 8 fluconazole
  • itraconazo 1 / re fluconazole
  • econazonole miconazonole
  • 5-fluorocytosine 5-fluorocytosine
  • antifungal agents such as miconazole, econazole, sulconazole or terbinafine are active in enzymes such as cytochrome P-450 or squalene epoxidase, which are involved in ergosterol synthesis, which plays an important role in the cell membrane of fungal cells. Is known to exert an antifungal effect by inhibiting the activity of the enzyme.
  • cyclosporin petacrolimus binds to different specific binding proteins (imnophilin) to form complexes, and these complexes form Ca 2+ Z calmodulin-dependent dephosphorylation. It suppresses the enzymatic activity of calcineurin, which was discovered as an enzyme, and eventually suppresses the activation of helper T cells, and exerts an immunosuppressive effect.
  • This calcineurin is an enzyme contained not only in humans but also in fungi and yeast, and its role is unknown, but it is known that fungi and yeast are involved in cell wall synthesis. Therefore, it has been shown that suppressing the enzyme activity of calcineurin in fungi and yeast does not necessarily directly inhibit cell growth itself, but reveals abnormalities in the cell wall. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on the role of calcineurin in fungi and yeast, and on the mechanism of action of conventional antifungal agents.As a result, inhibition of calcineurin activity caused abnormal or damaged cell walls. By acting a conventional antifungal agent in such a state, it has been found that the suppression of ergosterol synthesis in the cell membrane of the fungal cell is remarkable, and that the growth of the fungus is inhibited, and the present invention has been completed.
  • an antifungal composition comprising a combination of an antifungal agent and a substance that inhibits the enzyme activity of calcineurin.
  • the antifungal composition of the present invention mainly comprises an antifungal agent and a substance that suppresses the enzyme activity of luciferin.
  • Antifungals include all drugs commonly used for this purpose. Specifically, sulconazo /., Fluconazole, itraconazole, tetraconazole, triadimefon, triadimenol, propiconazonore, dichlorobutrazonele, bitenorenatonore, penconazole, flutriafol, hexaconazonole Triazoles such as microbutaninole, funoresilazonole, flutriafol, cyproconazole, diniconazole, diphenoconazole, epoxyconazole; miconazole, ecoconazole, prochloraz, imazalil, clotrimazonole, ketoconazonole Bifonazonore, Itraconazonole, Turconazonole, Crocona
  • Antifungal agents such as terbinafine; amphotericin B; 5-fluorocytosine; nystatin; griseofulvin; tricomycin; Among them, Mikonazo 1 / re, Econo 1 / re, Su / reconazonore, and tenorebinafine are preferred.
  • Examples of the substance that suppresses the enzyme activity of calcineurin include, for example, immunosuppressants, and specific examples include tacrolimus, cyclosporine, and ascomycin.
  • the antifungal agent and the substance that inhibits the enzyme activity of calcineurin can be appropriately adjusted depending on the type and combination of the antifungal agent and the substance that inhibits the enzyme activity of calcineurin. 1000: 1, preferably 1: 1000 to 200: 1, more preferably 1: 200 to 200: 1, 1: 200 to 100: 1, or 1: 100 to 100: 1, more preferably , 1:50 to 50: 1, 1:20 to 20: 1, 1:10 to 10: 1.
  • the dosage form of the antifungal composition of the present invention includes various external preparations such as ointments, creams (emulsion ointments), gels, solutions, lotions, aerosols, cataplasms, tablets, Examples include oral preparations such as capsules, granules, fine granules and powders, and dosage forms such as injections and vaginal suppositories, with external preparations and vaginal suppositories being preferred. These preparations can be manufactured according to a commonly used method (eg, the method prescribed in the 13th revised Japanese Pharmacopoeia).
  • the antifungal composition of the present invention can contain optional components usually used in pharmaceutical compositions, in addition to the antifungal agent and the substance that suppresses the enzyme activity of calcineurin.
  • Optional components include, for example, in the case of oral preparations and injections, excipients, binders, coatings, lubricants, sugar coatings, disintegrants, bulking agents, flavoring agents, etc. If present, emulsifiers, solubilizers, dispersants, stabilizers, pH adjusters, isotonic agents and the like can be mentioned.
  • hydrocarbons such as serine and microcrystalline wax, esters such as jojoba oil and gay wax, triglycerides such as tallow, olive oil, and higher grades such as cetanol and oleyl alcohol Alcohols, fatty acids such as stearic acid, oleic acid, etc., alcohols such as ethyl alcohol, glycerin, 1,3-butanediol, nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, Thickeners such as ethanol and carbopol, preservatives, ultraviolet absorbers, dyes, powders, antihistamines (eg, diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, etc.), antipruritics (eg, crotamiton, etc.), and refreshing agents (eg, , Camphor, menthol, etc.), local anesthetics (eg, Dibukin hydrocarbons, stearic acid, oleic acid,
  • keratin transfer promoting substances include sorbitan fatty acid esters (eg, sorbitan trioleate), polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (eg, polyoxyethylene sorbitan monostearate), Surfactants such as polyoxyethylene higher alcohol ethers (eg, polyoxyethylene cetyl ether), polyethylene glycol monostearate, and fatty acid esters (eg, diisopropyl adipate, isopropyl myristate, otatildodecyl myristate, etc.) Esters of monocarbonic acid with 4 to 14 carbon atoms and alcohols with 1 to 3 carbon atoms, and diesters of dicarboxylic acids with 4 to 14 carbon atoms and alcohols with 1 to 3 carbon atoms Etc.), terpenoids (for example, camphor, limonene, menthol, etc.), polyhydric alcohols (for example, glycerin, diger,
  • the skin-adhering polymer examples include cellulose derivatives (for example, methylcellulose, ethynoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, nitrosenolace, etc.), polyvinylinoleanolole, and styrene-isoprene copolymer.
  • the antifungal composition of the present invention when prepared as an external preparation, the antifungal composition of the present invention more effectively acts on fungi on the skin surface or the keratinous part. It is preferable to formulate such a formulation.
  • the antifungal composition of the present invention varies depending on the condition and symptoms of the patient.For example, in the case of oral administration or administration by injection, 1 to 100 mg of an antifungal is administered once to several times a day for an adult. In the case of an external preparation, an appropriate amount of a preparation containing 0.1 to 10% by weight as an antifungal agent is applied and used. Suppositories containing 1 to 10% by weight are administered once to several times a day.
  • composition of the present invention is an antifungal composition useful for treating fungal infections in humans and animals, particularly caused by Trichophyton, Candida, Aspergillus, and the like. It can be suitably used for treating local or systemic fungal infections.
  • test Example 1 (Effect of tacrolimus on miconazole sensitivity of Candida albicans)
  • ATCC 90028 (IFM 40213) and ATCC 90029 (IFM 40214), which are standard strains of Candida albicans, were used.
  • the culture was performed using YM agar medium (per liter, 3 g each of yeast extract and malt extract, 5 g of peptone, 10 g of gnorecose, and 15 g of agar).
  • Cyclosporine (10 g / ml) was used instead of tacrolimus (0.1 / g / ml) in Test Example 1.
  • Test Example 3 (Effect of Takuchi limus on sulconazole sensitivity of Candida albicans)
  • test bacteria and culture used were exactly the same as in Test Example 1.
  • diluents of sulconazole in the presence and absence of tacrolimus (0.1 ⁇ g / ml) (0.05, 0.08, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 ⁇ g / ml) ml) were prepared, and the test bacteria were cultured in the medium at 30 ° C. for 24 to 48 hours, and the growth was observed.
  • Test Example 4 (Effect of Takuchi limus on terbinafine sensitivity of Candida albicans)
  • test bacteria and the culture used were exactly the same as in Test Example 1.
  • a powder was prepared by uniformly mixing 30 Omg of tacrolimus, 10 O.mg of miconazonole, and 20 Omg of lactose.
  • tacrolimus 300 mg of tacrolimus, 10 Omg of miconazonole, 10 mg of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and 5 g of physiological saline were heated and mixed, and then sterilized to give an injection.
  • a suspension was prepared by suspending 30 Omg of tacrolimus and 10 Omg of miconazonole in 5 g of 0.5% strength oleoxymethylcellulose.
  • Tacrolimus lg, miconazole 0.2 g, glycol monostearate 10 g, cetanol 7 g, liquid paraffin 9 g, white ⁇ serine 3.5 g, propylenedaricol 6.5 g, sodium lauryl sulfate 1 g and ⁇ purified water Mix an appropriate amount (total amount of 100 g) while maintaining the temperature at about 85 ° C. Then cool to a temperature of about 25 ° C with continuous stirring and cool A reaming agent was obtained.
  • Tacrolimus lg miconazole 0.2 g, stearic acid 2 g, cetanol 1.5 g, petrolatum 4 g, squalane 5 g, tri (force prillic acid 'force prophosphoric acid) glycerin 2 g, sorbitan monooleate 2 g, PO Mix 5 g of ethylene glycol, 5 g of dipropylene glycol, 0.7 g of triethanolamine, 10 g of isopropyl alcohol and an appropriate amount of purified water (a total amount of 100 g) while maintaining the temperature at about 70 ° C. Thereafter, the mixture was cooled to a temperature of about 25 ° C. with continuous stirring to obtain a lotion.
  • a substance that inhibits the enzyme activity of calcineurin promotes abnormal or damaged cell walls, and an antifungal agent inhibits the synthesis of ergostereal in the fungal cell membrane, thereby providing a stronger antioxidant. It can exert fungal activity.
  • the amount of antifungal agent required to achieve the desired effect can be significantly reduced, allowing more safe use of the antifungal agent, and higher doses at equal doses. It is possible to obtain the antifungal activity of the above.

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Description

抗真菌組成物 技術分野
本発明は抗真菌組成物に関し、 より詳細には、 カルシニューリンの酵素 活性を抑制する物質との組み合わせにより抗真菌活性が増強された抗真菌 組成物に関する。 背景技術
ヒトに対する真菌感染症は、 例えば、 水虫、 タムシ等の局所性真菌感染 のほか、 カンディダ症、 ァスペルギルス症、 タリプトコッカス症、 ムコー ル症、 ァクチノミセス症、 ノカルジァ症、 クロモブラストミコ一シス症、 ヒストプラスマ症、 コクシジオイデス症、 ゲォトリクム症、 ぺニシリウム 症等の局所性真菌感染又は全身性真菌感染等などが知られている。
これらの真菌感染症に対しては、 抗生物質を中心とした抗微生物薬の開 発が発展を遂げており、 アンホテリンシ8、 フルコナゾール、 イトラコナ ゾ一/レ、 ェコナゾーノレ、 ミコナゾーノレ、 5—フロロシトシン等の種々の真 菌感染治療薬が使用されている。 例えば、 ミコナゾール、 ェコナゾール、 スルコナゾール又はテルビナフインなどの抗真菌剤は、 真菌細胞の細胞膜 において重要な役割を果たすエルゴステロール合成に関与する酵素、 チト クローム P— 4 5 0又はスクヮレンエポキシダーゼ等の活性を阻害するこ とにより抗真菌作用を発揮することが知られている。
しかし、 従来の抗真菌剤の多くは、 毒性や治療効果の面で必ずしも充分 とは言えず、 カンディダ症、 白癬などの真菌感染症の治療はこれらの抗真 菌剤によってもなお、 困難である。
このような状況下で、 真菌感染症に対して安全に、 カゝっ有効に抗真菌作 用を宪揮するような抗真菌剤の開発が望まれている。 '
一方、 未知の遺伝子から出発して薬物開発を目指す逆薬理学や、 副作用 原因遺伝子の同定を目指すゲノム薬理学の分野における近年の精力的な研 究によって、 特定の薬物がその活性を示す際に、 特定の結合タンパクと結 合し、 種々の酵素や生体内物質の活性を促進又は阻害することが知られて きている。
例えば、 シクロスポリンゃタクロリムス （F K 5 0 6 ) は、 それぞれ異 なる特定の結合タンパク （ィムノフィリン） と結合して複合体を形成し、 これらの複合体が、 C a 2+Zカルモジュリン依存性脱リン酸化酵素として 発見されたカルシニューリンの酵素活性を抑制して、 最終的にヘルパー T 細胞の活性化を抑制し、 免疫抑制効果を発現する。 このカルシニューリン は、 ヒトのみならず真菌や酵母にも含まれている酵素であり、 その役割の 詳細は不明であるが、 真菌や酵母では、 細胞壁合成に関与することが知ら れている。 したがって、 真菌や酵母において、 カルシニューリンの酵素活 性を抑制すると、 細胞の増殖自体が直接阻害されるとは限らないが、 細胞 壁に異常が認められることが明らかにされている。 発明の開示
本発明者は、 真菌や酵母におけるカルシニューリンの役割について、 さ らには、 従来の抗真菌剤の作用機序について鋭意研究を行った結果、 カル シニューリン活性阻害によって細胞壁の異常又は損傷を発生させた状態で 従来の抗真菌剤を作用させることにより、 真菌細胞の細胞膜におけるエル ゴステロールの合成抑制が顕著になり、 ひいては真菌の増殖が阻害される ことを見出し、 本発明の完成に至った。
すなわち、 本発明によれば、 抗真菌剤に、 カルシニューリンの酵素活性 を抑制する物質が組み合わされてなる抗真菌組成物が提供される。 発明の実施の形態
本宪明の抗真菌組成物は、 主として、 抗真菌剤と、 力ルシェユーリンの 酵素活性を抑制する物質と力 らなる。 抗真菌剤としては、 この目的のために通常使用されている全ての薬剤が 挙げられる。 具体的には、 スルコナゾ一/.レ、 フルコナゾール、 イトラコナ ゾール、 テトラコナゾール、 トリアジメフォン、 トリアジメノール、 プロ ピコナゾーノレ、 ジクロロブトラゾーノレ、 ビテノレナトーノレ、 ペンコナゾ一レ、 フルトリアフオル、 へキサコナゾーノレ、 ミクロブタニノレ、 フノレシラゾーノレ、 フルトリアフオル、 シプロコナゾール、 ジニコナゾール、 ジフエノコナゾ ール、 エポキシコナゾール等のトリァゾール系； ミコナゾール、 ェコナゾ ール、 プロクロラズ、 ィマザリル、 クロトリマゾーノレ、 ケトコナゾ一ノレ、 ビフォナゾーノレ、 イトラコナゾーノレ、 ターコナゾーノレ、 クロコナゾーノレ、 ネチコナゾーノレ、 イソコナゾ一ノレ、 ォキシコナゾ一ノレ、 スノレコナゾー^^、 チォコナゾール、 ラノコナゾール等のィミダゾール系；フェンプロピモル フ、 トリデモルフ等のモルフォリン系；ィプロジオン、 クロゾリネート、 ピンク口ゾリン等のジカルボキシィミド系； フェンプロビジン等のピペリ ジン系；メタラキリル、 ベナラキシル等のァシララ二シン系等の抗真菌 剤；テルビナフイン；アンホテリシン B ； 5—フロロシトシン；ナイスタ チン；グリセオフルビン； トリコマイシン；バリ トイン等が挙げられる。 なかでも、 ミコナゾ一/レ、 ェコナゾ一/レ、 ス /レコナゾーノレ、 テノレビナフィ ンが好ましい。
また、 カルシニューリンの酵素活性を抑制する物質としては、 例えば、 免疫抑制剤が挙げられ、 具体的には、 タクロリムス、 シクロスポリン、 ァ スコマイシン等が挙げられる。
抗真菌剤とカルシニューリンの酵素活性を抑制する物質とは、 使用する 抗真菌剤及びカルシニューリンの酵素活性を抑制する物質の種類、 組み合 わせ等により適宜調整することができ、 例えば、 1 ： 1000〜 100 0 : 1、 好ましくは 1 ： 1 000〜 200 ： 1、 より好ましくは 1 ： 20 0〜200 : 1、 1 : 200〜1 00 : 1、 あるいは 1 ： 100〜10 0 : 1、 さらに好ましくは、 1 : 50〜50 : 1、 1 : 20〜20 : 1、 1 ： 1 0〜1 0 ： 1等の重量比で使用される。 本発明の抗真菌組成物の剤形としては、 軟膏剤、 クリーム剤 （乳剤性軟 膏剤） 、 ゲル剤、 液剤、 ロー^ョン剤、 エアゾール剤、 パップ剤等の各種 外用剤、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤等の経口製剤、 注射剤、 膣坐剤等の剤形が挙げられ、 なかでも外用剤又は膣坐剤が好ましい。 これ らの製剤は、 通常用いられる方法 （例えば、 1 3改正日本薬局方に規定す る方法など） に従って製造することができる。
なお、 本発明の抗真菌組成物は、 抗真菌剤、 カルシニューリンの酵素活 性を抑制する物質以外に、 通常医薬組成物で使用される任意成分を含有す ることができる。
任意成分としては、 例えば、 経口製剤や注射剤であれば、 賦形剤、 結合 剤、 被覆剤、 滑沢剤、 糖衣剤、 崩壊剤、 増量剤、 矯味矯臭剤等が挙げられ、 注射剤であれば、 乳化剤、 溶解補助剤、 分散剤、 安定剤、 p H調整剤、 等 張剤等が挙げられる。
外用剤や膣坐剤であれば、 ヮセリンゃマイクロクリスタリンワックス等 のような炭化水素類、 ホホパ油やゲイロウ等のエステル類、 牛脂、 オリー ブ油等のトリグリセライド類、 セタノール、 ォレイルアルコール等の高級 アルコール類、 ステアリン酸、 ォレイン酸等の脂肪酸、 エチルアルコール、 グリセリン、 1、 3—ブタンジオール等のアルコール類、 非イオン界面活 性剤、 ァニオン界面活性剤、 カチオン界面活性剤、 両性界面活性剤、 エタ ノール、 カーボポール等の増粘剤、 防腐剤、 紫外線吸収剤、 色素、 粉体類、 抗ヒスタミン剤 （例えば、 ジフェンヒ ドラミン、 塩酸ジフェンヒ ドラミン など） 、 鎮痒剤 （例えば、 クロタミトンなど） 、 清涼剤 （例えば、 カンフ ル、 メントールなど） 、 局所麻酔剤 （例えば、 塩酸ジブ力イン、 リドカイ ン、 塩酸リ ドカインなど） 、 抗酸化剤 （例えば、 ジブチルヒドロキシトル ェン、 ピロ亜硫酸ナトリウムなど） 、 ゲル化剤 （力ルポキシビュルポリマ 一など） 、 金属封鎖剤 （エチレンジァミン四酢酸ニナトリウムなど） 、 P H調節剤 （乳酸ナトリウムなど） 、 油成分 （流動パラフィン、 ステアリル アルコールなど) 、 角質移行性促進物質、 皮膚付着性高分子等の成分を、 本発明の効果を損なわない範囲でカ卩えることができる。
なお、 角質移行性促.進物質としては、 ソルビタン脂肪酸エステル （例え ば、 ソルビタントリオレエートなど） 、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステ ル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル （例えば、 ポリオキシ エチレンソルビタンモノステアレートなど） 、 ポリオキシエチレン高級ァ ルコールエーテル （例えば、 ポリオキシエチレンセチルエーテルなど） 、 ポリエチレングリコールモノステアレートなどの界面活性剤、 脂肪酸エス テル （例えば、 アジピン酸ジイソプロピル、 ミリスチン酸イソプロピル、 ミリスチン酸オタチルドデシルなどの炭素原子数 4〜 1 4個のモノカルボ ン酸と炭素原子数 1〜 3個のアルコールとのエステルや炭素原子数 4〜 1 4個のジカルボン酸と炭素原子数 1〜 3個のアルコールとのジエステルな ど） 、 テルぺノィド類 (例えば、 カンフル、 リモネン、 メントールなど) 、 多価アルコール類 (例えば、 グリセリン、 ジグリセリン、 ポリグリセリン、 エチレングリコーノレ、 ポリエチレングリコール、 ソルビトール、 1 , 3— プロパンジォーノレ、 プロピレングリコ一ノレ、 1 , 3—ブチレングリコーノレ など） 、 角質軟化剤 （例えば、 尿素、 サリチル酸など） 、 エタノール、 ォ レイン酸、 ハツ力油、 グリチルリチン酸二カリウムなどを挙げることがで き、 これらの 1種または 2種以上を用いることができる。
皮膚付着性高分子としては、 セルロース誘導体 （例えば、 メチルセル口 ース、 ェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ニトロセノレ口 ースなど） 、 ポリビニノレアノレコール、 スチレン一イソプレン共重合体、 ゼ ラチン、 アタリル酸メチル 'アタリル酸ー 2一ェチルへキシル共重合樹脂 ェマルジョン、 ポリビニノレアセターノレジェチノレアミノァセテ一ト、 ポリビ ニルピロリ ドン、 アミノアルキルメタァクリレート共重合体、 シリコン誘 導体 (例えば、 ジメチルポリシロキサンなど) 、 ポリイソプレンなどを挙 げることができる。
特に、 本発明の抗真菌組成物を外用剤として調製する場合には、 皮膚表 面や角質部分における真菌に対して、 本発明の抗真菌組成物がより作用す るように製剤化することが好ましい。
本発明の抗真菌組成物は、 患者の状態や症状により異なるが、 例えば、 経口投与や注射による投与であれば、 成人 1日、 抗真菌剤として 1〜1 0 0 O m gが 1回〜数回に分けて投与され、 外用剤であれば、 抗真菌剤とし て 0 . 1〜 1 0重量％含有する製剤を適量塗布して用いられ、 膣坐剤であ れば、 抗真菌剤として 0 . 1〜1 0重量％含有する坐剤が 1日に 1回〜数 回投与される。
本発明組成物は、 ヒトゃ動物の真菌感染症を治療するのに有用な抗真菌 組成物であり、 特に、 白癬菌属 （Trichophyton) 、 カンジダ属（Candida) 、 ァスペルギルス属 (Aspergillus)等に起因する局所性又は全身性の真菌感 染症の治療に好適に用いることができる。
以下に、 本発明の抗真菌組成物を、 試験例及び試験例により詳細に説明 する。 なお、 以下の試験例において、 「発育阻止」 とは、 肉眼的に見て、 菌の発育が、 薬物の非存在下と比べて明らかに抑制された状態を意味する。 試験例 1 ： (Candida albicansのミコナゾール感受性に対するタクロリ ムスの影響）
試験菌として、 Candida albicansの標準株である ATCC 90028 (IFM 40213)と ATCC 90029 (IFM 40214)とを用いた。
培養は、 YM寒天培地 （1リットルあたり、 酵母エキス、 麦芽エキス各 3g、 ペプトン 5g、 グノレコース 10g、 寒天 15g) を用いた。
タクロリムス （0. 1 μ g/ml) の存在下、 非存在下でミコナゾ一ルの各濃 度希釈液入りの培地 （0. 005、 0. 01、 0. 02、 0. 03、 0. 04、 0. 05、 0. 08、 0. 1、 0. 15、 0. 2、 0. 25 i g/ml) をそれぞれ作成し、 その培地中で試験菌を 3 0 で 2 4時間〜 4 8時間培養し、 生育を観察した。
その結果、 タクロリムスの非存在下では、 ミコナゾール 0. 05 g/ml力 ら発育阻止が始まり、 0. 1 μ g/ml以上では発育が認められなかった。
一方、 タクロリムス存在下では、 ミコナゾール 0. 01 μ g/mlから発育阻 止が始まり、 0. 03 g/ml以上では発育が認められなかった。 試験例 2 ： (Candida albicansのミコナゾール感受性に対するシク口ス ポリン©影響） .
試験例 1のタクロリムス （0.1/ g/ml) に代えて、 シクロスポリン （10 g/ml) を使用した。
その結果、 試験例 1と同様に、 ミコナゾールの抗真菌作用の増強が認め られた。
試験例 3 ： (Candida albicansのスルコナゾール感受性に対するタク口 リムスの影響）
試験菌及び培養は、 試験例 1とまったく同じものを用いた。
タクロリムス （0.1^ g/ml) の存在下、 非存在下でスルコナゾールの各 濃度希釈液入りの培地 （0.05、 0.08、 0.1、 0.15、 0.2、 0.25、 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5 μ g/ml) をそれぞれ作成し、 その培地中で試験菌を 30 °Cで 24時間〜 48時間培養し、 生育を観察した。
その結果、 タクロリムスの非存在下では、 スルコナゾール 0.5 μ g/mlか ら発育阻止が始まり、 ίμ g/ml以上では発育が認められなかった。
一方、 タクロリムス存在下では、 スルコナゾール 0.15 ;z g/mlから発育 阻止が始まり、 0.5 μ g/ml以上では発育が認められなかった。'
試験例 4 ： (Candida albicansのテルビナフィン感受性に対するタク口 リムスの影響）
試験菌及ぴ培養は、 試験例 1とまったく同じものを用いた。
タク口リムス (Ο. ΐβ g/ml) の存在下、 非存在下でテルビナフィンの各 濃度希釈液入りの培地 （0.2、 0.25, 0.5, 1、 1.5、 2、 3、 5、 7、 10 μ g/ml) をそれぞれ作成し、 その培地中で試験菌を 30°Cで 24時間〜 4 8 時間培養し、 生育を観察した。
その結果、 タクロリムスの非存在下では、 テルビナフイン 5μ g/mlから 発育阻止が始まり、 10 μ g/ml以上では発育が認められなかった。
一方、 タクロリムス存在下ではテルビナフィン 1.5μ g/mlから発育阻止 が始まり、 5 μ g/ml以上では発育が認、められなかつた。 実施例 1
タクロリムス 30 Omg、 ミコナゾーノレ 10 O.mg、 乳糖 20 Omgを 均一に混合して散剤とした。
実施例 2
タクロリムス 30 Omg、 ミコナゾール 10 Omg、 乳糖 20 Omg、 澱粉 1 50 m g、 ェチルセルロース 50 m g、 ポリビュルアルコール 10 mg、 水 1 5 Omgを均一に混合捏和後、 破砕造粒し、 篩別して顆粒剤と した。
実施例 3
タクロリムス 300m g、 ミコナゾーノレ 10 Omg、 ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油 10 m g、 生理食塩水 5 gを加温混合後、 滅菌して注射 剤とした。
実施例 4
タクロリムス 30 Omg及ぴミコナゾーノレ 10 Omgを、 0. 5%力ノレ ポキシメチルセルロース 5 gに懸濁して懸濁液剤とした。
実施例 5
タクロリムス l g、 ミコナゾール 0. 2 g、 白色ワセリン 45 g、 セ タノール 20 g、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 5 g、 ツイーン 80 2 g、 流動パラフィン 5 g、 パラォキシ安息香酸プロピル 0. 1 g、 パ ラオキシ安息香酸メチル 0. 1 g及ぴ蒸留水適量 （全量が 100 gにな る量） を、 約 85°Cの温度に保ちながら混合する。 その後、 連続的に攪拌 しながら約 25 °Cの温度に冷却して、 軟膏剤を得た。
実施例 6
タクロリムス l g、 ミコナゾール 0. 2 g、 モノステアリン酸グリコー ル 10 g、 セタノール 7 g、 流動パラフィン 9 g、 白色ヮセリン 3. 5 g、 プロピレンダリコール 6. 5 g、 ラウリル硫酸ナトリウム 1 g及 ぴ精製水適量 （全量で 100 gとなる量） を、 約 8 5 °Cの温度に保ちなが ら混合する。 その後、 連続的に攪拌しながら約 25 °Cの温度に冷却してク リーム剤を得た。
実施例 7 ,
タクロリムス l g、 ミコナゾール 0. 2 g、 ステアリン酸 2 g、 セタ ノール 1. 5 g、 ワセリン 4 g、 スクヮラン 5 g、 トリ （力プリル 酸 '力プリン酸） グリセリン 2 g、 モノォレイン酸ソルビタン 2 g、 ポ リエチレングリコール 5 g、 ジプロピレングリコール 5 g、 トリエタノ ールァミン 0. 7 g、 イソプロピルアルコール 10 g及び精製水適量 (全量で 1 00 gとなる量） を、 約 70°Cの温度に保ちながら混合する。 その後、 連続的に攪拌しながら約 25 °Cの温度に冷却して、 ローション剤 を得た。
実施例 8
タクロリムス 10 g、 ミコナゾール 2 g、 カカオ脂 25 gを水浴上で低 温にて溶融、 混合し、 坐剤型に流し込み、 1 0個の坐剤を得た。 力ンディダなどの真菌はヒトと同じ真核生物であるため、 その特異的治 療は困難であり、 一般に難治性であるが、 本発明によれば、 従来の抗真菌 剤を、 カルシニューリンの酵素活性を抑制する物質と組み合わせるという 簡便な方法によって、 抗真菌活性のより優れた製剤を得ることができる。 つまり、 カルシニューリンの酵素活性を抑制する物質により、 細胞壁の異 常又は損傷を促した状態で、 抗真菌剤により、 真菌の細胞膜におけるエル ゴステ口ールの合成を阻害することにより、 より強力に抗真菌活性を発揮 させることができる。
したがって、 所望の効果をあげるための抗真菌剤の量をかなり低減する ことができるため、 より安全に抗真菌剤を使用することが可能となり、 ま た、 用量が等しい場合には、 より高いレベルの抗真菌活性を得ることが可 肯 となる。

Claims

請求の範囲
1. 抗真菌剤に、 力ルシェユーリンの酵素活性を抑制する物質が組 み合わされてなる抗真菌組成物。
2. カルシニューリンの酵素活性を抑制する物質が、 免疫抑制剤で ある請求項 1に記載の抗真菌組成物。
3. カルシニューリンの酵素活性を抑制する物質が、 タクロリムス、 シクロスポリン又はァスコマイシンである請求項 1又は 2に記載の抗真菌 組成物。
4. 抗真菌剤が、 トリァゾール系、 イミダゾール系、 モルフォリン 系、 ジカルポキシイミド系、 ピぺリジン系、 ァシララ二シン系の抗真菌剤、 テノレビナフイン、 アンホテリシン B、 5—フロロシトシン、 ナイスタチン、 グリセオフルビン、 トリコマイシン、 バリ トインからなる群から選択され る 1種又は 2種以上の抗真菌剤である請求項 1に記載の抗真菌組成物。
5. 抗真菌剤が、 ミコナゾール、 ェコナゾール、 スルコナゾール、 テルビナフインからなる群から選択される請求項 1に記載の抗真菌組成物。
6. 抗真菌剤とカルシニューリンの酵素活性を抑制する物質との組 み合わせの重量割合が、 200 : 1〜1 ： 1000 :である請求項 1〜 5 のいずれか 1つに記載の抗真菌組成物。
7. 外用剤又は膣坐剤の形態である請求項 1〜6のいずれか 1つに 記載の抗真菌組成物。
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