WO2002009687A1 - Verwendung von n-oleoylethanolamin zur behandlung der schuppenflechte (psoriasis) - Google Patents

Verwendung von n-oleoylethanolamin zur behandlung der schuppenflechte (psoriasis) Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to the use of N-oleoylethanolamine for the manufacture of medicaments for the treatment of psoriasis and the treatment of this disease.
  • N-oleoylethanolamine N- (2-hydroxyethyl) -9 (Z) -octadecenamide
  • N-oleoylethanolamine acts as a structural analogue of ceramides and is able to inhibit acidic ceramidase with an IC 50 value of 500 ⁇ M. In vitro there is a 90% inhibition of acidic ceramidase. Such substances were then searched in connection with pathogenesis research in enzyme defect diseases in order to simulate the accumulation of ceramides in vivo.
  • the differentiation process of keratinocytes can be influenced by N-oleoylethanolamine.
  • This differentiation process also involves selective gene expression of differentiation markers such as Involucrin (FM Watt (1983) Involucrin and other ' markers of keratinocyte terminal differentiation. J. Invest. Dermatol., 81: 100s - 103s) or Transglutaminase-1.
  • the increased expression of these genes is on the one hand a marker for keratinocyte differentiation and on the other hand causally involved in this.
  • D-erythro-spingosine or C ⁇ -ceramide (N-hexanoyl-D-erythro-sphingosine) also for expression of the differentiation markers involucrin and
  • Transglutaminase-1 lead This gene regulatory effect is specific because the markers for basal keratinocytes such as keratin-5 and keratin-14 are not induced. In the in-vitro investigations carried out, it was then examined to what extent the induction of the above-mentioned. Differentiation markers in basals
  • Keratinocytes can instead of the exogenous addition of the ceramides C 2 or C ⁇ also be carried out by the addition of inhibitors which are able to inhibit the endogenous ceramide breakdown in the cells and thus to increase the steady state of endogenous ceramide.
  • N-oleoylethanolamine like exogenously added ceramides, is able to significantly increase the expression of the differentiation markers involucrin and transglutaminase-1. This effect is shown in Figure 1.
  • Vitamin D 3 analogues such as B. Caiciprotriol or tacalzitol are routinely used today as topical medicines to treat psoriasis. An essential feature of J
  • FIG. 1 Description of the pictures: FIG. 1:
  • the gene expression was standardized as RT-PCR (measure for the mRNA of a cell) based on the expression of a household gene (here ⁇ -actin).
  • the base expression of unstimulated cells was set as 1. The induction of involucrin increases by a factor of 15 after 48 hours, while the induction of transglutaminase-1 already reaches a factor of 48 after 24 hours.
  • the induction of these differentiation markers in the basal primary keratinocytes is necessary for the differentiation of the keratinocytes.
  • the expression of the basal yi keratins structural elements in the proliferating keratinocytes, they are not further synthesized in differentiation processes, keratin-5 and keratin-14, was monitored.
  • FIG. 2A is a diagrammatic representation of FIG. 2A.
  • Psoriasis cooker that was left untreated for four days. In addition to reddening and scaling of this skin change, it can be seen above all that the skin change protrudes well above the level of the skin, i. H. it is a PIaque. This is due to the fact that the epidermis is thickened and has developed as an inflammatory infiltrate in this area of the skin.
  • FIG. 2 B is a diagrammatic representation of FIG. 2 B.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von N-Oleoylethanolamin zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Schuppenflechte (Psoriasis) sowie die Behandlung dieser Erkrankung.

Description

Verwendung von N-OIeoylethanolamin zur Behandlung der Schuppenflechte
(Psoriasis)
Die Erfindung betrifft die Verwendung von N-Oleoylethanolamin zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Schuppenflechte (Psoriasis) sowie die Behandlung dieser Erkrankung.
N-Oleoylethanolamin [N-(2-Hydroxyethyl)-9(Z)-octadecenamid] der Formel
Figure imgf000002_0001
ist eine seit langem bekannte farblose, bei Raumtemperatur feste Substanz, die gut löslich ist in Ethanol. Pharmakologische Effekte wurden erstmals beschrieben von Sugita et al. (Sugita M., Williams M., Dulaney J.T. and Maser H.W. (1975) Ceramidase and ceramide synthesis in human kidney and cerebellum. Biochim. Biophys Acta, 398: 125 - 131 ). Die Herstellung erfolgt durch Umsetzung von Oleoylchlorid mit Ethanolamin und ist beschrieben von Sugita et al. (Sugita M., Dunlaney J.T, Maser H. W. (1972) Ceramidase deficiency in Farber's disease (lipogranulomatose) Science 178: 100-1102).
N-Oleoylethanolamin fungiert als Strukturanalogon von Ceramiden und vermag die saure Ceramidase zu hemmen mit einem ICso-Wert von 500 μM. In-vitro kommt es dabei zu einer 90%igen Hemmung der sauren Ceramidase. Solche Substanzen wurden damals im Zusammenhang mit der Pathogeneseforschung bei Enzym-Defekt-Erkrankungen gesucht, um die Akkumulation von Ceramiden in- vivo zu simulieren.
Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, dass der Differenzierungsprozess von Keratinozyten durch N-Oleoylethanolamin beinflusst werden kann. Während des Differenzierungsprozesses in den Keratinozyten kommt es zu einer selektiven Wanderung der Zellen von der basalen Schicht in suprabasale Bereiche der Haut (F. M. Watt (1984) Selective migration of terminally differentiating cells from basal layer of cultured human epidermis. J. Cell. Biol. 98: 16 - 21 ). Im Rahmen dieses Differenzierungsprozesses erfolgt auch eine selektive Genexpression von Differenzierungsmarkem wie Involucrin (F. M. Watt (1983) Involucrin and other' markers of keratinocyte terminal differentiation. J. Invest. Dermatol., 81 : 100s - 103s) oder Transglutaminase-1. Die vermehrte Expression dieser Gene ist einerseits ein Marker für die Keratinozytendifferenzierung, andererseits hieran kausal beteiligt.
Neben den bekannten Stimuli für die Induktion der Keratinozytendifferenzierung in basalen Keratinozyten in Zellkultur wie etwa Calcium oder Luftkultur konnte zunächst gezeigt werden, dass synthetische Ceramide wie C2-Ceramid (N-Acetyl-
D-erythro-spingosin) oder Cε-Ceramid (N-Hexanoyl-D-erythro-sphingosin) ebenfalls zur Expression der Differenzierungsmarker Involucrin und
Transglutaminase-1 führen. Diese genregulatorische Wirkung ist spezifisch, da die Marker für basale Keratinozyten wie Keratin-5 und Keratin-14 nicht induziert werden. In den durchgeführten in-vitro Untersuchungen wurde sodann untersucht, inwieweit die Induktion von den o. g. Differenzierungsmarkem in basalen
Keratinozyten statt durch exogene Zugabe der Ceramide C2 oder Cε auch durch die Zugabe von Hemmstoffen erfolgen kann, die in der Lage sind, den endogenen Ceramidabbau in den Zellen zu hemmen und damit das Fließgleichgewicht an endogenem Ceramid zu erhöhen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass N-Oleoylethanolamin in der Lage ist, ähnlich wie exogen hinzu gegebene Ceramide, die Expression der Differenzierungsmarker Involucrin und Transglutaminase-1 deutlich zu erhöhen. Diese Wirkung ist in Abbildung 1 dargestellt.
Eine Induktion dieser Differenzierungsmarker kann in menschlichen Keratinozyten auch beobachtet werden, wenn sie mit Vitamin D3 Analoga behandelt werden. Vitamin D3 Analoga wie z. B. Caiciprotriol oder Tacalzitol werden heute routinemäßig als topisch angewendete Arzneimittel zur Behandlung der Schuppenflechte (Psoriasis) eingesetzt. Ein wesentliches Merkmal der J
Hautveränderungen bei Psoriasis-Patienten ist eine Störung der Keratinozytendifferenzierung. Genauer gesagt kommt es auf Grund einer überschiessenden Vermehrung basaler Keratinozyten (Hyperproliferation) und einem drastisch erhöhten Tum-Over zu einer Verdickung der Oberhaut " (Akaπthose), die zudem mit Differenzierungsstörungen der Keratinozyten - einhergeht. So kommt es nur zu einer unvollständigen Ausdifferenzierung der Keratinozyten. Es wird heute davon ausgegangen, dass ein wesentlicher Anteil der therapeutischen Wirkung der Vitamin D3 Analoga auf ihre Fähigkeit zurückzuführen ist, die Differenzierung von Keratinozyten zu induzieren, in dem an der Differenzierung beteiligte Gene wie Traπsgiutaminase-1 und/oder Involucrin induziert werden. Da in den in-vitro Untersuchungen überraschenderweise festgestellt wurde, dass eine Induktion der genannten Differenzierungsmarker auch durch eine Behandlung von kultivierten Keratinozyten mit N- Oleoylethanolamin möglich ist, wurden daraufhin in-vivo Untersuchungen durchgeführt, um zu überprüfen, inwieweit eine topische Behandlung läsionaler Haut von Patienten mit Schuppenflechte mit einem N-Oleoylethanolamin-haltigen Hydrogel zu einer Besserung der Hautveränderungen führen würde.
Im Rahmen eines an zwei Patienten mit Schuppenflechte durchgeführten Heilversuches ergab sich, dass eine Behandlung eines ausgewählten Schuppenflechte- herdes mit einem N-Oleoylethanolamin-haltigen Hydrogel, das unter Okklusivbe- dingungen auf die Haut aufgebracht wurde, zu einer raschen Besserung der klinischen Symptomatik führte. Bei beiden Patienten kam es innerhalb von 3 bzw. 8 Tagen zu einer signifikanten Reduktion der Dicke der psoriatischen Plaques und einem völligen Verlust der Schuppung. Bemerkenswert ist, dass sich dieser klinisch erkennbare therapeutische Erfolg vergleichsweise rasch einstellte. Während eine Behandlung mit topischen Vitamin D3 Derivaten in der Regel eine 2 - 3 wöchige Behandlung erfordert, um ein derartiges Ergebnis zu erzielen, konnte dies im Falle des N-Oleoylethanoiamin- haltigen Hydrogels bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden. Diese Wirkung ist in Abbildung 2A und 2B dargestellt.
Beschreibung der Abbildungen: FIG. 1:
Gen-Expression der Differenzierungsmarker Involucrin und Transglutaminase-1 in primären humanen Keratinozyten nach einer Gabe von 10μM N- Oleolyethanolamin zwischen 0 und 48 Stunden nach der Stimulation. Die Genexpression wurde als RT-PCR (Mass für die mRNA einer Zelle) bezogen auf die Expression eines Haushaltsgens (hier ß-Actin) normiert. Die Basisexpression von unstimulierten Zellen wurde als 1 gesetzt. Die Induktion von Involucrin steigt um den Faktor 15 nach 48 Stunden, während die Induktion von Transglutaminase- 1 schon nach 24 Stunden einen Faktor von 48 erreicht. Die Induktion dieser Differenzierungsmarker in den basalen primären Keratinozyten (prolieferierende Zellen, mit geringer Expression der Differenzierungsmarker) ist notwendig für die Differenzierung der Keratinozyten. Als weitere Kontrolle wurde die Expression der basaleYi Keratine (Strukturelemente in den prolieferiereπden Keratinozyten, sie werden bei Differenzierungsprozessen nicht weiter synthetisiert) Keratin-5 und Keratin-14 verfolgt.
FIG. 2A:
Psoriasisherd, der für vier Tage unbehandelt belassen wurde. Man erkennt neben einer Rötung und Schuppung dieser Hautveränderung vor allen Dingen, dass die Hautveränderung deutlich über das Niveau der Haut hinausragt, d. h. es handelt sich um eine PIaque. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Oberhaut verdickt ist und sich als entzündliches Infiltrat in diesem Hautareal ausgebildet hat.
FIG. 2B:
Psoriasisherd nach einer viertägigen Behandlung mit einer N-Oleoylethanolamin- haltigen Cremepräparation. Man erkennt hier, dass es zu einer deutlichen Rück- bildung der Hautrötung und Schuppung gekommen ist. Besonders bemerkenswert ist jedoch, dass die Hautveränderung sich nach dieser kurzen Behandlungszeit deutlich abgeflacht hat. Es ist nicht mehr zu erkennen und auch nicht mehr zu tasten, dass die Hautveränderung über das Niveau der Haut hinausragt, vielmehr handelt es sich jetzt morphologisch um einen Fleck. Dieser Hautzustand entspricht iinerri Psoriasisherd, der kurz vor der Abheilung steht.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Psoriasis-Erkrankung.
2. Verwendung von N-Oleoylethanolamin bei der Behandlung von Psoriasis.
GEÄNDERTE ANSPRÜCHE
[beim Internationalen Büro am 21. Dezember 2001 (21.12.01) eingegangen; ursprüngliche Anspruch 1 geändert; alle weiteren Ansprüche unverändert (1 Seite)]
1. Verwendung von N-(2-Hydroxyethyl)-9(Z)-octadecenamid zur Beeinflussung der Keratinozytendifferenzierung bei der Behandlung der Psoriasiserkrankung.
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