WO2001042204A1 - Composes sulfamides aromatiques phenyle ou benzyle n-substitues et leurs applications - Google Patents

Composes sulfamides aromatiques phenyle ou benzyle n-substitues et leurs applications Download PDF

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WO2001042204A1
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aromatic
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benzyl
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Donglu Bai
Weizhou Chen
Yunxin Bu
Yiping Wang
Yueli Dong
Aili Kang
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Shanghai Institute Of Materia Medica Chinese Academy Of Science
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the present invention relates to N-substituted benzyl or aromatic sulfonamide compounds, that is, N- (3,5-bis-disubstitutedcarbamyl 4-hydroxy) benzyl (or aromatic sulfonamide compounds and physiologically acceptable salts thereof.
  • Li Liangquan et al. Reported the synthesis of tacroline i and its antiarrhythmic activity (Li Liangquan et al., Chinese Science, 1997, 7, 723; Yinzhou et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1979, 14, 710). Phase ⁇ The chemical structure of tacroline is studied and its physiological activity has been studied (Sun Cun ', Chinese Journal of Pharmaceutical Sciences, 1981, 16. 564; 1986, 21, 692; Lin Mulan et al., Chinese Journal of Pharmaceutical Sciences, 1982, 17, 212; DM , St our et al. J. Med. Qiem., 1983, 26, 808; 1984, 27, 1347; 1985, 28, 295; 1989, 32, 1910; RJ Chorvat et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2494.).
  • tamoxaline is a completely antiarrhythmic drug, it can be given to patients with arrhythmia, and the ventricular premature beat can disappear in 2 to 3 days. Intravenous injection or infusion can significantly reduce ventricular premature beats, ventricular tachycardia, and even disappear. However, after oral administration for more than one month, the patient's skin had reversible pigmentation, which gradually subsided after stopping the drug. This is related to the oxidation of certain groups of quinololine in the skin or instability in the liquid.
  • the purpose of the present invention is to find a new class of drugs that are effective against tacroline and can overcome the shortcomings of tacroline.
  • a class of N-substituted benzyl or * S aromatic sulfonamide compounds has the general formula:
  • ⁇ Qianhe County substituted by alkyl, alkoxy, nitro, halogen, substituted amino
  • the preparation steps are:
  • Compound ⁇ can be prepared from Mannich reaction of substituted aminophenol with formaldehyde and secondary amine
  • Compound B — 87823 can significantly reduce ventricular premature beats (3 ⁇ 43 ⁇ 4 rate 77%), inhibit the incidence of ventricular tachycardia by 73%, and the incidence of ventricular premature beats inhibited by normorline is 50%.
  • Compound ⁇ 87823 can also counteract ectopic rhythm of guinea pig papillary muscle induced by aconitine (Chen Hongzhuan et al., Journal of Shanghai Second Medical University, 1989, 9, 105). Test negative for Ames. See Table 3 for pharmacological effects of each compound.
  • louM 10 101 ⁇ 2 The prevention index and treatment index in Table 3 are acute toxicity tests in rats.
  • the half lethal dose (LD 5 ) is calculated, and the rat aconitine arrhythmia is used to calculate the anti-arrhythmic effect. 50 )!
  • Therapeutic tests find an effective amount (ED). Then take LD 5 .
  • the value of ED 50 is taken as the prevention index, LD 5 .
  • the value of ED is used as a therapeutic index »To examine the antiarrhythmic properties of these compounds From Table 3 it can be seen that the B-87823 salt « has the highest prevention and treatment index.
  • the present invention is illustrated by the following preparation examples, but the present invention is not limited thereto.
  • B-86835 was also prepared by the above steps.
  • N_ [3, 5-bis (1-pyrrolemethyl) -4-hydroxy] benzyl-4-chlorochlorosulfonamide B-87829) 1.
  • ⁇ ethylamine (0.77ml)
  • p-chlorobenzenesulfonyl chloride 1.2g.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residual solid was washed with water and recrystallized from ethanol to obtain N- (4-hydroxybenzyl) -p-chlorobenzenesulfonamide (1.2g), mp 187-189 ° C.

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Description

N—取代苄基或 芳香磺酰胺化合物及其用途 技术领域
本发明涉及 N-取代苄基或 芳香磺酰胺化合物即 N— ( 3， 5—双—二取代氨甲 4―羟基)苄基 (或输芳香磺酰胺化合物及其生理可接受的盐。
技术背景
李良泉等曾报导常咯啉 i的合成及它的抗心律失常活性(李良泉等， 中国科学， 1997， 7， 723; 隱洲等， 药学学报， 1979， 14 , 710)后， 国内夕卜科学家又相^ 常咯啉的化学结构进行 并进行了生理活性的研究 (孙存 ' ， 药学学报， 1981， 16. 564; 1986， 21 , 692; 林木兰等， 药学学报， 1982, 17， 212; DM, St our等 J. Med. Qiem. , 1983, 26 , 808; 1984 , 27， 1347; 1985 , 28 , 295; 1989， 32， 1910; R. J. Chorvat等， J. Med. Chem. , 1993， 36， 2494. )。
Figure imgf000003_0001
虽然常咯啉是一个徹抗心律失常药， 给心律失常患者口 J¾j¾， 2- 3天可使室性早 搏消失。 静脉注射或滴注可使室性早搏、 室性心动过速明显减少， 甚至消失。但口 服一个月以上， 患者的皮肤有可逆性色素沉着，停药后可逐渐消退。这与常咯啉的 中某些基团在皮下氧化或 «液中不稳定有关。
发明目的
本发明目的是为了寻找抗心律失常一类效 于常咯啉并能克服常咯啉不足 之处的新药。
技术方案
一类 N―取代苄基或 *S芳香磺酰胺化合物通式为：
Figure imgf000003_0002
1、 当 R' =H n=l,2时， 化合物 为
Figure imgf000004_0001
^ =被烷基， 烷氧基， 硝基， 卤素， 取代氨基取代的錢和縣
NR2 =
Figure imgf000004_0002
2、 当 R' =烷基， n=0时， 化合物通式为
Figure imgf000004_0003
3
Ar =被烷基， 烷氧基， 硝基， 卤素， 取代氨基取代的«和萘基 2 = N(CnH2n+1)2, N^CH2)m, ^O, Ν^ΝΗ 等， ra= 4, 5, 6 化合物¾¾¾以下 法获得
ArS02Cl +
Figure imgf000004_0004
i、 4 + 2HCHO十 2腿 2 —— *■
Figure imgf000004_0005
2
Figure imgf000004_0006
— 2 —
更正页（细则第 91条) 化合物 以下旅获得 '· i、
Figure imgf000005_0001
3
Figure imgf000005_0002
也可采用 ¾S行曼尼希反应然后！ ^取代的磺酰氯反应获得， 具体步骤如下:
Figure imgf000005_0003
再制成人体可接受的盐。
实施本发明较为详细描述如下：
• 通式
Figure imgf000005_0004
2
Ar =被焼基， 烷氧基， 硝基， 卤素， 取代氨基取代的絲和鍵 2 = N(CnH2n÷1)2, N^CH2)m, N^O, N^ H等， m= 4， 5 , 6 η= 1)2, 制备步骤为：
1、 将取代的芳香磺銑氯与羟苄胺反应生成相应的芳香磺酰胺
— 3 —
更正页（细则第 91条） 2、 磺 « 甲酸和仲 «行¾1希 (Mannicli)反应得二胺化合物
3、 ±¾f得的二胺化^^与无机 «机酸 «相应的盐 5。
ArS02Cl+ ArS02NH(CH2)n-(Q)— OH
Figure imgf000006_0001
4
Figure imgf000006_0002
2
Figure imgf000006_0003
5
Figure imgf000006_0004
3
Ar = ¾¾¾, 烷氧基， 硝基， 卤素， 取代氨基 ί R2 = N(CnH2n÷1)2,
Figure imgf000006_0005
4， 5, 6
制备步骤为：
1、 将取代的芳香磺酰氯与 4—氨基— 2，6—双—二取代氨甲基苯酷直^!合,生成 磺赚
2、 磺赚 ¾ 酸«生理可接受的盐 Zo
化合物 ^可由取代的氨基苯酚与甲醛和仲胺经曼尼希反应制得
― ― 更正页 （细则第 91条)
Figure imgf000007_0001
6 3
Figure imgf000007_0002
7
R
的相似步骤获得。
Figure imgf000007_0003
即：
1、 由芳香磺酰氯与对氨基苯酚缩合， 生成相应的磺酰胺 n=0);
2、 磺酰胺 n=0)再与甲醛和仲胺反应， 生成二胺
3、 二胺 3最后与酸生成盐 7。 采用 ？ 的化合物
Figure imgf000007_0004
见表 1
― 0 ― 表 1
Figure imgf000008_0001
化合物编号 Ar n NR, ¾为
Figure imgf000008_0002
化合物编号 Ar R'
Figure imgf000008_0003
本发明对通式为 ArS02 的各化合物制成生
Figure imgf000009_0001
理可接受的盐 ， 采用实验性心律失常动物 β研究它们的抗心律失常活性， 实 验模型和结果如下-
1、 采用麻醉大鼠， 开胸暴露心脏， ^1冠^ ¾脉前降枝， 急性心肌 « 诱发心律失常 β 实验 法学， 人民卫生出版社， 北京， 1991年第二版 1022 页)中化合物 Β— 87823能明显降低室性早搏 ( ¾¾率77% )，抑制室性心动过速发生率 73%， 而常咯啉抑制室性早搏的发生率为 50%。
2、 北草乌头碱诱 鼠心律失常翻（陈维洲等， 中国難学报， 1983， 4 , 247. )中， 化合物 Β—87823的预防性给药的 ED50为 2. 8mg/kg , 预防指数为 37; 治疗 性给药的治疗剂量为 5. 9士 0. 5mg/kg , 治疗指数为 18， 常咯啉 ED5。为 3mg/kg。
3、 在哇巴因诱发豚鼠心律失常 (陈维洲等，中国 ¾学报， 1983， 4 , 247) 中， 化合物 B - 87823和常咯啉均能显著提高哇巴因诱发室性早搏， 室性心动过速和 心室颤动所需哇巴因的用量。
4、 对缺氧 引起豚鼠离体心脏灌流（董月丽等， 药学学报， 1995， 30 , 577) 所诱发的心率失常 Β— 87823也有显著的抑制作用。
5、 化合物 Β— 87823也能对抗北草乌头碱诱发离体豚鼠乳头肌异位节律（陈红 专等， 上海第二医科大学学报， 1989， 9 , 105) 。对 Ames试验呈阴性。 各化合物药 理作用见表 3。
6、 在豚鼠乳头状肌细胞快反应动作电位模型中 (药理实验力法学， 人民卫生出 版社，北京， 1991年第 2版 563页）， 测得化合物 B- 87823能降低动作电位幅度和零相最 大除极速率，延长动作电位复极 90%的时程和有效不应期 (见表 4)。 7、 在兔窦房结优势繊细胞慢反应动作电位觀中 (難实验 法学' 人民卫 生出版社，北京， 1991年第 2版 563页）， 化合物 B-87823可使零相最大除极速率和 4相 自动复 «率降低，减少动作电位幅度 (见表 5)
8、 在清醒狗 Harris二期结扎冠«脉诱发迟发性心律失常觀中 ( Harris,
A. S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion. Circulation Res 1950; 1:1318-1328)， 测 得化合物 B- 87823口 药能显著减少结性和室性早搏，明显减少阵发性室性心动过 速(见表 6)。
9、 在豚鼠离体心脏缺血再灌注损伤模型中（Woodward, B. A model of ventricular fibrillation in the isolated rat heart. J Pharmac Met 1981; 6:219-231)，化合物 B-87823能明显抑制再灌注损伤引起的室颤 ( JE¾7)。
对抗大鼠心律失常的作用
Figure imgf000011_0001
化合物编号 Ar R' n NR, 预防指数 治疗指数
Figure imgf000011_0002
B-86817 B-86816的对乙酰氨基笨磅酸酯 4.0
Figure imgf000011_0003
表 4: 8^823对豚鼠乳头; tm¾W&feS应动作电位的电生理作用 ( 士 SD，n-6， *P<0.05, **P<0.01)
Figure imgf000012_0001
表 5: 87823对兔窦房结优势起搏细胞慢反应动作电位的电生理作用
( 士 SD,n=5， 》P<0.05， »*P<0.01)
Figure imgf000012_0002
表 6： 87823口 »纏狗 Har Γ i s二期 LS^¾脉诱^S发性心律失常 的作 ffl( SD， n=6, *»P<0.01)
Figure imgf000012_0003
表 7: 对豚鼠离体心脏％fiL ¾注掼伤引起的室廉的作用
药物 n 室 Si^率
ouM 17· 100¾
louM 10 10½ 表 3的预防指数与治疗指数是 大鼠急性毒性试验，求出半数致死量 (LD5。)， 再 用大鼠乌头碱心律失常 分别进 fi¾防性 «求出^ 5^¾量( ED50)！ 治疗性试 验求出有效量 (ED)。 然后以 LD5。： ED50的值作为预防指数， LD5。： ED的值作为治疗 指»考察这些化合物的抗心律失常 从表 3中可以看出 B— 87823盐«的预 防和治疗指数为最高。
较佳实施例
用制备实施例 ¾ ^步说明本发明， 但不限制本发明。
实施例 1
N— [ 3,5 -双（ 1-哌啶甲基）
Figure imgf000013_0001
B- 87836)
1、 1一鎌酰氯 ( ， 4g)的二氧六环 ( 20ml)溶液在鮮下滴加 氨基酚 ( .5g) 的二氧六环 (40ml)溶液中， 在室温继续灘 4.5小时。 将反应液倒入水中， 固体过 滤， 用乙醇重结晶， 活性炭脱色， 得 N—(对羟基苯基)— 1一萘磺 ,4.2g)， mp 195— 196'C。
2、 N- ( ¾s^S) - . og) , 37%甲醛水溶液 (4.5g)和哌啶
( 5.6g)在乙醇 ( 100ml)中加热回流 50小时， 蒸除乙醇加入氯仿。 有机层用水洗后经 无 7jNa2S04 燥。 减压蒸除氯仿， 残留物加水括擦即成固体， 用乙醇重结晶得
(1.4g), mpl97-198°C
HNMR(CDC13): 1.30 - 150(m, 12H) , 2.10-2.21(m, 8Η)， 3.28( S, H) , 6.45( S, 2H) ,
7.24-8.04(m, 6Η) , 8.56(m,lH)
元素分析： C28H35N303S理论御： C 68.12; H 7.15; N 8.51
实验值％： C 67.96; H 7.16; N 8.56
B- 86835也由上述步骤制得。
实施例 2
N— [ 3， 5—双 ( 1一吡 1 烷甲基）一 4一羟 雜一 4一氯苯磺 @¾ B - 86810) 将对氯苯磺酰氯( 1 · Og)的四氢呋喃 ( 5ml)溶液滴加至 2， 6—双 ( 1一 P比咯烷甲基） -4 一氨基苯酚 (1.3g)的四氢呋哺 (5ml)溶液中， 在室温继续簾 4小时。减压蒸除 溶剂， 残澄溶于水后用 2N K0H溶液中和， 混合物用乙酸乙酯提取。有觀 用水、 NaCl溶液洗涤， ¾| a2S04亍燥。 减压除去■， 残留物经¾^¾^析 ( CH3C00Et ： Oi30H H40H= 9 : 1 : 0.05) , 所得固体用乙酸乙酯重结晶， 得]^( 1.3g), mp 187— 188 'C。
HNMR(CDC13): 1.72-2.08(m, 8H) , 2.56-2.88(m, 8H)， 3.88(S,4H) ,6.90(S,2H) ,
7.36(d， 2H)， 7.64(d,2H) , 10.18( brS, 2H)
— 11 — 更正页（细则第 91条) 元素分析： C22H28N3C103S理论值％: C 58.71; H 6.27; N 9.34; CI 17.88
实验值％： C 58.87; H 6.39; N 9.44; CI 17.79 用上述步骤也可制备 B— 86808， B— 86816, B— 86818
实施例 3
N— [ 3， 5—双 ( 1—吡咯烷甲基）― 4―羟¾]雜― N—乙基— 4一甲基苯磺酰胺 ( B -86809)
1、 在灘下将 2， 6—双 (1一吡啶垸甲基 )— 4一乙酰氨基苯酚 (5.6g)的四氢呋 喃 (5ml)溶液滴加至氢化铝锂 ( 2.7g)的四氢呋哺 ( 25ml)溶液中， 力 ϋ热回流 5小时。在 冰浴冷却下向反应物滴加水和 20% NaOH水溶液， 吸滤， 滤渣用四氢呋喃洗涤。 洗滤 液合并减压除去溶剂， 残留物经硅胶柱层析 (CH3COOEt ： CH3OH： NH40H=5： 1 ： 0.1) 得 2， 6—双 (1一吡咯烧甲基）一4—乙氨基苯酚 (3.9g)。
H M (CDC13)： 1.16( t， 3H)， 1.44— 1.94(m， 8H) , 2.24- 2.66( ra, 8Η) ,2.98(q,2H) ,
3.52(s, 4H) , 6.17( s,2H)
2、 2， 6—双 ( 1—吡咯烷甲基）― 4―乙氨基苯酚 ( 2 · 6g)和对甲苯磺酰氯( 1. lg) 溶于四氢呋喃 (20ml)中， 在 6(TC搅摔反应 3小时。 处理和纯化方法同实施例 2。 固体用 乙酸乙酯重结晶得产物 (1.9g)， mp 119— 120。C。
HNMR(CDC13)： 1.2K t, 3H) , 1.60-2.12(ra, 8H) , 2.5K s, 3H)， 2.68-3.20(m,
10H) , 3.85(s, 4H)， 6.92( s,2H) , 7.39(d, 2H) , 7.77(d, 2H) 元素分析: C25H15N304S理论值％： C 65.61; H 7.70; N 9.18
实验值％： C 65.46; H 7.80; N 8.95
实施例 4
N_ [ 3， 5—双（ 1—吡咯垸甲基）一 4―羟基]苄基— 4一氯苯磺酰胺 ( B- 87829) 1、 向对羟苄胺 ( 0.68g)乙 10ml)溶液分别加 ΛΞ乙胺 ( 0.77ml) 和对氯苯磺 酰氯（ 1.2g)。 反应混合物在室温搅拌 4小时后减压蒸除溶剂。 残留固体用水洗后 用乙醇重结晶，得 N— (4—羟基苄基)—对氯苯磺酰胺 (1.2g)， mp 187—189°C。
2、 N— (4—羟基苄基）—对氯苯磺酰膨 0.74g)、 吡咯烷 (0.68m 和 37 ¾甲醛 7j溶液 ( 0. SSm 在乙醇 ( 5ml)中加热回流 3小时。 减压蒸除溶剂， 残留物经硅胶柱 层析 ( CHsCOOEt ： CH30H： H40H=9： 1： 0.05) , 所得固体用乙醇重结晶， 得
(0.84g); mp 112— 113。C。
HNMR(CDC13)： 1.57-1.97( 111, 8H) , 2.33-2.72(m, 8Η) , 2.63( s , 4Η) , 3.97( s , 2Η) ,
6.8Κ s, 2Η)， 7.42(d,2H) , 7，75(d， 2Η) 元素分析- C23H3ON3C103S理论值^ C 59.53; H 6.52; N 9.06; CI 7.64
实验值％： C 59.50; H 6.63; N 8.99; CI 7.57
实施例 5
N_ [ 3， 5 -双 ( 1—吡輸甲基） - 4―羟¾]苄基一 4一甲氧基苯磺 B- 87823) 硫 ^¾
1、 对羟苄膨 59g)的二甲基甲酰膨 410ml)溶液在冰水冷却下加入对甲氧基苯 磺酰氯 (100g)， 混合物灘至固儘解。 在 10'C以下滴加 ΛΗ乙膨 76ml)， 加毕继 续»1小时。 反应物 Λ水 (51)中， 搅匀后将析出固体抽滤， 水洗。 滤饼悬浮在 7jC( 11)中,用 30% NaOH溶液调节 pH至 12， 混合物舰后赚用浓盐酸调¾¾至 2— 3。 静置 30分钟后， 析出的固体经抽滤、 水洗、 千燥、得 N—( 4—羟基苄基)一对甲氧基 苯磺酰膨 112g)，系白色固体， mp 161— 162。 (。
HNMR( CD3OD)： 3.70( s, 3H)， 3.76(s， 2H)， 6.48(d，2H)， 6.82(d,2H) , 6.86(d,
2H)， 7.56(d,2H)
元素分析： C14H15N04S理论值％： C 57.34; H 5.12; N 4.78
实验值％： C 57.22; H 5.16; N 4.65
2、 将 N— (4—羟基苄基）—对甲氧基苯磺嚇 50g)的乙醇 (300ml)溶液、 吡咯 烷 (36g)和 37%甲 J溶液 (65ml)的混合物加热回流 3小时。 减压蒸除溶剂所得油状 物溶于氯仿 (200ml)中， 用稀盐酸萃取， 溶液用氯仿洗漆后加 Λϋ量浓氨水。 析出油状物用氯仿提取数次， 合并有机相用无 7j a2S04干燥。 减压蒸除溶剂后的油 状物用翻—乙鍾结晶， 得 N—[3，5 -双 (1一吡麟甲基)— 4一羟 ffi苄基一4 - 甲氧基苯磺酰膨 65g)， mp 102—103'C。
HNMR(CDC13): 1.77-1.86(m, 8H)， 2.53-2.63(m, 8H)， 3.68( s,4H) , 3.86( s,3H)
3.97( s, 2H), 6.86(s，2H), 6.95(dd, 2H)， 7.78( dd, 2H)
元素分析： C24H33N304S理论值 C 62.72; H 7.24) N 9.14
实验值％： C 62.67; H 7.49; N 9.22
化合物 B— 87822， B- 87828, B— 87829也用 ± ^步翻得。
3、 上述游 75g)在 2N¾酸中生成硫酸盐( 86g), 含 3^结晶水， 可用水 一异 重结晶， πιρ125—140· (：。
HNM ( D20)： 2.00-2.13(m, 4H) , 2.14— 2.25(m， 4H) , 3.12- 3.22( m, H) , 3.45
-3.55(m,4H) , 3.90(s， 3H)， 4.20(s,2H) , 4.33(s, 4H) , 7.02(d, 2H), 7.28(s, 2H) , 7.66(d， 2H)
— 13 — 更正页（细则第 91条) 元素分析： C24H33N304S · H2S04 · 3H20
理论值％： C 47.06; H 6.70; N 6.86; S 10.48
实验值％： C 47.00; H 6.98; N 6.87; S 10.65
实施例 β
N— [ 3， 5—双 ( 1—吡咯垸甲基）― 4 -羟 S雜— N—甲基— 4 -乙酰氨基苯磺酰 膨 B— 87827)
1、 等克^ P量对甲氨基苯酚硫 和对乙酰氨基苯磺酰氯与加倍克 ^^量 三乙^ ¾乙醇中室温反应 4小时。 减压蒸除溶剂后残留物加入乙醚提取,醒分别用 2N盐酸、 饱和 NaHC03水溶液和水洗涤。有机层经无水 Na2S04干燥， 蒸除溶剂后的固 体用乙醇重结晶， 得 N—( 4—羟基苯基)— N—甲基—对乙醜氨基苯磺酰胺， mp 202 一 203 °C。
HNMR(CDC13)： 2.07( s , 3H) , 3.03( s, 3H) , 6.64(d,2H) , 6.82(d,2H) , 7.36(d,
2H)， 7.70(d，2H)
元素分析： C15H16N204S理论值％： C 56.23; H 5.03; N 8.75
实验值％： C 56.21; H 4.99; N 8.74
2、按实施例 4相同操作 N— (4—羟基苯基)— N —甲基—对乙酰氨基苯磺酰胺 与吡咯和甲醛水溶液在乙醇中室温反应 5小时， 所得固体用水-乙醇重结晶， 得产 物， mp 96— 97°C：。
HNM (CDC13) = 1.64-1.89(ra, 8H)， 2.17(s, 3H) , 2.39-2.68( m, 84Η) , 3.09(s,
3Η)， 3.64( s, 4Η) , 6.73( s,2H) , 7.43(d, 2Η) , 7.57(d, 2Η)， 8.02( brs, 1Η)
元素分析: C25H34N404S · 1/2 H20理论值％： C 60.58; H 7.12; N 11.30
实验值％： C 60.58; H 7.18; N 11.42 上述步骤也可用于化合物 B— 87825， B- 87826, B— 87830的制备。

Claims

权 利 要 求
1、一类化学雜如31^ ^的 N -取代苄基或錢芳香磺纖化 及其盐
Figure imgf000017_0001
Ar = ¾^¾, 烷氧基，硝基， 卤素，取代氨基取代的雜和
Figure imgf000017_0002
R' =Η, 垸基。
2、 根据权利要求 1難的 Ν-取代苄基或 芳香磺赚化 ， 辦征在 于
当 R' =H, ri=l,2时， 化^ «¾为
Figure imgf000017_0003
Ar =搬基， 垸氧基， 硝基， 卤素， 取代氨基取代的雜和難
NR2 = N(CnH2n^1)2 > CH2)mi 0 , ^NH m=4,5,6 n=l,2。
S、 根据权利要求 1赃的 N -取代苄基或 芳香磺賺化合物， 辦征在于当
R' =烷基， n=0时， 化^ /¾¾为
Figure imgf000017_0004
搬基，垸氧基，硝基， 卤素，取代氨基取代的«和鍵
Figure imgf000017_0005
— 15— 更正页 （细则第 91条) 4、 根据权利要求 2卿 -取代苄基或雜芳香磺赚化合物的制备施 其特征在于：
( ι)、将取代的^ #磺酰氯与对-羟苄胺反应生成相应的芳香磺酰胺 4;
( 2)、芳香磺赚 甲醛和仲膽行曼尼希反应得二胺化合物
( 3)、 二胺化合物 2与无 «有«生成相应的生理可接受的盐 ^。
5、 根据权利要求 3難 N-取代苄基或雜芳香磺酰胺化合物的制备施 其特征在于：
( 1)、 将取代的芳香磺酰氯与 4 -氨基 - 2， 6 -双-: ¾代氨甲基苯酚幽缩 合生成磺赚
( 2)、 磺赚 ¾ 酸生成生理可接受的盐 L
6、 根据权利要求 1卿 -取代苄基或絲芳香磺酰胺化合物在预防和治疗 心律失常药物制备中的应用。
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