WO2000061557A1

WO2000061557A1 - Derives de 4-hydroxypiperidine ayant un effet anti-arythmique

Info

Publication number: WO2000061557A1
Application number: PCT/JP2000/002331
Authority: WO
Inventors: Ichiro Yamamoto; Manabu Itoh; Fumiaki Yamasaki; Yutaka Miyazaki; Shinichi Ogawa
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-04-10
Publication date: 2000-10-19
Also published as: AU3676000A; US6710060B2; CA2369691A1; EP1182192A1; EP1182192A4; US20020188006A1

Description

明細書抗不整脈作用を有する 4ーヒドロキシピペリジン誘導体

技術分野

本発明は、新規な 4—ヒドロキシピペリジン誘導体、それらの製造方法、その少なくとも一つを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、特に経口投与可能な抗不整脈剤に関する。

背景技術

心臓は、洞結節で始まった興奮が順序正しく伝えられることにより、規則正しく拍動している。不整脈は心臓に興奮の発生異常や伝導異常が起こると発生する。したがって、不整脈の発生機序は①刺激生成の異常、 ②興奮伝導の異常、 ③刺激生成異常と興奮伝導異常の組み合わせ、の三者に分類される。

ボーン ·ウイリアムズ（Va u gh a n W i 1 1 i ams) とシン（S i n g h) とハウスヴアース（Ho u sw i r t h) が抗不整脈薬をその作用に基づいて 4群に分類したのは 1 970年代前半である。以来、 Va u gh an W i 1 1 i ams分類として抗不整脈薬分類法の標準として用いられてきた。この分類法は各種薬剤の薬理学的作用の特徴を簡潔に表現している点ですぐれており、多くの臨床家により利用されてきた。この分類法では抗不整脈薬を I〜 I V群までの四つに大別している。

I群に分類される抗不整脈薬はナトリゥムチャネル遮断作用を主たる作用とする薬剤で、活動電位第 0相脱分極の最大立ち上がり速度を減少させ、伝導速度を低下させる。また、活動電位持続時間に対する影響により I a、 I b、 I cに細分されている。 I群薬の特徵は、ナトリウムチャネル遮断に伴い細胞内ナ卜リウムが減少するため、ナトリゥム Zカルシウム交換機構がはたらき細胞内カルシゥムが減少して心筋収縮力の低下が生ずることである。これはナ卜リゥムチャネル遮断作用による伝導抑制に直接関連する催不整脈作用とならんで、重大な副作用のひとつである。

I I群に分類される抗不整脈薬は 3受容体遮断作用を主たる作用とする薬剤である。カテコールアミンによる心筋細胞の /3 (i3,) 受容体刺激は、アデ二ル酸シクラーゼを活性化し、サイクリック AMP産生を増大させ、内向きカルシウム電流を増加させる。その結果、洞結節をはじめとする生理的自動能や病的心筋での異常自動能を亢進させる。また、再分極に関与する種々のイオンチャネルを活性化することにより活動電位持続時間を短縮させる。 I I群抗不整脈薬は交感神経が関与する不整脈に対して、カテコールアミン作用に拮抗することにより奏効するが、その 3受容体遮断作用により心機能抑制などの副作用が懸念される。

I I I群に分類される抗不整脈薬は再分極を遅らせ、活動電位持続時間の延長を主たる作用とする薬剤と定義される。活動電位持続時間を延長させて不応期を延ばすことにより不整脈を治療する。近年の研究成果により、こうした薬剤の主たる作用がカリウムチヤネル遮断作用によることが判明し、現在ではカリウムチャネル遮断薬と I I I群薬が同義語として使用されるようになっている。 I I I 群薬は I群薬と異なり心筋収縮力の抑制作用がない利点をもっている。一方、 I

I I群薬に共通する潜在的に致死性のある重大な副作用として QT時間延長に伴うトルサドポワン（ t o r s a d e s d e p o i n t e s) がある。

I V群に分類される抗不整脈薬はカルシウムチャネル遮断を主たる作用とする薬剤と定義される。洞結節の自動能亢進による不整脈や、房室結節が関与する不整脈の治療に用いられが、例えばべラバミルは心筋の収縮力を弱めてしまうという欠点がある。

1989年に米国で実施された C a r d i a c Ar r hy t hm i a S u p p r e s s i on T r i a 1 (C A S T)では（ィ一チエツ卜ら（E c h t D A) 、ザ ·ニューイングランド ·ジャーナル ·ォブ ·メディスン（Th e N e w En l a nd J ou r n a l o f Me d i c i n e) 324卷、 7 8 1— 788頁、 1991年）、無症状あるいは軽い症状を伴う心室期外収縮を有する心筋梗塞後患者に I群抗不整脈薬のフレカイニドとェンカイニドが用いられ、実薬投与群の突然死発生率増加が明らかになった。すなわち I群薬による期外収縮の抑制は、必ずしも突然死の原因と考えられる心室細動などの重篤な不整脈を抑制するとは限らないことが示された。この研究報告により抗不整脈薬の適正使用が喚起され、一方ではこれが契機となって新しい抗不整脈薬への展開がおきた。 C AS Tで用いられた強力なナ卜リゥムチャネル遮断薬に代表される心筋の脱分極過程を抑制する従来の薬剤に代って、再分極過程を延長して不応期を延ばすカリウムチャネル遮断薬が、突然死予防を目的とした不整脈治療薬として期待された。 I I I群薬であるアミオダロンゃソ夕ロールの初期の臨床試験もこの動きを加速する結果となり、アミオダロンの持つ重篤な副作用（間質性肺炎、肺腺維症など）のないカリウムチャネル遮断薬へ大きな期待がかけられた。しかし欧米での大規模試験を始め、我が国の治験においても QT延長作用に伴うトルサドボワン（ t o r s a d e s d e p o i n t e s )合併率が想像以上に高く、これによる死亡率の増大が証明されたこともあって、 d—ソ夕ロール、 E— 40 3 1、セマチライドなどの開発が中断された。現時点において、虚血性心疾患や心不全を基礎疾患として持つ不整脈患者の突然死を抑制し、かつアミオダロンの持つ重篤な副作用（間質性肺炎、肺腺維症など）を回避した抗不整脈薬は発見されていない。すなわち、不整脈の薬物治療における大きな問題点は、 ① I群薬や I I I群薬のように正常心筋に作用して伝導速度や活動電位持続時間に影響を及ぼす薬剤は、催不整脈作用を有するため安全な抗不整脈薬とはなりえないこと、 ② I I群薬や I V群薬では、限られた不整脈にしか有効でないことである。それ故、安全性が高く、従来の I群薬〜 I V群薬に分類された抗不整脈薬の欠点を回避した新しいタイプの抗不整脈薬の登場が望まれる。

興奮性細胞において、通常に観察されるナトリウム電流は、刺激（脱分極）により急速に活性化された後急速に不活性化され、観察される電流は一過性の内向き電流である。 I群薬は、この一過性ナトリウム電流を抑制し、活動電位第 0相脱分極の最大立ち上がり速度を減少させ、伝導速度を低下させる。しかし、ナトリゥム電流には不活性化が緩徐かあるいはほとんど起こらないものがあり、生理的状態では神経細胞や心筋細胞の興奮性の制御に関わっているものと推察されている。この電流を持続性ナ卜リゥム電流（p e r s i s t e n t s o d i um c u r r e n t ) と呼ぶ。また、この電流が神経細胞の異常興奮時（例えば癲癇発作中ゃ虚血時）や心筋細胞の病的状態（例えば不整脈の発生）へ関与することが示唆されている（セガルら（S e g a l MM) 、ジャーナル ·ォブ ·ニューロフィジオロジー（J o u r n a l o f Ne u r o ph y s i o l o gy) , 7 7巻、 302 1— 30 34頁、 1 99 7年、ジュら（ J u Y— K) ，ジャーナレ ·ォブ ·フィジオロジー（J ou r n a l o f Phy s i o l o gy) , 497巻、 2号、 337— 347頁、 1996年））。

心筋の持続性ナトリゥム電流を抑制する化合物としてリドカインとキニジンが報告されているが（ジュら（J u Y-K) 、プリティッシュ 'ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジ一（B r i t i s h J o u r n a l o f Ph a rma c o l o gy) 107巻、 31 1— 316頁、 1992年）、これらの化合物は I群薬であり、持続性ナトリゥム電流だけでなく一過性ナ卜リゥム電流も抑制し特異性はない。神経細胞においては、フエニトインがこの電流を抑制することが報告されているが（セガルら（S e g a l ) 、ジャーナル 'ォブ 'ニューロフィジオロジー（J ou r n a l o f Ne u r o p hy s i o l o gy) 77巻、 302 1 - 3034頁、 1997年）、フエニトインも I群抗不整脈薬に分類されるように持続性ナトリゥム電流に対する高い特異性は持っていない。

4—ヒドロキシピペリジン誘導体として、特開昭 50 - 36471号公報に、鎮痛活性を有する化合物を報告しているが、本発明化合物のような抗不整脈作用については何ら開示がない。また、ピぺリジン誘導体としては、特開昭 59— 2 2516 1号公報に抗不整脈作用を有する化合物が開示されているが、本発明化合物とは構造が異なっており、正常な心筋活動に影響を及ぼす副作用が生じないか懸念される。また、医薬品として開発に至っていない。また、特表平 6— 50 093号公報には、カルシウム遮断作用を有する 4—置換ピぺリジン誘導体が脳保護薬として開示されているが、本発明化合物のような抗不整脈作用については何ら開示がない。

さらに、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、長期にわたる安全性が要求される。さらに吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。

抗不整脈薬についてもこれら医薬品開発上の総合的課題は常にある。そして、抗不整脈薬については、加えて上述したような問題点、例えば、催不整脈作用、心臓機能抑制作用、 QT時間延長に伴うトルサドポワン（ t o r s a d e s d e p o i n t e s) 、突然死の増加などの問題点の回避が求められているのである。

本発明の目的は、抗不整脈作用を有し、副作用の少ない安全性の高い新規な化合物を提供することである。また、それらの製造方法、それらを含有する医薬及び医薬組成物を提供することである。特に前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、例えば、従来薬の有する催不整脈作用、心臓機能抑制作用、 QT時間延長に伴うトルサドポワン（ t o r s a d e s d e p o i n t e s)、突然死の増加などの問題点や正常心筋の興奮伝導や活動電位持続時間に影響をあたえないため催不整脈作用や心機能抑制が少ない薬剤、あるいは突然死の予防という点等において、それらを少なくとも一つ以上克服したヒ卜を含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、特に抗不整脈剤を提供することである。

発明の開示

本発明者らは、上記の課題を解決すべく、優れた抗不整脈作用を有し、安全性が高い薬剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、新規な 4—ヒドロキシピぺリジン誘導体及びその塩が、ベラトリンによる単離心筋の拘縮に対する抑制作用を有すること、虚血一再灌流不整脈モデルにおいて経口で有効であること、正常な心筋活動に影響を与えないこと、さらに副作用が少なく、安全性が高いことを見出し、本発明を完成した。

本発明の第 1の態様は、下記式（ I )

(式中、 Aは R R²で置換されたフエニル基 ·ナフチル基または単環式芳香族複素環を表し； R R²はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ一もしくはジー置換されていてもよいアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィルァミノ基、保護されていてもよい水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルォロメトキシ基、ニトロ基、フエニル基、フエノキシ基、保護されていてもよいカルボキシル基、低級アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていてもよい力ルバモイル基、低級アルカノィル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていてもよいスルファモイル基からなる群から任意に選ばれる基または R ¹及び R ²が一緒になつてアルキレンジォキシ基を表し； R ³は、水素原子または低級アルキル基を表し； R ⁴は水素原子、低級ァルキル基または低級アルカノィル基を表し； R ⁵、 R ⁶は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基で 1置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基で 1置換されていても良い低級ァルキル基、フエノキシ基、低級アルケニルォキシ基または保護されていてもよい水酸基からなる群から任意に選ばれる基を表し； Xは、単結合、基：一 C H (O H) 一、酸素原子または力ルポ二ル基を表し； Yは低級アルキレン基、低級アルキリデン基または R ¹で置換されたベンジリデン基を表し、 Yは Aがフエニル基の場合に X及びベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成していても良く； Zは、単結合、または低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは保護されていてもよい水酸基からなる群から任意に選ばれる基で置換されていても良ぃメチレン基を表し： R ⁷、 R ⁸は、それぞれ独立に、水素原子または低級アルキル基を表す。但し、 R ⁵、 R ⁶が、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩、またはこれらを有効成分とする医薬組成物である。

上記式（ I ) で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの好ましい組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

Aは、 R ¹ , R ²で置換されたフエニル基またはチェニル基であることが好ましく、 R ¹ , R ²で置換されたフエニル基または無置換のチェニル基であることがより好ましい。さらに、 Aが、 R R ²で置換されたフエニル基であり、 R ¹の結合位置が— X —に対してパラ位（4位）であることが好ましい。

R R ²は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、低級アルコキシカルボニル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルォロメトキシ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、低級アルコキシカルボニル基、卜リフルォロメトキシ基であることがより好ましい。

R R ²の組み合わせとしては、 R ¹が水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、低級アルコキシカルボ二ル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、卜リフルォロメトキシ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基であり、 R ²が水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、 R ¹が水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフルォロメ卜キシ基であり、 R ²が水素原子またはハロゲン原子であることがより好ましレ^

R ³は水素原子であることが好ましい。

R ⁴は低級アルキル基または低級アル力ノィル基であることが好ましく、低級アルキル基であることがより好ましい。

R ⁵は、低級アルコキシ基、低級アルキル基またはフエノキシ基であることが好ましく、炭素原子数 2ないし 6のアルコキシ基であることがより好ましく、炭素原子数 2ないし 4の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であることがさらに好ましい。

R ⁶は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基もしくは保護されていてもよい水酸基で 1置換されていても良い低級アルキル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。

R ⁵、 R ⁶の組み合わせはとしては、 R ⁵が炭素原子数 2ないし 6のアルコキシ基であり、 R ⁶が水素原子であることが好ましく、 R ⁵が炭素原子数 2ないし 4の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であり、 R ⁶が水素原子であることがより好ましい。

R ⁵の結合位置が一 N R ⁴—に対してパラ位（4位）であることが好ましい。 Xは、単結合または基：一 C H ( O H ) —であることが好ましく、単結合であることがより好ましい。 Yは、炭素原子数 1または 2のアルキレン基、または R¹で置換されたリデン基である場合が好ましく、メチレン基または R¹で置換されたベンジリデン基であることがより好ましい。

Yは、 Aがフエニル基で X及びベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成する場合には、ィンダニル基を形成することが好ましい。

Zは、単結合、または水酸基で置換されていても良いメチレン基であることが好ましく、メチレン基である場合がより好ましい。

R⁷、 R⁸は、それぞれ水素原子であることが好ましい。

置換基の組み合わせとしては、 R⁵の結合位置が— NR⁴—に対してパラ位（4 位）であり、 R⁷、 R⁸は、それぞれ水素原子であり、 Xが単結合であり、 Yが炭素原子数 1または 2のアルキレン基、または R ¹で置換されたべンジリデン基であることが好ましい。

また、 Aが R R²で置換されたフエニル基またはチェニル基であり、 R⁴が低級アルキル基であり、 Zが単結合またはメチレン基であることが好ましい。また、 R¹が水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、低級アルコキシカルボニル基またはトリフルォロメトキシ基であり、 R²が水素原子またはハロゲン原子であり、 R³が水素原子であり、 R⁵が炭素原子数 2ないし 6のアルコキシ基であり、 R⁶が水素原子であり、 Yがメチレン基または R¹で置換されたベンジリデン基であることが好ましい。

本発明化合物は式（ I ) の化合物またはその塩であるが、さらに好ましい置換基の組み合わせを持つものの具体例は以下の通りである。

式（ I) において、 Aが R R²で置換されたフエニル基または無置換のチェニル基であり； R¹が水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、低級アルコキシカルボニル基またはトリフルォロメ卜キシ基であり； R²が水素原子またはハロゲン原子であり； R ³が水素原子であり： R ⁴がメチル基であり； R⁵が炭素原子数 2ないし 4の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、その結合位置が一 R —に対してパラ位（4位）であり； R ⁶が水素原子であり； R⁷ が水素原子であり； R ⁸が水素原子であり； Xが単結合であり； Yがメチレン基または R ¹で置換されたべンジリデン基であり； Zがメチレン基である化合物またはその塩である。この場合、式（ I ) は式（II) としても表記される,

(式中、 A' は、 R R²で置換されたフエニル基または無置換のチェニル基を表し、 — O (C_2-4A 1 k) は炭素原子数 2ないし 4の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を表し、 Y aはメチレン基または R¹で置換されたベンジリデン基を表す。）

本発明の第 2の態様は、式（ I ) で表される化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。

本発明の第 3の態様は、式（I ) で表される化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗不整脈剤である。また、経口投与可能な抗不整脈剤である。

本発明の第 4の態様は、式（ I) において R⁷、 R ⁸がともに水素原子である下記式 ( I ) - a

ヽ

ヽ γ— (l)-a

(式中、 A、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 X、 Y、 Zは前記と同一の意味を表す）で表される化合物またはその塩の製造方法であって、以下の（a) 法または（b) 法の工程を用いる方法である。

(a) 法

下記式（VI)

ヽ

A Υ'—

(式中、 A、 R X、 Zは前記と同一の意味を表し、 R⁴' は水素原子または低級アルキル基を表し、 R⁵' 、 R⁶' は前記の R⁵、 R ⁶と同一の意味または低級ァルコキシカルボ二ル基を表し、 Y' は前記の Yと同一の意味または炭素原子数 1 または 2のアルキレンカルボニル基、もしくはカルボ二ル基を表す）で表される化合物を、還元条件下で反応することを特徴とする工程。

(b) 法

下記式（VIII)

(式中、 R³、 R R R Zは前記と同一の意味を表す）で表される化合物を、還元条件下反応して得られる下記式（X)

(式中、 R³、

で表される化合物に、下記式（IX)

X

A Υ'— Q (IX)

(式中、 Α、 X、 Y' は前記と同一の意味を表し、 Qは水素原子、水酸基、ハロゲン原子または低級アルキル基を表す）で表される化合物を、 — Y' — Qがー緖になってハロゲン化アルキルを表す場合に塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、一 Y' —Qが一緒になつてアルデヒドあるいはケトンを表す場合に酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、または一 Y' - Qがー緖になってカルボン酸を表す場合に縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行うことを特徴とする工程。

本発明の第 5の態様は、式（ I ) において R⁷、 R ⁸が共に水素原子であり、 Z が Z ' である下記式（ I ) 一 b

(式中、 A、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 X、 Yは前記と同一の意味を表し、 Z' は低級アルキル基、低級アルコキシ基または保護されていてもよい水酸基からなる群から任意に選ばれる基で置換されていてもよいメチレン基を表す）で表される化合物またはその塩の製造方法であって、以下の（c) 法または（d) 法の工程を用いる方法。

(c) 法

下記式（XI)

(式中、 R⁴' 、 R⁵、 R⁶、 Z' は前記と同一の意味を表し、 Wは水素原子またはハロゲン原子を表す）で表される化合物を、下記式（XII)

(式中、 A、 X、 Υ' は前記と同一の意味を表す）で表される化合物に付加させた後、生成した水酸基を必要に応じてアルキル化することにより得られる下記式 (VI' )

(式中、 A、 R³、 R⁴' 、 R⁵、 R⁶、 X、 Y Z ' は前記と同一の意味を表す）で表される化合物を、還元条件下で反応することを特徴とする工程 -

(d) 法

下記式（XI)

で表される化合物を下記式（XIII)

(式中 pはァミノ基に用いられる保護基を表す）で表される化合物に付加させた後、生成した水酸基を必要に応じてアルキル化して得られる下記式（νπ' )

(式中、 R³、 R⁴' 、 R⁵、 R⁶、 Z' 、 Pは前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、脱保護反応と還元反応を行うことにより得られる下記式（X' ) )

H

(式中、 R³、 R⁴' 、 R⁵、 R⁶、 Z ' は前記式と同一の意味を表す）で表される化合物に、下記式（IX)

X、

A" Y'-Q (IX)

で表される化合物を、一 Y' — Qが一緒になつてハロゲン化アルキルを表す場合に塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか Y' —Qが一緒になつてアルデヒドあるいはケトンを表す場合に酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、または— Y ' —Qが一緒になつてカルボン酸を表す場合に縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行うことを特徴とする工程。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を詳細に説明する。本発明化合物は、下記式（ I ) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩である。

(式中、 Aは R R ²で置換されたフエニル基 ·ナフチル基または単環式芳香族複素環を表し； R ¹ , R ²はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ一もしくはジ—置換されていてもよいアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィルァミノ基、保護されていてもよい水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルォロメトキシ基、ニトロ基、フエニル基、フエノキシ基、保護されていてもよいカルボキシル基、低級アルキル基でモノーもしくはジ—置換されていてもよい力ルバモイル基、低級アルカノィル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていてもよいスルファモイル基からなる群から任意に選ばれる基または R ¹及び R ²がー緒になってアルキレンジォキシ基を表し； R ³は、水素原子または低級アルキル基を表し； R ⁴は水素原子、低級ァルキル基または低級アルカノィル基を表し； R ⁵、 R ⁶は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基で 1置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基で 1置換されていても良い低級ァルキル基、フエノキシ基、低級アルケニルォキシ基または保護されていてもよい水酸基からなる群から任意に選ばれる基を表し； Xは、単結合、基：一 C H ( O H) 一、酸素原子またはカルボ二ル基を表し； Yは低級アルキレン基、低級アルキリデン基または R ¹で置換されたベンジリデン基を表し、 Yは Aがフェニル基の場合に X及びベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成していても良く； Zは、単結合、または低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは保護されていてもよい水酸基からなる群から任意に選ばれる基で置換されていても良ぃメチレン基を表し； R ⁷、 R ⁸は、それぞれ独立に、水素原子または低級アルキル基を表す。但し、 R ⁵、 R ⁶が、同時に水素原子である場合を除く。）。

本発明構造式中の基の定義において、

「単環式芳香族複素環」とは、ヘテロ原子を 1または 2個有する 5員環、または 6員環の芳香環を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等が挙げられる。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

「低級」とは、特に断らない限り、炭素数 1ないし 6個のいずれかを有する直鎖、分枝状、または環状の炭素鎖を意味する。従って、「低級アルキル基」としては例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、 i s o—プロピル基、ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチル基、ペンチル基、 i s o—ペンチル基、 3—ペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1 —メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、 i s o—へキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3 ーメチルペンチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1， 2 _トリメチルプロピル基、 1 , 2， 2—トリメチルプロピル基、 1— ェチルー 1 一メチルプロピル基、 1 一ェチル— 2—メチルプロピル基、シクロプ口ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロプロピルメチル基、 1—シクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、シクロブチルメチル基、 2—シクロブチルェチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。

「水酸基で 1置換された低級アルキル基」とは、上記低級アルキル基上の任意の水素原子 1個が水酸基で置換された基を意味する。具体的には、例えばヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 1—ヒドロキシー 1—メチルプロピル基、 1 ーヒドロキシブチル基、 2—ヒドロキシブチル基、 3—ヒドロキシブチル基、 4 —ヒドロキシブチル基、 1ーヒドロキシ _ 1—メチルブチル基、 1—ヒドロキシペンチル基、 2—ヒドロキシペンチル基、 3—ヒドロキシペンチル基、 4—ヒドロキシペンチル基、 5—ヒドロキシペンチル基、 1—ヒドロキシ— 1ーメチルぺンチル基、 1—ヒドロキシへキシル基、 2—ヒドロキシへキシル基、 3—ヒドロキシへキシル基、 4—ヒドロキシへキシル基、 5—ヒドロキシへキシル基、 6— ヒドロキシへキシル基、 1—ヒドロキシシクロプロピル基、 1—ヒドロキシシク口プロピルメチル基等が挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基」としては、メトシキカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ二ル基、 i s o—プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 i s o—ブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基、 i s o—ペンチルォキシカルポニル基、ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r t 一ペンチルォキシカルボ二ル基、へキシルォキシカルボニル基、シクロプロピルォキシカルボニル基、シクロブチルォキシカルボニル基、シクロペンチルォキシカルボニル基、シクロへキシルォキシカルボニル基、シクロプロピルメチルォキシカルボニル基、 1—シクロプロピルェチルォキシカルボニル基、 2—シクロプ口ピルェチルォキシカルボニル基、シクロブチルメチルォキシカルボニル基、 2 —シクロブチルェチルォキシカルボニル基、シクロペンチルメチルォキシカルボニル基等が挙げられる。

「低級アルキル基でモノ—若しくはジー置換されていても良いアミノ基」としては、ァミノ基の一つ又は二つの水素原子が前記「低級アルキル基」で置換されていても良いアミノ基を意味する。具体的には、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、 i s o—プロピルアミノ基、プチルァミノ基、 i s o—ブチルァミノ基、ペンチルァミノ基、 i s o—ペンチルァミノ基、へキシルァミノ基、 i s o—へキシルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、ジー i s o—プロピルアミノ基、ジブチルァミノ基、ジペンチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基、ェチルプロブルアミノ基、プチルメチルァミノ基、プチルェチルァミノ基、ブチルプロピルアミノ基等が挙げられる。

「フッ素原子で置換されていてもよい低級アル力ノィルァミノ基」としては、例えばホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、モノフルォロアセチルァミノ基、ジフルォロアセチルァミノ基、トリフルォロアセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、 2 —フルォロプロピオニルァミノ基、 3 —フルォロプロピオニルァミノ基、 2， 2—ジフルォロプロピオニルァミノ基、 2 , 3—ジフルォロプロピオ二ルァミノ基、 3， 3， 3 —トリフルォロプロピオニルァミノ基、 2， 2， 3 , 3 ーテトラフルォロプロピオニルァミノ基、ペン夕フルォロプロピオニルァミノ基、プチリルアミノ基、 i s o—プチリルアミノ基、ノレリルァミノ基、 i s o—バレリルァミノ基、ビバロイルァミノ基、へキサノィルァミノ基等が挙げられる。

「低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1， 2—ジメチルプロポキシ基、 1—ェチルプロポキシ基、へキシルォキシ基、シクロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シク口ペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、 1ーシクロプロピルェチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、シクロブチルメチルォキシ基、 2—シクロブチルェチルォキシ基、シクロペンチルメチルォキシ基等が挙げられる。

「水酸基で 1置換された低級アルコキシ基」とは、炭素数 2ないし 6を有する上記低級アルコキシ基の 1位を除く任意の水素原子 1個が水酸基で置換された基を意味する。具体的には、例えば 2—ヒドロキシエトキシ基、 2—ヒドロキシー 1 一メチルエトキシ基、 2 —ヒドロキシプロポキシ基、 3 —ヒドロキシプロポキシ基、 2 —ヒドロキシブトキシ基、 3 —ヒドロキシブトキシ基、 4 —ヒドロキシブトキシ基、 2 —ヒドロキシペンチルォキシ基、 5 —ヒドロキシペンチルォキシ基、 2 —ヒドロキシへキシルォキシ基、 6 —ヒドロキシへキシルォキシ基、 2— ヒドロキシシクロプロピルォキシ基、 2—ヒドロキシシクロブチルォキシ基、 2 ―ヒドロキシシクロペンチルォキシ基、 3—ヒドロキシシクロペンチルォキシ基等が挙げられる。

「低級アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていてもよい力ルバモイル基」とは、力ルバモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が前記「低級アルキル基」で置換されていてもよい力ルバモイル基を意味する。具体的には、例えば力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、 i s o—プロピル力ルバモイル基、シクロプロピルカルバモィル基、プチルカルバモイル基、 i s o—プチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、 i s o—ペンチルカルバモイル基、へキシルカルバモイル基、 i s o—へキシルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ジプロピル力ルバモイル基、ジー i s o—プロピル力ルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジペンチルカルバモイル基、ェチルメチルカルバモイル基、メチルプロピル力ルバモイル基、ェチルプロプル力ルバモイル基、ブチルメチル力ルバモイル基、プチルェチルカルバモイル基、ブチルプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。

「低級アルカノィル基」としては、例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、 i s o—プチリル基、バレリル基、 i s o—バレリル基、ビバロイル基、へキサノィル基等が挙げられる。

「低級アルキルチオ基」としては、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、 i s o—プロピルチオ基、プチルチオ基、 i s o —プチルチオ基、 s e c—ブチルチオ基、 t e r t—ブチルチオ基、ペンチルチオ基、 i s o—ぺンチルチオ基、 t e r t —ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 2—メチルブチルチオ基、 1， 2—ジメチルプロピルチオ基、 1—ェチルプロピルチオ基、へキシルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチォ基、シクロへキシルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、 1ーシクロプロピルェチルチオ基、 2—シクロプロピルェチルチオ基、シクロプチルメチルチオ基、 2—シクロプチルェチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基等が挙げられる。

「低級アルキルスルフィニル基」としては、例えばメチルスルフィニル基、ェチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、 i s o—プロピルスルフィニル基、プチルスルフィニル基、 i s o—ブチルスルフィニル基、 s e c—プチルスルフィニル基、 t e r t—ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、 i s o—ペンチルスルフィニル基、 t e r t —ペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、 2—メチルブチルスルフィニル基、 1， 2—ジメチルプロピルスルフィニル基、 1—ェチルプロピルスルフィニル基、へキシルスルフィ二ル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロプチルスルフィニル基、シクロべンチルスルフィニル基、シクロへキシルスルフィニル基、シクロプロピルメチルスルフィニル基、 1—シクロプロピルェチルスルフィニル基、 2—シクロプロピルェチルスルフィニル基、シクロプチルメチルスルフィニル基、 2—シクロプチルェチルスルフィニル基、シクロペンチルメチルスルフィニル基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニル基」としては、例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、 i s o —プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、 i s o—プチルスルホニル基、 s e c—プチルスルホニル基、 t e r tーブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、 i s o—ペンチルスルホニル基、 t e r t —ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、 2—メチルブチルスルホニル基、 1， 2—ジメチルプロピルスルホニル基、 1 一ェチルプロピルスルホニル基、へキシルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロプチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロへキシルスルホニル基、シクロプロピルメチルスルホニル基、 1—シクロプロピルェチルスルホニル基、 2—シクロプロピルェチルスルホニル基、シクロプチルメチルスルホニル基、 2—シクロブチルェチルスルホニル基、シクロペンチルメチルスルホニル基等が挙げられる。

「低級アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていてもよいスルファモイル基」とは、スルファモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が前記「低級アルキル基」で置換されていてもよいスルファモイル基を意味する。具体的には、例えばスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ェチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、 i s o _プロピルスルファモイル基、シクロプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、 i s o—ブチルスルファモィル基、ペンチルスルファモイル基、 i s o—ペンチルスルファモイル基、へキシルスルファモイル基、 i s o—へキシルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジェチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ジ— i s o —プロピルスルファモイル基、ジブチルスルファモイル基、ジペンチルスルファモイル基、ェチルメチルスルファモイル基、メチルプロピルスルファモイル基、ェチルプロプルスルファモイル基、ブチルメチルスルファモイル基、プチルェチルスルファモイル基、ブチルプロピルスルファモイル基等が挙げられる。

「アルキレンジォキシ基」としては、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基等が挙げられる。

「低級アルケニルォキシ基」とは、炭素数が 3ないし 6である低級アルコキシ基の炭素 -炭素結合の一つが二重結合であり、その位置が 1位でない基を意味する。具体的には、例えば 2—プロぺニルォキシ基、 1 一メチル— 2—プロぺニルォキシ基、 2—メチル— 2—プロぺニルォキシ基、 1， 1—ジメチル— 2—プロぺニルォキシ基、 1 , 2—ジメチル— 2—プロぺニルォキシ基、 1， 1， 2—トリメチル— 2—プロぺニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 1 一メチル—2— ブテニルォキシ基、 2 —メチル— 2 —ブテニルォキシ基、 3—メチルー 2—ブテニルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 1 —メチル— 3—ブテニルォキシ基、 2 一ペンテニルォキシ基、 3—ペンテニルォキシ基、 4—ペンテニルォキシ基、 2 ーシクロペンテニルォキシ基、 2—へキセニルォキシ基、 3—へキセニルォキシ基、 4—へキセニルォキシ基、 5—へキセニルォキシ基、 2—シクロへキセニルォキシ基、 3—シクロへキセニルォキシ基等が挙げられる。

「低級アルキレン基もしくは低級アルキリデン基」とは、炭素数が 1ないし 6 個のアルキレン基もしくはアルキリデン基であり、メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基、メチルトリメチレン基、ェチルエチレン基、ジメチルエチレン基、ェチルメチルメチレン基、ペンタメチレン基、メチルテトラメチレン基、ジメチルトリメチレン基、トリメチルエチレン基、ジメチルメチレン基、へキサメチレン基、メチルぺン夕メチレン基、ジメチルテトラメチレン基等が挙げられ、直鎖状または分枝状のものも包含される。

本明細書中の「保護されていてもよい水酸基」の保護基としては、メチル基 · t e r t—プチル基 ·ベンジル基 · トリチル基 · メトキシメチル基等のアルキル系保護基、トリメチルシリル基 · t e r t—プチルジメチルシリル基等のシリル系保護基、ホルミル基 ·ァセチル基 ·ベンゾィル基等のァシル系保護基、メトキシカルボニル基 ·ベンジルォキシカルボニル基等のカルボネート系保護基が挙げられる。

本明細書中の「保護されていてもよいカルボキシル基」の保護基としては、メチル基 ·ェチル基 · t e r t —ブチル基 ·ベンジル基 ·ジフエニルメチル基 · 卜リチル基等のアルキルエステル系保護基、トリメチルシリル基 · t e r t—プチルジメチルシリル基等のシリルエステル系保護基等が挙げられる。

本発明化合物中の置換基の定義において好ましいものの態様は以下の通りである。

Aは、フエニル基、ナフチル基、フリル基、チェニル基またはピリジル基であることが好ましく、フエニル基またはチェニル基であることがより好ましく、フェニル基であることがさらに好ましい。

R ¹ , R ²は、それぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ口ポキシカルボニル基、 i s o —プロポキシカルボニル基、ジメチルァミノ基、トリフルォロアセチルァミノ基、水酸基、メトキシ基、 i s o —プロポキシ基、メチル基、 i s o—プロピル基、トリフルォロメトキシ基、ニトロ基、フエニル基、フエノキシ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ァセチル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基またはスルファモイル基であるか、 R ¹及び R ²が一緒になつてメチレンジォキシ基であることが好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、 i s o —プロポキシカルボニル基、トリフルォロアセチルアミノ基、メ卜キシ基、 i s o —プロポキシ基、メチル基、 i s o—プロピル基、卜リフルォロメトキシ基、ニトロ基またはメチルチオ基であることがより好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、 i s o —プロポキシカルボニル基またはトリフルォロメトキシ基であることがさらに好ましい。

R ¹ , R ²の組み合わせとしては、 R ¹が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルポ二ル基、プロポキシカルボニル基、 i s o —プロポキシカルボニル基、トリフルォロアセチルァミノ基、メトキシ基、 i s o—プロポキシ基、メチル基、 i s o —プロピル基、トリフルォロメトキシ基、ニトロ基またはメチルチオ基であり、 R ²が水素原子もしくはフッ素原子であることが好ましく、 R ¹が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、 i s o—プロポキシカルボニル基またはトリフルォロメトキシ基であり、 R ²が水素原子もしくはフッ素原子であることがより好ましい。

R ³は、水素原子、メチル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。

R ⁴は、水素原子、メチル基、ェチル基、 i s o—プロピル基またはァセチル基であることが好ましく、メチル基、ェチル基、 i s o—プロピル基またはァセチル基であることがより好ましく、メチル基、ェチル基または i s o —プロポキシ基であることがさらに好ましい。

R ⁵は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 i s o _プロポキシ基、ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、シクロブトキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 i s o —ペンチルォキシ基、 2—メチル— 2—ブトキシ基、シクロへキシルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 3—ヒドロキシブチルォキシ基、 4—ヒドロキシブチルォキシ基、プロピル基、フエノキシ基であることが好ましく、ェ卜キシ基、プロポキシ基、 i s o —プロポキシ基、ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、シクロブ卜キシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2—ブトキシ基、シクロへキシルォキシ基であることがより好ましく、エトキシ基、プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基であることがさらに好ましい。

R⁶は、水素原子、フッ素原子、水酸基もしくはヒドロキシメチル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。

R⁵、 R⁶の組み合わせとしては、 R⁵がエトキシ基、プロポキシ基、 i s o— プロポキシ基、ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、シクロブトキシ基、シクロブ口ピルメチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 2—メチル—2—ブトキシ基、シクロへキシルォキシ基であり、 R⁶が水素原子であることが好ましく、 R^s がエトキシ基、プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基であり、 R ⁶が水素原子であることがより好ましい。

R⁵の結合位置が—NR⁴—に対してパラ位（4位）であることが好ましい。

Xは、単結合、基：一 CH (OH) 一、酸素原子またはカルボニル基である場合が好ましく、単結合もしくは基： _CH (OH) 一であることがより好ましく、単結合であることがさらに好ましい。

Yは、メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、ベンジリデン基もしくは 4' 一フルォ口べンジリデン基であることが好ましく、メチレン基、エチレン基、ベンジリデン基もしくは 4' —フルォ口べンジリデン基であることがより好ましく、メチレン基、ベンジリデン基もしくは 4' 一フルォ口べンジリデン基であることがさらに好ましい。

Yは、 Aがフエニル基で X及びベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成している場合には、ィンダニル基を形成することが好ましい。

Zは、単結合、またはメトキシ基または水酸基で置換されていても良いメチレン基であることが好ましく、メチレン基である場合がより好ましい。

R⁷、 R⁸は、それぞれ水素原子であることが好ましい。

置換基の組み合わせとしては、 Aが、 R R²で置換されたフエニル基 ·ナフチル基 · フリル基 ·チェニル基もしくはピリジル基であり； R R²力それぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、メ卜キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、 i s o —プロポキシカルボニル基、ジメチルァミノ基、トリフルォロアセチルァミノ基、水酸基、メトキシ基、 i s o —プロポキシ基、メチル基、 i s o —プロピル基、トリフルォロメ卜キシ基、ニトロ基、フエニル基、フエノキシ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ァセチル基、メチルチォ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、もしくはスルファモイル基であるか、 R ¹及び R ²が一緒になつてメチレンジォキシ基であり； R ³が、水素原子、メチル基であり； R ⁴が、水素原子、メチル基、ェチル基、 i s o—プロピル基もしくはァセチル基であり； R ⁵が、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、シクロブトキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、ぺンチルォキシ基、 3 —ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 —ブトキシ基、シクロへキシルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 3—ヒドロキシブチルォキシ基、 4ーヒドロキシブチルォキシ基、プロピル基、フエノキシ基で、その結合位置が一 N R ⁴—に対してパラ位（4位）であり； R ⁶が、水素原子、フッ素原子、水酸基またはヒドロキシメチル基であり； R ⁷が水素原子であり； R ⁸が水素原子であり：が、単結合であり； Yが、メチレン基、ェチレン基、ベンジリデン基もしくは 4 ' 一フルォ口べンジリデン基であり； Zが、単結合、またはメトキシ基または水酸基で置換されていても良いメチレン基であることが好ましい。

また、 Aが、 R R ²で置換されたフエニル基またはチェニル基であり； R ¹ , R ²が、それぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、メトキシカルポニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、 i s o —プロポキシカルボニル基、ジメチルァミノ基、トリフルォロアセチルァミノ基、水酸基、メトキシ基、 i s o—プロポキシ基、メチル基、 i s o—プロピル基、トリフルォロメ卜キシ基、ニトロ基、フエニル基、フエノキシ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ァセチル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基またはスルファモイル基であるか、 R ¹及び R ²が一緒になつてメチレンジォキシ基であり； R ³が、水素原子もしくはメチル基であり； R ⁴がメチル基、ェチル基または i s o—プロピル基であり； R ⁵が、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、シクロブトキシ基、シク口プロピルメチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 2—メチル— 2—ブトキシ基、シクロへキシルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 3—ヒドロキシブチルォキシ基、 4ーヒドロキシブチルォキシ基、プロピル基、フエノキシ基であり； R ⁶力水素原子、フッ素原子、水酸基またはヒドロキシメチル基であり； R ⁷が水素原子であり； R ⁸が水素原子であり； Xが、単結合、基：— C H (OH) ―、酸素原子またはカルボニル基であり； Yが、メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、ベンジリデン基または 4 ' —フルォ口べンジリデン基であり、 Yは、 Aがフエニル基で X及びベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成する場合には、インダニル基を形成していても良く； Zが、単結合またはメチレン基であることが好ましい。

また、 Aが、 R R ²で置換されたフエニル基 ·ナフチル基 ·フリル基 ·チェニル基またはピリジル基であり； R ¹が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルポニル基、プロポキシカルボニル基、 i s o—プロポキシカルボニル基、またはトリフルォロメトキシ基であり； R ²力水素原子もしくはフッ素原子であり； R ³が水素原子であり； R ⁴が、水素原子、メチル基、ェチル基、 i s o—プロピル基もしくはァセチル基であり； R ⁵力エトキシ基、プロポキシ基、 i s o— プロポキシ基、ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、シクロブトキシ基、シクロプ口ピルメチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 3—メチルブトキシ基、 2—メチルー 2—ブトキシ基、シクロへキシルォキシ基であり； R ⁶が水素原子であり； R ⁷が水素原子であり； R ⁸が水素原子であり： Xが、単結合、基：一 C H ( O H) 一、酸素原子またはカルボニル基であり； Yが、メチレン基、ベンジリデン基または 4 ' 一フルォロベンジリデン基であり； Z力単結合、またはメ卜キシ基または水酸基で置換されていても良いメチレン基であることが好ましい。

式（ I) において、 Aが R R²で置換されたフエニル基または無置換のチェニル基であり； R¹が水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、低級アルコキシカルボニル基またはトリフルォロメトキシ基であり； R²が水素原子またはハロゲン原子であり； R³が水素原子であり； R⁴がメチル基であり； R ⁵が炭素原子数 2ないし 4の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基でその結合位置が— NR⁴—に対してパラ位（4位）であり； R ⁶が水素原子であり； R⁷が水素原子であり； R ⁸が水素原子であり； Xが単結合であり； Yがメチレン基または R¹で置換されたべンジリデン基であり； Zがメチレン基である化合物またはその塩である。この場合、式（ I ) は式（Π ) としても表記される。

(式中、 A' は、 R R²で置換されたフエニル基または無置換のチェ二ル基を表し、一 O (C₂_₄A 1 k) は炭素原子数 2ないし 4の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を表し、 Y aはメチレン基または R¹で置換されたベンジリデン基を表す。）

また、式（ I ) の化合物の好ましい例として、以下のものが含まれる：

1—ベンジルー 4_ [2 - [N- (4一 n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一4—オール；

1一ベンジル— 4— [2— [N—メチル— N— (4— n—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール；

4 - [2 - [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一（4—クロ口フエニルメチル）ピぺリジン一 4一オール；

4一 [2 - [N— （4— n _ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 1— [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピペリジン一 4—オール； 4 - [2— [Ν- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (4—シァノフエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール；

4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] — 1一（4—メトキシカルボニルフエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール；

4一 [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (3—フルオロフェニルメチル）ピぺリジン一 4—オール；

4— [2 - [N— (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (3, 4—ジフルオロフェニルメチル）ピぺリジン一 4—オール；

4 - [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (4一フルオロフェニルメチル）ピぺリジン一 4—オール；

4一 [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一（2—フルオロフェニルメチル）ピぺリジン一 4—オール；

1一（4一クロ口フエニルメチル） —4— [2 - [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール；

1— (4—ブロモフエニルメチル） —4— [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール；

4一 [2— [N—メチル— N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1— [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4 一オール；

1 - (4—フルオロフェニルメチル） —4一 [2— [N—メチル— N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール；

1一（4一シァノフエニルメチル） _4一 [2— [N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール；

4 - [2 - [N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1一（4 _二卜口フエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール；

1一 [4一（メトキシカルボニル）フエニルメチル] —4— [2 - [N—メチルー N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4 一才ール；

1— [4—フルオロー 3— （トリフルォロメチル）フエニルメチル] 一 4一 [2 一 [N—メチルー N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン— 4一オール；

1一（4—プロモー 2—フルオロフェニルメチル） —4— [2 - [N—メチル -N- (4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4— オール；

4— [2 - [N—メチルー N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1— (2—チェニルメチル）ピぺリジン— 4—オール；

4 - [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (3—チェニルメチル）ピぺリジン— 4一オール；

1一 [2 - (メトキシカルボニル）フエニルメチル] —4一 [2 - [N—メチルー N— （4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4 一オール；

1— [3- (メトキシカルボニル）フエニルメチル] —4— [2— [N—メチルー N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4 一オール；

4一 [2 - [N—メチル一 N— （4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [4— ( i s o—プロポキシカルボニル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4—オール；

1 - [2—フルオロー 4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] 一 4— [2 ― [N—メチルー N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン— 4—オール；

4 - [2 - [N—メチルー N— (4—エトキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1一 [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4一オール；

1—ジフエニルメチル— 4一 [ 2— [1^ーメチル—1^— (4— i s o—プロボキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール；

1—ビス（4一フルオロフェニル）メチル—4一 [ 2 - [N—メチルー N— (4 一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール；

1—ジフエ二ルメチル— 4一 [2— [ N- (4一エトキシフエニル）一 N— メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オールこれらの化合物は、後述する塩を形成しうる。

また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、光学活性もしくは不活性なすべての立体異性体（ェナンチォマーゃジァステレオマー等）及び幾何異性体もしくは互変異性体などの各種異性体の混合物や単離されたものが本発明に包含される。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出ゃカラムクロマトグラフィ一を用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。

本発明化合物（ I ) は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マンデル酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、ェ夕ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸等の有機スルホン酸類、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニゥム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オル二チン等の有機塩基との塩や、アンモニゥム塩等が挙げられる。これらの塩は常法，例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。

また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩もしくはトリ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩との両方を同時に形成しうる。

更に本発明は、化合物（ I ) の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（ I ) で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。

次に、本発明の化合物の製造方法を示し、各反応工程について説明する。以下のぐ製造法 1〉、 <製造法 2>、ぐ製造法 3〉、ぐ製造法 4〉において反応式および説明中の式（1) 、（I ) — a、（I ) _ b、 (VI) 、（VI' ) 、（VII' ) 、 (VIII) 、 (IX) 、（X) 、（Χ' ) 、 (XI) 、 (XII) 、 (XIII) で表される化合物中の A、 R³、 R⁴、 R⁴' 、 R⁵、 R⁵，、 R⁶、 R⁶' 、 R⁷、 R⁸、 W、 P、 Q、 X、 Y、 Y' 、 Z、 Z ' の定義は、特に断らない限り、前記と同一である。本発明化合物である式（ I ) で表される化合物またはその塩は、文献公知または市販の化合物から容易に製造することが可能である式（III) (式中 R⁴' 、 R ⁵' 、 R⁶' は前記と同一の意味を表す）、式（ΙΠ' ) (式中 R⁴' 、 R⁵、 R⁶ は前記と同一の意味を表す）、式（IV) (式中 A、 R³、 X、 Y' 、 Ζは前記と同一の意味を表す）、式（V) (式中 R³、 P 、 Zは前記と同一の意味を表す）、式（XI) 、式（XII) 、式（XIII) 、式（XIV) (式中 A、 R³、 R⁷、 X、 Y' 、 Ζは前記と同一の意味を表す）、式（XV) (式中 R³、 R⁷、 P、 Zは前記と同一の意味を表す）、式（XVIII) (式中 A、 R⁷、 R⁸、 X、 Y' は前記と同一の意味を表す）、式（XIX) (式中 R⁷、 R⁸、 Pは前記と同一の意味を表す）で表される化合物から以下に述べるぐ製造法 1>、ぐ製造法 2>、ぐ製造法 3>、ぐ製造法 4〉の各製造法またはこれらに準じて製造することができる。各製造法において、原料、中間体、生成物は、必要に応じて塩として扱うこともできる。

以下、各製造法を詳細に説明する。

<製造法 1>

式（ I ) において R⁷、 R ⁸が共に水素原子を表す場合の化合物を式（ I) — a で表し、以下にその製造法を示す。

-a

式（ I ) — aで表される化合物またはその塩は、式（III) で表される化合物および式（IV) で表される化合物あるいは式（V) で表される化合物からぐ反応式〉の各製造工程に従い製造することができる,

(III) ぐ工程 2> (VII)

ぐ工程 1>

八ヽ丫」₀

(VI) ぐ工程 4>

<

(り- a

<工程 7> (X)

反応式 1 <工程 1> 式（III) で表される化合物と式（IV) で表される化合物を、 1一ェチル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（水溶性力ルポジイミド塩酸塩、 WSC · HC 1 ) · ジシクロへキシルカルポジイミド（D CC) 等の縮合剤を用い、塩化メチレン · クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル ·テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド · ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 0 から反応混合物が還流する温度で反応させることにより式（VI) で表される化合物を製造することができる。

この反応は、ォキシ塩化リン等の脱水剤等を用い、ピリジン ' トリェチルアミン等の塩基存在下、塩化メチレン · クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、一 20でから反応混合物が還流する温度で行うこともできる。

また、式（VI) で表される化合物は、式（IV) で表される化合物を塩化チォニル等を用いて酸クロリドとした後、トリェチルァミン · ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、塩化メチレン · クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン · へキサン等の炭化水素系溶媒等の溶媒中、あるいはピリジン ' トリェチルァミン等の塩基性溶媒中、一 20 から反応混合物が還流する温度で式（III) で表される化合物と反応させることにより製造することも可能である。

式（VI) で表される化合物は、以下に示す <工程 2>、ぐ工程 3>、ぐ工程 4 >に従って製造することもできる。

く工程 2〉式（VII) (式中 R³、 R⁴' 、 R⁵' 、 R⁶' 、 P、 Zは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（III) で表される化合物と式（V) で表される化合物からぐ工程 1>の方法に従って製造することができる。保護基 P としては、ジョン ' ウイリー ' アンド 'サンズ（J o hn W i l e y a n d

S o n s ) 出版のティー · ダブリュ · グリーン（T. W. G r e e n) およびピー . ジ— .ェム . ウッツ（ p G . M. W u t s ) 編、プロテクティブ ' グル

—プス 'イン 'オーガニック · シンセシス（P r o t e c t i v e G r o u s i n O r g an i c S y n t h e s i s ) 第 3版、 1 999年の総説に記載の適当な保護基、例えばベンジル基 · トリチル基 ·メトキシメチル基等のァルキル系保護基、 t e r t—ブトキシカルボニル基 'ベンジルォキシカルボニル基等の力ルバメート系保護基などが挙げられる。

<工程 3 > 式（VI I)で表される化合物のピぺリジン 1位を脱保護することにより、式（VIII) で表される化合物を製造することができる。

式（VII) で表される化合物のピぺリジン 1位の脱保護は、前記のプロテクティブ · グループス ·イン ·オーガニック ' シンセシス（P r o t e c t i V e G r ou s i n O r a n i c Syn t h e s i s) 第 3版、 1999年の総説に記載の方法に準じて行うことができる。例えば、保護基（式中 P) がべンジル基、ベンジルォキシカルボニル基等の場合、パラジウム一炭素 ·酸化白金等を触媒として、メタノール ·エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エヂル、酢酸、水等の溶媒中、水素雰囲気下あるいはギ酸アンモニゥムの存在下、 0 から反応混合物が還流する温度で脱保護を行うことにより、式（VIII) で表される化合物を製造することができる。また、保護基（式中 P) が t e r t—ブトキシカルボニル基等の場合は、ァニソールの存在下または非存在下、トリフルォロ酢酸、塩酸等の酸を用い、 0でから反応混合物が還流する温度で脱保護を行うことにより、式（VIII) で表される化合物を製造することができる。

ぐ工程 4〉式（VIII) で表される化合物と式（IX) で表される化合物との反応は、 —Y' —Qの種類により以下の方法で行うことができる。

(Α法）

— Y' — Qが一緒になつてハロゲン化アルキルを表す場合には、式（VIII) で表される化合物と式（IX) で表される化合物を、トリェチルアミン · ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下あるいは非存在下、塩化メチレン · クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド · ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 0でから反応混合物が還流する温度で反応させることにより式（VI) で表される化合物を製造することができる。この時、触媒としてヨウ化ナトリウム等を用いることもできる。

( B法）

一 Y ' —Qが一緒になつてアルデヒドあるいはケトンを表す場合には、式（VI I I) で表される化合物と式（IX) で表される化合物を、トルエン ·ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン ·クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール ·エタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒中、酢酸等の酸触媒の存在下あるいは非存在下、適当な還元剤を用いて反応させることにより、式（VI) で表される化合物を製造することができる。一般的にィミノ基をァミノ基に還元可能な還元剤は全て使用することができるが、中でも好ましくはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジ— i s o—ブチルアルミニウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤が好ましく、一 7 8でから室温で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には 3時間から 1 2時間で反応を行うことができる。

( C法）

— Y ' — Qが一緒になつてカルボン酸を表す場合には、 <工程 1 >の方法に従つて式（VI) で表される化合物を製造することができる。

<工程 5〉式（VI) で表される化合物を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジ— i s o—ブチルアルミニウム、ボラン—硫化メチル錯塩 ·ポラン—テトラヒドロフラン錯塩を代表とするボラン錯塩等の還元剤を用い、ジェチルェ一テル ·テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン ·ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 o :から反応混合物が還流する温度で反応させることにより、式（ I ) 一 aで表される化合物またはその塩を製造することができる。

式（VI ) で表される化合物のうち Y ' がアルキレンカルボニル基もしくはカルボニル基をあらわす場合は、反応条件下に同時に還元されて、 Yが対応する低級アルキレン基である化合物となる。

また、 R ⁵ ' 、 R ⁶ ' が低級アルコキシカルボ二ル基を表す場合も、アミド結合の還元と同時にエステル基が還元され、対応するアルコール体となる。また、ェステル基を加水分解し、カルボキシル基とした後に同様にして還元反応を行うことも可能である。加水分解は、公知の方法、例えば、メタノール ·エタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒中，水酸化リチウム ·水酸化ナトリウム等の水溶液存在下に室温から反応混合物が還流する温度で行うことができる。

式（ I ) — aで表される化合物またはその塩は、式（VIII) で表される化合物を用いて以下に示す <工程 6 >、ぐ工程 7〉に従って製造することもできる。ぐ工程 6〉式（X) で表される化合物は、式（VIII) で表される化合物からぐ工程 5〉の方法に従って製造することができる。

式（X) で表される化合物は、式（VII) で表される化合物を <工程 5〉の方法に従って還元した後、ぐ工程 3〉の方法に従ってピぺリジン 1位の脱保護を行うことによって製造することもできる。 3 4

<工程 7〉式（ I) _ aで表される化合物またはその塩は、式（X) で表される化合物と式（IX) で表される化合物から製造することができる。式（IX) において— Y' — Qが一緒になつてハロゲン化アルキル、アルデヒドあるいはケトンを表す場合には、それぞれ <工程 4〉の Aまたは B法に従って製造することができる。 — Y' —Qが一緒になつてカルボン酸を表す場合には、 <工程 4〉の C 法に引き続き生成したアミド結合をぐ工程 5 >の方法に従って還元することにより製造することができる。

<製造法 2>

式（ I ) において R⁷、 R ⁸が共に水素原子を表し、 Zが Z' を表す場合の化合物を式（ I) 一 bで表し、以下にその製造法を示す。

式（ I ) 一 bで表される化合物またはその塩は、式（XI) で表される化合物および式（ΧΠ) で表される化合物あるいは式（XIII) で表される化合物からぐ反応式 2 >の各製造工程に従い製造することができる。 ( ir )

<工程

<工程 1 > 3>

(l)-b ぐ工程フ> (Χ') 反応式 2

<工程 1> 式（VI' ) で表される化合物は、式（XI) で表される化合物を式 (XII)で表される化合物に付加させた後、生成した水酸基を必要に応じてアルキル化することにより製造することができる。式（XI) で表される化合物のうち、 Wが水素原子である化合物の場合には、付加反応は、ジェチルエーテル 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、一 1 00X:から室温で、式（XI) で表される化合物をリチウムジ— i s o—プロピルアミド · リチウムへキサメチルジシラジド ·カリゥムへキサメチルジシラジド等の金属アミド試薬、スズ（Π) トリフラ一ト等に代表される有機金属試薬と反応させて金属エノラートとした後、一 100でから室温で式（XII) で表される化合物と反応させることにより行うことができる。式（XI) で表される化合物のうち、 Wがハロゲン原子、好ましくは臭素原子である化合物の場合には、付加反応は、ジェチルエーテル 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、式（XI) で表される化合物を亜鉛粉末と反応させて亜鉛化合物とした後、式（XII) で表される化合物と反応させることにより行うことができる。付加反応により生成する 3級水酸基のアルキル化は、ジメチルホルムアミド · ジメチルイミダゾリドン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、一 2 Ot:から反応混合物が還流する温度、好ましくは氷冷下から室温でヨウ化メチルに代表されるハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸に代表されるァルキル硫酸などのアルキル化剤を用いて行うことができる。

式（VI' ) で表される化合物は、以下に示すぐ工程 2 >、 <工程 3>、 <工程 4 >に従って製造することもできる。

ぐ工程 2> 式（VI I ' ) で表される化合物は、式（XI) で表される化合物および式（XIII) で表される化合物から、ぐ工程 1>の方法に従って製造することができる。

く工程 3〉式（νΐΠ' ) (式中 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 Z ' は前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（VII' ) で表される化合物から、ぐ製造法 1 >の<工程 3 >の方法に従って製造することができる。

ぐ工程 4> 式（VI' ) で表される化合物は、式（νΠΓ ) で表される化合物および式（IX) で表される化合物から、 <製造法 1>の<工程 4〉の方法に従つて製造することができる。 <工程 5〉式（ I ) 一 bで表される化合物またはその塩は、式（VI' ) で表される化合物から、 <製造法 1 >の<工程 5〉の方法に従つて製造することがでさる。

式（ I) —bで表される化合物またはその塩は、式（VIII' ) で表される化合物から以下に示す <工程 6〉、く工程 7〉に従って製造することもできる。ぐ工程 6〉式（X' ) で表される化合物は、式（νΐΐΓ ) で表される化合物からぐ工程 5〉の方法に従って製造することができる。

式（X' ) で表される化合物は、式（νΐΓ ) で表される化合物をぐ工程 5〉の方法に従つて還元した後、 <工程 3〉の方法に従ってピぺリジン 1位の脱保護を行うことによって製造することもできる。

く工程 7> 式（ I) 一 bで表される化合物またはその塩は、式（X' ) で表される化合物と式（IX) で表される化合物からぐ製造法 1>の<工程 7>の方法に従って製造することができる。

ぐ製造法 3 >

式（I) において R ⁸が水素原子を表す場合の化合物を式（ I) 一 cで表し、以下にその製造法を示す。

式（I) — c (式中 A、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 X、 Y、 Zは前記と同一の意味を表す）で表される化合物またはその塩は、式（ΙΠ' ) で表される化合物および式（XIV) で表される化合物あるいは式（XV) で表される化合物からぐ反応式 3〉の各製造工程に従い製造することができる。

ぐ工程 2> (XVI) ぐ工程 1>

(l)-c ぐ工程 4> (XVII)

反応式 3

<工程 1> 式（ I) _cで表される化合物またはその塩は、式（ΙΙΓ ) で表される化合物および式（XIV) で表される化合物から、ぐ製造法 1>の<工程 4> に記載した B法に従って製造することができる。

Y' がアルキレンカルボニル基もしくはカルボ二ル基を表す場合には、引き続きぐ製造法 1>の<工程 5〉の方法に従ってアミド結合の還元を行うことによつて式（ I ) 一 cで表される化合物を製造することができる。

式（ I ) 一 cで表される化合物またはその塩は、以下に示すく工程 2〉、 <ェ程 3〉、ぐ工程 4〉に従って製造することもできる。

く工程 2〉式（XVI) (式中 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 P、 Zは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（III' ) で表される化合物および式（X V) で表される化合物から、ぐ工程 1〉の方法に従って製造することができる。

<工程 3〉式（XVII) (式中 R³、 R\ R⁵、 R⁶、 R⁷、 Zは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（XVI) で表される化合物から、ぐ製造法 1 〉の<工程 3〉の方法に従つて製造することができる。

<工程 4〉式（ I ) 一 cで表される化合物またはその塩は、式（XVII) で表される化合物および式（IX) で表される化合物から <製造法 1>の<工程 7>の方法に従って製造することができる。

<製造法 4>

式（ I) で Zが単結合を表す場合の化合物を式（ I ) 一 dで表し、以下にその製造法を示す。

式（ I) —d (式中 A、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 X、 Yは前記と同一の意味を表す）で表される化合物またはその塩は、式（ΙΙΓ ) で表される化合物および式（XVIII) で表される化合物または式（XIX) で表される化合物からぐ反応式 4 >の各製造工程に従い製造することができる。

n <工程 2> (XX)

<

<工程 4>

(l)-d (XXI) 反応式 4

<工程 1〉式（ I) —dで表される化合物またはその塩は、式（ΙΙΓ ) で表される化合物および式（XVIII)で表される化合物を酸触媒あるいは塩基触媒存在下、塩化メチレン ' クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド · ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 0でから反応混合物が還流する温度で反応させることにより製造することができる。また、ガリー ·エイチ ·ポスナ一（Ga r y H. P o s n e r ) らのジャーナル ·ォブ · ジ · アメリカン · ケミカル · ソサイティ一（ J o u r n a 1 o f t h e Ame r i c a n Ch em i c a l S o c i e t y 99巻、 8208— 82 14頁、 1 977年に記載の方法に準じ、中性アルミナ存在下ジェチルエーテル中室温で反応させることにより製造することもできる。

Y' がアルキレンカルボニル基もしくはカルボ二ル基を表す場合には、引き続きぐ製造法 1>の<工程 5〉の方法に従ってアミド結合の還元を行うことによつて式（ I ) —dで表される化合物を製造することができる。

式（ I) 一 dで表される化合物またはその塩は、以下に示す <工程 2〉、 <ェ程 3〉、 <工程 4〉に従って製造することもできる。

<工程 2〉式（XX) (式中 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 Pは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（ΠΓ ) で表される化合物および式（X IX) で表される化合物から、 <工程 1〉の方法に従って製造することができる。

<工程 3> 式（XXI) (式中 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸は前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（XX) で表される化合物から、 <製造法 1 〉の<工程 3 >の方法に従って製造することができる。

<工程 4〉式（ I ) 一 dで表される化合物またはその塩は、式（XXI) で表される化合物および式 (IX) で表される化合物からぐ製造法 1〉の <工程 7〉の方法に従つて製造することができる。

以上の各製造法により合成した各化合物は、以下に示す方法に準じて、製造ェ程の各段階で変換することもできる。

式（I) — a、（ I) — b、 (I) -c, (I) -d, (XVI) 、 (XX) で表される化合物のうち、 R⁴が水素原子を表す場合には、ヨウ化メチルに代表されるハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸に代表されるアルキル硫酸などのアルキル化剤を用いて、水酸化力リゥム ·水素化ナトリウム ·炭酸力リゥムなどの無機塩基、トリェチルアミン ' ピリジン等の有機塩基の存在下、塩化メチレン 'クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル ·テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド · ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 0 から反応混合物が還流する温度で反応させることにより、 R ⁴が低級アルキル基である化合物に変換することができる。また、アルデヒド誘導体あるいはケトン誘導体を用い、 <製造法 1〉のぐ工程 4 >に記載した B法に従って反応を行うことによつても

R⁴が低級アルキル基である化合物に変換することができる。さらに、カルボン酸誘導体を用いて <製造法 1〉のぐ工程 1〉に記載した方法に準じてァシル化を行ことにより R ⁴が低級アル力ノィル基である化合物に変換することができる。この時、引き続いて <製造法 1 >の<工程 5 >の還元の操作を行うことにより、 R ⁴が低級アルキル基である化合物に変換することもできる。

また、式（VI) 、式（VII) 、式（VI' ) 、式（VII' ) で表される化合物のうち R⁴' が水素原子である化合物は、ヨウ化メチルに代表されるハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸に代表されるアルキル硫酸などのアルキル化剤を用いて、水酸化カリウム ·水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、塩化メチレン ·クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド ·ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 0でから反応混合物が還流する温度で反応させることにより、アルキル化を行うことができ、 R⁴' が低級アルキル基である化合物に変換することができる。

式（ I ) 一 a、式（ I ) — b、式（ I ) — c、式（ I ) — d、式（VI) 、式（V II) 、式（VI' ) 、式（νΠ' ) 、式（XVI) 、式（XX) で表される化合物のうちベンゼン環上に置換基としてアルコキシ基を有する化合物は、三臭化ホウ素あるいは臭化水素酸一酢酸などを用いて脱アルキル化した後、ジメチルホルムアミド ·ジメチルイミダゾリドン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、 — 2 O :から反応混合物が還流する温度、好ましくは氷冷下から室温で前述のアルキル化剤を用いてアルキル化を行うことによって、他のアルコキシ置換体に導くことができる。このとき、アルキル化剤としてブロモ酢酸エステル、ブロモアセトンに代表されるような酸素官能基を有するハロゲン化アルキルを用いてアルキル化した後、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナ卜リゥム等により還元することにより、水酸基で置換された低級アルコキシ体へと誘導することもできる。

上記の各方法により製造される各化合物のうち、 Xがカルボ二ル基を表す場合、必要に応じて水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤を用い、メタノール ·エタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒中、 ot:から反応混合物が還流する温度で反応させることにより、基： — CH (OH) —に変換することができる。

上記の各方法により製造される各化合物のうち、置換基として低級アルコキシカルボ二ル基を有する場合には、公知の方法、たとえばメタノール 'エタノール等のアルコール系溶媒中、水酸化リチウム ·水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液存在下に室温から反応混合物が還流する温度で加水分解することによりカルボキシル基へと変換することができ、さらに前述の（C法）に記載した方法に準じて縮合反応を行うことにより低級アルキル基でモノーもしくはジ—置換されていてもよい力ルバモイル基へと変換することができる。

また、上記の各方法により製造される各化合物のうち、芳香環上に置換基としてハロゲン原子、好ましくは臭素原子を有する場合には、公知の方法、たとえばシアン化銅（ I ) ·シアン化カリウム等を用い、ジメチルホルムアミド ·ジメチルスルホキシド ·ジメチルイミダゾリドン等の極性非プロトン性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で室温から反応混合物 4

3が還流する温度で反応させることにより臭素原子をシァノ基へと変換することができる。この反応は、触媒として酢酸パラジウムに代表されるパラジウム錯体ゃテトラキストリフエニルホスフィンニッゲルに代表されるニッケル錯体等の遷移金属錯体を用いることもできる。シァノ基はさらに、ジェチルエーテル 'テトラヒドロフラン等のェ一テル系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、アルキルマグネシウムブロミド ·アルキルリチウム等に代表される有機金属化合物と一 100でから室温で反応させることにより低級ァルカノィル基へと変換することもできる。

上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、力ルポキシル基等の反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入 ·除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば前述のプロテクティブ ·グルーブス 'イン 'オーガニック ·シンセシス (P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c Syn t h e s i s) 第 3版、 1 999年の総説に記載の方法により行うことができる。上記各製造法で使用する中間体のうち、式（XII) で表される化合物は公知の方法に準じて製造することができる。たとえば、 4ーピペリドンまたはその等価体と式（IX) で表される化合物とをぐ製造法 1>の<工程 4>に記載した方法に準じて反応させることにより製造でき、また、下記式 Α^^Χ γ— NH₂ ( ")

(式中、 A、 X、 Yは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物から、ゥェジ（Hu e g i ) らは論文（ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリー（ J . Me d. C h em. ) 26巻、 42頁、 1 983年）に準じて反応を行うことにより、 Y' が Yである式（XII) の化合物を製造できる。

また、式（IV) および式（V) で表される化合物は、式（XII) および式（XIII) で表される化合物と所望の置換基を有する酢酸もしくはその保護体をぐ製造法 2 〉に記載した方法に準じて反応させることにより製造することができる。

ぐ実験例 >

以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによつて何ら限定されるものではない。

(実験例 1 )

〔ベラトリンによる単離心筋の拘縮に対する抑制作用]

ラットをペントバルビ夕一ルナトリウム 4 OmgZkg ( p. ) で麻酔し、仰臥位に固定後、頸静脈よりへパリンを投与した。 20mLZkg、 54 s t r o k e sノ分の条件で人工呼吸を開始し、第 2， 3肋骨間を開胸した。大動脈から、 ImMC a C 1₂を含む K r e b s -R i n g e r— H E P E S溶液（K R H)、 PH7. 4を満たしたポリエチレンチューブを逆行性に挿入して固定し、 70 c m水柱圧で灌流すると同時に心臓を摘出した。心臓の自発収縮により残留血液を十分に洗い流した後、 C a"を含まない KRH (C a²⁺— f r e e KRH) で 1 0 分間灌流し心臓の拍動を停止させた。上記灌流液はいずれも 95 %0₂/5 CO ₂混合ガスで酸素化し、 3 7でに保温してから使用した。その後 2 5 MC a C 1 ₂、 0. 06 %コラゲナーゼおよび 0. 1 %アルブミンを含む KRHを心臓が柔らかくなるまでおよそ 3 7でで 2 0分間灌流した。心室部を 3 7 X：の同コラゲナーゼ溶液中で細断後、 9 5 %〇₂Z5 %C〇₂で通気しながらおよそ 1 0分間酵素処理を続けた。ピペッティングにより細胞を分散させ、ステンレスメッシュで濾過し結合組織などを除去した。濾液にアルブミンを添加し酵素反応を停止させた後、遠心して上清液を廃棄した。細胞を 25 ^ M C a C 1 ,および 1 %アルブミンを含む KRHに懸濁し、懸濁液に C a C 1₂溶液を順次添加することで段階的に C a ²⁺濃度を上昇させ、最終的に濃度を 0. 5mMとした。 10分間静置した後、遠心して細胞ペレツトを得た。 1 mMC a C 1₂および 2 %アルブミンを含む KRH を満たしたカラム（10 cm高、 1 5 mm直径）に細胞ペレットを重層し、 5〜 10分間静置した。その後上清を静かに除去し、沈降した細胞の中の棒状の細胞数を計数し、 lmMC aC 1₂および 0. 1 %アルブミンを含む KRHに懸濁して 1ゥエル当たり 1 X 10⁴c e 1 1 s、容量 5mLとなるように、 p o l y— L一 L y s i n eでコーティングした 48ウェルマルチプレート（3548、 C OSTER) に分注した。 1時間、 37で、 95 %〇₂ 5 %C〇₂通気処理し、細胞を接着させた。ゥエル内液を 0. 0 425 %乳酸および 1 mMC a C 1₂を含む

5

KRHで置換洗浄し、接着しなかった細胞を除去した後、培地を被験化合物、 0. 025 %乳酸および lmMC a C 1₂を含む KRHに置換し 30分間、 37t：、 9 5%〇₂ノ5%(：〇₂通気で処理した。顕微鏡下で細胞撮影後、ベラトリンの最終濃度が 100 gZmLとなるようにべラトリン， 0.025 %乳酸および ImM C aC 12含む KRHを各ゥエルに添加し、添加 5分後の形態変化を撮影した。棒状から球状への細胞形状の変化をべラトリンによる拘縮とした。この濃度においてベラトリンはすべての細胞を拘縮させる。拘縮する細胞数が半分になる被験化合物の濃度を I C₅₀値（ mo 1 /L) としてプロビット法により算出した。結果を表 1に示した。

表 1 ベラトリンによる単離心筋の拘縮に対する抑制作用

実施例番号 I C 5 0 ( mo 1 /h)

146 1. 2

1 76 0. 9

183 1. 0

210 0. 9

220 0. 7

221 0. 3

236 0. 3

240 0. 7

278 0. 3 以上の結果に示すように、本発明化合物はいずれもベラトリンによる顕著な単離心筋細胞の拘縮を抑制する効果を示した。

(実験例 2 )

〔ラットの虚血—再灌流不整脈に対する抑制作用〕

前日より絶食したラッ卜に、覚醒下で被験化合物を経口ゾンデを用い 1 OmL ノ k gの用量で投与した。投与 35分後、ペントバルビタールナトリウム 6 Om /k g ( i . p. ) にて麻酔した後、保温シート上で仰臥位に固定し、実験中は体温を約 37でに保った。 1 5mLZk g、 55 s t r o k e s 分の条件で人工呼吸を開始した。左総頡動脈よりへパリン—生理食塩液を満たした血圧測定用のポリエチレンチューブを約 2 cm挿入し固定した。さらに左胸部を開胸し、冠状動脈結紮のため、左主要冠状動脈の心房側を糸付き縫合針で縫い取った。約 1 0分間の安定後（投与から 60分後）に 5分間冠結紮し、その後 1 0分間再灌流した。冠結紮は、縫合糸をポリエチレンチューブ製のスネアに通し、糸の両端を引き、スネアを心臓に押し付けることで行い、再灌流はスネアを取り除くことで行った。圧トランスジューサーを用いて大動脈圧を測定した。心電図は標準四肢第 I I誘導により導出した。心拍数は心電図上の R— R間隔または血圧より夕コメータ一を用い計測した。各測定値は、モニターで確認しながらレコーダ一を用いてチャート紙上に記録し、また、同時にパーソナルコンピューターを用いて磁気媒体上に記録した。実験終了後、パーソナルコンピュータ一上で動作する解析ソフトを用いて、個体毎に心室細動の発生を確認し、各投与群において心室細動の発生率（％) を求めた。その結果を、表 2— 1および表 2— 2に示した。表 2— 1 ラット虚血一再灌流不整脈モデルにおける有効性（ 1)

用量

実施例番号例数心室細動発生率（％)

(mg/kg)

溶媒 1 1 63. 6

146 5 10 30. 0

146 1 0 9 1 1. 1

146 20 9 0. 0 表 2 — 2 ラット虚血—再灌流不整脈モデルにおける有効性（2 )

本試験において、本発明化合物は、心室細動発生率（％) を抑制した。

(実験例 3 )

〔ィヌ冠動脈二段結紮不整脈に対する抑制作用〕

ビーグル犬をチォペン夕一ルナトリウム 3 O m g Z k g ( v . ) にて麻酔した後、人工呼吸器にて 2 O m L Z k g、 2 2回/分の条件で換気した。無菌操作下に左第 5肋間を開胸し心嚢膜を切開して胸腔内に心臓をつり下げた。左冠状動脈前下行枝を回旋技との分岐部より約 1 c m下流のところで剥離し、 2本の縫合糸をかけ、先を丸めた 1 9 Gの注射針と血管を同時に結紮し、その後注射針を引き抜くことにより狭窄を作成した（一段結紮）。 3 0分後、もう 1本の縫合糸で完全に結紮した（二段結紮）。心房電位記録のため、双極電極を左心耳に縫合し、また血圧測定と採血のために、へパリン液で満たしたカテーテルを左総類動脈に、また、被験化合物投与のために左外頷静脈へカテーテルを挿入した。これらカテーテルと電極のリード線はすべて皮下を通して頷背部に導出した。抗生物質（動物用マイシリンジゾル）投与後、閉胸し飼育ケージに戻した。手術後 2 4 時間経過した時点で補定台のハンモックにィヌを無麻酔で吊るし、安定後、被験化合物を 1 O m g Z k g Z時間の速度で投与した。圧トランスジューサーを用いて大動脈圧を測定した。心電図（標準四肢第 I I誘導）および心房電位は生体電気アンプを用いて導出した。心拍数は心電図上の R— R間隔または血圧より計測した。各測定値は、モニターで確認しながらレコーダーを用いてチャート紙上に記録し、また、同時にパーソナルコンピューターを用いて磁気媒体上に記録した。不整脈発生頻度の指標として 1分間中の [期外収縮数 Z (期外収縮数 +洞調律） ] X 1 0 0で表される不整脈比を用いた。その結果を表 3に示した。表 3 実施例化合物 1 4 6のィヌ冠動脈二段結紮不整脈モデルにおける有効性

本試験において、本発明化合物は期外収縮の発生を抑制した。

(実験例 4 )

〔ラットの心電図に及ぼす影響〕

ラットをウレタン 1 . 5 g Z k g ( s . c . ) にて麻酔した後、動物をウォームプレート上に背位に固定し、頸静脈に被験化合物投与用の、大腿動脈に血圧測定用のポリエチレンチューブを挿入し固定した。圧トランスデューサーを用いて動脈血圧を測定した。動物に電極を装着し、心電図を標準四肢第 I I誘導にて導出した。心拍数は心拍計を用いて計測した。手術終了後、血圧、心拍が安定してから被験化合物を静脈内投与した。心電図および血圧は、レコーダーを用いてチヤート紙上に記録し、また、同時にパーソナルコンピュータ一を用いて磁気媒体上に記録した。実験終了後、パーソナルコンピューター上で動作する解析ソフトを用いて心電図の各パラメ一夕一を算出し、投与前に対する変化率を計算した。その結果を表 4に示した。

表 4 諍脈内投与した化合物の心電図 PQ間隔、 QRS幅に及ぼす影響

投与 2分後の投与前に対する変化率が 1 5%以下本試験において、本発明化合物は、心電図の PQ間隔や QRS幅への影響がほとんどないことが示された。

(実験例 5)

〔毒性試験〕

6週齢の C r j : (SD) I GSラットの雌に実施番号例 146、実施例 23 3および実施例 278の化合物を 1日 1回 14日間強制経口投与した。実施例 1

46の化合物は 1 O Omg/k gZd ay以下の用量、実施例 233の化合物は

5 Omg/k g以下の用量、および実施例 278の化合物は 2 Omg/k g以下の用量において投与終了まで死亡例はなく、体重および一般症状にも異常は認められなかった。

以上の実験例で、本発明化合物はベラ卜リンによる単離心筋細胞の拘縮を抑制した。本発明化合物は、ラットの虚血 -再灌流不整脈モデルにおいて重篤な不整脈である心室細動の発生を抑制し、死亡率を減少させた。また、ィヌ冠動脈二段結紮不整脈モデルにおいて、期外収縮の発生も抑制した。一方、本発明化合物は心電図 PQ間隔や QR S幅への影響がほとんど認められなかった。また、毒性試験においても何らの異常が認められなかったことから、本発明化合物の低い毒性が示された。

従って、本発明化合物は、動物の不整脈モデルにおいて有効性を示し、正常動物の心電図にほとんど影響を及ぼさなかったので、催不整脈作用のない薬剤として不整脈の治療または予防に有用である。

不整脈は、心機能のうち調律機能が異常を呈する場合の総称であり、心臓に興奮の発生異常や伝導異常が起こると発生する。不整脈には、心室性不整脈と心房性（上心室性）不整脈とがあるが、そのいずれも本発明に包含される。より詳細には、不整脈には、上室期外収縮、心室期外収縮、上室頻拍、 WPW症候群、心房粗動 ·心房細動、心室頻拍、心室細動などがある。

心室性不整脈のうち、心室頻拍ゃ心室細動は重篤な不整脈とされ、特に心筋梗塞患者や心不全患者などの虚血性心疾患の患者における突然死の原因となることが示唆されている。突然死のほとんどは、なんらかの心疾患のあるものに起こるが、基礎に明らかな疾患はないが、過労により致死的不整脈が発生して突然死を起こす場合もある。

本発明の医薬組成物は、正常心筋の電気的活動に影響を与えず、催不整脈作用を持たないため、重篤な不整脈である心室頻拍ゃ心室細動の治療または予防、あるいは突然死の予防に特に有用である。

心房粗動 ·心房細動の病態において、心房粗動 ·心房細動自体が電気的リモデリングを引き起こして心房粗動 ·心房細動にかかりやすくなる現象が知られている。電気的リモデリングを抑制する薬剤の臨床応用はまだ行われておらず、この現象の発生にはナトリウムやカルシウムの過剰流入が示唆されている。一方、ベラトリンは心筋細胞に存在するナトリゥムチャネルの不活性化を抑制して持続性ナトリウム電流を発生させることにより、細胞内ナトリウム濃度の上昇、それに続くナトリゥム Zカルシウム交換輸送系を介した細胞内カルシウム濃度の上昇の結果、拘縮を引き起こすことから、本発明化合物は持続性 N a電流を抑制することが考えられる。これらのことから、本発明化合物の持続性ナトリウム電流抑制作用によるナトリウム過剰流入の抑制は、心房粗動 ·心房細動の病態の進展防止にも有用である。

本発明化合物は、ベラトリンによる単離心筋細胞の拘縮を抑制する作用を有し、持続性ナトリウム電流を抑制することから、心不全、狭心症、心筋梗塞、 PTC AZPTCRZCABG等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、心筋虚血再灌流障害（重症不整脈を除く）、脳梗塞急性期、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳血管障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断等に基づく症状、または癍攣、癲癇、痴呆（脳血管性，老人性）、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー性疼痛、ジギタリス中毒、トリ力ブト中毒、ピレスロイド系殺虫剤中毒等の治療または症状の改善にも使用できる。また、本発明化合物は、ナトリウムチャネル遺伝子異常のためチャネルの不活性化異常により生じる、すなわち持続性ナ卜リゥム電流の発生によって引き起こされる先天性疾患である h y p e r k a l em i c p e r i od i c p a r a l y s i s、先天性異常筋緊張症、 QT延長症候群などにも使用できる。

本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。

本発明の医薬組成物は、本発明の式（I) で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、陚形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケィ酸）、結合剤（例；結晶セルロース、糖類（マンニトール、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース（H PC) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC) 、ポリビニルピロリドン（PVP) 、マクロゴール）、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、着色剤、香味剤、崩壊剤（例；トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース）、防腐剤（塩化ベンザルコニゥム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、 pH調節剤（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液等の緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；ァスコルビン酸、プチルヒドロキシァ二ソール（BHA) 、没食子酸プロピル、 d 1—ひ—トコフエロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコ一ル、塩化ベンザルコニゥム）、芳香剤（例；バニリン、 1—メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルべ一ト 80、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールァミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ァシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、界面活性剤または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることができる。

こうした剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、座剤、膣座剤、舌下投与剤、バッカル剤、口腔内崩壊剤、咀嚼剤、トローチ、ゼリー状剤、ペースト剤、口腔粘膜パッチ剤、シロップ剤（経口用液剤、乳化剤）、吸入剤、注射剤、鼻腔投与剤（液剤、粉剤）、外用剤（軟膏剤、クリーム剤、ゼリー状剤、ゲル剤）貼付剤（テープ剤、パッチ剤、パップ剤等）、液剤、懸濁化剤、スプレー剤等があげられ、経口または非経口（例えば、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、直腸内投与、膣内投与、鼻腔内投与または口腔内粘膜、陰茎粘膜等の経粘膜吸収等）により患者に投与し得る。

本発明の投与量は、通常成人 1日あたり 0. lmg〜2. 5 g、好ましくは 0. 5mg - 1. 0 g、さらに好ましくは lmg〜50 Omgである力症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。

全量を 1回あるいは 2— 6回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。

実施例

つぎに、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。

核磁気共鳴スペクトル（NMR) はジェオル J NM— EX 270 (J EOL J NM-EX 270) FT— NMR (デ一夕に *を表示、日本電子（株）製）またはジェオル J NM- L A 300 (J E〇L J NM_LA300) FT— NMR (日本電子（株）製）を、赤外吸収スペクトル（ I R) はホリバ（HOR I BA) F T一 200または FT— 720 (いずれも（株）堀場製作所製）を、融点はメトラー（Me t t 1 e r) F P 80または FP 90 (いずれもメトラー（株）製）をそれぞれ用いて測定した。 (実施例 1 )

1一べンジルー 4— [2 - [N- (4—メトキシフエ二ル） —N—メチルアミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オールの合成

<工程 1〉 N— (4—メトキシフエ二ル）一N—メチル一2— （1—ベンジル—4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）ァセトアミドの合成

ジー i s o_プロピルアミン（10. 5mL) および n—ブチルリチウム（1. 53 Mへキサン溶液； 48mL) から調製したリチウムジー i s o—プロピルァミドの無水テトラヒドロフラン（l O OmL) 溶液に、 4'ーメトキシ一 N—メチルァセトァニリド（12 g) の無水テトラヒドロフラン（30mL) 溶液を一 6 5T:以下で加え、 — 78T:で 15分間攪拌した。ここに、 1—ベンジルピベリジン一 4一オン（12. 7 g) の無水テトラヒドロフラン（20mL) 溶液を一 6 5 以下で加え、一 78でで 10分間攪拌した。室温まで昇温し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル—へキサンから再結晶することにより標記化合物（1 7. 2 g) を得た。

く工程 2> 1—べンジルー 4一 [2 - [N- (4ーメトキシフエ二ル） — N —メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オールの合成

工程 1で得られた化合物（ 10 g) の無水テトラヒドロフラン（1 5 OmL) 溶液にボラン—硫化メチル錯塩溶液（10M ; 1 3. 5mL) を加え、 2時間加熱還流した。放冷後、メタノール（10mL) 、および 10 %塩酸—メタノール溶液（1 OmL) を加え、 2時間加熱還流した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、水および飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：メタノール =49 ： 1〜9 ： 1 ) で精製することにより標記化合物（8. 2 g) を得た。

(実施例 2)

1一べンジルー 4— [ 2 - [N— （4—エトキシフエニル） —N—メチルアミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成 <工程 1〉 N— （4—エトキシフエニル） —N—メチル— 2— （ 1—ベンジルー 4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ァセトアミドの合成

4'一エトキシ— N—メチルァセトァニリド（0. 97 g) の無水テトラヒドロフラン（30mL) 溶液をアルゴン雰囲気下— 78でに冷却し、リチウムへキサメチルジシラジド（ 1 Mテトラヒドロフラン溶液； 6mL) を— 6 5で以下で加え、一 78でで 1 5分間攪拌した。次いで、 1—ベンジルピペリジン— 4一オン ( 1. 1 g) を一 65で以下で加え、 _ 78X:で 1 0分間攪拌した。室温まで昇温し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をへキサンから再結晶することにより標記化合物（1. 08 g) を得た。

<工程 2〉 1一ベンジル— 4— [2 - [N— (4—エトキシフエニル）一 N —メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

工程 1で得られた化合物（1. 0 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして標記化合物（0. 79 g) を得た。

(実施例 3 )

1—ベンジル— 4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オールの合成

ぐ工程 1> N— （4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチル— 2— (1—ベンジル一4—ヒドロキシピペリジン— 4一ィル）ァセトアミドの合成

ジー i s o—プロピルアミン（0. 22mL) および n—ブチルリチウム（1. 58Mへキサン溶液； 1. 07mL) から調製したリチウムジー i s o—プロピルアミドの無水テトラヒドロフラン（ 1. 6mL) 溶液に、 4'一 n—ブトキシ— N—メチルァセトァニリド（0. 34 g) の無水テトラヒドロフラン（ 1. 5m L) 溶液を氷水冷下で加えて 30分間攪拌した。ここに、 1—ベンジルピベリジン一4—オン（0. 32 g) の無水テ卜ラヒドロフラン（ 1. 5mL) 溶液を氷水冷下で加えてさらに 30分間攪拌した。室温まで昇温し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をへキサンから再結晶することにより標記化合物（0. 33 g) を得た。く工程 2〉 1—ベンジル— 4— [2— [N— （4一 n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オールの合成

工程 1で得られた化合物（0. 3 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 28 g) を得た。

実施例 1〜 3の工程 1のいずれかの方法および実施例 1の工程 2と同様にして下記の化合物を合成した。

(実施例 4)

1一ベンジル一 4— [2— [N—メチル— N— (4 - i s o_プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

ぐ工程 1〉 N—メチルー N—（4— i s o—プロポキシフエニル）一 2—（ 1 —ベンジルー 4ーヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ァセトアミド

<工程 2〉 1—ベンジルー 4— [2— [N—メチル— N— (4— i s o—プ口ポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール

(実施例 5 )

1—ベンジル— 4— [2— [N- (4—シクロへキシルォキシフエニル） — N —メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン—4—オール

く工程 1〉 - (4—シクロへキシルォキシフエニル） —N—メチルー 2— ( 1一ベンジル— 4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ァセトアミドぐ工程 2〉 1一べンジルー 4— [2 - [N- (4ーシクロへキシルォキシフェニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 6 )

1—ベンジル一 4— [2 - [N—メチル一 N— (4—フエノキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

く工程 1〉 N—メチル一 N— (4—フエノキシフエニル）一2— (1—ベンジル— 4ーヒドロキシピペリジン— 4一ィル）ァセ卜アミド

<工程 2〉 1一ベンジル一 4— [2 - [N—メチルー N— （4一フエノキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール

(実施例 7 )

1一べンジルー 4一 [ 2 - [N- ( 3— n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

<工程 1〉 N- (3—n—ブトキシフエニル） —N—メチル— 2— ( 1—べンジル—4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）ァセ卜アミド

<工程 2〉 1—ベンジルー 4一 [2— [N- (3— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 8 )

1一ベンジル— 4— [2— [N- (2 _ n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一4—オール

<工程 1〉 N- (2—n—ブトキシフエニル） —N—メチル— 2— （1一べンジル一4ーヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ァセトアミド

く工程 2> 1—ベンジル— 4一 [2 - [N- (2—n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 9)

1—ベンジル— 4— [2 - [N- (4— n—ブトキシ— 3—フルオロフェニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

<工程 1〉 N— （4— n—ブトキシ— 3—フルオロフェニル） — N—メチル一 2— ( 1—ベンジル一 4ーヒドロキシピペリジン一 4一ィル）ァセトアミド

<工程 2〉 1一べンジルー 4— [2 - [N- (4— n—ブトキシ— 3—フルオロフェニル）一N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 1 0 )

1—ベンジル— 4— [2 - [N—メチル— N— (4— n—プロピルフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

<工程 1〉 N—メチル— N— (4— n—プロピルフエニル）一 2— ( 1一べンジルー 4ーヒドロキシピペリジン一 4 _ィル）ァセ卜アミド

<工程 2> 1—ベンジル— 4— [ 2 - [N—メチル— N— （4— n—プロピルフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 1 1 )

1—ベンジル— 4— [2— [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] 一 1ーメ卜キシェチル] ピぺリジン— 4—オールぐ工程 1〉 N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルー 2— (1—べンジル一4—ヒドロキシピペリジン一 4一ィル） — 2—メトキシァセトアミドぐ工程 2> 1—ベンジル— 4— [2— [N— （4一 n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] — 1—メ卜キシェチル] ピぺリジン一 4一オール

(実施例 12 )

1—ベンジルー 4一 [2— [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] _ 1ーヒドロキシェチル] ピぺリジン— 4一オールの合成

<工程 1> N— (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチル— 2— t e r t —ブチルジメチルシリルォキシ— 2— ( 1—ベンジルー 4ーヒドロキシピペリジン— 4—ィル）ァセトアミドの合成

4'— n—ブ卜キシ— 2— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ— N—メチルァセトァニリド（3. 85 g) を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（0. 75 g) を得た。

<工程 2〉 1—ベンジル— 4— [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] — 1—ヒドロキシェチル] ピぺリジン— 4—オールの合成工程 1で得られた化合物（0. 70 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、塩酸処理で脱シリル化を同時に行い、標記化合物（0. 48 g) を得た。

(実施例 13 )

1—ベンジルー 4— [ 2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

<工程 1> N— (4—n—ブトキシフエニル） —2— （1—ベンジル— 4— ヒドロキシピペリジン—4—ィル）ァセトアミドの合成

(1一べンジルー 4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）酢酸リチウム塩（3. 09 g) の塩化メチレン（60mL) 溶液に 4一 n—ブトキシァ二リン（2. 0 g) およびピリジン（2. 14mL) を加え、氷一食塩冷却下にォキシ塩化リン (1. 19mL) を滴下し、 5〜 1 0 で 1時間攪拌した。氷水冷下飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 1 9 : 1〜9 : 1) で精製することにより標記化合物（1. 15 g) を得た。 <工程 2〉 1一べンジルー 4一 [2— [N— (4— n—ブトキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

工程 1で得られた化合物（0. 5 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 42 g) を得た。

(実施例 14)

1一ベンジル— 4— [2 - [N—メチル— N— (4 _ n—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

<工程 1〉 1—ベンジルー 4— [2 - [N— (4—ヒドロキシフエニル） ― N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

実施例 1の工程 2で得られた化合物（7. 1 2 g) の酢酸（51mL) 溶液に 48%臭化水素酸（51mL) を加え、 5時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣を水に溶解し、飽和重曹水でアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH"¹; C h r oma t o r e xNH™] (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン- 1 ： 1〜酢酸ェチル：メタノール = 19 : 1) で精製することにより標記化合物（3. 91 g) を得た。

<工程 2〉 1—ベンジルー 4— [ 2 - [N—メチルー N— (4— n—プロボキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オールの合成

工程 1で得られた化合物（50 Omg) の無水ジメチルホルムアミド（8mL) 溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（60%油性物： 7 Omg) を加えて 30分間攪拌した。次いで、臭化 n—プロピル（2 1 7mg) を加えて 10 で 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー [クロマ卜レックス NH^TM； C h r o ma t o r e NH™] (溶出溶媒：酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) で精製することにより標記化合物（82mg) を得た。

実施例 14の工程 2と同様にして以下の化合物を合成した。 (実施例 15 )

1一ベンジル— 4— [ 2 - [N—メチル— N— （4— n—ペンチルォキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 16 )

1一ベンジル— 4一 [ 2 - [N- (4— i s o—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール

(実施例 17 )

1—ベンジル一 4— [ 2 - [N- (4—シクロブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 18 )

1一べンジルー 4— [2— [N—メチル— N— (4—シクロプロピルメチルォキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール

(実施例 19 )

4一 [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (3， 4—メチレンジォキシフエニルメチル）ピぺリジン— 4—オールの合成

<工程 1> 4一 [2 - [N- (4一 II—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オールの合成

実施例 3の工程 2で得られた化合物（1. 0 g) のメタノール（10mL) 溶液にギ酸アンモニゥム（0. 48 g) および 1 0 %パラジウム炭素（0. l g) を加えて、 1時間加熱還流した。放冷後、触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（0. 75 g) を得た。

く工程 2〉 4— [ 2 - [N— （4— n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (3, 4—メチレンジォキシフエニルメチル）ピぺリジン一 4一オールの合成

工程 1で得られた化合物（0. 42 g) の無水塩化メチレン（1 0mL) 溶液にピぺロナール（0. 2 18) 、酢酸（0. 14mL) 、次いで卜リアセ卜キシ水素化ほう素ナトリウム（0. 58 g) を加え、アルゴン雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール =49 ： 1〜1 9 ： 1) で精製することにより標記化合物（0. 46 g) を得た。

実施例 1 9の工程 2と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 20 )

4 - [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] — 1一（4—クロ口フエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール

(実施例 2 1 )

4 - [2— [N— （4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4—オール (実施例 22 )

4— [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (4—シァノフエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール

(実施例 23 )

4一 [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (4ーメトキシカルボニルフエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール (実施例 24 )

4 - [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - [4— (ジメチルァミノ）フエニルメチル] ピぺリジン— 4一オール (実施例 25 )

4一 [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] — 1一（4ーヒドロキシフエニルメチル）ピぺリジン一 4一オール

(実施例 26 )

4— [2— [ - (4一 n—ブ卜キシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (4ーメトキシフエ二ルメチル）ピぺリジン— 4—オール

(実施例 27 ) 4一 [2 - [N— (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (3—メトキシフエ二ルメチル）ピぺリジン— 4—オール

(実施例 28 )

4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (2—メトキシフエニルメチル）ピぺリジン— 4—オール

(実施例 29 )

4 - [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (3—フルオロフェニルメチル）ピぺリジン— 4一オール

(実施例 30 )

4— [2— [N— （4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (3， 4ージフルオロフェニルメチル）ピぺリジン一 4—オール

(実施例 31 )

4— [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (4—メチルフエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール

(実施例 32 )

4 - [2— [N— （4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1— (2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデン— 2 -ィル）ピぺリジン一 4—ォ一ル

(実施例 33 )

4— [2— [N— （4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] 一 1— [2 - (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン— 4—オールの合成く工程 1〉 4一 [2— [N— （4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ー 1一 [ (4一フルオロフェニル）ァセチル] ピぺリジン— 4— オールの合成

実施例 19の工程 1で得られた化合物（0. 52 g) および 4—フルオロフェニル酢酸（0. 29 g) の無水塩化メチレン（5mL) 溶液に 1—ェチル— 3—

(3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0. 36 g) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール =97 ： 3〜1 9 ： 1) で精製することにより標記化合物（0. 72 g) を得た。

く工程 2〉 4一 [2— [N— （4一 n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一 [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4 一オールの合成

工程 1で得られた化合物（0. 7 1 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 59 g) を得た。

(実施例 34)

4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (4一フルオロフェニルメチル）ピぺリジン— 4一オールの合成

実施例 19の工程 1で得られた化合物（0. 30 g) の無水塩化メチレン（5 mL) 溶液に氷水冷下 4—フルォロベンジルブロミド（0. 1 3mL) およびトリエチルァミン（0. 14mL) を加え、氷水冷下 2時間、室温で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注いで飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール =97 ： 3〜 19 ： 1) で精製することにより標記化合物（0. 28 g) を得た。

実施例 34と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 35 )

4— [2— [N— （4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (1—フエニルェチル）ピぺリジン一 4—オール

(実施例 36 )

4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1一べンゾィルメチルビペリジン一 4一オール

(実施例 37 )

4一 [2— [N- (4一 n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (4—フルォロベンゾィルメチル）ピぺリジン一 4—オール (実施例 38 )

4一 [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] — 1— メトキシェチル] — 1— (2—フエニルェチル）ピぺリジン— 4—オールの合成

<工程 1〉 4— [2 - [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] — 1—メトキシェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

実施例 1 1の工程 2で得られた化合物（0. 62 g) のメタノール（5 OmL) 溶液に 10 %パラジウム炭素（0. 1 g) を加えて、水素雰囲気下室温で 2日間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮することにより標記化合物（0. 42 g) を得た。

<工程 2〉 4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] — 1ーメトキシェチル] — 1— (2—フエニルェチル）ピぺリジン— 4— オールの合成

工程 1で得られた化合物（0. 39 g) およびフエネチルプロミド（0. 26 g) を用い、実施例 34と同様にして、標記化合物（0. 45 g) を得た。

(実施例 39 )

4- [2 - [N— (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - [2 - (4ーメトキシフエ二ル）ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成く工程 1〉 - (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチル— 2— (4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ァセトアミドの合成

実施例 3の工程 1で得られた化合物（0. 62 g) を用い、実施例 19の工程 1と同様にして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH"; Ch r oma t o r e xNH™] (溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 1 9 ： 1) で精製することにより標記化合物（0. 48 g) を得た。

<工程 2> N— (4— n—ブトキシフエニル） _N—メチルー 2— [4—ヒドロキシ— 1— [ (4—メ卜キシフエニル）ァセチル] ピぺリジン— 4一ィル] ァセ卜アミドの合成

工程 1で得られた化合物（0. 7 1 g) を用い、実施例 33の工程 1と同様にして、標記化合物（0. 95 g) を得た。

<工程 3〉 4一 [2 - [N— (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [2— (4—メ卜キシフエニル）ェチル] ピぺリジン— 4 一オールの合成

工程 2で得られた化合物（0. 95 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 58 g) を得た。

実施例 39の工程 2および工程 3と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 40)

4 - [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [2— （2， 4—ジフルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン— 4一オール

<工程 1> N— (4 _n—ブトキシフエニル） — N—メチル— 2— [ 1— (2, 4ージフルオロフェニル）ァセチルー 4—ヒドロキシピペリジン— 4一ィル] ァセトアミド

<工程 2〉 4— [2— [N— （4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [2— (2, 4ージフルオロフェニル）ェチル] ピベリジンー 4—オール

(実施例 41 )

4一 [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一 [2 - (3， 4ーメチレンジォキシフエニル）ェチル] ピぺリジン— 4一オール

<工程 1> N— （4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルー 2— [4—ヒドロキシー 1一 [ (3， 4—メチレンジォキシフエニル）ァセチル] ピぺリジン —4一ィル] ァセ卜アミド

<工程 2> 4 - [2— [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一 [2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）ェチル] ピペリジン— 4一オール

(実施例 42)

4 - [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一（3—フエニルプロピル）ピぺリジン一 4—オール

く工程 1> N— （4一 n—ブトキシフエニル） —N—メチルー 2— [4—ヒドロキシ一 1一（3—フエニルプロピオニル）ピぺリジン一 4一ィル] ァセトァミド

く工程 2> 4— [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] エヂル] — 1一（3—フエニルプロピル）ピぺリジン一 4—オール

(実施例 43)

4— [2 - [N— （4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (2—フエノキシェチル）ピぺリジン一 4—オール

<工程 1〉 N- (4— n—ブトキシフエニル） — N—メチル— 2— [4—ヒドロキシ— 1一（フエノキシァセチル）ピぺリジン— 4一ィル] ァセトアミドく工程 2〉 4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一（2—フエノキシェチル）ピぺリジン一 4一オール

(実施例 44)

4 - [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] — 1一（2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4—オールの合成

<工程 1〉 N— (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルー 2— [4—ヒドロキシ— 1 _ (フエ二ルァセチル）ピぺリジン— 4—ィル] ァセトアミドの合成

実施例 39の工程 1で得られた化合物（0. 71 g) の無水塩化メチレン（9 mL) 溶液にトリェチルァミン（0. 37mL) 、次いでフエニルァセチルクロリド（0. 32mL) を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7〜酢酸ェチル）で精製することにより標記化合物（0. 62 g) を得た。

<工程 2〉 4— [2— [N- (4一 n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4—オールの合成工程 1で得られた化合物（0. 62 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 38 g) を得た。

(実施例 45) 4 - [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [2 - (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

<工程 1> N— （4— n—ブトキシフエニル）一 2— (4—ヒドロキシピぺリジン— 4—ィル）ァセトアミドの合成

実施例 1 3の工程 1で得られた化合物（4. 0 g) を用い、実施例 38の工程 1と同様にして、標記化合物（3. 0 g) を得た。

<工程 2〉 N- (4— n—ブトキシフエニル）一 2— [4—ヒドロキシー 1 - [ (4一フルオロフェニル）ァセチル] ピぺリジン— 4—ィル] ァセトアミドの合成

工程 1で得られた化合物（0. 50 g) を用い、実施例 33の工程 1と同様にして、標記化合物（0. 62 g) を得た。

<工程 3〉 4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [2 - (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン— 4—オールの合成工程 2で得られた化合物（0. 60 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 49 g) を得た。

(実施例 46)

4 - [2— [N- (4—シクロブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (2—フエニルェチル）ピぺリジン— 4—オールの合成

<工程 1〉 N— (4—シクロブトキシフエニル） —N—メチルー 2— ( 1 - ベンジルー 4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ァセトアミドの合成

4—シクロブトキシ— N—メチルァニリン（1. 2 g) を用い、実施例 1 3の工程 1と同様にして、標記化合物（1. 60 g) を得た。

<工程 2〉 N- (4—シクロブトキシフエニル）一 N—メチル—2— (4— ヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ァセ卜アミドの合成

工程 1で得られた化合物（ 1. 60 g) を用い、実施例 38の工程 1と同様にして、標記化合物（1. 25 g) を得た。

<工程 3〉 N- (4ーシクロブ卜キシフエニル） —N—メチルー 2— [4— ヒドロキシ— 1— (フエ二ルァセチル）ピぺリジン— 4—ィル] ァセトアミドの合成工程 2で得られた化合物（0. 35 g) を用い、実施例 44の工程 1と同様にして、標記化合物（0. 43 g) を得た。

<工程 4〉 4 - [2 - [N— (4—シクロブトキシフエニル） —N—メチルァミノ]ェチル]一 1— (2—フエニルェチル）ピペリジン— 4一オールの合成ェ程 3で得られた化合物（0. 40 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 35 g) を得た。

(実施例 47 )

4— [2 - [N- (4—シクロブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン— 4—オールの合成

<工程 1〉 N- (4—シクロブトキシフエニル）一N—メチル— 2— [ 1 - [ (4—フルオロフェニル）ァセチル] _ 4ーヒドロキシピペリジン— 4—ィル] ァセトアミドの合成

実施例 46の工程 2で得られた化合物（0. 82 g) を用い、実施例 33のェ程 1と同様にして、標記化合物（0. 92 g) を得た。

く工程 2〉 4- [2— [N- (4ーシクロブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル〗 — 1一 [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

工程 1で得られた化合物（0. 9 1 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 63 g) を得た。

実施例 47の工程 1および工程 2と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 48 )

4— [2— [N- (4—シクロブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [2 - (2—クロ口フエニル）ェチル] ピぺリジン— 4一オールく工程 1〉 - (4—シクロブトキシフエニル）一N—メチルー 2— [ 1 - (2—クロ口フエニル）ァセチルー 4ーヒドロキシピペリジン一 4一ィル] ァセ卜アミド

<工程 2〉 4— [ 2 - [N- (4ーシクロブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] ー 1一 [2— （2—クロ口フエニル）ェチル] ピぺリジン— 4 一オール

(実施例 49)

4一 [2 - [N— [4— n—ブトキシ一 3— (ヒドロキシメチル）フエニル] —N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一 [2— （4—フルオロフェニル）ェチル] ピペリジン一 4一オールの合成

ぐ工程 1> N— (4— n—ブトキシー 3—メトキシカルボニルフエニル） ― N—メチル— 2— ( 1—ベンジル _ 4—ヒドロキシピペリジン— 4一ィル）ァセ卜アミドの合成

( 1—ベンジルー 4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）酢酸リチウム塩（2. 1 59 g) および 2—n—ブトキシ— 5— (メチルァミノ）安息香酸メチルエステル（2. 00 g) を用い、実施例 13の工程 1と同様にして、標記化合物（1. 18 g) を得た。

ぐ工程 2〉 N- (4一 n—ブトキシ— 3—メトキシカルボニルフエニル）一 N—メチル— 2— (4—ヒドロキシピペリジン— 4一ィル）ァセ卜アミドの合成工程 1で得られた化合物（1. 18 g) を用い、実施例 1 9の工程 1と同様にして、標記化合物（0. 88 g) を得た。

<工程 3〉 N— (4— n—ブトキシ— 3—メトキシカルポニルフエニル） ― N—メチル— 2— [1— (4—フルオロフェニル）ァセチルー 4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィル] ァセトアミドの合成

工程 2で得られた化合物（0. 88 g) および 4 _フルオロフェニル酢酸（0. 43 g) を用い、実施例 33の工程 1と同様にして、標記化合物（1. 23 g) を得た。

ぐ工程 4> N— （4一 n—ブトキシ— 3—カルボキシフエニル） —N—メチル一 2— [ 1 - (4—フルオロフェニル）ァセチル一 4ーヒドロキシピペリジン —4一ィル] ァセトアミドの合成

工程 3で得られた化合物（ 1. 23 g) のメタノール（7mL) 溶液に、水酸化リチウム 1水和物（0. 20 g) の水溶液（2. 7mL) を加え、 1 0分間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸ェチルで洗浄した。水層を 1 N塩酸で pH3に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（1. 1 9 g) を得た。

<工程 5〉 4一 [2— [N- [4一 n—ブトキシー 3— （ヒドロキシメチル）フエニル] —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [2— （4一フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン— 4—オールの合成

工程 4で得られた化合物（1. 1 9 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 78 g) を得た。

(実施例 50 )

4— [2— [N- [4— n—ブトキシ— 2— （ヒドロキシメチル）フエニル] —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [2— （3， 4—メチレンジォキシフエ二ル）ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

<工程 1〉 [4—ヒドロキシ一 1— [ (3， 4ーメチレンジォキシフエニル）ァセチル] ピぺリジン— 4—ィル] 酢酸 t e r t—ブチルエステルの合成

(4ーヒドロキシ— 1一ベンジルピペリジン— 4—ィル）酢酸 t e r t—プチルエステルから実施例 38の工程 1と同様にして得られる（4ーヒドロキシピぺリジン— 4—ィル）酢酸 t e r t—ブチルエステル（2. 0 g) および 3, 4— メチレンジォキシフエニル酢酸（2. 0 g) を用い、実施例 33の工程 1と同様にして、標記化合物（3. 25 g) を得た。

<工程 2> [4—ヒドロキシ一 1— [ (3， 4—メチレンジォキシフエニル）ァセチル] ピぺリジン— 4一ィル] 酢酸の合成

トリフルォロ酢酸（5mL) を氷冷し、ァニソール（1. 5mL) および工程 1で得られた化合物（1. 6 g) を加えて室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にエーテルを加えて 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で抽出した。水層に濃塩酸を加えて pH2に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルから再結晶することにより、標記化合物（ 1. 25 g) を得た。ぐ工程 3〉 N— [4— n—ブトキシ— 2— （ヒドロキシメチル）フエニル] —N—メチルー 2— [4—ヒドロキシ一 1一 (3, 4—メチレンジォキシフエニル）ァセチル] ピぺリジン— 4一ィル] ァセトアミドの合成工程 2で得られた化合物（1. 2 g) および 4— n—ブトキシ— 2— (ヒドロキシメチル） —N—メチルァニリン（0. 94 g) を用い、実施例 33の工程 1 と同様にして、標記化合物（1. 60 g) を得た。

<工程 4〉 4 - [ 2 - [N— [4一 n—ブトキシ— 2— (ヒドロキシメチル）フエニル] —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル）ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

工程 3で得られた化合物（1. 50 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（1. 02 g) を得た。

(実施例 51 )

4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] — 1一ヒドロキシェチル] — 1— (2—フエニルェチル）ピぺリジン— 4—オールの合成

<工程 1〉 N— （4— n—ブトキシフエニル） —N—メチル—2— （1一べンジルー 4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）一 2—ベンジルォキシァセトァミドの合成

2—ベンジルォキシ— 4' _n—ブトキシ— N—メチルァセ卜ァニリド（3. 2 7 g) を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（4. 17 g) を得た。

<工程 2〉 N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルー 2—ヒドロキシ— 2— （4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ァセ卜アミドの合成

工程 1で得られた化合物（4. 0 g) を用い、実施例 38の工程 1と同様にして、標記化合物（2. 46 g) を得た。

ぐ工程 3> N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルー 2—ヒドロキシー 2— [4—ヒドロキシー 1一（2—フエニルェチル）ピペリジン— 4—ィル] ァセトアミドの合成

工程 2で得られた化合物（ 1. 2 g) およびフエネチルプロミド（0. 79 g) を用い、実施例 34の工程 1と同様にして、標記化合物（ 1. 05 g) を得た。

<工程 4〉 4 - [ 2 - [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] — 1—ヒドロキシェチル] 一 1一（2—フエニルェチル）ピぺリジン一 4 —オールの合成

工程 3で得られた化合物（1. 0 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 84 g) を得た。

(実施例 52 )

4 - [2— [N- (4—n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] — 1— メトキシェチル] — 1— [2— （4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

<工程 1〉 N- (4 _n—ブトキシフエニル） —N—メチルー 2— （4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル） — 2—メトキシァセトアミドの合成

実施例 1 1の工程 1で得られた化合物（0. 74 g) を用い、実施例 1 9のェ程 1と同様にして、標記化合物（0. 58 g) を得た。

ぐ工程 2〉 N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルー 2— [1— [2 一（4—フルオロフェニル）ェチル] —4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル] — 2—メトキシァセトアミドの合成

工程 1で得られた化合物（0. 57 g) および 2— (4—フルオロフェニル）ェチルクロリド（0. 39 g) の無水ジメチルホルムアミド（7mL) 溶液に、炭酸カリウム（0. 34 g) 、ヨウ化ナトリウム（6 1mg) を加えて 80〜9 5 "Cで 5時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル：メタノール =49 ：：!〜 4 : 1) で精製することにより標記化合物 (0. 56 g) を得た。

ぐ工程 3〉 4 - [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] 一 1ーメトキシェチル] 一 1一 [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] ピペリジン一 4一ォ一ルの合成

工程 2で得られた化合物（0. 55 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 43 g) を得た。

(実施例 53 )

4— [2— [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] 一 1一ヒドロキシェチル] — 1— [2— （4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4一オールの合成

く工程 1〉 N- (4一 n—ブトキシフエニル） —N—メチルー 2— [4—ヒドロキシ— 1— [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン— 4—ィル] 一 2—ヒドロキシァセトアミドの合成

実施例 51の工程 2で得られた化合物（0. 62 g) を用い、実施例 52のェ程 2と同様にして標記化合物（0. 7 1 g) を得た。

<工程 2〉 4一 [2 - [N— （4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] — 1ーヒドロキシェチル] 一 1— [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4一オールの合成

工程 1で得られた化合物（0. 70 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして標記化合物（0. 54 g) を得た。

(実施例 54)

4一 [2 - [N— (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 1— (2—フエ二ルー 2—ヒドロキシェチル）ピぺリジン一 4一オールの合成実施例 36で得られた化合物（0. 60 g) のメタノール（5mL) 溶液に、氷冷下水素化ほう素ナトリウム（54mg) を加えて 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をエーテル一へキサンから結晶化することにより、標記化合物（0. 43 g) を得た。

実施例 54と同様にして下記の化合物を合成した。

(実施例 55 )

4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - [2— （4—フルオロフェニル）一 2—ヒロドキシェチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 56 )

4— [2 - [N—ァセチルー N— (4— n—ブトキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1—ベンジルピペリジン一 4—オールの合成

実施例 13の工程 2で得られた化合物（2. 0 g) および酢酸（0. 36mL) を用い、実施例 33の工程 1と同様にして、標記化合物（ 1. 85 g) を得た。実施例 56と同様にして下記の化合物を合成した。

(実施例 57 )

4 - [2— [N—ァセチル— N— (4— n—ブトキシフエニル）ァミノ] ェチル] - 1 - [2 - (4一フルオロフェニル）ェチル] ピペリジン一 4一オール (実施例 58 )

1一べンジルー 4—メトキシー 4— [2— [N- (4 - n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジンの合成

<工程 1> N— (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチル— 2— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニル— 4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）ァセトァミドの合成

1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン— 4—オン（4. 5 g) および 4'一 n—ブトキシ— N—メチルァセトァニリド（5. 0 g) を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（7. 8 g) を得た。

ぐ工程 2〉 N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチル— 2— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4—メトキシピペリジン— 4—ィル）ァセトアミドの合成

工程 1で得られた化合物（2. 0 g) の無水ジメチルホルムアミド（10mL) 溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（60%油性物； 0. 29 g) を加えて 1時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（0. 6mL) を加えて 30分攪拌後、室温で更に 3時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル—へキサンから再結晶することにより標記化合物（0. 89 g) を得た。

く工程 3〉 N— （4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルー 2 _ (4—メトキシピペリジン— 4一ィル）ァセトアミドの合成

トリフルォロ酢酸（3mL) を氷冷し、工程 2で得られた化合物（0. 80 g) を加えて 30分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 [クロマトレックス NH^T!< ; Ch r oma t o r e χΝΗ^ΤΪ] (溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール =49 ： 1〜9 ： 1) で精製することにより標記化合物 (0. 53 g) を得た。

<工程 4〉 N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルー 2— （1—ベンジルー 4—メトキシピペリジン一 4一ィル）ァセトアミドの合成

工程 3で得られた化合物（0. 50 g) およびべンズアルデヒド（0. 2 1 g) を用い、実施例 1 9の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 43 g) を得た。く工程 5> 1—ベンジル— 4ーメトキシ— 4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジンの合成

工程 4で得られた化合物（0. 42 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 36 g) を得た。

(実施例 59 )

1—ベンジルー 4— [N— （4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノメチル] ピぺリジン— 4一オールの合成

1—ベンジルピペリジン一 4—スピロ— 2'—ォキシラン（0. 50 g)および 4一ブトキシ— N—メチルァニリン（0. 53 g) のジェチルェ一テル（ 10m L) 溶液に酸化アルミニウム 90活性型中性（活性度 I、メルク社）（5 g) を加え、室温で一夜攪拌した。反応液にメタノール（20mL) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより標記化合物（0. 7 1 g) を得た。

実施例 19の工程 2と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 60 )

4 - [2 - [N— （4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一（2—フルオロフェニルメチル）ピぺリジン一 4一オール

(実施例 6 1 )

4一 [ 2 - [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一（3—メチルフエニルメチル）ピぺリジン— 4—オール (実施例 62 )

4一 [2 - [Ν- (4— η—ブトキシフエ二ル）一 Ν—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (2—メチルフエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール

(実施例 63 )

4— [2 - [Ν- (4— η—ブトキシフエニル）一Ν—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (3—フルオロー 4ーメトキシフエ二ルメチル）ピぺリジン一 4—オール実施例 1の工程 1および工程 2と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 64 )

1—ベンジル— 4一 [2 - [Ν—メチル— Ν— [4— (2—メチル—2—ブトキシ）フエニル] ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

く工程 1> Ν—メチル— Ν— [4 - (2—メチル—2—ブトキシ）フエニル] — 2— ( 1—ベンジルー 4—ヒドロキシピペリジン一 4 Τル）ァセトアミドく工程 2〉 1一ベンジル— 4— [2 - [N—メチル— N— [4— (2—メチルー 2—ブトキシ）フエニル] ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 65 )

1一ベンジル— 4— [2 - [ N- (4— n—ブトキシー 3—ヒドロキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

<工程 1〉 N— [4一 n—ブトキシー 3— (メトキシメチルォキシ）フエニル] — N—メチル— 2— ( 1—ベンジル一 4—ヒドロキシピペリジン一 4ーィル）ァセトアミド

<工程 2〉 1一ベンジル— 4— [2— [ N- (4— n—ブトキシ— 3—ヒドロキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール (実施例 66 )

1—ベンジル— 4— [2— [N- (4一 n—ブトキシ _2—フルオロフェニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール

<工程 1〉 N— （4一 n—ブトキシー 2—フルオロフェニル） — N—メチル —2— ( 1—ベンジル一 4ーヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ァセトアミド

<工程 2〉 1—ベンジル— 4一 [2— [N- (4— n—ブトキシ— 2—フルオロフェニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール (実施例 67 )

1—ベンジル— 4— [ 2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N— i s o 一プロピルァミノ] ェチル] ピぺリジン—4—オール

<工程 1〉 N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N— i s o—プロピル— 2 - (1—ベンジル一 4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ァセ卜アミドぐ工程 2> 1—ベンジル— 4— [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル） -N- i s o—プロピルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール

実施例 14の工程 2と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 68 )

• 1—ベンジル— 4— [2 - [ N—メチル— N— [4— (3—ペンチルォキシ）フエニル] ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 69 )

1一ベンジル— 4— [2— [ N—メチル— N— [4— (3—メチルブトキシ）フエニル] ァミノ〕ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 70 )

1—ベンジルー 4— [2 - [ N- [4— (2—シクロプロピルェチルォキシ）フエニル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール

(実施例 7 1 )

1一ベンジル— 4— [2 - [ N- [4— (3—ブテニルォキシ）フエニル] - N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール

(実施例 72 )

1— (4—クロ口フエニルメチル）一 4一 [2 - [N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オールの合成ぐ工程 1〉 4 - [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロボキシフエ二ル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オールの合成

実施例 4の工程 2で得られた化合物（0. 45 g) を用い、実施例 38の工程 1と同様にして標記化合物（0. 31 g) を得た。

<工程 2〉 1— (4一クロ口フエニルメチル） —4一 [2— [N—メチルー N- (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—ォ —ルの合成

工程 1で得られた化合物（0. 1 5 g)および 4—クロ口べンズアルデヒド（0. 14 g) を用い、実施例 19の工程 2と同様にして標記化合物（0. 14 g) を得た。

実施例 72の工程 2と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 73 )

1— (4—ブロモフエニルメチル）一 4— [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 74)

4— [2— [N—メチル— N— (4 - i s o_プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1— [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4 一オール

(実施例 Ί 5 )

4— [2— [N—メチル一 N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1— [ (4_ i s o—プロピルフエニル）メチル] ピぺリジン— 4 一オール

(実施例 76 )

1— (4ーメトキシフエ二ルメチル）一4— [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 77 )

1— (3—メトキシフエ二ルメチル）一 4— [2 - [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 78 )

1— (4一フルオロフェニルメチル） —4— [2— [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール

(実施例 79 )

1— (4—シァノフエニルメチル）一 4— [2 - [N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 80 ) 4— [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (2—ナフチルメチル）ピぺリジン一 4—オール

(実施例 81 )

4 - [2 - [N—メチル— N— （4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [ (4一 i s o—プロポキシフエニル）メチル] ピぺリジン— 4 —オール

(実施例 82 )

1— (2 _ブロモフエニルメチル）一 4— [2 - [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 83 )

1— (3—ブロモフエニルメチル）一 4— [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール

(実施例 84)

4- [2- [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (4一二トロフエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール

(実施例 85 )

4— [2 - [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ー 1一 [3— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4 一オール

(実施例 86 )

1一 [4一（メトキシカルボニル）フエニルメチル] —4— [2 - [N—メチルー N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4 一オール

(実施例 87 )

1— (2, 4—ジフルオロフェニルメチル） —4— [2 - [N—メチル— N— (4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール (実施例 88 )

1一 [4一フルオロー 3— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] —4— [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン— 4—オール

(実施例 89 )

4 - [2— [N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (4一トリフルォロメトキシフエ二ルメチル）ピぺリジン一 4一オール

(実施例 90 )

1 - (2—フルオロー 4 - i s o—プロポキシフエニルメチル）一 4— [2 一 [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン— 4—オール

(実施例 91 )

1— (4—ビフエニルメチル） — 4— [ 2 - [N—メチルー N— (4 - i s o 一プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 92 )

4一 [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (4—フエノキシフエニルメチル）ピぺリジン— 4一オール (実施例 93 )

1一（4—ブロモ— 2—フルオロフェニルメチル） —4一 [2 - [N—メチル -N- (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール

(実施例 94)

1— (3—フルオロフェニルメチル） —4— [2 - [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール (実施例 95 )

1一（2—フルオロフェニルメチル） —4— [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール (実施例 96 )

4 - [ 2 - [N—メチル一N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (3—トリフルォロメ卜キシフエニルメチル）ピぺリジン— 4一オール (実施例 97 )

4一 [2— [N—メチル一 N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1一（2—トリフルォロメトキシフエ二ルメチル）ピぺリジン— 4— オール

(実施例 98 )

1— (3—クロ口フエニルメチル）一 4— [2 - [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール

(実施例 99 )

1— (2—クロ口フエニルメチル） —4— [2 - [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 100)

1一（3—シァノフエニルメチル）一 4— [2— [N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 101)

1— (2—シァノフエニルメチル）一4— [2 - [N—メチル一 N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール

(実施例 102)

4— [2— [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1一 [2— （トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン— 4 一オール

(実施例 103)

1— (2—メトキシフエ二ルメチル）一4— [2 - [N—メチル一 N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール (実施例 104)

4— [2 - [N—メチル一 N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (3—二トロフエニルメチル）ピぺリジン一 4一オール

(実施例 105)

4— [2 - [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1一（2—二卜口フエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール (実施例 106)

1— [4 - (エトキシカルボニル）フエニルメチル] —4— [2 - [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4 一オール

(実施例 107)

4— [2 - [N—メチル一 N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (2—チェニルメチル）ピぺリジン— 4一オール

(実施例 108)

4 - [2 - [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1一（3—チェニルメチル）ピぺリジン一 4—オール

(実施例 109)

4— [2 - [N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1一 [4— (メチルチオ）フエニルメチル] ピぺリジン— 4一オール (実施例 1 10)

1一 [2— （メトキシカルボニル）フエニルメチル] —4一 [2— [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4 一オール

(実施例 1 1 1)

1— [3— (メトキシカルボニル）フエニルメチル] —4一 [2 - [N—メチルー N— （4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4 —オール

(実施例 1 1 2)

1 - (3—フリルメチル） — 4一 [2— [N—メチル— N— (4 _ i s o—プ口ポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール

(実施例 1 1 3)

4一 [2 - [N—メチル一N— (4— i s o _プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [4一（ i s o—プロポキシカルボニル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4一オール

(実施例 1 14) 4— [ 2— [N—メチル— N— （4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1— [4— (n—プロポキシカルボニル）フエニルメチル] ピベリジン— 4—オール

(実施例 1 1 5)

4— [ 2 - [N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (2—フエノキシェチル）ピぺリジン一 4—オールの合成

実施例 7 2の工程 1で得られた化合物（0. 29 g) のジメチルホルムアミド (5mL) 溶液に 2—フエノキシェチルブロミド（0. 2 g) 、炭酸カリウム（0. 14 g) およびヨウ化ナトリウム（1 5mg) を加え 1 00でで 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、 1N塩酸で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで PH9に調整し、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 94 ： 6〜8 5 ： 1 5) で精製することにより標記化合物（0. 38 g) を得た。

実施例 1 1 5と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 1 1 6)

1— [2 - (4—フルオロフエノキシ）ェチル] ー4一 [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4ーォール

(実施例 1 1 7)

4 - [2 - [1^ーメチル—^1_ (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (3—フエニルプロピル）ピぺリジン— 4—オール

(実施例 1 1 8)

1— (3—ビフエニルメチル） — 4一 [2 - [N—メチル— N— (4— i s o 一プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 1 1 9)

1 - (2—ビフエニルメチル）一 4一 [ 2 - [^^ーメチル一1^— (4 - i s o 一プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール (実施例 1 2 0)

1— [2—フルオロー 4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] _ 4一 [2 - [N—メチルー N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン— 4一オールの合成

<工程 1〉 1一 [2—フルオロー 4一（トリフルォロメチル）ベンゾィル] - 4 - [2 - [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

実施例 7 2の工程 1で得られた化合物（0. 3 g) を用い、実施例 3 3の工程 1と同様にして、標記化合物（0. 4 g) を得た。

ぐ工程 2〉 1一 [2—フルオロー 4— (トリフルォロメチル）フエ二ルメチル] _ 4— [2 - [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）アミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オールの合成

工程 1で得られた化合物（0. 3 9 g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 3 5 g) を得た。

(実施例 1 2 1)

4一 [2— [N—メチル— N— (4—エトキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1 - [4 - (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン— 4—オールの合成

く工程 1〉 4一 [2 - [N—メチルー N— （4—エトキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4 _オールの合成

実施例 2の工程 2で得られた化合物（5. 48 g) を用い、実施例 3 8の工程 1と同様にして、標記化合物（4. 1 0 g) を得た。

<工程 2>4— [2 - [N—メチルー N— (4—エトキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1 — [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン— 4 一オールの合成

工程 1で得られた化合物（0. 4 2 g) を用いて実施例 1 9の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 6 1 g) を得た。

(実施例 1 2 2)

1 - [4一（メトキシカルボニル）フエニルメチル] ー4一 [2 - [N—メチル一 N— (3— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4 一オールの合成

<工程 1> N—メチル— N— (3 - i s o—プロポキシフエニル）一 2— ( 1 —ベンジルー 4ーヒドロキシピペリジン— 4—ィル）ァセトアミドの合成

3 ' — i s o—プロポキシ—N—メチルァセトァニリド（ 5. 50 g) を用いて実施例 1の工程 1と同様にして標記化合物（7. 39 g) を得た。

<工程 2〉 1—ベンジルー 4— [2— [N—メチル— N— (3— i s o—プ口ポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オールの合成

窒素雰囲気下、工程 1で得られた化合物（7. 00 g) の無水テトラヒドロフラン（28mL) 溶液を氷水で冷却し、ポランーテトラヒドロフラン錯塩テトラヒドロフラン溶液（ 1 M； 70. 7mL) を少しずつ加え、加え終わったら 2時間加熱還流した。氷水冷下、メタノール（2 OmL) を少しずつ加えた後、 10% 塩酸一メタノール溶液（2 OmL) を加え pHを 1以下に調整し、 1. 5時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣を 1 N塩酸に溶解した。エーテルで洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えて pHを 9以上とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH^TM； Ch r oma t o r e xNH™] (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4〜2 ： 3) で精製することにより標記化合物（6. 52 g) を得た。

<工程 3〉 4- [2- [N—メチル— N— (3 - i s o—プロポキシフエ二ル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オールの合成

工程 2の化合物（6. 00 g) を用いて実施例 38の工程 1と同様にして標記化合物（4. 63 g) を得た。

<工程 4〉 1— [4一（メトキシカルボニル）フエニルメチル] 一 4_ [2 - [N—メチル— N— (3— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン一 4—オールの合成

工程 3の化合物（0. 50 g) および 4一（メトキシカルボニル）ベンズアルデヒド（0. 56 g) を用いて実施例 1 9の工程 2と同様にして標記化合物（0. 74 g) を得た。実施例 1 22の工程 1から工程 4と同様にして以下の化合物を合成した。 (実施例 1 23)

1一 [4 - (メトキシカルボニル）フエニルメチル] 一 4— [2 - [N—メチルー N— (2— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4 一オール

<工程 1〉 N—メチル— N— (2 - i s o—プロポキシフエニル） —2— (1 一べンジルー 4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）ァセトアミド

<工程 2〉 1—ベンジルー 4一 [2— [N—メチルー N— (2 - i s o—プ口ポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール

<工程 3〉 4 - [ 2 - [N—メチルー N— (2— i s o—プロポキシフエ二ル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール

ぐ工程 4> 1 - [4 - (メトキシカルボニル）フエニルメチル] —4— [2 - [N—メチル— N— （2— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン一 4—オール

(実施例 124)

4 - [2 - [ N- (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ― 1 - [4 - (メトキシカルボニル）フエニルメチル] ピぺリジン— 4—オールの合成

ぐ工程 1 > N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）一 2— ( 1—べンジルー 4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）ァセトアミドの合成

4 ' — i s o—プロポキシァセトァニリド（8. 0 g) の無水テトラヒドロフラン（80mL) 溶液に、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら水素化ナトリウム (60%油性物： 1. 99 g) を加え、そのままの温度で 1時間攪拌した。反応液を— 50でに冷却し、ジ一 i s o—プロピルアミン（1 1. 6mL) および n 一ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液； 5 1. 8mL) から調製したリチウムジー i s o—プロピルアミドの無水テ卜ラヒドロフラン（80mL) 溶液を加え、 — 50〜― 30でで 1時間攪拌した。ここに、 1—ベンジルピペリジン一 4 一オン（7. 83 g) の無水テトラヒドロフラン（40mL) 溶液を— 30 で加え、一 30でで 30分間、氷水冷下で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール =90 ： 10〜75 ： 25) で精製することにより標記化合物（10. 3 g) を得た。

く工程 2> 1—ベンジル— 4— [2 - [N- (4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

工程 1の化合物（9. 9 g) を用いて実施例 1 22の工程 2と同様にして標記化合物（4. 4 g) を得た。

ぐ工程 3〉 4一 [2 - [N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オールの合成

工程 2で得られた化合物（4. 3 g) を用いて実施例 38の工程 1と同様にして標記化合物（3. 2 g) を得た。

<工程 4〉 4一 [2— [ N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [4— (メトキシカルボニル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4 一オールの合成

工程 3で得られた化合物（0. 42 g) および 4— (メトキシカルボニル）ベンズアルデヒド（0. 25 g) を用いて実施例 1 9の工程 2と同様にして標記化合物（0. 23 g) を得た。

(実施例 125)

4— [2— [ N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1— [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

実施例 124の工程 3で得られた化合物（0. 42 g) および 4— (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（0. 26 g) を用いて実施例 19の工程 2と同様にして標記化合物（0. 2 1 g) を得た。

(実施例 126)

4— [2— [ N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル] 一 1一 [4一（トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピペリジン一 4—オールの合成 <工程 1〉 N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）一 2— (1 —ベンジルー 4ーヒドロキシピペリジン一 4一ィル） — 2—べンジルォキシァセトアミドの合成

2—ベンジルォキシ— 4'一 i s o—プロポキシ—N—メチルァセトァニリド (5. 20 g) を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（7. 35 g) を得た。

く工程 2〉 N—メチル一 N— (4— i s o—プロポキシフエニル） —2—ヒドロキシ— 2— （4—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル）ァセトアミドの合成工程 1で得られた化合物（7. 35 g) を用い、実施例 1 9の工程 1と同様にして、標記化合物（2. 80 g) を得た。

<工程 3〉 4一 [2— [ N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] — 1—ヒドロキシェチル] ピぺリジン— 4—オールの合成工程 2で得られた化合物（0. 7 g) を用い、実施例 122の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 5 g) を得た。

<工程 4〉 4一 [ 2 - [ N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] — 1—ヒドロキシェチル] — 1— [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

工程 3で得られた化合物（0. 46 g) および 4— (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（0. 52 g) を用い、実施例 1 9の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 56 g) を得た。

(実施例 127)

4—メトキシ一 4— [2 - [ N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフェニル）ァミノ] ェチル] — 1一 [4一（トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピペリジンの合成

<工程 1 > N—メチル— N— （4一 i s o—プロポキシフエニル）一 2 _ ( 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4—ヒドロキシピペリジン—4—ィル）ァセトアミドの合成

1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン— 4—オン（6. 7 g) および 4'一 i s o—プロポキシ一 N—メチルァセトァニリド（7. 0 g) を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（9. 5 g) を得た。

<工程 2> N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）— 2—（ 1 — t e r t—ブトキシカルボニル一 4ーメトキシピペリジン— 4—ィル）ァセトアミドの合成

工程 1で得られた化合物（8. 50 g) を用い、実施例 58の工程 2と同様にして、標記化合物（5. 22 g) を得た。

<工程 3> 4—メトキシ一 4— [2 - [ N—メチル— N— (4 - i s o— プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジンの合成

工程 2で得られた化合物（4. 7 g) を用い、実施例 122の工程 2と同様にして、標記化合物（2. 52 g) を得た。

<工程 4〉 4—メトキシ— 4一 [2 - [ N—メチルー N— (4— i s o— プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [4— (トリフルォロメチル）フェニルメチル] ピぺリジンの合成

工程 3で得られた化合物（0. 46 g) および 4— (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（0. 52 g) を用い、実施例 19の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 59 g) を得た。

(実施例 128)

4—メトキシ— 1一 [4— (メトキシカルポニル）フエニルメチル] 一 4一 [2 一 [ N—メチル— N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジンの合成

実施例 127の工程 3で得られた化合物（0. 40 g) および 4— (メトキシカルボニル）ベンズアルデヒド（0. 43 g) を用い、実施例 1 9の工程 2と同様にして標記化合物（0. 46 g) を得た。

(実施例 129)

4— [ N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）アミノメチル] — 1一 [4一（トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

<工程 1 > 1一ベンジル— 4 - [ N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエ二ル）アミノメチル] ピぺリジン一 4一オールの合成 N—メチル— 4— i s o—プロボキシァ二リン（ 3. 37 g) を用い、実施例 59と同様にして標記化合物（2. 43 g) を得た。

ぐ工程 2> 4— [ N—メチル— N— (4— i s o_プロポキシフエニル）ァミノメチル] ピぺリジン一 4—オールの合成

工程 1で得られた化合物（2. 40 g) を用い、実施例 38の工程 1と同様にして標記化合物（1. 8 1 g) を得た。

<工程 3> 4 - [ N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノメチル] 一 1— [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4一ォ一ルの合成

工程 2で得られた化合物（0. 30 g) および 4— (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（0. 38 g) を用い、実施例 1 9の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 39 g) を得た。

(実施例 130)

1— [4— (メトキシカルボニル）フエニルメチル] — 4— [ N—メチル— N- (4 - i s o—プロポキシフエニル）アミノメチル] ピぺリジン— 4—ォ一ルの合成

実施例 129の工程 2で得られた化合物（0. 30 g) および 4一（メトキシカルボニル）ベンズアルデヒド（0. 35 g) を用い、実施例 19の工程 2と同様にして標記化合物（0. 34 g) を得た。

(実施例 1 3 1)

1—ジフエニルメチル— 4— [2— [N—メチル— N— (4— i s o—プロボキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オールの合成

実施例 72の工程 1で得られた化合物（0. 30 g)のテトラヒドロフラン（4 mL) 溶液にジフエ二ルメチルブロミド（0. 27 g) 、トリェチルァミン（0. 1 1 g) およびヨウ化ナトリウム（1 5mg) を加え、窒素雰囲気下で 1 1時間加熱還流した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) で精製することにより標記化合物（0. 23 g) を得た。

実施例 1 3 1と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 1 32)

1一ビス（4—フルオロフェニル）メチル—4— [2— [N—メチル一 N— (4 一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール (実施例 133)

1—ジフエニルメチル— 4— [2— [ N- (4—エトキシフエニル） ― N— メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 134)

1—ジフエニルメチル— 4一 [ 2— [N—メチルー N— （ 3— i s o—プロボキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 135)

1ージフエ二ルメチルー 4一 [2 - [N—メチルー N— (2— i s o—プロボキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 136)

1—ジフエ二ルメチルー 4— [2― [N- (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 137)

1ージフエニルメチル一 4—メトキシー 4— [2— [ N—メチル一 N— (4 — i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン

(実施例 138)

1—ジフエニルメチル— 4— [ N—メチル—N— (4— i s o_プロポキシフエニル）アミノメチル] ピぺリジン一 4一オール

(実施例 139)

1—ベンジル—4— [ 2 - [N— (4— n—ブトキシフエニル）一 N—ェチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オールの合成

実施例 13の工程 2で得られた化合物（0. 1 5 g) および過剰のァセトアルデヒドを用い、実施例 1 9の工程 2と同様にして標記化合物（0. 1 6 g) を得た。 (実施例 140)

1— (4—シァノ— 2—フルオロフェニルメチル） —4— [2— [N—メチル -N- (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4— オールの合成

実施例 93で得られた化合物（0. 4 g) の無水ジメチルホルムアミド（2m L) 溶液にシアン化銅（I) (0. 1 g) を加え、窒素雰囲気下 10時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、エチレンジァミン：水（3 : 7) を加え、 50 で加熱攪拌した。次いで酢酸ェチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH^TM； Ch r oma t o r e xNH^T!i] (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) で精製することにより標記化合物（0. 12 g) を得た。

(実施例 141)

1— (4ーァセチルフエニルメチル） —4一 [2 - [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オールの合成氷水冷下、メチルリチウムのエーテル溶液（1M; 6. lmL) に実施例 79で得られた化合物（0. 50 g) の無水テトラヒドロフラン（5mL) 溶液を滴下して加え、氷水冷下 40分間攪拌した。次いで反応液に氷水冷下、硫酸（3M: 2. 5mL) を加え、室温で 20分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてアル力リ性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 20 : 1) で精製することにより標記化合物（0. 38 g) を得た。

(実施例 142)

4 - [2— [N—メチル一 N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ー 1一 [4一（トリフルォロアセチルァミノ）フエニルメチル）ピペリジン一 4一オールの合成

<工程 1> 1一（4—ァミノフエ二ルメチル）一 4一 [2— [N—メチル— N- (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一才ールの合成

実施例 84で得られた化合物（0. 35 g) を酢酸（4mL) に溶解し、鉄粉 (0. 1 5 g) を加え、 70〜80でで1. 5時間攪拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス ΝΗ^τΜ； Ch r oma t o r e H™] (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2〜2 ： 1 ) で精製することにより標記化合物（0. 23 g) を得た。

<工程 2〉 4— [2— [N—メチル— N— (4- i s o—プロポキシフエ二ル）ァミノ] エヂル] 一 1— [4— (トリフルォロアセチルァミノ）フエニルメチル）ピぺリジン— 4一オールの合成

工程 1で得られた化合物（0. 31 g) およびトリェチルァミン（0. 12m L) を塩化メチレン（5mL) に溶解し、氷水冷下攪拌しながらトリフルォロ酢酸無水物（0. 12mL) を滴下して加えた。反応液を同温度で 30分間、室温で 30分間攪拌した後、再度氷水で冷却しながら水（2mL) を加えた。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 95 : 5 〜85 ： 15) で精製することにより標記化合物（0. 27 g) を得た。

(実施例 143)

1一（4—カルボキシフエニルメチル） —4— [2 - [N—メチル— N— (4 — i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オールリチウム塩の合成

実施例 86で得られた化合物（0. 44 g) をメタノール（20mL) に溶解し、水酸化リチウム一水和物（42mg) の水溶液（2mL) を加え、 18時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣にエーテルを加え析出した固体を濾過して標記化合物（0. 35 g) を得た。

(実施例 144) 1一ベンジル一 4一 [2— [N- (4—メトキシフエ二ル） —N—メチルアミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩の調製

実施例 1の工程 2で得られた化合物（1. O g) のメタノール（5mL) 溶液に 10 %塩酸—メタノール溶液（2mL) を加えた後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をエーテルから結晶化することにより、標記化合物（0. 98 g) を得た。

実施例 144と同様にして以下の塩酸塩を調製した。

(実施例 145)

1一ベンジル一 4— [2— [N— (4—エトキシフエニル） —N—メチルアミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 146)

1一ベンジル一 4一 [2 - [N— （4— n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 147)

1一ベンジル一 4一 [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール二塩酸塩

(実施例 148)

1一ベンジル一 4一 [2 - [N— （4—シクロへキシルォキシフエニル）一 N —メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 149)

1一ベンジル一 4— [2— [N—メチルー N— (4—フエノキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 50)

1一ベンジル— 4— [ 2 - [N- (3— n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 5 1)

1一べンジルー 4— [2 - [N- (2— n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 52) 1一ベンジル— 4一 [2— [N- (4— n—ブトキシ一 3—フルオロフェニル） —N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 53)

1一ベンジル— 4— [ 2 - [N—メチル— N— (4— n—プロピルフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 54)

1—ベンジル— 4一 [2_ [N- (4— n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] — 1—メトキシェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 55)

1一べンジルー 4— [2— [N— (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 56)

1一ベンジル— 4— [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 57)

1一べンジルー 4一 [2— [N—メチル— N— (4— n—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 158)

1—ベンジルー 4— [ 2 - [N—メチル— N— (4— n—ペンチルォキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 159)

1—ベンジルー 4一 [ 2 - [N- (4— i s o—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール二塩酸塩

(実施例 160)

1—ベンジル—4— [ 2 - [N- (4—シクロブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 6 1)

1一べンジルー 4一 [2 - [N—メチルー N— （4—シクロプロピルメチルォキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩 (実施例 162)

4— [2 - [N— （4一 n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (3, 4—メチレンジォキシフエニルメチル）ピぺリジン一 4一オール二

(実施例 163)

4— [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (4—クロ口フエニルメチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 164)

4一 [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [4 - (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 165)

4一 [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (4—シァノフエニルメチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 166)

4— [2— [N— (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (4ーメトキシカルポニルフエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 167)

4— [2 - [N— （4— n—ブトキシフエエル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - [4— (ジメチルァミノ）フエニルメチル] ピぺリジン一 4—オール三塩酸:

(実施例 168)

4— [2 - [N— （4— n_ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (4—ヒドロキシフエニルメチル）ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩 (実施例 169)

4 - [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (4—メ卜キシフエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 70) 4一 [2 - [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (3—メトキシフエ二ルメチル）ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 17 1)

4一 [2— [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (2—メトキシフエ二ルメチル）ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 172)

4一 [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (3—フルオロフェニルメチル）ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 173)

4- [2 - [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 1— (3， 4—ジフルオロフェニルメチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 174)

4一 [2— [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (4—メチルフエニルメチル）ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 175)

4 - [2 - [N- (4一 n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1一（2， 3—ジヒドロ— 1 H—インデン— 2—ィル）ピぺリジン一 4ーォールニ塩酸塩

(実施例 1 76)

4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - [2 - (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸

(実施例 1 77)

4— [2 - [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (4—フルオロフェニルメチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 78)

4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] — 1一（1—フエニルェチル）ピぺリジン— 4 _オール二塩酸塩

(実施例 1 79) 4 - [2 - [N— （4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] 一 1—ベンゾィルメチルピペリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 180)

4 - [2 - [N- (4一 n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (4一フルォ口べンゾィルメチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 18 1)

4 - [2— [N— (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] — 1— メトキシェチル] — 1— (2—フエニルェチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸

(実施例 182)

4— [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一 [2— （4—メトキシフエ二ル）ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸

(実施例 183)

4— [2— [N- (4—n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] エヂル] 一 1一 [2 - (2， 4—ジフルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン— 4—オール

(実施例 184)

4— [2 - [Ν- (4— η—ブトキシフエニル）一Ν—メチルァミノ] ェチル] 一 1一 [2 - (3, 4—メチレンジォキシフエニル）ェチル] ピぺリジン— 4— オール二塩酸塩

(実施例 185)

4— [2— [Ν- (4— η—ブトキシフエニル）一Ν—メチルァミノ] ェチル] 一 1一（3—フエニルプロピル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 186)

4 - [2 - [Ν— (4 _η—ブトキシフエニル）一Ν—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (2—フエノキシェチル）ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 187)

4— [ 2 - [Ν— （4一 η—ブトキシフエニル）一Ν—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (2—フエニルェチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 188)

4 - [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [2 —― (4一フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 189)

4一 [2— [N— （4—シクロブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (2—フエニルェチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 90)

4— [2 - [N— （4—シクロブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [2 - (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4一オール二塩酸塩

(実施例 19 1)

4 - [2— [N- (4ーシクロブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - [2 - (2—クロ口フエニル）ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 192)

4一 [2 - [N- [4一 n—ブトキシ— 3— (ヒドロキシメチル）フエニル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 193)

4一 [2— [N— [4— n—ブトキシ— 2— (ヒドロキシメチル）フエニル] —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [2— （3, 4—メチレンジォキシフエ二ル）ェチル] ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 1 94)

4 - [2 - [N— （4一 n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] 一 1— ヒドロキシェチル] 一 1— (2—フエニルェチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 195)

4一 [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] 一 1一メトキシェチル] — 1— [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 1 96)

4— [2 - [N— （4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] 一 1一ヒドロキシェチル] — 1— [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 1 97)

4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (2—フエ二ルー 2—ヒロドキシェチル）ピぺリジン— 4一オール二塩酸

(実施例 198)

4一 [2— [N— （4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1一 [2— （4一フルオロフェニル）一 2—ヒロドキシェチル] ピぺリジン一 4一オール二塩酸塩

(実施例 199)

4一 [2— [N—ァセチル— N— (4— n—ブトキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1一ベンジルピペリジン一 4 _オール一塩酸塩

(実施例 200)

4一 [2 - [N—ァセチル— N— (4— n—ブトキシフエニル）ァミノ] ェチル] - 1 - [2— (4—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン一 4一オール一

(実施例 201)

1一ベンジル— 4ーメ卜キシ— 4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン二塩酸塩

(実施例 202)

1一べンジルー 4— [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノメチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 203)

4— [2 - [N— (4— n—ブ卜キシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (2—フルオロフェニルメチル）ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 204)

4一 [2 - [N— (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (3—メチルフエニルメチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 205)

4 - [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (2—メチルフエニルメチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 206)

4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1一（3—フルオロー 4—メトキシフエ二ルメチル）ピぺリジン— 4—オールこ塩酸塩

(実施例 207)

1一ベンジル— 4— [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二マレイン酸塩の調製

実施例 3の工程 2で得られた化合物（0. 40 g) の 2—プロパノール（10 mL) 溶液にマレイン酸（0. 23 g) を加え、加熱溶解した。放冷後、析出した結晶を濾取しエーテルで洗浄することにより、標記化合物（0. 59 g) を得た。

(実施例 208)

1—ベンジル— 4一 [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） — N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール一マレイン酸塩の調製

実施例 3の工程 2で得られた化合物（0. 35 g) のメタノール（2mL) 溶液にマレイン酸（0. 10 g) を加えた。溶媒を減圧下に留去することにより、標記化合物（0. 45 g) を得た。

実施例 208と同様にして、以下のマレイン酸塩を調製した。

(実施例 209)

4一 [2— [N— [4一 n—ブトキシー 2— （ヒドロキシメチル）フエニル] —メチルァミノ] ェチル] 一 1一 [2— (3， 4—メチレンジォキシフエ二ル）ェチル] ピぺリジン— 4—オール一マレイン酸塩 (実施例 2 10)

1一ベンジル— 4— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一N—メチルァミノ] メチルビペリジン— 4—ォ一ルーマレイン酸塩

実施例 144と同様にして以下の塩酸塩を調製した。

(実施例 2 1 1)

1一ベンジル— 4— [2— [N—メチル—N— [4— (2—メチル—2—ブトキシ）フエニル] ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 2 12)

1—ベンジル— 4一 [2 - [ N- (4— n—ブトキシ— 3—ヒドロキシフエ二ル） —N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 2 1 3)

1—ベンジル— 4一 [2— [N- (4— n—ブトキシ— 2—フルオロフェニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 214)

1一ベンジル— 4— [2 _ [N- (4— n—ブトキシフエニル） — N— i s o— プロピルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 21 5)

1一ベンジル一 4一 [2— [ N—メチル— N— [4— (3—ペンチルォキシ）フエニル] ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール二塩酸塩

(実施例 216)

1—ベンジル— 4— [2 - [ N—メチル— N— [4 - (3—メチルブトキシ）フエニル] ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 21 7)

1—ベンジル— 4— [ 2 - [ N— [4— （2—シクロプロピルェチルォキシ）フエニル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4 _オール二塩酸塩 (実施例 2 1 8)

1一べンジルー 4— [ 2 - [ N— [4— (3—ブテニルォキシ）フエニル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 21 9) 1 - (4—クロ口フエニルメチル）一4— [ 2 - [N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩 (実施例 220)

1一（4—ブロモフエニルメチル） —4一 [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 221)

4 - [2 - [N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [4一（トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4 一オール二塩酸塩

(実施例 222)

4一 [2 - [N—メチル一 N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1一 [ (4— i s o—プロピルフエニル）メチル] ピぺリジン— 4 一オール二塩酸塩

(実施例 223)

1— (4—メトキシフエ二ルメチル）一 4— [2 - [N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸

(実施例 224)

1一（3—メトキシフエ二ルメチル）一 4— [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸

(実施例 225)

1一（4一フルオロフェニルメチル）一 4— [2 - [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール二塩酸

(実施例 226)

1一（4—シァノフエニルメチル）一 4_ [2 - [N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩 (実施例 227) 4一 [2— [N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1一（2—ナフチルメチル）ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 228)

4— [2— [N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [ (4一 i s o—プロポキシフエニル）メチル] ピぺリジン— 4 一オール二塩酸塩

(実施例 229)

1— (2—ブロモフエニルメチル） —4— [2— [N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 230)

1— (3—ブロモフエニルメチル） —4— [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 231)

4— [2 - [N—メチル— N— (4— i s 0—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (4一二トロフエニルメチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 232)

4- [2- [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [3— （トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン— 4 一オール二塩酸塩

(実施例 233)

1— [4— (メトキシカルボニル）フエニルメチル] 一 4_ [2— [N—メチル— N— (4 _ i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4 一オール二塩酸塩

(実施例 234)

1— (2, 4ージフルオロフェニルメチル）一 4— [ 2 - [N—メチルー N— (4— i s o—プロボキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 235)

1 - [4一フルオロー 3— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] 一 4— [2 - [N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン一 4一オール二塩酸塩

(実施例 236)

4— [2— [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1一（4一トリフルォロメトキシフエ二ルメチル）ピぺリジン— 4— オール二塩酸塩

(実施例 237)

1一（ 2—フルオロー 4 - i s o _プロポキシフエニルメチル）一 4一 [ 2 - [N—メチルー N_ (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン一 4一オール二塩酸塩

(実施例 238)

1一（4—ビフエニルメチル） _4一 [2— [N—メチルー N— (4 - i s o —プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール二塩酸塩 (実施例 239)

4 - [2 - [N—メチル— N— （4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (4一フエノキシフエニルメチル）ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 240)

1— (4—ブロモ— 2—フルオロフェニルメチル）一 4— [2— [N—メチル -N- (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4— オール二塩酸塩

(実施例 241)

1一（3—フルオロフェニルメチル） —4— [2 - [N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール二塩酸 inn.

(実施例 242)

1一（ 2—フルオロフェニルメチル）一 4一 [ 2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン— 4一オール二塩酸 (実施例 243)

4 - [ 2 - [N—メチル一 N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ー 1一（3—トリフルォロメトキシフエ二ルメチル）ピぺリジン— 4— オール二塩酸塩

(実施例 244)

4一 [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (2—トリフルォロメトキシフエ二ルメチル）ピペリジン一 4— オール二塩酸塩

(実施例 245)

1— (3—クロ口フエニルメチル） —4— [2 - [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩 (実施例 246)

1— (2—クロ口フエニルメチル） —4— [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 247)

1一（3—シァノフエニルメチル） _4一 [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 248)

1— (2—シァノフエニルメチル） —4一 [2 - [N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 249)

4 - [ 2 - [N—メチル_N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [2— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン— 4 一オール二塩酸塩

(実施例 250)

1— (2—メトキシフエ二ルメチル） _4_ [2 - [N—メチル一N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸

(実施例 25 1) 4一 [2— [N—メチル一 N— (4— i s o _プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1一（3 _ニトロフエニルメチル）ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩 (実施例 252)

4- [2- [N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (2—ニトロフエニルメチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 253)

1 - [4一（エトキシカルボニル）フエニルメチル] —4— [2 - [N—メチル一 N— （4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4 一オール二塩酸塩

(実施例 254)

4 - [2 - [N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1— (2—チェニルメチル）ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 255)

4— [2— [N—メチル—N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1一（3—チェニルメチル）ピぺリジン一 4 _オール二塩酸塩

(実施例 256)

4 - [2 - [N—メチル一 N— (4 - i s o _プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [4一（メチルチオ）フエニルメチル] ピぺリジン一 4一オール二塩酸塩

(実施例 257 )

1— [2— (メトキシカルボニル）フエニルメチル] 一 4— [2 - [N—メチル一 N— (4 _ i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4 一オール二塩酸塩

(実施例 258)

1— [3— (メトキシカルボニル）フエニルメチル] —4— [2 - [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4 一オール二塩酸塩

(実施例 259 )

1一（3—フリルメチル） —4— [ 2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プ口ポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 260)

4 - [2— [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [4一（ i s o _プロポキシカルボニル）フエニルメチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 26 1)

4— [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [4一（n _プロポキシカルボニル）フエニルメチル] ピベリジンー 4—オール二塩酸塩

(実施例 262)

4一 [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (2—フエノキシェチル）ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩 (実施例 263)

1一 [2— (4—フルオロフエノキシ）ェチル] —4— [2— [N—メチル一 N- (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4ーォールニ塩酸塩

(実施例 264)

4— [2— [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (3—フエニルプロピル）ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩 (実施例 265)

1― (3—ビフエニルメチル） —4一 [2— [N—メチルー N— (4 - i s o 一プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩 (実施例 266)

1一（2—ビフエ二ルメチル） —4一 [2— [N—メチルー N— (4 - i s o —プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩 (実施例 267 )

1一 [2—フルオロー 4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] _ 4— [2 - [N—メチル— N— (4— i s 0—プロボキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン— 4—オール二塩酸塩 (実施例 268)

4一 [2 - [N—メチルー N— (4—エトキシフエニル）ァミノ] ェチル] ― 1— [4一（トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 269)

1— [4— (メトキシカルボニル）フエニルメチル] —4— [2 - [N—メチルー N— (3— i s o _プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4 一オール二塩酸塩

(実施例 270)

1— [4— (メトキシカルボニル）フエニルメチル] ー4一 [2 - [N—メチルー N— (2— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4 一オール二塩酸塩

(実施例 27 1)

4— [2 - [ N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ― 1 - [4 - (メトキシカルボニル）フエニルメチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 272)

4 - [2 - [ N- (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ― 1— [4一（トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 273)

4- [2 - [ N—メチル—N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] — 1— [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4一オール二塩酸塩

(実施例 274)

4ーメトキシー 4— [2— [ N—メチル一 N— (4— i s o—プロポキシフェニル）ァミノ] ェチル] 一 1— [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピペリジン二塩酸塩

(実施例 275) 4ーメトキシ— 1— [4一（メ卜キシカルボニル）フエニルメチル] — 4— [2 - [ N—メチルー N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン二塩酸塩

(実施例 276)

4— [ N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）アミノメチル] — 1— [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4—オール

(実施例 277)

1 - [4 - (メトキシカルボニル）フエニルメチル] — 4_ [ N—メチル— N- (4一 i s o—プロポキシフエニル）アミノメチル] ピぺリジン— 4—ォ一ルニ塩酸塩

(実施例 278)

1—ジフエニルメチル— 4— [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロボキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール二塩酸塩

(実施例 279)

1—ビス（4一フルオロフェニル）メチル—4— [2 - [N—メチル—N— (4 — i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 280)

1—ジフエニルメチル— 4一 [2— [ N- (4—エトキシフエニル）一 N— メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 28 1)

1—ジフエニルメチル— 4一 [2 - [N—メチル— N— （3— i s o—プロボキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 282)

1ージフエニルメチル— 4 _ [2— [N—メチルー N— ( 2 - i s o—プロボキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 283)

1—ジフエ二ルメチルー 4— [2— [N- (4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 284)

1—ジフエニルメチル— 4—メトキシ一 4一 [2 - [ N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン二塩酸塩

(実施例 285)

1—ジフエニルメチル— 4一 [ N—メチル— N— （4— i s o—プロポキシフエニル）アミノメチル] ピぺリジン— 4—オール二塩酸塩

(実施例 286)

1一べンジル—4— [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル） — N—ェチルァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩

(実施例 287)

1— (4—シァノ— 2—フルオロフェニルメチル） _4一 [2— [N—メチル — N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4— オール二塩酸塩

(実施例 288)

1— (4—ァセチルフエニルメチル） —4一 [2— [N—メチル— N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール二塩酸

(実施例 289)

4— [2 - [Ν—メチル一 Ν— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1一 [4— (トリフルォロアセチルァミノ）フエニルメチル）ピペリジン一 4—オール二塩酸塩

実施例 1ないし実施例 143の化合物、実施例 146、実施例 162、実施例 1 76、実施例 1 77、実施例 1 83、実施例 196、実施例 1 98、実施例 2 0 1、実施例 207、実施例 2 1 0、実施例 233および実施例 278の化合物の物性データを表 5に示した。

表中、実施例番号 1一 1とは実施例 1の工程 1を表す。

19

εείο/_ /一

o

実施例 1ないし実施例 2 8 9の化合物の構造式を表 7に示した。表 7の構造式中に用いた置換基の略号は、それぞれ表 6に示した置換基を表す。

表 6

表 7 (その 1)

実施例 1 実施例 4 工程 1

工程 2

実施例 1

実ェ施程例工程 2

工程 1

実施例 2 実施例 6 工程 2

工程 1

実施例 3 実施例 6 工程 1

工程 2

実施例 3 実施例 7 工程 2

工程 1

実施例 4

工程 1

表 7 (その 2)

実施例 8

実 " (

OL 工程 1

実施例 8

実施例 ¹² 工程 2

工程 1

実施例 9 実施例 2 工程 1

工程 2

実施例 9 実施例 13 工程 2

工程 1

実施例 10 実施例 13 工程 1

工程 2

実施例 1

工程

2 工程 1

施例 11

工程 1

工程 2 表つ (その 3)

実施例 15

実施例 ¹⁶

実施例 ₁₇

実施例 ₁₈ 0 '¾₀Τ

実 ¹⁹ 誦 ₂₅¾

実施例

表 7 (その 4 )

実施例 28

実施例 29

実施例 30 実施例 36

実施例

工程 1

工程 2

実施例 33

工程 2

表 7 (その 5)

実施例 40

工程 1

実施例 ₄₀

工程 2

実施例 41

工程 1

実施例 41

工程 ₂

実施例 42

工程 1

表 7 (その 6)

実施例 4

工程 3

実施例 46

工程 1

実施例 46 PH

工程 2 H ¾

実施例 46 OH 実施例 49 工程 3 6 工程 2

実施例 4

工程 1

表フ（その 7) 実施例 50

工程 1 工程 4

実施例 50 実施例 52 工程 ₂

工程 1

実施例 51

工程 3

表 7 (その 8)

誦

実施例 ⁵⁶

実施例実施例 60

謹工程 ⁵⁸

実施例 58

2 実施例 ⁶²

実施例 58

工程 3

実施例 58

工程 4

表 7 (その 9)

実施例 64

工程 2

実施例

工程 1

実施例

工程 2

実施例 66

工程 1

実施例 66

工程 2 工程 1

実施例 67

工程 1

実施例 67

一 II 工程 2 表 7 (その 10)

実施例 7

実施例 75

実施例 7

実施例 78

実施例 79

実施例 87 実施例 80 i

表 7 (その" M) 実施例

実施例 89

実施例 90 実施例 97

実施例 91

実施例 92

実施例 93

表 7 (その 12)

実施例 102

実施例 1

実施例 105

。

実施例

実施例 107

実施例 108 '

表 7 (その 13)

実施例 11

実施例

工程 1

実施例 11

工程 2

実施例 119

実施例 1

工程 1

実施例

工程 2

実施例 1

工程 1

0 (その 14)

ΟΒη 実施例 123 実施例 126 . Hp[ J!*

工程 3

実施例 123

工程 4

実施例 124

工程 1

実施例 124 実施例 126 _Hpf iyie 工程 2

工程 4

実施例 124 実施例 127

人工程 3 工程 Boc

1

0

実施例 1

工程 4

実施例

表 7 (その 15)

)H 133 O iへ実施例 128 Ο Θ MeO 実施例

OH Me 丫実施例 129

工程

実施例 129

実施例 135

工程 2

実施例 129

工程 3 ^F3¾L

実施例 130 ΡΜΘ

OH 実施例 137

0^^] 丁 W

N Me

HQ 実施例 131 ° 実施例 ₁₃₈

表 7 (その 16)

実施例 139

実施例

実施例 1

工程 1

実施例 142

工程 2

実施例 143

実施例 1 4 4 実施例番号 1 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 4 5 実施例番号 2 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 4 6 実施例番号 3一 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 4 7 実施例番号 4一 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 4 8 実施例番号 5 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 4 9 実施例番号 6 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 5 0 実施例番号 7 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 5 1 実施例番号 8 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 5 2 実施例番号 9 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 5 3 実施例番号 1 0 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 5 4 実施例番号 1 1一 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 5 5 実施例番号 1 2 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 5 6 実施例番号 1 3 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 5 7 実施例番号 1 4 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 5 8 実施例番号 1 5の化合物の二塩酸塩実施例 1 5 9 実施例番号 1 6の化合物の二塩酸塩実施例 1 6 0 実施例番号 1 7の化合物の二塩酸塩実施例 1 6 1 実施例番号 1 8の化合物の二塩酸塩実施例 1 6 2 実施例番号 1 9 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 6 3 実施例番号 2 0の化合物の二塩酸塩実施例 1 6 4 実施例番号 2 1の化合物の二塩酸塩実施例 1 6 5 実施例番号 2 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 6 6 実施例番号 2 3の化合物の二塩酸塩実施例 1 6 7 実施例番号 2 4の化合物の三塩酸塩実施例 1 6 8 実施例番号 2 5の化合物の二塩酸塩実施例 1 6 9 実施例番号 2 6の化合物の二塩酸塩実施例 1 7 0 実施例番号 2 7の化合物の二塩酸塩実施例 1 7 1 実施例番号 2 8の化合物の二塩酸塩実施例 1 7 2 実施例番号 2 9の化合物の二塩酸塩実施例 1 7 3 実施例番号 3 0の化合物の二塩酸塩実施例 1 7 4 実施例番号 3 1の化合物の二塩酸塩実施例 1 Ί 5 実施例番号 3 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 7 6 実施例番号 3 3 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 7 7 実施例番号 3 4の化合物の二塩酸塩実施例 1 7 8 実施例番号 3 5の化合物の二塩酸塩実施例 1 7 9 実施例番号 3 6の化合物の二塩酸塩実施例 1 8 0 実施例番号 3 7の化合物の二塩酸塩実施例 1 8 1 実施例番号 3 8 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 8 2 実施例番号 3 9 - 3の化合物の二塩酸塩実施例 1 8 3 実施例番号 4 0— 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 8 4 実施例番号 4 1 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 8 5 実施例番号 4 2 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 8 6 実施例番号 4 3— 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 8 7 実施例番号 4 4— 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 8 8 実施例番号 4 5— 3の化合物の二塩酸塩実施例 1 8 9 実施例番号 4 6 - 4の化合物の二塩酸塩実施例 1 9 0 実施例番号 4 7一 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 9 1 実施例番号 4 8 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 9 2 実施例番号 4 9 - 5の化合物の二塩酸塩実施例 1 9 3 実施例番号 5 0 - 4の化合物の二塩酸塩実施例 1 9 4 実施例番号 5 1 一 4の化合物の二塩酸塩実施例 1 9 5 実施例番号 5 2一 3の化合物の二塩酸塩実施例 1 9 6 実施例番号 5 3 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 1 9 7 実施例番号 5 4の化合物の二塩酸塩実施例 1 9 8 実施例番号 5 5の化合物の二塩酸塩実施例 1 9 9 実施例番号 5 6の化合物の一塩酸塩実施例 2 0 0 実施例番号 5 7の化合物の一塩酸塩実施例 2 0 1 実施例番号 5 8 - 5の化合物の二塩酸塩実施例 2 0 2 実施例番号 5 9の化合物の二塩酸塩

実施例 2 0 3 実施例番号 6 0の化合物の二塩酸塩

実施例 2 0 4 実施例番号 6 1の化合物の二塩酸塩

実施例 2 0 5 実施例番号 6 2の化合物の二塩酸塩

実施例 2 0 6 実施例番号 6 3の化合物の二塩酸塩

実施例 2 0 7 実施例番号 3— 2の化合物の二マレイン酸塩実施例 2 0 8 実施例番号 3— 2の化合物の一マレイン酸塩実施例 2 0 9 実施例番号 5 0— 4の化合物の一マレイン酸塩実施例 2 1 0 実施例番号 5 9の化合物の一マレイン酸塩実施例 2 1 1 実施例番号 6 4 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 2 1 2 実施例番号 6 5 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 2 1 3 実施例番号 6 6— 2の化合物の二塩酸塩実施例 2 1 4 実施例番号 6 7— 2の化合物の二塩酸塩実施例 2 1 5 実施例番号 6 8の化合物の二塩酸塩

実施例 2 1 6 実施例番号 6 9の化合物の二塩酸塩

実施例 2 1 7 実施例番号 7 0の化合物の二塩酸塩

実施例 2 1 8 実施例番号 7 1の化合物の二塩酸塩

実施例 2 1 9 実施例番号 7 2— 2の化合物の二塩酸塩実施例 2 2 0 実施例番号 7 3の化合物の二塩酸塩

実施例 2 2 1 実施例番号 7 4の化合物の二塩酸塩

実施例 2 2 2 実施例番号 7 5の化合物の二塩酸塩

実施例 2 2 3 実施例番号 7 6の化合物の二塩酸塩

実施例 2 2 4 実施例番号 7 7の化合物の二塩酸塩

実施例 2 2 5 実施例番号 7 8の化合物の二塩酸塩

実施例 2 2 6 実施例番号 7 9の化合物の二塩酸塩

実施例 2 2 7 実施例番号 8 0の化合物の二塩酸塩

実施例 2 2 8 実施例番号 8 1の化合物の二塩酸塩

実施例 2 2 9 実施例番号 8 2の化合物の二塩酸塩

実施例 2 3 0 実施例番号 8 3の化合物の二塩酸塩実施例 2 3 1 実施例番号 8 4の化合物の二塩酸塩実施例 2 3 2 実施例番号 8 5の化合物の二塩酸塩実施例 2 3 3 実施例番号 8 6の化合物の二塩酸塩実施例 2 3 4 実施例番号 8 7の化合物の二塩酸塩実施例 2 3 5 実施例番号 8 8の化合物の二塩酸塩実施例 2 3 6 実施例番号 8 9の化合物の二塩酸塩実施例 2 3 7 実施例番号 9 0の化合物の二塩酸塩実施例 2 3 8 実施例番号 9 1の化合物の二塩酸塩実施例 2 3 9 実施例番号 9 2の化合物の二塩酸塩実施例 2 4 0 実施例番号 9 3の化合物の二塩酸塩実施例 2 4 1 実施例番号 9 4の化合物の二塩酸塩実施例 2 4 2 実施例番号 ₉ 5の化合物の二塩酸塩実施例 2 4 3 実施例番号 9 6の化合物の二塩酸塩実施例 2 4 4 実施例番号 9 7の化合物の二塩酸塩実施例 2 4 5 実施例番号 9 8の化合物の二塩酸塩実施例 2 4 6 実施例番号 9 9の化合物の二塩酸塩実施例 2 4 7 実施例番号 1 0 0の化合物の二塩酸塩実施例 2 4 8 実施例番号 1 0 1の化合物の二塩酸塩実施例 2 4 9 実施例番号 1 0 2の化合物の二塩酸塩実施例 2 5 0 実施例番号 1 0 3の化合物の二塩酸塩実施例 2 5 1 実施例番号 1 0 4の化合物の二塩酸塩実施例 2 5 2 実施例番号 1 0 5の化合物の二塩酸塩実施例 2 5 3 実施例番号 1 0 6の化合物の二塩酸塩実施例 2 5 4 実施例番号 1 0 7の化合物の二塩酸塩実施例 2 5 5 実施例番号 1 0 8の化合物の二塩酸塩実施例 2 5 6 実施例番号 1 0 9の化合物の二塩酸塩実施例 2 5 7 実施例番号 1 1 0の化合物の二塩酸塩実施例 2 5 8 実施例番号 1 1 1の化合物の二塩酸塩実施例 2 5 9 実施例番号 1 1 2の化合物の二塩酸塩実施例 2 6 0 実施例番号 1 1 3の化合物の二塩酸塩実施例 2 6 1 実施例番号 1 1 4の化合物の二塩酸塩実施例 2 6 2 実施例番号 1 1 5の化合物の二塩酸塩実施例 2 6 3 実施例番号 1 1 6の化合物の二塩酸塩実施例 2 6 4 実施例番号 1 1 7の化合物の二塩酸塩実施例 2 6 5 実施例番号 1 1 8の化合物の二塩酸塩実施例 2 6 6 実施例番号 1 1 9の化合物の二塩酸塩実施例 2 6 7 実施例番号 1 2 0 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 2 6 8 実施例番号 1 2 1 - 2の化合物の二塩酸塩実施例 2 6 9 実施例番号 1 2 2 - 4の化合物の二塩酸塩実施例 2 7 0 実施例番号 1 2 3 - 4の化合物の二塩酸塩実施例 2 7 1 実施例番号 1 2 4— 4の化合物の二塩酸塩実施例 2 7 2 実施例番号 1 2 5の化合物の二塩酸塩実施例 2 7 3 実施例番号 1 2 6 - 4の化合物の二塩酸塩実施例 2 7 4 実施例番号 1 2 7 - 4の化合物の二塩酸塩実施例 2 7 5 実施例番号 1 2 8の化合物の二塩酸塩実施例 2 7 6 実施例番号 1 2 9 - 3の化合物の二塩酸塩実施例 2 7 7 実施例番号 1 3 0の化合物の二塩酸塩実施例 2 7 8 実施例番号 1 3 1の化合物の二塩酸塩実施例 2 7 9 実施例番号 1 3 2の化合物の二塩酸塩実施例 2 8 0 実施例番号 1 3 3の化合物の二塩酸塩実施例 2 8 1 実施例番号 1 3 4の化合物の二塩酸塩実施例 2 8 2 実施例番号 1 3 5の化合物の二塩酸塩実施例 2 8 3 実施例番号 1 3 6の化合物の二塩酸塩実施例 2 8 4 実施例番号 1 3 7の化合物の二塩酸塩実施例 2 8 5 実施例番号 1 3 8の化合物の二塩酸塩実施例 2 8 6 実施例番号 1 3 9の化合物の二塩酸塩実施例 2 8 7 実施例番号 1 4 0の化合物の二塩酸塩実施例 2 8 8 実施例番号 1 4 1の化合物の二塩酸塩実施例 289 実施例番号 142 - 2の化合物の二塩酸塩ぐ製剤例 >

次に、本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

(製剤例 1 錠剤）

実施例 146の化合物 100 g

乳糖 350 g

ポテト澱粉 120 g

ポリビニルアルコール 1 5 g

ステアリン酸マグネシウム 1 5 g

上記成分を秤量した後、実施例 146の化合物、乳糖、ポテト澱粉を均一に混合する。この混合物にポリビニルアルコールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調製する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、圧打錠して重量 30 Omgの錠剤とする。

(製剤例 2 カプセル剤）

実施例 177の化合物 50 g

乳糖 435 g

ステアリン酸マグネシウム 1 5 g

上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量 30 Omgづっ充填し、カプセル剤とする。

(製剤例 3 注射剤）

実施例 2 10の化合物 2 g

プロピレングリコール 200 g

注射用蒸留水適量

上記成分を秤量した後、実施例 2 10の化合物をプロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌水を加えて全量を 1、 O O OmLとし、濾過滅菌後 10 mLァンプルに 5 mLづっ分注し、熔封して注射剤とする。

(製剤例 4 坐剤）

実施例 1 98の化合物 1 00 g ポリエチレングリコール 1 5 0 0 1 8 0 g

ポリエチレングリコール 4 0 0 0 7 2 0 g

実施例 1 9 8の化合物を乳鉢にて十分研磨して微細な粉末とした後、溶融法によって 1 gづつの坐剤とする。

(製剤例 5 散剤）

実施例 1 6 2の化合物 2 0 0 g

乳糖 7 9 0 g

ステアリン酸マグネシウム 1 0 g

上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、 2 0 %散剤とする。

産業条の利用可能性

本発明化合物は、動物の不整脈モデルにおいて有効性を示し、正常動物の心電図にほとんど影響を及ぼさなかったので、心筋の一過性ナトリゥム電流を抑制せず、催不整脈作用を示さない薬剤として不整脈の予防及び/または治療剤として、また突然死の予防剤として有用である。

心房粗動 ·心房細動の病態において、心房粗動 ·心房細動自体が電気的リモデリングを引き起こして心房粗動 ·心房細動にかかりやすくなる現象が知られている。電気的リモデリングを抑制する薬剤の臨床応用はまだ行われておらず、この現象の発生にはナトリウムやカルシウムの過剰流入が示唆されている。一方、ベラトリンは心筋細胞に存在するナトリゥムチャネルの不活性化を抑制して持続性ナトリウム電流を発生させることにより、細胞内ナトリウム濃度の上昇、それに続くナトリウム/ /カルシウム交換輸送系を介した細胞内カルシウム濃度の上昇の結果、拘縮を引き起こすことから、本発明化合物は持続性 N a電流を抑制することが考えられる。これらのことから、本発明化合物の持続性ナトリウム電流抑制作用によるナトリゥム過剰流入の抑制は、心房粗動 ·心房細動の病態の進展防止にも有用である。

本発明化合物は、ベラ卜リンによる単離心筋細胞の拘縮を抑制する作用を有し、持続性ナトリウム電流を抑制することから、心不全、狭心症、心筋梗塞、 P T C AZ P T C R Z C A B G等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、心筋虚血再灌流障害（重症不整脈を除く）、脳梗塞急性期、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遣症等の脳血管障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断等に基づく症状、または痙攣、癲癇、痴呆（脳血管性，老人性）、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー性疼痛、ジギ夕リス中毒、トリ力ブト中毒、ピレスロイド系殺虫剤中毒等の治療または症状の改善にも使用できる。また、本発明化合物は、ナトリウムチャネル遺伝子異常のためチャネルの不活性化異常により生じる、すなわち持続性ナ卜リゥム電流の発生によって引き起こされる先天性疾患である h y p e r k a l em i c p e r i od i c p a r a l y s i s, 先天性異常筋緊張症、 QT延長症候群などにも使用できる。

Claims

請求の範囲

1 . 下記式（ I )

(式中、 Aは R R ²で置換されたフエニル基 ·ナフチル基または単環式芳香族複素環を表し； R ¹ , R ²はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ —もしくはジ—置換されていてもよいアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィルァミノ基、保護されていてもよい水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルォロメトキシ基、ニトロ基、フエニル基、フエノキシ基、保護されていてもよいカルボキシル基、低級アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていてもよい力ルバモイル基、低級アルカノィル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていてもよいスルファモイル基からなる群から任意に選ばれる基または R ¹及び R ²が一緒になつてアルキレンジォキシ基を表し； R ³は、水素原子または低級アルキル基を表し； R ⁴は水素原子、低級ァルキル基または低級アルカノィル基を表し； R ⁵、 R ⁶は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基で 1置換されていてもよい低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基で 1置換されていても良い低級ァルキル基、フエノキシ基、低級アルケニルォキシ基または保護されていてもよい水酸基からなる群から任意に選ばれる基を表し： Xは、単結合、基：一 C H (O H) 一、酸素原子またはカルボ二ル基を表し； Yは低級アルキレン基、低級アルキリデン基または R ¹で置換されたベンジリデン基を表し、 Yは Aがフエニル基の場合に X及びベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成していても良く； Zは、単結合、または低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは保護されていてもよい水酸基からなる群から任意に選ばれる基で置換されていても良ぃメチレン基を表し； R⁷、 R⁸は、それぞれ独立に、水素原子または低級アルキル基を表す。但し、 R⁵、 R⁶が、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物、またはその塩。

2. R⁵の結合位置が一 NR⁴—に対してパラ位（4位）であり、 R⁷、 R⁸は、それぞれ水素原子であり、 Xが単結合であり、 Yが炭素原子数 1または 2のアルキレン基、または R ¹で置換されたべンジリデン基である請求項 1に記載の化合物、またはその塩。

3. Aが R R ²で置換されたフエニル基またはチェニル基であり、 R⁴が低級アルキル基であり、 Zが単結合またはメチレン基である請求項 1または 2に記載の化合物、またはその塩。

4. R¹が水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、低級アルコキシ力ルポニル基またはトリフルォロメトキシ基であり、 R ²が水素原子またはハロゲン原子であり、 R³が水素原子であり、 R⁵が炭素原子数 2ないし 6 のアルコキシ基であり、 R⁶が水素原子であり、 Yがメチレン基または R¹で置換されたベンジリデン基である請求項 1ないし 3のいずれかに記載の化合物、またはその塩。

5. 1—ベンジル— 4— [2— [N— (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール；

1一べンジルー 4— [2 - [N—メチル一 N— （4— n—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール；

4— [2 - [N— (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (4—クロ口フエニルメチル）ピぺリジン— 4一オール；

4一 [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— [4一（トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピペリジン一 4—オール；

4一 [2— [N- (4一 n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (4—シァノフエニルメチル）ピぺリジン一 4一オール；

4一 [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (4ーメ卜キシカルボニルフエニルメチル）ピぺリジン一 4一オール；

4 - [2— [N- (4— n—ブトキシフエニル）一 N—メチルァミノ] ェチル] - 1 - (3—フルオロフェニルメチル）ピぺリジン— 4—オール；

4 - [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一（3， 4—ジフルオロフェニルメチル）ピぺリジン一 4一オール；

4一 [2 - [N- (4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] 一 1一（4—フルオロフェニルメチル）ピぺリジン一 4—オール；

4— [2— [N— （4— n—ブトキシフエニル） —N—メチルァミノ] ェチル] — 1— (2—フルオロフェニルメチル）ピぺリジン— 4—オール；

1一（4—クロ口フエニルメチル）一 4一 [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール；

1一（4—ブロモフエニルメチル）一 4_ [2 - [N—メチル— N— (4- i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール；

4— [2— [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1一 [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4 一オール；

1— (4—フルオロフェニルメチル） —4— [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール；

1— (4一シァノフエニルメチル）一 4— [2— [N—メチルー N— （4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4—オール；

4一 [2— [N—メチル一 N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1 _ (4—ニトロフエニルメチル）ピぺリジン— 4一オール；

1一 [4— (メトキシカルボニル）フエニルメチル] —4— [2 - [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4 一オール：

1— [4一フルオロー 3— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] 一 4一 [2 一 [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン一 4—オール；

1— (4一ブロモ— 2—フルオロフェニルメチル） —4一 [2— [N—メチル -N- (4一 i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4— オール； 4一 [2— [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (2—チェニルメチル）ピぺリジン— 4—オール；

4 - [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— (3—チェニルメチル）ピぺリジン一 4一オール；

1 - [2 - (メトキシカルポニル）フエニルメチル] —4— [2— [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4 一オール；

1 - [3— (メトキシカルボニル）フエニルメチル] —4— [2— [N—メチルー N— （4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4 —オール；

4— [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] — 1— [4一 ( i s o—プロポキシカルボニル）フエニルメチル] ピぺリジン一 4—オール；

1— [2—フルオロー 4一（トリフルォロメチル）フエニルメチル] —4一 [2 - [N—メチル— N— (4— i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピペリジン一 4—オール；

4— [2— [N—メチル— N— (4—エトキシフエニル）ァミノ] ェチル] 一 1一 [4— (トリフルォロメチル）フエニルメチル] ピぺリジン— 4—オール；

1ージフエ二ルメチルー 4— [2— [N—メチル— N— (4 - i s o—プロボキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール；

1一ビス（4—フルオロフェニル）メチル—4— [2 - [N—メチル— N— (4 — i s o—プロポキシフエニル）ァミノ] ェチル] ピぺリジン— 4一オール；及び

1ージフエ二ルメチルー 4一 [2— [ N- (4—エトキシフエニル）一 N— メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オール

から選ばれる請求項 1記載の化合物またはその塩。

6. 請求項 1記載の式（ I ) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徵とする医薬組成物。

7. 請求項 1記載の式（ I ) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗不整脈剤。