明 細 書 銅塩を用いるァ ミ ド化合物の高選択的 0 —アルキル化方法 技術分野 :
本発明は、 分子内に C O N H基又はそのエノ ール構造を有する鎖 状または環状化合物の選択的 0 —アルキル化方法に関する。 特に農 薬、 医薬等の中間体と して有用な化合物ピ リ ミ ジルォキシまたはピ リ ジルォキシ誘導体を ピ リ ミ ドンまたは ピ リ ドン誘導体から、 高収 率かつ効率よ く 、 高い選択性を も って、 製造する場合に適している 方法に関する。 背景技術 :
分子内に C 0 N H基又はそのエノ ール構造を 1 以上部分構造と し て有する鎖状又は環状化合物を塩基性条,,件下アルキル化を行っ た場 合、 N —アルキル体が優先的に生成する こ とが知られている。 その ため 0 —アルキル体を選択的に得る には、 例えば、 カルボ二ル基を ハロゲ ン化した後、 塩基存在下対応するアルコールとの置換反応を 行っ た り、 ゥ レア構造の場合、 対応するチォゥ レアよ り イ ソチォゥ レアを合成し、 対応するアルコールとの置換反応を行っていた。 即 ち、 ハロゲン化物も し く はイ ソチォゥ レアを合成する必要があ り、 基質によ っては適用でき る範囲が限られる問題があ った。
一方、 ピ リ ジルォキシま たは ピ リ ミ ジルォキシ誘導体は、 農薬、 医薬等の中間体と して重要であ り、 例えば、 ヨ ーロ ッパ特許出願公 開 4 7 2 2 2 4号公報 ( E P 0472 224) には、 その一連の関連化 合物並びにその製造方法が記載されている。 しかしながら、 ピ リ ジ ルォキシまたは ピ リ ミ ジルォキシ誘導体を ピ リ ドンまたは ピ リ ミ ド ン化合物のアルキル化反応によ って製造する際には、 目的物と して
利用できない N —アルキル化反応によ って生成する副生物が生成す る為、 経済性を満足させる こ とができなかっ た。
更に、 ジ ャーナル · ォブ · オルガニ ッ ク ケ ミ ス ト リ ー 3 2巻 4 0 4 0 頁 ( 1 9 6 7年) 〔 J.Org.Chem.32 4040 (1967) 〕 及び日本公 開特許公報 (特開昭 6 3 — 2 1 6 8 4 8号) には、 アルカ リ 金属塩 や銀塩を用いた ピ リ ドンまたは ピ リ ミ ド ンのアルキル化反応によ る ピ リ ジルォキシ誘導体およびピ リ ミ ジルォキシ誘導体の製造例が記 載されているが、 目的物の他に N —アルキル化された副生物が多量 に生成した り、 高価な銀塩を使用するな ど、 工業的製造方法と して 満足すべき ものではなかっ た。
また、 国際出願公開公報第 9 7 0 1 5 3 8号 (W O 9 7 / 0 1 5 3 8 ) には、 ピ リ ジルォキシ誘導体の製造法が記載されているが、 6位に置換基を有する ピ リ ド ンのアルキル化反応に限定されている。 以上述べた如 く 、 従来の技術においては、 ハロゲン化物も し く は イ ソチォゥ レアを合成する必要があ り 、 基質によ っては適用でき る 範囲が限られる問題があっ た。 また、 出発物質である ピ リ ミ ド ンま たは ピ リ ドン化合物を、 アルカ リ 金属塩または銀塩等と して、 種々 のアルキル化剤と反応させているが不要の副生物を生ずるな ど満足 すべき結果が得られていなかった。 発明の開示 :
本発明は、 新規な方法によ って、 ピ リ ミ ドンまたは ピ リ ドン化合 物に代表される分子内に C 0 N H基又はそのエノ ール構造を 1 以上 部分構造と して有する鎖状ま たは環状化合物の 0 —アルキル化を高 選択的に行い、 目的物を選択的に高収率または高効率に得る こ との でき る経済的に優れた方法を提供しょ う とする ものである。
即ち、 本発明は、 一般式 ( I )
で表わされる構造を 1 以上部分構造と して有する鎖状または環状化 合物の脱離基を有する化合物 R L (式中、 Rは、 それぞれ置換基を 有しまたは有しないアルキル基、 ァ リ ル基又は、 ァラルキル基を、 また L は、 脱離基を表す。) によ る 0 —アルキル化反応において、 前 記鎖状または環状化合物か ら誘導される一価の銅塩を、 一般式 ( I I )
R3、 P'
I
で表される燐化合物 (但し、 式中、 R 、 R 2、 R 3 は、 それぞれ 同一ま たは相異な っていて も よ く 、 水素原子、 アルキル基、 ァ リ ー ル基、 ァラルキル基、 アルコキシ基、 ァ リ ールォキシ基またはァラ ルキルォキシ基を表わす。) の存在下に反応させる こ とを特徴とする 選択的 0 —アルキル化方法に関する。
また、 一般式 ( I ) で表わされる構造を 1 以上部分構造と して有 する環状化合物が一般式 ( I I I )
O
HN X
R4
(式中、 X及び Yは、 それぞれ独立に C Hまたは Nを表わ し、 R
は、 水素原子、 低級アルキル基、 ハ ロ アルキル基、 ま た は低級アル コ キ シ基を表わ し、 R 5 は、 水素原子、 低級アルキル基ま たは ト リ フルォ ロ メ チル基を表わす。) で表わ さ れる ピ リ ミ ド ン、 ピ リ ド ン、 又は ト リ ア ジ ノ ン化合物の選択的 0 — アルキル化方法に関 し、 脱離 基を有する化合物が一般式 ( I V )
(式中 L は、 脱離基を表わ し、 R 6 は、 低級アルキル基を表わ し、 ま た W及び Z は、 共に水素を表わすか、 一つ と な っ て = 0, = N 0 C H 3 , = C H O C H 3 を表わす。)、 ま たは一般式 ( V )
(式中、 R 7、 及び R 8 は、 同一ま た は相異な っ て いて も よ く 、 鎖 状ま た は分枝を有 して も よ い低級アルキル基、 ハ ロ アルキル基、 シ ク ロ アルキル基、 ま たはァ ラ ルキル基を表わ し、 L は前記と 同 じ基 を表わす。) で表わ さ れる化合物であ る こ と を特徴 とす る選択的 0 - アルキル化方法に関 し、 ま た一般式 ( I I I ) が
(式中、 R 9は、 低級アルキル基を表わす。) で表わされる化合物の 選択的 0 —アルキル化方法に関する。 本発明において、 出発物質と して使用される分子内に一般式 ( I ) で表わされる構造を 1 以上部分構造と して有する化合物、 即ち分子 内に C 0 N H基又はそのエノ ール構造を 1 以上部分構造と して有す る化合物は、 亜酸化銅のよ う な 1 価の銅化合物によ って、 銅塩を形 成する こ とのでき る構造を有する ものであれば、 特に制限されない が、 具体的には次のよ う な基本骨格を有する化合物を例示する こ と ができ る。
ΗΝ、 OH
但し、 括弧内は互変異性体を表わす。 特に、 一般式 ( I I I )
(式中、 X及び Yは、 それぞれ独立に C Hまたは Νを表わ し、 R 4 は、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロ アルキル基、 または低級アル コキシ基を表わ し、 R 5は、 水素原子、 低級アルキル基または ト リ フルォロ メ チル基を表わす。) で表わされる ピ リ ミ ドン、 ピ リ ドン、 又は ト リ ア ジノ ン化合物に、 本発明の方法を応用すれば農薬ま たは 医薬の中間体と して有用な ピ リ ミ ジルォキシ化合物、 ピ リ ジルォキ シ化合物、 または ト リ ア ジニルォキシ化合物を製造する こ とができ る。 具体的には、 次に示す化合物を例示する こ とができ る。
CF3
CF3
N N
II 上 N N
MeO Nへ 0 II L
H -PrO入 N 。
H 本発明において、 一般式 ( I ) で表わ さ れる構造を部分構造と して 1 以上有する鎖状ま たは環状化合物を 1 価の銅塩に導 く 一般的な製 造方法と しては、 例えば、 前記 ピ リ ミ ド ンま たは ピ リ ド ン化合物の リ チ ウ ム、 力 リ ゥ ム等のアル力 リ 金属塩と 1 価の塩化銅等の 1 価の ハ ロ ゲ ン化銅 と の脱ハ ロ ゲ ン化アル力 リ 金属反応、 ま たは 1 価の シ ア ン化銅 と前記 ピ リ ミ ド ン ま たは ピ リ ド ン化合物 と を反応させて合 成する方法等 も あ る が、 亜酸化銅 ( C u 2 0 ) を用 いて、 該 ピ リ ミ ド ン ま たは ピ リ ド ン化合物を直接脱水反応させて合成する こ と が最 も容易であ り 、 かつ高い純度で 1 価の銅塩を得る こ と ができ、 さ ら に、 次いで行な われる アルキル化反応に対 して極めて良好な結果を 与え る。
本発明において銅塩と の反応に付さ れる脱離基を有す る化合物 R L は、 脱離基 L を有 し、 L は、 好ま し く は、 ハ ロ ゲ ン原子ま た は置 換ま た は非置換のァ リ一ルスルホ ン酸残基であ り 、更に好ま し く は、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子及び ト シルォキ シ基か ら成る群か ら 選ばれ る。 R は、 それぞれの 目 的化合物であ る ピ リ ミ ジルォキ シま た は ピ リ ジルォキ シ誘導体と して要求さ れる構造に合致す る も ので あ り 、 特に限定さ れる も のではな いが、 目 的に応 じて置換基を有 し ま たは有 しな いアルキル基、 ァ リ ル基、 ァ ラ ルキル基を表わす。 具
体的に は、 メ チル基、 ェチル基、 イ ソ プロ ピル基、 ァ リ ル基、 ベ ン ジル基を例示す る こ と ができ る。 なかで も、 一般式 ( I V ) 及び一 般式 (V ) で表わ さ れ る化合物を用 いて、 選択的 0 — アルキル化反 応を行っ た場合、 生成す る化合物が農薬、 医薬の中間体と な る ため、 特に有用であ る 。 一般式 ( I V ) 及び (V ) で表わ さ れる化合物の 具体的な例 と しては次に示す化合物を例示す る こ と ができ る。
T s は - ト ノレエ ン スルホニル基を表わす。
本発明において、 反応を促進 し、 反応の選択性を高め る作用 を促 進す る ために添加する燐化合物は、 本質的に 0 — アルキル化反応に 対 して不活性であ り 、 かつ本発明で使用 さ れる各種の反応試剤、 例 えば前記 ピ リ ミ ジルォキ シ ま た は ピ リ ジルォキ シ化合物の 1 価の銅 塩に対する親和性の高い も のが好ま し く 用 い られ、 こ の よ う な特性 において優れた性質を有す る も のは、 亜燐酸エステル類であ り 、 ト リ メ チルホス フ ァ イ ト 、 ト リ ェチノレホス フ ァ イ ト 、 ト リ n — ブチル ホス フ ア イ ト そ の他の低級アルキル亜燐酸エステルま たは ジ フ ェ ニ ルェチルホス フ ア イ ト 、 フ エ 二ルジ メ チルホス フ ア イ 卜 のよ う な部 分的ァ リ ール置換低級アルキル亜燐酸エステル、 ま たは ト リ フ ェ ニ ルホス フ ア イ ト の よ う な ト リ ア リ ール亜燐酸エステルであ り 、 更に ト リ ェチルホス フ ィ ン、 ト リ ブチルホス フ ィ ン、 プチルジ フ X ニル ホス フ ィ ン、 ト リ フ エ ニルホ ス フ ィ ンの よ う な アルキルホス フ ィ ン、 ァ リ ールホス フ ィ ン、 アルキルァ リ ールホス フ ィ ン等が含ま れ る。 本発明において添加す る燐化合物は、 上記の有機燐化合物の中か ら 適宜に選ばれ、 単独ま たは混合 して使用 さ れる。
上記の燐化合物の量は、 特に限定さ れる も のでな く 、 反応がス ム —ズに行なわれ る適量を用 いれば良いが、 アルキル化剤の 1 価銅塩
1 モルに対 して 1 モルの添加に よ つ て所望の反応が好ま し く 促進さ れ、 更に 1 モル程度ま での追加的添加 に よ り 反応の好ま しい促進を 期待でき る。
本発明に用い る溶媒と して は、 へキサ ン、 オ ク タ ン、 デカ ン等の
炭化水素類、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン等の芳香族炭化水素類を好ま し く 用 い る こ と ができ る。 こ れ ら の溶媒は一価の銅塩を製造する と き に も使用する こ と ができ る。 特に、 一価の酸化銅 と反応させて銅塩を 製造する場合に は、 反応に よ つ て生成す る水を順次下層に分離さ せ 除去す る こ と ができ る ので、 こ れ ら化合物の 1 価の銅塩を高純度か つ水分を除去 した状態で得る こ と ができ、 単離する こ と な く 、 本発 明の方法を実施する こ と ができ る ので有利であ る。 本発明にお いて は、 上記溶媒の ほかに、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン、 メ チルタ ー シ ャ リ ー ブチルケ ト ン等のケ ト ン類、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジ メ チルエーテル、 ジェチルエー テルの よ う なエーテル類、 酢酸ェチル 等のエス テル類、 ジ メ チルスルホキサイ ド、 ジ メ チルフ ラ ンの よ う な非プロ ト ン性極性溶媒類、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プ ロパ ノ ール等のアルコ ール類の よ う な通常の有機溶媒も使用する こ とが でき る。 溶媒の使用量は、 特に限定さ れる も のでな く 、 出来る だけ 均一な反応を行な い得る程度の量で良 く 、 必要量ま たは適量以上に 使用する必要はな い。 反応に使用 さ れ る溶媒量 ( リ ツ ト ル) は、 通 常の等モル反応にお け る原料物質の全添加重量 ( K g ) に対 し、 3 . 5〜 7 リ ッ ト ル Z K g 程度であ り こ れ ら の中間値と して約 5 リ ッ ト ル K g 程度が 目安 と考え ら れる。 発明を実施する ための最良な形態
以下、 実施例 に よ り 、 本発明を比較例 と対比 して、 更に詳細 に説 明す る が、 本発明は、 これ らの実施例に よ り 、 何 ら 限定さ れる もの でな い。 尚、 実施例及び比較例中において示さ れる %は、 重量%を 意味する。
実施例
2 — ( 2 —イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル) フ ヱ ニル酢酸メ チル (化合物 1 ) の製造
2 2. 2 gの 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チルー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 7. 2 gの亜酸化銅をデカ ン 2 0 0 m l 中に懸濁さ せた。 生成 した水を水分定量受器に受けなが ら水の生成 が認め られな く な る ま で 1 4 0 °Cに加熱 して同温度を保持 した。 亜 リ ン酸 ト リ ェチル 1 6. 6 gを加え、 2 0分後に 1 9. 9 gの 2 — ク ロ ロ メ チルフ ヱ二ル齚酸メ チルを一気に加えた。 1 4 0 - 1 5 0 °C で 6時間反応さ せた後、 室温で一晩放置 した。 反応液を高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で分析 した と こ ろ、 目 的物の生成率は 9 9 %であ り 、 副生物の 2 — ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ ー 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一オ ン 一 3 — ィ ルメ チル) フ ヱ ニル酢酸メ チルの生 成率は 1 %未満であ っ た。 反応液に水 1 0 0 m l を加え、 析出 した 結晶を濾別 して、 デカ ン層を分液 した。 デカ ン層は 2 5 %ア ンモニ ァ水 1 0 0 m 1 で数回洗浄 した。 有機層を水洗後、 硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥 した。
硫酸マ グネ シ ウ ムを濾別 して得た溶液を 一 2 0で に保っ て結晶を 析出 さ せ、 針状晶の 目 的物 1 8. 4 gを得た。 目 的物の融点は、 5 5. 0 - 5 5. 5 °Cであ っ た。
実施例 2
3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 — ( 2 —イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フル ォ ロ メ チノレ ピ リ ミ ジ ン 一 4 — イ ノレオキ シ メ チル) フ エ ニル] ァ ク リ ル酸メ チル (化合物 2 ) の製造
2. 2 2 g の 2 —イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル一 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 0. 7 2 g の亜酸化銅をオ ク タ ン 5 0 m 1 に懸濁させた。 生成 した水を水分定量受器に受けなが ら水の生成 が認め られな く な る ま で還流 した。 亜 リ ン酸 ト リ ェチル 1 . 6 6 g を加え、 3 0分後に 2. 4 1 g の 3 — メ ト キ シ ー 2 — ( 2 — ブロ モ メ チルフ ヱ ニル) ア ク リ ル酸メ チルを一気に加えた。 オ ク タ ン還流 下に、 2 0 時間反応させた後室温ま で冷却 した。 こ れにアセ ト ン 2 0 m l を加え、 不溶物を濾過 し、 さ ら に不溶物をアセ ト ン 1 0 m l で 2 回洗浄 した。 得 ら れた濾液及び洗液の混合液を高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で定量 した と こ ろ、 目 的物の収率は 6 6. 4 %、 副生 物の 3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 - ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 —オ ン 一 3 — ィ ルメ チル) フ エニル] ア ク リ ル酸メ チルは 1 . 4 %、 4 - ( α — メ ト キ シ) メ チ レ ン 一 2 Η — ク ロ メ ン ー 3 ( 4 Η ) —オ ンは 1 7. 4 %の収率であ っ た。 実施例 3
3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 — ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ一 6 — ト リ フル ォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル) フ ヱ ニル] ァ ク リ ル酸メ チル (化合物 2 ) の製造
2. 2 2 g の 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チルー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 0 . 8 6 g の亜酸化銅をオ ク タ ン 5 0 m 1 に懸濁さ せた。 生成 した水を水分定量受器に受けなが ら水の生成 が認め られな く な る ま で還流 した。 亜 リ ン酸 ト リ ェチル 1 . 8 6 g を加え、 3 0分後に 3. 6 5 g の 3 — メ ト キ シ ー 2 — ( 2 — プロ モ メ チルフ ヱ ニル) ア ク リ ル酸メ チルを一気に加えた。 オ ク タ ン還流 下 6 時間反応さ せた後室温ま で冷却 した。 こ れにァセ ト ン 2 0 m 1 を加え、 不溶物を濾別 し、 濾別 した不溶物をアセ ト ン 1 0 m l で 2 回洗浄 した。 得 られた濾液及び洗液の混合液を高速液体ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一で定量 した と こ ろ、 目 的物の収率は 8 2. 1 %、 副生物の 3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 — ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一オ ン 一 3 — ィ ルメ チル) フ エニル] ァ ク リ ル酸メ チルは 3. 1 %、 4 - ( α — メ ト キ シ) メ チ レ ン 一 2 Η — ク ロ メ ン ー 3 ( 4 Η ) 一オ ン 1 4. 8 %であ っ た。 実施例 4
3 — メ ト キ シ 一 2 — [ 2 — ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ル ォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル) フ エ ニル] ァ ク リ ル酸メ チル (化合物 2 ) の製造
2. 2 2 g の 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チルー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 0 . 8 6 g の亜酸化銅をオ ク タ ン 3 0 m 1 に懸濁さ せた。 生成 した水を水分定量受器に受けなが ら水の生成 が認め ら れな く な る ま で還流 した。 亜 リ ン酸 ト リ メ チル 1 . 8 6 g を加え、 3 0分後に 3. 6 5 g の 3 — メ ト キ シ 一 2 — ( 2 — プロ モ メ チルフ エ ニル) ア ク リ ル酸メ チルを一気に加えた。 オ ク タ ン還流
下 5 時間反応させた後 1 0 0 °Cまで冷却 した。 これに硫化水素ガス を 1 5 — 3 0 m 1 / m i n の速度で 1 時間吹き込み、 3 0分間攪拌 した。 生成した沈殿物を濾過して、 オ ク タ ン 9 m l で洗浄した。 得 られた濾液及び洗液の混合液を高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ 一で定量 したと こ ろ、 反応収率は 7 2 %であ っ た。 ォク タ ンを減圧濃縮して、 残渣にエタ ノ ール 1 0. 3 m l 、 水 3. 9 m l を加え、 これを 6 4 °C で加熱溶解した。 1 晚放冷後、 エタ ノ ール Z水 7 / 1 の混合溶液 を 2. 8 m l 加え、 5 °Cまで冷却 して結晶を十分析出させた。 これ を濾過し、 エタ ノ ール 水 7 Z 1 の混合溶液 1 . 4 m l で 2 回洗 浄して、 目的物 2. 4 6 g (収率 6 7 %) を得た。 融点は、 1 0 9 一 1 1 0 °Cであ っ た。 実施例 5
2— (2—イソプロポキシ一 6— ト リ フロロメチルピリ ミ ジン一 4ーィルォキ シメチル) フエ二ル齚酸メチル (化合物 1) の製造
1 1 1. l gの 2—イソプロポキシ一 6— ト リ フロロメチルー 4ーヒ ドロキ シピリ ミ ジンと 4 7. 72 gの純度 9 7. 4%の亜酸化銅をクロルベンゼン 2 5 0 m l に懸濁させた。 生成した水を水分定量受器に受けながら水の生成が認 められなくなるまで還流した。 反応液を冷却して 1 0 0 °Cで亜リ ン酸ト リイソ プロ ピル 1 24. 94 gを加え、 続いて 1 0 9. 2 6 gの 2—クロロメチルフ ェニル齚酸メチルを加えた。 1 2 0°Cで 6. 5時間反応させた後室温まで冷却 した。 反応液を高速液体ク口マ トグラフィ一で分析したところ目的物の反応収 率は 8 6. 6 %であり副生物の 2— (2—イソプロポキシ一 6— トリフロロメ チルピリ ミ ジン一 4—オン— 3—ィルメチル) フヱニル酢酸メチルの生成率は 3. 5%であった。
比較例 1
3 — メ ト キ シ 一 2 — [ 2 — ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ル
ォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル) フ ヱニル] ァ ク リ ル酸メ チル (化合物 2 ) の比較製造例
2 3. 2 %の 3 — メ ト キ シ ー 2 — ( 2 — プロ モメ チルフ ヱニル) ア ク リ ル酸メ チルの D M F溶液 7 3. 8 g に炭酸カ リ ウ ム 6. 2 g、 2 —イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チルー 4 — ヒ ドロ キ シ ピ リ ミ ジ ン 1 6. 0 g、 6 0 m l の D M Fを順次加えて得 られた懸濁 液を撹拌下 8 0 °Cで 1 時間反応させた。
反応液を高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で分析 した と こ ろ 目 的物の 反応収率は 6 2. 4 %であ り 、 副生物の 3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 - ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 オ ン 一 3 — ィ ルメ チル) フ ヱ ニル] ア ク リ ル酸メ チルが 2 3. 3 % 及び 4 一 ( α — メ ト キ シ) メ チ レ ン 一 2 Η— ク ロ メ ン ー 3 ( 4 Η ) 一オ ンが 5. 2 %生成 していた。
反応液を冷却 して不溶物を濾過 した後、 D M Fを減圧留去 した。 残渣にエタ ノ ール 水 7 1 の溶液約 1 0 0 m 1 を加えて加熱溶 解 し、 結晶を析出 させ、 粒状晶の 目 的物 1 4. 6 gを得た。 比較例 2
3 — メ ト キ シ ー 2 — [ 2 — ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ル ォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 — ィ ルォキ シ メ チル) フ エ ニル] ァ ク リ ル酸メ チル (化合物 2 ) の比較製造例
3. 0 4 gの 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チル一 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ンのカ リ ウ ム塩 と 3. 6 5 gの 3 — メ ト キ シ 一 2 — ( 2 — プロ モメ チルフ エ ニル) ア ク リ ル酸メ チルをオ ク タ ン 5 0 m 1 に懸濁 さ せた。 得 ら れた懸濁液をオ ク タ ン還流下に 5 時間 反応さ せた後室温ま で冷却 して、 酢酸ェチル 3 O m l を加え、 不溶 物を濾過 した。 濾別 した沈殿分を酢酸ェチル 2 O m l で洗浄 し、 得 られた濾液 と洗液の混合液を高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で定量 し
たと こ ろ、 目的物の収率は 1 3. 1 %であ り、 副生物の 3 —メ トキ シ ー 2 — [ 2 — ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一オ ン 一 3 — イ ノレメ チル) フ ヱ ニル] ァ ク リ ノレ酸メ チ ルが 7 5. 0 %であ っ た。 比較例 3
2 — ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル) フ ヱニル酢酸メ チル (化合物 1 ) の比較 製造例
1 . 3 3 g の 2 —イ ソ プロ ポ キ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チルー 4 一 ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 0 . 5 3 g の炭酸カ リ ウ ムおよび 0. 9 9 g の 2 — ク ロ ロ メ チルフ エニル酢酸メ チルを D M F 1 2. 5 m 1 に 懸濁させた。 加熱して 8 0 °Cに 1 時間保って反応させた。 反応液を 水 5 0 m l 中にあけて、 酌酸ェチル 1 0 0 m l で抽出 した。 有機層 を水 5 0 m 1 で 3 回洗浄した後、 硫酸マグネ シウムで乾燥した。 酢酸ェチル溶液を高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ 一で分析したと こ ろ、 目的物の生成率は 4 1 %であ り、 副生物の 2 — ( 2 —イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一オ ン 一 3 — イ ノレメ チ ル) フ エ ニル酢酸メ チルの生成率は 5 9 %であ った。 比較例 4
3 — メ ト キ シ 一 2 — [ 2 — ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フル ォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 一 ィ ルォキ シ メ チル) フ エ ニル] ァ ク リ ル酸メ チル (化合物 2 ) の比較製造例
2. 2 2 g の 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フルォ ロ メ チルー 4 — ヒ ド ロ キ シ ピ リ ミ ジ ン と 0 . 7 2 g の亜酸化銅を ト ルエ ン 3 0 m 1 に懸濁させた。 生成した水を水分定量受器に受けながら水の生成 が認め られな く なる まで還流した。 3. 0 8 g の 3 —メ トキシ ー 2
一 ( 2 — プロ モ メ チルフ ヱ ニル) ァ ク リ ル酸メ チルを一気に加えた。 ト ルエ ン還流下、 5 時間反応させた後室温まで冷却 した。 不溶物を 瀘過し、 さ らに不溶物をアセ ト ン 2 O m l で 2 回洗浄した。 得られ た濾液及び洗液の混合液を高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ 一で定量 した と こ ろ、 反応収率は 2 2 . 3 %、 副生物の 3 —メ ト キシー 2 — [ 2 ― ( 2 — イ ソ プロ ポキ シ 一 6 — ト リ フ ルォ ロ メ チル ピ リ ミ ジ ン 一 4 — オ ン 一 3 — ィ ルォキ シ メ チル) フ エ ニル] ァ ク リ ル酸メ チルが 0 . 7 % お よび 4 一 ( α — メ ト キ シ) メ チ レ ン 一 2 Η — ク ロ メ ン 一 3 ( 4 Η ) 一オ ンが 7 7 %生成していた。 産業上の利用可能性 :
本発明におけ る 出発物質であ る分子内に C Ο Ν Η基も し く はその ェノ ール構造を 1 以上含む鎖状ま たは環状化合物、 例えば ピ リ ミ ド ン及びピ リ ド ン化合物は、 アルキル化反応に対する活性点と して、 酸素原子と窒素原子を有している が、 本発明の方法によれば、 前記 酸素原子の位置においてアルキル化反応が高い選択率で進行 し、 0 一アルキル化反応生成物が高収率で得 られる。 従っ て、 本発明の製 造方法によれば、 農薬、 医薬等の中間体と して有用な広範囲の ピ リ ミ ジルォキシ誘導体及びピ リ ジルォキ シ誘導体を高収率で、 効率よ く 、 経済的に有利に製造でき る。