WO1998025935A1

WO1998025935A1 - Nouveaux derives de cepheme

Info

Publication number: WO1998025935A1
Application number: PCT/JP1997/004489
Authority: WO
Inventors: Kazuko Kobayashi; Eijirou Umemura; Kunio Atsumi; Takashi Ida
Original assignee: Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Priority date: 1996-12-09
Filing date: 1997-12-08
Publication date: 1998-06-18
Also published as: US6242437B1; EP0947517A4; CN1239963A; EP0947517A1; KR20000057441A; CA2274797A1

Description

明細新規セフム誘導体

[発明の背景]

発明の分野

本発明は、医薬用および動物薬として有用なセフヱム系抗生物質に関する。背景技術

セフヱム系抗生物質は優れた抗菌作用を有しかつ哺乳類に対して低い毒性を有することから哺乳類の感染治療に極めて有効な薬剤である。

さらに、セフォゾプランゃセフピロームに代表されるいわゆるォニゥム^セフェム系抗生物質は、 7位にアミノチアゾリル（またはァミノチアジァゾリル）ァセチル基、 3位に四級塩型の置換基を有する構造を有し、強い抗菌活性とグラム陽性菌から緑膿菌までの広範囲スぺクトルを特徴としていることから、世界各国で数多く研究開発がなされている。

しかし、これらのセフォゾプランゃセフピロームのようなォニゥム塩型セフヱム系化合物も、近年臨床上で問題とされている緑膿菌や、黄色プドウ球菌に代表されるグラム陽性菌に対する抗菌活性という点では必ずしも満足できるものではない。これらに加え、今日ではメチシリン耐性黄色プドウ球菌 (MR S A) やべニシリン耐性肺炎球菌（P R S P ) 等による感染症が臨床上重大な問題となってきている。そのためこれらの菌に対しても改善された抗菌活性を有する新規なォニゥム塩型セフエム系物質を得ることが強く望まれている（W. E. Wick,

Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology， E. H. Flynn編， Academic Press, New York, N. Y. , 1 9 7 2年第 1 1章；青木初夫著，「抗生物質研究の最先端」，大野雅ニ ·大村智編，株式会社東京化学同人発行， 1 9 8 7年， 1 8 - 1 セファロスポリン；岡本了一 ·井上松久著，総合臨床

Vol. 4 2 No. 2 , 1 9 9 3年耐性発現と分子遺伝学）。

近年、セフヱム環の 3位に第四級アンモニゥムメチル、 7位に 2— ( 2—アミノチアゾ一ル一4—ィル）一または 2— ( 5—ァミノ一 1 , 2， 4—チアジアゾール一 3—ィル）一2—ヒドロキシ（または置換ヒドロキシ）イミノアセ卜アミド基を合せ持つセフユム誘導体が、強い抗菌力と ^ーラクタマーゼに対する安定性を持つことが見出され、数多くの研究開発がなされている。とりわけ、セフヱム環の 3位に置換または無置換イミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 6—ィルを有するセフヱム化合物は WO 95/07912号に記載されている。

しかしながら、そのイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール環上にスルフアミドアルキル基または置換スルフアミドアルキル基を有する化合物については、本発明者らの知る限り報告されていない。

[発明の概要]

本発明者らは、今般、 3位に（置換あるいは無置換スルフアミド）アルキルィミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム— 6—ィルを有する新規なセフエム誘導体を合成することに成功し、これがダラム陽性蘭およびダラム陰性菌に対し幅広く強力な抗菌活性を有しており、種々の /S—ラクタマ一ゼ産生菌に対しても強い抗菌活性を示すこと、さらにメチシリン耐性黄色プドウ球菌 (MRS A) 、ベニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP) およびイミぺネム耐性緑膿菌に対しても有効な抗菌力を有していることを見出した。本発明はかかる知見に基づくものである。よって、本発明は、グラム陽性菌から緑膿菌までの広範囲の細菌に強い抗菌活性を有し、かつメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MR S A) やべ二シリン耐性肺炎球菌（PRS P) 等の各種耐性菌にに対しても改善された抗菌活性を有する新規なォニゥム塩型セフエム系抗生物質の提供をその目的としている。

そして、本発明によれば、下記の式（I) で表されるセフエム誘導体または製薬学的に許容されるその塩が提供される。

(式中、

Xは、 C Hまたは Nを表し、

R¹は、水素原子、

C 1-6アルキル基

(このアルキル基の 1以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、 C , _eアルコキシ—カルボニル基、力ルバモイル基、 N— _cアルキル力

1-0 1~0

ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、または。i ^アルキルアミノ基で置換されていてもよい）；

C _n— ₆アルケニル基、

C。― ₆アルキニル基、または

シクロアルキル基を表し、

R²、 R³ヽ R⁴、および R⁵の何れかひとつは、

R。R ' N S〇₂N H— C_t—「アルキル基（ここで、 R⁶および R は、同一でも異なっていてもよく、水素原子または _₆アルキル基を表す）を表し、

それ以外の R²、 R³、 R⁴、および R⁵は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子； C , „アルコキシ基； _eアルキルチオ基；シァノ基；カルボキシル

1-D 1-0

基； C _eアルコキシ—カルボニル基；力ルバモイル基； C _eアルキル—力ルバモイル基；ホルミル基；アミノ基；ホルミルアミノ基；ァセチルァミノ基；メタンスルホニルァミノ基；ハロゲン原子；（：トアルキル基（このアルキル基の 1 以上の水素原子は、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、 ^アルキルチォ基、シァノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、 c ^アルコキシ一カルボニル基、力ルバモイル基、 N - C , アルキル一力ルバモイル基、ホルミル基、ァセチル基、ァセトキシ基、ヒドロキシィミノ基、 C i_₆アルコキシィミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、トリフルォロアセチルァミノ基、力ルバモイルォキシ基、 N— C , _eアルキル—力ルバモイルォキシ基、メタ丄- 1]

ンスルホニルァミノ基、ウレイド基、 N - C , _eアルキルウレイド基、 _eアル

1-fa 1 -りコキシ一カルボニルァミノ基、またはィミノメチルァミノ基で置換されていてもよい）； c₃_₆アルキレン基； C ₃— ₆シクロアルキル基； C ₂—„アルケニル基 c₂— ₆アルキニル基を表し、あるいは、 R²、 R³、 R⁴、および R⁵の何れか二つ力一緒になつて _cアル丄- b キレン基を表して環を形成していてもよく、このアルキレン基の一以上のメチレン基は N H、〇、または Sで置換されていてもよく、さらにこの環はォキソ基 (= 0) を置換基として有していてもよく、そして

nは、 0または 1を表す。 )

[発明の具体的説明]

本明細書において、基または基の一部の ^アルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは ^アルキル基である。また、ハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

化合物

式（I ) において Xは C Hまたは Nを表し、好ましくは Nである。また、 n は 0または 1を表し、好ましくは 0である。

R¹は、水素原子、アルキル基、 c₂—„アルケニル基（例えば、 2—プロぺニル基）、 c₂—„アルキニル基、またはシクロアルキル基（好ましくは c₃_₇シクロアルキル基を表し、例えばシクロペンチル基）を表す。

1^が表すアルキル基の 1以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、 _cアルコキシ一カルボニル基、力ルバモイル基、 N - C , アルキ

1-0 1-fa ルカルバモイル基、シァノ基、アミノ基、または C _eアルキルアミノ基で置換

1 されていてもよく、好ましい置換基としてはフッ素原子が挙げられる。 R ¹が表す置換または非置換アルキル基の例としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、 1—メチルェチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、シァノメチル基、 ( S ) 一 1—カルボキシェチル基、力ルバモイルメチル基、 1—カルボキシ一 1 —メチルェチル基が挙げられる。

本発明の好ましい態様によれば、 1^は置換基を有していてもよいアルキル基であるのが好ましい。

式（I ) において、 R、 R³、 R⁴、および R^Jの何れかひとつは、

R⁶R⁷N S OoN H— C ^ ₆アルキル基（ここで、 R⁶および R⁷は、同一でも異なつていてもよく、水素原子または c _βアルキル基を表す）を表す。この

R⁰R〖NSO。NH— ₆アルキル基は、具体的には、スルファミドじ丄アルキル基（例えば、スルフアミドメチル基、スルフアミドエチル基、（R) — 1—

(スルファミド）ェチル基、（S) — 1— (スルファミド）ェチル基）、

N-C, _cアルキルスルフアミ KC _eアルキル基（例えば、（N—メチルスルフ 1-b 丄 - b

アミド）メチル基）、 N' アミドじ丄_₆アルキル基（例え

ば、（Ν'—メチルスルフアミド）メチル基）、 N' ， N' —ジ C _cアルキルス丄 - b ルファミド ₆アルキル基（例えば、（N'、 N'—ジメチルスルファミド）メチル基）であり、好ましくは、スルフアミド〇 „アルキル基、 N-C₁ アルキ

丄- b 1-b ルスルフアミ KC _eアルキル基、 N' ， Ν' —ジ _eアルキルスルフアミド

1-b 1 -り

アルキル基である。

R⁰R'N S 0。NH— „アルキル基を表さない他の R 、 R³、 R⁴、および

L 丄- b

R⁵は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子； ₆アルコキシ基； _ ^アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基）；シァノ基；カルボキシル基； C. „アルコキシ—カルボニル基（例えば、エトキシカルボニル基）；カルバモィル基； C eアルキル一力ルバモイル基（例えば、 N—メチルカルバモイル基）丄- b

；ホルミル基；アミノ基；ホルミルアミノ基；ァセチルァミノ基；メタンスルホニルァミノ基；ハロゲン原子；置換または非置換 _₆アルキル基； c₃—„アルキレン基； c₃_ ンクロアルキル基； c₂_₆アルケニル基； c₀_₆アルキニル基を表す。前記の置換 —₆アルキノレ基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基 (例えば、メトキシ基）、メルカプト基、じト ₆アルキルチオ基、シァノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、 c, „アルコキシ—カルボニル基、力ルバモイル丄 - 0

基、 N— C _eアルキル—力ルバモイル基、ホルミル基、ァセチル基、ァセトキ丄 - b

シ基、ヒドロキシィミノ基、 c^^アルコキシィミノ基、アミノ基、ホルミルァミノ基、ァセチルァミノ基、トリフルォロアセチルァミノ基、力ルバモイルォキシ基、 N— C _eアルキル—力ルバモイルォキシ基（例えば、 N—メチルカルバ丄 - b

モイルォキシ基）、メタンスルホニルァミノ基、ウレイド基、 N— C，。アルキ

1-b ルゥレイド基（例えば、 N—メチルゥレイド基）、 C, _cアルコキシ一カルボ二丄- b

ルァミノ基、またはイミノメチルァミノ基が挙げられ、これら置換基は二以上存在していてもよい。この置換または非置換アルキルの例としては、例えば、メチル基、ェチル基、カルボキシメチル基、力ルバモイルメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、（ホルミルァミノ）メチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、（ヒドロキシィミノ）メチル基、ジメトキシメチル基、ァセトキシメチル基、メ卜キシメチル基、（R) - 1 - (ホルミルァミノ）ェチル基、（S ) —1— (ホルミルァミノ）ェチル基、ホルミルアミノメチル基、

(N—ホルミル一 N—メチルァミノ）メチル基、ウレイドメチル基、（カルバモィルォキシ）メチル基、（N—メチルカルバモイルォキシ）メチル基、 2— （力ルバモイルォキシ）ェチル基、（ァセチルァミノ）メチル基、（トリフルォロアセチルァミノ）メチル基、（メタンスルホニルァミノ）メチル基、（メタンスルホニルァミノ）ェチル基が挙げられる。本発明の好ましい態様によれば、

R^uR⁷N S 0₂N H— ^ アルキル基を表さない他の R乙、、 R⁴、および R^u の少なくとも一つは置換アルキル基であるの力く好ましい。

R\ R³、 R⁴、および R^Jは、また、その何れか二つが一緒になって C _eァ

1-0 ルキレン基を表して環を形成していてもよく、このアルキレン基の一以上のメチレン基は N H、〇、または Sで置換されていてもよく、さらにこの環はォキソ基 (= 0) を置換基として有していてもよい。本発明の好ましい態様によれば、その具体例としては、下記の式（A) に示される R²と R³とが炭素数 3のアルキレン基を表す構造、および下記の式（B ) に示される R³と R⁴とが 1—ォキソ一 2 ーァザアルキレン基を表す構造が挙げられる。

( B )

(式中、 X、 R¹, R²、 R⁴、 R⁵、および nは、式（I) で定義したものと同義である）

本発明の好ましい態様によれば、本発明の好ましい化合物群として、 Xが窒素原子を表し、 R¹がハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されているかまたは無置換のァルキル基が表し、 nが 0である化合物が挙げられる。

また、本発明の別の好ましい化合物群として、 R^uR⁷NS0₂NH— アルキル基を表さない R²、 R³、 R⁴、および R⁵の全てが水素原子である化合物が挙げられる。

また、別の好ましい化合物群としては、 R⁰R⁷NS O^NH— C丄アルキル基

- 6

を表さない R R°s R\ および R⁵の少なくともひとつが。丄— アルキル基であり、さらに残りの R₂、 R₃、 R₄、または R_rが全てが水素原子である化合物が挙げられる。

さらに、別の好ましい化合物群としては、 R³、 R⁴、または

ITが R⁶R⁷NSO。NH— ₆アルキル基（但し、 R⁶および R 'はともに水素原子を表す）である化合 «が挙げられ、ょり好ましくはR^υR⁷NS O。NH— 。トアルキル基を表さない R³、 R⁴、または R^aが水素原子を表し、 R。が水素原子を表す化合物群が挙げられる。

また、別の好ましい化合物群としては、が R。R'NS0₂NH— — アルキル基（但し、 R⁰および R⁷はともにハアルキル基を表す）を表し、が

4 5

アルキル基を表し、 R⁴および R³が水素原子を表す化合画が挙げられる。またさらに別の好ましい化合物群としては、 R⁴が R⁶R⁷N

アルキル基（但し、 R⁶および R'はいずれか一方が水素原子表し、他方が

^アルキル基を表か、またはともにじト₆アルキル基を表す）を表す化合物群が挙げられ、より好ましくは R R³、および R⁵が水素原子である化合物群が挙げられる。

本発明による式（I) の化合物は、製薬学的に許容されるその塩とすることができる。そのような塩としては、医学上許容される非毒性塩を挙げられる。好適には、アミノ基における塩としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸

1 塩等の無機酸塩、酢酸、トリクロ口酢酸、トリフロ口酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、シユウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ぎ酸、リンゴ酸等のカルボン酸塩、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸塩、メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられ、カルボキシル基における塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、トリェチルァミン、トリメチルァミン、ジェチルァミン、ピリジン、エタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、プロ力イン、ベンジルァミン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルモルホリン、ジェチルァニリン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。

本発明による化合物の具体例を示せば下記の通りである。

1. (6R, 7R) — 7— [ (Z) — 2— (5—ァミノ一 1, 2， 4一チアジァゾール一 3—ィル）一 2— （フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] 一 3 ー[3—スルファミドメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 6—ィル]メチル一 3—セフエム一 4—カルボキシレート（分子内塩）

2. (6R, 7R) -7- [ (Z) —2— （5—アミノー 1, 2, 4—チアジァゾール _ 3—ィル）一2— (2—フルォロエトキシィミノ）ァセトアミド] —3— [3—スルファミドメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 6—ィル]メチル一3—セフヱム一 4—カルボキシレート（分子内塩）

3. (6R, 7R) —7— [ (Z) -2- (5—アミノー 1， 2， 4—チアジァゾール一 3—ィル）一2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] —3 — [3—スルファミドエチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム _ 6—ィル]メチル一 3—セフエム一 4—カルボキシレート（分子内塩）

4. (6R， 7R) 一 7— [ (Z) -2- (5—アミノー 1， 2， 4—チアジァゾ一ルー 3—ィル）一2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] —3 — [5—スルファミドメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー6—ィル]メチル一 3—セフエム一 4—カルボキシレート（分子内塩）

5. (6R, 7R) _7_ [ (Z) — 2— (5—アミノー 1, 2, 4—チアジァゾ一ルー 3—ィル）一 2— (メトキシィミノ）ァセトアミド] 一 3— [5— スルフアミドメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 6—ィル]メチルー 3—セフヱム一 4一カルボキシレート（分子内塩）

6. (6R， 7R) _7— [ (Z) — 2— （5—アミノー 1, 2， 4一チアジァゾ一ルー 3—ィル）一2— (エトキシィミノ）ァセトアミド] —3— [5— スルフアミドメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム一 6—ィル]メチルー 3—セフエム一 4—カルボキシレート（分子内塩）

7. (6R, 7R) -7- [ (Z) 一 2— （5—ァミノ一 1, 2, 4—チアジァゾ一ルー 3—ィル） -2 - (フルォロメ卜キシィミノ）ァセトアミド] —3 -C5- ( (R) —1—スルフアミドエチル）イミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル：]メチル一3—セフエムー 4—カルボキシレート（分子内塩）

8. (6R, 7R) -7- [ (Z) —2— (5—ァミノ一 1， 2, 4—チアジァゾ一ルー 3—ィル）一2— （フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] —3 — [5— （（S) —1—スルフアミドエチル）イミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 6—ィル]メチル一 3—セフエム一 4—カルボキシレート（分子内塩）

9. (6R, 7R) -7- [ (Z) —2— (5—アミノー 1, 2, 4—チアジァゾ一ルー 3—ィル） —2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] 一 3 一 [7—スルフアミドメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 6—ィル]メチルー 3—セフヱム一 4—カルボキシレート（分子内塩）

10. (6R, 7R) -7- [ (Z) —2— (5—アミノー 1， 2, 4—チアジァゾール一 3—ィル）一2— （フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] 一 3 — [2— (N'， N'—ジメチルスルフアミドメチル）一3—メチルイミダゾ [5，

1 -b] チアゾリゥムー 6—ィル]メチルー 3—セフエムー 4一カルボキシレート（分子内塩）

11. (6R, 7R) — 7— [ (Z) — 2— (5—ァミノ一 1， 2, 4—チアジァゾ一ルー 3—ィル） -2 - (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] —3 — [5— （（R) — 1—N'， Ν'—ジメチルスルフアミドエチル）イミダゾ [5, 1 一 b] チアゾリゥム一 6—ィル]メチル一3—セフヱムー 4—カルボキシレート

(分子内塩） 12. (6R， 7R) -7- [ (Z) -2- (5—アミノー 1, 2， 4一チアジァゾ一ルー 3—ィル）一2— （フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] — 3 一 [5— （N—メチルスルフアミドメチル）イミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム —6—ィル]メチル一3—セフエム一 4—カルボキシレート（分子内塩）本発明による式（I) の化合物は、 /3—ラクタマーゼ産生菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を示している。特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA) 、ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP) およびイミぺネム耐性緑膿菌に対しては、既存のォニゥム;^ セフエム誘導体より強い抗菌力を有するので、各種病原性細菌に起因する感染症の治として非常に有用である。

0 化合物の製造

本発明による式（Ί) の化合物は、下記のスキームに記載の方法により好ましく製造することができる。

( 1 )

工程 1

工程 2 上記の反応式中、 X、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、および nは、前記式（I) において定義したものと同義である。

また、 R^uは水素原子またはトリチル基、クロロアセチル基、ホルミル基などのァミノ保護基を表わし、 R⁹は R¹と同じ置換基である力、、またはジフエ二ルメチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—ニトロべンジル基、 t e r t一ブチル基、 7リル基、 2, 2 , 2—トリクロ口ェチル基などで保護された力ルポキシル基であってもよく、あるいはトリチル基などのォキシム基の保護基を表わす。

R₈は水素原子またはジフエニルメチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—ニトロべンジル基、 t e r t—ブチル基、ァリル基、 2, 2, 2—トリクロ口ェチル基などのカルボキシル保護基であるエステル形成基を表わす。また、 Wはハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す）、ジフヱニルホスホリルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基、 p— トルエンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、ァセトキシ基などの脱離基を示す。

工程 1において用いられる化合物（1) は、 W095/07912号公報に記載の公知の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。また、化合物 (2) の置換ィミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル（2) は、 W095/0791 2号、 W096/28455号、または特開平 8— 311071号公報に記載の公知の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。

工程 1において、化合物（1) を、無水もしくは含水の有機溶媒中において、少なくとも等量、好ましくは過剰量の化合物 (2) と反応させて、化合物（3) を得る。反応に用いられる有機溶媒としては、アセトン、メチルェチルケトン、酢酸ェチル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、へキサメチルリン酸トリアミド、トルエン、メタノール、エタノールなどが好適である。反応温度は一 20°C 〜50°Cが好ましい。反応終了後、反応液を通常の後処理に付し、得られた化合物（ 3 ) は必、要があればシリ力ゲルまたはセフアデックス L H— 20などの力ラムクロマトグラフィ一や結晶化などで精製する。

11. R⁸と R^1Qとがともに水素原子であり、かつ R⁹が R¹と同一の場合は、工程 2 を経ることなく本発明の式（I ) で示される化合物を得ることができる。

一方、 R R ⁹、および R ^1Qのいずれかまたは全て力保護基である場合には、工程 2により化合物（3 ) の保護基を脱保護により除去して、式（I ) で示される化合物を得ることができる。脱保護反応は、存在する保護基を除去するのに通常用いられる方法に従って行われ、またその脱保護の順序は適宜決定されてよい。具体的には、酸性条件で脱保護できる場合はトリフルォロ酢酸、ギ酸、塩酸などで化合物（3 ) を処理すればよい。また、還元条件で脱保護できる場合には、各種の触媒による接触還元あるいは亜鉛などの金属還元剤で化合物（3 ) を処理すればよい。また、 R⁸がクロロアセチル基である場合は、化合物（3 ) を各種のチォアミドと反応させることで、この保護基を除去できる。

このようにして得られた式（I ) で示される化合物はそれの含水溶液から p H を調節することで結晶化 ·沈澱化させることができる。また必要があれば、非ィオン性のマクロポーラスレジンを用いるクロマトグラフィ一ゃセフアデックスなどを用ゝるゲル濂過などで精製して単離することもできる。

化合物の用途 Z医薬組成物

本発明による式（I ) の化合物は、 ^—ラクタマ一ゼ産生菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を示している。特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MR S A) 、ぺニシリン耐性肺炎球菌（P R S P ) およびイミぺネム耐性緑膿菌に対しては、既存のォニゥム: ^セフエム誘導体より強い抗菌力を有するので、各種病原性細菌に起因する感染症の治,として非常に有用である。また、その毒性も低く、吸収性も高い。

従って本発明による化合物は、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療に用いることができる。

本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。

従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤等のいずれかの製剤形態に調製することができる。

これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ゲイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレンダリコール、クェン酸、塩化ナ卜リゥム、亜硫酸ソ一ダ、リン酸ナトリゥム等が挙げられる。

投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、感染症の治療のためには、通常成人 1日 1人当たり約 100mg~4000 mg、好ましくは 500mg〜 2000m g、の投与量であり、これを 1日 1回または数回に分けて投与することができる。

[実施例]

以下、本発明を実施例および試験例により説明するが、本発明は下記の実施例および試験例により限定されるものではない。

実施例 1

(6R， 7R) — 7— [ (Z) — 2— (5—アミノー 1， 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル） —2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトァ ^ ド 1 - 3 -[3 一スルフアミドメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥム一 6—ィル]メチル —3—セフエム一 4一カルボキシレート（分子内塩）

(6R， 7R) —7— [ (Z) —2— (5—アミノー 1， 2, 4—チアジアゾ —ル一3—ィル）一 2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] 一 3—クロルメチル一 3—セフエム一 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル 0. 1 7 lgのァセトン 1ml溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で、ヨウ化ナトリウム 90mgを加え、遮光下、 1時間撹拌した。アセトンを減圧下で留去し、残渣にジクロルメタン：酢酸ェチル（3 : 1) 2 Omlと水 20mlとを加えよく撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固した。残渣のジメチルホルムアミド lml溶液に氷冷下、 3—スルフアミドメチルイミダゾ [5，

1一 b] チアゾール 0. 07gを加え、遮光下、室温で一晩撹拌した。反応溶液に、氷冷下、酢酸ェチル 1 0mlを加え、生じた沈殿物を濾取し、乾燥させた。その沈殿物のジメチルホルムアミド lml溶液に、氷冷下、 2 Mトリフルォロ酢酸ナトリゥム水溶液 1 5mlを滴下し、生じた沈殿物を濾取し、乾燥させた。沈殿物に、 Ύ 二ソール 1 mlを加えよく撹拌後、氷冷下トリフルォロ酢酸 3 mlを加え 1時間撹拌した。反応液に冷却したイソプロピルエーテル 1 5mlを加え、生じた沈殿を濾取しイソプロピルエーテル 15mlで 2回洗净した。これを減圧下乾燥後、水 10ml に懸濁させよく撹拌しながら、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え p H 7. 5 に調整した。これをダイアイオン HP— 20レジン（三菱化学社製） 1 5mlの力ラムクロマトグラフィー（溶離液：水 50ml, 1 0— 50%メタノール水 50ml) を用い精製する。目的物を含む分画を濃縮乾固し、これをセフアデックス LH—

20カラム（Pharmacia Biotech.社製）クロマトグラフィー（5 CUメタノール水）、ォクタデシルシリカゲル（ナカライテスク社製）クロマトグラフィー

(1 5%メタノール水）により精製後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物 0. 055gを得た。

NMR(D₂0) δ (HD0=4.70) :3.12, 3.55 (2H, dd, J=18.1Hz), 4.43 (2H, s), 5.04, 5.21 (2H, dd, J=17. OHz), 5.17 (1H, d, J=5. OHz), 5.71 (2H, d, J=54.7Hz), 5.77(1H, d, J=5. OHz), 7.40 (1H, s),7.70 (1H, s),9.29 (1H, s)

実施例 2

(6R, 7R) - 7- C (Z) -2 - (5—アミノー 1, 2， 4ーチアジアゾール一 3—ィル） - 2 - (2—フルォロエトキシィミノ）ァセトアミド] —3—

[3—スルフアミドメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 6—ィル]メチ

3—セフエム一カルボキシレ—一ト（分子内塩）

(6R, 7R) - 7- [ (Z) — 2— （5—アミノー 1, 2, 4ーチアジアゾ一ルー 3—ィル）一 2— （フルォロエトキシィミノ）ァセトアミド] — 3—クロルメチルー 3—セフエムー 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル

IS 0.24g、 3—スルフアミドメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 0.07g、およびヨウ化ナトリウム 0.09gより、実施例 1と同様にして、表題化合物 0.034gを得た。

NME(D₂0) δ (HD0=4.70)： 3.13, 3.54 (2H, dd, J=17.9Hz), 4.34-4.58C4H, m), 4.44 (2H, s), 5.04, 5.21 (2H, dd, J=14.7Hz), 5.17 (1H, d, J=4.8Hz), 5.77 (1H, d, J=4.8Hz)， 7.41 (1H, s),7.70C1H, s)

実施例 3

(6R， 7R) — 7— [ (Z) _2— (5—ァミノ一 1， 2， 4ーチアジアゾール一3—ィル）一2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド， _ 3 - [ 3 一スルフアミドエチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル]メチル —3—セフエム一 4—カルボキシレート（分子内塩）

(6R， 7R) 一 7— [ (Z) -2- (5—ァミノ一 1, 2, 4—チアジアゾ —ルー 3—ィル）一2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] 一 3—クロルメチル一 3—セフエム一 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル

0.16g、 3—スルフアミドエチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 0.07g、およびヨウ化ナトリウム 0.084gより、実施例 1と同様にして、表題化合物 0.05gを得た。

NME(D₂0) δ (HD0=4.70)： 3.04 (2H, t, J=6.1Hz), 3.09, 3.50 (2H, dd, J=17.4Hz), 5.02, 5.18 (2H, dd, J=14.0Hz), 5.15(111， d, J=4.8Hz), 5.70 (2H, d， J=54.3Hz), 5.75(111, d, J =4.8Hz), 7.18 (1H, s), 7.66 (1H, s), 9.32 (1H, s)

実施例 4

(6R, 7R) — 7— [ (Z) — 2— (5—ァミノ一 1, 2, 4ーチアジアゾ —ルー 3—ィル）一 2_ (フルォロメ卜キシィミノ）ァセト 7ミド] - 3 - [ 5 —スルファミドメチルイミダゾ [5， _1 -b] チアゾリゥム一 6—ィル 1メチル —3-セフエム一 4—カルボキシレート（分子内塩）

(6R, 7R) —7— [ (Z) — 2— (5—ァミノ一 1， 2, 4ーチアジアゾ一ルー 3—ィル）一2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] —3—クロルメチル一 3—セフエムー 4一力ルボン酸 p—メトキシベンジルエステル

0.108g、 5—スルフアミドメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール

Iら 0.044g、およびヨウ化ナトリウム 0.057gより、実施例 1と同様にして、表題化合物 0.036 gを得た。

NMR(D₂0) δ (HD0=4.70) :3.09, 3.44(2H₍ dd, J=18.5Hz), 4.81 (2H, s), 5.16(1H, d， J= 4.7Hz), 5.20 (2H, s), 5.72 (2H, d, J=54.2Hz), 5.77 (IH, d, J=4.7Hz), 7.48 (IH, d, J=4.4Hz), 7.66 (IH, s), 7.94(1H, d, J=4.4Hz)

実施例 5

(6R， 7R) -7- [ (Z) -2- (5—アミノー 1, 2， 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル） —2— (メトキシィミノ）トアミド] 一 3 - [ 5一スルフアミドメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム— 6—ィル]メチノ1ー 3—セフエム一 4一カルボキンレート（分子内塩）

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5—アミノー 1, 2， 4—チアジアゾール一 3—ィル）一2— (メトキシィミノ）ァセトアミド] —3—クロルメチル一 3—セフエム一 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル 0.553gのジメチルホルムアミド 2ml溶液に、氷冷下、 5—スルフアミドメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 0.278g、およびヨウ化カリウム 0.332g加え、遮光、室温下、一晚撹拌した。この溶液を、以下実施例 1と同様に処理し、精製して、表題化合物 0.127gを得た。

靈 (D₂0) δ (HD0=4.70) :3.09, 3.43 (2H, dd, J=17.7Hz), 3.9槪 s), 4.80 (2H, s), 5.14QH, d, J=4.8Hz), 5.20 (2H, s), 5.75 (IH, d， J=4.8Hz), 7.47 (IH, d， J=4.4Hz), 7.65QH, s),7.93 (IH, d, J=4.4Hz)

実施例 6

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5—アミノー 1, 2， 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル）一2— (エトキシイミノ）ァセトアミド Ί二 3— [5ニスルファミドメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 6—ィル]メチルー 3—セフエム一 4—カルボキシレート（分子内塩）

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5—アミノー 1, 2， 4—チアジアゾール一 3—ィル）一 2— (エトキシィミノ）ァセトアミド] 一 3—クロルメチル一 3ーセフヱム一 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル 0.155g、 5 —スルフアミドメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 0.07g、およびヨウ

!■ 化ナトリウム 0.082gより、実施例 1と同様にして、表題化合物 0.032gを得た。

N畴 ₂0) δ (励 =4.70)： 1.27(3H, t, J=7. OHz), 3.18, 3.49 (2H, dd, J=18.1Hz), 4.27 (2H, q, J=7. OHz), 4.83 (2H, s), 5.18 (IH, d, J=4.8Hz), 5.27 (2H, s)， 5.81 (IH, d, J=4.8 Hz), 7.60 (IH, d, J=4.3Hz), 7.79 (IH, s), 8.04 (IH, d, J=4.3Hz)

実施例 7

(6R, 7R) -7- C (Z) -2- (5—アミノー 1， 2, 4—チアジアゾール一 3—ィル）一2— （フルォロメトキシィミノ）ァセトァミド] - 3 -[5 一 ( (E) —1一スルフアミドエチル) ィ _ミダゾ [ 5， 1— b] チァゾリウム— 6—ィル]メチルー 3—セフエム一 4—力 2レボキレート（分子内塩)

(6R, 7R) —7— [ (Z) -2- (5—アミノー 1, 2， 4—チアジアゾール一 3—ィル）一 2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] —3—クロルメチル一 3—セフエム一 4一力ルボン酸 p—メトキシベンジルエステル 0.17 lg、 5 - ( (R) — 1—スルファミドエチル）イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 0.08 lg、およびヨウ化ナトリゥム 0.09gより、実施例 1と同様にして、表題化合物 0.033gを得た。

NMR(DMSO-dg) δ :1, 55 (3Η, d, J=7.1Hz), 3.15, 3.37 (2H, dd, J=17.4Hz), 4.98QH, d, J=5. OHz), 5.19, 5.60 (2H, dd, J=14.2Hz), 5.32-5.36 (IH, m)， 5.64-5.69 (IH, m), 5.76 (2H， d, J=54.4Hz), 7, 15 (2H, br-s), 7.80 (IH, d, J=4.3Hz), 7.87(1H, br-s), 8.07 (IH, s), 8.22 (2H, br-s), 8.25 (IH, d， J=4.3Hz), 9.72(1H， d, J=8.2Hz)

実施例 8

(6R, 7R) — 7— [ (Z) — 2— （5—ァミノ一 1， 2, 4ーチアジアゾール一 3—ィル）一2— （フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] — 3 - [5 一（（S) — 1—スルファミドエチル）ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥム— 6—ィル]メチル一3—セフエム一4—カルボキシレート（分子内塩）

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5—ァミノ一 1, 2, 4—チアジアゾール一 3—ィル）一2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] —3—クロルメチル一 3—セフエム一 4一力ルボン酸 p—メトキシベンジルエステル 0.1 71g、 5— ( (S) 一 1—スルフアミドエチル）イミダゾ [5, 1— b] チアゾ —ル 0.08g、およびヨウ化ナトリゥム 0.09gより、実施例 1と同様にして、表題化合物 0.029gを得た。

NM (D₂0) δ (HD0=4.70)：1.57 (2H, d, J=7.1Hz), 3.10, 3.39 (2H, dd, J=17.7Hz), 5.17 (IH, d, J=4.8Hz), 5.22, 5.31 (2H, dd, J=15.3Hz), 5.36 (IH, q, J=7.4Hz), 5.73 (2H, d， J =54.5Hz), 5.78 (IH, d， J=4.8Hz), 7.51 (IH, d, J=4.3Hz), 7.63 (IH, s), 8.05(1H， d， J=4.3Hz)

実施例 9

(6R, 7R) —7— [ (Z) —2— （5—アミノー 1， 2、 4ーチアジアゾ —ルー 3—ィル）一2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] —3—「7 一スルファミドメチルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾリゥムー 6—ィル Ίメチル —3—セフエム一 4一カルボキシレート（分子内塩）

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5—ァミノ一 1， 2, 4—チアジアゾ —ル一 3—ィル） —2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] —3—クロルメチル一 3—セフエム一 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル

0.098g、 7—スルフアミドメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール

0.04g、およびヨウ化ナトリウム 0.052gより、実施例 1と同様にして、表題化合物 0.034gを得た。

N R(D₂0) <5 (HD0=4.70) :3.12, 3.43 (2H, dd, J=18.0Hz), 4.45 (2H, s), 5.17(1H₍ d, J=4.8Hz), 5.18 (2H, s), 5.72(2H, d, J=55.2Hz), 5.77 (IH, d, J=4.8Hz), 7.42 (IH, d, J= 4.0Hz),7.78 (IH, d， J=4.0Hz)

実施例 10

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5—ァミノ一 1, 2, 4—チアジアゾ —ル一 3—ィル） —2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] 一 3— [2 - (Ν' , Ν'—ジメチルスルフアミドメチル) —3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 6—ィル]メチルー 3—セフエム一 4—カルボキシレート（分子内塩）

(6R, 7R) -7- [ (Z) —2— (5—アミノー 1， 2, 4—チアジアゾ —ル一 3—ィル）一 2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] _ 3—クロルメチルー 3—セフヱム一 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル

( 9 0.114g、 2 - (Ν', N'—ジメチルスルファミドメチル）一3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 0.053g、およびヨウ化ナトリゥム 0.06gより、実施例 1と同様にして、表題化合物 0.059gを得た。

NME(D₂0) δ (HD0=4.70) :2.36 (3H, s), 2.68 (6H, s), 3.11, 3.54 (2H, dd, J=17.7Hz), 4.30(2H, s)， 5.00, 5.19 (2H, dd, J=14.8Hz), 5.16 (IH, d, J=4.7Hz), 5.71 (2H, d, J=54.7Hz), 5.80 (IH, d， J=4.7Hz), 7.64 (IH, s)， 9.22 (IH, s)

実施例 11

(6R, 7R) -7- C (Z) -2- (5—アミノー 1, 2， 4—チアジアゾール— 3—ィル) - 2- (フルォロメトキシィミ J) ァセトアミド 1 - 3_-[5 二（（10 — 1— Ν' ._Ν'ニジメルスル _ァミドエチル）ィ yゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 6—ィル） Ίメチル一3—セフエム一 4一カルボキシレート（分子内塩）

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5—ァミノ一 1, 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル）一 2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] 一 3—クロルメチル一 3—セフエム一 4—カルボン酸 p—メトキシベンジルエステル

0.17 lg、 5 - ( (R) — 1— N'， N'—ジメチルスルファミドエチル）ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 0.099g、およびヨウ化ナトリゥム 0.09gより、 Hffi例 1と同様にして、表題化合物◦.049gを得た。

NMR(D_o0) δ (HD0=4.70) :1.56 (3H, d, J=7.4Hz), 2.62 (6H, s), 3.08, 3.40 (2H, dd, J=18. OHz), 5.14 (IH, d, J=5. OHz), 5.28-5.30 (3H, m), 5.71 (2H, d, J=54.2Hz), 5.76 (IH, d， J=5. OHz), 7.53 (IH, d, J=4.2Hz), 7.65QH, s), 8.03 (IH, d, J=4.2Hz)

実施例 12

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5—ァミノ一 1, 2， 4ーチアジアゾール一3—ィル） —2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトミド] - 3 -[5 - (N—メチルスルファミドメチル) イミ _ダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 6 —ィル]メチル一3—セフエム一 4—カルボキシレ一ト (分子内塩)

a) 5 _スルフアミドメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 2 gを、ジメチルホルムアミド：ァセトニトリル =1 ： 1の混液 20m 1に溶解し、この溶液に酸化銀 2. 5 gおよびヨウ化メチル 1. Omlを加え、 0〜5°Cで 1時間、さ

Q.0 らに室温で 1時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧濃縮し、セフアデックス LH —20にて精製して、 5— （N—メチルスルフアミドメチル）イミダゾ [5, 1 — b] チアゾ一ル 0. 615 gを得た。

b) (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (5—ァミノ一 1， 2, 4—チアジァゾールー 3—ィル）一2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] —3— クロルメチル一 3—セフエム一 4一力ルボン酸 p—メトキシベンジルエステル 0.17 lg、 5— (N—メチルスルファミドメチル）ィミダゾ [5， 1—b] チァゾール 0.102g、およびヨウ化ナトリウム 0.09gより、実施例 1と同様にして、表題化合物 0.037gを得た。

NME(D₂0) δ (HD0=4.70)：2.76 (3H, s), 3.03, 3.38 (2H, dd, J=18.5Hz), 4.78 (2H, s), 5.07(1H, d, J=4.7Hz), 5.18 (2H, s), 5.67 (2H, d， J=54.2Hz), 5.71 (1H, d, J=4.7Hz), 7.45(1H, d， J=4.4Hz), 7.64 (1H, s), 7.87 (IH, d, J=4.4Hz)

2_ 上記の実施例において製造された化合物の構造を示せば下記の表の通りである _c 実施例 Ri 3位側鎖

丄 1 試験例

本発明による化合物の抗菌活性を CHMOTHEBAPY, vol.29, No.1, 76-79, 1981等に記載の常法の倍数希釈法で測定された各種の細菌に対する最小発育阻止濃度を示すことにより例証した。この際の測定は、感性ディスク用培地 N (日水製薬社製）に供試菌を 10⁶CFUZm 1で接種し、 35°Cで 18〜20時間培養後に評価して行われた。

試験に供した化合物は、上記実施例 4および 5の化合物、並びにセフォゾプラン（CZOP、参照 1) 、セフピローム（CPR、参照 2)、 W095/079 12号公報の実施例 66 (参照 3) の化合物の最小発育阻止濃度 g/m 1 ) の測定値を表 1に示す。

z3 最小発育阻止濃度 (/zg/ml)

験株実施例 4 実施例 5 参照 1 参照 2 参照 3

S. aureus 209P JC-1 0.78 0.78 0.39 0.20 0.78

S. aureus 126 6.25 6.25 50 50 6.25

S. epidermidis ATCC14990 0.78 0.78 0.78 0.39 1.56

S. pneumoniae IP692 ≤0.025 ≤0.025 0.05 ≤0.025 ≤0.025

S. pneumoniae PEC9 0.39 0.39 1.56 0.78 0.39

木?

S. pneumoniae JPE9 0.20 ― ― ― 0.78

ネ

S. pneumoniae JPE20 0.05 ― 一 ― 0.39

E. coli NIHJ JC-2 ≤0.025 0.05 0.05 0.05 ≤0.025 . pneumoniae PCI602 ≤0.025 0.05 0.10 0.05 ≤0.025

M. morganii 1510/S-l ≤0.025 0.05 0.10 ≤0.025 ≤0.025

C. freundii GN346/16 ≤0.025 0.05 0.05 0.05 ≤0.025

E. cloacae G-0008 0.05 0.10 0.10 0.05 0.05

S. marcescens No.1 0.05 0.10 0.10 ≤0.025 0.05

P. aeruginosa GN10362 0.39 0.78 0.78 3.13 0.78

P. aeruginosa E-2 0.78 0.78 0.78 3.13 1.56

P. aeruginosa PA01 3.13 3.13 12.5 25 3.13 上記において、 *1：メチシリン耐性黄色プドウ球菌 (MR S A)

*2：ぺニシリン耐性肺炎球菌（P R S P)

*3：イミベネム、ァズトレオナム耐性緑膿菌である。製剤例

灘用製剤

1バイアル中本発明による化合物 100 Omg (力価）を含有するように無菌的に分注する。

カプセル剤

本発明による化合物 250部（力価）

乳糖 60部（力価）

ステアリン酸マグネシウム 5部（力価）

これらを均一に混合し 25 Omg (力価） Zカプセルになるようにカプセルに充填する。

直腸投与用ソフトカプセル剤

オリープ油 160部

ポリオキシエチレンラウリルエーテル 10部

へキサメタリン酸ナトリウム 5部

これらからなる均一な基剤に本発明による化合物 25部（力価）を加えて均一に混合し、 25 Omg (力価） Zカプセルになるように直腸投与用ソフトカプセルに充填する。

Claims

1. 下記の式（I) で表されるセフヱム誘導体または製薬学的に許容されるその塩。

請

の

(式中、

Xは、 CHまたは Nを表し、

R¹は、水素原子、

— ₆アルキル基

(このアルキル基の 1以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、 C „アルコキシ—カルボニル基、力ルバモイル基、 N— _eアルキル力丄一 b 丄一 b

ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；

c₉— ₆アルケニル基、

c₉— ₆アルキニル基、または

シクロアルキル基を表し、

R\ R°、 R\ および R⁵の何れかひとつは、

R°R'NS0₂NH-C. „アルキル基（ここで、 R⁶および R⁷は、同一でも異なっていてもよく、水素原子または。アルキル基を表す）を表し、

それ以外の R²、 R³、 R\ および R^Uは、同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子； ― ₆アルコキシ基； _eアルキルチオ基；シァノ基；カルボキシル基；。アルコキシ一カルボニル基；力ルバモイル基； _eアルキル—力ルバ

1-fa 1-6

モイル基；ホルミル基；ァミノ基；ホルミルアミノ基；ァセチルァミノ基；メタンスルホニルァミノ基；ハロゲン原子； c _cアルキル基（このアルキル基の 1

丄 - b

JLの水素原子は、水酸基、 ^ ^アルコキシ基、メルカプト基、〇i ^アルキルチォ基、シァノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシ一カルボニル基、力ルバモイル基、 -C₁ „アルキル—力ルバモイル基、ホルミル基、

1-0

ァセチル基、ァセトキシ基、ヒドロキシィミノ基、アルコキシィミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、トリフルォロアセチルァミノ基、力ルバモイルォキシ基、 N-C. _cアルキル一力ルバモイルォキシ基、メタ

丄- b

ンスルホニルァミノ基、ウレイド基、 N-C, _eアルキルウレイド基、 _eアル

丄- b 1-0 コキシ一カルボニルァミノ基、またはィミノメチルァミノ基で置換されていてもよい）； C„— アルキレン基； C₃—。シクロアルキル基； C_n— ₆アルケニル基； c₂_„アルキニル基を表し、

あるいは、 R²、 R³、 R⁴、および R⁵の何れ力、二つ力一緒になつて C アル

丄- b キレン基を表して環を形成していてもよく、このアルキレン基の一のメチレン基は NH、 0、または Sで置換されていてもよく、さらにこの環はォキソ基 (=0) を置換基として有していてもよく、そして

nは、 0または 1を表す。）

2. Xが窒素原子を表し、 R¹がハロゲン原子で置換されているかまたは無置換のアルキル基力 <表し、 nが 0である、請求項 1に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

3. 前記ハロゲン原子がフッ素原子である、請求項 2に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

4. R⁶R⁷NSO。NH— C _cアルキル基を表さない R²、 R³、 R⁴、およ

L 丄 - b

び R^uの全てが水素原子である、請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

5. R⁶R⁷NSO。NH— ₆アルキル基を表さない R²、 R³、 R⁴、および R^aの少なくともひとつが _₆アルキル基であり、さらに残りの R₂、 R₃、または R₅が全てカ水素原子である、請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

6. R 、 R⁴、または R^Jが R⁰R'NSO_QNH— _eアルキル基（但し、

Z 1一 b

R⁶および R⁷はともに水素原子を表す）である、請求項 1 ~ 3のいずれか一項に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

子を表す、請求項 6に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

学的に許容されるその塩。

9. R⁴が R⁶R⁷N S 0₂N H— ― ₆アルキル基（但し、 R ⁶および R ⁷はいずれか一方カ冰素原子を表し、他方がアルキル基を表か、またはともに

₆アルキル基を表す）を表す、請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

1 0. R²、 R³、および R⁵が水素原子である、請求項 9に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

1 1 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載の化合物を、製薬学的に許容される担体とともに含んでなる、医^!成物。

1 2. 抗菌剤として用いられる、請求項 1 1言己載の医薬組成物。

1 3. 請求項 1〜1 0のいずれか一項に記載の化合物をヒトを含む動物に投与することを含んでなる、感染症の治療方法。

1 4. 抗菌剤の製造のための、請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載の化合物の使用。

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