WO1998019677A1 - Traitement de maladies auto-immunes par photochimiotherapie - Google Patents

Traitement de maladies auto-immunes par photochimiotherapie Download PDF

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WO1998019677A1
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chlorin
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Yukari Kuroiwa
Minako Araake
Hiroshi Suwa
Katsuo Aizawa
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • A61K41/00Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical composition for treating an autoimmune disease used for photochemotherapy or photodynamic therapy.
  • the present invention also relates to a novel photochemotherapy method for treating autoimmune diseases.
  • Photochemotherapy or photodynamic therapy is a method of treating a disease by administering a photosensitizer that can exert a therapeutic effect only when excited by irradiation with ultraviolet light or laser light.
  • the pre-administered photosensitizer is accumulated in one or more sites of the living tissue where the photosensitizer accumulates, or in the body blood flow containing the photosensitizer, or the blood is extracorporeally circulated.
  • This is a chemotherapy in which a photosensitizer is photochemically excited by irradiating the bloodstream with light or the like to exert a therapeutic effect of the photosensitizer to treat a disease.
  • Photofrin which has the ability to destroy a wide variety of tumors. Therefore, it is mainly used for cancer treatment.
  • the mechanism of action of the photofrin is that it administers an inactive, but not tumor-friendly, photofrin to the body, followed by the formation of a photofluorin around the neovasculature of the tumor.
  • To accumulate tofrin When the accumulated photofrin is irradiated with a laser beam of a specific wavelength, the substance absorbs light energy, and the energy of the substance excites oxygen in tumor cells to excite oxygen. It is said to consist of producing active oxygen, which damages tumor cells and causes tumor tissue to die.
  • Japanese Patent Publication Nos. 6-88902 and 6-89,000 and U.S. Pat. No. 4,675,338 disclose a certain type having a carboxyl group and a plurality of side chains of a carboxylic acid form.
  • At least one carboxyl group of the tetrapyrroyl compound of the formula (1) has one or more amino groups of an aminodicarboxylic acid having 4 to 10 carbon atoms, for example, aspartic acid or glutamic acid.
  • Fluorescent tetrapyrrole derivatives such as mono-L-aspartyl-chlorin e6 and mono-L-glutamyl-chlorin e6 or their salts, which are condensed by further amide bonds And methods for preparing these compounds.
  • Photochemotherapy is not only a cancer treatment as described above, but also monotherapy.
  • L-aspartyl chlorin e6 or mono-L-glutamyl chlorin e6 or its sodium salt is used, it is used to occlude new blood vessels such as the choroid of the eye. (See US Pat. No. 5,633,275).
  • US Pat. No. 5,028,594 discloses that photochemotherapy is applied to a method for selectively removing hematopoietic cells involved in rheumatoid arthritis.
  • Kenies et al. Have published a treatment method for proliferative joint disease characterized by causing synovial cell destruction by using photochemotherapy for proliferative joint disease (PCT International Publication W094Z). 17797).
  • An object of the present invention is to include, for example, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, polymyositis, dermatomyositis or polyarteritis nodosa, and autoimmune hemolytic anemia and Hashimoto's thyroiditis.
  • An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical composition for treating various autoimmune diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a novel photochemotherapy treatment for an autoimmune disease.
  • the present inventors searched for a therapeutic agent for an autoimmune disease such as systemic erythematosus for the above-mentioned purpose, and found that the above-mentioned JP-B-6-88902, JP-B-6-899000 and U.S. Pat. , 675, 338, a photosensitizer mono-L-aspartyl chlorin e6 (Mono-L-Asparty 1 Chl) which is undergoing clinical trials as a photochemotherapy for malignant tumors.
  • a therapeutic agent for an autoimmune disease such as systemic erythematosus
  • JP-B-6-88902, JP-B-6-899000 and U.S. Pat. , 675, 338 a photosensitizer mono-L-aspartyl chlorin e6 (Mono-L-Asparty 1 Chl) which is undergoing clinical trials as a photochemotherapy for malignant tumors.
  • NPe6 tetrasodium salt
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating an autoimmune disease by photochemotherapy, which comprises a salt as an active ingredient.
  • Chlorine e6 or mono-L-glutamyl-chlorin e6 can be obtained from the following equation (A) by precise analysis of various NMR spectra.
  • the above mono-L-aspartyl chlorin e6 has a side chain of a tetrapyrrole ring represented by the above formula (A), and L-aspateginic acid is one of the carboxylic acid groups. This is a compound in which the amino group is amide bonded.
  • Mono-L-aspartyl, chlorin e6 is used in its four carboxyl groups in the form of tetrasodium salt Is preferred.
  • the compound in which L-glutamic acid is amide-bonded instead of L-aspartic acid is mono-L-daltamino chlorin e6.
  • Mono-L-aspartyl-chlorin e6 or mono-L-glutamyl-chlorin e6 used as a photosensitizer in the present invention is a pharmacologically acceptable salt thereof. And can generally be in the form of a salt formed by reaction with a pharmacologically acceptable base.
  • Such salts include, for example, salts with sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium, triethylammonium, trimethylammonium, morpholine and pyridin.
  • mono-L-aspartyl-chlorin e6 or mono-L-daltamyl-chlorin e6 or mono-L-aspartyl chlorin e6 is administered to a patient having an autoimmune disease to be treated.
  • the mono-L-aspartyl chlorin e6 or the mono-L-daltamyl quinone e6 still contained in the bloodstream, and then irradiated the salt with ultraviolet light or laser light.
  • mono-L-aspartyl chlorin e6 or mono-L-glutamyl'chlorin e6 or a salt thereof is administered parenterally. It can be administered by intravenous or intramuscular injection. Alternatively, they can be administered orally or rectally.
  • the dose is determined by measuring the number of autoantibodies present in the bloodstream when subsequently irradiated with ultraviolet light or laser light. It is an effective amount sufficient to reduce aspartyl chlorin e6 or mono-L-glutamyl, chlorin e6 or its salt. This effective amount can be administered once, twice or more.
  • the ultraviolet or laser light to be irradiated may be emitted as a beam from the whole body or various parts of the patient, such as the abdomen, the legs, the skin of the hands, and thereby the ultraviolet or laser light.
  • the skin and the vascular wall layer so that they can reach the vascular blood flow under the skin. It can be carried out. Irradiation may be performed on the blood flow circulated extracorporeally.
  • the number of UV or laser irradiations can be one or more times, independent of the number of doses of the administered compound.
  • the combination of the number of administrations of the administered compound and the number of irradiations of ultraviolet light or laser light may be sufficient to significantly reduce the antibody level of autoantibodies in the bloodstream.
  • the total number of doses of mono-L-aspartyl or mono-L-daltamisolle chlorin e6 or a salt thereof is, for example, one.
  • the number of times of irradiation with ultraviolet rays or laser light can be 100 times, for example, 5 times to 100 times.
  • the required number of compound doses and the required number of light exposures can be readily determined by expert pilot studies, depending on the specifics of the treatment.
  • the ultraviolet light or laser light to be irradiated is preferably light having a wavelength of 620 to 760 nm, and can be irradiated at an irradiation intensity of 10 to 100 mW Zcnf.
  • the first pharmaceutical composition according to the present invention and the photochemotherapeutic treatment method according to the second present invention include: systemic erythematosus, systemic scleroderma, polymyositis, dermatomyositis or multiple nodular arteries It is effective in treating or preventing systemic autoimmune diseases such as inflammation.
  • the present invention is also useful for treating autoimmune diseases such as autoimmune hemolytic anemia and Hashimoto's thyroiditis. Can be expected to be effective.
  • Mono-L-aspartyl or mono-L-glutamyl lactone e6 or a salt thereof which is an active ingredient used in the first pharmaceutical composition of the present invention, is orally or intravenously or intramuscularly. It can also be administered parenterally, such as by injection. It can also be administered transdermally.
  • mono-L-aspartyl or mono-L-glutamyl chlorin e6 or a salt thereof contains this in the form of a tetrasodium salt, and is freeze-dried, sterile and pyrogen. It is preferable to administer it by formulating it as a pharmaceutical composition containing no.
  • the first pharmaceutical composition of the present invention comprises, as an active ingredient, mono-L-aspartyl or mono-L-daltamyl'chlorin e6 or a salt thereof. It can be mixed with conventional pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers and can be formulated in the form of tablets, buccal, troches, capsules, suspensions, syrups, etc. it can.
  • the content ratio of the above compound as the active ingredient in the first pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the dosage form, but the preferred content ratio is in the range of about 2 to 6% by weight of the dosage unit. There should be.
  • a desirable formulation is a sterile aqueous solution or dispersion containing the compound as an active ingredient, or sterile freezing.
  • a desiccant There is a desiccant.
  • liquid carriers used here include water, ethanol, glycerol, propylene glycol, Vegetable oils and the like are preferred.
  • the compound as an active ingredient should have a desired particle size and a viscosity modifier such as lecithin should be compounded. Thereby, the dispersed state of the compound of the active ingredient can be favorably maintained.
  • a viscosity modifier such as lecithin
  • isotonic agents for example, sugars or sodium chloride.
  • the first composition of the present invention is an injectable preparation
  • an agent which delays absorption of the compound as an active ingredient for example, aluminum monostearate or gelatin may be added. it can.
  • the dose of mono-L-aspartyl or mono-L-daltamyl chlorin e6 or a salt thereof used in the present invention depends on the type of the disease to be treated, the purpose of the treatment and the degree of the symptom. Although different, in general, for adults, 0.2 to 10 mg per day is administered once or in several divided doses. Optimal dosage can be determined by appropriate preliminary tests by a specialist.
  • an intense laser continuous light source having an optical filter, an excited dye, or another laser transmitting system is used.
  • a radiation source of the record one The first light, at a wavelength of six hundred and twenty to seven hundred and sixty nm, the irradiation intensity of 10 ⁇ 100 mWZ cm 2, desired laser source can oscillate laser at least for the total output of even 500 mW It is.
  • Current, Some commercially available laser oscillators meet the laser-oscillation criteria described above.
  • NP e 6 which is used in an example of a light-sensitive compound administered in the present invention was tested acute toxicity Male mice CD- 1, the value of its The LD 50 Atsuta at 164 mg ZKG. In a phototoxicity test, NPe6 did not show any reaction such as erythema or edema, and was confirmed to be a highly safe compound.
  • the MRL / 1pr mouse which is known as a spontaneous systemic autoimmune disease model, has the unique property of spontaneously developing a systemic autoimmune disease by 1pr-gene.
  • the characteristic findings of the developed autoimmune disease are the formation of lymphoma and splenomegaly due to the proliferation of atypical lymphocyte cells, the production of anti-ds-DNA antibodies as autoantibodies, and / or immunity.
  • This is the development of lupus nephritis due to complex deposition, which leads to spontaneous early death of MR LZ1r mice.
  • untreated MR LZ 1 pr mice have the property of generally reaching 50% mortality at the age of 25 weeks.
  • NPe6 tetra-sodium salt
  • NPe6 tetra-sodium salt
  • NPe6 contained in the bloodstream in the blood vessels under the skin of the mouse abdomen was exposed to laser light, and as a result, was photochemically excited.
  • Each mouse was administered eight times a 10-day period of photochemotherapy consisting of such intravenous administration of NPe6 and irradiation with laser light. Twenty-four hours after the end of the last laser-irradiated treatment of the mice in the treatment group, ie, at the age of 19 weeks of the mice, the therapeutic effect observed in the treated mice was determined. In addition, the survival benefit obtained with the treated mice was observed after the administration of this treatment until the 49th week.
  • MRLZ 1 pr mice in the untreated group (10 mice per group, 18 weeks old) received intravenous administration of the same amount of saline (containing no NPe6) as the mice in the treatment group and were administered in the same manner as in the treatment group.
  • saline containing no NPe6
  • anti-ds-DNA antibody shows disease specificity characteristic of systemic erythematosus and reflects disease activity.
  • Significant reduction of anti-ds-DNA antibody levels suggests that the above-mentioned photochemotherapy alleviated the symptoms of systemic lupus erythematosus, that is, that lupus erythematosus was successfully treated. Is what you do.
  • Blood and urine were collected from 19-week-old mice 24 hours after the eighth laser irradiation.
  • Blood urea nitrogen and urinary protein levels which are indicators of renal function, were measured using the collected blood samples.
  • Blood urea nitrogen and urinary protein levels were 36.4 ⁇ 5.3 mg / dl and 246.2 ⁇ 24.0 mg / dl in the untreated group, and 22.3 ⁇ 1.4 mg / dl and 85.2 ⁇ in the treatment group, respectively. The value was 5.0 mg / dl.
  • Both blood urea nitrogen and urinary protein levels were reduced in the treated group compared to the untreated group. This indicates that the photochemotherapy in this example ameliorated the reduced renal function in MRL / 1pr mice.
  • mice were bred up to the 49th week after completion of the above-described treatment with photochemotherapy, and the survival rate (%) of the mice was measured for each week.
  • the results obtained are summarized in Table 1. ⁇ table 1 ⁇
  • a mono-L-aspartyl chlorin e6 or a mono-L-one for producing a pharmaceutical composition for photochemotherapeutic treatment of an autoimmune disease.
  • the use of daltamyl chlorin e6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • the mono-over L- ⁇ scan Paruchiru-click b Li down e 6 or mono one L Guruta Mi Honoré-click b Li down e 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Provided is a method for preparing a pharmaceutical composition for photochemotherapeutic treatment of an autoimmune disease, comprising admixing with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • FIG. 1 is a graph showing the life-span curves of a treated group of MRLZ lpr mice treated with NP e6 according to the present invention and subjected to photochemotherapy treatment by irradiating a laser beam, and an untreated group of the mice. is there.
  • NPE6 200 mg was dissolved in saline to a final concentration of 20 mgZml.
  • the injection composition obtained by sterilizing this solution was suitable for intravenous administration and intramuscular administration.
  • the present invention relates to a blood stream containing the compound after administration of mono-L-aspartyl or mono-L-glutamyl-chlorin e6 or a salt thereof to a patient with an autoimmune disease.
  • the method of irradiating the patient with ultraviolet or laser light can significantly reduce the amount of autoantibodies in the patient's blood. Therefore, the present invention is effective in treating various autoimmune diseases such as systemic erythematosus, systemic sclerosis, polymyositis, dermatomyositis and polyarteritis nodosa by photochemotherapy.

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Description

明細書
光化学療法による自己免疫疾患の治療 技術分野
本発明は光化学療法または光線力学的治療法に使用す る新規な、 自己免疫疾患治療用の医薬組成物に関する。 また、 本発明は自己免疫疾患を治療するための光化学療 法的な新規方法に関する。
背景技術
光化学療法または光線力学的治療法とは、 紫外線また はレーザ一光の照射により励起されると初めて治療作用 を発揮できる光感受性物質の投与により病気の治療を行 なう方法である。 この方法は、 前投与された光感受性物 質が集積して存在する生体組織の一部位または複数の部 位に、 あるいは光感受性物質を含む体内血流に、 または その体内血液を体外循環させた血流に光の照射を施す等 により光感受性物質を光化学的に励起して該物質の治療 作用を発揮させるようにして病気の治療を行なう化学療 法である。
光化学療法の開発の初期に最初に開発された光感受性 物質の代表例はフ ォ ト フ リ ン(Photof rin)であ り、 フ ォ ト フ リ ンは多種多様な腫瘍に対する破壊能があることか ら、 主に癌治療の目的で使われている。 そのフ ォ トフ リ ンの作用機序は、 それ自体では活性を持たないが腫瘍親 和性をもつフォ トフ リ ンを生体に投与し、 その後に腫瘍 の新生脈管構造体の周りにフ ォ ト フ リ ンを蓄積するよう にさせ、 その蓄積したフ ォ ト フ リ ンに、 ある特定の波長 のレーザー光線を照射すると該物質が光エネルギーを吸 収して、 この物質の有するエネルギーが腫瘍細胞内の酸 素を励起して活性酸素を生じさせ、 この活性酸素により 腫瘍細胞に障害を与え、 腫瘍組織を壊死させることから 成るとされている。
また、 特公平 6- 88902号公報および特公平 6- 89000号 公報ならびに米国特許第 4, 675, 338号明細書には、 カル ポキシル基および力ルポン酸形の側鎖を複数個有する或 る種のテ トラ ピロ一ル化合物の少なく と も 1個のカルボ キシル基に対して、 炭素数 4〜10のァミ ノ ジカルボン酸、 例えばァスパラギン酸またはグルタ ミ ン酸のア ミ ノ基を 1個またはそれ以上のアミ ド結合により縮合させてなる 蛍光性のテ トラ ピロール誘導体、 例えばモノ — Lーァス パルチル · ク ロ リ ン e 6およびモノ ー L ーグルタ ミ ル · クロ リ ン e 6あるいはそれらの塩が記載され、 またこれ ら化合物の製造法が記載される。 またそれらのテ トラ ビ ロール誘導体を、 光化学療法剤と して用いて腫瘍の診断 および治療を行う ことが記載される。 さ らに、 上記の日 本特許公報および米国特許明細書には、 投与後に腫瘍組 織内に集積した前記の蛍光性テ トラ ピロ一ル誘導体が強 力な光の照射、 例えばレーザ一ビームの照射により光化 学的に励起されて腫瘍細胞を死滅する作用を発揮できる ことが記載されている。
光化学療法は、 上記のような癌治療のほかに、 モノ ー L —ァスパルチル · ク ロ リ ン e 6 またはモノ 一 L ーグル タ ミ ル · ク ロ リ ン e 6 あるいはそのナ ト リ ウム塩を用い る場合に、 眼の脈絡膜などの新生血管の閉塞法に利用が できる こ とも発表されている (米国特許第 5, 633, 275号 明細書参照) 。
また米国特許第 5, 028, 594号には、 光化学療法を、 リ ゥマチ様関節炎に関与する造血細胞を選択的に除去する 方法に応用するこ とが発表されている。 一方、 ケニース らは、 増殖性関節疾患に対し光化学療法を用いて、 滑膜 細胞の破壊を起こすことを特徴とする増殖性関節疾患の 治療法を発表している (P C T出願国際公開 W 0 94Z 17797号明細書) 。
上記のように、 腫瘍細胞の破壊や、 造血細胞の除去や、 また関節リ ウマチなどでの原因である増殖性滑膜細胞の 破壊のための光化学療法の応用が報告されているが、 全 身性エリテマ トーデス等の自己免疫疾患の治療を光化学 療法で行なつたという発表はいまだない。
本発明の目的は、 例えば、 全身性エリ テマ トーデス、 全身性強皮症、 多発性筋炎、 皮膚筋炎あるいは結節性多 発動脈炎ならびに自己免疫性溶血性貧血および橋本甲状 腺炎などを含めて、 各種の自己免疫疾患の治療用の新規 な医薬組成物を提供するこ とにある。 また、 本発明の別 の目的は、 自己免疫疾患のための光化学療法的な新規な 治療法を提供するこ とにある。
発明の開示 本発明者らは前記の目的で、 全身性ェリテマ トーデス 等の自己免疫疾患の治療剤を探索したところ、 前記の特 公平 6- 88902号公報及び特公平 6- 89000号公報および米 国特許第 4, 675, 338号にに記載されてあつて悪性腫瘍の 光化学療法と して臨床試験中である光感受性物質のモノ — L —ァスパルチル · ク ロ リ ン e 6 ( Mono-L- Asparty 1 Ch l orin e6) 四ナ ト リ ゥム塩(略号 : NPe6)を自然発症の 全身性自己免疫疾患モデルのマウスに静脈内投与後、 該 化合物を集積して含有する全身または身体の一部の組織 あるいは循環血流に 664nmのレーザー光を照射するこ と により、 マウスの血液中の自己抗体の抗体値を著しく 低 下させる作用をモノ ー L ーァスパルチル · ク ロ リ ン e 6 四ナ ト リ ウム塩、 すなわち N P e 6が有するこ とを見い 出した。 また、 モノ ー L ーァスパルチル · ク ロ リ ン e 6 の遊離酸それ自体、 ならびにモノ 一 L一ダルタ ミ ル · ク ロ リ ン e 6 またはこれの四ナ ト リ ウム塩も N P e 6 と同 様に、 光化学的に励起されると血液中の自己抗体の抗体 値を低下させる作用を有することが期待できる。 これら の知見に基づいて、 本発明を完成させた。
したがって、 第 1 の本発明においては、 モノ 一 Lーァ スパルチル · ク ロ リ ン e 6 またはモノ ー L _グルタ ミ ル * ク—ロ リ ン 6 6、 も しく はその薬理学的に許容される塩 を有効成分と して含有することを特徴とする、 光化学療 法的に自己免疫疾患を治療するための医薬組成物が提供 される。 第 1 の本発明による自己免疫疾患の治療用の医薬組成 物に有効成分と して用いられるモノ ー Lーァスパルチル
• クロ リ ン e 6またはモノ ー Lーグルタ ミ ル · ク ロ リ ン e 6は各種の N M Rスぺク トルの精密な分析、 等によつ て次式 (A )
Figure imgf000007_0001
(式中、 nが 1 の場合にはモノ ー Lーァスパルチル · ク 口 リ ン e 6であり、 また nが 2の場合にはモノ ー Lーグ ルタ ミ ル · ク ロ リ ン e 6である) で表わされるテ トラ ピ 口ール誘導体であると確認されている。
上記のモノ ー Lーァスパルチル · クロ リ ン e 6 は、 上 記の式 (A ) に示されるテ トラ ピロール環の側鎖と して —の力ルボキシル基の一つに L 一ァスパテギン酸がそのァ ミ ノ基でア ミ ド結合している形の化合物である。 モノ ー Lーァスパルチル, クロ リ ン e 6 は、 これの 4個のカル ボキシル基において、 四ナ ト リ ウム塩の形で用いられる のが好ま しい。
上記の式 (A ) において L—ァスパラギン酸の代わり に L—グルタ ミ ン酸がア ミ ド結合している形の化合物が モノ ー L一ダルタ ミ ノレ · ク ロ リ ン e 6である。
本発明で光感受性物質と して用いられるモノ— L ーァ スパルチル · ク ロ リ ン e 6 またはモノ ー L一グルタ ミ ル • ク ロ リ ン e 6 は、 それの薬理学的に許容できる塩の形 であることができ、 一般的には、 薬理学的に許容できる 塩基と反応して形成される塩の形であることができる。 このような塩には、 例えばナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カル シゥム、 マグネシウム、 ア ンモニゥム、 ト リ ェチルアン モニゥム、 ト リ メ チルアンモニゥム、 モルホ リ ンおよび ピぺリ ジンとの塩がある。
さ らに、 第 2の本発明においては、 治療すべき自己免 疫疾患を有する患者にモノ ー Lーァスパルチル · ク ロ リ ン e 6 またはモノ 一 L一ダルタ ミ ル · ク ロ リ ン e 6 また はその薬理学的に許容できる塩の治療的有効量を経口的 にまたは非経口的に投与し、 投与された前記の化合物を 含有する血管内の血流を紫外線またはレーザー光で照射 し、 これによつて、 血流に含有されたモノ— L一ァスパ ルチル · ク ロ リ ン e 6 またはモノ ー L一ダルタ ミ ル · ク 口 リ ン e 6 まだはその塩を、 照射した紫外線またはレニ ザ一光に露光させて光化学的に励起させ、 さ らに、 患者 の血液中に存在して治療すべき自己免疫疾患に特有な自 己抗体の抗体値が有意に減少されるまで、 モノ ー L ーァ スパルチル · ク ロ リ ン e 6またはモノ ー L 一ダルタ ミ ル • ク ロ リ ン e 6またはその塩の投与を 1回のみ行うかあ るいは 2回またはそれ以上の回数で行い且つ血流中に含 有された前記の化合物の光化学的な励起のための紫外線 またはレーザー光の照射をもう 1回、 あるいはもう 2回 またはそれ以上の回数で反復して行う こ とから成る、 自 己免疫疾患を治療するための光化学療法的方法が提供さ れ 0
第 2 の本発明による治療方法においては、 モノ — L— ァスパルチル · クロ リ ン e 6またはモノ ー L —グルタ ミ ル ' ク ロ リ ン e 6またはその塩は、 非経口的に投与され る場合、 静脈内または筋肉内注射によって投与できる。 あるいは、 経口的にまたは経直腸的にも投与できる。 そ れの投与量は、 その後に紫外線またはレーザー光の照射 を受けた時に、 血流中に存在する自己抗体の抗体値の数 値を、 血流中で光化学的に励起されたモノ ー L 一ァスパ ルチル · クロ リ ン e 6またはモノ 一 L 一グルタ ミ ル , ク ロ リ ン e 6またはその塩が減少させ得るのに足る有効量 である。 この有効量は、 1回または 2回あるいはそれ以 上の回数に分けて投与できる。
照射すべき紫外線またはレーザー光は、 ビームとして、 患者の—全身あるいは種々な部位、 例えば腹部、—脚部、 手 部の皮膚の上から照射されてよく、 これによつて、 紫外 線またはレーザー光が皮虜下の血管血流に達し得るよう に皮膚層および血管壁層を透過できるようにして照射を 行う こ とができる。 また、 体外循環された血流に対して 照射を行つてもよい。
紫外線またはレーザー光の照射の回数は、 投与された 化合物の投与の回数とは別に独立して、 1回またはそれ 以上の回数であるこ とができる。 投与された化合物の投 与の回数と、 紫外線またはレーザー光の照射の回数との 組合せが血流中の自己抗体の抗体値を有意に減少させる のに十分な程度であればよい。
第 2 の本発明方法を実施するに当ってモノ ー L —ァス パルチルまたはモノ ー L — ダルタ ミ ソレ · ク ロ リ ン e 6 ま たはその塩の投与を行う総回数は、 例えば 1回ないし
100回であることができ、 また紫外線またはレーザー光 の照射を行う総回数は、 例えば 5回ない し 1 00回である こ とができる。 化合物投与の必要な回数と、 光照射の必 要な回数は、 治療の g的に応じて、 専門家による予備試 験で容易に決定できる。
照射される紫外線またはレーザー光は、 620〜 760nmの 波長の光であるのが好ま しく、 10〜 100 m W Z cnf の照射 強度で照射されるこ とができる。
第 1 の本発明による医薬組成物および第 2の本発明に よる光化学療法的治療方法は、 全身性ェリテマ トーデス、 —全身性強皮症、 多発性筋炎、 皮膚筋炎おるいは結節性多 発動脈炎などのような全身的な自己免疫疾患の治療また は予防に有効である。 また、 本発明は自己免疫性溶血性 貧血および橋本甲状腺炎などの自己免疫疾患の治療にも 有効であると期待できる。
第 1 の本発明の医薬組成物で用いる有効成分であるモ ノ ー L —ァスパルチルまたはモノ 一 L ーグルタ ミ ル · ク 口 リ ン e 6またはその塩は、 経口的に、 あるいは静脈内 または筋肉内注射などにより非経口的にも投与すること ができる。 また経皮的にも投与できる。 例えば、 モノ — L —ァスパルチルまたはモノ 一 L 一グルタ ミ ル · ク ロ リ ン e 6 またはその塩は、 これを四ナ ト リ ウム塩の形で含 み、 しかも凍結乾燥した無菌のかつ発熱物質を含まない 医薬組成物の形として製剤して投与することが好ましい。 経口投与用の場合には、 第 1の本発明の医薬組成物で は、 有効成分と してのモノ 一 L ーァスパルチルまたはモ ノ 一 L —ダルタ ミ ル ' ク ロ リ ン e 6 またはその塩を薬学 的に許容できる慣用の固体または液体状の担体と混和す るこ とができ、 錠剤、 口腔剤、 トローチ剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤等の形で製剤とすることができる。
第 1 の本発明の医薬組成物における有効成分と しての 前記の化合物の含量割合は、 剤形によって異なるが、 好 都合な含量割合は投与単位物の重量の約 2〜6D%の範囲 にあるのがよい。
第 1 の本発明の組成物を注射用に製剤する場合には、 望ま しい製剤形態と しては、 有効成分と しての前記の化 合物を含む無菌の水溶液または分散液あるいは無菌の凍 結乾燥剤がある。 ここに用いる液体担体と しては例えば 水、 エタノール、 グリセロール、 プロピレングリ コール、 植物油などが好ま しい。
第 1の本発明の組成物が分散液の形に製剤される場合 には、 有効成分と しての前記の化合物に所望の粒度をも たせる こと且つレシチンのような粘度調整剤を配合する ことによって、 有効成分の化合物の分散状態を良好に保 持することができる。 また多く の場合、 等脹剤、 例えば 糖または塩化ナ ト リ ゥムを含むことが好ま しい。
第 1の本発明の組成物が注射用製剤の場合では、 有効 成分と しての前記の化合物の吸収を遅らせる薬剤、 例え ばモノステア リ ン酸アルミ ニウムあるいはゼラチンを追 加して配合させることができる。
本発明において用いられるモノ ー L —ァスパルチルま たはモノ ー L—ダルタ ミ ル · クロ リ ン e 6またはその塩 の投与量は治療すべき疾患の種類、 治療の目的および症 状の程度などによって異なるが、 一般的には成人に対し 1 日当り 0. 2〜10 mgを一回または数回に分けて投与する。 最適な投与量は専門家による適当な予備試験で決定でき 0
本発明において、 前記の光感受性化合物の投与後に、 治療に用いられる レーザー光の照射源と しては、 光フィ ルターを有する強力なレーザー連続光源、 励起した色素、 または他のレーザー送光システムを利用できる。 上記レ 一ザ一光の照射源と して、 620〜760 nmの波長で、 10〜 100 mWZ cm2の照射強度で、 少な く と も 500 mWの全出力 でレーザーを発振できるレーザー光源が望まれる。 現在、 市販されているいく つかのレーザー発振器は前記のレー ザ一発振基準を満足するものである。
本発明において投与される光感受性化合物の一例と し て用いられる N P e 6は、 雄のマウス C D— 1に対する 急性毒性を試験したところ、 それの L D 50の値は 164 mg Zkgであつた。 また N P e 6は光毒性試験において、 紅 斑、 浮腫等の反応を全く示さず、 安全性の高い化合物で あるこ とが認められた。
本発明を以下の試験例及び実施例により詳細に説明す るが、 本発明はこれらの例に限定されるものではない。
試験例 1
自然発症の全身性自己免疫疾患モデルと して知られる MR L/ 1 p rマウスは 1 p r— g e n eによ り全身性 自己免疫疾患を自然発症する固有の性質を有する。 この 場合、 発症した自己免疫疾患の特徴的所見は、 異型リ ン パ細胞の増殖による リ ンパ腫および脾腫の形成、 自己抗 体と しての抗 ds— D N A抗体の産生、 および (または) 免疫複合体沈着によるループス腎炎の発症であり、 これ らにより MR LZ 1 rマウスは自然に早期死亡する。 例えば未処置の MR LZ 1 p rマウスは、 25週令で通常、 致死率が 50%に達する性質を有するものである。
完全発症した 18週令目の MR L l p rマウス ( 1群
8匹) に、 モノ 一 Lーァスパルチル · ク ロ リ ン e 6の四 ナ ト リ ウム塩 (略号 : N P e 6 ) を生理食塩水に 0. lmg Zmlの濃度でとかした溶液を、 N P e 6の投与量が 0.5 mgZkgになる量で静脈内投与した。 N P e 6の投与から 30分間後に、 剃毛したマウス腹部に一匹当り約 25 cm2の 広範囲の皮膚表面に波長 664 nmのレーザ—光を 20ジユ ー ル cm2の強さで照射した。 これによつて、 マウス腹部 の皮膚下にある血管内の血流に含まれる N P e 6はレー ザ一光を受けて、 その結果、 光化学的に励起された。 こ のような N P e 6の静脈内投与と レーザー光の照射とか らなる光化学療法を各マウスに 10日間に 8回施行した。 治療群のマウスの最後のレーザー光照射をした治療の終 了から 24時間後に、 すなわちマウスの 19週令の時点で、 処置マウスに認められる治療効果の判定を行なった。 ま た、 この治療の実施後から 49週令の時点まで、 処置マウ スで得られた延命効果を観察した。
未処置群の MRLZ 1 p rマウス (1群 10匹、 18週令) には、 治療群のマウスと同量の生理食塩水 (N P e 6無 含有) を静脈内投与し且つ治療群と同様にしてレーザー 光を照射した。
更に、 治療群マウスおよび未処置群マウスについて下 記の項目 (1 ) 〜 (4) の試験を行なった。
( 1 ) 8回目のレーザー光照射の 24時間後の 19週令のマ ウスから血液を採取した。 抗 D NAキッ ト II (日本コダ ッ クダイァゲノスティ ッ クス製) を用いて、 採取した血 液試料の血液中の自己抗体である抗 ds— D N A抗体の抗 体値を測定して未処置群と比較した。 抗 ds— D NA抗体 の量は、 未処置群で 67.8±23.8 IU/mlの抗体値に相当す るこ とが示されるのに対し、 治療群で 5.7±5.3 IU/mlの 抗体値に相当したこ とが認められた。 従って上記の光化 学療法により抗 ds— D N A抗体について抗体値が有意に 且つ顕著に減少したことが認められた。
抗 ds— D N A抗体の出現は全身性ェリ テマ ト—デスに 特徴的である疾患特異性を示し、 また疾患活動性を反映 するこ とが知られていることから、 上記の光化学治療に より抗 ds— D N A抗体の抗体値が有意に減少できたこと は、 上記の光化学療法により全身性エリテマ トーデスの 症状が緩和されたこ と、 すなわちエリテマ ト一デスが成 功裡に治療できたことを示唆するものである。
( 2 ) 8回目のレーザー光照射から 24時間後の 19週令の マウスから、 血液および尿を採取した。 採取した血液試 料を用いて、 腎機能の指標である血中尿素窒素および尿 中タ ンパク量を測定した。 血中尿素窒素および尿中タ ン パクの量は未処置群でそれぞれ 36.4 ±5.3 mg/dlおよび 246.2±24.0 mg/dlの値であり、 また治療群でそれぞれ 22.3±1.4 mg/dlおよび 85.2±5.0 mg/dlの値であった。 血中尿素窒素と尿中タ ンパクの両方の量がともに治療群 では未処置群に比べて減少していた。 このことは、 本例 での光化学治療が MR L/ 1 p rマウスにおいて低下し ている腎機能を改善させたことを示している。 一
( 3 ) 上記の光化学療法による治療の終了後に 49週令の 時点までマウスを飼育し、 各週令ごとにマウスの生存率 (%) を計測した。 得られた結果を表 1に要約して示す。 〔表 1〕
生存率 (%) (括弧内の数値 : 生存匹数) マ ウ ス 週令 未 処 置 群 治療群
1 8 1 0 0 (1 0) 1 0 0 (8)
2 0 9 0 (9) 1 0 0 (8)
2 1 8 0 (8) 1 0 0 (8)
2 3 7 0 (7) 1 0 0 (8)
2 5 5 0 (5) 1 0 0 (8)
2 7 3 0 (3) 1 0 0 (8)
3 0 2 0 (2) 1 0 0 ( 8 )
3 3 1 0 ( 丄) 8 8 (7)
3 6 0 (0) 8 8 (7)
4 3 0 (0) 7 5 (6)
4 6 0 (0) 6 3 (5)
4 9 0 (0) 6 3 (5) 上記の表 1に示されるマウスの週令と生存率 (%) の 変動との関係を添付図面の図 1に延命曲線のグラフと し て示す。 例えば、 未処置群では 25週令の時点で生存率が 50%にすぎないが、 治療群では 25週令の時点で生存率が 100%であり、 50%生存率のときは 49週令以上である こ とが認められる。 このことから、 本発明による光化学療 法的な治療方法は全身性自己免疫疾患を自然発症する性 質を有するマウスを延命できる効果を有することが確認 された。 ( 4 ) 8回目のレ一ザ一光照射の 24時間後の 19週令のマ ウスから血液を採取した。 この採取した血液試料の血液 中の G P T酵素量を測定して未処置群と比較したところ、 差はみられなかった。 また前記の 8回の経皮的レーザ一 光照射にも関わらず、 肉眼的に皮膚への変化作用が認め られなかったことから、 本治療方法により肝機能および 皮膚への障害は生じないこ とが示唆された。
本発明のさ らに別の要旨においては、 自己免疫疾患を 光化学療法的に治療するための医薬組成物を製造するた めのモノ ー L —ァスパルチル · ク ロ リ ン e 6 またはモノ 一 L 一ダルタ ミ ル · クロ リ ン e 6 またはその薬理学的に 許容できる塩の使用が提供される。
また、 本発明の別の要旨においては、 モノ ー L—ァス パルチル · ク ロ リ ン e 6 またはモノ 一 L ーグルタ ミ ノレ · ク ロ リ ン e 6またはその薬理学的に許容される塩を製薬 学的に許容できる担体と混和するこ とから成る、 自己免 疫疾患を光化学療法的に治療するための医薬組成物の調 製方法が提供される。
図面の簡単な説明
第 1図は本発明により N P e 6を投与し且つレーザー 光を照射することによる光化学療法的な治療を受けた M R L Z l p r マウスの治療群と同マウスの未処置群の延 命曲線を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
次に、 第 1 の本発明による自己免疫疾患の治療用の医 薬組成物の製剤組成例を実施例で示す。
実施例 1
下記の成分を下記の重量割合で混合し、 基剤用粉末を 製造した。
蔗 糖 8 0 . 3 g
タ ピオ力 デンプン 1 3 . 2 g
ステア リ ン酸マグネシウム 4 . 4 g
この基剤用粉末に、 適当な量の N P e 6を配合し、 常 法で打錠して、 それぞれ錠剤 1個当たり に l OOmgの N P e 6を有効成分と して含む錠剤を製造した。
実施例 2
200mgの N P e 6を、 最終濃度が 20mgZ m lになるよ う に生理食塩水中に溶解した。 この溶液を無菌処理して得 られる注射剤組成物は静脈内投与および筋肉内投与に適 する ものであった。
産業上の利用可能性
前記に説明したとおり、 本発明は、 自己免疫疾患の患 者にモノ 一 L ーァスパルチルまたはモノ 一 L —グルタ ミ ル · ク ロ リ ン e 6またはその塩を投与した後に該化合物 を含有する血液流を紫外線またはレーザー光で照射する 手法によって患者の血液中の自己抗体の量を有意に減少 させることができる。 従って本発明は全身ェリテマ トー デス、 全身性強皮症、 多発性筋炎、 皮膚筋炎および結節 性多発動脈炎などの各種の自己免疫疾患を光化学療法に より治療するのに有効である。

Claims

請求の範囲
1 . モノ 一 L —ァスパルチル · ク ロ リ ン e 6 またはモ ノ ー L ーグルタ ミ ル · ク ロ リ ン e 6、 も し く はその薬理 学的に許容される塩を有効成分と して含有する ことを特 徵とする、 光化学療法的に自己免疫疾患を治療するため の医薬組成物。
2 . 有効成分と して用いられる化合物がモノ 一 L ーァ スパルチル · ク ロ リ ン e 6 またはこれの四ナ ト リ ウム塩 である請求の範囲第 1項に記載の組成物。
3 . 有効成分と して用いられる化合物がモノ ー Lーグ ルタ ミ ノレ · ク ロ リ ン e 6 またはこれの四ナ ト リ ウム塩で ある請求の範囲第 1項に記載の組成物。
4 . 治療すべき自己免疫疾患を有する患者にモノ ー L —ァスパルチル · ク ロ リ ン e 6 またはモノ ー L 一グルタ ミル · クロ リ ン e 6またはその薬理学的に許容できる塩 の治療的有効量を経口的にまたは非経口的に投与し、 投 与された前記の化合物を含有する血管内の血流を紫外線 またはレーザー光で照射し、 これによつて、 血流に含有 されたモノ 一 L ーァスパルチル · ク ロ リ ン e 6 またはモ ノ ー L 一ダルタ ミ ル · ク ロ リ ン e 6 またはその塩を、 照 射した紫外線またはレーザー光に露光させて光化学的に 励起させ、 さらに、 患者の血液中に存在して治療すベーき 自己免疫疾患に特有な自己抗体の抗体値が有意に減少さ れるまで、 モノ ー L ーァスパルチル · ク ロ リ ン e 6 また はモノ 一 L —グルタ ミ ル · ク ロ リ ン e 6 またはその塩の 投与を 1回のみ行うかあるいは 2回またはそれ以上の回 数で行い且つ血流中に含有された前記の化合物の光化学 的な励起のための紫外線またはレーザー光の照射をもう
1回、 あるいはもう 2回またはそれ以上の回数で反復し て行う ことから成る、 自己免疫疾患を治療するための光 化学療法的方法。
5 . 投与される化合物がモノ — Lーァスパルチル · ク 口 リ ン e 6またはこれの四ナ ト リ ゥム塩である請求の範 囲第 4項に記載の方法。
6 . 投与される化合物がモノ 一 L 一ダルタ ミ ル · ク ロ リ ン e 6またはこれの四ナ ト リ ゥム塩である請求の範囲 第 4項に記載の方法。
7 . 照射される レーザー光が 620〜 760nmの波長のレ 一ザ一光である請求の範囲第 4項に記載の方法。
8 . 治療される自己免疫疾患が全身性エリテマ トーデ スである請求の範囲第 4項に記載の方法。
9 . 自己免疫疾患を光化学療法的に治療するための医 薬組成物を製造するためのモノ ー Lーァスパルチル · ク 口 リ ン e 6 またはモノ ー L —グルタ ミ ル · ク ロ リ ン e 6 またはその薬理学的に許容できる塩の使用。
10. モノ 一 Lーァスパルチル · クロ リ ン e 6 またはモ ノ ー Lーグルタ ミ ル · クロ リ ン e 6またはその薬理学的 に許容される塩を製薬学的に許容できる担体と混和する こ とから成る、 自己免疫疾患を光化学療法的に治療する ための医薬組成物の調製方法。
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