WO1998002157A1 - Topisch einsetzbare pharmazeutische formulierungen enthaltend als wirkstoff ein carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivat - Google Patents

Topisch einsetzbare pharmazeutische formulierungen enthaltend als wirkstoff ein carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivat Download PDF

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hydrogen
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Gisbert Sponer
Heinrich Woog
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical formulations which can be used topically and which have a carbazolyl- (4) -oxypropanolamine derivative of the general formula I as active ingredient
  • R 1 and R 2 independently of one another denote hydrogen or the hydroxyl group, or contain their enantiomers or their pharmacologically acceptable salts.
  • the invention also relates to new uses of these formulations for the topical treatment of peripheral circulatory disorders, in particular of the extremities, and of inflammation and skin wounds.
  • Carbazolyl- (4) -oxypropanolamm derivatives are known to be therapeutically active compounds.
  • EP 0 004 920 describes, in addition to other derivatives, the racemic compound of the general formula I with R and R " as hydrogen (Carvedilol *) as a medicament with vasodilating and ⁇ -receptor-blocking action, which are suitable for the treatment and prophylaxis of Cardiovascular and cardiac diseases such as hypertension and angina pectoris are suitable, enteral, parenteral and oral dosage forms are proposed.
  • Raceric compounds of the formula I are also described by Yue et al. in "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics” 236 (1), pages 92-98 (1992). The authors report that Carvedilol * and, in particular in the carbazole structure or in the phenoxy compound, hydroxylated carvedilol derivatives have an antioxidative effect show and inhibit lipid peroxidation.
  • the compounds of the general formula I, their pharmacologically acceptable salts, their enantiomers or their pharmacologically acceptable salts can be used for the topical treatment of locally peripheral blood circulation disorders, in particular of the extremities.
  • Peripheral circulatory disorders in the extremities are often accompanied by numbness in the extremities, severely restricted mobility and swelling.
  • the severity of circulatory disorders is very different and can have different causes.
  • Frequent vasospastic attacks are treated with calcium antagonists or nitro compounds, which can lead to improved blood circulation due to their vasodilatory effects.
  • prostaglandm E becomes intravenous administered or the flow conditions of the blood improved by controlled lowering of the fibrinogen, for example by subcutaneous snake venom application or hamodilution treatment.
  • Particularly preferred are those hydroxylated carbazole derivatives whose hydroxyl groups are located in positions 1, 3, 6 or 8 of the carbazole chain.
  • the compounds having a hydroxyl group in 1- or 3-position of the carbazole are very particularly suitable.
  • Inflammation of the skin accounts for well over 50 ° 0 of all skin diseases. Their typical symptoms are reddening of the skin, blistering or excessive cornification, loss of elasticity of the skin, tearing of the skin, open bloody wounds, inflammation.
  • hydrocortisone-containing ointments mainly hydrocortisone-containing ointments, light radiation and preparations from coal tar are used.
  • anti-metabolites such as methotrexate or immunosuppressants such as Cyclosporm A or FK506 are used.
  • These therapeutic agents are only partially effective, often they have no influence on the course of the disease.
  • Particularly preferred are those hydroxylated carbazole derivatives whose hydroxyl group is located in positions 1, 3, 6 or 8 of the carbazole group.
  • the compounds with hydroxyl group are particularly suitable in 1- or 3-position of the carbazole.
  • EP 0 004 920 describes the preparation of the racemic compounds of the formula I with R and R as hydrogen, the separation of which into the optically active forms can be carried out by methods known per se.
  • EP 0 127 099 describes the asymmetric synthesis of R- and S-carbazole derivatives of the general formula I with the radicals R 1 and R 2 as hydrogen, the enantiomers having a high optical purity being obtained.
  • optically active phases are, for example, optically active polyacrylamides or Polymethacryia ide, e.g. T. also on silica gel (e.g.
  • the carbazole derivatives of the general formula I obtained can be converted into pharmacologically acceptable salts by - preferably in an organic solvent - with the equivalent amount of an inorganic or organic acid, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • an inorganic or organic acid e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • the carbazole derivatives of the formula I, their enantiomers or pharmacologically tolerable salts are formulated in a manner known per se using suitable pharmaceutical auxiliaries as a cream, ointment, gel, lotion, solution or spray.
  • suitable pharmaceutical auxiliaries as a cream, ointment, gel, lotion, solution or spray.
  • the medicaments contain one or more compounds of the general formula I in a total amount of 0.5-2% by weight. %.
  • Suitable bases for ointments, creams or gels are, for example, petroleum jelly, paraffins, such as hard paraffin, or viscous paraffin, medium-chain triglycerides, natural waxes, wool wax, isopropyl myristate, highly disperse silicon dioxide, bentonite, starch, alginates, cellulose and cellulose ethers, sodium carboxymymethyl cellulose, poly lenglycols and others.
  • Suitable solvents for lotions and solutions are water or water-alcohol mixtures.
  • the agents according to the invention are applied to the skin.
  • the amount of drug applied is generally about 0.01-10 mg / cm 2 skin.
  • the compounds and pharmaceutical formulations according to the invention are used in particular for the treatment of Raynaud's disease, collagenosis (systemic lupus erythematosus, chronic polyarthritis, progressive systemic sclerosis), Sjorgen syndrome, thrombangitis obliterans and diabetic polyneuropathy.
  • the compounds of the formula I and the formulations according to the invention are used for the treatment of dermatitis and eczema, in particular psoriasis and neurodermatitis.
  • Example 1 Ointment with the following composition:
  • Carvedilol is micronized using a jet mill or other device.
  • the grinding obtained should contain 90% particles of the size 1-10 ⁇ .
  • 100 g of the micronized active ingredient are mixed with 300 g of ointment base, e.g. B. ground with lanolin, placed on a roller mill and in this way a rub is produced.
  • ointment base e.g. B. ground with lanolin
  • the trituration thus obtained is made up to 10 kg with lanolin or another ointment base, stirred vigorously and passed over the roller mill for homogenization.
  • This homogeneous mass is filled in m tubes. The tubes are folded and closed with a special machine.
  • a patient with diagnosed secondary Raynaud's disease i.e. with severe circulatory disorders of the fingers, was treated with a formulation according to Example 1 for 4 weeks.
  • the ointment was applied to the skin and was able to act for about 9 hours during the night. After a few days, the hands were functioning normally, i.e. the numbness of the fingers, their severely restricted mobility and the swelling had disappeared.
  • the ointment was applied to the hand regularly throughout the day. After three weeks the wounds were closed, the fingers were painless and the hand was functional.

Abstract

Die Erfindung betrifft topisch einsetzbare pharmazeutische Formulierungen, enthaltend als Wirkstoff ein Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivat der allgemeinen Formel (I), in der R<1> und R<2> unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Hydroxygruppe bedeuten, oder deren Enantiomere oder deren pharmakologisch verträgliche Salze, z.B Carvedilol, zur Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen, insbesondere der Extremitäten, sowie von Entzündungen und offenen Wunden.

Description

Topisch einsetzbare pharmazeutische Formulierungen enthaltend als Wirkstoff ein
Carbazolyl- (4) -oxy-propanolamin-Derivat
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft topisch einsetzbare pharmazeutische Formulierungen, die als Wirkstoff ein Carbazolyl- (4) -oxy-propanolamin-Derivat der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Hydroxygruppe bedeuten, oder deren Enantiomere oder deren pharmakologisch verträgliche Salze enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind auch neue Verwendungen dieser Formulierungen zur topischen Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen, insbesondere der Extremitäten, sowie von Entzündungen und Wunden der Haut. Es ist bekannt, daß Carbazolyl- (4) -oxy-propanolamm- Derivate therapeutisch wirksame Verbindungen sind. So beschreibt EP 0 004 920 neben anderen Derivaten die racemi- sche Verbindung der allgemeinen Formel I mit R und R" als Wasserstoff (Carvedilol*) als Arzneimittel mit vasodilatie- render und ß-rezeptoren-blockierender Wirkung, die sich zur Behandlung und Prophylaxe von Kreislauf- und Herzerkrankungen, wie zum Beispiel Hypertension und Angina pectoris, eignet. Es werden enterale, parenterale und orale Darrei- chungsformen vorgeschlagen.
Raceraische Verbindungen der Formel I werden auch von Yue et al. in „The Journal of Pharmacology and Experimental Thera- peutics" 236 (1), Seiten 92-98 (1992) beschrieben. Die Autoren berichten, daß Carvedilol* und insbesondere in der Carbazolstruktur oder im Phenoxynng hydroxylierte Carvedi- lol-Abkommlinge eine antioxidative Wirkung zeigen und die Lipidperoxidation hemmen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre pharmakologisch vertraglichen Salze, ihre Enantiomeren oder deren pharmakologisch vertragliche Salze zur topischen Behandlung lokal peπpherer Durchblutungsstörungen, insbesondere der Extre- mitaten, eingesetzt werden können.
Periphere Durchblutungsstörungen der Extremitäten, insbesondere der Finger und Zehen, gehen oftmals mit Gefühllosigkeit der Extremitäten, stark eingeschränkter Beweg- lichkeit und Schwellungen einher. Der Schweregrad der Durchblutungsstörungen ist sehr unterschiedlich und kann verschiedene Ursachen haben. Gehäuft auftretende vaso- spastische Attacken werden mit Kalziumantagonisten bzw. Nitroverbmdungen behandelt, die durch ihre gefaßrelaxie- rende Wirkung zu einer verbesserten Durchblutung fuhren können. Sind Ruheschmerzen oder akrale Nekrosen für den Patienten symptomatisch, wird Prostaglandm E intravenös verabreicht oder die Fließbedingungen des Blutes durch kontrollierte Absenkung des Fibrinogens, etwa durch subkutane Schlangengiftapplikation oder Hamodilutionsbehandlung, verbessert. Diese Methoden sind nur bedingt wirksam (z.B. Toleranzentwicklung gegenüber Nitropraparaten) bzw. sehr aufwendig oder mit Nebenwirkungen versehen.
Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäße, einfach durchzuführende topische Anwendung der Verbindungen der allgemei- nen Formel I sowohl zu einer generellen Durchblutung als auch zu einer Abschwellung der betroffenen Extremitäten fuhrt. Erfmdungsgemaß bevorzugt wird Carvedilol11 (1- [Carbazolyl- (4 ) -oxy-] -3- [2- (2-methoxyphenoxy) ethylammo] - propanol- (2) ) oder die im Carbazol-Rest durch eine Hydroxy- gruppe substituierten Verbindungen (R oder R** = OH) einge¬ setzt. Besonderes bevorzugt sind solche hydroxylierten Carbazol-Derivate, deren Hydroxygrupppe in den Positionen 1, 3, 6 oder 8 des Carbazolnnges sitzt. Ganz besonders geeignet sind die Verbindungen mit Hydroxygruppe in 1- oder 3-Posιtιon des Carbazolnnges.
Ferner wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Behandlung von Entzündungen und offenen Wunden der Haut eingesetzt werden können.
Entzündungen der Haut machen weit über 50 °0 aller Hauterkrankungen aus. Ihre typischen Symptome sind Rötung der Haut, Bildung von Bläschen bzw. übermäßige Verhornung, Elastizitatsverlust der Haut, Aufreißen der Haut, offene blutige Wunden, Entzündungen.
Therapeutisch werden vorwiegend hydrocortisonhaltige Salben, Lichtbestrahlung und Präparate aus Kohlenteer verwendet. In besonders schweren Fallen werden anti-Metabo- liten wie Methotrexat bzw. Immunsuppressiva wie Cyclosporm A bzw. FK506 eingesetzt. Diese Therapeutika sind nur bedingt wirksam, nicht selten haben sie keinen Einfluß aui den Krankheitsverlauf.
Es zeigte sich, daß die erfmdungsgemaße, einfach durchzu- fuhrende topische Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu einer Entzundunshemmung und Wundheilung der Haut fuhrt. Erfmdungsgemaß bevorzugt eingesetzt werden ebenfalls Carvedilol'"' ( 1- [Carbazolyl- (4 ) -oxy-] -3- [2- (2- methoxyphenoxy) ethylammo] -propanol- (2 ) ) oder die im Carba- zol-Rest durch eine Hydroxygruppe substituierten Verbindungen (R1 oder R2 = OH) . Besonderes bevorzugt sind solche hydroxylierten Carbazol-Derivate, deren Hydroxygrupppe in den Positionen 1, 3, 6 oder 8 des Carbazolnnges sitzt. Ganz besonders geeignet sind die Verbindungen mit Hydroxy- gruppe in 1- oder 3-Posιtιon des Carbazolnnges.
Die Herstellung der m der Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist an sich bekannt. So wird in EP 0 004 920 die Herstellung der racemischen Verbindun- gen der Formel I mit R und R als Wasserstoff beschrieben, deren Auftrennung in die optisch aktiven Formen nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden kann. EP 0 127 099 beschreibt die asymmetrische Synthese von R- und S- Carbazolderivaten der allgemeinen Formel I mit den Resten R1 und R2 als Wasserstoff, wobei die Enantiomeren m hoher optischer Reinheit erhalten werden.
Auch die Herstellung der erfmdungsgemaß verwendeten, im Carbazolrest hydroxylierten Verbindungen der Formel I ist an sich bekannt und WO-A-94/12178 beschrieben. Die Auftrennung der Racemate in die optisch aktiven Formen wird nach üblichen Methoden (Salzbildung mit optisch aktiven Sauren) durchgeführt. Die Trennung der Racemate in die Enantiomeren kann auch analytisch, semipraparativ und praparativ chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gangigen Elutionsmitteln durcngefuhrt werden. Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyacrylamide oder Polymethacryia ide, z. T. auch an Kieselgel (z. B. ChiraSpher'*' von Merck, Chiral- pak"" OT/OP von Baker), Celluloseester/-carbamate (z.B ChiraceT" OB/OY von Baker/Daicel) , Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z.B. Crownpak1*' von Daicel) oder mikrokristallines Cellulosetriacetat (Merck) .
Gewünschtenfalls können die erhaltenen Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I in pharmakologisch verträgliche Salze überführt werden, indem man sie - vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel - mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefel- säure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure oder Benzoe- säure umsetzt .
Zur Herstellung von Arzneimitteln zur topischen Anwendung werden die Carbazol-Derivate der Formel I, ihre Enantiome- ren oder pharmakologisch verträglichen Salze in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- stoffen als Creme, Salbe, Gel, Lotion, Lösung oder Spray formuliert . Die Arzneimittel enthalten eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer Gesamtmenge von 0,5-2 Gew . % .
Geeignete Grundlagen für Salben, Cremes oder Gele sind beispielsweise Vaseline, Paraffine, wie Hartparaffin, oder dickflüssiges Paraffin, mittelkettige Triglyceride, natür- liehe Wachse, Wollwachs, Isopropylmyristat, hochdisperses Siliciumdioxid, Bentonit, Stärke, Alginate, Cellulose und Celluloseether, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyethy- lenglykole und andere.
Geeignete Lösungsmittel für Lotionen und Lösungen sind Wasser oder Wasser-Alkohol-Mischungen. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel erfolgt durch Auftragen auf die Haut. Die aufgetragene Menge an Arzneimittel beträgt im allgemeinen etwa 0,01-10 mg/cm2 Haut.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Formulierungen werden insbesondere zur Behandlung der Raynaud' sehen Krankheit, von Kollagenosen (systemischer Lupus erythematodes, chronische Polyarthritis, progressiver systemischer Sklerose) , dem Sjorgen-Syndrom, der Thromban- gitis obliterans sowie der diabetischen Polyneuropathie eingesetzt .
Ferner werden die Verbindungen der Formel I und die erfindungsgemäßen Formulierungen zur Behandlung von Dermatitiden und Ekzemen, insbesondere der Schuppenflechte und Neuroder- mitis eingesetzt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie darauf einzuschränken.
Ausführungsbeispiele;
Beispiel 1: Salbe mit folgender Zusammensetzung:
Carvedilol wird mit einer Strahlenmühle oder mittels einer anderen Vorrichtung mikronisiert . Die erhaltene Mahlung soll zu 90 % Partikel der Größe 1 - 10 μ enthalten.
100 g des mikronisierten Wirkstoffes werden mit 300 g Salbengrundlage, z. B. mit Lanolin zerrieben, über einen Walzenstuhl gegeben und auf diese Weise wird eine Verrei- bung hergestellt. Die so erhaltene Verreibung wird auf 10 kg mit Lanolin oder einer anderen Salbengrundlage aufgefüllt, kraftig durchgerührt und über den Walzenstuhl zur Homogenisierung gegeben. Diese homogene Masse wird m Tuben abgefüllt. Die Tuben werden gefalzt und mit einer Spezialmaschme verschlossen.
Beispiel 2 :
Eine Patientin mit diagnostizierter sekundärer Raynaud' scher Krankheit, d.h. mit schweren Durchblutungsstörungen der Finger, wurde über 4 Wochen mit einer Formulierung gemäß Beispiel 1 behandelt. Die Salbe wurde auf die Haut aufgetragen und konnte wahrend der Nacht ca. 9 Stunden einwirken. Nach wenigen Tagen waren die Hände normal funktionsfähig, d.h., die gehäuft auftretende Gefuhlslosigkeit der Finger, ihre stark eingeschränkte Beweglichkeit und die Schwellungen waren verschwunden.
Beispiel 3 :
Ein Patient mit diagnostizierter Psoriasis, dessen Handfla¬ chen stark verhornt waren und tiefe blutige Einrisse bzw. Wunden aufwiesen, wurde über vier Wochen mit einer Formulierung gemäß Bespiel 1 behandelt.
Die Salbe wurde wahrend des Tages regelmäßig auf die Hand aufgetragen. Nach drei Wochen waren die Wunden der Hand geschlossen. Das Erscheinungsbild der Haut war weitgehend normal, und die Hand war normal funktionsfähig. Beispiel 4 :
Ein Patient mit diagnostiziertem Lupus erythrematodes, Dessen Fingerkuppen tiefe, offene Risse aufwiesen, wurde über drei Wochen mit einer Formulierung gemäß Beispiel 1 behandelt.
Die Salbe wurde wahrend des Tages regelmäßig auf die Hand aufgetragen. Nach drei Wochen waren die Wunden geschlossen, die Finger schmerzfrei und die Hand funktionsfähig.

Claims

Patentansprüche
Topisch einsetzbare pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff ein Carbazolyl- (4 ) -oxy- propanolamin-Derivat der allgemeinen Formel I
Figure imgf000011_0001
m der R1 und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Hydroxygruppe bedeuten,
oder deren Enantiomere oder deren pharmakologisch vertragliche Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln,
Pharmazeutische Formulierung zur topischen Behandlung gemäß Anspruch 1, enthaltend 0,5 - 5 Gew.0 des Wirkstoffes.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, in der R1 und R** Wasserstoff sind, eingesetzt wird. 1 0
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in der R die Hydroxygruppe ist und R** Wassers off bedeutet, eingesetzt wird.
5. Verwendung von Carbazolyl- (4 ) -oxy-propanolamin- Derivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000012_0001
in der R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Hydroxygruppe bedeuten,
oder deren Enantiomere oder deren pharmakologisch verträgliche Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln zur topischen Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen, ' insbesondere der Extremitäten.
6. Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, in der R* und R2 Wasserstoff sind, eingesetzt wird. Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, m der R die
Hydroxygruppe ist und R Wasserstoff bedeutet, eingesetzt wird.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen zur Behandlung der Psoriasis und zur Behandlung von Neurodermitis eingesetzt werden.
9. Verwendung von Carbazolyl- ( 4 ) -oxy-propanolamin- Derivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000013_0001
in der R* und R** unabhängig vonemanαer Wasserstoff oder die Hydroxygruppe bedeuten,
oder deren Enantiomere oder deren pharmakologisch vertragliche Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln zur topischen Behandlung von Entzündungen und Wunαen der Haut.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, m der R* und R** Wasserstoff sind, eingesetzt wird.
11. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in der R' die Hydroxygruppe ist und R" Wasserstoff bedeutet, eingesetzt wird.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen zur Behandlung der Psoriasis und zur Behandlung von Neurodermitis eingesetzt werden.
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