WO1996029330A1 - Derives de la thiazole - Google Patents

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WO1996029330A1
WO1996029330A1 PCT/JP1996/000763 JP9600763W WO9629330A1 WO 1996029330 A1 WO1996029330 A1 WO 1996029330A1 JP 9600763 W JP9600763 W JP 9600763W WO 9629330 A1 WO9629330 A1 WO 9629330A1
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carbon atoms
atom
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substituted
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Atsuro Nakazato
Toshihito Kumagai
Shigeyuki Chaki
Kazuyuki Tomisawa
Masashi Nagamine
Makoto Gotoh
Masanori Yoshida
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Nihon Nohyaku Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a thiazole derivative having an antipsychotic effect.
  • Antipsychotics are also used in the treatment of schizophrenia and in the treatment of cerebrovascular disorders and problematic behaviors in senile dementia (aggression, mental excitement, wandering, delirium, etc.). While with mosquitoes, dopamine D 2 receptor antagonist is a conventional antipsychotic, extrapyramidal disorders has become a strong, large problem is a side effect.
  • dopamine D 4 receptor antagonists unlike dopamine D 2 receptor antagonists, are very likely to be novel schizophrenia treatments without the extra-pyramidal side effect (Nature, 350, 610). -614 (1991); Nature, 358, 109 (1992); Nature, 365, 393 (1993); Nature, 365, 441-445 (1993)).
  • Clozapine is an example of this type of ⁇ f dangling compound. Affinity for dopamine ⁇ receptors clozapine it has been reported to be higher than the affinity for de one dopamine D 2 receptor (Nature, 350, 610-614 (1991 )). Furthermore, in clinical trials of clozapine, unlike dopamine D 2 receptor antagonist, it is effective in schizophrenia and negative symptoms of drug resistance, is that force ⁇ reported less extrapyramidal disorder (Arch. Gen Psych., 4 ⁇ , 789-796 (1988)). However, clozapine is a major drawback due to the blood disorder called agranulocytosis and deaths reported (Summary and Clinical Data. Sandoz, Canada Inc. (1990)).
  • dopamine D 4 receptor antagonists without such side effects, a high usefulness as therapeutic agents, such as potential force 'very low schizophrenia cause extrapyramidal disorders Disclosure of the stomach c invention
  • An object of the present invention is to provide a dopamine D 4 receptor antagonist compounds having antipsychotic activity without causing extrapyramidal disorders.
  • the present inventors have conducted intensive studies on thiazole derivatives, and as a result, have found a novel thiazole derivative exhibiting high affinity for dopamine receptors, and have completed the present invention. '
  • the present invention includes the following inventions.
  • Ar ′ represents a substituted or unsubstituted phenyl group or a phenyl group
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 are different from each other and represent a nitrogen atom or a sulfur atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • carbon atom Represents an alkyl group having 1 to 5 alkyl groups, a phenyl group, or an unsubstituted or an amino group mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 2 has the formula (i):
  • a represents an integer of 1 to 3
  • b represents 2 or 3
  • c represents an integer of 1 to 5
  • Ar 2 represents a substituted or unsubstituted phenyl group or a phenyl group
  • Z 1 and Z 2 are the same or different and have 1 to 5 carbon atoms. Or an oxo group or an alkylenedioxy group having 2 to 3 carbon atoms in combination.
  • X ′ and X 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyl group.
  • Y 3 represents N or CH
  • Y 4 represents an oxygen atom, a zeo atom or NH.
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted furyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 7 carbon atoms.
  • Ar 1 is a fuunyl group or a phenyl group substituted with 1 or 2 arbitrarily selected from a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Y 1 is a nitrogen atom
  • Y 2 is a sulfur atom
  • R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an amino group or a monoalkylamino group having 11 to 5 carbon atoms
  • Ar 'and Arufaganma 2 are the same or different unsubstituted or Ri Fuweniru groups der substituted with one or two halogen atoms
  • Y' There is a nitrogen atom, an Upsilon 2 force ⁇ sulfur atom
  • R ' is a hydrogen atom, Ri alkyl group, amino group or monoalkylamino group der of 1 to 5 carbon atoms from 1 to 5 carbon
  • Zeta 1 and Zeta 2 compounds are Okiso group jointly.
  • Equation (G) (I-i-i-4):
  • Ar ′ is an unsubstituted or substituted fuunyl group substituted with one or two halogen atoms
  • Y 1 is a nitrogen atom
  • Y 2 Is a sulfur atom is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an amino group or a monoalkylamino group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Ar 1 and ⁇ 2 are the same or different and each is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyl group and a trifluoro group.
  • -phenyl group or substituted from Oromechiru group with one or two arbitrarily selected is Fuweniru group, an Upsilon 1 forces a nitrogen atom, Y 2 is a sulfur atom, R 1 is a hydrogen atom, A compound which is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an amino group or a monoalkylamino group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Ar ′ and Ar 2 are the same or different and are phenyl substituted by 1 or 2 arbitrarily selected from a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms. Or a phenyl group, Y 1 is a nitrogen atom, Y 2 is a sulfur atom, c is 2 or 3, B ′ — B 2 is CH 2 —CH, B 3 is CO And R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an amino group or a methylamino group.
  • Ar ′ and Ar 2 may be the same or different and a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyl group and trifluoromethyl Fuyuniru group or substituted with 1 or 2 substituents selected from group optionally is Funiniru group, 'a force ⁇ nitrogen atom, Y 2 is Ri Oh sulfur atom, R' Y is a hydrogen atom, the number of carbon atoms A compound which is an alkyl group of 1 to 5, an amino group or a monoalkylamino group of 1 to 5 carbon atoms.
  • a r 1 and A r 2 is 1 or selected from an alkoxy group a halogen atom and a carbon number from 1 to 5 optionally the same or different Phenyl group or substituted by two is phenyl group, Y 'is a nitrogen atom, a Y 2 forces sulfur atom, c is 2 or 3, R' is a hydrogen atom, a methyl group, ⁇ Mino A phenyl group or a phenyl group substituted with an R 4 group, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a halogen atom.
  • examples of the substituted phenyl group represented by Ar ′, Ar 2 or include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, And a phenyl group substituted with one or two arbitrarily selected from a hydroxyl group and a trifluoromethyl group.
  • Examples of the substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms or the alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms represented by R 3 include an unsubstituted or hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms and One or two selected from a phenyl group, a naphthyl group and an indolyl group, which is substituted with one or two selected from halogen atoms, preferably having an end-substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms or An alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms is exemplified.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and the alkyl group having 1 to 7 carbon atoms are a linear, branched, or ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -shaped alkyl group or an alkyl group substituted with a ⁇ -shaped alkyl group.
  • the alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms is a linear or branched alkenyl group, for example, a 2-propene-1-yl group, a 3-methyl-2-butene-11-yl group, and the like.
  • the alkynyl group having 3 to 7 carbon atoms is a linear or branched alkynyl group, such as a 2-propynyl group.
  • the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms is a linear or branched alkoxy group, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, and t-alkoxy. Butoxy, pentoxy, 3-methylbutoxy And so on.
  • the alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms is a linear or branched alkoxycarbonyl group, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group.
  • a methoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group.
  • Examples of the amino group mono- or di-substituted by an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms include a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, and a acetylamino group.
  • a phenyl group substituted with one or two arbitrarily selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyl group and a trifluoromethyl group includes, for example, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3-bromo- 4-methoxyphenyl, 4-methylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-isopropoxy Examples thereof include an enyl group, a 4-hydroxyphenyl group, a 2-trifluoromethylphenyl group, a 3-trifluoromethylphenyl group, and a
  • alkyl group having 1 to 7 carbon atoms include a benzyl group, a 4-fluorobenzene group, a 2-phenylethyl group, and a 2-phenyl group.
  • alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms examples include (2E) —3-phenyl-2-propene-1-yl group, (3E) —4-1 (4-fluorophenyl) -13-butene— A 1-yl group and a 4,4-bis (4-fluorophenyl) -13-butene-11-yl group.
  • the pharmaceutically acceptable salts in the present invention include, for example, salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfone Salts with organic acids such as acids, pamoic acid, decanoic acid and enanthic acid.
  • mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfone Salts with organic acids such as acids, pamoic acid, decanoic acid and enanthic acid.
  • the compound of the formula (I) may have an optically active substance due to the presence of an asymmetric carbon, and the present invention includes any of them.
  • the compound of the formula (I) can be produced by the following method.
  • Ar 'Ar ⁇ B' Bs R 'F ⁇ x FR 4 X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Z,, Z 2 , Z 3 , Z 4 , a, b, c, d and e are as defined in the above formula (I).
  • M represents a hydrogen atom or an alkali metal atom such as lithium, sodium, or potassium;
  • R 6 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group
  • R 7 represents R 3 excluding a hydrogen atom and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms
  • R 8 and R s are the same or different and each represent an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or (CH 2 ) z or (CH 2 ) 3 together;
  • R 1 Is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, a benzyloxycarbonyl group, an acyl group having 2 to 7 carbon atoms, a alkane sulfonyl group having 1 to 7 carbon atoms or a toluenesulfonyl group Indicates that
  • X 3 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkane sulfonyloxy group having 1 to 7 carbon atoms or a toluenesulfonyloxy group,
  • X 4 represents a bromine atom or an iodine atom
  • X 5 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • X 6 and X 7 are the same or different and each represent a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms;
  • X 8 represents hydroxyl S when X 1 represents an alkoxy group, and represents X ′ when X 1 represents other than an alkoxy group.
  • X s represents a hydroxyl group to indicate X 2 force alkoxy groups, when X 2 represents a non-alkoxy group designates an X 2,
  • ⁇ and ⁇ ⁇ represent the same hydroxyl group or different hydroxyl groups and hydrogen atoms
  • Y 6 and Y 7 are different from each other and represent a carbonyl group or a methylene group
  • the Z 5 and zeta beta together represents hydrogen atom, indicates Okiso group or methylene group jointly,
  • the inert solvent is, for example, an organic carboxylic acid such as acetic acid, chloroform, Organic halogen compounds such as carbon tetrachloride, alcohols such as ethanol and isopropanol, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and a mixed solvent thereof. And so on.
  • organic carboxylic acid such as acetic acid, chloroform
  • Organic halogen compounds such as carbon tetrachloride
  • alcohols such as ethanol and isopropanol
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • hydrocarbons such as benzene and toluene
  • water and a mixed solvent thereof.
  • Halogenating agents include chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide and the like.
  • the sulfurizing agent is, for example, diphosphorus pentasulfide, Mouth-Isson's reagent and the like.
  • N-alkoxycarbonyl compound (4) is halogenated in the same manner as described above and reacted with a thiourea derivative or thioamide derivative represented by the formula (2), or a urea derivative or amide derivative represented by the formula (3) is converted to a sulfurizing agent.
  • the compound (5) of the present invention is obtained by reacting with the above.
  • compound (6) of the present invention can be obtained by hydrolyzing compound (5) with an acid or a base in an inert solvent.
  • the acid is, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, or sulfuric acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • the base is, for example, an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or barium hydroxide. It is.
  • Inert solvents include, for example, organic carboxylic acids such as acids, organic halogen compounds such as chloroform and dichloromethane, and solvents such as ethanol and isopropanol.
  • organic carboxylic acids such as acids
  • organic halogen compounds such as chloroform and dichloromethane
  • solvents such as ethanol and isopropanol.
  • examples thereof include ethers such as alcohols, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as toluene, ketone compounds such as acetone and methyl ethyl ketone, water, and a mixed solvent thereof.
  • the compound (8) of the present invention can also be obtained by reacting the NH compound (6) obtained by the above reaction with the compound (7) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base includes, for example, organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, alcohols such as sodium ethoxide, alkali metal amides such as sodium amide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and the like. And inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride, and organic acid salts such as sodium acetate.
  • organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine
  • alcohols such as sodium ethoxide
  • alkali metal amides such as sodium amide
  • sodium hydrogen carbonate sodium carbonate and the like
  • inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride, and organic acid salts such as sodium acetate.
  • Inert solvents include, for example, organic carboxylic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as chloroform, carbon tetrachloride, alcohols such as ethanol and isopropanol, and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Examples include hydrocarbons such as benzene and toluene, ketone compounds such as acetone and methyl ethyl ketone, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • organic carboxylic acids such as acetic acid
  • organic halogen compounds such as chloroform, carbon tetrachloride
  • alcohols such as ethanol and isopropanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ketone compounds such as acetone and methyl ethyl ketone
  • the compound (11) of the present invention can be obtained by reacting the compound (10) with an acid in an inert solvent.
  • the acid is, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as P-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • Inert solvents include, for example, organic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and toluene. Hydrocarbons, ketone compounds such as acetone and methyl ethyl ketone, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, water or a mixture of these
  • the ketone (12) is halogenated with a halogenating agent in the same manner as in Reaction Scheme 1, and reacted with a thiourea derivative or thioamide derivative represented by Formula (2), or a urea derivative or amide derivative represented by Formula (3) Is reacted with an amine derivative (14) or (15) in an inert solvent in the presence of a base to give the compound (16) of the present invention. Or (17) can be obtained.
  • the base means, for example, organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, alcoholates such as sodium ethoxide, alkali metal amides such as sodium amide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and the like.
  • organic bases such as carbon dioxide, sodium hydroxide and hydrogenated sodium; and organic acid salts such as sodium acetate.
  • Inert solvents include, for example, organic carboxylic acids such as acids, organic halogen compounds such as chloroform, tetrachlorocarbon, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and benzene.
  • organic carboxylic acids such as acids
  • organic halogen compounds such as chloroform, tetrachlorocarbon
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • benzene examples include hydrocarbons such as benzene and toluene, ketone compounds such as acetone and methyl ethyl ketone, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • the compound (20) of the present invention can be obtained by reacting the compound (19) with an acid in an inert solvent.
  • the acids include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
  • Inert solvents include, for example, organic acids such as acetic acid, organic halogen compounds such as chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and toluene. Hydrocarbons, ketone compounds such as acetone and methyl ethyl ketone,
  • the inert solvent includes, for example, organic ⁇ I such as acetic acid, organic halogen compounds such as chloroform, alcohols such as ethanol and isopropanol, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, and toluene. And ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetate, water and a mixed solvent thereof.
  • organic ⁇ I such as acetic acid
  • organic halogen compounds such as chloroform
  • alcohols such as ethanol and isopropanol
  • ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetate, water and a mixed solvent thereof.
  • the 4-benzylidene biperidine derivative represented by the formula (15) is a derivative of piperidone.
  • Isomer (24) and dialkyl aryl methyl phosphonet (25) or triphenyl aryl methyl phosphonium salt (26) are condensed in an inert solvent in the presence of a base to give the compound (2 After 7), the protecting group can be removed with a deprotecting agent.
  • the base is sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium t-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium amide, etc.
  • the catalyst used such as 15-crown-5 ether and 18-crown-6 ether.
  • the inert solvent includes, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene and toluene, and alcohols such as ethanol.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • hydrocarbons such as benzene and toluene
  • alcohols such as ethanol.
  • reaction solvent at the time of deprotection examples include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; hydrocarbons such as benzene and toluene; alcohols such as ethanol; organic carboxylic acid esters such as ethyl acetate; Examples include ketones such as cetone, alkyl halides such as dichloromethane and chloroform, organic carboxylic acids such as acetic acid, N, N-dimethylformamide, water, and a mixed solvent thereof.
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • hydrocarbons such as benzene and toluene
  • alcohols such as ethanol
  • organic carboxylic acid esters such as ethyl acetate
  • ketones such as cetone, alkyl halides such as dichloromethane and chloroform
  • organic carboxylic acids such as acetic acid, N, N-
  • Examples of the deprotecting agent include, except when is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid, formic acid, and methanesulfonic acid; Acids such as a dioxane solution of hydrogen or an ethyl acetate solution, and a solution of hydrogen bromide in acetic acid; bases such as inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, and hydroxide hydroxide; Also R '.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid
  • organic acids such as trifluoroacetic acid, formic acid, and methanesulfonic acid
  • Acids such as a dioxane solution of hydrogen or an ethyl acetate solution, and a solution of hydrogen bromide in acetic acid
  • bases such as inorganic bases
  • ketone compound (28) is reacted with a Grignard reagent (29) to give a tertiary alcohol (30), followed by simultaneous or separate deprotection and dehydration to produce a synthetic intermediate (I). 3 1) can be obtained.
  • R ' is used as the deprotecting agent. Except when is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, organic acids such as trifluoroacetic acid, formic acid, and methanesulfonic acid; a dioxane solution of hydrogen chloride or ethyl acetate Acids such as solution and hydrogen peroxide solution; bases such as inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydroxide; When R 1 Q is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, after reacting with an alkoxycarbonyl halide having 2 to 6 carbon atoms in the presence or absence of a base such as triethylamine, diisopropylamine, or potassium carbonate. Deprotection is performed with the deprotection agent.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid
  • organic acids such as tri
  • the dehydrating agent examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid, formic acid, and methanesulfonic acid; a dioxane solution of hydrogen chloride or an ethyl acetate solution; and an acetic acid solution of hydrogen bromide. Acids.
  • organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; alcohols such as sodium ethoxide; alkali metal amides such as sodium amide; sodium hydrogen carbonate; Dehydration can also be carried out using a base such as an inorganic base such as sodium, potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride, or an organic acid salt such as sodium acetate.
  • a base such as an inorganic base such as sodium, potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride, or an organic acid salt such as sodium acetate.
  • Examples of the solvent for the Grignard reaction include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • Examples of the reaction solvent at the time of deprotection include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; hydrocarbons such as benzene and toluene; alcohols such as ethanol; organic carboxylic acid esters such as ethyl acetate; Examples thereof include ketones such as cetone, alkyl halides such as dichloromethane and chloroform, organic carboxylic acids such as acetic acid, N, N-dimethylformamide, water, and a mixed solvent thereof.
  • the phenol compound (34) or (35), which is the compound of the present invention, is prepared by converting the corresponding alkoxy compound (32) or (33) into an inert solvent such as hydrobromic acid or boron tribromide. It is obtained by reacting with a de-O-alkylidene.
  • the inert solvent includes hydrocarbons such as benzene and toluene, alkyl halides such as dichloromethane and chloroform, alcohols such as ethanol, organic carboxylic acids such as acetic acid, water, and a mixed solvent thereof. It is.
  • the compounds of the present invention hand showing excellent affinity for dopamine receptors holiday, affinity for de one dopamine D 2 receptors is low, shows excellent separation properties.
  • the compound of the present invention is useful as an agent for preventing and treating diseases such as schizophrenia and cerebrovascular disorders and problematic behavior associated with senile dementia, and as a drug not having the side effect of extrapyramidal disorders. Useful.
  • the compound of the present invention is added with conventional bulking agents, binders, disintegrants, pH regulators, solubilizers, etc., and tablets, pills, capsules, It can be prepared into granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, etc.
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient in one or several doses of 0.1 to 50011 / day. This dose can be adjusted appropriately according to the type of disease, age, weight, and symptoms of the patient.
  • Table B shows the structure and physical properties data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Table A shows the structure and physical properties data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • the precipitated crystals were collected and recrystallized three times with ethanol to obtain 75.5 g of crystals.
  • the crystals were separated with dichloromethane and a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was washed successively with a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was separated by filtration. 18.6 g of diisoprovirethylamine was added to the filtrate, and 14.6 g of ethyl ethyl carbonate was added dropwise under ice-cooling over 30 minutes.
  • the first ripple liquid was concentrated under reduced pressure, and separated with a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution using a chloroform solution. Further, the organic layer was washed with a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution and saturated. After sequentially washing with a saline solution, the extract was dried over anhydrous potassium carbonate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethanol and added to an ethanol solution of (1.0) -di-P-toluoyltartaric acid (11.0 g) with stirring.
  • (+) 1-ethoxyethoxycarbonyl 3 -— [2- (4-fluorophenyl) -12-year-old oxoethyl] 17.0 g of pyrrolidine were dissolved in 85 ml of acetic acid, and 47% hydrobromic acid was added. 0.85 ml of an aqueous solution was added. Then, 9.73 g of bromine was added dropwise at room temperature over 30 minutes. After stirring the reaction mixture at room temperature for 2 hours, acetic acid was distilled off under reduced pressure.
  • Tables A and F show the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Tables A, B, C, D, E, G and H show the structures and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Tables D, E, F and H show the structural and physical properties data of this compound and the compound obtained in the same manner. It was shown to.
  • the reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate and washed with water.
  • the organic layer was extracted with 1N hydrochloric acid, the aqueous layer was made alkaline by adding a 10% aqueous solution of sodium hydroxide, and extracted again with ethyl acetate.
  • Tables E and F show the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Table E shows the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Table I shows the structure and physical properties of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Table I shows the structure and physical properties data of this compound.
  • Table I shows the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • the conversion of chlorine atoms to iodine atoms was carried out in the same manner as described above, except that the 47% aqueous hydrobromic acid solution was replaced with a 57% aqueous hydroiodic acid solution.
  • the free base was obtained by neutralization with an aqueous sodium hydroxide solution or a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • N-t-Butoxycarbonyl-4-1 (4-fluorobenzoyl) piperidine 1.89 g is dissolved in 1 Om1 of getyl ether, and cooled with water to give a 1 M solution of methylmagnesium iodide in getyl ether 6 ⁇ Added 2mi. After stirring at room temperature for 30 minutes, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a 5% aqueous hydrogen sulfate solution and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. And dried. After the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Table J shows the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in a similar manner.
  • lithium diisopropamide was used instead of sodium hydride (including 15-crown-5 ether) as the base, and the reaction temperature was -5 (TC After that, the temperature was raised to room temperature.
  • Tables K and L show the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Table K shows the structure and physical properties data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Table L shows the structures and physical properties of this compound and compounds obtained in the same manner.
  • Table B shows the structure and physical property data of this compound.
  • Table D shows the structure and physical property data of the compound.
  • Example No. f which was used to synthesize the compound.
  • CD J-04 13 4-Me O-P h H HC1 178.
  • Ne 1 Compound number.
  • Human D 4 receptor binding test Human D 4 CHO cell membranes expressing the receptor, the [3 Hl-spiperone (0. 5 nM) and test drug, 5mM EDTA, 1. 5 mM calcium chloride, 5mM chloride force 5_Rei mM Bok squirrel HCl buffer containing Riumu and 12 Omm chloride Natoriumu in (pH7. 4), was reacted for 2 hours at 27 e C.
  • the solution was suction-filtered through a glass filter (GFZB), and the radioactivity of the filter paper was measured with a liquid scintillation flask.
  • GFZB glass filter
  • a suppression curve was obtained by reacting a constant concentration of [ 3 H] spiperone with a test drug at a different concentration under the above conditions, and from this suppression curve, the concentration of the test drug that inhibited [ 3 H] subiperone binding by 50% ( I Cso) and the results are shown in Table M.
  • Rat striatal membrane was used as a receptor sample.
  • the binding reaction using the [ 3 H] -labeled ligand was performed by the following method described in ol. Pharmacol., 43, 749 (1993).
  • Rat striatum was homogenized with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), centrifuged at 48,000 g, and the precipitate was washed once with Tris-HCl buffer. The precipitate was suspended in a 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 120 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, calcium dichloride and 1 mM magnesium chloride to prepare a membrane sample.
  • the compound of the present invention is useful as an agent for preventing and treating diseases such as schizophrenia and cerebrovascular disorders and problematic behavior associated with senile dementia, and as a drug not having the side effect of extrapyramidal disorders. Useful.

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Description

明 細 書
チアゾール誘導体 技術分野
本発明は、 抗精神病作用を有するチアゾール誘導体に関する。 背景技術
抗精神病薬は、 精神分裂病の治療及び脳血管障害 ·老年期痴呆における問題行 動 （攻擊的行為、 精神興奮、 徘徊、 せん妄など） の治療にも用いられている。 し カ しながら、 従来の抗精神病薬であるドーパミン D 2 受容体拮抗剤は、 副作用で ある錐体外路障害が強く、 大きな問題となっている。
—方、 近年発見されたドーパミン 受容体の構造及び性質はドーパミン D 2 受容体に近く、 大きな違いはその脳内分布にある。 ドーパミン D 4受容体の脳内 分布は精神分裂病発症と関係する大脳皮質前頭葉に高濃度に存在し、 錐体外路障 害の発現に関与する線条体では少ない。 従って、 ドーパミン D 4受容体拮抗剤 はドーパミン D 2 受容体拮抗剤と異なり、 副作用である錐体外路障害を伴わな い新規精神分裂病治療薬となる可能性が極めて大きい （Nature, 350, 610-614 (1991) ； Nature, 358, 109 (1992)； Nature, 365, 393 (1993)； Nature, 365, 441-445 (1993) ) 。
この種の^ f匕合物としてはクロザピン（clozapine) がある。 クロザピンのドーパ ミン Γ 受容体への親和性はド一パミン D 2受容体への親和性よりも高いことが 報告されている （Nature, 350, 610-614 (1991) ) 。 更にクロザピンの臨床治験 では、 ドーパミン D 2 受容体拮抗剤と異なり、 薬物抵抗性の精神分裂病及び陰 性症状に有効であり、 錐体外路障害が少ないこと力 ί報告されている (Arch. Gen. Psych. , 4δ, 789-796 (1988) ) 。 しかしながら、 クロザピンは無顆粒球症とい う血液障害が発現し、 死亡例も報告されており （Summary and Clinical Data. Sandoz, Canada Inc. (1990) ) 、 大きな欠点となっている。
従って、 このような副作用を持たないドーパミン D 4 受容体拮抗剤は、 錐体外 路障害を生じる可能性力'極めて低い精神分裂病などの治療薬としての有用性が高 い c 発明の開示
本発明の目的は、 錐体外路障害を生ずることなく抗精神病作用を有するドーパ ミン D4受容体拮抗化合物を提供することにある。
本発明者らは、 チアゾール誘導体について鋭意検討した結果、 ドーパミン 受容体に高い親和性を示す新規なチアゾール誘導体を見出し、 本発明を完成し た。 '
以下、 本発明を説明する。
本発明は、 以下の発明を包含する。
(A) 式 （I ) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 Ar ' は、 置換もしくは非置換のフエニル基又はチェ二ル基を表し、 Υ1 及び Υ2 は、 互いに異なって窒素原子又は硫黄原子を表し、 R1 は、 水素原 子、 炭素数 1~5のアルキル基、 フ ニル基、 又は非置換の、 もしくは炭素数 1〜5のアルキル基でモノもしくはジ置換されたアミノ基を表し、
R2 は、 式 （ i ) ：
Figure imgf000004_0002
(式中、 aは、 1〜3の整数を表し、 bは 2又は 3を表し、
R3 は、
(1) 水素原子、 置換もしくは非置換の炭素数 1〜7のアルキル基、 置換もしくは 非置換の炭素数 3〜 7のァルケ二ル基、 炭素数 3〜 7のアルキニル基又は炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 (2) 式：一 （CH2 ) c 一 C一 Ar
Ζ' Ζ2
(式中、 cは、 1〜5の整数を表し、 Ar2 は、 置換もしくは非置換のフエニル 基又はチェ二ル基を表し、 Z1 及び Z2 は、 同一又は異なって炭素数 1〜5のァ ルコキシ基を表すか、 あるいは共同してォキソ基又は炭素数 2〜 3のアルキレン ジォキシ基を表す。 ）
で示される基、
(3) 式：
一 (CH2 ) c -
Figure imgf000005_0001
(式中、 cは、 前記と同意義であり、 X' 及び X2 は、 同一又は異なって水素原 子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜5のアルコキシ基又は水酸基を表す。 ） で示される基、
(4) 式-.
一 (CH; 一
Figure imgf000005_0002
(式中、 c、 X' 及び X2 は、 前記と同意義であり、 Y3 は、 N又は CHを表 し、 Y4 は、 酸素原子、 ィォゥ原子又は NHを表す。 ）
で示される基、 又は
(5) 式：
一 (CH2 ) c
Figure imgf000005_0003
(式中、 c、 X' 及び X2 は、 前記と同意義であり、 Ys は、 CH2 - CH2 、 CH = CH、 CH2 又は NHを表す。 ）
で示される基を表す。 ）
で示される基、
式 （ii:
(CH2 ) 。
/ \
- (CH ) -N B 一 B3 - Ar ,11；
(式中、 c及び Ar2 は、 前記と同意義であり、 dは、 1又は 2を表し、 B' — B2 は、 CH2 -CH、 CH = C又は CH2 — Nを表し、 B3 は、 式：
一 (CH2 ) e 一 C一
Z3 Z4
(式中、 eは 0又は 1を表し、 Z3 及び Z4 は、 共に水素原子を表すか、 同一又 は異なって炭素数 1〜5のアルコキシ基を表すか、 又は共同してォキソ基、 メチ レン基又は炭素数 2〜 3のアルキレンジォキシ基を表す。 ）
で示される基を表す。 ）
で示される基、 又は
式 (iii) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 c及び Ar2 は、 前記と同意義であり、 R4 は、 水素原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基又は置換もしくは非置換のフ 二ル基を表す。 ）
で示される基を表す。 ]
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(B) 前記式 （I) において、 Y1 が窒素原子であり、 Y2 が硫黄原子である化 合物。 (C) 式 （I一 i一 1 ) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 Ar' 、 Y1 、 Y2 、 R1 、 a及び bは、 前記 （A) と同意義であり、 R5 は、 水素原子、 置換もしくは非置換の炭素数 1〜7のアルキル基、 置換もし くは非置換の炭素数 3〜7のアルケニル基、 炭素数 3〜7のアルキニル基又は炭 素数 2〜7のアルコキシカルボ二ル基を表す。 ）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(D) 前記式 （I一 i一 1) において、 Ar1 が、 ハロゲン原子及び炭素数 1〜 5のアルコキシ基から任意に選択された 1もしくは 2個で置換されたフユニル基 又はフヱニル基であり、 Y1 が窒素原子であり、 Y2 が硫黄原子であり、 R' が、 水素原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 アミノ基又は炭素数 11〜5のモノア ルキルアミノ基であり、 Rs 力 「ハロゲン原子及び炭素数 1〜5のアルコキシ 基から任意に選択された 1もしくは 2個で置換されたフヱニル基又はフユニル基 J より選択された 1もしくは 2個でその末端が置換された炭素数 1〜 6のアルキ ル基、 「ハロゲン原子及び炭素数 1〜 5のアルコキシ基から任意に選択された 1 もしくは 2個で置換されたフエニル基又はフユニル基」 より選択された 1もしく は 2個でその末端が置換された炭素数 3〜 5のァルケ二ル基、 又は炭素数 2〜 7 のアルコキシカルボニル基である化合物。
(E) 式 （ I— i一 2) ：
Figure imgf000007_0002
(式中、 Ar 1 、 Ar 2 、 Y' 、 Y2 、 R' 、 a、 b、 c、 Z' 及び Z2 は、 前 記 （A) と同意義である。 ）
で示されるチアゾ一ル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(F) 前記式 （I一 i一 2) において、 Ar ' 及び ΑΓ 2 が、 同一又は異なって 非置換の、 又は 1個もしくは 2個のハロゲン原子で置換されたフヱニル基であ り、 Y' が窒素原子であり、 Υ2 力 ^硫黄原子であり、 R' が、 水素原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 ァミノ基又は炭素数 1〜5のモノアルキルアミノ基であ り、 Ζ1 及び Ζ2 が共同してォキソ基である化合物。
(G) 式 （ I一 i一 4) ：
Figure imgf000008_0001
(I一 i一 4)
(式中、 Ar 1 、 Y1 、 Y2 、 Y3 Y R 1 、 ει、 b、 c X1 及び X は、 前記 （Α) と同意義である。 ）
で示されるチアゾ一ル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(H) 前記式 （I一 i一 4) において、 Ar ' が、 非置換の、 又は 1個もしくは 2個のハロゲン原子で置換されたフユニル基であり、 Y1 が窒素原子であり、 Y2 が硫黄原子であり、 が、 水素原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 ァミノ 基又は炭素数 1〜 5のモノアルキルアミノ基である化合物。
( I ) 式 Π —ii) ：
Figure imgf000008_0002
(式中、 Α Γ ' , Α Ι^ Υ ' Υ2 R' 、 c、 d、 B ' 、 B2 及び B3 は、 前記 (Α) と同意義である。 ）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩 (J) 前記式 （I一 ii) において、 Ar 1 及び Α Γ 2 が、 同一又は異なってハロ ゲン原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基、 水酸基及 びトリフルォロメチル基から任意に選択された 1もしくは 2個で置換されたフェ ニル基又はフヱニル基であり、 Υ1 力窒素原子であり、 Ύ2 が硫黄原子であり、 R1 が、 水素原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 アミノ基又は炭素数 1〜5のモ ノアルキルアミノ基である化合物。
(Κ) 前記式 （I一 ii) において、 Ar ' 及び Ar2 が、 同一又は異なってハロ ゲン原子及び炭素数 1〜 5のアルコキシ基から任意に選択された 1もしくは 2個 で置換されたフエニル基又はフエニル基であり、 Y1 が窒素原子であり、 Y2 が 硫黄原子であり、 cが 2又は 3であり、 B' — B2 が CH2 - CHであり、 B3 が COであり、 R1 が、 水素原子、 メチル基、 アミノ基又はメチルァミノ基であ る化合物。
(L) 式 （I一 iii ) ：
Figure imgf000009_0001
(式中、 Ar 1 、 Ar2 、 Y1 、 Y2、 R1 、 R4 及び cは、 前記 （A) と同意 義である。 ）
で示されるチアゾ一ル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
( ) 前記式 （I -iii ) において、 Ar ' 及び Ar2 が、 同一又は異なってハ ロゲン原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基、 水酸基 及びトリフルォロメチル基から任意に選択された 1もしくは 2個で置換された フユニル基又はフニニル基であり、 Y' 力 ^窒素原子であり、 Y2 が硫黄原子であ り、 R' が、 水素原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 アミノ基又は炭素数 1〜5 のモノアルキルアミノ基である化合物。
(N) 前記式 （ I一 iii ) において、 A r 1 及び A r2 が、 同一又は異なって ハロゲン原子及び炭素数 1〜 5のアルコキシ基から任意に選択された 1もしくは 2個で置換されたフエニル基又はフエニル基であり、 Y ' が窒素原子であり、 Y 2 力硫黄原子であり、 cが 2又は 3であり、 R ' が、 水素原子、 メチル基、 ァ ミノ基又はメチルァミノ基であり、 R 4 力、 水素原子、 炭素数 1〜5のアルキル 基、 又はハロゲン原子で置換されたフエニル基もしくはフエニル基である化合 物。
本発明において、 A r ' 、 A r 2 又は で表される置換されたフエニル基と しては、 例えば、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1 ~ 5のァ ルコキシ基、 水酸基及びトリフルォロメチル基から任意に選択された 1もしくは 2個で置換されたフヱニル基カ挙げられる。
R 3 で表される置換された、 炭素数 1〜7のアルキル基又は炭素数 3〜7のァ ルケニル基としては、 例えば、 非置換の、 又は水酸基、 炭素数 1 ~ 5のアルコキ シ基及びハロゲン原子から選ばれる 1もしくは 2個で置換された、 フヱニル基、 ナフチル基及びインドリル基から選ばれる 1もしくは 2個で、 好ましくは、 その 末端が置換された、 炭素数 1〜 7のアルキル基又は炭素数 3〜 7のアルケニル基 が挙げられる。
本発明において、 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ 素原子であり、 好ましくはフッ素原子である。
炭素数 1〜5のアルキル基及び炭素数 1〜7のアルキル基とは、 直鎖状、 分枝 鎖状又は璟状のアルキル基もしくは璟状のアルキル基で置換されたアルキル基で あり、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソブロピル基、 ブチル基、 ィ ソブチル基、 シクロプロピルメチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル 基、 シクロペンチルメチル基、 へブチル基、 シクロへキシルメチル基などであ る。 炭素数 3〜 7のアルケニル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基であ り、 例えば 2—ブロペン一 1 -ィル基、 3 -メチルー 2—ブテン一 1ーィル基な どである。 炭素数 3〜 7のアルキニル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基 であり、 例えば 2—プロピン一 1ーィル基などである。
炭素数 1〜 5のアルコキシ基とは、 直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基であ り、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキ シ基、 イソブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ペントキシ基、 3—メチルブトキシ基 などである。
炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基とは、 直鎖状又は分枝鎖状のアルコキ シカルボニル基であり、 例えばメトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 ブロポキシカルボニル基、 イソプロボキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル 基、 イソブトキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボニル基、 ペン卜キシカルボ ニル基、 3—メチルブトキシカルボニル基などである。
炭素数 1〜 5のアルキル基でモノもしくはジ置換されたァミノ基とは、 例えば メチルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基などで ある。
ハロゲン原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基、 水 酸基及びトリフルォロメチル基から任意に選択された 1又は 2個で置換された フエニル基とは、 例えば 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 4 -クロ口フエ二ル基、 4一ブロモフエニル基、 2 , 4ージフルオロフェニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 3—ブロモー 4ーメ トキシフエ二ル基、 4一メチルフエニル基、 3， 4ージメチルフエニル基、 4一 イソブロピルフエニル基、 4ーメ卜キシフエニル基、 3， 4ージメトキシフエ二 ル基、 4一イソプロボキシフエニル基、 4ーヒドロキシフヱニル基、 2—トリフ ルォロメチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォ ロメチルフエニル基などである。
非置換の、 又は水酸基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基及びハロゲン原子から選 ばれる 1もしくは 2個で置換されたフヱニル基、 ナフチル基及びィンドリル基か ら選ばれる 1もしくは 2個でその末端が置換された炭素数 1〜 7のアルキル基と は、 例えばべンジル基、 4一フルォ口べンジル基、 2—フエニルェチル基、 2—
( 4一フルオロフェニル） ェチル基、 2— （3 , 4—ジメトキシフエニル） ェチ ル基、 2— （インドール— 3—ィル） ェチル基、 3—フエニルプロビル基、 3—
( 4一フルオロフェニル） ブロピル基、 4一フエニルブチル基、 4— ( 4 -クロ 口フエニル） ブチル基、 4一 （4 -フルオロフェニル） ブチル基、 4， 4—ビス
( 4一フルオロフェニル） ブチル基、 5 - ( 3—ブロモフエニル） ペンチル基な どである。 非置換の、 又は水酸基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基及びハロゲン原子から選 ばれる 1もしくは 2個で置換されたフユニル基、 ナフチル基及びィンドリル基か ら選ばれる 1もしくは 2個でその末端が置換された炭素数 3〜 7のアルケニル基 とは、 例えば （2 E) — 3—フエ二ルー 2—プロペン一 1ーィル基、 （3 E) — 4一 （4一フルオロフェニル） 一 3—ブテン— 1ーィル基、 4, 4一ビス （4一 フルオロフェニル） 一 3—ブテン一 1ーィル基などである。
また、 本発明における薬学的に許容される塩とは、 例えば硫酸、 塩酸、 燐酸な どの鉱酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 ト リフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 パモ酸、 デカン酸、 ェナント酸などの有機 酸との塩などである。
また、 式 （I ) の化合物は、 不斉炭素の存在によって光学活性体が存在するこ とがあるが、 本発明はそれらのいずれも包含する。
式 （I) の化合物は、 以下の方法によって製造することができる。
以下の反応式中、 Ar ' Ar^ B' Bs R' F^ x F R4 X1 、 X2 、 Y1 、 Y2 、 Y3 、 Y4 、 Y5 、 Z、 、 Z2 、 Z3 、 Z4 、 a、 b、 c、 d及び eは前記式 （I) 中の定義と同意義である。
また、 Mは、 水素原子又はリチウム、 ナトリウムもしくはカリウム等のアル力 リ金厲原子を示し、
R6 は、 炭素数 1〜6のアルキル基又はベンジル基を示し、
R7 は、 水素原子及び炭素数 2〜7のアルコキシカルボ二ル基を除いた R3 を 示し、
R8 と Rs は、 同一もしくは異なって炭素数 1〜5のアルキル基、 又は共同し て （CH2 ) z 若しくは （CH2 ) 3 を示し、
R1。は、 炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル 基、 ベンジルォキシカルボニル基、 炭素数 2〜7のァシル基、 炭素数 1〜7のァ ルカンスルホニル基又はトルエンスルホニル基を示し、
X3 は、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜7のアルカンスルホ二 ルォキシ基又はトルエンスルホニルォキシ基を示し、
X4 は、 臭素原子又はヨウ素原子を示し、 X5 は、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示し、
X6 及び X7 は、 同一又は異なって炭素数 1〜5のアルコキシ基を示す力 \ 異 なつて水素原子又は炭素数 1〜 5のアルコキシ基を示し、
X8 は、 X1 がアルコキシ基を示す場合に水酸 Sを示し、 X' 力アルコキシ基 以外を示す塌合には X' を示し、
Xs は、 X2 力アルコキシ基を示す場合に水酸基を示し、 X2 がアルコキシ基 以外を示す場合には X2 を示し、
乂 及び は、 同一に水酸基を示すか、 又は異なって水酸基と水素原子を示 し、
Y6 と Y7 は、 互いに異なってカルボニル基又はメチレン基を示し、
Z5 と ζβ は、 共に水素原子を示すか、 共同してォキソ基又はメチレン基を示 し、
は、 0又は 1〜6の整数を示す。
(反応式 1 )
S 0
R1— C一 ΝΗ2又は R1— C一 ΝΗ2 ハロゲン （2) (3)
A 1
,Ύ \ 化剤 +硫化剤
(1)
Figure imgf000013_0001
(I) ケトン体 （U (Chem. Pharm. Bull., 25, 1911 (1977). J. Med. Chem. , 3o, 4334(1992)) を不活性溶媒中ハロゲン化剤によってハロゲン化し、 次いで不活性 溶媒中式 （2) で示されるチォ尿素誘導体又はチオアミド誘導体と反応させる か、 或いは式 （3) で示される尿素誘導体又はアミド誘導体を硫ィヒ剤とともに反 応させることによって式 （I) で示される本発明の化合物を得ることができる。 ここで不活性溶媒とは、 例えば酢酸などの有機カルボン酸類、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などの有機ハロゲン化合物類、 エタノール、 イソブロパノールなどの アルコール類、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエー テル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 水又はこれらの混合溶媒などで ある。
ハロゲン化剤とは、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 N—クロロコハク酸イミド、 N—ブ ロモコハク酸ィミドなどである。
硫化剤とは、 例えば五硫化二リン、 口一ソン試薬などである。
(反応式 2 )
S 0 R1— C - NH2又は R1— C - NH2
A r 1
Figure imgf000014_0001
N—アルコキシカルボニル体 （4 ) を前記と同様にハロゲン化し、 式 （2 ) で 示されるチォ尿素誘導体又はチオアミド誘導体と反応させるか、 或いは式 （3 ) で示される尿素誘導体又はアミド誘導体を硫化剤とともに反応させることによ り、 本発明の化合物 （5 ) を得る。
更に、 化合物 （5 ) を酸又は塩基にて不活性溶媒中加水分解することによって 本発明の化合物 （6 ) が得られる。
ここで酸とは、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸、 トリフルォロ酢 酸などの有機酸であり、 塩基とは、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウムなどの無機塩基である。
不活性溶媒とは、 例え«酸などの有機カルボン酸類、 クロ口ホルム、 ジクロ ロメタンなどの有機ハロゲン化合物類、 エタノール、 イソプロパノールなどのァ ルコール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 トルエンなど の炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケ卜ンなどのケトン化合物、 水又はこれ らの混合溶媒などである。
(反応式 3 )
Figure imgf000015_0001
前記の反応によって得た N H体 （6 ) と化合物 （7 ) を塩基の存在下、 不活性 溶媒中反応させることによつても本発明の化合物 （8 ) を得ることができる。
ここで塩基とは、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピ リジンなどの有機アミン類、 ナトリウムエトキサイドなどのアルコラ一卜類、 ナ トリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリゥムなどの無機塩基類、 酢酸ナ卜リウムなどの有機酸塩である。
不活性溶媒とは、 例えば酢酸などの有機カルボン酸類、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素などの有機ハロゲン化合物類、 エタノール、 イソブロパノールなどのアルコ ール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、 卜ルェ ンなどの炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン化合物、 N , N -ジメチルホルムアミド、 ァセトニ卜リル、 水又はこれらの混合溶媒などであ る。
(反応式 4)
Figure imgf000016_0001
(6)
酸
Figure imgf000016_0002
また、 式 （9) で示されるケ夕一ルを含むハラィドと NH体 （6) を前記と同 様に反応し、 本発明の化合物 （ 10) を得ることができる。
続いて、 化合物 （ 10) を不活性溶媒中酸と反応させることにより本発明の化 合物 （ 1 1 ) を得ることができる。
ここで酸とは、 例えば塩酸、 硫酸などの無機酸、 P—トルエンスルホン酸、 ト リフルォロ酢酸などの有機酸である。
不活性溶媒とは、 例えば酢酸などの有機酸類、 クロ口ホルムなどの有機ハロゲ ン化合物類、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 トルェ ンなどの炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン化合物、 N, N―ジメチルホルムァミド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合溶媒などであ
-So (反応式 5 )
S . 0 R1-C - ΝΗ2又は R1-C-NH2 ハロゲン (2) (3)
A r Υ +硫化剤 ヽ (CH2)C - Χ5 化剤
Υ '
(12)
Figure imgf000017_0001
(13)
H
Figure imgf000017_0002
(14) (15)
Figure imgf000017_0003
(16)
又は
Figure imgf000017_0004
ケトン体 （ 12) を反応式 1と同様にハロゲン化剤によってハロゲン化し、 式 (2) で示されるチォ尿素誘導体又はチオアミド誘導体と反応させるか、 或いは 式 （3) で示される尿素誘導体又はアミド誘導体を硫化剤とともに反応させるこ とによって得たハラィ ド体 （13) を、 ァミン誘導体 （ 14) 又は （ 15) と塩 基の存在下、 不活性溶媒中反応させることによって本発明の化合物 （16) 又は ( 17) を得ることができる。
ここで塩基とは、 例えば卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピ リジンなどの有機アミン類、 ナトリウムェトキサイドなどのアルコラート類、 ナ トリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナ卜リゥム、 水素化ナ卜リゥムなどの無機塩基類、 酢酸ナ卜リゥムなどの有機酸塩である。
不活性溶媒とは、 例え ^酸などの有機カルボン酸類、 クロ口ホルム、 四塩ィヒ 炭素などの有機ハロゲン化合物類、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール などのアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ベン ゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン 化合物、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合 溶媒などである。
(反応式 6)
Figure imgf000019_0001
(13)
酸
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
また、 式 （18) で示されるケタールを含むアミン体とハラィド体 （13) を 前記と同様に反応し、 本発明の化合物 （19) を得ることができる。
続いて、 化合物 （19) を不活性溶媒中酸と反応させることにより本発明の化 合物 （20) を得ることができる。
ここで酸とは、 例えば塩酸、 硫酸などの無機酸、 p— トルエンスルホン酸、 ト リフルォロ酢酸などの有機酸などである。
不活性溶媒とは、 例えば酢酸などの有機酸類、 クロ口ホルムなどの有機ハロゲ ン化合物類、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 卜ルェ ンなどの炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン化合物、
N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 水又はこれらの昆合溶媒などであ る,
(反応式 7)
一 X4
Figure imgf000020_0001
式 （13) における X 5 が塩素原子である式 （21) で示される化合物の場 合、 不活性溶媒中式 （22) で示されるハロゲン無機物と反応させることによつ て、 塩素原子を他のハロゲン原子に置換した式 （23) の化合物を得ることがで きる。
ここで不活性溶媒とは、 例えば酢酸などの有機^ I、 クロ口ホルムなどの有機 ハロゲン化合物類、 エタノール、 イソブロパノールなどのアルコール類、 ジェチ ルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 トルエンなど の炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類、 Ν, Ν—ジメチ ルホルムアミド、 ァセ卜二卜リル、 水又はこれらの混合溶媒などである。
(反応式 8)
Figure imgf000020_0002
脱保護剤
Figure imgf000020_0003
(15) 式 （15) で示される 4一べンジリデンビペリジン誘導体は、 ピペリ ドン誘導 体 （2 4 ) とジアルキルァリールメチルホスホネ一卜 （2 5 ) 又は卜リフエニル ァリールメチルホスホニゥム塩 （2 6 ) と塩基の存在下不活性溶媒中縮合し、 ィヒ 合物 （2 7 ) とした後、 脱保護剤にて保護基を除去し得られる。
ここで塩基とは水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナトリウムメ トキサイ ド、 カリウム t —ブ卜キサイド、 n—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピル アミド、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミド、 ナトリウムアミドなどであ り、 必要に応じ 1 5—クラウン— 5エーテル、 1 8 -クラウン- 6エーテルなど の触媒を併用する。
不活性溶媒とは、 例えばジェチルェ一テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン などのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 エタノールなどのァ ルコール類などである。
脱保護時の反応溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 エタ ノールなどのアルコール類、 酢酸ェチルなどの有機カルボン酸エステル類、 ァセ トンなどのケトン類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル 類、 酢酸などの有機カルボン酸類、 N , N—ジメチルホルムアミド、 水又はこれ らの混合溶媒などである。
脱保護剤としては、 が炭素数 1〜5のアルキル基の場合を除き、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸、 卜リフルォロ酢酸、 蟻酸、 メタンスルホン 酸などの有機酸、 塩化水素のジォキサン溶液又は酢酸ェチル溶液、 臭化水素の酢 酸溶液などの酸；例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化バリゥムな どの無機塩基などの塩基が挙げられる。 また、 R '。が炭素数 1 ~ 5のアルキル基 の場合は、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルアミン、 炭酸カリウムなどの塩基 の存在下又は非存在下に炭素数 2〜 6のアルコキシ力ルポニルハライドと反応 後、 前記脱保護剤にて脱保護を行う。 (反応式 9 )
Figure imgf000022_0001
脱保護剤
及び脱水剤
Figure imgf000022_0002
ケトン体 （2 8 ) はグリニヤー試薬 （2 9 ) と反応させ、 3級アルコール ( 3 0 ) とし、 続いて、 脱保護及び脱水を同時に又は別個に行うことにより本発 明化合物の合成中間体 （3 1 ) を得ることができる。
ここで脱保護剤としては、 R '。が炭素数 1〜5のアルキル基の場合を除き、 例 えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸、 トリフルォロ酢酸、 蟻酸、 メタンス ルホン酸などの有機酸、 塩化水素のジォキサン溶液又は酢酸ェチル溶液、 臭ィヒ水 素の舴酸溶液などの酸；例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化バリ ゥムなどの無機塩基などの塩基が挙げられる。 また、 R 1 Qが炭素数 1〜5のアル キル基の場合は、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 炭酸カリウムなど の塩基の存在下又は非存在下に炭素数 2〜6のアルコキシカルボニルハライドと 反応後、 前記脱保護剤にて脱保護を行う。
脱水剤としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸、 トリフルォロ 酢酸、 蟻酸、 メタンスルホン酸などの有機酸、 塩化水素のジォキサン溶液又は酢 酸ェチル溶液、 臭化水素の酢酸溶液などの酸が挙げられる。 また、 式 （3 0 ) の 後、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ビリジンなどの有機アミ ン類、 ナトリウムエトキサイドなどのアルコラ一卜類、 ナトリウムアミドなどの アルカリ金属アミド類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナ卜リゥム、 水素化ナトリゥムなどの無機塩基類、 酢酸ナ卜リゥムなどの 有機酸塩などの塩基によつて脱水することもできる。
2 〇 グリニヤー反応の溶媒は、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類などである。 脱保護時の反応溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 エタ ノールなどのアルコール類、 酢酸ェチルなどの有機カルボン酸エステル類、 ァセ トンなどのケ卜ン類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル 類、 酢酸などの有機カルボン酸類、 N , N—ジメチルホルムアミド、 水又はこれ らの混合溶媒などである。
(反応式 1 o)
Figure imgf000024_0001
脱 o-アルキル化剤
Figure imgf000025_0001
本発明の化合物であるフヱノール体 （3 4 ) 又は （3 5 ) は、 対応するアルコ キシ体 （3 2 ) 又は （3 3 ) を不活性溶媒中、 臭化水素酸又は三臭化ホウ素など の脱 0—アルキルィ匕剤と反応させることによって得られる。
ここで不活性溶媒とは、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル類、 エタノールなどのアルコール 類、 酢酸などの有機カルボン酸類、 水又はこれらの混合溶媒などである。
本発明の化合物は、 ドーパミン 受容休に対しては優れた親和性を示す一 方、 ド一パミン D 2 受容体に対する親和性は低く、 優れた分離性を示す。
従って、 本発明の化合物は、 精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問 題行動等の疾患の予防及び治療剤として有用であり、 かつ副作用である錐体外路 障害を伴わない薬剤として有用である。
前記の目的のためには、 本発明の化合物を常用の増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 p H調節剤、 溶解剤などを添加し、 常用の製剤技術によって錠剤、 丸剤、 カブセ ル剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤などに調製することができ る。
本発明の化合物は、 成人の患者に対して 0 . 1〜5 0 0 111 /日を1回又は数 回に分けて経口又は非経口で投与することができる。 この投与量は疾病の種類、 患者の年齢、 体重、 症状により適宜増減することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明する。
実施例 1
2—アミノー 5 - ( 1—べンジルビ口リジン一 3—ィル） 一 4 - ( 4一フルォ 口フユニル） チアゾ一ルの合成
1一ベンジル一 3— [ 2— （4—フルオロフェニル） 一 2—ォキソェチル] ピ 口リジン マレイン酸塩 2 . 0 1 gを 2規定水酸化ナトリウム水溶液とジェチル エーテルで分液し、 ジェチルェ一テル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液を 1 . 5 m l 加え、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸 1 Omlに溶解し、 臭素 78 Imgの酢酸 5ml溶液を 30分間で 滴下した。 この反応混合物を室温で 2時間撹拌後、 酢酸を減圧下留去した。 この 残渣にエタノール 1 Om lとチォ尿素 405m gを加え、 18時間加熱還流し た。 反応混合物を減圧下濃縮後、 0. 5規定水酸化ナトリゥム水溶液とジクロ口 メタンで分液した。 水層を更に 2回ジクロロメタンで抽出し、 抽出液を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 瀘液を減圧下濃縮し、 フ ラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： クロマトレックス NHDM 1020 (富士デヴィソン化学社製） 、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 10 ： 1〜2 ： 1 ) にて精製し、 ジクロロメタンより再結晶し、 2—アミノー 5— ( 1一べンジルピロリジン一 3—ィル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） チア ゾ一ル 1. 33 gを得た。
m. p. 125. 5〜 126. 5°C
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Bに示した。 実施例 2
2—ァミノ一 4— (4一フルオロフェニル） 一 5— （ピロリジン一 3—ィル） チアゾールの合成
3— [2— （4一フルオロフェニル） 一 2—才キソェチル】 ピロリジン塩酸塩 6. 9 O gを酢酸 35mlに溶解し、 臭素 4. 30 gの酢酸 5 m 1溶液を 30分 間で滴下した。 この反応混合物を室温で 3時間撹袢後、 酢酸を減圧下留去した。 この残渣にエタノール 35m 1とチォ尿素 2. 24 gを加え、 15時間加熱還流 した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液とテ卜ラヒド 口フランで分液した。 水層より更に 2回テトラヒドロフランで抽出し、 抽出液 を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を滹別後、 濾液を減圧下濃 縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： クロマ卜レックス HDM 1020 (富士デヴィソン化学社製） 、 展開溶媒：クロロホルム-エタ ノール =50 ： 1〜20 ： 1 ) にて精製し、 ジクロロメタンより再結晶し、 2— ァミノ— 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5— (ピロリジン一 3—ィル） チア ゾ一ル 4. 80 gを得た。
m. p. 176. 5〜 178. 0°C 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Aに示した。
実施例 3
(+ ) -2—アミノー 4一 （4-フルオロフェニル） 一 5— （ピロリジン- 3 -ィル） チアゾール 2臭化水素酸塩の合成
( 1 ) 3— [2— （4一フルオロフェニル） 一 2—ォキソェチル] ピロリジン 塩酸塩 156. 3 gを氷冷下、 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液とクロ口ホル ムにて分液した。 水層より更に 2回クロ口ホルムで抽出し、 抽出液を合わせて水 と飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水炭酸カリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 滹液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をエタノールに溶解し、 （+ ) -ジ— P— トルオイル酒石酸 277. 5 gのエタノール溶液に撹拌下加えた。 析出した結晶 を ¾ί取し、 更にエタノールで 3回再結晶し、 75. 5 gの結晶を得た。 この結晶 をジクロロメタンと 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液にて分液し、 更に有機層 を 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別した。 濾液にジイソプロビルェ チルァミン 18. 6 gを加え、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル 14· 6 gを 30分間 で滴下した。 この反応混合物を 1規定塩酸で 2回洗浄後、 飽和食塩水にて洗浄 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 瀘液を減 圧濃縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル =3 ： 1 ) にて精製し、 （+) - 1 - エトキシカルボ二ルー 3— [2 - (4一フルオロフェニル） — 2—ォキソェチ ル] ピロリジン 3 1. 3 gを得た。
NMR (CDC 1 a ) δ (p pm) ； 1.25 (3H, t, J=7.1Hz) ,
1.5G〜1.69(lH,m) ' 2. U〜2.19 (m，m) , 2.70〜2. S4 (lH，mに 2.95〜3.14 (3H，m! , 3.29〜3.61 (2H,m)， 3.73 (1H, dd,J=10.7Hz,7.1Hz) ,4.13 (2H,q,J=7.1Hz) ,
7.08〜7.20(2H，m) , 7.93〜8.03 (2H，m)
MS m/e ; 280 (M+ + 1 , 100%)
[a] D29 =+ 9. 07 (c 0. 881 , Me 0 H)
前記 1回目の漣液を減圧下濃縮し、 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液とクロ 口ホルムにて分液した。 更に有機層を 0. 5規定水酸ィヒナトリウム水溶液及び飽 和食塩水にて順次洗浄後、 無水炭酸カリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾 液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をエタノールに溶解し、 （一） -ジー P—ト ルオイル酒石酸 1 1 1. 0 gのエタノール溶液に撹拌下加えた。 以下、 前記と同 様にして （一） 一 1ーェ卜キシカルボ二ルー 3— [2— (4—フルオロフェニ ル） 一 2—才キソェチル] ピロリジン 27. 6 gを得た。
NMR (CDC I 3 ) δ (ppm) ； 1.25 (3K,t, J=7.1Hz) ,
1.50〜I.69(m，m) , 2.11〜2.19 (lH，m)， 2.70〜2.84(lH,m)， 2· 95〜3.14 (3H,m) , 3.29〜3.61 (2H,m)， 3.73 (1H, dd,J=10.7Hz, 7.1Hz) ,4.13 (2H,q,J=7.1Hz)，
7.08〜7.20(2H,m)， 7.93〜8.03 (2H，m)
MS m/e ; 280 (M+ + 1 , 100%)
[a] D29 =- 8. 65 (c 0. 748， Me 0 H)
(2) (+) 一 1一エトキシカルボ二ルー 3— [2— （4一フルオロフェニ ル） 一 2—才キソェチル] ピロリジン 17. 0 gを酢酸 85m 1に溶解し、 47 %臭化水素酸水溶液 0. 85m 1を加えた。 ついで臭素 9. 73 gを室温にて 30分間かけて滴下した。 この反応混合物を室温にて 2時間撹拌後、 酢酸を減圧 下留去した。
この残渣にエタノール 85m 1とチォ尿素 5. 56 gを加え、 2時間加熱還流 した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液と酢酸ェ チルにて分液した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 乾燥剤を濾別後、 瀘液を減圧濃縮し、 フラッシュカラムクロマ卜グラ フィ一 （シリカゲル： ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル- 3 ： 1〜1 ： 1 ) にて精製し、 ジイソプロピルエーテルにて再結晶し、 （+ ) — 2—アミノー 4一 （4一フルオロフェニル） 一5— （ 1一エトキシカルボ二ルビ 口リジン一 3-ィル） チアゾール 12. O gを得た。
m. p. 184. 0〜 185. 0。C
[a] D 2e = + 47. 6 (c 0. 903, CHC 13 )
(3) ( + ) —2—アミノー 4一 （4—フルオロフヱニル） 一 5— （ 1一エト キシカルボニルピロリジン一 3—ィル） チアゾ一ル 1 1. 8 gに 47%臭化水素 酸水溶液を加え、 し 5時間加熱還流した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 ロバノールにて再結晶し、 （+ ) — 2—アミノー 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5— (ピロリジン一 3—ィル） チアゾール 2臭化水素酸塩 14. 7 gを得 た。
m. p. 257. 0〜259. 0°C (分解）
[a] D29 =+ 14. 8 (c l . 03, Me 0 H)
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 A及び Fに示し た。
実施例 4
2—アミノー 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5— [1— [4- (4一フルォ 口フエニル） 一 4一才キソブチル] ピロリジン一 3—ィル] チアゾ一ル 2塩酸 塩の合成
2—アミノー 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5— (ピロリジン一 3—ィル） チアゾ一ル 400mg、 4一クロロー 4' 一フルォロブチロフエノン 50 Omg と卜リエチルァミン 1. 20mlを N, N—ジメチルホルムアミド 2m 1中 50 eCで 5日間撹拌した。 この反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 水と 飽和食塩水で洗浄した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を攄別 後、 ¾t液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒： クロ口ホルム-エタノール = 50 : 1〜20： 1 ) にて精製し、 酢酸ェチルより再結晶し、 2-アミノー 4- (4一フルォロ フエニル） 一 5— [1— [4一 （4一フルオロフェニル） 一4ーォキソブチル] ピロリジン一 3—ィル] チアゾ一ル 26 lmgを得た。
m. p. 145. 0—146. 0。C
2—アミノー 4一 （4—フルオロフェニル） 一5— [ 1 - [4一 （4一フルォ 口フエニル） 一 4一才キソブチル】 ピロリジン一 3—ィル] チアゾール 200 mgをクロ口ホルム 1 Om 1に溶解し、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 0. 3 m lを加え、 溶媒を E下留去後、 残渣をイソブロパノールより再結晶し、 2- アミノー 4一 （4一フルオロフェニル） —5— [1— [4— (4一フルオロフェ ニル） -4-ォキソプチル] ピロリジン一 3-ィル] チアゾ一ル 2 塩 酸 塩 194m gを得た。 m. p. 146. 0—147. 5。C
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 A、 B、 C、 D、 E、 G及び Hに示した。
実施例 5
(+) — 2—アミノー 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5— [ 1 - [4一 (4一フルオロフェニル） 一 4一才キソブチル] ピロリジン一 3—ィル] チア ゾールの合成
(1 ) (+ ) — 2—アミノー 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5— （ピロリジ ンー 3 -ィル） チアゾール 2臭化水素酸塩 4. 50 g、 2— （3 -クロ口プロ ビル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 1 , 3—ジォキソラン 2. 74 gとジ イソプロピルェチルァミン 4. 60 gをメタノール 4. 5mlに加え、 14B寺間 加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液とクロ 口ホルムにて分液した。 有機層を更に飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロ マトグラフィー （シリカゲル：クロマトレックス NHDM1020 (富士デヴ ィソン化学社製） 、 展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル =3 ： 1〜1 ： 1 ) にて精 製し油状物質 4. 07 gを得た。
( 2 ) 前記油状物質に 1規定塩酸 25mlとテトラヒドロフラン 25mlを加 え、 室温にて 15時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 2規定水酸化ナト リウム水溶液とクロ口ホルムにて分液した。 有機層を更に飽和食塩水にて洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を壚別後、 濾液を減圧濃縮し、 フ ラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： クロマトレックス NHDM 1020 (富士デヴィソン化学社製） 、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 3 ： 1〜1 ： 1 ) にて精製し、 酢酸ェチルより再結晶し、 （+ ) — 2—アミノー 4一 (4一フルオロフェニル） 一 5— [ 1 - [4一 （4一フルオロフヱニル） —4— ォキソプチル] ピロリジン一 3—ィル] チアゾール 2. 64 gを得た。
m. p. 1 12. 0〜 1 13. 0°C
[a] D28 =+ 17. 6 (c 0. 987, CHC 13 )
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 D、 E、 F及び H に示した。
実施例 6
2—アミノー 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5— [ 1 - [3— (6—フルォ ロー 1, 2—べンズイソォキサゾールー 3—ィル） プロビル] ピロリジン一 3— ィル〗 チアゾール 2塩酸塩の合成
2—ァミノ一 4一 （4—フルオロフェニル） 一5— (ピロリジン一 3—ィル） チアゾ一ル 1. 00 g、 3 - (3—クロロブ口ピル） 一 6—フルォロ - 1, 2 - ベンズィソォキサゾール 993m gとジィソブロピルェチルァミン 1. 26 gを N, N—ジメチルホルムアミド 5m 1中 50°Cで 5日間撹神した。 この反応混合 物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄した。 有機層より 1規定塩酸で 抽出し、 この水層に 10%水酸ィヒナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、 再び 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 乾燥剤を攄別後、 滤液を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルより再 結晶し、 2—アミノー 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5— [1 - [3— (6- フルオロー 1， 2—ベンズイソォキサゾ一ルー 3—ィル） ブロピル] ピロリジン 一 3—ィル] チアゾール 53 Omgを得た。
m. p. 125. 5〜 127. 0°C
2—アミノー 4一 （4—フルオロフェニル） 一 5— [ 1 - [3— （6—フルォ ロー 1， 2—べンズイソォキサゾ一ルー 3—ィル） プロピル] ピロリジン一 3— ィル] チアゾ一ル 40 Omgをクロ口ホルム 1 Om iに溶解し、 4規定塩化水素 ジォキサン溶液 1. Om lを加え、 溶媒を減圧下留去後、 残渣をイソブロパノー ルより再結晶し、 2—アミノー 4— (4一フルオロフェニル） 一 5— [ 1 - [3 一 （6—フルオロー 1， 2—ベンズイソォキサゾ一ル— 3—ィル） プロピル] ピ 口リジン— 3—ィル] チアゾ一ル 2塩酸塩 441 m gを得た。
m. p. 148. 5〜 150. 〇 °C
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 E及び Fに示し た。
実施例 7
2—アミノー 4— (4一フルオロフェニル） 一 5— [ 1 - [3 - (6—フルォ ロー 1 , 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） プロピル] ピロリジン一 3—ィ ル] チアゾールの合成
( 1 ) 2— （4一フルオロフェニル） 一 4， 4ージメチルォキサゾリン 1 2. 5 gをテ卜ラヒ ドロフラン 2 00 m 1に溶解し、 - 40°Cに冷却下 1. 69M n—ブチルリチウムのへキサン溶液 40m lを滴下した。 一 40°C の温度で更に 90分間撹拌した後、 ジメチルジスルフイ ド 1 7. 5m lを滴下 し、 —40〜一 3 CTCの温度で 2時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェ チルエーテルにて 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 瀘液を減圧下濃縮した。 残渣 をフラッシュカラムクロマ卜グラフィー （シリカゲル：メルクキーゼルゲル 60 230〜400メッシュ、 展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル = 1 7 : 3) にて精 製し、 2— （4一フルオロー 2—メチルチオフエニル） 一 4, 4一ジメチルォキ サゾリン 1 1. 3 gを得た。
m. p. 71. OV
(2) 2— （4—フルオロー 2—メチルチオフエニル） 一 4， 4ージメチルォ キサゾリン 10. 0 g、 ヨウ化メチル 2 Om 1及びアセトン 4 Om 1の混合物を 16時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 ジェチルエーテル を加えて結晶を濾取し、 ヨウ化 2— (4—フルオロー 2 -メチルチオフエニル） 一 4, 4一ジメチルー N—メチル— 2-ォキサゾリニゥム 15. 8 gを得た。 m. p. 190. 0—191. 0°C
(3) ヨウィヒ 2— (4—フルオロー 2—メチルチオフエニル） 一 4， 4ージメ チルー N—メチルー 2—ォキサゾリニゥム 14. 5 gをエタノール 15 Om 1に 懸濁し、 一 10^ ^— 5 °Cに冷却下水素化ホウ素ナトリウム 1. 43 gを小量ずつ 加えた。 同温で 30分間撹拌した後、 2規定塩酸 100m lを加え、 室温にて更 に 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を水とクロ口ホルムにて分 液した。 水層を更にクロ口ホルムにて抽出後、 有機層を合わせて水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 乾燥剤を瀘別後、 濾液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル：メルクキーゼルゲル 60
230〜400メッシュ、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 1 7 : 3) にて精
3 製し、 4—フルォ口- 2 -メチルチオべンズアルデヒド 4. 55 gを得た。
m. p. 62. 0〜63. 0°C
(4) リチウム 0· 62 gをエーテル 5 Om 1に懸濁し、 臭化 3- [ ( 1—ェ 卜キシ） エトキシ] プロピル 1， O gを室温にて滴下した。 反応液が濁ってきた ら、 反応液を一 10°Cまで冷却し、 臭化 3— [ (1一エトキシ） ェ卜キシ] プロ ピル 7. 36 gを 45分間かけて滴下した。 滴下後、 更に— 20〜― 15 の温 度で 1時間覚拌した。 ついで反応液を一 60 eCに冷却し、 4—フルオロー 2—メ チルチオべンズアルデヒド 4. 50 gのジェチルエーテル 3 Om 1溶液を滴下し た。 反応温度を一 20°Cまで徐々に昇温後、 メタノール 2m lを加えた。 反応混 合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 ジェチルエーテルにて 2回抽出し た。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。 乾燥剤を濾別後、 泷液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロマ卜グラ フィ一 （シリカゲル：メルクキーゼルゲル 60 230~400メッシュ、 展開 溶媒：へキサン—酢酸ェチル =4 ： 1 ) にて精製し、 1— (4一フルオロー 2— メチルチオフエニル） 一 4一 [ (1一エトキシ） エトキシ] ブタノール 7. 14 gを得た。
NMR (CDC 1 ) <5 (p pm) ； 1.21 (3H, t, J=7.2Hz) ,
1.33 (3H,d,J=5.4Hz) , 1.68〜1.82 (3H,m) , 1.82〜1· 93 (lH,m) , 2.47 (3H,s)，
2.89〜2.94(lH，br) ,3.43〜3.52(2H,m) , 3.60〜3· 69 (2H，m)， 4.72 (1H, q, J=5.4Hzl， 5,03〜5.10(lH,m) , 6.82〜6.91 (2H，m)， 7.43〜7.50 (lH，m)
( 5 ) 塩化ォキサリル 4 · 4 m 1をジクロロメタン 70 m 1に溶解し、 反応温 度を- 60^ 50°Cに保ちながらジメチルスルホキシド 7. 9m 1のジクロ口 メタン 1 Om 1溶液を滴下した。 滴下後、 — 60°Cにて 3分間 ί覚拌し、 1一 （4 一フルオロー 2—メチルチオフエニル） 一 4一 [ ( 1一エトキシ） エトキシ] ブ 夕ノール 7. 0 gのジクロロメタン 1 Om 1溶液を滴下した。 滴下後更に一 60 。Cにて 15分間撹拌した後、 卜リエチルァミン 16m lを滴下し、 反応温度を徐 々に 10°Cまで昇温した。 反応液に氷水を加えて有機層を分離し、 水層を更にク ロロホルムにて抽出した。 有機層を合わせて水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 乾燥剤を壚別後、 壚液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロ マトグラフィー （シリカゲル：メルクキーゼルゲル 60 230〜400メヅシ ュ、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し、 4一 [ (1一エト キシ） エトキシ] 一 4' 一フルオロー 2' —メチルチオプチ口フエノン 5. 18 gを得た。
NMR (CDC 1 a ) δ (p pm) ； 1.20 (3H,t, J=7. OHz) ,
1.30 (3H, d, J=5.3Hz) , 1.99〜2.08 (2H, m),2.43 (3H, s),3.06 (3H, t, J=7.1Hz)， 3.43〜3.56 (2H,m) , 3.57〜3.70 (2H,ra)， 4.68 (1H, q, J=5.3Hz)， 6.83〜6.90(lH,m)， & .97〜マ .04(lH，m)， 7.89〜7.98(lH，m)
(6) 4一 [ ( 1一エトキシ） エトキシ] 一 4' 一フルオロー 2' —メチルチ ォブチ口フエノン 5. 10 g、 塩酸ヒドロキシルァミン 1. 6 l g及びピリジン 1 Omlの混合物を室温にて 2日間撹拌した。 反応液を水と酢酸ェチルにて分液 し、 水層を更に酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 滤液を減圧下濃縮し た。 残澄をテ卜ラヒドロフラン 4 Omlに溶解し、 1規定塩酸 4mlを加え、 室 温にて 4時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去後、 得られた残渣を水とクロ口ホルム にて分液した。 水層を更にクロ口ホルムにて抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 フラッシュ カラムクロマトグラフィー （シリカゲル：メルクキーゼルゲル 60 2 3 0〜 400メッシュ、 展開溶媒： クロ口ホルム一エタノール = 25 : 1 ) にて精製 し、 E体及び Z体の混合物として 4—ヒドロキシ一 4' —フルオロー 2' -メチ ルチオプチ口フエノン ォキシム 3. O gを得た。
m. p. 94. 0〜106. 0°C
(7) 4—ヒドロキシー 4' 一フルオロー 2' —メチルチオブチロフエノン ォキシム 2. 50 g、 無水酢酸 5 m 1及びピリジン 50 m 1の混合物を 28時間 加熱還流した。 冷却後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を 1規定塩酸とクロ口ホルム にて分液した。 水層を更にクロ口ホルムにて抽出し、 有機層を合わせて 1規定塩 酸及び水によって順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾 別後、 瀘液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル
： メルクキーゼルゲル 60 230〜400メッシュ、 展開溶媒：へキサン一酢 酸ェチル =5： 1) にて精製し、 3— (3-ァセトキシプロピル） -6—フルォ 口— 1, 2—べンズイソチアゾール 1. 76 gを得た。
m. p. 33. 0〜34. 0
(8) 3— （3—ァセトキシブロピル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソ チアゾール 1. 70 gをエタノール 17m 1に溶解し、 氷冷下 2規定水酸化カリ ゥム水溶液 6. 7m lを加え、 同温にて 1時間攬拌した。 反応液を 1規定塩酸に て中和後、 溶媒を減圧下留去し、 水とクロ口ホルムにて分液した。 水層を更にク 口口ホルムにて抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 乾燥剤を滤別後、 漣液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル：メルクキーゼルゲル 60 230〜400メッシュ、 展開溶媒： へキサン一酢酸ェチル =2： 1〜3： 2) にて精製し、 3— (3—ヒドロキシプ 口ビル） 一 6—フルォロ - 1， 2—べンズイソチアゾール 1. 35 gを得た。 m. p. 57. 0—58. 0°C
(9) 3 - (3—ヒドロキシブ口ピル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソ チアゾール 0. 40 g、 トリェチルァミン 0. 4 Om 1をジクロロメタン 6m 1 に溶解し、 — 10°Cに冷却下、 塩化メタンスルホニル 0. 18m lのジクロロメ タン 2 m 1溶液を滴下した。 滴下後、 反応混合物を— 10°Cにて 1時間続いて室 温にて 1時間撹拌した。 反応液に氷水を加え、 クロ口ホルムにて抽出後、 有機層 を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 乾燥剤を漣別後、 濾液を減圧下濃縮し、 3— （3—メタンスルホ二ルォキシブロピル） 一 6—フルオロー 1 , 2—ベンズ イソチアゾール 0. 55 gを得た。 この化合物は更に精製することなく次の反応 に用いた。
3— （3—メタンスルホ二ルォキシブロピル） 一 6—フルオロー 1, 2—ベン ズイソチアゾ一ル 0. 55 g、 2—ァミノ— 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5 - (ピロリジン一 3—ィル） チアゾール 0. 375 g、 ジイソプロピルェチルァ ミン 0. 511 1及び^， N—ジメチルホルムアミド 4m 1の混合物を室温にて 6 日間撹拌した。 反応液を水と酢酸ェチルにて分液し、 水層を更に酢酸ェチルにて 抽出した。 有機層を合わせて水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラム クロマトグラフィー （シリカゲル： クロマトレックス NHDM1020 (富士 デヴィソン化学社製） 、 展開溶媒：クロ口ホルム） にて精製し、 エタノール一へ キサンより再結晶し、 2—アミノー 4一 （4—フルオロフェニル） —5— [ 1 - [3— (6—フルオロー 1 , 2—べンズイソチアゾ一ルー 3—ィル） ブロピル] ピロリジン一 3—ィル] チアゾ一ル 0. 376 gを得た。
m. p. 132. 0—133. 0°C
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Eに示した。 実施例 8
2—アミノー 5— (2—クロロェチル） 一 4— (4—フルオロフェニル） チア ゾール臭化水素酸塩の合成
4-クロロー 4' 一フルォロブチロフエノン 10. 03 gを酢酸 40m lに溶 解し、 47%臭化水素酸水溶液を 1滴加え、 臭素 8. 07 gの酢酸 10m l溶液 を 30分間で滴下した。 この反応混合物を室温で 1. 5時間撹拌後、 酢酸を減圧 下留去した。
この残渣にエタノール 50mlとチ才尿素 3. 81 gを加え、 5時間加熱還流 した。 反応混合物を減圧下濃縮し得た結晶をエタノールより再結晶し、 2—アミ ノー 5— （2—クロロェチル） 一 4— (4—フルオロフェニル） チアゾ一ル臭化 水素酸塩 1 1. 62 gを得た。
m. p. 185. 0-187. 0°C
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性デ一夕を表 Iに示した。 フリー塩基は水酸化ナ卜リウム水溶液又は飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液で 中和することによって得た。 また、 必要に応じシリカゲルカラムクロマ卜グラ フィ一 （展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 50 ： 1〜5 ： 1 ) にて精製を行つ た。
実施例 9
5— （2—クロロェチル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） チアゾール塩酸塩 の合成
4一クロロー 4' 一フルォロブチロフエノン 10. ◦ 3 gを四塩化炭素 50 m 1に溶解し、 臭素 8. 68 gを 15分間で滴下した。 この反応混合物を室温で 1. 5時間撹拌後、 減圧下濃縮した。
この残渣を、 予め 1. 5時間 100°Cに加熱下撹拌したホルムアミド 2. 36 gと五硫化二リン 2. 53 gのジォキサン 100m lの懸濁溶液中に加え、 5時 間 100eCに加熱下撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別 後、 濾液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 10 : 1 ) にて精製し た。 このフリー塩基は 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液と処理後、 イソブロパノー ルより再結晶し、 5— (2—クロロェチル） -4— (4一フルオロフェニル） チ ァゾール塩酸塩 3. 10 gを得た。
m. p. 1 14. 5—1 16. 5°C
本化合物の構造と物性データを表 Iに示した。
実施例 10
2—アミノー 5— （2—ブロモェチル） 一 4— (4一フル才コフエニル） チア ゾール臭化水素酸塩の合成
2—アミノー 5— （2—クロロェチル） 一 4一 （4—フルオロフェニル） チア ゾール臭化水素酸塩 10. 1 g、 47 %臭化水素酸水溶液 100m lの混合物を 2. 5時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣にェ一テ ルと小量のエタノールを加え析出した結晶を濾取した。 エタノールより再結晶 し、 2—アミノー 5— （2—ブロモェチル） 一 4— (4一フルオロフェニル） チ ァゾ一ル臭化水素酸塩 9. 4 gを得た。
m. p. 162. 0〜164. 0°C
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Iに示した。 塩素原子のヨウ素原子への変換は、 47 %臭化水素酸水溶液を 57 %ョゥ化水 素酸水溶液に代え前記と同様に反応した。 また、 フリー塩基は水酸化ナトリウム 水溶液又は飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液で中和することによって得た。
実施例 1 1
2— (4—フルオロフェニル） 一2 - ( 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロ- 4一 ピリジニル） 一 1， 3—ジォキソランの合成
( 1 ) 4一 （4一フルォロベンゾィル） ピリジン 5. 00 g、 エチレングリ コール 2. 40 g及び p—トルエンスルホン酸' 1水和物 5. 7 O gをベンゼン 5 Om l中、 生成する水を共沸脱水しながら、 22時間加熱還流した。 反応液を 2規定水酸化ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下濃縮した。
この残渣をァセ卜ニ卜リル 3 Om 1に溶解し、 ヨウ化メチル 6. 94 gを加 え、 室温にて 3時間撹拌後、 反応液を減圧下濃縮した。
この残渣をメタノール 45m 1に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 2. 30 g を氷冷下、 30分間かけて小量ずつ加え、 更に室温にて 1時間撹拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 ジクロロメタンと水で分液した。 水層を更にジクロロメタンで抽 出後、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を據別後、 減 圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒： クロ口ホルム一エタノール = 1 5 : 1 ) にて精製し、 2— (4一フルオロフェニル） 一 2— （ 1， 2, 3, 6—テトラヒドロー 1一メチル 一 4一ビリジニル） 一 1， 3—ジォキソラン 5. 57 gを得た。
NMR (CDC 13 ) 8 (ppm) ； 2. 05~2. 1 5 (2 H, m) ， 2. 33 (3 H, s) ， 2. 47 (2 H, t , J = 5. 8H z) ，
2. 95— 3. 00 C2 H, m) , 3. 90〜4. 06 (4H， m) ，
5. 83〜5. 89 ( 1 H， m) , 6. 95〜7. 05 (2 H, m) ,
7. 43〜7. 5 1 (2 H, m)
MS m/e ; 264 (M+ + 1 , 1 00%)
(2 ) 2 - (4—フルオロフェニル） 一 2— ( 1 , 2 , 3, 6—テトラヒドロ 一 1—メチル一 4一ピリジニル） 一 1 , 3—ジ才キソラン 2. 50 gとジイソブ 口ピルェチルァミン 1. 2〇 gをベンゼン 1 2. 5m lに溶解し、 クロ口炭酸ェ チル 3. 2 O gを室温にて加え、 30分加熱還流した。 反応液を 0. 5規定水酸 化ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム にて乾燥した。 乾燥剤を瀘別後、 減圧下濩縮し、 フラッシュカラムクロマ卜グラ フィー （シリカゲル： ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1 ) にて精製し、 2 - (4一フルオロフェニル） 一 2 - ( 1 , 2 , 3， 6 - テトラヒドロー 1一エトキシカルボ二ルー 4一ピリジニル） 一 1 , 3—ジォキソ ラン 2. 92 gを得た。
NMR (CDC 13 ) 0 (p pm) ；
1. 25 (3 H, t , J = 7. 1 Hz) , 2. 02〜2. 1 3 (2 H, m) , 3. 49 (2 H， t, J = 5. 7 H z) ， 3. 89〜4. 05 (6 H, m) , 4. 1 3 (2 H, q, J = 7. 1 H z) , 5. 77〜5. 84 ( 1 H, m) ， 6. 95~7. 07 (2 H, m) , 7. 38〜7. 49 (2 H, m)
MS m/e ; 322 (M+ + l， 1 00%) 。
(3) 2 - (4一フルオロフェニル） 一2— （1 , 2 , 3, 6—テトラヒドロ 一 1一エトキシカルボ二ルー 4一ピリジニル） 一 1 , 3—ジォキソラン 1. 40 g及び水酸化バリウム · 8水和物 4. 1 0 gの混合物をメタノール 7 Om 1と 水 7 Om 1の混合溶液中 2 7時間加熱還流した。 反応溶媒を減圧下留去し、 残 渣をクロ口ホルムにて希釈し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて 5回、 次いで 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾 別し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： クロマ卜レックス NHDM 1 020 (富士デヴィソン化学社製） 、 展開溶媒：へキサン—酢酸ェチ ル =4 ： 1〜1 ： 1 ) にて精製し、 2 - (4-フルオロフェニル） 一 2 - ( 1， 2 , 3, 6—テトラヒドロ一 4一ピリジニル） 一 1 , 3—ジォキゾラン 556m gを得た。
m. p. 65. 5~66. 5 C
実施例 1 2
4一 [ 1— (4-フルオロフェニル） エチレン— 1一ィル] ピぺリジン塩酸塩 の合成
N— t一ブトキシカルボニル— 4一 （4一フルォ口べンゾィル） ピぺリジン 1. 89 gをジェチルエーテル 1 Om 1に溶解し、 水冷下、 1 Mヨウ化メチルマ グネシゥムのジェチルエーテル溶液 6 · 2m iを加えた。 室温にて 30分撹拌 後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 5 %硫酸水素力リウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 乾燥剤を瀘別後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をジク ロロメタン 5m 1に溶解し、 卜リフルォロ酢酸 1 Om 1を加え、 室温にて 13時 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 トルエンにて 3回共沸した。 残渣をジクロ ロメタン 5m lに溶解し、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 2m 1を加え、 反応液 を減圧下濃縮した。 残渣をイソブロパノールにて再結晶し、 4— [ 1— (4ーフ ルオロフェニル） エチレン一 1一ィル] ピぺリジン塩酸塩 1 · Ogを得た。 m. p. 215. 0— 216. 5°C
実施例 13
4一 （4一フルォロベンジリデン） ピぺリジン塩酸塩の合成
( 1 ) 撹拌した 15—クラウン一 5エーテル 1. 65 gを含む 60%水素化ナ トリウム （オイル中） 13. 2 O gのテトラヒドロフラン 65 Om l中の懸濁溶 液に、 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4—ピぺリ ドン 59. 78 gとジェチル 4 一フルォ口べンジルホスホネー卜 81. 25 gのテトラヒドロフラン 150m l 中の溶液を、 氷冷下 20分間で滴下した。 室温で 1日撹拌後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を注意深く加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液は飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾 燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シ リカゲル： ヮコゥゲル C 200、 展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル =20 : 1 ) にて精製し、 N— t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （4 -フル才ロベンジリデン） ピぺリジン 55. 23 gを得た。 得られた油状物質は 1夜室温で放置することに よって結晶した。
m. p. 69. 0〜70. 0。C
(2) N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （4一フルォ口べンジリデン） ピぺ リジン 55. 00 gに、 氷冷下冷却した 4規定塩化水素ジ才キサン溶液 475m 1を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮することによって得ら れた結晶をイソプロパノールより再結晶し、 4— (4—フルォロベンジリデン） ピぺリジン塩酸塩 40. 72 gを得た。
m. p. 184. 0—185. 5°C
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Jに示した。 α—アルキルべンジリデンビペリジン誘導体の合成の場合、 塩基は水素化ナト リウム （含む 15—クラウン一 5エーテル） の代わりにリチウムジイソプロビル アミドを用い、 反応温度は— 5 (TCで滴下を行った後室温まで昇温した。
実施例 14
2—アミノー 4一 （4—フルオロフェニル） 一 5— [2— [4— (4一フルォ 口べンゾィル） ピぺリジン— 1一ィル] ェチル】 チアゾールの合成
2—アミノー 5— （2—クロロェチル） —4— (4—フルオロフェニル） チア ゾール臭化水素醆塩 1. 01 g、 4一 （4一フルォロベンゾィル） ピぺリジン P—トルエンスルホン酸塩 1. 14 gとジイソプロピルェチルァミン 2. 1ml をメタノール 3ml中 65 Cで 1. 5日間撹样した。 この反応混合物を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水と飽和食塩水で洗浄し た。 抽出液は無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃 縮し、 フラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： クロマトレックス NHDM1020 (富士デヴィソン化学社製） 、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチ ル =4 ： 1〜1 ： 1) にて精製し、 酢酸ェチルより再結晶し、 2—アミノー 4一 (4一フルオロフェニル） 一 5— [2- 〔4一 （4一フルォ口べンゾィル） ピぺ リジン一 1一ィル] ェチル] チアゾ一ル 0. 49 gを得た。
m. p. 203. 5〜205. 0。C
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 K及び Lに示し た。
実施例 15
2—アミノー 4一 （4-フルオロフェニル） 一 5— [2— [4— （4一フルォ 口べンゾィル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル] チアゾ一ルの合成
( 1 ) 2—アミノー 5— （2—ブロモェチル） 一 4— (4一フルオロフェニ ル） チアゾール臭化水素酸塩 1. 26 g、 4一 [2 - (4一フルオロフニニル） - 1 , 3—ジ才キソラン一 2—ィル] ピぺリジン 2. 20 g、 ジイソプロピルェ チルァミン 3 m 1、 メタノール 3 m 1の混合物を 12時間加熱還流した。 室温ま で冷却後、 反応液にクロ口ホルムと飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えた。 水 層を更にクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムに
4 〇 て乾燥後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： メルクキーゼルゲル 60 230〜400メッシュ、 展開溶媒：ァセトン一へキ サン =2 ： 3) により精製し、 エタノール一へキサンより再結晶し、 2—ァミノ 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5— [2 - [4一 [2 - (4一フルオロフェ ニル） 一 1， 3—ジォキゾラン一 2—ィル] ビぺリジン一 1一ィル] ェチル] チ ァゾ一ル 1. 68 gを得た。
m. p. 127. 0〜 129. 0。C
(2) 2—アミノー 4— (4—フルオロフェニル） 一5— [2- [4一 [2 - (4一フルオロフェニル） 一 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル] ピぺリジン一 1 一ィル〗 ェチル〗 チアゾールを実施例 5と同様に酸処理し、 2-アミノー 4一 ( 4一フルオロフェニル） 一 5— [2— [4一 （4一フルォロベンゾィル） ピペリ ジン一 1一ィル] ェチル] チアゾールを得た。
m. p. 203. 5〜205. 0
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 Kに示した。
実施例 16
2-アミノー 5- [2 - [4- (4一フルォ口べンジリデン） ピぺリジン一 1 一ィル] ェチル〗 一 4一フヱニルチアゾ一ルの合成
2—アミノー 5— （2—クロロェチル） —4一フエ二ルチアゾ一ル臭化水素酸 塩 959mg、 4— (4一フルォ口べンジリデン） ピぺリジン塩酸塩 717 m g とジイソブロピルェチルァミン 1. 6mlをメタノール 2 m 1中 80°Cで 3日間 撹拌した。 この反応混合物を飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 水と飽和食塩水で洗浄した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 フラッシュカラムクロマ卜グラ フィ一 （シリカゲル： クロマトレックス NHDM 1020 (富士デヴィソン化 学社製） 、 展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル =2 : 1-1 : 1 ) にて精製し、 酢 酸ェチルより再結晶し、 2—アミノー 5— [2- [4一 （4一フルォ口べンジリ デン） ピぺリジン一 1一ィル] ェチル] 一 4一フエ二ルチアゾ一ル 769mgを 得た。
m. p. 151. 5〜153. 0。C 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性デ一夕を表 Lに示した。
実施例 17
2—ァミノ— 5— （4一フルオロフェニル） 一 4— [ 1一 （2—フエ二ルェチ ル） ピぺリジン一 4一ィル] チアゾ一ルの合成
4— [2— （4一フルオロフェニル） 一 1一才キソェチル] — 1— (2—フエ ニルェチル） ピぺリジン塩酸塩 2. 01 gを酢酸一クロ口ホルム （ 10m 1— 5 m l ) の混合溶媒に溶解し、 臭素◦. 3m lを 10分間で滴下した。 この反応混 合物を室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。
この残渣にェタノール 20 m 1とチォ尿素 51 1 m gを加え、 2時間加熱還流 した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液とジクロ ロメタンで分液した。 水層より更に 2回ジクロロメタンにて抽出し、 抽出液を合 わせ、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 漣液を減圧下濃縮し、 残渣をメタノールより再結晶し、 2—ァミノ— 5 - (4-フルオロフェニル） 一 4 - [ 1 - (2—フエニルェチル） ピぺリジン— 4一ィル] チアゾール 1. 62 gを得た。
m. p. 205. 5〜207. 5°C
本化合物の構造と物性データを表 Bに示した。
実施例 18
2—アミノー 4一 （4一フルオロフェニル） 一5— [ 1— [4— (4-ヒ ドロ キシフエニル） 一 4一才キソブチル] ピロリジン— 3—ィル] チアゾ一ル 2臭 化水素酸塩の合成
2—ァミノ一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5— [ 1 - [4— (4-メ トキ シフエ二ル） —4—ォキソブチル] ピロリジン— 3—ィル] チアゾ一ル 50m g に 47%臭化水素酸水溶液を加え、 3時間加熱還流した。 反応混合物を減圧下濃 縮後、 イソプロパノールにて再結晶し、 2—ァミノ— 4— (4一フルオロフヱ二 ル） —5— [ 1 - [4一 （4ーヒ ドロキシフエニル） —4一才キソブチル] ピロ リジン一 3—ィル] チアゾール 2臭化水素酸塩 56. Omgを得た。
m. p. 1 73. 0〜： I 75. 0°C
本化合物の構造と物性デ一タを表 Dに示した。 表 A
Figure imgf000045_0001
Com. Ex. R' Y1 Y2 A r R3 塩 m. P. CO (Recry. Sol.'3)
No.'1 No.'2
A-01 2 HaN N S 4-F-P h 1 2 H 176. 5-178. 0(CH2CI2)
A-02 2 H2N N S 4-F-P h 2 2 H 234. 5〜236. 5(IPA)
A-03 2 HaN N S 4-F-Ph 1 3 H 199. 0〜201. 0(放置結晶化） A-04 3" H2N N S 3-F-P h 1 2 COaE t 179. 5〜182. 0 (AcOEt)
A-05 3·' HaN N s 3- F-Ph 1 2 H 2IIBr 268. 0-270. 0(EtOH)
A-06 3·' HaN N s 4- F-P h 1 2 COaE t 205. 0〜206. 0 (AcOEt)
A - 07 3·' H2N N s 4-F-Ph 1 2 H 2HBr 279. 5-281. O(EtOH)
A-08 3" M e HN N s 4-F-P h 1 2 COaE t 121. 5-123. 0(1PE)
A-09 3·' M e HN N s 4- F-Ph 1 2 H 2HBr 263. 0-265. O(EtOH.dec)
A-l 0 3" Me N s 4- F-P h 1 2 COaE t o i l "'
A - 1 1 3" Me N s 4· F-P h 1 2 H 2HBr 210. 0-212. O(IPA)
A-l 2 4 Ha N s 4· F-P h 1 2 Me 161. 5-163. 5(CH2Cl2-Hex,dec.) A-l 3 4 H2N N s 4- F-P h 1 2 Me (CHa) s 149. 2-151. 2(CH2C12-Hex) A-l 4 4 H2N N s 4- F-P h 1 2 Me (CHa) 4 168. 0-169. 5 (AcOEt- Hex, dec.) A-l 5 4 HaN N s 4-F-P h 1 2 Mea (CH2) 2 183. 5-185. 0 (AcOEt- Hex, dec.) A-l 6 4 H2N N s 4-F-P h 1 2 c y c 1 o-P r-CH2 182. 5-183. 0(CHaCl2)
A-l 7 4 HaN N s 4- F-P h 1 2 e ye 1 o-H e χ-C H2 208. 0〜210. 0(CII2Cl2,dec.) A-l 8 4 HsN N s 4- F-P h 1 2 CH2 = CH-CH2 152. 7-154. 4(CII2C]2-llex) A-l 9 4 H2N N s 4- F-P h 1 2 Me8C = CH-CH2 145. 5〜147. 5(CHaCl2-llex,dec.)
2CI2-Et20) A-20 4 HaN N s 4· F-P h 1 2 CHョ C-CH2 1 1. 0〜142. O(CH
1 ：化台物 ii?^。
：：2：化合物の合成に川いた突 5例 S号。
-卞 3：再結晶溶 ¾： I ΡΑ =イソプロバノール' AcOE t ：酢酸ェチル， E t 011 =エタノール， I P E =ジイソプロビルエーテル， Hex=' キサン, E t20 =ジェチルェ—テル' d ec' =分解 c
表 A (枝き）
*4： ¾ί¾例 3の （2)及び （3) と同様に合成。
*5： NMR (CDC！ 3) " P P m) ； 1.23〜 1 30 (3H, m) , 1.87〜2.10 ( 1 H, m) . 2.25〜 2.40 ( 1 H. m) , 2 .70 (3H, s) . 3.30〜3.49 (2H, m) 3.60-3.92 (3H. m) . 4.16 (2H, q, J =7.0) , 7.11-7.19 (2H. m) . 7.49-7.55 (2H, m) 。
MS m/e； 334 (Μ+, 100%)。
4
表 B o 〇 o
o o
o
Figure imgf000047_0001
Ex. R1 Y' A r ' a b f A r2 R4 m. P. CO (Recry. So!.'3)
No." No,2
B-0 1 1 H2N N s 4-F-P h 1 2 0 Ph H 1 25. 5- 1 26. 5(CH2CI2)
1 H2N N s 4-F-P h 2 2 0 P h H 1 70. 0- 1 7 1. O(IPA)
1 H2N N s 4-F-P h 2 2 1 P h H 2 1 6. 5-2 1 7. 5(IPA.dec.)
1 H2N N s 4-F-P h 1 3 1 P h H 203. 5-205. O(IPA.dec)
B-05 1 H2N N s 4-F-P h 1 2 1 P h H 1 59. 5- 1 60. 5(IPA)
1 H2N N s P h 1 2 1 P h H 1 70. 0- 1 7 1. 0(CH2C12)
H2N N s 4-F-P h 2 2 2 P h H 1 28. 0~ 1 29. O(EtOH-Hex)
4 HsN N s 4-F-P h 1 2 0 H 1 04. 0- 1 06. OCCHaCU-Hex)
Figure imgf000047_0002
1 0. 5(CHaCla-Hex)
4 HaN N s 4-F-P h 1 2 0 3-F-P h H 1 09. 0- 1
B- l 4 HaN N s 4-F-P h 1 2 0 2-F-P h H 1 1 8. 2- 1 1 9. 5(CH2Cla-Hex)
EtaO)
B- l 1 4 HaN N s 4-F-P h 1 2 0 2-n a P h t y 1 H 93. 0- 95. 0(CH2CI2-
B- l 2 4 H2N N s 4-F-P h 1 2 1 4-F-P h H 1 50. 0- 1 5 1. 0(Et20)
B- 1 3 4 HaN N s 4-F-P h 1 2 1 4-M e 0-P h H 1 48. 5- 1 49. 5(Et20)
4 HaN N s 4-F-P h 1 2 1 3, 4- (M e O) a-P h H ァモノレフ
B- l 4 ァス
B- l 5 4 H2N N s 4-F-P h 1 2 2 P h H 1 1 8. 4- 1 20. 4(CH2C12-Hex)
B- l 6 4 H2N N s 4-F-P h 1 2 2 H 1 1 0. 5- 1 1 1. 5(Et20)
. OCCHaCla-Hex)
B- l 7 4 H2N N s 4-F-P h 1 2 3 P h H 1 35. 5- 1 37
B- l 8 4 H2N N s 4-F-P h 1 2 4 P h H 1 29. 5- 1 32. 0(EtaO)
D- l 9 4 HaN N s 4-F-P h 1 2 3 4-F-P h 4 - F-P h 1 04. 0- 1 05. 0 (EtOH-Hex)
1 7 H2N S N 4-F-P h 2 2 1 P h H 205. 5〜207. 5(HeOII)
：!: 1 ：化合物 号。
ホ 2 ：化合物の合成に fflいた爽^例 号。
ホ 3 ： 結品溶媒； I PA =イソブロバノール， E t OH =エタノール， H e x =へキサン， E t20 =ジェチル —テル， M e OH =メ タノール, d e c . =分解。
表 B (梡き）
*4： NMR (CDC |3) δ (ppm) ； し 76〜 1.93 ( 1 H, m) , 2.21 -2.40 ( 1 H, m) , 2.56-2.90 (8H, m) , 3 .58-3.71 ( 1 H, m) , 3.86 (3Η, s) , 3.88 (3Η, s) , 4.84 (2Η, s . exchangeable with D20) , 6.74-6.8 3 (3H, m) , 7.03-7.1 (2H, m) , 7.42〜7.49 (2H. m；)。
MS m/e； 428 ( ++ 1 , 100%) 。
CD
表 C
Figure imgf000049_0001
Con. Ex. H H H
R' Y1 Y2 R4 m. p. CO (Recry. Sol.'3) No.* No.'2 N N N
C-01 4 N S 4-F-P h 2 1 Ph H 141, 5-142. 5(Et20-Hex) C - 02 4 N S 4-F-Ph 2 2 4-F-Ph H 166. 5-168. 0 (AcOEt)
4^
C-03 4 N S 4-F-Ph 2 2 4-F-Ph 4-F-Ph 101. 0-103. 0 (EtOH-Hex) -J
* 1 ：化合物番号。
*2：化合物の合成に用いた実施例番号。
氺3： 結晶溶媒； E t20 =ジェテルエ- -テル， He x=へキサン， AcOE t=酢酸ェチル， E tOH = xタノ一ル。
。 D
2345 1表
o o O
CO
Figure imgf000050_0001
m. P. CO (Recry. Sol.'3)
Cora. Ex. R1 Y1 Y2 A r ' a b c r,せ A r2
No." No.'2
F— P h 1 2 3 0 4- F-P h 2HCI 146 0- 147. 5(IPA)
D-01 4 HaN N S 4一
H2N N S 4 -F- Ph 1 2 3 0 4-F-P h 1 5 0- 146. O(AcOEt)
D-02 4,5
I, M 、 s 4一 F— p h 1 2 3 0(CH2)20 4-F-P h 一 o i 1
D-03 I
143 0- 144. O(AcOEt)
D-04 4 I N N s 4一 F— P h 1 2 3 0 4-C 1 -P h
3 0 4-M e 0-P h 170 0- 171, 5(AcOEt)
4 HaN N s 4 -F- Ph 1 2
4 HaN N s 4一 F— P h 1 2 3 0 Ph 164 5- 165. 5(AcOEt)
173 0' 175. 0(IPA)
D-07 18 H2N N s 4 -F- Ph 1 2 3 0 4一 HO— Ph 2HBr
45 5- 147. O(AcOEt)
4 H2N N s 4一 F一 P h 1 2 3 0 2-F-P h
F— P h 1 2 3 0 4-F-Ph 33 5- 134. 5(AcOEt) oo D-09 4 HaN N s 3一
N s 3 -F- P h 1 2 3 0(CH2)aO 4-F-P h i 1
D-l 0 5· H?N
F- Ph 1 2 4 0 4-F-P h 34 0- 135. 5(Et20)
D-l 1 4 HsN N s 4一
N s 4一 F— P h 1 3 3 0 4-F-P h 66 0- 167. O(AcOEt)
D-l 2 4 HsN
05 5- 106. 5(AcOEt-Hex)
D-l 3 4 Me UN N s 4一 F- P h 1 2 3 0 4-F-P h
20 5- 122. 0(放^拮晶化）
D-l 4 5·4 M e H N N s 4一 F— P h 1 2 3 0(CHa)20 4 - F - P h
ί I
D-l 5 5 Me N s 4一 F— P h 1 2 3 0 4-F-Ph
5'4 Me N s 4一 F— P h 1 2 3 0(CH2)20 4-F-Ph i 1
D-l 6
化合物 S号。
化合物の合成に fflいた荬 fiE例 ¾号。
Ρίί¾品溶 kK; I P A =イッブロバノール' AcOE =酢酸ェチル， E t2〇 =ジェチルエーテル， He x=へキサン < 爽施例 5の （ 1 ) と同様に合成。 ， „ 、 „
. MR (CDC 13) δ (ρ ρηι) ; 1.45〜1.60 (2Η. m) , 1.71 ~ 1.95 ( 3 H . m) , 2. 15-2.53 (5H, m) , 62-2.7 G (2Η. m) . 3.51-3.64 ( 1 H, m) , 3.7卜 3.83 (211, m . 3.92— 4.03 (2H, m) . 4.82 2H, し r. s, exchangeable r/itli Da0) . 6.94-7.12 (4H, m) . 7.36-7.48 (4H' m) .
MS m/e： 472 (M*+ 1, 100%) .
表 D (梡き）
*6： NMR (CDC 13) δ (p pm) ; 1.45〜1.60 (2H, m) , 1.70' 2.00 (3 H, m) , 2.20 '2.53 (5H, m) , 2 .62-2.75 (2H, m) , 3.54〜3.71 (1 H, m) , 3.73〜3.84 (2H, m) . 3.92-4.03 (2H. m) , 4.83 2H. b r . s exchangeable with D20) , 6.94〜7.03 (3H, m) , 7.14〜7.45 (5H, m) ·
MS m/e 472 (M++ 1, 100%)。
*7 ： MR (CDC 13) δ (p pm) ； 1.72-2.02 (3H. m) , 2.21-2.38 (1 H, m) , 2.46〜2.62 (4H, m) .63 ( 3 H , s) , 2 73-2.85 (2H, m) , 3.08 (2H, t , J =7.1 Hz) , 3.58- 3.72 ( 1 H, m) ， 7.05- 7 .16 (4H. m) . 7 43-7.51 (2H, m) , 7.97-8.05 (2H, m) .
MS m/e； 426 ( +) , 288 (M+- 138， 100%)。
*8： MR (CDC 13) <5 (p pm) ; 1.55〜1.71 (2H, m) . 1.78〜2.02 (3H, m)
.53-2.95 (9H, m) , 3.67〜3.82 (3H, m) , 3.93〜4.04 (2H, m) , 6.95
7.51 (4H, m) .
MS m/e； 471 (ΝΓ + 1 ) . 275 (M - 195, 100%)
O
2
5 H 4
, 6
m (
) 1
. H
, 7 表 Ε HHHHHHHH HHHHHH
Figure imgf000052_0001
NN NNNNNNNNNNNN
Com. Ex. R' Y' Y2 A b C Y3 X1 X2 塩 m. P . CO (Recry. Sol.'3) No.*' No.'2
E-0 1 6 N S P h 2 3 N 0 6 -F H 2HCI 1 48. 5 -1 50. O(IPA)
3 N 0 6一 F H 1 25. 5 -1 27. 0(CH2CI2) E-02 6 N S •P h 2
E-03 6 N S ------ -------- Ph 2 3 N 0 H H 1 41. 0 -1 42. O(IPA)
FFFFFFFFFF FFF
E-04 6 N S F P h 2 3 N 0 6一 C 1 H 1 3 1. 0 -1 32. O(iPA) E-05 6 N S P h 2 3 N 0 6 -Me 0 5-Me 0 1 3 1. 0 - 1 33. O(EtOH-Hex)
-1 41. O(IPA) E-06 6 N S P h 2 4 N 0 6一 F H 1 0. 0
N 0 --1 24. 0(EtOH)
S P h 2 2 N 0 6一 F H 1 22.
E-07 6
〇 E-08 6 N S P h 3 3 N 0 6一 F H 1 65. 0 -166. O(IPA)
E-09 6 N S P h 2 3 N 0 6一 F H 90. 0 ~ 91. 0 (EtOH-Hex)
1 69. 0 -1 72. O(EtOH-Hex) E - 1 0 7 N S Ph 2 3 N s H H
E-l 1 7 N S P h 2 3 N s 6一 F H 1 32. 0 ~ 133. 0 (EtOH-Hex) E-l 2 5·' N S P h 2 3 N NH 6一 F H 96. 0 〜 98. 0(EtOH) E-l 3 4 N S Ph 2 2 2 CH NH H H 233. 5 ~234. 5(1PA) E-l 4 4 N S P h 1 2 2 CH NH H H ァ乇ルファス 's
：化合物 s号。
：化合物の合成に fflいた実施例 S号。
： 晶溶媒； I P A =イ ソプロパノール， E t OH =エタノール， h e x=へキサン
：実施例 5の （ 1 ) と同俅に合成。
： NMR (CDC 13) δ (p pm) ； 1.80 96 ( 1 H, m) , 2· 23〜2.42 ( 1 H, m) , 2.61- 3.40 (8 H, m) , 3 . 58-3.75 ( I II, m) , 4.80 (2H, s , exchangeable with D20) , 7.03〜7.23 (5H. m) . 7.34〜7.49 (3H. m) , 7.60〜7.64 ( 1 H. m) , 8.00 ( 1 H , b r . s , exchangeable with D2O) .
S m/e ； 407 (MM- 1 , 100%) 。
表 F
Figure imgf000053_0001
Conp. Ex. Y1 Y2 A r [α] i。 Tern'3 m. P. CO
No." No. (¾?度) CO (Recry. Sol.*
F-0 1 3 H2N N S 4-F-P h 1 2 + 47. 6 28 1 84. 0 〜 185. 0
F-02 3 I N N S 4-F-P h 1 2 . 0 〜 1 85. 0
F-03 3 HeN N S 4-F-P h 1 2 . 0 〜259. 0
Figure imgf000053_0002
F-04 3 I N N S 4-F-Ph 1 2 H 2HBr - 14. 3 29 255. 0 -258. 0
(c0.903,MeO!I) (IPA)
E
o
CM
Figure imgf000053_0003
1 ：化合物?!?号。
*2 ：化合物の合成に fflいた突 5例 ΐΐ号。
* 3 ：旋光度测定温度。
表 F (枝き）
* 4 ： Ρί ； I Ρ Ε =ジイソプロビルエーテル, I Ρ Α =ィ ソブロバノール， Ac 0 E t二酢酸ェチル。
氺 5 ： NMR (CDC 13) δ (p pm) ； 1.77- 1.95 ( 1 H, m) . 1.97-2.02 (2H. m) , 2.0 1 -2.39 ( 1 H. m) . 2.
47-2.88 (6H, m) , 3.09 (2Η, t , J =7.5 Η ζ) , 3.56-3.70 ( 1 Η, m) , 4.80 (2Η, s , exchangeable with D20) , 7.02-7. 1 2 (3Η, m) , 7.24 ( 1 Η, d d, J =8.8H z, 1.8Η ζ) , 7.41-7.48 (2Η, m) , 7.63 (1 Η , d d, J = 8.8 Η ζ , 5.1 Hz) .
MS m/e ； 44 1 (Μ++ 1 , 1 00%) 。
t
表 G
Com. Ex. R， Y1 Y2
Figure imgf000055_0001
CO (Recry. Sol.'3)
No.'1 o.'
G- 01 4 H2N N S 4- F-P h 1 2 2 H H 181. 0-182. 5(CH2C12)
G- 02 4 H2 N S 4- F-P h 1 2 3 H H ァモルファス' 4
G- 03 4 H2N N S 4- F-P h 1 2 4 H H 141. 5-142. 5(CH2C12-Et20)
G - 04 4 H2N N S 4- F-P h 1 2 5 H H 140. 5-141. 5(AcOEt)
ω G - 05 4 IhN N s 4- 1 2 4 4- C 1 H 149. 0-150. 0(Et20)
G - 06 4 HeN N s 4- 1 2 4 4- F H 142. 0-143. O(Et20)
* 1 ：化合物 s号。
*2：化合物の合成に； Πいた莢施例岙号。
*3： Ρί結晶溶媒： E t20=ジェチルェ一テル， Ac OE t =齚酸ェチル。
*4： NMR (CDC I 3) δ (p pm) ； 1.73-1.95 (3H, m) , 2.12〜2.30 ( 1 Η, m) , 2.45-2.61 (411, m) , 2.70-2.82 (2Η, m) , 3.43-3.60 (1 Η, m) , 3.82 (2Η, t, J =7.2Η ζ) , 4.79 (2H, b r . s , exchangeable with D20) , 7.03〜 7.12 (2H, m) , 7.27〜7.47 (2H, m) . 7.68-7• 74 (2H, m) , 7.80~ 7.86 (2H. m) .
MS m/e ; 451 (M++ 1 , 100%)。
表 Η
Con. Ex. R1 Y1
Figure imgf000056_0001
No.' No.'2
NNNNNNNN
N S 4-F-P h 2 3 CH=CH H H 232, 0-234. O(EtOII)
01 4
210, 0-212. 0(EtOH) 02 4 N S 4-F-P h 2 3 CH2-CH2 H H
177, 0-179. O(EtOII) 03 4 N s 4-F-P h 2 3 CH = CH 2-F H
ΟΊ 168. 0-- 170. O(EtOII)
04 4 N s 4-F-P h 2 3 CH2-CH2 2-F H
05 4 N s 4-F-P h 2 4 CH2-CH2 2-F H 147. 0-148. O(EtOII) 06 4 N s 4-F-P h 2 3 NH H H 188, 0-190. O(EtOII)
Η - 07 5" N s 4-F-P h 2 3 CH2 H H 231. 0-233. O(EtOH) Η-08 5' N s 4-F-P h 2 3 CH2 2-F H 185, 0-187. O(EtOH)
* 1 ：化合物 s号。
*2 ：化合物の合成に川いた実施例悉号。
氺 3 ：洱拮¾溶媒； E t 0 H =エタノール =
氺 4 ：荬施例 5の （1 ) と同様に合成。
表 I
Figure imgf000057_0001
5 *3)
n
Figure imgf000057_0002
' l：化合物 2?^。
2 ：化合物の合成に川いた ¾M5例? 5号。
3： Ρίίέ:品 ¾ '媒： E t 0 Η = トルエン， ロパノール， ジイソプロビルエーテル， エタノール' P h C H3： I P A =イ ソプ I P E = Ac OE t
=酢 03ェチル。
* 4 ：結晶化溶媒。
表 J
Figure imgf000058_0001
Com. No.'1 Ex. No.'2 A r2 R4 塩 m. P . CO (Recry. Sol.'3)
J-01 13 4-F-Ph H HC1 184.
J-02 13 C COO 4-C 1 -Ph H HC1 207.
J-03 13 4-B r-P h H HCI 207.
Figure imgf000058_0002
〇
CD J-04 13 4-Me O-P h H HC1 178.
J-05 13 H HCI 199.
J-06 13 2-F-Phで H HCI 196.
J- 07 13 H HCI 138. 0 139. Ο(ΙΡΑ-ΙΡΕ)
J - 08 13 4-F-Ph Me HCI 137. ネ 1 ：化合物番号。
氺 2：化合物の合成に用いた実施例番号。
氺 3 : ??結晶溶媒； Ι ΡΑ =イソプロパノ 'ル， I Ρ Ε =ジイソブロビルエーテル c
ο o o〇 〇 O C o 〇O C
0 0 C 〇D00 0 0
〇 〇
表 κ
ス
〇
〇〇
Figure imgf000059_0001
Com. Ex. Y' Y2 A r 1 c d B'-B2 e A r≥ 塩 m. P . CO (Recry. Sol.'3) No.*1 No.'2
K-01 14, 15 HaN N S 4-F-Ph 2 2 CHs-CH 0 0 4-F-Ph ― 203. 5〜205. O(AcOEt)
K- 02 15'" H2N N S 4-F-Ph 2 2 CHa-CH 0 0(CH2)20 4-F-Ph 一 127. 0-129. 0 (EtOII-Hex)
K-03 14 Hi N S 4-F-Ph 3 2 CHs-CH 0 0 4-F-P h ― 144. 145. 5(Et20)
K-04 14 H2N N s 4-F-Ph 2 2 CHi-CH 0 H2 P h 一 163. 164. 5(AcOEt)
1 H2N N s 4-F-P h 2 2 CHa-N 0 H2 4-F-Ph 一 161. 162. O(AcOEt-Hex)
14 H2 N N s 4-F-P h 2 2 CH2-N 0 0 4-F-Ph ― 170. 171. 5(AcOEt)
K-07 15 H2 N N s 4-F-P h 2 2 CH = C 0 0 4-F-Ph ― 170. 0-- 176. 5(AcOEt.dec.)
5-188. 5(AcOEt) σι K-0 1 Λ H2N N s 4-F-P h 2 2 CHi-CH 0 0 4-C 1 -Ph ― 187.
1 H2 N N s 4-F-P h 2 2 CHa-CH 0 0 P h ― 173. 5-174. 5(IPE)
K-l 14 H2 N N s P h 2 2 CH2-CH 0 0 4-F-Ph ― 169. 5-170. 5(AcOEt)
K-l 1 14 HaN N S 4-B r-P h 2 2 CHa-CH 0 0 4-F-Ph - 179. 180. 5(AcOEt)
K-l 2 14 Ha N S 4 - C 1 -P h 2 2 CHs-CH 0 0 4-F-Ph 180. 181. O(AcOEt)
K-l 3 1 HaN N S 4-Me-P h 2 2 CH2-CH 0 0 4-F-P h 167. 168. 5(AcOEt)
K-l 4 1 HaN N s 4-Me 0-P h 2 2 CHa-CH 0 0 4-F-Ph 154. 155. 5(AcOEt)
K-l 5 14 I N s 4-F-P h 2 2 CHa-CH 0 0 4-B r-P h 189. 0-190. O(AcOEt)
K-l 6 1 H2N N s 4-F-Ph 2 2 CHa-CH 0 0 4- Me- Ph 184. 5-186. 5(AcOEt)
K-l 7 1 HsN N s 4-F-Ph 2 2 CHa-CH 0 0 4-Me 0-P h 183. 184. O(AcOEt)
K - I 8 1 I N N s 4-F-P h 2 2 CHs-CH 0 Clla 4-F-Ph 131. 132. 5(IPE)
- 19 14 Me N s 4-F-P h 2 2 CH2-CH 0 0 4-F-P h 2IIC1 197. 201. O(Et20'6,dec.)
K-20 14 M e N s 4-1 -P !i 2 2 CH2-CH 0 0 4-C l-Ph 90. 91. 5(IPE-llex)
K-21 1 e M s 4-F-P 2 CHa-CH 0 0 4-B r-Ph 100. 102. 5(IPE)
K-22 1 Me N s 4-F-P h 2 CH2-CH 0 0 4--MeO-P h 109. 11 o. O(IPE)
K-23 14 M e N s 4-F-P h 2 2 CHa-CH 0 0 2, 4-F2-Ph 102. 0-103. 5(IPE-Hex)
K-24 1 M e N s 4-F-P h 2 2 CHi-CH 0 0 Ph 78. 5〜 79. 5(IPE-!lex)
表 K (梡き） (CH ス
Figure imgf000060_0001
-N I 2-(CH2)e— C— A
Zi
o t o B1
Com. Ex. R' Y' Y! 1 A r' c d B'- B2 e z3 z A IS m. P . CO (Recry. Sol.'3) No.'1 No.'2
1 4 Me N S 2 2 CH2 -CH 0 0 4-Me-P h 86. 0 - - 87. O(IPE-Hex)
1 Me N S 4-C 1 - P 2 2 CHi -CH 0 0 4-F-Ph 80. 5- - 8 1. 5(IPE-Hex)
14 Me N s 4-B r-P h 2 2 CHJ -C H 0 0 4-F-P h 101 . 5- -102. 5(IPE-Hex)
Figure imgf000060_0002
1 4 Me N s 4-MeO-Ph 2 2 CHi -CH 0 0 4-F-Ph 109. 5 -1 10. 5(!PE)
1 4 Me N s 4-Me-Ph 2 2 CHz -CH 0 0 4-F-Ph 92. 5 - 93. 5(IPE-Hex)
1 4 Me N s Ph 2 2 CHa- -CH 0 0 4-F-Ph 85. 0 85. 5(IPE-Hex)
K - 3 1 1 4 Me N s 3-Br-4-MeO-Ph 2 2 CH2 -CH 0 0 4-F-P h 1 10. 0 -1 1 1. O(IPE)
1 4 Me N s 2 2 CHz -CH 0 CHi 4-F-P h 92. 5- 93. 5 (Hex) i 4 H N s 4-F-Ph 2 2 CHa- -CH 0 0 94. 0- ' 95. O(IPE)
00 K - 34 1 4 H N s T3 2 2 CH2- -CH 0 0 P 1 15. 0- '1 16. O(IPE)
14 P h N s 3" 2 2 CHa- CH 0 0 4-F-P h 1 10. 0- - 1 1 1. O(IPE-Hex) 4 Me NH N s 4-F-P 2 2 CHa- CH 0 0 136. 5- -137. 5(IPE)
1 5 HaN N s 4-F-Ph 2 1 CH2- CH 1 0 155. 0- Ί 56. O(AcOEt-Hex)
K-38 1 5'4 HaN N s 2 1 CH2- CH 1 0(CH2)20 4-F-Ph o i l '6
* 1 ：化合物 S号。
--2 ：化合物の台成に; 11いた英施例 ¾?号。
ホ3 ： ΠϊίΛ品溶 Κ； A c 0Ε t =酢¾ェチル， E t OH =エタノール， He x=へキサン， E 0 =ジェチルェ一テル， I P E =ジイ ソプロビルェ 一テル， d e c, 二分 β。
ホ ： ¾施例 15の （ 1 ) と同 :に合成。
：:: 5 ： 品化溶^。
ホ G : NMR (CDC ) 5 ( P pm) ； 1.32-1.50 ( 1 H. m) , 1.85- ■2.04 (4H, m) , 2.10 -2. 44 (3H, m) , .50-2.91 (5H, m) . 3.67-3.81 (2H, m) , 3.80· -4.03 (2H, m) , 4.82 (2H. b r. s , exchangeable with D20) , 0.95-7.08 (4H, m) , 7.33〜 7.51 (4H. m) .
MS m/e ； 472 (M4 + 1) , 264 (M+-207, 100%) <
a.
3"
6 S
24FP h 7.c 8 83 O. II- l
23 2 F P<) 9〇 925AC0t. I
Γ" Γ" 「 r r r
2 S
CO CD Z Z Z 2
2： 2
I- AcOE—.—-— I- l——>
h一 7 7CT.5 l I- h 8一 § 870.—I
0 AcO .E1-
o ai
x x
Figure imgf000061_0001
£9.00/96df/XDd 0t£6ll96 ΟΆ 表し
」 - ！J
1
しつ
Figure imgf000062_0001
Com. Ex. R1 Y' Y2 Ar 1 c Ar2 m. p. (°C) (Recry. Sol.*3) Noノ1 No.'2
16 Me N S 4一 F— P h 2 4-Br-Ph H 88. o〜 89. 0 (IPE)
L- 26 16 Me N s 4一 F— P 2 4-MeO-Ph H 108. o〜 109. 0 (IPE)
I.- 27 1 G Me N s 4一 F— P 2 H 67. 5~ 68. 5 (Hex)
I.~ 28 1 G Me N s 4 - F- P h 2 H Z!ICl 107. 5〜 109. 0 (AcOEt-!!ex*4)
CT3 1 ϋ Me N s 4一 F— P h 2 H 2 ci 102. 0〜 103. 0 (AcOEt-Hex*")
〇 し一 30 16 Me N s 4一 F— P h 2 P h H 2IIC1 200. 0~ 201. 5 (AcOEt")
I. -31 】 6 Me N s 4一 F— P h 2 4 - F - P h Me 2IIC1 203. 0~ 205. 0 (AcOEt.つ
L - 32 16 H N s 4 — F— P h 2 4-F-P h H 2I1C1 162. 0〜 163. 5 (AcOEt-llex*4)
L - 33 16 U N s 4一 F— P h 2 P h H 2IIC1 99. 0~ 105. 0 (AcOEt-llex"*)
L - 34 1 G P h N s 4一 F— P h 2 H 1 15. 0〜 1 16. 0 (IPE- Hex) し一 3 i") 1 G Me H N N s 4一 F— P h 2 4-F-Ph II 135. 5~ 136. 5 (IPE)
* 1 ：化合物番号。
* 2：化合物の合成に fflいた実施例番号。 寸
* 3：丙¾晶溶媒； A c 0 E t =鲊酸ェチル， I P E二ジイソプロ 1ピルエーテル. Hex=へキサン， Et0fl=ェクノ一ル，
E tz 0 =ジェチルエーテル。 o
* 4：結晶化溶媒。 , a
試験例 レセブタ-結合実験
1. ドーパミン 受容体結合実験
受容体標品としてヒト D 4.2 受容体を発現させたチヤィニーズハムスタ一卵巣 (CHO) 細胞膜を用いた。
[3H] 標識リガンドとして [3H! スピペロンを用いた。
[3H] 標識リガンドを闬いた結合反応は、 Eur. J. Pharmacol.. 233, 173 (1993) に記載された以下の方法で行った。
ヒト D4.2 受容体結合試験： ヒト D4.2 受容体を発現させた CHO細胞膜、 [3Hl スピペロン （0. 5nM) 及び被験薬を、 5mM EDTA、 1. 5mM 塩化カルシウム、 5mM塩化力リゥム及び 12 OmM塩化ナトリゥムを含む 5〇 mM卜リス塩酸緩衝液 （pH7. 4) 中、 27 eCで 2時間反応させた。
反応終了後、 ガラスフィルター （GFZB) に吸引濾過し、 瀘紙の放射能を液 体シンチレ—シヨンスぺク卜ルメー夕一にて測定した。
10 Mハロペリ ドール存在下で反応させたときの結合を、 [3H1 スピペロン の非特異結合とし、 総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。 一定濃度の [3H] スピペロンと濃度を変えた被験薬を前記の条件で反応させることで抑制曲 線を得、 この抑制曲線から [3H] スビペロン結合を 50%抑制する被験薬の濃度 ( I Cso) を求め、 結果を表 Mに示した。
2. ドーパミン D2 受容体結合実験
受容体標品としてラッ 卜線条体膜を用いた。
[3H] 標識リガンドとして [3H1 ラクロブリ ドを用いた。
[3H] 標識リガンドを用いた結合反応は、 ol. Pharmacol. , 43, 749 (1993) に記載された以下の方法で行った。
受容体標品の調製： ラッ 卜線条体を 50 mMトリス塩酸緩衝液 （ P H 7. 4) でホモジナイズし、 48， 000 gで遠心分離し、 沈渣をトリス塩酸緩衝液で 1度洗浄した。 沈渣を 120 mM塩化ナトリウム、 5 mM塩化力リウム、 2 塩化カルシウム及び 1 mM塩化マグネシウムを含む 5 OmMトリス塩酸緩衝液 (pH7. 4) に懸濁し、 膜標品とした。
ド一パミン D2 受容休結合実験：膜橒品 （0. 5mgタンパク質/ m l ) 、 [3H] ラクロブリ ド （I nM) 及び被験薬を、 25 °Cで 1時間反応させた。 反応終了後、 ガラスフィルタ— （GFZB) に吸引 過し、 攄紙の放射能を液 体シンチレーションスぺクトルメーターにて測定した。
10 /liMハロペリ ドール存在下で反応させたときの結合を、 [3H】 ラクロプリ ドの非特異結合とし、 総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。 一定濃度 の Hi ラクロプリ ドと濃度を変えた被験薬を前記の条件で反応させることで抑 制曲線を得、 この抑制曲線から [3H] ラクロプリ ド結合を 50%抑制する被験薬 の濃度 （I CS。） を求め、 結果を表 Mに示した。
表 M
I 50 (nM) 化合物
D4 D2
B 1 9 55 9 R « q c o 2 81 1 > 1000 c o 3 9 Q C 2 7
T) o 2 O ·
D o 9 Q o Q · A
D o 9 39 o 1 70 7
D 1 3 1 2 6 ■
D 1 A u
F 9 1 o • Q P 1
V o q 7 7 1 Π Π 0 U
E 1 0 1 3 Q q 7 7
E i 1. 1 7 22 Q 7 7
F o 1 1 5
F o 7 1 1 29 Ω
H 9 1 > ζ 1 0 Ω 0 υ
H o . fi 1 4 > ζ 1 π Ω Ω i. o 4 *"t Ρ 7 i
H o 7 β q n ζ
H n o Q * A **t 7 1 i \ n 1 7 Q 9 947 7 t
4 A
o o Q q • ム ζ
K q A 9 • o Pi Q q Q
K 1 0 ft 70 00 Q7
K 1 1 > 1 n Ω Ω
K 1 1 Q «j
K ― 1 8 2〇 . 1 〉 1000
K 1 9 8 . 70 129. 2
K 2 0 5 - 46 > 1000
2 1 1 1 . 5 〉 1000
K 2 2 38 . 5 > 1000
K 2 3 1 1 . 5 〉 1000
2 4 5 . 99 432. 9
K 2 r-
5 D . 46 521. 4
K 2 6 4 . 53 32. 0
K 2 7 4 . 98 26. 6
K 8 1 . 63 67. 3
K 2 9 2 . 36 24. 2
K 3 0 2 . 15 225. 7 表 M (続き）
Figure imgf000066_0001
化合物
D2
K - 3 1 o 705 271 Q
Κ 一 3 2 12 > 1 n n n
Κ - 3 3 2 Ί R 1 1 ί， 7
Κ - 3 4 20 1 247 7
Κ - 3 5 39 n 2 n ^ · 7
Κ - 3 6 3 43 73 Q
Κ - 3 7 10 . 5 4
L - 0 1 2 . 85 225 7
L - 0 2 38 . 5 394 4
L - 0 3 22 . 1 628. o
L - 0 4 13 . 9 830. 2
L 一 0 5 18 . 3 〉 1000
L - 0 6 4 . 13 689 3
L - 0 7 22 . l 1000
L 一 0 8 73 . g > 1 n n n
L 一 1 0 29 . 2 756.
L - 1 1 2 • 85 6-f 89
L - 1 2 2 3 R fiフ fi n
L 一 1 3 24 2 2 q fi 4
L - 1 4 7 P. 1 n n n
L - 1 5 7 Q 9 > Ί n n u Γ) し 一 1 7 1 2 R > z 1 n n D
L - 1 8 q 1 n Ω Π
L 一 1 9 16 . 7 Β fi q
L - 2 o 7 22 1 n n n
L - 2 1 2 60 72 9
L - 2 2 13 9 〉 1000
L 一 2 3 3 . 13 > 1000
L 一 2 4 1 1 . 5 > 1〇 00
L - 2 5 29 . 2 > 1000 し 一 2 6 16 . 7 > 1000 し 一 2 7 1 . 96 > 1000
L 一 2 8 5 . 99 > 1000
L - 2 9 10 . 5 689. 3
L - 3 0 2 . 60 〉 1〇 00
L - 3 1 16 . 7 > 1000
L - 3 2 6 . 58 > 1 000
L - 3 3 3 . 43 > 1000
L - 3 5 2 . 15 756. 5 クロザピン 130 . 0 394. 4 産業上の利用可能性 本発明の化合物は、 ドーパミン 受容体に対しては優れた親和性を示す一 方、 ド一パミン D 2受容体に対する親和性は低く、 優れた分離性を示す。
従って、 本発明の化合物は、 精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問 題行動等の疾患の予防及び治療剤として有用であり、 かつ副作用である錐体外路 障害を伴わない薬剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （I
Figure imgf000068_0001
[式中、 Ar' は、 置換もしくは非置換のフヱニル基又はチェ二ル基を表し、 Y1 及び Y2 は、 互いに異なって窒素原子又は硫黄原子を表し、 R' は、 水素原 子、 炭素数 1~5のアルキル基、 フユニル基、 又は非置換の、 もしくは炭素数 1〜5のアルキル基でモノもしくはジ置換されたアミノ基を表し、
R2 は、 式 （i ) ：
Figure imgf000068_0002
(式中、 aは、 1〜3の整数を表し、 bは 2又は 3を表し、
R3 は、
(1) 水素原子、 置換もしくは非置換の炭素数 1〜7のアルキル基、 置換もしくは 非置換の炭素数 3 ~ 7のアルケニル基、 炭素数 3〜 7のアルキニル基又は炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、
(2) 式： ― （CH2 ) c 一 C— Ar2
Ζ' Ζ2
(式中、 は、 1~5の整数を表し、 Ar2 は、 置換もしくは非置換のフヱニル 基又はチェ二ル基を表し、 Z' 及び Z2 は、 同一又は異なって炭素数 1〜5のァ ルコキシ基を表すか、 あるいは共同してォキソ基又は炭素数 2〜3のアルキレン ジォキシ基を表す。 ）
で示される基、
(3) 式：
Figure imgf000069_0001
(式中、 cは、 前記と同意義であり、 X1 及び X2 は、 同一又は異なって水素原 子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基又は水酸基を表す。 ) で示される基、
(4) 式：
一 (CH2
Figure imgf000069_0002
(式中、 c、 X1 及び X2 は、 前記と同意義であり、 Y3 は、 N又は CHを表 し、 Y4 は、 酸素原子、 ィォゥ原子又は NHを表す。 ） i i
で示される基、 又は
(5) 式：
一 (CH2 ) c
Figure imgf000069_0003
(式中、 c、 X1 及び X2 は、 前記と同意義であり、 Y5 は、 CH2 -CH CH = CH、 CH2 又は NHを表す。 ）
で示される基を表す。 ）
で示される基、
式 (ϋ) ：
( H 2 )
/ \
一 (CH2 ) c -N B2 - B3 - Ar
/
B1 (式中、 c及び Ar2 は、 前記と同意義であり、 は、 1又は 2を表し、 B' - Β2 は、 CH2 — CH、 CH = C又は CH2 — Nを表し、 B3 は、 式：
一 (CH2 ) e 一 C一
Z3
(式中、 eは 0又は 1を表し、 Z3 及び Z4 は、 共に水素原子を表すか、 同一又 は異なって炭素数 1〜5のアルコキシ基を表すか、 又は共同してォキソ基、 メチ レン基又は炭素数 2〜3のアルキレンジォキシ基を表す。 ）
で示される基を表す。 ）
で示される基、 又は
式 (iii) ：
(CH2 ) c 一 N (iii)
Figure imgf000070_0001
(式中、 c及び Ar2 は、 前記と同意義であり、 R4 は、 水素原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基又は置換もしくは非置換のフュ二ル基を表す。 ）
で示される基を表す。 ]
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2. 前記式 （I) において、 Y1 力 ^窒素原子であり、 Y2 が硫黄原子である請求 の範囲第 1項記載の化合物。
3. 式 （ I一 i一 1 ) ：
R (I 一 1 )
Figure imgf000070_0002
(式中、 Ar' 、 Y' 、 Y2 、 R1 、 a及び bは、 請求の範囲第 1項と同意義で あり、 R5 は、 水素原子、 置換もしくは非置換の炭素数 1〜7のアルキル基、 置 換もしくは非置換の炭素数 3~7のアルケニル基、 炭素数 3〜 7のアルキニル基 又は炭素数 2〜7のアルコキシカルボ二ル基を表す。 ）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
4. 前記式 （I一 i一 1 ) において、 Ar' が、 ハロゲン原子及び炭素数 1〜5 のアルコキシ基から任意に選択された 1もしくは 2個で置換されたフヱニル基又 はフエニル基であり、 Y' 力窒素原子であり、 Υ2 が硫黄原子であり、 R1 が、 水素原子、 炭素^ U〜5のアルキル基、 アミノ基又は炭素数 1〜5のモノアルキ ルァミノ基であり、 R5 力 「ハロゲン原子及び炭素数 1〜5のアルコキシ基か ら任意に選択された 1もしくは 2個で置換されたフヱニル基又はフヱニル基」 よ り選択された 1もしくは 2個でその末端が置換された炭素数 1〜 6のアルキル 基、 「ハロゲン原子及び炭素数 1〜5のアルコキシ基から任意に選択された 1も しくは 2個で置換されたフェニル基又はフェニル基」 より選択された 1もしくは 2個でその末端が置換された炭素数 3〜 5のアルケニル基、 又は炭素数 2〜 7の アルコキシ力ルポニル基である請求の範囲第 3項記載の化合物。
5. 式 （I一 i一 2) ：
Figure imgf000071_0001
(式中、 Ar 1 、 Ar 2 、 Y1 、 Y2 、 R' 、 a、 b、 c、 Z1 及び Z2 は、 請 求の範囲第 1項と同意義である。 ）
で示されるチアゾ一ル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
6. 前記式 （I一 i— 2) において、 Ar1 及び A r 2 力 同一又は異なって非 置換の、 又は 1個もしくは 2個のハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、
Y1 が窒素原子であり、 Y2 カ 1黄原子であり、 R1 が、 水素原子、 炭素数 1〜
5のアルキル基、 ァミノ基又は炭素数 1〜 5のモノアルキルアミノ基であり、
Z' 及び Z2 が共同してォキソ基である請求の範囲第 5項記載の化合物。
7. 式 （ I一 i— 4 ) ：
Figure imgf000072_0001
(I - i - 4)
(式中、 A r ' 、 Y 1 、 Y2 、 Y3 、 Y4 R 1 、 a, b、 c、 X1 及び X は、 請求の範囲第 1項と同意義である。 ）
で示されるチアゾ一ル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
8. 前記式 （I— i一 4) において、 Ar ' が、 非置換の、 又は 1個もしくは 2 個のハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 Y1 力窒素原子であり、 Υ2 が硫黄原子であり、 R1 が、 水素原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 アミノ基又 は炭素数 1〜 5のモノアルキルアミノ基である請求の範囲第 Ί項記載の化合物。
9. 式 （ I 11
Figure imgf000072_0002
(式中、 Ar' s Ar^ Y' Ys R' C^ c B' B2 及び B3 は、 請求の範囲第 1項と同意義である。 ）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
10. 前記式 （I— ii) において、 Ar1 及び Ar2 が、 同一又は異なってハロ ゲン原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1~5のアルコキシ基、 水酸基及 び卜リフルォロメチル基から任意に選択された 1もしくは 2個で置換されたフエ ニル基又はフユニル基であり、 Y1 が窒素原子であり、 Y2 が硫黄原子であり、 R1 が、 水素原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 アミノ基又は炭素数 1~5のモ ノアルキルアミノ基である請求の範囲第 9項記載の化合物。
1 1. 前記式 （I— ii) において、 Ar1 及び Ar2 が、 同一又は異なってハロ ゲン原子及び炭素数 1〜 5のアルコキシ基から任意に選択された 1もしくは 2個
7 〇 で置換されたフヱニル基又はフヱニル基であり、 Y' が窒素原子であり、 Y2 が 硫黄原子であり、 cが 2又は 3であり、 B' -B2 が CH2 - CHであり、 B3 が COであり、 R' が、 水素原子、 メチル基、 アミノ基又はメチルァミノ基であ る請求の範囲第 9項記載の化合物。
12. 式 （ I一 iii ) ：
( I一 iii
Figure imgf000073_0001
(式中、 Ar1 、 Ar2 、 Y1 、 Y2 、 R1 、 R4 及び cは、 請求の範囲第 1項 と同意義である。 ）
で示されるチアゾ一ル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
13. 前記式 （I一 iii ) において、 Ar1 及び Ar2 が、 同一又は異なってハ ロゲン原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基、 水酸基 及びトリフルォロメチル基から任意に選択された 1もしくは 2個で置換された フエニル基又はフエニル基であり、 Y' が窒素原子であり、 Y2 が硫黄原子であ り、 R1 が、 水素原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 アミノ基又は炭素数 1〜5 のモノアルキルアミノ基である請求の範囲第 12項記載の化合物。
14. 前記式 （ I一 iii ) において、 Ar 1 及び Ar2 が、 同一又は異なって ハロゲン原子及び炭素数 1〜 5のアルコキシ基から任意に選択された 1もしくは 2個で置換されたフエニル基又はフヱニル基であり、 Y' が窒素原子であり、 Y2 が硫黄原子であり、 c力 ^2又は 3であり、 R1 が、 水素原子、 メチル基、 ァ ミノ基又はメチルァミノ基であり、 R4 力、 水素原子、 炭素数 1〜 5のアルキル 基、 又はハロゲン原子で置換されたフヱニル基もしくはフエニル基である請求の 範囲第 12項記載の化合物。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998012195A1 (fr) * 1996-09-20 1998-03-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives du 2-carbonylthiazole et leur utilisation
US6946478B2 (en) * 1999-03-26 2005-09-20 Astrazeneca Ab Compounds
US7265227B2 (en) 2001-07-23 2007-09-04 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
US7304077B2 (en) 2000-09-04 2007-12-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7348341B2 (en) 2000-05-31 2008-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008156601A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Amgen Inc. Tricyclic inhibitors of hydroxysteroid dehydrogenases

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1065205T3 (da) * 1998-03-18 2003-06-23 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Heteroaromatiske derivater
ES2222411T3 (es) * 1998-03-18 2005-02-01 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Derivados aromaheterociclicos para utilizacion como antagonistas de receptor d4 de dopamina.
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
US6951849B2 (en) 2001-10-02 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
EP1432420B1 (en) * 2001-10-02 2011-07-13 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
WO2011156246A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
CN104337812B (zh) * 2013-07-29 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6212768A (ja) * 1985-06-22 1987-01-21 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 新規チアゾ−ル類、その製法および医薬
JPS63243079A (ja) * 1987-03-27 1988-10-07 Sankyo Co Ltd チアゾ−ル誘導体
JPH05345772A (ja) * 1992-03-06 1993-12-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規複素環化合物
JPH06500794A (ja) * 1991-03-28 1994-01-27 エーザイ株式会社 複素環式−環式アミン誘導体
JPH072850A (ja) * 1993-03-05 1995-01-06 Adir 新規（アリール（アルキル）カルボニル）ヘテロ環状 化合物
JPH07501075A (ja) * 1991-11-20 1995-02-02 ワーナー−ランバート・コンパニー 中枢神経系剤としての１，３−置換シクロアルケンおよびシクロアルカン
WO1995008533A1 (fr) * 1993-09-21 1995-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide
JPH07188215A (ja) * 1993-12-28 1995-07-25 Meiji Seika Kaisha Ltd アゾール誘導体及びその塩
JPH07258252A (ja) * 1994-03-16 1995-10-09 Meiji Seika Kaisha Ltd チアゾール化合物およびその塩

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3703435A1 (de) * 1987-02-05 1988-08-18 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3923675A1 (de) * 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
GB9026257D0 (en) * 1990-12-03 1991-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives and their preparation
JPH04352770A (ja) * 1991-05-30 1992-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アミノアルキルチアゾール誘導体

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6212768A (ja) * 1985-06-22 1987-01-21 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 新規チアゾ−ル類、その製法および医薬
JPS63243079A (ja) * 1987-03-27 1988-10-07 Sankyo Co Ltd チアゾ−ル誘導体
JPH06500794A (ja) * 1991-03-28 1994-01-27 エーザイ株式会社 複素環式−環式アミン誘導体
JPH07501075A (ja) * 1991-11-20 1995-02-02 ワーナー−ランバート・コンパニー 中枢神経系剤としての１，３−置換シクロアルケンおよびシクロアルカン
JPH05345772A (ja) * 1992-03-06 1993-12-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規複素環化合物
JPH06279413A (ja) * 1992-03-06 1994-10-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規複素環化合物
JPH072850A (ja) * 1993-03-05 1995-01-06 Adir 新規（アリール（アルキル）カルボニル）ヘテロ環状 化合物
WO1995008533A1 (fr) * 1993-09-21 1995-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide
JPH07188215A (ja) * 1993-12-28 1995-07-25 Meiji Seika Kaisha Ltd アゾール誘導体及びその塩
JPH07258252A (ja) * 1994-03-16 1995-10-09 Meiji Seika Kaisha Ltd チアゾール化合物およびその塩

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0816362A4 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998012195A1 (fr) * 1996-09-20 1998-03-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives du 2-carbonylthiazole et leur utilisation
US6166033A (en) * 1996-09-20 2000-12-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-carbonylthiazole derivatives and use of the same
CN1088707C (zh) * 1996-09-20 2002-08-07 大正制药株式会社 2－羰基噻唑衍生物及其用途
US6946478B2 (en) * 1999-03-26 2005-09-20 Astrazeneca Ab Compounds
US7348341B2 (en) 2000-05-31 2008-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7304077B2 (en) 2000-09-04 2007-12-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7265227B2 (en) 2001-07-23 2007-09-04 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
WO2008156601A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Amgen Inc. Tricyclic inhibitors of hydroxysteroid dehydrogenases
US8765788B2 (en) 2007-06-14 2014-07-01 Amgen Inc. Tricyclic inhibitors of hydroxysteroid dehydrogenases

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