Procédé pour l'obtention de lactone sesquiterpénique et notamment de parthenolide.
La présente invention concerne un procédé d'obtention de lactone sesquiterpénique et notainment de parthenolide.
Plus spécialement, l'invention concerne l'extraction d'une fraction riche en parthenolide à partir de la partie aérienne de végétaux contenant naturellement ce composé et plus spécialement à partir de la grande camomille.
Le parthenolide correspond à la formule développée ci-après
Parthenolide
Le parthenolide est une lactone sesquiterpénique possédant des propriétés pharmacologiques et connue pour réduire notamment la fréquence et l'intensité des céphalées et migraines.
La grande camomille ou Tanacetum parthenium (L. ) Schulz- Bip; Synonymes .: Chrysanthemu parthenium (L. ) Bernh, Leu- canthemu parthenium Smith, Anthémis colala L. peut contenir jusqu'à 0,6 % de parthenolide. Cette Asteraceae, originaire du Caucase est actuellement répandue en Europe
FEUILLE DE REMP ACEMENT
et dans une partie du continent américain. Depuis fort longtemps elle est utilisée au Royaume Uni en médecine populaire pour traiter la fièvre (d'où son nom Fever few) , l'arthrite et toutes les douleurs de la tête. Plusieurs études cliniques récentes semblent confirmer l'intérêt de ce composé selon son usage traditionnel en impliquant directement les lactones sesquiterpéniques, dont le parthenolide,, principe actif majoritaire de cette plante. En raison de la fragilité extrême des lactones sesqui- terpéniques, la fabrication et la commercialisation d'extraits riches en parthenolide sont très délicates. De plus, compte tenu des contraintes réglementaires sur les solvants résiduels acceptables dans les médicaments, il est souhaitable d'avoir recours à une technique d'extraction douce et sans solvants organiques.
L'invention vise à mettre en oeuvre un procédé d'obtention des lactones sesquiterpéniques et notamment du parthenolide à partir d'un milieu d'extraction constitué de fluides supercritiques ou de liquides sous pression.
Il a été constaté en effet que l'utilisation de cette technique était particulièrement adaptée à l'extraction de composés sensibles et dont l'intégrité doit être respectée- afin d'assurer la conservation de leurs propriétés pharma- cologiques.
A cet effet, l'invention concerne un procédé d'obtention de lactone sesquiterpénique et notamment de parthenolide, procédé évitant la dégradation du composé en cours d'extraction, et le procédé est caractérisé par la sélection des végétaux contenant le composé recherché et mis en contact avec un fluide d'extraction par mise en solution du composé recherché et ledit fluide d'extraction est constitué d'un fluide supercritique ou un liquide sous pression, on retire le fluide d'extraction après un temps
FEUILLE DE RΞMFLAΓ Γ IENT
de contact approprié et on modifie les conditions de température et/ou de pression de façon à abaisser le pouvoir solvant du fluide d'extraction alors porté à l'état gazeux et évacué, le composé recherché étant recueilli sous forme d'extrait solide, pâteux ou liquide.
Selon une forme de réalisation avantageuse de l'invention, les produits végétaux à partir desquels on opère l'extrac¬ tion sont constitués de la partie aérienne de la plante dénommée grande camomille.
Plus spécialement, dans le cadre de la mise en oeuvre de l'invention, dans le cadre des fluides supercritiques ou de leur mélange, les conditions de pression et de température sont telles que la pression est supérieure à la pression critique et la température est supérieure à la température critique.
Dans le cas des liquides sous pression, les conditions de pression et de température sont telles que la pression est inférieure ou supérieure à la pression critique et la tem¬ pérature est inférieure à la température critique.
L'invention utilise les propriétés des fluides supercri- tiques ou des liquides sous pression présentant, dans des conditions de température et de pression appropriées et suffisantes, un pouvoir de dissolution accru vis-à-vis de constituants tout en limitant les risques de dégradation de composés sensibles à l'action de solvants organiques ou thermosensibles ou encore sensibles à l'oxydation.
Selon une forme avantageuse de mise en oeuvre de l'invention le fluide d'extraction comporte un pourcentage compris entre 0 et 20 % de co-solvant.
Et notamment le co-solvant est constitué d'eau ou d ' un solvant organique notamment d'éthanol .
P ACEMENT
Une forme de réalisation avantageuse de l'invention utilise le gaz carbonique à l'état de fluide supercritique ou de liquide sous pression.
On sait que ce produit présente les particularités d'être peu onéreux et abondant tout en étant exempt d'effets toxiques ; en outre sa pression et sa température critiques sont peu élevées et correspondent respectivement à 73 bar et 31,3°C.
Dans le cadre de la réalisation du procédé, on introduit la substance contenant les constituants recherchés dans un extracteur et on met la substance de départ en contact avec le fluide d'extraction porté aux conditions de température et de pression voulues, après un temps de contact approprié le fluide d'extraction chargé en composés recherchés est récupéré et soumis à une modification des conditions physiques de pression et/ou de température qui conduisent à abaisser son pouvoir solvant en permettant ainsi de recueillir le composé extrait, le fluide d'extraction sous forme gazeuse étant évacué.
Avantageusement, le fluide d'extraction après modification des conditions thermiques et/ou de pression visant à assurer la séparation du composé extrait, est recyclé après avoir subi une modification des conditions de température et/ou de pression de façon à le ramener à l'état de fluide supercritique ou de fluide sous pression propre à assurer une nouvelle phase d'extraction.
Ainsi, selon une première modalité, le fluide d'extraction phase gazeuse est compressé pour être porté à la pression voulue puis refroidi à la température désirée en vue de son recyclage.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Alternativement, le fluide d'extraction phase gazeuse est refroidi pour être condensé puis pompé et réchauffé pour l'amener aux conditions de pression et de température en vue de son recyclage dans l'extracteur.
Selon encore une caractéristique plus particulière, le végétal contenant le parthenolide, notamment la grande camomille, est introduit dans au moins un extracteur au sein duquel la charge végétale est amenée en contact avec le fluide d'extraction constitué de gaz carbonique et dont la température est amenée à un niveau compris entre 10 et 60°C et la pression entre 60 et 500 bar.
Selon une autre caractéristique, la phase de séparation de l'extrait du fluide d'extraction est effectuée dans un ou plusieurs séparateurs disposés en séries, notamment de type cyclone.
Selon une variante, la séparation entre le fluide d'extrac- tion et le composé extrait est obtenue par simple diminution de pression sans modification de température, la pression étant abaissée à un niveau compris entre 0 et 100 bar.
Selon un développement de l'invention, la récupération des extraits constitués du composé recherché est effectuée par simple collecte des extraits séparés.
Alternativement, cette récupération peut être effectuée par piégeage de l'extrait dans les séparateurs sur un support liquide ou solide, ceci pendant la phase d'extraction et lors de la modification ou des modifications des conditions physiques du fluide d'extraction visant à diminuer son pouvoir solvant pour permettre la séparation sous forme d'extrait sec du composé recherché.
FEUILLE DE REIVJPI ΛCEMENT
Avantageusement, le fluide d'extraction est constitué de gaz carbonique comportant entre 0 et 20 % d'un co-solvant constitué d'alcool ou d'eau.
Et plus spécialement, l'extraction est effectuée et à une température comprise entre 30 et 60° et à une pression comprise entre 150 et 300 bar.
L'invention concerne également les composés, notamment le parthenolide extrait selon les phases opératoires ci-dessus et présentant des propriétés pharmacologiques améliorées grâce à la pureté du produit et à l'absence de dégradation liée à des procédés d'extraction non agressifs.
L'invention concerne également les préparations thérapeu¬ tiques comportant à titre de principe actif au moins le parthenolide extrait conformément au procédé ci-dessus.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit et qui est donnée en rapport avec quelques exemples présentés à titre explicatif sans caractère limitatif.
L'invention utilise les propriétés des fluides supercriti- ques ou des liquides sous pression dans des conditions de température et de pression conférant à ce fluide d'extrac¬ tion un pouvoir de dissolution accru vis-à-vis des composés recherchés et à extraire au sein de la matière première constituée ici de charge de grande camomille (fleurs, feuilles, tiges) .
On a décrit ci-après trois exemples de mise en oeuvre de l'invention utilisant comme fluide d'extraction le gaz carbonique comportant de 0 à 20 % de co-solvant, notamment de l'éthanol ou de l'eau.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Exemple 1 :
Charge : parties aériennes de Chrysanthemu parthenium séché, broyé, taux d'humidité : 9,5 %, contenant 0,86 % de parthenolide calculé par rapport à la matière sèche.
Le dosage du parthenolide est effectué par HPLC.
La charge est extraite à 280 bar et 60°C avec ajout de 25ml d'eau toutes les 60 minutes ; pour un taux de solvant total de 130 kg de C02 par kg de charge, on obtient un rendement en extrait de 1,78 % par rapport à la matière sèche, l'extrait contenant 28 % de parthenolide.
Le Bilan de masse de l'opération est donné dans le tableau ci-après :
La concentration en parthenolide dans le résidu final est < 10"4 %
Exemple 2 :
La même charge traitée à 280 bar et 35°C présente un rende¬ ment en extrait de 2,22 % par rapport à la matière sèche, pour un taux de solvant de 220 kg de C02 par kg de charge ; la richesse de l'extrait en parthenolide est alors de 24,9%.
FEUÎLLE DE REMPLACEMENT
Le Bilan de masse est donné dans le tableau ci-après
La concentration en parthenolide dans le résidu final est de 0,04 %
Exemple 3 :
La même charge traitée à 180 bar et 35°C présente un rendement en extrait de 2,49 % par rapport à la matière sèche, pour un taux de solvant de 220 kg de C02 par kg de charge ; la richesse de l'extrait en parthenolide est alors de 32,5 %.
Le Bilan de masse est indiqué ci-après
La concentration en parthenolide dans le résidu final est de 0,08 %.
FEUILLE DE REPLACEMENT