WO1991009041A1 - Nouveau complexe de platine (ii) et medicament pour le traitement de tumeurs malignes - Google Patents

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WO1991009041A1
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sat
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compound
platinum
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Go Hata
Masato Mutoh
Hideyuki Hashimoto
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Toray Industries, Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • the present invention relates to a novel platinum complex and a therapeutic agent for malignant tumors containing the same as an active ingredient.
  • the present inventors have previously prepared white moles consisting of 1 mole of 1,2—diaminocyclohexane and 2 moles of 3—acetyl-16-methylthiotrapyrane 1,2,4—dione or its analog.
  • the divalent gold complex was found to exhibit antitumor activity (EP 337, 559), when these complexes were subsequently purified, it was found that the highly purified complex did not exhibit antitumor activity. won. Therefore, it is also important for practical use that the synthesized complex can be easily purified and a high-purity product can be easily obtained.
  • An object of the present invention is a platinum (II) complex having 1,2-diaminohexane as a ligand, which is easy to purify, has a solubility that can be administered intravenously, and is a strong antitumor agent that is stable in an aqueous solution. It is to provide a new active complex.
  • the present invention provides the following general formula (A)
  • R i represents a lower hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a lower hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms
  • 1,2-diamine Cyclohexane The configuration of cis, trans, or trans —d— indicates cis, trans, or trans.
  • a therapeutic agent for malignant tumors containing the complex as an active ingredient.
  • the lower hydrocarbon group of the present invention is preferably an alkyl group or an alkenyl group, and specifically, includes a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, vinyl, isopropyl, aryl, and isopropyl group. And particularly preferably a methyl group.
  • the present inventors have proposed a five-membered cyclic compound (B) having the following structure on platinum ( ⁇ ) having 1,2 diaminocyclohexane as a ligand.
  • the deprotonated form of the compound (B) forms one mole of a chelate bond, and a complex in which the deprotonated form of the compound (B) forms another ionic form as one molanion can be synthesized.
  • This complex has high water solubility, is stable in aqueous solution, and has a strong antitumor effect.
  • This compound is synthesized by a method represented by the following general formulas (I) and (H).
  • Compound (C) can be obtained by passing compound (D) through a strong ion exchange resin.
  • Compounds (D) and (E), which are raw materials for synthesizing the platinum complex of the present invention, can be prepared by a known method, for example, the method described in i 0 urna 10 [Pharmaceutical Sciences, 6 ⁇ , 315, (1976)]. It can be easily obtained by applying silver nitrate or silver sulfate to a compound represented by the following formula (F).
  • H a represents halogen.
  • alkali metal hydroxide used in the reaction Na 0 H and K 0 H are preferably used.
  • B a (OH) 2 and C a (OH) 2 are preferably used as the earth metal hydroxide. It is preferable to use 2 equivalents of the alkali metal hydroxide and equivalents of the alkaline earth metal hydroxide.
  • the other starting material a compound of formula (B), can be prepared by known methods, for example, the method of E. Benary, Berichte 42, 3912 (1909), PM Booth et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. ⁇ , 121 (1987), or! ). It is synthesized by the method of J. Agar et al., Tet-rahedoron Lett., 29, 4807 (1988).
  • the molar ratio of the compound (B) to the compounds (C), (D) and (E) is preferably around 2, but there is no problem if it is used in excess.
  • the fact that the 2 moles of the deprotonated form of B in this complex are not the same is evident from the fact that NMR proton signals are separately observed at the same intensity.
  • the formation of an ionic form can be seen from the fact that 1 mole of the deprotonated form of B of the complex is easily replaced by another ion, for example, an acetate ion.
  • the present complex may contain water as the aquo complex, but aquo is also included in the present invention.
  • the present inventors have previously described white gold 2 consisting of 1 mol of 1,2-diaminocyclohexane and 2 mol of 3-acetyl-6-methyltetrahydropyran-1,2,4-dione or an analog thereof. Multivalent complexes were found to exhibit high antitumor activity, but then these complexes were co-polymerized with styrene-divinylbenzene. Purification by liquid column chromatography using the coalescing as the packing material revealed that the purified complex did not show an antitumor effect, as shown in the Reference Example below.
  • the complex according to the present invention can be purified by a liquid column chromatography method or a recrystallization method.
  • This complex has a feature that when it consists of a single optical component, it can be easily purified by recrystallization. Water is preferably used as the recrystallization solvent.
  • the complex of the present invention has a high ratio of (dose at LD 5 () value) / (minimum effective dose showing antitumor effect), so it can be said that the toxicity is low.
  • a therapeutic agent containing an effective amount of the platinum complex of the present invention When a therapeutic agent containing an effective amount of the platinum complex of the present invention is administered clinically, it is administered by the oral or parenteral route.
  • the dosage forms include tablets, dragees, pills, capsules, powders, lozenges, solutions, suppositories, injections, etc., which are pharmaceutically acceptable excipients. '' Is manufactured. The following can be exemplified as the excipient.
  • Lactose sucrose, glucose, sorbitol, mannitol, potato starch, amylopectin, other various starches, cellulose derivatives (for example, canoleboxime tylsenorelose, nodroxicetyl cellulose) , Gelatin, magnesium stearate, polyvinyl alcohol, calcium stearate, polyethylene glycol wax, gum arabic, talc, titanium dioxide, olive oil, peanut oil, sesame oil Vegetable oils, paraffin oils, neutral fat bases, ethanol, propylene glycol, physiological saline, sterile water, glycerin, coloring agents, seasonings, thickeners, stabilizers, isotonic agents, buffer And other pharmaceutically acceptable excipients.
  • cellulose derivatives for example, canoleboxime tylsenorelose, nodroxicetyl cellulose
  • Gelatin magnesium stearate
  • polyvinyl alcohol calcium stearate
  • polyethylene glycol wax gum arab
  • the therapeutic agent of the present invention may contain the platinum derivative of the present invention in an amount of from 0.001 to 85% by weight, preferably from 0.005 to 60% by weight.
  • the dosage of the therapeutic agent of the present invention mainly depends on symptoms, but is 0.005 to 200 mg, preferably 0.01 to 50 mg, per adult weight per day. .
  • 1,2-diaminohexane part 2.60 (i, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.39 (2H), 1.22 (m, 2H)
  • the obtained powder is dissolved in water and subjected to liquid chromatography in the same manner as in Example 1.
  • Fractions from which the target substance has flowed out are collected, concentrated on a rotary evaporator, and crystals are deposited when left to stand. The crystals are recrystallized twice from water.
  • the weight after air drying is 1.64 g. Its solubility in water is about 30 mg / ml.
  • CDF ⁇ mouse male, 6 weeks old, 1 group, 5 to: L0 mice used
  • L1210 mouse leukemia cells passaged with DBA / 2 mice were transplanted intraperitoneally.
  • Compounds 1 to 5 of the present invention were administered intraperitoneally as test drugs a total of three times on day 1, day 5, and day 9 with the day of transplantation as day 0.
  • Each drug was dissolved in distilled water for injection before use. Determination of the antitumor effect of the platinum complex on L1210 transplanted mice The measurement was performed based on the TZC value obtained by the following equation.
  • T / C (%) X 100 Average survival days of control animals The results are shown in Table 11
  • mice Male, 6 weeks old, one group 5-1 0 animal use
  • mice intraperitoneally, it was implanted passaged Shisuburachin resistant mouse leukemic cells L 1 2 1 0 ZC DDP 1 0 5 pieces with DB AZ 2 mice.
  • the compound of the present invention and a control drug were administered intraperitoneally three times on the first day, the fifth day, and the ninth day, with the transplantation day being 0 day.
  • test drug was administered intraperitoneally to ICR mice (male, 5 weeks old, 6 animals per group). The test drug was dissolved in distilled water before use. From the mortality on the 14th day after the administration, the LD 5 ⁇ value was calculated using the Miller Tainter method. Table 13 shows the results.
  • LD5Q was determined by the same method as above except that a 6-week-old, 0.05%, "Tween 80" solution was used as the test solution.
  • LD 5Q value of this complex is SS ragZkg, Reference Example 1
  • Example B The concentrated solution was subjected to side column chromatography using the same column and the same developing solvent as described above, and the fraction containing the complex in high concentration was collected and concentrated on a rotary evaporator. Then, dry it with a freeze dryer. 2.64 g of a white powder was obtained (Sample B). -The melting point, elemental analysis, and NMR spectrum data of this complex are shown below.
  • mice Male, 6 weeks old, one group 6-1 0 animal use
  • the test drug was administered intraperitoneally three times on days 1, 5, and 9, with the transplantation day as day 0.
  • Each drug was used by dissolving or suspending it in a 0.05% “Tween 80” solution.
  • the effect was determined based on the TZC value obtained by the following equation and the number of surviving mice on day 30.
  • y f average survival time of treated animals
  • T / C (%) X 100 average survival days of control animals The results are shown in Table 14.
  • the platinum complex of the present invention has a solubility that can be administered intravenously, is stable in an aqueous solution, is easily purified by crystallization or the like, and has a strong antitumor activity. Because of its low toxicity, it is useful as a therapeutic agent for malignant tumors.

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Description

明 細 書
新規白金 （π) 錯体および悪性腫瘍治療剤
技 万 野
本発明は、 新規白金錯体およびそれを有効成分とする 悪性腫瘍治療剤に関する。
背 景 技 術
1， 2 —ジァ ミ ノへキサンを配位子とする有機酸白金 (Π) 錯体が多く報告されているが、 溶解度が小さ く、 白金錯体の投与法である静脈投与ができない （例えば、 シクロブタ ン一 1， 1 —ジカルボン酸塩、 特開昭 6 0 — 1 0 9 5 2 ) か、 あるいは溶解度が大きい場合は、 水溶 液中での安定性が劣るもの （例えば、 ト リ メ リ ッ ト酸塩、 P. J. Andml is ^ Proceedings o { the Fif th International Sym osium and Other Metal Compounds in Can - cer Chemotherapy, p. 450 ( 1987) ) が多い。
一方、 抗腫瘍作用のある白金錯体の探索における問題 点と して、 合成した白金錯体にしばしば抗腫瘍活性を有 する不純物が混入することがある。 したがって適切な精 製を行なう ことが必要である。 しかしながら、 適切な精 製を行なう と抗腫瘍活性が消滅した白金錯体の例を最近、 James D. H o e s c h e 1 e, N. F a r r e 1らか I n o r g. Ch em. , 27, 4106 - 4113 (1988)に報告している。 すなわち、 水溶性で かつ高い抗腫瘍活性あり とされた 1， 2 —ジァ ミ ノ ンク 口へキサン P t (Π) 錯体の中で、 精製すると抗腫瘍活 性がなく なってしま う錯体があることを報告し、 白金錯 体の抗腫瘍作用評価において高純度品を得ることの重要 性を強調している。
本発明者らは先に、 1 , 2 — ジア ミ ノ シク ロへキサン 1 モルと 3 —ァセチル一 6 —メ チルテ トラ ヒ ドロ ピラ ン 一 2 , 4 —ジオンあるいはその類縁体 2モルからなる白 金 2価錯体が抗腫瘍活性を示すことを見い出したが （E P 3 3 7， 4 5 9 ) 、 その後これらの錯体を精製すると、 高純度に精製した錯体は抗腫瘍作用は示さないことがわ かった。 従って、 合成された錯体の精製が容易であり、 かつ高純度品が容易に得られることも実用化にとって重 要である。
本発明の目的は、 1， 2 —ジァミ ノへキサンを配位子 とする白金 （Π ) 錯体で、 精製が容易であり、 静脈投与 可能な溶解度を持ち、 かつ水溶液中で安定な強い抗腫瘍 活性のある新規錯体を提供することにある。
発 明 の 開 示
本発明は、 下記一般式 （A )
Figure imgf000004_0001
( A )
〔式 （A ) において、 R i は炭素数 1〜 5の低級炭化 水素基、 R 2 、 R 3 は水素原子または炭素数 1〜 3の低 級炭化水素基を示し、 1， 2 — ジア ミ ノ シク ロへキサン の立体配置は、 シス、 ト ラ ンス一 一も し く は ト ラ ンス — d —を示す。 〕
で表わされる新規白金 （Π ) 錯体および該錯体を有効成 分とする悪性腫瘍治療剤である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の低級炭化水素基は、 アルキル基、 アルケニル 基が好ま しく、 具体的には、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 プチル、 ペンチル、 ビニル、 イ ソプロ ピル、 ァ リル、 ィ ソプロぺニル基などを示し、 特に好ま しく はメ チル基で め o 式 （A ) 中の白金に結合している R
Figure imgf000005_0001
は、
Figure imgf000005_0002
の互変異性を示し、 かつ白金にキレ一 ト結合しており
Figure imgf000005_0003
の互変異性を示す
Figure imgf000005_0004
本発明者らは、 1， 2 ジア ミ ノ シクロへキサンを配 位子とする白金 （Π) に 下記の構造を有する 5員環化 合物 （B)
〕
R
Figure imgf000006_0001
の脱プロ ト ン体が 1モルキレー ト結合し、 化合物 （ B ) の脱プロ ト ン体が、 もう 1モルァニオンと してイオン体 をなしている錯体が合成できることを見い出した。 本錯 体は水溶性が高く、 かつ水溶液中で安定であり、 かつ強 ぃ抗腫瘍効果を有している。
本化合物は、 下記の一般式 （ I ) 、 （H) で示される 方法により合成される。
,P t (OH) a +2 (B) （A). (I)
Figure imgf000006_0002
( C ) P t SO4
Figure imgf000007_0001
( D ) ( E ) アルカ リ佥履水酸化物
+ 2 (B) -> (A)—— (Π)
またはアル力リ土類金属水酸化物
化合物 （ C) は、 化合物 （D) を強イオ ン交換樹脂を 通すことにより得られる。
本発明の白金錯体の合成原料である化合物 （D ) 、 ( E ) は、 公知の手法、 例えば i 0 u r n a 1 0 [ Pharmaceutical Sciences, 6^, 315, (1976) に記載されている手 法を応用して、 下記式 （F ) で示される化合物に硝酸銀 または硫酸銀を作用させることにより容易に得られる。
Figure imgf000007_0002
〔式中、 H a はハロゲンを表わす。 〕
この式 （F ) の化合物には、 用いた 1 , 2 —ジァ ミ ノ シク ロへキサンの立体配位に従い、 P t (シス— 1 , 2 ー ジア ミ ノ シク ロへキサン） H a 2 、 P t ( ト ラ ンス
- & - 1 , 2— ジア ミ ノ シク ロへキサ ン） H a P t ( ト ラ ンス一 d— 1 , 2 — ジア ミ ノ シク ロへキサン） H a 0 の 3種の異性体が存在する。
反応 （Π) に用いるアルカ リ金属水酸化物と しては、 N a 0 Hおよび K 0 Hを用いるのがよく、 またアルカ リ 土類金属水酸化物と しては、 B a (OH) 2 および C a (O H) 2 を用いるのがよい。 アルカ リ金属水酸化物は 2当量、 アルカ リ土類金属水酸化物は当量用いるのが好 ま しい。
も う 1 つの原料である式 （ B ) で示される化合物 は、 公知の方法、 例えば E. Benary, Beri chte 42, 3912 (1909)の方法、 P. M. Booth ら、 J. Chem. Soc. Perkin Trans.丄， 121 (1987)の方法、 または！). J. Ag a rら、 Tet- rahedoron Lett. , 29, 4807 (1988)の方法により合成さ れる。
化合物 （ C) 、 （D) および （E ) に対する化合物 (B) のモル比は 2付近が好ましいが、 過剰に用いても 問題がない。
本錯体を合成している 2モルの Bの脱プロ ト ン体が同 一でないことは、 NMRのプロ ト ンシグナルが等強度で 別々に観測されることから明らかである。 またイオン体 を生成していることは、 本錯体の 1モルの Bの脱プロ ト ン体が、 他のイオン、 例えば酢酸イオンにより容易に置 換されることからわかる。 本錯体は、 アコ錯体と して水 を含む場合があるが、 アコ体も本発明に含まれる。
本発明者らは先に、 1, 2—ジアミ ノ シクロへキサン 1モルと 3—ァセチルー 6—メ チルテ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン 一 2 , 4—ジオンあるいはその類縁体 2モルからなる白 金 2価錯体が高い抗腫瘍活性を示すことを見い出したが、 その後これらの錯体をスチレン一ジビニルベンゼン共重 合体を充填剤とする液体カラムクロマ トグラフィ 一で精 製すると、 後述の参考例に示すとおり、 精製した錯体は 抗腫瘍作用は示さないことがわかった。
本発明に係わる錯体は、 液体カラムク ロマ ト法または ノおよび再結晶法により精製できる。 本錯体は光学的に 単一成分からなるとき、 再結晶により容易に精製できる 特徵を有している。 再結晶溶媒と しては水が好ま しく 用 いられる。
また、 本発明の錯体は、 （L D 5 ()値における投与量） / (抗腫瘍作用を示す最小有効投与量） の比が大である ので毒性が低いと言える。
本発明の白金錯体の有効量を含む治療剤を臨床におい て投与する場合、 経口または非経口経路により投与され る。 その剤形は、 錠剤、 糖衣錠、 丸剤、 カプセル剤、 散 剤、 ト ローチ剤、 液剤、 坐剤、 注射剤などを包含し、 こ れらは、 医薬上許容される賦形剤 （e x e i p i e n t )' を配合 して製造される。 賦形剤と しては、 次のようなものを例 示する こ とができる。 乳糖、 シ ョ糖、 ブ ドウ糖、 ソルビ トール、 マンニ トール、 ばれい しよでんぷん、 ア ミ ロぺ クチン、 その他各種でんぶん、 セルローズ誘導体 （例え ば、 カノレボキシメ チルセノレローズ、 ノヽィ ドロキシェチル セルローズなど） 、 ゼラチン、 ステア リ ン酸マグネシゥ ム、 ポ リ ビニルアルコール、 ステア リ ン酸カルシウム、 ポ リ エチレ ングリ コールワ ッ クス、 アラ ビアゴム、 タル ク、 二酸化チタ ン、 オ リ 一ブ油、 ピーナツ ッ油、 ゴマ油 などの植物油、 パラフィ ン油、 中性脂肪基剤、 エタノー ル、 プロ ピレングリ コール、 生理食塩水、 滅菌水、 グリ セ リ ン、 着色剤、 調味剤、 濃厚剤、 安定剤、 等張剤、 緩 衝剤など、 およびその他医薬上許容される賦形剤。
本発明の治療剤は、 本発明の白金鐯体を 0. 0 0 1〜 8 5重量％、 好ま しく は 0. 0 0 5〜 6 0重量％含有す ることができる。
本発明の治療剤の投与量は、 主と して症状により左右 されるが、 1 日成人体重あたり 0. 0 0 5〜 2 0 0 mg、 好ま しく は 0. 0 1〜 5 0 mgである。
以下に実施例を挙げ、 本発明をさ らに具体的に説明 する。
実 施 例 1
0
Figure imgf000010_0001
(化合物 1 )
3—ァセチル一 （ 5 S) — 5—メ チルテ トラ ヒ ドロフ ラン一 2 , 4—ジオン 1 1. l g (7 1. l m ol) を水 2 0 0 mlに溶かし、 P t ( Π ) ( トラ ンスー 一 1， 2 ージア ミ ノ シクロへキサン） （O H) 2 水溶液 5 0 0 ml ( 3 3. 6 mmol) を氷冷下で滴下する。 さ らに室温で 5 時間撹拌する。 ロータ リーエバポレー夕で水を留去し、 次に真空ポンプ減圧下で乾固する。 テ トラ ヒ ドロフラ ン 3 0 0 mlを加え、 器壁付着物を粉砕化する。 粉体を炉過 によ り分け、 粉体を 1 0 0 mlのテ ト ラ ヒ ドロフラ ンで洗 い、 乾燥する。 収量 1 4. 2 g。 これを水に溶かし、 ス チレン—ジビニルベンゼン共重合体を充填剤 （M C I G E L C H P 2 0 P、 三菱化成製） とする液体カラム クロマ トグラフィ ーにかける。 H 2 0 ： M e 0 H = 7 ： 3からなる溶媒で展開する。 高濃度で錯体が流出するフ ラク シヨ ンを合わし、 ロータ リ ーエバポレー夕で濃縮し、 冷蔵庫に放置すると結晶が析出する。 これを 過分離し、 得られた結晶を水からさ らに 2回再結晶する。 風乾後の 収量は 6. 6 5 g (収率 2 9 %) 。 水に対する溶解度は 約 3 O mgZmである。
この錯体の融点、 元素分析値、 ならびに I Rおよび N M Rスぺク トルデータを以下に示す。
融点 （分解点） ： 〜 2 3 8 °C
元素分析 ： C 2 ()H 36N 9 012 P t ( 4水和物）' と して
C H N P t 計算値 （％) 34. 74 5. 25 4. 05 28. 21 実測値 （％) 34. 75 5. 20 4. 05 28. 22
R ( K B r ) (cm -1) ：
3346, 3170, 3082, 2938, 1750, 1651, 1603,
1562, 1543, 1493, 1460
H N M R ( 4 0 0 M H z 、 D。 O中、 内標は D o 0中の 、 測定温度 6 0 °C) δ ( p p m) ：
1 , 2—ジァ ミ ノへキサン部 ； 2.60 (i, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.39 (2H), 1.22 (m, 2H)
3—ァセチル一 （5 S) — 5—メ チルテ ト ラフラ ン 一 2 , 4—ジオ ン部 ；
4.78 (q, 1H), 4.53 (q, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.39 (d, 3H)
本結晶の X線構造解析によって本化合物は、 化合物 1 で示される化学構造をもっていることが確かめられた。
2当量の 2—ァセチル一 （ 5 S ) - 5—メチルテ ト ラ ヒ ドロフラ ン一 2 4—ジオンと 1当量の水酸化バリ ゥ ムからなる水溶液に、 1当量の P t ( ト ラ ンス一 一 1 , 2—ジァ ミ ノ シク ロへキサン） S O の水溶液を加え 1 夜撹拌後、 生成した硫酸バリ ウムの沈殿を^過により除 去する。 ロータ リーエバポレー夕で伊過から水を留去し、 次に真空ポンプ減圧下で乾固する。 後は上記実施例と同 様な処理を行なっても化合物 1が得られる。
実 施 例 2
Figure imgf000012_0001
(化台物 2 )
3—ァセチルー （ 5 R)- — 5—メ チルテ トラ ヒ ドロフ ラ ン一 2 , 4—ジオン 5. 8 4 g ( 3 7. 4 mmol) を水 1 0 0 mlに溶かし、 氷冷下で P t (n) ( トラ ンス一 — 1， 2 —ジア ミ ノ シクロへキサン） （011 ) 2 水溶液 2 7 8. 5 ml ( 1 7. 8 mmo 1 ) を滴下する。 室温で一夜 撹拌後、 ロータ リ ーエバポレー夕で水を留去し、 さ らに 真空ポンプ減圧下で乾固する。 テ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 0 mlを加え粉砕化する。 粉体を炉過し、 乾燥する。 得ら れた粉体を水に溶かし、 実施例 1 と同様にして液体クロ マ トグラフィ 一にかける。 展開溶媒は H。 0 ： M e 0 H = 7 ： 3を用いた。 目的物が流出したフラク ショ ンを集 め、 ロータ リ ーエバポレー夕で濃縮し、 放置すると結晶 が析出する。 この結晶を水から 2回再結晶する。 風乾後 の重量は 1. 6 4 gである。 水に対する溶解度は約 3 0 mg/ mlである。
この錯体の融点、 元素分析値、 ならびに I Rおよび N M Rスぺク トルデータを以下に示す。
融点 （分解点） ： 〜 2 3 9 °C
元素分析 ： C 2 ()H 20N 2 08 P t と して
C Η Ν Ρ t 計算値 （％) 38. 77 4. 56 4. 52 31. 49 実測値 （％) 38. T5 4. 54 4. 55 31. 46
R (K B r ) (cm -1) ：
3130, 3030, 2938, 1765, 1649, 1609, 1572,
1502, 1460, 1013
Η NM R ( 4 0 0 MH z、 D 2 0中、 内標は D 2 0中の iH、 測定温度 6 0 °C) δ ( p p m) ：
1， 2—ジァ ミ ノへキサン部 ； 2.60 (m, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.64 (m, 2H), 〜1.38
(2H), 1.22 (m, 2H)
3—ァセチル一 （ 5 R) — 5—メ チルテ ト ラ フラ ン 一 2， 4ージオ ン部 ；
4.79 (q, 1H), 4.53 (q, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35
(s， 3H), 1.46 (d, 3H), 1.39 (d, 3H)
実 施 例 3
Figure imgf000014_0001
(化合物 3 )
3—ァセチルー 5—メ チルテ ト ラ ヒ ドロフラ ン一 2，
4—ジオ ン （ラセミ体） 4. 4 g (2 8. 2 mmol) を水
5 0 ccに溶かし、 氷冷下で P t (Π) ( ト ラ ンス— — 1 , 2— ジァ ミ ノ シク ロへキサン） （O H) 2 水溶液 1 9 0 ml ( 1 2. 8 mmol) を滴下する。 4時間室温撹拌の 後、 ロータ リ 一エバポレー夕で水を留去し、 さ らに真空 ポンプ減圧下で乾固する。 T H Fを加え、 内容物を粉末 化する。 ^過後、 乾燥する。 得られた粉体は 4. 3 g。 これを水に溶解し、 M C I — G E L C H P 2 0 Pを充 填した液体ク口マ トグラフィ 一にかける。 展開溶媒は、
H2 0 C H 3 0 H = 7 -: 3を用いた。 目的物が留去し た部分を集め、 ロータ リ一エバポレー夕で濃縮し、 放置 すると白色沈殿が析出する。 これを^過し、 乾燥する。 収量 2. 2 g。 水に対する溶解度は、 約 3 3 mgノ mlで ある。
この錯体の融点、 元素分析値、 ならびに I Rおよび N MRスぺク トルデータを以下に示す。
融点 （分解点） ： 2 5 0〜 2 5 4 °C
元素分析 ： C 2QH28N 2 0 g P t と して
C H N P t 計算値 （％) 38.77 4.56 4.52 31.49 実測値 （％) 38.68 4.42 4.47 31.51
R (K B r ) (cm -1) ：
3062, 2932, 1756, 1502,
1460, 1330, 1238, 1089, 1067, 1029, 787, 661, 632, 590
{E NMR (4 0 0 MH z、 D。 0中、 内標は D 2 0中に含まれる iH、 室温） <5 ( p p m) ：
1， 2— ジァ ミ ノへキサン部 ；
1.20 (m, 2H), 〜1.4 (2H), 1.61 (d, 2H), 2.11 (d, 2H), 2.57 (d, 2H)
3—ァセチル一 5—メ チルテ ト ラ ヒ ドロフラ ン一 2 4—ジオン （ラセ ミ体） 部 ；
1.38 (d, 3H), 1. 3 (d, 1.5H), 1. 5 (d, 1.5H)， 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 4.74 (in, 1H) 実 施 例 4
Figure imgf000016_0001
(化合物 4 )
3 —ァセチルテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン一 2 , 4 — ジオ ン 2. 7 1 g ( 1 9 mmol) を 3 0 mlの水に溶かし、 氷冷す る。 滴下ロー トから P t ( Π ) ( ト ラ ンス一 一 1 , 2 —ジアミ ノ シクロへキサン） （O H) 2 水溶液 1 3 5 ml ( 9 imol) を滴下する。 一夜放置後、 ロータ リーエバポ レー夕で水を留去させる。 T H Fを加え、 内容物を粉末 化後、 過、 乾燥すると 4. 0 9 gの黄色粉体が得られ る。 これを水に溶かし、 M C I — G E L C H P 2 0 P を充填した液体力ラムクロマ トグラフィ ーにかける。 展 開溶媒は、 H9 0 : CH <) O H = 9 で行なう。 主留 分を濃縮後、 放置すると結晶が析出する。 これを炉過し 風乾する。 水に対する溶解度は、 約 5 3 ragZmlである。
この錯体の融点、 元素分析値、 ならびに I Rおよび N MRスぺク トルデータを以下に示す。
融点 （分解点） ： 2 5 0 °C
元素分析 ： C 18H32N2 012 P t ( 4水和物) と して
C H N P t 計算値 （％) 32.58 4.83 4.22 29.41 実測値 （％) 32.56 4.82 4.26 29.50 I R (K B r ) (cm-1) ：
3390, 3162, 3076, 1752, 1649, 1605, 1497, 1460, 1056, 1025, 768 702, 658
lE NMR (4 0 0 MH z D 2 0中、 内標は D 2 0中に含まれる 室温） 5 ( p p m) ：
1 2— ジア ミ ノ シク ロ ン部 ；
1.03 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 1. 5 (d, 2H), 1.93 (d, 2H), 2.40 (m, 2H)
3—ァセチルテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン一 2 , 4—ジオ ン 部 ；
2.15 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.33 (s, 2H)
実 施 例 5
Θ
Figure imgf000017_0001
(化合物 5 )
3—ァセチルー 5, 5— ジメ チルテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン — 2 4—ジオ ン 3. 5 7 g ( 2 1 mmol) をエタ ノ ール 1 4 0 mlに溶かし、 氷冷下で P t ( Π ) (トラ ンス一 — 1 , 2— ジア ミ ノ シク ロへキサン） （O H) 2 水溶液 1 4 8. 8 ml ( 1 θΜου を滴下する。 一夜室温放置後 2時間 5 0 6 0でに加熱撹拌する。 タ リ 一エバポ レータを用いて反応液から水を留去後、 さ らに真空ボ ン プ減圧下で乾固する。 酢酸ェチルを加え、 内容物を粉末 化する。 粉末を伊過、 乾燥する。 収量 4. 4 7 g。 これ を水に溶解し、 M C I — G E L C H P 2 0 Pを充填し た液体クロマ トグラフィ 一にかける。 展開溶媒は、 H 2 0 ： M e 0 H = 7 ： 3を用いた。 生成物のフラクショ ン を集め、 ロータ リ ーエバポレー夕で濃縮し、 T H Fを加 えると白色の粉伏の沈殿が析出する。 これを炉過し、 T H Fで洗浄後、 真空下で乾燥する。 収量 2. 4 5 g (化 合物 5 ) o
この錯体の融点、 元素分析値、 ならびに I Rおよび N M Rスペク トルデータを以下に示す。
融点 （分解点） ： 2 1 0〜 2 1 5 °C
元素分析 ： C 22H 32N 2 08 P t と して
C H N P t 計算値 （％) 40. 80 4. 98 4. 33 30. 12 実測値 （％) 40. 61 . 99 4. 32 ' . 29. 98 I R (K B r ) (cm— 1) ：
3500, 3428, 3076, 2936, 1738, 1709, 1638, 1607, 1491, 1464, 1369, 1311, 1294, 1265, 1232, 1170, 1 ί49, 1033, 961, 793, 658, 613
}H NM R ( 4 0 0 MH z、 D 2 0中、 内標は D 2 0中の 1 H) δ ( p p m) ：
1 , 2—ジアミ ノ シクロへキサン部 ；
1. 20 (m, 2H), 〜し 4 (2H), 1. 61 , 2H) , 2. 12 (d, 2 H) , 2. 57 (m, 2H) 3 —ァセチル一 5 , 5 —ジメ チルテ トラ ヒ ドロフラ ン 一 2 , 4 — ジオ ン部 ；
1, 38 (s, 3H) , 1. 5 (s, 3H) , 2. 33 (s, 3H) , 2. 34
(s, 3H)
上記の錯体を水から再結晶すると、 化合物 5の 2水和 物が得られる。 溶解度は 7 mgZmlである。
融点 （分解点） 2 2 0 °C
元素分析 ： C 22H 36N 2 O 10 P ( 2水和物） と して
C H N P t 計算値 (%) 38. 65 5. 27 4. 09 28. 55 実測値 (%) 38. 72 5. 28 4. 09 28. 60
I R ( K B r ) (cm— 1) ：
3374, 3032, 2926, ΠΠ, 1738， Π 09, 1638,
1611, 1578, 1493, 1452, 1367, 1315, 1255,
1027, 961, 611
lE N M R ( 4 0 0 M H z、 D 2 0中、 内標は D 2 0中の δ ( p p m) ：
水和していない錯体のスぺク トルと同じスぺク トルを示す。
実 施 例 6
4H20
Figure imgf000019_0001
(化合物 i ) 3—ァセチル一 （ 5 S ) — 5 —メ チルテ トラ ヒ ドロフ ラ ン一 2 , 4 —ジオ ン 8. 8 g ( 5 6. 4 mmol) を水 1 5 0 mlに溶かし、 P t (Π) ( ト ラ ンス一^ — 1， 2 ージアミ ノ シクロへキサン） （0 H) 2 水溶液 3 3 5 ml ( 2 6. 8 mmol) を氷冷下で滴下する。 さ らに室温で一 夜撹拌する。 ロータ リーエバポ レー夕で水を留去し、 次 に真空ポンプ減圧下で乾固する。 テ トラ ヒ ドロフラ ン 2 0 O mlを加え、 器壁付着物を粉砕化する。 粉体を伊過に よ り分け、 粉体を 5 0 miのテ ト ラ ヒ ドロフラ ンで洗い、 乾燥する。 これに水を 2 0 ml加え撹拌し、 氷冷後沈殿を ^過する。 この沈殿に水 3 0 mlを加え、 加熱溶解後、 冷 蔵庫で放置すると結晶が析出する。 同様に水からの再結 晶を繰り返す。 生成した結晶を風乾する。 収量 3. 6 1 g o 再結晶母液を濃縮するこ とにより、 さ らに 2. 7 2 gの結晶が得られる。 元素分析および N M Rスぺ ク トルにより、 得られた結晶は化合物 1であることが確 認された。
実 施 例 7
C D F { マウス （雄性、 6週齢、 1群 5〜： L 0匹使用） 腹腔内に、 D B A/2マウスで継代したマウス白血病細 胞 L 1 2 1 0 1 0 個を移植した。 移植日を 0 日と し て、 1 日 目、 5 日 目、 9 日 目の計 3回、 本発明化合物 1 〜 5をそれぞれ被検薬と して.腹腔内に投与した。 各薬剤 は、 注射用蒸溜水に溶解して使用した。 L 1 2 1 0移植 マウスに対する白金錯体の抗腫瘍作用の効果の判定は、 以下の式により求められる TZC値によって行なった。
, 、 処置動物の平均生存日数 Λ
T/C (%) = X 1 00 対照動物の平均生存日数 結果を表一 1に示す
表 - 1
L 1 2 1 0移植マウスに対する抗腫瘍作用 化合物 用 量 生存日数 TZC 生存マウス
(平均 ±標準偏差） (%) (30曰目） 対 照 群 8. 4 土 0. 5 100 οκι ο 本発明化合物 3. 1 10. 8 土 1. 3 129 0/6
1 6. 3 11. 5 土 1. 2 137 0/6
12. 5 11， 7 士 0. 8 139 0/6
25 13. 8 士 2. 7 1 t) 4 0/6
50 12. 8 土 1. 2 152 0/6
100 9. 8 土 1. 3 117 0/6 対 照 群 8. 4 士 0. 5 100 0Z10 本発明化合物 3. 1 10. 7 土 1. 0 127 0/6
2 6. 3 11. 7 土 0. 8 139 0/6
12. 5 16. 0 土 7. 9 190 1/5
25 15. 3 士 7. 4 182 1/6
50 15. 0 士 2. 3 179 0/6
100 11. 3 土 1. 5 135 0/6 対 照 群 8. 0 土 1. 6 100 0 10 本発明化合物 1 9. 3 土 2. 2 116 0/6
3 5 10. 2 士 1. 3 128 0/6
10 15. 0 士 4. 8 188 0/5
25 12. 0 士 3. 8 150 0/6
50 12. 8 土 3. 8 160 0/6
100 10. 0 土 1. 5 125 0/6 対 照 群 8. 8 十 丄， 2 100 0X10 本発明化合物 3. 1 12. 5 土 1. 2 142 0/6
4 6. 3 13. 8 士 1. 6 157 0/6
-*
12. D 14. 0 士 1. 3 159 0/6
25 15. 0 4. 7 170 1/6
50 6. 2 士 0. 8 70 0/6 対 照 群 8. 2 0. 6 100 0/10 本発明化合物 1 8. 5 士 1. 2 104 0/6
5 1 9. 3 土 1. 0 113 0/6
25 11. 4 土 2. 1 139 0/5
50 11. 4 土 1. 5 139 1/5
100 13. 5 土 2. 3 165 1/6
実 施 例 8
C D F！ マウス （雄性、 6週齢、 1群 5〜 1 0匹使用） の腹腔内に、 D B AZ 2マウスで継代したシスブラチン 耐性マウス白血病細胞 L 1 2 1 0 ZC D D P 1 05 個 を移植した。 移植日を 0日と して、 1 日目、 5 日目、 9 曰目の計 3回、 本発明化合物ならびに対照薬を腹腔内に 投与した。
本発明化合物およびカルボプラチンは注射用蒸溜水に 溶解させ、 シスブラチンは注射用生理食塩水に溶解させ て用いた。 判定法は、 実施例 7 と同じ TZC値を用いた。 結果を表— 2に示す。 表 - 2
シスブラチン耐性 L 1210移植マウスに対するぉ遞瘍作用
T/C 生存マウス 化合物 用 量 生存曰数
(平均土標準偏差) (%) (30曰目） 対 照 群 9. 1土 0. 7 100 0ゾ10
： i:御日仆^ ! 1 3. 2 10. 8土 1. 9 丄 1 1丄 Q— Πノ fi 丄 1 6. 3 10. 5士 2. 4 115 0 6
12. 5 1 b. 2 +10. 7 178 9 /R
25 20. 3±10. 7 223 3 /R
50 13. 0士 9. 6 1 43 1/6
100 8， 0士 2. 1 88 0/6 物 3. 2 9. 1
0 丄 * 2
A 6. 3 16. 5土 8. 5 丄 18 o 1丄 1上/ /fi u
12. 5 14. 2土 8. 0 丄 tJ j 1ノ fi
25 10. 0土 2. 6 110 0 6
50 6. 7土 1. 6 74 0/6
「
100 5. 0土 2. 8 55 0/6 シスプラチン 2. 5 9. 3土 1. 0 102 0ノ 6
5 8. 3土 0. 5 91 0/6
10 8. 7士 0. 8 96 0 6
25 7. 2土 1. 6 79 0/6 カーボ 25 9. 0土 1. 1 99 0/6 ブラチン 50 9. 7土 0. 8 107 0/6
100 9. 3土 0. 8 102 0/6
200 7. 3土 1. 5 80 0X6 実 施 例 9
実施例 1の化合物 1 と実施例 4の化合物 4のマウ スに おける急性毒性試験を行なった。
S & c ： I C Rマウス （雄性、 5週齢、 1群 6匹使用） の腹腔内に被検薬を投与した。 被検薬は蒸溜水に溶解し て用いた。 投与後 1 4日目の死亡率から、 ミ ラ一 ' タイ ンタ 一 （Miller Tainter) 法を用いて L D 5 ^値を算出し た。 その結果を表一 3に示す。
3
Figure imgf000025_0001
実施例 3の化合物 3を用い、 マウスにおける急性毒性 試験を行なった。 週齢 6週、 被検薬の溶解液に 0. 0 5 %、 "Tween 80" 溶液を用いた以外は上記と同じ方法で L D 5Qを求めた。 本錯体の L D 5Q値は S S ragZkgである, 参 考 例 1
[ P t ( Π ) ( ト ラ ンス一 一 1 , 2— ジア ミ ノ シク 口へキサン） 〕 （ 3—ァセチル一 6—メ チルテ ト ラ ヒ ド 口 ピラ ン一 2 , 4— ジ才 ン） 2 · H 2 0
(1) E P 3 3 7 , 4 5 9の処方による錯体合成
[ P t ( ト ラ ンス一 一 1， 2— ジア ミ ノ シク ロへキ サン） （O H) 2 〕 水溶液 1 0 0 ml (4. 2 mmol) に 3 —ァセチル一 6—メ チノレテ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン一 2， 4— ジオン 1. 7 2 g ( 1 0. 1 mmol) を加え、 室温で 6時 間撹拌した後、 反応溶液を 4 5〜 5 0 °Cで濃縮乾固した, 得られた固体を酢 ェチルで洗浄した後、 4 0〜 4 5 °C で減圧乾燥し、 淡黄色の錯体 2. 4 0 g (収率 8 6 %) を得た （サンプル A) 。
この錯体の融点、 元素分析値、 ならびに I Rデータを 以下に示す。
融点 （分解点） ： 1 8 4〜 1 8 8 °C
元素分析 ： C H MN 2 09 P t と して
C H N P t 計算値 （％) 39.70 5.15 4.21 29.31 実測値 （％) 39.3 4.9 4.3 28.0 I R (K B r ) (cm— 1) ：
3420, 3200, 3080, 2980, 2940, 2860, 1700,
1660, 1620, 1570, 1390, 1290, 1260, 1060, 970， 770
上記反応をさ らに 2回繰り返し、 淡黄色の錯体を計 7. 1 0 gを得た。
(2) (1)で得られた錯体の精製
(1)で得られた淡黄色本錯体にテ トラ ヒ ドロフ ラ ン 2 0 0 mlを加え撹拌粉末化する。 伊過で得られた粉末テ ト ラ ヒ ドロフラン 1 0 0 mlで洗.う。 伊過は黄色を呈する。 このよ うにして得られた粉末を水に溶解し、 スチ レ ン一 ジビニルベンゼン共重合体の充填剤 M C I G E L C H P 2 0 P (三菱化成製） をつめたカ ラ ムに通す。 展開 溶媒と して、 水—メ タノール比が 7 ： 3である溶媒を用 いる。 液体ク ロマ トグラフで判断して、 高濃度に錯体を 含むフ ラ ク シ ョ ンを分取し、 このフ ラ ク シ ョ ンを合わし、 ロータ リーエバポレー夕で濃縮する。 この濃度液を、 前 記と同じカラム、 同じ展開溶媒を用いてサイ ドカラムク 口マ トグラフィ 一を行ない、 高濃度に錯体を含むフ ラ ク シヨ ンを集め、 ロータ リ一エバポレー夕で濃縮し、 さ ら に凍結乾燥器で乾固する。 白色の粉体 2. 6 4 gを得た (サンプル B ) 。 - この錯体の融点、 元素分析値、 ならびに N M Rスぺク トルデータを以下に示す。
融点 （分解点） ： 〜 2 3 0 °C
元素分析 : H N 2 09 P t と して
C H N P t 計算値 (%) 39. 70 5. 15 4. 21 ' 29. 31 実測値 (%) 39. 42 4. 91 4. 15 29. 1
{U N M R ( 4 0 0 MH z、 D 2 0中、 標準は D 2 0に含まれる ifi) δ ( ρ ρ m) ：
4. 78 (m, 1Η), 4. 48 (i, 1H), 2. 6 ~2. 3 (m, 8H), 2. 29
(s, 3H) , 2. 23 (s， 3H), 2. 04 (d, 2H), 1. 57 (d, 2H), 1. 33 (d, 3H), 1. 31 (d, 3H), 1. 14 (m, 2H)
参 考 例 2
〔 P t ( Π ) ( ト ラ ンス一 一 1 , 2 — ジア ミ ノ シク 口へキサン） 〕 （ 3 —ァセチルテ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン一 2 , 4ー ジオン） 2 · Η2 0
3 —ァセチルテ ト ラ七 ドロ ピラ ン一 2， 4 ー ジオ ン 1 . 5 6 g ( 1 0 MO をエタノ ール 5 0 mlに溶解し、 〔 P t ( トラ ンス一^ — 1 , 2 — ジア ミ ノ シク ロへキサン） (0 H ) 9 〕 水溶液 6 0 ml ( 4. 0 mmoI を氷冷下で撹 拌しながら加えた。 2 曰間室温放置後、 反応液を 4 0 °C の水溶中で減圧下、 濃縮、 乾固した。 得られた固体にテ ト ラ ヒ ドロフラ ンを加え、 粉末化し洗浄した。 伊過後、 室温減圧下で乾燥し、 淡黄色の錯体 2 . 3 0 gを得た (収率 9 0 %) 。 この淡黄色の錯体を水に溶解し、 参考 例 1の （2) と同様な方法で液体クロマ 卜法で精製し、 白 色の粉体 0. 7 5を得た （サンプル C ) 。
この錯体の融点、 元素分析値、 ならびに NM Rスぺグ トルデータを以下に示す。
融点 （分解点） ： 〜 2 4 0 °C
元素分析 ： C 2 QH 3 ()N 2 0 9 P t と して
C H N P t
(%) 37. 68 4. ?4 4. 39 30. 60
(%) 37. 44 4. 56 4. 40 30. 9 lE N M R ( 4 0 0 MH z、 D 2 O中、 標準はD 2 0中に含まれる ifi) δ ( ρ ρ m ) ：
4. 30 (t, 2H) , 4. 24 (t, 2H) , 2. 59 (t, 2H) , 2. 50〜2. 47 (m, 4H) , 2. 32 (s， 3H) , .2..25 (s， 3H) , 2. 07 (d, 2H) , 1. 58 (m, 2H) , 1. 34 (m, 2H) , 1. 17 (m， 2H) 参 考 例 3
参考例 1および 2で合成されたサンプル A、 Bおよび Cの抗腫瘍効果を下記の方法で評価した。
C D F！ マウス （雄性、 6週齢、 1群 6〜 1 0匹使用） 腹腔内に、 D B AZ 2マウスで継代したマウス白血病細 胞 L 1 2 1 0 1 05 個を移植した。 移植日を 0 日と し て、 1 日目、 5 日目、 9 日目の計 3回、 被検薬を腹腔内 投与した。 各薬剤は、 0. 0 5 % "Tween 80" 溶液に溶 解または懸濁して使用した。 効果判定は、 以下の式によ り求められる TZC値、 ならびに 3 0 日目における生存 マウス数によって行なった。 y f 、 処置動物の平均生存日数
T/ C (%) = X 1 0 0 対照動物の平均生存日数 結果を表一 4に示す。
表 一 4
L 1 2 1 0移植マゥスに対する抗腫瘍作用
■ 1
/C 生存マウス 化合物 用 量 生存日数 T
V»5 r (平均 ±標準偏差） (%) (3υ0 υ日 ΐ— 1目 1 _ 1） 対 照 群 8. 4 士 1. 0 100 0/10 参 考 例 1 1 8 5 ± 0. 5 101 0/6 サンプル A 10 11 5 士 1. 2 137 0/6
25 14. 2 士 3. 2 169 0/6
50 17. 0 土- 3. 0 202 0Z6
100 5 士 5 n 185 0/6
200 6 n 71 0/6 対 照 群 8 A 士 1 2 100 οκι o 参 考例 1 25 8 5 土 0 5 101 0/6 サンプル B 50 8. 8 土 0. 8 105 0/6
100 9. 2 士 1. 5 110 0/6
200 9. 5 土 2. 3 113 0/6 対 照 群 8 4 士 1 n 100 0/6 参考 例 2 1 8 7 土 0 8 104 0/6 サンプル C 10 9. 8 土 1. 6 117 0X6
25 9. 5 土 0. 5 113 0/6
50 8. 7 土 2. 2 104 0/6
100 8. 3 土 0. 8 99 0/6
200 6. 2 士 1. 5 74 0Z6 対 象 群 8. 4 士 1. 2 100 0ノ10 シスブラチン 2. 5 13. ' o 土 2. 3 155 0/6
5 13. 8 土 1. 1 164 0/5
7. 5 18. 3 土 6. 2 218 0/6 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明の白金錯体は静脈に投与可能な 溶解度を持ち、 水溶液中で安定で、 かつ結晶化などによ る精製が容易な白金錯体であり、 また強い抗腫瘍活性を 有し毒性が小さいため、 悪性腫瘍治療剤と して有用で あ O 0

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記 般式 （A)
Figure imgf000032_0001
( A )
〔式 （A) において、 1. は炭素数 1〜 5の低級炭 化水素基、 R2 、 R 5 3 は水素原子または炭素数 3 の低級炭化水素基を示し、 1， 2—ジア ミ ノ シク ロへ キサンの立体配置は、 シス、 ト ラ ンス一 ^ 一も しく は ト ラ ンス一 d—を示す。 〕
で表わされる新規白金 （Π) 錯体。
2. がメチル基である請求の範囲第 1項記載の新規 白金 （H) 錯体。
3. R 2 R J が水素原子またはメチル基である'請求の 範囲第 1項または第 2項記載の新規白金 （Π) 錯体。
4. R 2 が水素原子、 R 33 がメチル基である請求の範囲 第 3項記載の新規白金 （Π) 錯体。
5. 請求項 1〜 4記載の新規白金錯体 （Π) を有効成分 とする悪性腫瘍治療剤。
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