WO1989004318A1

WO1989004318A1 - Platinum complex and therapeutic agent for malignant tumor

Info

Publication number: WO1989004318A1
Application number: PCT/JP1988/001137
Authority: WO
Inventors: Masato Mutoh; Kazuhiro Fujikawa; Shinzo Imamura; Keiichi Matsunaga; Yutaka Okamoto; Satoshi Hanada; Yoshinori Sugawara; Tadashi Sawahata; Hideyuki Hashimoto
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 1987-11-11
Filing date: 1988-11-11
Publication date: 1989-05-18
Also published as: EP0345356A4; EP0345356A1

Description

明細書白金錯体および悪性腫瘍治療剤

技術分野

本発明は、新規白金錯体およびそれを有効成分とする悪性腫瘍治療剤に関する。

B 技

悪性腫瘍の化学療法は、近年シスージクロ口（ジアンミン）白金（Π) ( 以下、 C D D P と略す）の適用で飛躍的な進歩をとげた。すなわち、 C D D Pは、それまで化学療法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの性器' 癌に著効を示したためである。しかしながら、 C D D Ρ には腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床使用上の問題点となっている。

—方、特に DLF (dos« l imiting f actor) となっている腎毒性を改善すべく、様々な研究が重ねられ、シス一 1 1 ーシクロブタンジカルボキシレイト（ジアンミン）白金（ H ) ( 以下、 CBDCA と略す）、シス - 0, 0' -グリコレィ卜（ジアンミン）白金 (Π)などの第二世代白金錯体が開発された（特開昭 5 6 — 1 5 4 4 9 3 号公報など）。

しかしながら、これらの化合物は、腎毒性こそ弱いものの、抗腫瘍活性が C D D Pほど高くはない。このため . 抗腫瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金化合物の開発が望まれている。

明の開示本発明の 1 つの目的は、強い抗腫疡活性を有し、かつ毒性が弱いという両条件を満足する新規白金錯体を提洪することにある。

本発明のもう 1 つの目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱いという両条件を満足する悪性腫瘍治療剤および悪性腫瘍治療剤組成物を提供することにある。

本発明のこれらおよび池の目的は、以下の詳細説明から明らかとなる。

これらの目的は、次の一般式（ I ) で示される白金 ( I ) 錯体並びにそれらを有効成分とする悪性腫瘍治療剤および悪性腫瘙治療剤組成物により達成される。

'①

( 式中、 1, 2 —ジアミノシクロへキサンの立体配置はシスー、トランス一 J2 — もしくはトランス一 d—を示し、

A、 Bは各々次の（I ) 〜（XV) の式で示される配位子または〇 H配位子を示し、かつ A、 Bの少なくとも一方は次の（I ) 〜（X\0 の式で示される配位子から選ばれ oJ _

R 1 ( φ式中、 R 1 は水素原子またはァシル基を示し、点線は単結合でも二重結合でもよいことを示す。）

0

R 2 C - 0- …… ® 式中、 R 2 は 2 — フリル基または 2 — テトラヒドロフリル基を示す。 )

一 0一 <

-0-1 ■CH2 -0-CH2 -CH2 -0-CH3 ■{ZD

( ©式中、 R 3 は一 C H ₂ C 〇 2 R ⁴

を示し、は炭素原子数 ι〜4のアルキル基を示す。）

Ϋ

-0?CH= =<CHCH=CH-CH,

-OG-CH=CH-R5 (XI)

((Π)式中、 R5は OH

[l] または一 C H = C H— C H 3 を示す。 )

Ϊ

HsC CI 5

ノ

(ΙΥ)

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明構成を説明する。

上記一般式①で示される本発明の白金錯体はジニトラト（ 1, 2 —ジアミノシクロへキサン）白金⑪、スルファ卜（ 1，2-ジ NRrァl ミノシクロへキサン〉白金（1 )、ジクロロ ( 1,2-ジアミノシクロへキサン〉白金（H ) またはジヒドロキソ〈 1, 2 — ジアミノシクロへキサン）白金を下記式（ π ) 〜（ ππ) で示される化合物と反応させることによって合成することができる。

、 ' … (III)

N ヽ COOH

R2COOH ……（動

HOOCCH2 OCH2 CH2 OCH3 ……画）

……（誦

-HCNHR3

(翻： HCOOH

HOOCCH=CHCH=C H ₂ - C H ₃ (IXI)

HOOCCH=CHR5 (mi)

0 OCCH2CH2 OH ■(XXXIV)

(上記式（ X X H ( X X X V ) において、 R

2 R 3 4 R は各々上記式（ I！ ) 〜（ X V ) と同様のものを示すここで原料として使用するジニトラト（ 1, 2—ジァ.ミノシクロへキサン）白金（0)、スルファト（ 1, 2—ジァミノシクロへキサン）白金⑰、ジクロロ（ 1， 2—ジアミノシクロへキサン）白金⑪およびジヒドロキソ（ 1, 2 —ジァ ― - -

ミノシクロへキサン）白金⑪には、原料として用いる 1，

2 —ジアミノシクロへキサン（以下、 d a c h と略す）の立体配置により P t ( トランス一 jg — d a c h ) (O N 0 つ） ₂ 、 P t ( トランス一 d— d a c h ) (O N 0 ₂ )

₂ 、 P t ( シス一 d a c h ) (O N 0 ₂ ) つの三種の異性体、 P t ( トランス一 ώ — d a c h ) ( S Ο ψ ) 、 P t ( トランス一 d— d a c h ) ( S O ）、 P t ( シス一 d a c h ) ( S O ^ ) の三種の異.性体、 P t 〈トランス - J2 - d a c h ) C j2 つ、 P t ( 卜ランス一 d— d a c h ) C j2 2 P t ( シス一 d a c h ) C _fl ₂ の三種の異性体、および P t ( トランス一 Δ — d a c h ) (O H ) ₂ 、 P 七（卜ランス一 d— d a c h ) (O H ) ₂ 、 P t ( シス - d a c h ) (0 H ) ₂ の三種の異性体がそれぞれ存在する。

原料として使用するジニトラト（ 1, 2 —ジアミノシク口へキサン）白金 φ、スルファト（ 1, 2 — ジアミノシク口へキサン）白金⑪、ジクロロ（ 1, 2 —ジアミノシクロへキサン）白金（D)およびジヒドロキソ（ 1, 2 —ジァミノシクロへキサン）白金は、たとえば次式に示す方法により合成することができる。 - s -

K2 PtCjg 4十十 2KCJ2

10 十 2AgCjg

so,

20

25 一一原料としてジニトラト（ 1, 2 — ジアミノシクロへキサン）白金（Π)またはスルファト（ 1, 2 —ジアミノシクロへキサン）白金⑪を使用して前記式（ ΪΣΙΙ ) 〜（πι!υで示される化合物と反応させる場合には、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の存在下に反応させることが必要である。ここで、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどが好ましく用いられる。アルカリ金属水酸化物もしくはアル力リ土類金属水酸化物は、ジニトラト（ 1, 2— ジアミノシクロへキサン）白金（0)またはスルファト（ 1, 2 — ジアミノシクロへキサン）白金（0)に対して通常 Ί〜 2倍モル用いる。

また、原料としてジクロロ（ 1 ， 2—ジアミノシクロへキサン〉白金（I ) を使用して前記式（ XXE)〜(XXXV) で示される化合物と反応させる場合には、予め前記式

(XXIT)-(XXXV) で示される化合物を、アルカリ金属水酸化物でアルカリ金属塩となし、さらに硝酸銀で銀塩に変換した後、直接ジクロロ（ Ί , 2—ジァミノシクロへキサン〉白金（E ) と反応されることが必要である。ここでアルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナ卜リウム、水酸化カリウムなどが好ましく用いられる。アルカリ金属水酸化物あるいは硝酸銀は、前記式（ XXI！)〜 (XXXV) で示される化合物に対して、 1〜 Ί . 5倍モル用いる。

原料としてジヒドロキソ（ Ί , 2—ジアミノシクロへ ― キサン）白金（H ) を使用して前記式（χχι)〜(χχχν) で示される化合物と反応させる場合には、アルカリ金属水酸化物やアルカリ土類金属水酸化物の不存在下でもそのまま反応させることができる。

反応は、通常、常温常圧下にジニトラト（ 1, 2 —ジァミノシクロへキサン）白金、スルファト（ 1， 2 —ジァミノシクロへキサン）白金 ©、ジクロロ（ 1, 2 —ジアミノシクロへキサン）白金（Π)またはジヒドロキソ（ 1, 2— ジアミノシクロへキサン》白金（Π)に対して前記式（ π s ) 〜 Π Υ ) で示される化合物を 1〜 2. 5 倍モル用い水溶液中あるいは水一エタノール溶液中で混和することにより実施できる。このようにして得られた本発明化合物ほアコ錯体として水を含む場合があるが、アコ錯体も本

- 発明化合物の範囲に含まれる。ここでアコ錯体として含まれる水の量は反応条件によって異なるが、いずれのものも本発明化合物の範囲に含まれることは勿論である。

かくして本発明の白金錯体が得られる。

本発明化合物は通常の方法によって単離取得することができる。たとえば、反応混合物力、ら析出した結晶を浐過することによって取得できる。

本発明の白金錯体の好ましい具体例としては、たとえば次式で示される化合物を挙げることができる。 5Z

' 。―

2

91

0

2

01

0

0-0 ' ^

0

一しし

Z.eiI0/88df/JL3d 8l€f0/68 OAV Γ n

(H

^{( H}

eし一

L£llQ/SSdC/lDd 8l£fr0/68 OAV

本発明化合物は高い抗腫瘍活性および低毒性を有し抗腫瘍剤、すなわち悪性腫瘍治療剤として有用である。

臨床において投与する場合、本発明の悪性腫瘍治療剤は、本発明化合物の少なくとも Ίつの化合物の有効量を賦形剤または担体と結合または混合せしめてなる悪性腫瘍治療剤組成物として使用される。悪性腫瘍治療剤組成物は経口または非経口経路により投与される。その剤形は、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは、医薬上許容される賦形剤（exc i p i ent) を配合して製造される。賦形剤としてはたとえば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、ばれいしよでんぷん、アミロぺクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（たとえば、力ルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシェチノレセル口ーズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、ォリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレンダリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤などを例示することができ、さらにその他医薬上許容される賦形剤を含有することができる。

本発明の治療剤組成物は、本発明化合物を 0. 0 0 1 〜 8 5重量％、好ましくは 0. 0 0 5 〜 6 0重量％含有することができる。

本発明の治療剤組成物の投与量は、主として症状により左右されるが、 1 日成人体重あたり 0. 0 0 5 〜 2 0 0 mg、好ましくは 0. 0 1 〜 5 0 π«である。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例 1

ビス（ 2 — ピロン一 5 —カルボキシラト）（トランス一 - d a c h ) 白金（Π)

〔 P t ( トランス一 jg — d a c h ) (〇 H ) ≥ 〕水溶液 4 0 ml ( 7. 5 ミリモル）にクマリン酸 2, 1 2 s を加え -, 室温で一晚撹拌した。さらに 5 0 ^eCで 1時間撹拌し、放冷後、析出物を取した。未反応原料を除去するため、水洗、エタノール ¾浄を繰り返したのち、 4 0でで渎圧乾燥し、薄黄色粉末状のビス（ 2—ピロン一 5—カルボ 'キシラト）（トランス一 jg — d a c ii ) 白金（Π)—水和物（以下、本発明化合物（ ΠΙ [— 1 ) と称する）を 2.4 3 g得た。

得られた錯体の融点、元素分析値、赤外吸収スぺクトル（ I R ) の吸収ピークのデータは次のとおりであった融点 2 8 0〜 2 8 5で（分解）

元素分析値 ( % )

C i₈ H ₂o N 2 0 ₈ P t · Η₂ 0として

( P t は原子吸光分析により求めた。）

I R ( K B r ) (cm -1 ) ：

3 2 5 0 、 3 0 9 0. 2 9 5 0、 1 7 4 0 、

1 6 4 0、 1 3 6 0 、 1 2 4 0、 1 1 0 0 、

84 0 、 7 8 0、 6 7 0 実施例 2

ビス（インドールー 2—カルボキシラ卜）（トンス - - d a c h ) 白金 Q3)

インドール一 2—カルボン酸 1, 7 9 g ( 1 1.1 - - ル）を 1 1. 1 mlの I N— N a O Hヒエタノーノレ 5 5 mlおよび水 2 0 ώの混合液に溶かした溶液に、 P t ( トランスー ^ — d a c h )(O N 0 2 ) 2 水溶液 2 2 ml ( 4. 6 ミリモル〉を滴下し、室温で 2時間撹拌した _s 析出した結晶を取し、乾燥したのち、酢酸ェチルで洗浄した。減圧乾燥してビス（インドールー 2 —カルボキシラ卜） ( トランス一 ^ 一 d a c h ) 白金（0) ( 以下、本発明化合物（ ϊίΙΠ -i ) と称する）を 1.8 3 _ff 得た（収率 6 3 % ) 得られた錯体の融点、元素分析値、 I Rの吸収ピークのデータは次のとおりであった

融点 2 5 5〜 2 5 6 "C ( 分解）

元素分析値（％ )

C 24 H 26 N 4 〇 4 P t として

( P t は原子吸光分析により求めた。：

I R ( K B r ) ( cm -1 ) ：

3 4 0 0 、 3 2 6 0 、 2 9 4 0 、 2 8 5 0 1 6 1 0 、 1 5 3 0 . 1 3 9 0 、 1 3 2 0 1 2 8 0 、 7 8 0 、 7 5 0 実施例 3

ビス（ D L— 1 ーァセチルインドリン一 ₂ 一カルボキンラ卜 ) ( トランス一 — d a c h ) 白佘⑪ D L— 1 一ァセチルインドリン一 2—力ルボン酸 1.6 5 s 〈 8. 5 ミリモノレ）を 8. 51331の 1 ]^— 011 ェタノール 2 0 miおよび水 3 0 miの混合液に溶かした溶液に P t ( トランス一ー d a c h )(O N 0 2 ) 2 水溶液 2 0 ml ( 4. 2 ミリモル）を滴下し、室温、窒素雰囲気下で 2 0時間撹拌を行った。析出した結晶を取し、乾燥したのち、アセトンで洗浄した.。渎圧乾燥して、ビス（ D L一 1 一ァセチルイ-ンドリン一 2 —カルボキシラ卜） ( トランス一； g — d a c h ) 白金（以下、本発明化合物（ ΠΜ -2) と称する）を 1.7 8 s得た（収率 5 9 % ) 得られた錯体の融点、元素分析值、 I Hの吸収ピークのデータは次のとおりであった。

融点 2 1 3 〜 2 1 6 ^eC (分解）

元素分析値（％ )

C 28 H ₃₄N ₊ 0 ₆ P t として

( P t は原子吸光分析により求めた。 )

I R ( K B r ) ( an -1 ) -：

3 4 5 0 、 3 2 2 0 . 2 9 4 0 、 2 8 6 0 、 1 6 4 0 、 1 6 0 0 、 1'4 8 0 、 1 4 0 0 、 1 2 8 0 、 7 5 0 - - 実施例 4

ビス（ 2 — フランカノレボキシラト）（卜ランス一 J2 — d a c h 〉白金 0D ,.

2 —フランカルボン酸 0.8 6 s をイオン交換水 1 O mi に懸濁し、この懸濁液に 2 — フランカルボン酸が溶解するまでエタノールを加え、さらに〔 P t ( トランス一 jg - d a c h ) ( 0 H ) 2 〕水溶液 1 2. 5 ml ( 3· 7 5 ミリモル）を滴下した。室温で一晚撹拌後、沈澱物を沪取した。未反応原料を除去するため、水 ¾、エタノール洗浄を繰り返したのち、 4〇°Cで減圧乾燥し、薄黄色粉末状のビス ( 2 — フランカルボキシラト）（トランス一 J2 — d a c h ) 白金 (©—水和物（以下、本発明化合物〈 πιν— 1 ) と称する）を 1. 6 0 s得た。

得られた錯体の融点、元素分析値、 I Rの吸収ピークのデータは次のとおりであった。

融点 2 3 9〜 2 4 5 （分解）

元素分析値（％ )

C i6 H 2Q N 2 0 6 P t ' H 2 0 として

( P t は原子吸光分析により求めた。）

I R ( K B r ) ( cm -1 ) ：

3 2 7 0 、 3 1 0 0 、 2 9 5 0 、 2 8 6 0

1 6 1 0 、 1 4 8 0 、 1 3 9 0 、 1 3 5 0 1 1 9 0 、 1 1 4 0 、 1 0 7 0 、 1 0 1 5 、 9 4 0 、 8 8 0 、 7 8 0 、 7 6 0 、 6 0 0 、 4 7 0

実施例 5

ビス（ D L— 2 —テトラヒドロフランカルボキシラト） ( トランス一 jg — d a c h ) 白金（ID

2 —フランカルボン酸 1 0 s をテトラ t ドロフラン 2 0 0 mlに溶解し、 5 %パラジウム一炭素： L 2 s を加えて室温下 5 0 0 mlのオートクレーブ中、 1 5 ksZoSの加圧下で 6時間水添した。触媒を ^過後、 ^液を全濃縮し、淡褐色透明液の D L— 2 —テトラヒドロフランカルボン酸 1 0. l g を得た。この化合物の核磁気共鳴スぺクトル（ N M R ) の吸収ピークのデータは次のとおりであつつた。

^- H N M R ( C D C J1 -, ) & ( p p m ) ：

2 . 0 5 ( m、 4 H ) 、 3 . 9 5 ( t 、 2 H 4 . 5 ( t 、 1 H ) 、 8 . 2 9 ( s 、 1 H ) 得られた： L— 2 —テトラヒドロフランカルボン酸 1· 2 3 s に〔 P t ( トランス一一 d a c h ) (O H ) 2 〕水溶液 1 5 mi ( 3, 7 5 ミリモル）を滴下し、室温で一晚撹拌した。反応液を全濃縮後、残渣を最少量のエタノールに溶解し、約 7倍量の酢酸ェチルを加えた。沈澱物を

^取し、酢酸ェチル洗浄を繰り返したのち、 4 0 压乾燥後、薄黄色粉末状のビス（ D L— 2 —テトラヒドロ一フランカルボキシラト）（トランス一 ^ — d a c h ) 白金 ⑪一水和物（以下、本発明化合物（ Πΐ — 2 ) 称する）を 1.4 4 g:得た。

融点 2 1 6 2 1 9 ^eC ( 分解）

元素分析値（％ )

C l6 H 28 N 2 0 ₆ P t ' H 2 0 として

( P t は原子吸光分析により ^めた。 )

I R ( K B r ) ( cm-リ：

3 4 5 0 3 2 0 0 2 5 0 , 2 S 6 0 1 6 4 0 . 1 3 9 5 1 3 0 0 1 1 8 0

1 0 8 0 9 2 0 5 2 0 4 4 0

実施 6

ビス（ 3, 4 — ジヒドロ一 2, 2 — ジメチルー 4 —ォキソ — 2 H—ピラン一 6 —カルボキシラト）（トランス一 jg - d a c h ) 白金（Π)

〔 P t ( トランス一 ^ — d a c h ) ( 〇 H ) 2 〕の含水エタノール溶液 1 0. 5 ml ( 3. 7 5 ミリモノレ）に、 3, 4 — ジヒドロ一 2 2 — ジメチルー 4 —ォキソ一 2 H— ピラン — 6 —カルボン酸 1.4 0 s のエタノール溶液 1 0 mi を滴下した。室温で一晚撹拌し、析出物を戸取した。水法、群酸ェチル洗浄を繰り返したのち、 4 0 で圧乾燥し黄色粉末状のビス（ 3 ' 4 — ンヒドロー 2， 2 —ジメチル一 4 一ォキソ一 2 Η — ピラン一 6 —カルボキシラト）（トランス一一 d a c h ) 白金（ID—水和物（以下、本発明化合物（ Π — 1 ) と称する）を 1. 8 0 s 得た。

融点 2 0 8. 8〜 2 1 2. 2で

元素分析値（％ )

C 22 H ₃₂ 2 0 8 P t · H 2 O として

( P t は原子吸光分析により求めた。 )

I R ( K B r ) ( on -1 ) ：

3 5 0 0 . 3 2 5 0 、 2 9 9 0 、 2 9 5 0

1 6 5 0 . 1 6 0 0 、 1 4 0 0 、 1 3 3 0

1 2 5 0 、 1 1 8 0 、 1 0 9 0 、 8 8 0 、

8 2 0 、 5 2 0 、 4 4 0 実施例 7 .

ビス（フタロイルグリシルグリシナト）（トランス一 ^ 一 d a c h ) 白金（Π)

無水フタル酸 8 2. 7 6 s とグリシルグリシン 6 6. 1 3 s を酔酸 500 s に加熱溶解し、酔酸還流下で 2時間撹拌した。放冷後、析出物を取し、水洗を繰り返したのち、 40 で缄圧乾燥して、フタロイルグリシルグリシンの白色結晶： I 2 5. 3 9 g を得た。

融点 2 2 7 〜 2 2 8

得られたフタロイルグリシルグリシン 4. 0 sの水酸化ナトリウム水溶液 2 ◦ 0 ml ( 1 5. 0 ミリモル）に〔 P t ( 卜ランス一 ^ 一 d a c h ) (H 2 0 ) 2 ( N 0 3 ) 2 〕水溶液 3 0 ml ( 7. 5 ミリモル）を室温で徐々に滴下した < 室温で一晚撹拌し、さらに 5 0 で 1 時間撹拌後、沈澱物を取した。水洗を繰り返したのち、 40 t ' 圧乾燥し、薄黄色粉末状のビス（フタロイルグリシルグリシナト）（トランス一 ^ 一 d a c h 〉白金（0)二水和物（以下、本発明化合物（ Π VI— 1 ) と称する）を 2.3 2 s得た。

融点 2 5 0 〜 2 5 5

元素分析値（％ )

C Λ₀Η ₃₂ 6 0 10 P t · 2 H 2 0 として

( P t は原子吸光分析により求めた。 )

I R ( K B r ) ( cm -l ) ：

3 3 6 0 , 3 2 3 0 、 2 9 3 0 、 1 7 0 5 、 1 6 3 0 、 1 5 5 0 、 1 4 1 5 、 1 3 9 0 、 1 2 2 5 、 9 5 0 、 7 4 5 、 7 2 0 、 6 4 0 、

5 3 0 、. 4 8 0 実施例 8

ビス（メトキシェトキシメチルカルボキシラト）（トランス一 J2 — d a c h ) 白金（Π)

メチルセ口ソルブ 1 7 0 mlを激しく撹拌しながら、水冷下で金属ナトリウム 5, 0 s を徐々に加え、さらに室^ でモノクロル酢酸 1 0.2 7 gのメチルセ口ソルブ溶液 1

5 mlを滴下した。室温で一晚撹拌後、過剰量のメチルセ口ソルブを 5 0 °Cで圧留去し、残渣を少量の水に溶解した。水冷下で濃塩酸 1 1 miを徐々に滴下し、さらにェ一テルにより反応生成物を抽出後、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで一晚乾燥した。硫酸マグネシウムを戸過後、 ^液を室温で铵圧留去し、得られた液体をさらに滅圧蒸留により精製して、メトキシェトキシメチルカルボン酸 4.3 3 s を得た。

：身点 97.3〜 9 9.0。C ( 2雌 Hg )

得られたメトキシェトキシメチルカルボン酸 0.8 s を

〔 P t ( トランス一 jg — d a c h ) (O H ) 2 〕水溶液 1 0 ml ( 2.7 2 ミリモル）に滴下し、室温で 5 日間撹拌した。溶媒を 5 0 Cで渎圧留去後、 4 0 で铵圧乾燥し、さらに未反応原料を除去するため、エーテル 1 5 0 mlに懸濁して室温で一晚撹拌した。不溶物を？戸取し、エーテル洗浄を繰り返したのち、 4 0°CI⁴ 圧乾燥し、薄黄色粉末状のビス (メトキシェトキシメチルカルボキシラト） ( トランス一 jg — d a c h ) 白金⑪一水和物（以下、本発明化合物（ XXVI— 1 ) と称する）を 1. 3 4 s 得た。

得られた錯体の融点、元素分析値、 I Rの吸収ピークのデータは次のとおりであった _Λ

融点 2 1 8〜 2 2 4 。C ( 分解）

元素分析値（％ )

C ₁₆H ₃₂N ₂ 0₈ P t . H ₂ 0 として

( P t は原子吸光分析により求めた。）

I R ( K B r ) { C m -1 ) ：

3 4 4 0 、 3 1 7 0 、 2 9 3 0 . 6 3 0 、

1 4 5 0 、 1 3 9 0 , 1 3 0 5 、 2 6 0 、

1 1 1 0 、 1 0 3 0 、 8 5 0 . 7 0 . 5 2 0

4 4 0 実旛例 9

ビス〔 N — ( 4 —カルボキシフエニル）マレイミド〕（トランス一 ^ 一 d a c h ) 白金⑧

N - ( 4 —カルボキシフエニル）マレアミド 2. 7 1 s と無水酢酸ナトリウム 1 1. 5 8 s を無水齚酸 5 0 ml に懸濁し、 7 5。Cで 2 0分撹拌した。 ¾冷後、氷冷下に水を 4 0 0 滴下し、析岀物を' 取後、水洗を綠り返したのち、 4 0 で'減圧乾燥し、 N— （ 4一カルボキシフエ二ル）マレイミド 2· 1 1 s を得た。

融点 2 3 9.2〜； 2 3 9.7。C

得られた N— ( 4—カルボキシフエニル）マレイミド 1.6 7 sの水懸濁液 1 0 ml中に〔 P t ( トランス一 J2 — d a c h ) (0 H ) 2 〕水溶液 1 0 ml ( 3.7 5 ミリモル）を滴下した。室温で一晚撹拌後、不溶物を ^取した後、水洗、エタノール洗浄を繰り返した。 4 oc 圧乾燥し、薄黄色粉末状のビス〔 N— （ 4一カルボキシフエニル）マレイミド〕（トランス一 jg — d a c h ) 白金（Π)二水和物（以下、本発明化合物（と称する）を 2.4 6 s得た。

融点 2 7 3〜 2 7 8 （分解）

元素分折値（％ )

C 28 H 26 N + 0 8 P t ' 2 H 2 0 として

( P t は原子吸光分析により求めた。〉

I ( K B r ) ( αη-1 ) ：

3 2 0 0 、 2 9 3 0 . 1 7 1 0 、 6 0 0 、 1 4 0 0 、 3 8 5 2 1 5 , 1 7 5

" 45、 825 705、 584

545、 51 0 実施例 l ο

N— 〈エトキシカルボニルメチル）マレアミド一ヒドロキソ（トランス一 J2 — d a c h ) 白金（Π)

グリシンェチルエステル塩酸塩 5 s と酢酸ナトリウム 2.9 4 s を酢酸 5 0 m!に溶解し、室温で 1 0分撹拌した。この溶液に無水マレイン酸 3. 5 1 s を加え、室温で一晚撹拌した。不溶物を ^取後、戸液を 4 0 で滅圧留去し、残渣を最少量のエタノールに溶解した。不溶物を戸過後、 ^液を 4 0 で^圧留去し、 Ν— ( エトキシカルボニルメチル）マレアミド 7.0 1 s を得た。

融点 89. 5〜 9 0. 5

得られた Ν— （エトキシカルボニルメチル）マレアミド 1. 5 1 を〔？〈トランス一 j? — d a c h )(O H ) z 水溶液 3 0 ml ( 7..5 ミリモル）に加え、室温で一晩撹拌し、さらに 6 0 で 7時間撹拌した。溶媒を 4 0 で圧留去し、残渣を最少量のエタノールに室温で溶解し、約 7 倍量の酢酸ェチルを加えた。沈澱物を ^取し、酢酸ェチル洗浄を繰り返したのち、 4 0°こで減圧乾燥後、薄黄色粉末状の N— ( エトキシカルボニルメチル）マレアミドーヒドロキソ（卜ランス一 ώ— d a c h ) 白金（丑） —水和物（以下、本発明化合物（ XX IX— 1 と称する）を 3 . 0 2 g得た

得 Cられた錯体の融点、元素分析値、 I Rの吸収ピ一ク

4

のデータ Hほ次のとおりであった ₄

2

融 5点 N 2 6 1 〜 2 6 6 （分解）

3

元素分析値（％ )

o

8 H 0 として

P

t

( P t は原子吸光分析により求めた。）

I R ( K B r ) ( cm ) ：

3 4 0 0 、 3 2 2 0 、 2 9 4 0 、 2 8 5 0 . 1 7 4 0 、 1 6 0 0 、 1 3 8 0 、 1 2 0 0 、

1 0 6 0 、 1 0 3 0 、 8 6 0 、 5 6 0 、 4 3 0 実施例 1 1

N— （ d il — 2 — フエ二ルー 1 ーメトキシカルボニルェチル）マレアミドーヒドロキソ（卜ランス一 jl — d a c h ) 白金（ H )

d H 一フエ二ルァラニンメチルエステル塩酸塩 5 z と酢酸ナトリウム 1 . 9 0 2 を酢酸 5 0 mlに溶解し、室温で 1 0 分間撹拌した。この溶液に無水マレイン酸 2 . 4 e を加え、室温で一晚撹拌した。不溶物を浐取後、浐液を 4 0 で^圧留去し、残渣をクロ口ホルムに溶解し、水洗を 3 回繰り返した，クロ口ホルム層を乾燥後、 4 0 - -

*Cで減压留去し、 N— （（1 一 2 — フエ二ルー 1 ーメトキシカルボニルェチル）マレアミド 4 . 7 9 gを得た。

融点 1 0 9 1 1 0 . 8

得られた N— ( d jl — 2 — フエ二ルー 1 ーメトキシカルボニルェチル）マレアミド 1 . 9 9 g を〔 P t ( トランスー — (1 & <: ）（011 〉 ₂ 〕水溶液 3 0 1111 ( 7 . 5 ミリモル）に加え、室温で一晚撹拌し、さらに 6 0 Cで 7時閭撹拌した。溶媒を 4 0 で減圧留去し、残渣を最少量のエタノールに室温で溶解し、約 7倍量の酢酸ェチルを加えた。沈澱物を ' 取し、酢酸ェチル洗浄を繰り返したのち、 4 0 で減圧乾燥後、薄黄色粉末状の N— ( d j — 2 — フエ二ルー 1 ーメトキシカルボニルェチル〉マレアミド一ヒドロキソ（卜ランス一 ϋ— d a c h 〉白金（ 2 ) —水和物（以下、本発明化合物（ X X IX— 2 と称する）を 3 . 4 5 g得た。

融点 2 6 3 . 0 2 6 8 . 0⁴C ( 分解）元素分析値（％ )

^C 20 ^H 29 ^N 3 ⁰6 ^P ' ^H 2 O として

C . H N P t 計値 38. 71 5.03 6.77

測値 38. 0 4.5 6.6 31.2

( P t は原子吸光分析により求めた - -

I R ( K B r ) ( an ~ ¹ ) ：

3 4 0 0 、 3 2 5 0 、 2 9 4 0 、 2 8 5 0

1 7 4 0 、 1 6 5 0 、 1 4 5 0 、 1 3 5 0

1 2 2 0 . 1 0 6 0 、 1 0 3 0 . 7 0 0

6 2 0 、 5 0 0 、 4 3 0 実施例 1 2

N— （ 4ーメトキシカルボニルフエニル）マレアミドーヒドロキソ（卜ランス一 ώ一 d a c h ) (互）

P —ァミノ安息香酸メチルエステル塩酸塩 1 0 . 0 g と酢酸ナトリウム 4 . 3 7 s を酢酸 1 0 0 mlに溶解し、室温で 1 0分間撹拌した _¾ この溶液に無水マレイン酸 5 2 3 gを加え、室温で 6時間撹拌した . 不溶物を過後浐液を 4 0でで滅圧留去した。残渣を十分に水洗し、 N 一（ 4ーメトキシカルボニルフエニル）マレアミド 1 2 4 3 gを得た。

融点 1 9 4 . 5〜： L 9 7 . l t：得られた N— （ 4 —メトキシカルボニルフエニル）マレアミド 1 . 8 7 g を〔 P t ( トランス一 ώ — cL a c h ) (O H ) ₂ 〕水溶液 2 5 0 ml ( 7 . 5 ミリモル）に加え室温で一晚撹拌 .し、さらに 6 5 で 2時間撹拌した。不溶物を過し、水洗とエタノール洗浄を譟り返した後、 4 0 Cで圧乾燥後、薄黄色粉末状の N— ( 4 —メトキシカルボニルフエニル）マレアミドーヒドロキソ

( トランス一 J2 — d a c h ) 白金（ H ) —水和物（以下本発明化合物（ X X IX— 3 と称する）を 3 . 3 3 g得た得られた錯体の融点、元素分析値、 I Rの吸収ピークのデータは次のとおりであった。

融点 2 4 7 . 2〜 2 5 1 . 8 X： ( 分解）元素分析値（％ )

C ₁₈H _2CN ₃ 0₆ P t ' H ₂ 0として

( P t は原子吸光分析により求めた。 )

I R ( K B r ) ( an ~ ¹ ) ：

3 2 5 0 . 2 9 5 0 、 1 7 4 0 、 1 7 1 0 、 1 6 6 0 、 1 6 0 0 、 1 2 8 0 、 1 1 8 0 、 1 1 2 0 、 8 7 0 、 8 0 0 、 7 7 0 、 4 4 0 実施例 1 3

N - ( 3 — ヒドロキシフエニル）マレアミドーヒドロキソ（トランス一 ώ - d a c h ) 白金（ 2 )

m—ァミノフエノール 6 . 0 gのテトラヒドロフラン溶液 1 0 0 mlに無水マレイン酸 5 . 6 6 gを力 Πえ、室 ¾ で 4時間撹拌した。溶媒を 4 0でで^圧留去後、残渣を十分にエタノール洗浄し、 N— （ 3 — ヒドロキシフエ二ル）マレアミド 8 . 1 8 gを得た， 6 4 6 6 . 8。C 得られた N— （ 3 —ヒドロキシフエニル）マレアミド 0 . 5 g を〔 P t ( 卜ランス一 £ — d a c h ) (O H ) ₂ 〕永溶液 1 0 ml ( 2 . 3 9 ミリモル〉に加え、室温で 5 日間撹拌した。不溶物を取し、水を繰り返した後、 4 0 で渎圧乾燥後、薄黄色粉末状の N— （ 3 —ヒドロキシフエ二ル）マレアミドーヒドロキソ（トランス一 Q, - ά a. c ) 白金（ I ) —水和物（以下、本発明化合物（ X X IX— 4 ) と称する）を 0 . 7 7 g得た。

得られた錯体の融点、元素分析値、 I Rの吸驭ピークのデータは次のとおりであった，

融点 2 5 3〜 2 5 6 （分解）

元素分析値（％ )

C ₂₃N ^ 0₅ P t - H 0 として

( P t は原子吸光分析により求めた。）

I R ( K B r ) ( cm ~ ¹ ) ：

3 2 2 0 、 2 9 4 0 、 1 6 0 0 、 1 4 4 0 、

1 1 6 0 、 1 0 6 0、 8 6 0 、 7 8 0 、 6 9 0 実施例 1 4

ビス（ 2 — プロぺニルァクリレイト）（トランス一 il — d a c h ) 白金（ H 〉

〔 P t ( 卜ランス一 J2 — d a c h ) (H ₂ 0 ) ₂ ( N O つ） ₂ 〕水溶液 1 0 0 ml ( 7 . 5 ミリモル）にソルビン酸 1 . 7 0 gの水酸化ナトリウム水溶液 5 O ml ( 1 5 . 2 ミリモル）を室温で徐々に滴下した。室温で一晩撹拌し、さらに 5 0 で 1 時間撹拌後、沈濺物を浐取した。水洗を繰り返した後、 4 0でで減圧乾燥し、薄黄色粉末状のビス（ 2 —プロぺニルァクリレイト〉（トランス一 ώ - d a c h ) 白金（ E ) —水和物（以下、本発明化合物（ X X X— 1 ) と称する）を 3 . 2 7 g得た。

得られた錯体の融点、元素分析値、 I Rの吸収ピークのデータは次めとおりであった。

融点 ' 2 1 5〜 2 2 1 ( 分解）

元素分析値（％ )

C₁₈H₂₈N ₂ 0₄ Ρΐ ♦ Ηヮ 0として

( P t は原子吸光分析により求めた。 )

I R ( K B r ) ( cm ~ ¹ ) ：

3 4 2 5 、 3 1 8 5 、 3 1 0 5 、 2 9 3 0 ,

2 8 6 5 、 1 6 5 0 、 1 6 2 5 、 1 5 7 0 、

1 3 8 5 、 1 3 5 0 、 1 2 7 0 、 1 1 5 0 、 9 9 0 . 8 7 0 、 8 0 0 、 7 5 0 、 5 1 0 実施例 1 5

ーフェニルァクリレイトーヒドロキソ（トランス一 Jl 一 d a c h ) 白金（ E ) '

〔 P t ( トランス一 j2 — d a c h )(O H ) ₂ 〕水溶液 1 0 0 ml ( 1 0 ミリモル）にケィ皮酸 1 . 5 6 gを加え室温で一晩撹拌し、さらに 7 0でで 3時間撹拌した。不溶物を過後、浐液を 4 0でで圧留去した。残渣を聶少量のエタノールに溶解し、約 8倍量の群酸ェチルを滴下した /沈澱物を浐取し、齚酸ェチル洗浄を繰り返した後、 4 CTCで钹压乾燥し、茶褐色粉末状の ^ 一フエニルアタリレイトーヒドロキソ（卜ランス一 J 一 d a c h ) 白金（ I ) —水和物（以下、本発明化合物（ X X X I— 1 〉と称する）を 2 . 9 9 g得た。

得られた錯依の融点、元素分析疽、 I. Rの吸収ピークのデータは次のとおりであった，

融点 2 5 8〜 2 6 2 . 2 ^eC (分解）元素分析値 ( % )

C K ₂₂Ν Ο 3 P t - H O として

( P t は原子吸光分析により求めた。）

I R ( K B r ) ( cm ~ ¹ ) ：

3 4 5 0 、 3 2 1 0 、 3 1 2 0、 2 9 2 0 、

2850、 1 580, 1 440、 1 3 4 0 、 1 1 4 0 、 1 0 6 0 、 1 0 3 0 、 9 8 0 、

8 4 0 、 7 0 0 、 6 2 0 . 4 4 0 実施例 1 6

2 — プロぺニルァクリレイト一ヒドロキソ（トランス一 ώ — d a c h ) 白金（ H )

ソルビン酸 0 . 8 4 gをイオン交換水 1 O ralに懸濁し、これに〔 P t ( トラnンス一一 d a c h ) (O H ) つ〕水溶液 3 0 ml ( 7 . 5 ミリモル）を滴下した，室温で一晚撹拌し、さらに 7 0 ^dCで 2時間撹拌した。不溶物を沪過後、 . 液を 4 0 ^eCで減圧萤去した。残渣を最少量のエタノールに溶解し、約 8倍量の酢酸ェチルを滴下した，沈澱物を浐取し、酢酸ェチル洗浄を繰り返した後、 4 0 'C で滅圧乾燥し、淡黄色粉末状の 2 —プロべニルァクリレイトーヒドロキソ（卜ランス一 ώ 一 d a c h ) 白金（ Π ) —水和物（以下、本発明化合物（ X X X I — 2 ) と称する）を 2 . 1 9 g得た。

融点 - 2 3 0 . 4〜 2 3 3 . 8 X： (分解）元素分析値（％ )

C ₁₂H ₂₂N 2 O 3 P t - H ₂ O として

c H N P t 計算値 5. 31 6. 5 42. 84

31/5 4.8 6.2 41 · 8 ( P tは原子吸光分析により求めた。〉

I R ( B r ) ( cm ~ ¹ ) ：

3 4 0 0 、 3 2 0 0 、 2 9 4 0、 2 8 5 0 、

1 5 6 0 、 1 4 5 0 、 1 3 9 0、 1 1 7 0、

1 0 6 0 、 1 0 4 0 、 9 2 0、 7 2 0 、 5 8 0 4 4 0 実施例 1 7

2— フランァクリレイトーヒドロキソ（卜ランス一 ϋ— d a c h ) 白金（ )

〔 P t ( トランス一 J — d a c h )(O H ) ₂ 〕水溶液 2 0 ml ( 7 . 5 ミリモル）に 2— フランアクリル酸 1 . 0 5 gを加え、室温で 2時間撹拌した，さらに析出物が完全に溶解するまでエタノールを加え、 8 0でで 4時間撹拌した。溶媒を 4 0 ^eCで渎圧留去後、残渣を最少量のエタノールに溶解し、約 8倍量の S酸ェチルを滴下した沈澱物を取し /群酸ェチル ¾浄を緣り返した後、 4 0 でで滹圧乾燥し、' 灰緑色粉末状の 2— フランァクリレイトーヒドロキソ（トランス一 ϋ — d a c h ) 白金（ E ) 二水和物（以下、本発明化合物（ X X X I— 3 ) と称する）を 2 . 3 7 s得た。 .

融点 2 8 8〜 2 9 3 ^eC (分解）元素分析値（％ )

C _{1 :?}Η ₂₀Ν ₂ 0 ;( Ρ 1: · Η ₂ 0 として

( P t は原子吸光分析により求めた )

I R ( K B r ) ( cm ~ ¹ ) ：

3 4 5 0 、 3 2 2 0 、 3 1 2 0.、 2 9 3 0 .

2 8 5 0 、 1 5 8 0 、 1 4 5 0 、 1 3 6 0 、

1 2 4 0 、 1 1 5 0 、 1 0 6 0 、 1 0 3 0 、

9 7 0 、 9 2 0 、 4 4 0 実施例 1 8

β - ( 4 ーヒドロキシフエニル）ァクリレイトーヒドロキソ（トランス一 ϋ 一 d a c h ) 白金（ Π )

〔 P t ( トランス一 ώ — d a c h ) ( 0 H ) ₂ 〕水溶液 2 0 ml ( 3 . 7 5 ミリモル）に 4 ーヒドロキジケィ皮酸 0 . 6 2 g を加え、室温で 3 日間撹拌し、さらに 6 5でで 3 時間、 1 0 0 ^eCで 1 時間撹拌した十分に放冷後、析出物を沪過し、さらに熱エタノールで洗浄後、 4 0 ^eC で減圧乾燥し、薄黄色粉末状の；3 — ( 4 — ヒドロキシフェニル）ァクリレイト一ヒドロキソ（トランス一 ώ 一 d a c h ) 白金（ 'Π ) ( 以下、本発明化合物（ X X X I — 4 ) と称する）を 1 . 1 4 g得た。

融点 2 8 0⁴C以上（分解）

元素分析廬 ( % )

C ₁ H ₂₂N O _Λ P t として

( P t は原子吸光分析により求めた。）

I R ( K B r ) ( cm ~ ¹ ) ：

3 4.0 0 、 3 2 2 0 、 2 9 5 0 、 6 3 0

1 5 9 0 、 1 5 1 0 、 1 4 5 0 、 3 7 0

1 2 4 0 . 1 1 6 0 、 1 0 6 0 、 0 3 0 8 3 0 、 5 2 0 実施例 1.9.

β - ( 4一トリフルォロメチルフエニル）ァクリレイトーヒドロキソ（卜ランス一 ϋ — d a c h ) 白金（ H )

〔 P t ( トランス一一 d a c h ) (O H ) つ〕水溶液 2 0 0 mi ( 7 . 5 ミリモル）に 4 一トリフルォロメチルケィ皮酸 1 . 6 2 gを加え、室温で 3 日間撹拌し、さらにら 5 で 3時間、 1 0 0 ^eCで 1時間撹拌した。放冷後析出物を浐過し、さらに熱エタノールで精製後、 4 0でで圧乾燥し、茶褐色粉末犾の； Q — （ 4 一トリフルォロメチルフエニル）ァクリレイト一 t ドロキソ（トランス - J2 - d a c h ) 白金（ H ) c h ) 白金（ 2 ) ( 以下、本発明化合物（ X X X I — 5 ) と称する）を 1 '· 2 0 g 得た。

融点 2 5 0〜 2 5 4 'C (分解）

元素分析値（ % )

C ₁₆H 2 F 3 O P t として

( P t は原子吸光分析により求めた。）

I R ( K B r ) ( cm— ：

3 4 2 0 、 3 2 0 0 、 2 9 2 0 、 1 6 4 0 、

1 5 8 0 、 1 3 6 0 、 1 3 2 0 、 1 1 6 0 、

1 1 2 0 、 1 0 6 0 、 1 0 2 0 、 8 3 0 、

7 2 0 、 6 0 0 、 5 0 0 実施例 2 0

ビス（ 1 R， 3 R , 4 R , 5 R—テトラヒドロキシシク口へキサンカルボキシラト）（トランス一 J2 — d a c h ) 白金（ H )

〔 P t ( トランス一' J2 — d a c h ) S 0₄ 〕水溶液 3 0 ml ( 5 ミリモル）にキナ酸 1 . 9 6 g と水酸化ノくリウム ' 8 H ₂ 0 1 . 5 8 gの水溶液 3 0 miを滴下した。室温下暗所で 4 ·日間撹拌後、反応液を十分に氷冷し、析出物を過した。液を全濃縮後、水一エタノール系で精製することにより薄黄色粉末状のビス（ 1 R , 3 R , 4

R， 5 R—テトラヒドロキシシクロキサンカルボキシラト）（トランス一 J2 — d a c h ) 白金（ Π ) (以下、本発明化合物（ X X X H— 1 ) と称する）を 2 . 1 7 g 得た

融点 1 7 4〜 1 7 9 （分解）

元素分析値（％ )

C ₂₀ H ^ N 0₁₂ P t · 4 H π 0 として

( P t は原子吸光分析により求めた。 )

I R ( K B r - ) ( cm ~ ¹ ) ：

3 4 0 0 、 2 9 3 0 . 1 6 2 5 . 1 3 5 0 、 1 1 2 0、 1- 0 6 0 、 9 6 0 . 9 1 0 、 8 8 0 8 1 0 , 7 0 , 6 1 0 、 5 3 0 、 4 3 0 実施例 2 1

ビス（ 3 — （ 4 ーヒドロキシフエニル）プロピオナト） ( トランス一 ώ - d a c ti ) 白金（互）

〔 P t ( トランス一 Jl 一 d a c h ) ( O H ) つ〕水溶液 5 0 ( 3 . 7 5 ミリモル）に 3 — （ 4 —ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 1 . 3 1 g ( 7 . 9 ミリモル）を室温で徐々に加えた。室温で 5 日間撹拌後、沈澱物を沪取した。水洗を繰り返した後、 4 CTCで缄圧乾燥し、白色粉末状のビス（ 3— （ 4 — ヒドロキシフエニル）プ口ピオナト）（トランス一 ώ - d a c h ) 白金（ H ) ( 以下、本発明化合物（ X X X IV— 1 ) と称する）を 2 0 6 g得た。

得られた錯体の融点、元素分析値、 I Rの吸収ピークのデータは次のとおりであった。、

融点 2 2 5〜 2 2 9。C ( 分解）

元素分析値（％ )

C ₂₄H ₂N ₂ O g P t として

( P t は原子吸光分析により求めた

I R ( K B r ) ( an ~ ¹ ) ：

3440、 321 0 29 0 2860,

1 770, 1 620 450 1 370、

1 250、 1 80 1 060 1 030

520、 440 実施例 2 2

ビス（ j6 — グリチルレチナト）（トランス ϋ — d a c h ) 白金（ I ) 四水和物一

;S —グリチルレチン酸 1 . 3 g ( 2 . 8 ミリモル）を水 ¾化ナトリウムの永一メタノール溶液 2 0 0 Π1Ι ( 2 . 8 ミリモル）に溶解し、さらに、 1 Nの硝酸銀 2 . 8 ml を加えた。光を遮断し室温で 1 時間撹拌後ジクロ口（ 1 2 —ジアミノシクロへキサン）白金（ II ) を添加し、次いで同じく光を遮断し、室温で 4 日間撹拌した。クロ口ホルム 2 0 O ralで 2 回抽出操作を行い、クロ口ホルム層を無水の硝酸マグネシウムで乾燥後、全濃縮した。全濃縮物をメタノール一齚酸ェチルで精製することにより薄黄色粉末状のビス（；3 —グリチルレチナト）（トランス - Jl - d a c h ) 白金（ E ) 四水和物（以下、本発明化合物（ X X X V— 1 ) と称する）を 0 . 5 4 g得た。

得られた錯体の融点、元素分析廬、 I Rの吸収ピークのデータは次のとおりであった，

融点 2 4 9 〜 2 5 3 （分解）

元素分析値（％ )

66 Π^ 104 N 2 0₈ Pt-4 H 〇として

( P t は原子吸光分析により求めた。）

I R ( K B r ) ( an ^{- 1} ) ：

3 4 5 0 、 2 9 5 0 . 2 8 7 5 , 1 6 5 0 、

1 5 6 0 1 4 6 0 、 1 3 8 0 , 3 6 0 1 2 8 0 , 1 2 0 0 , 1 0 4 0 、 1 0 0 0 、 5 4 0 、

実施例 2 3

C D F i マウス〈雄性、 6週齢、 1群 6〜 1 0匹使用）腹腔内に D B AZ 2マウスで鐽代したマウス白血病細 L 1 2 1 0 1 0 ン個を移植した移植日を 0 日として 1 日目， 5 日目、 9 日目の計 3回本発明化合物（ X X H ) を被験薬として腹腔内投与した。本実験の比較薬としては C D D P、シス一 1 ， 1 —シクロブタンジカルボキシレイト（ジアンミン）白金（ E ) ( 以下、 C B D C Aと称する）を用いた。各薬剤は 0 · 0 5 % " Tween 80" 溶液に溶解または懸濁して使用した。 L 1 2 1 0移植マ · ウスに対する本発明化合物の抗腫瘍作用の効果判定は、以下の式により求められる TZC値ならびに 3 0 日目におきる生存マ-ウス数によって行なった。処置動物の平均生存日数

T / C = X 1 0 0

対照動物の平均生存日数結果を表 1 に示す

実施例 24

実施例 2 3 と同樣にして本発明化合物（ X X 1II— 1 ) 、 ( X X I - 2 ) 、 ( X X IV - 1 ) . .( X X IV - 2 ) .

( X X V - 1 ) 、（ X X VI - 1 ) 、（ X X VI— 1 ) 、 ( X X H— 1 〉、（ X X IX— 1 ) 、（ X X IX— 2 ) 、 ( X X IX— 3 ) 、（ X X IX— 4 ) 、（ X X X— 1 ) 、 ( X X X I - 1 ) 、（ X X X I - 2 に（ X X X I— 3 )

、（ X X X I - 4 に（ X X X I - 5 ) 、 ( X X X I - 1 ) 、（ X X X IV— 1 ) 、（ X X X V— 1 ) の抗腫瘍话性をそれぞれ測定した結果を次の表 2〜 1 3に示す ₄

2

3

化合物 ill fit 生存日数 T / C

生存マゥス "R: / kg ) (平均土標準偏差） (%)

対服 m 8. 1 0. 9 1 00 0 / 1 0

1 9. 5 + 0. 8 1 1 7 0 / 6

1 0 14. 2 2. 9 1 7 5 0 / 6 本発叨化合物 25 20. 2 4. 9 249 1 / 6

50

( - 1) 1 7. 3 + 6. 3 2 14 1 / 6

1 00 9. 0 ± 1. 5 1 1 1 0 / 6 200 6. 0 74 0 / 6 対照 8. 5 + 1. 2 1 00 0 / 1 0

1 1 1. 5 + 1. 9 1 35 0 / 6

1 0 20. 3 2. 7 239 0 / 6 本発明化合物 * 25 1 6. 7 土 4. 3 1 96 0 / 6

( 50 1 0. 2 1. 0 u 0 / 6 - ）

1 00 6. 3 土 0. 8 74 0 / 6

200 4. 8 ± 1. 3 56 0 / 6

2. 5 1 3. 0 3. 1 1 53 0 / 6

C D D P 5. 0 18. 2 士 0. 4 2 14 0 / 6

7. 5 20. 2 土 4. 8 238 0 / 6 対照群 8. 5 士 0. 5 0 / 1 0

1 8. 3 0. 5 98 0 / 1 0

1 0 9. 3 + 0. 5 1 09 0 / 1 0

C B D C A 25 1 0. 1 士 1. 3 1 1 9 0 / 1 0

50 1 3. 1 土 2. 3 1 56 0 / 1 0

1 00 14. 1 + 3. 7 1 66 .0 / 1 0

200 9. 6 0. 7 1 1 3 0 κ 10

5 n

化合物生存日数 T/C 生存マウス

(乎均 ±票莩 ) (% • (30曰巨）対照群 δ.5±0.Τ 100 0/10 本発明化合物 1 δ.5±0.5 丄 00 0/6

10 7.8±1.5 92 ο/δ

25 9.δ±0.8 115 Q/6

50 11.0±1.4 129 0/6

100 15.0±2.5 176 0/6

200 23.0±δ.2 271 2/6

C DD P 2.5 1U±3,5 174 0/6

. 5.0 U.3±3.1 204 0/6

7.5 21.3±4.2 251 0/8 · 対照群 8.5±0.5 0/丄 0

C B D C A 1 8.3±0.5 98 0/10

10 9.3±0.5 109 0/10

25 丄 0.丄士丄 .3 119 0/10 .

50 13.i±2.3 156 0/10

100 U.l±3.了 186 0/10 .'

200 9.6±0.7 113 0/10 . 6

ィ匕合物生存曰数 T/C 生ウス

• (平均 ±檩準體) (%) (30曰目）対照群 S.5±1.2 100 0/10 本発嗽合物 1 9.δ±1·2 115 0/6

10 22.2±5.9 261 2/6

(膨 -1)

25 19.3±3.9 227 0/5

50 11.2±3，3 131 0/6

100 4.5土 1.2 53 0/δ

200 2.2土 0.4 '26 0/6

CDDP 2.5 - 13.0士 3.1 153 0/6

5.0 18.2±0.4 214 0/6

7.5 238 0/Β 対照群 8.5±0.5 0/10

C B D C A 1 8,3±0.5 98 0/10

10 9.3土 0.5 109 0/10

25 10.1士 1.3 119 0/10

50 13.1土 2.3 156 οχιο

100 166 0/10

200 9.6±0.7 113 0/10 7 レム生存日数 T/C

1し Pi 生存マ.ウス

(平均土標準僵差) {%) (30曰目）

*

対照群 8.1±0.9 100 0/10 本発靴^? 1 9.3±1·8 115 0/6

10リ 21.3±7·0 263 2/6

25 26.δ±7.3 331 4/6

50 20.0±7.7 247 1/6

100 3.δ±1.7 47 0/6

200 2, 2土 0.4 27 0Z6

CDDP 2.5 15.5±1.4 191 0/B

5.0. 16.3士 1.2 201 0X6

7.5 19.2±3.0 237 0/6 対照群 8.5±0.5 ' 0/10

C B D C A 1 δ.3±0.5 98 0/10

10 9.3±0.5 109 0/10

25 10.1土 1.3 119 0/10

50 13.1±2.3 156 0/10

100 .1±3.7 166 0/Ί0

200 9.6±0.7 113 0/10 8

8 (つづき〉

9

ノレ _Λ· 用 £ 生存日数 T/C 生存マウス

(平 ±醉廳 (%) (30曰百）対照群一 8.5±0.7 '100 0/10

1 8.5±0.8 100 0/6

10 10.5 ±1.4 124 0/6 本発明化合物

25 15.3 ±3.3 180 0/6

50 13.0±3.3 153 0/6

、ー I j 100 22.5±8.7 265 1/6

.200 16.3 ±7.1 192 1/6

2.5 14.8 ±3.5 174 0/6

C D D P 5.0 17.3 ±3.1 204 0/6

7.5 21.3±4.2 251 0/6 対照群 8.5±0.5 100 0/10

1 8.3 ±0.5 98 0/10

10 9.3±0.5 109 0/10

25 10.1±1.3 119 0/10

CBDCA

50 13.1 ±2.3 156 0/10

100 14.1 ±3.7 . 166 0/10

200 9.6±0.7 113 0X10 表 1 0

〇

- 一

表 Ί 0 (つづき）

表 .1 2

用量生存日数 T/C 生存マウス

/ ノ, 、

ag:/ kgr (平均 / 、化合物 (r 土標华礪） ( %ノいつ π U口 tl曰曰；対照群 ― 8. 0±0 100 0/10 本発明化合物 1 9 - 5±0. 8 119 0/6

(XXXIV - 1 )

10 14. 2±7. 9 178 1/6

25 18. 5±8. 0 231 1/6

50 19. 7±6. 9 246 1/6

100 14. 8±4. 3 185 0/6

200 - 7±1. 9 121 0/6

C D D P 2. 5 12. 3±2. 1 154 0/6

5. 0 14. 8±3. 1 185 0/6

7. 5 19. 2±3. 1 240 0/6

実施例 2 5

本発明化合物（ X X I— 1 〉、（ X X M— 2 ) 、（ X X IV - 1 ) 、（ X X IV - 2 ) 、（ X X V— 1 ) 、（ X X VI— 1 〉、 ( X X VI - 1 ) . ( X X H— 1 ) 、（ X X — 1 ) 、（ X X IX— 2 ) 、（ X X IX— 3 ) 、（ X X IV— 4 ) 、（ X X X— 1 〉、（ X X X I - 1 ) 、 ( X X X I — 2 ) 、（ X X X I - 3 に（ X X X I— 4 ) 、（ X X X I - 5 ) 、（ X X X E— 1 ) 、（ X X X IV - 1 ) 、

( X X X V— 1 ) のマウスにおける急性毒性試験を、 c

D D Pを対照として行った _¾ S J2 c ： I C Rマウス（雄性； 5週齢）の腹腔内に上記本発明化合物を被検薬として投与した。被検薬は 0 . 0 5 % " Tween 80" 溶液に溶解または懸濁して用いた。投与後 1 4 日目の死亡率から L D _5Q値を箕出した。

その結果を表 1 4に示す

4

産業上の利用可能性

本発明の化合物は強い抗腫疡活性を有し、かつ毒性が弱いという両条件を満足する悪性腫瘍治療剤および悪性腫瘍治療剤組成物とすることができ、有用である。