WO1983004025A1 - Isomeres optiques de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2delta-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Isomeres optiques de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2delta-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO1983004025A1
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isomer
imidazoline
benzodioxane
pharmaceutically acceptable
preparation
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PCT/FR1983/000096
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Inventor
Henri Lucien Schmitt
Philippe Meyer
Charles Edouard Malen
Jean-Pierre Roger Dausse
Hubert Dabire
née VIROLLE Paule Eugénie MOUILLE
Original Assignee
Institut National De La Sante Et De La Recharche M
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to the optical isomers of (benzodioxane-1,4 yl-2) -2 ⁇ -2 imidazoline, their preparation and their therapeutic application.
  • Dl (benzodioxane-1,4-yl-2 -) - 2 ⁇ -2 imidazoline is easily obtained by the usual methods of preparation of imidazolines, starting from benzodioxane-1,4-carboxylic-2 acid or one of its functional derivatives. Its formula is as follows:
  • the isomers of the compound according to the present invention can be used in the form of salts, in particular salts with an optically active and pharmaceutically acceptable acid which will make it possible to stabilize the isomer by avoiding its racemization.
  • salts in particular salts with an optically active and pharmaceutically acceptable acid which will make it possible to stabilize the isomer by avoiding its racemization.
  • tartrates Among the interesting salts, mention should be made in particular of tartrates.
  • the expression “isomer d” or “isomer I” will be understood to denote not only the pure isomer but also its mixture with less than 50%, preferably less than 10%, of the other isomer since it is quite difficult to obtain pure isomers.
  • the optical isomers d or 1 of this compound can be prepared by salification of the racemic compound with optically active tartaric acid, separation of the corresponding tartrate by fractional crystallization and, where appropriate, release of the optically active base with a strong base. The following example illustrates this operation.
  • the bases are released from the tartrates by the calculated amount of 2N sodium hydroxide in the presence of ether.
  • the bases thus obtained can be salified with pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloric acid.
  • the hydrochlorides are obtained from a solution of the bases in ethyl ether by addition of hydrochloric ether.
  • the salts are stable in the crystallized state or in solution.
  • optical purity of the base samples could only be determined by C 13 NMR.
  • the product in the form of salt or base, gives an unusable melting endotherm for measuring optical purity.
  • Bypass reagents do not provide a single derivative. Under these conditions, the assay cannot be carried out using DSC ("differential scanning calorimetry", differential scanning calorimetry), CPV (vapor phase chromatography) or HPLC (high pressure liquid phase chromatography).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • CPV vapor phase chromatography
  • HPLC high pressure liquid phase chromatography
  • the bases d and l have a composition, expressed in enantiomeric excess, greater than or equal to 0.9.
  • the isomers according to the invention have been subjected to pharmacological tests.
  • the 1 and d isomers reverse the effects of adrenaline.
  • the d isomer displaces the adrenaline dose response curve by 3.6 logarithmic units, while the l isomer l by 1 logarithmic unit.
  • the dose-action curve of adrenaline is shifted by 0.3 logarithmic units for the derivative while the l is inactive.
  • a pure ⁇ 1 agonist (Lefevre et al., Eur. J. pharmacolo. 43, 85 (1977)
  • the derivative l is inactive at a dose of 1 mg / kg and it is necessary to reach a very high of 10 mg / kg to obtain a displacement of the curve.
  • the derivative d displaces the dosing curve of cirazoline by 5 logarithmic units at a dose of 1 mg / kg. This displacement appears maximum because the higher doses do not have no larger effects.
  • the derivative l In the presence of derivative l, it is necessary to increase the doses of clonidine to obtain the same inhibition as in the absence of derivative l. In addition, if the derivative is administered when the effects of, clonidine are established, it reverses them.
  • the derivative l behaves like piperoxane or yohimbine but is more active.
  • the derivative d even at the dose of 1 mg / kg IV, does not increase the tachycardia of the cardio-accelerating nerve of the dog, but blocks the inhibitory effects of clonidine on the tachycardizing effects of stimulation of the nerve.
  • the Ki isomers are respectively: I: 680 nM with respect to 3 H prazosin, 18 nM against 3 H rauwolscine; d: 54 nM vis-à-vis 3 H prazosin and 300 nM vis-à-vis rauwolscine. All of these experiments show that the l isomer has a selective activity for the ⁇ 2 adrenoceptors while the d isomer is more selective for the adrenoceptors.
  • the d-isomer was found to be a potent antagonist, being 3.5 times more active than the dl mixture and much more potent than piperoxane. (about 10 to 100 times).
  • the isomer I is a weak antagonist in this experiment.
  • derivative I would be an antagonist of the peripheral 2 adrenoceptors, whereas derivative d is more active on the central ⁇ adrenoceptors responsible for sleep.
  • the l isomer can be used therapeutically for the treatment of depression, asthma, orthostatic hypotension and possibly diabetes and obesity.
  • the d isomer can be used in the treatment of hypertension and as a psychotropic drug.
  • the advantage of the present invention comes from the demonstration of the specificity of action of the l isomer, since there is now a product acting only on the ⁇ 2 receptors.
  • the l or the d. (benzodioxane-1,4 yl-2) -2 ⁇ -2 imidazoline or their pharmaceutically acceptable salts can be administered orally or parentetally at a daily dose of 5 to 100 mg.
  • the compositions for oral administration can be in the form of tablets, capsules, or dragees, for example containing from 5 to 25 mg of active substance and the usual compatible pharmaceutical excipients such as lactose, starch, talc and stearates .
  • the parenteral compositions can comprise aqueous or saline solutions of the active substance, preferably in the form of a salt such as the hydrochloride and at a unit dose ranging from 5 to 20 mg.
  • capsules can be used containing 10 mg of hydrochloride of 1. (benzodioxane-1,4 yl-2) - 2 ⁇ -2 imidazoline and 40 mg of talc.

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Isomères l et d de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2DELTA-2 imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique. Ces composés ont une activité séparée sur les récepteurs alpha1 et alpha2 et peuvent être utilisés en thérapeutique.

Description

I sommèr es opt i ques de l a (benz od i oxa nne- 1 , 4 y l- 2) - 2Δ -2 imidazoline , leur préparation et leur appli cation en thérapeutique .
La présente invention a pour objet les isomères optiques de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2Δ-2 imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La dl (benzodioxanήe-1,4 yl-2-)-2Δ-2 imidazoline a été décrite comme adrénolytique dans le brevet des Etats-Unis n° 2.979 511 et étudié par H. SCHMITT et coll. (C.R. Acad. Se. (Paris) 290, 1553). Or, nous avons maintenant trouvé de façon inattendue que les isomères optiques de ce composé ont des propriétés dissociées, l'isomère dextrogyre possédant l'activité antagoniste α1 et l'isomère lévogyre l'activité antagoniste α2 , c'est-à-dire que les isomères n'ont pas seulement des niveaux d'activité différents mais des activités différentes.
La dl (benzodioxanne-1,4 yl-2-)-2Δ-2 imidazoline est obtenue facilement par les méthodes habituelles de préparation des imidazolines, à partir de l'acide benzodioxanne- 1,4 carboxylique-2 ou l'un de ses dérivés fonctionnels. Sa formule est la suivante :
Figure imgf000003_0001
Les isomères du composé selon la présente invention peuvent être utilisés sous forme de sels, en particulier de sels avec un acide optiquement actif et pharmaceutiquement acceptable qui permettra de stabiliser l'isomère en évitant sa racémisation. Parmi les sels intéressants, il faut citer notamment les tartrates.
Bien entendu, dans le cadre de la présente description on entendra désigner par "isomère d" ou "isomère I" non seulement l'isomère pur mais également son mélange avec moins de 50%, de préférence moins de 10 %, de l'autre isomère puisqu'il est assez difficile d'obtenir les isomères purs. Les isomères optiques d ou 1 de ce composé peuvent être préparés par salification du composé racémiqυe par de l'acide tartrique optiquement actif, séparation du tartrate correspondant par cristallisation fractionnée et le cas échéant libération de la base optiquement active par une base forte. L'exemple suivant illustre cette opération.
EXEMPLE
Isomère dextrogyre (tartrate)
On traite 71,5 g (0,35 M) de dl-(benzodioxanne-1,4 yl-2)-2Δ-2 imidazoline (F = 85-7°C) en solution dans 100ml d'isopropanol par 52,5 g (0,35 M) d'acide tartrique (+) à l'ébullition.
On évapore le solvant sous vide et on recristallise trois fois le résidu cristallin dans l'eau à raison de 4 ml/ 1 g. On obtient ainsi 34 g de tartrate dextrogyre (contenant 6,7 % H2O).
F m 158-62°C M.K. (Micro Kofler)
Figure imgf000004_0003
Isomère lévogyre (tartrate)
On obtient l'isomère lévogyre de la même façon que ci-dessus, mais en utilisant de l'acide tartrique (-). F = 160-64°C M.K.
Figure imgf000004_0002
Bases
Les bases sont libérées des tartrates par la quantité calculée de soude 2N en présence d'éther.
Figure imgf000004_0001
Chacune de ces bases est racémisable en solution
- racémisation totale (4 h) en solution méthanolique 1 % à température ambiante.
- racémisation partielle (20 % ; 18 h) en solution chloroformiσue à température ambiante.
- racémisation totale très rapide (5 mn) dans le benzène et le cyclohexane à 80°.
Les bases ainsi obtenues peuvent être salifiées par des acides pharmaceutiqυement acceptables tels.que l'acide chlorhydrique.
Chlorhydrates
Les chlorhydrates sont obtenus à partir d'une solution des bases dans l'éther ethylique par addition d'éther chlorhydrique.
Figure imgf000005_0001
Les sels sont stables à l'état cristallisé ou en solution.
Pureté optique La pureté optique des échantillons de bases n'a pu être déterminée que par R.M.N. C13.
Le produit, sous forme de sel ou de base, donne un endotherme de fusion inexploitable pour la mesure de la pureté optique. En solution, le produit sous forme de base se racémise à des vitesses différentes suivant la température et le solvant utilisé (temps de racémisation : 4 h, C = 1 % CH3OH, T = 21 °C). Les réactifs de dérivation ne permettent pas d'obtenir un dérivé unique. Dans ces conditions, le dosage ne peut pas être effectué en DSC ("differential scanning calorimetry", calorimétrie différentielles par balayage), CPV (chromatographie en phase vapeur) ou HPLC (chromatographie en phase liquide à haute pression). La RMN du proton en présence de chélates chiraux de terres rares ne permet pas, compte tenu de la complexité des signaux, de différentier nettement les deux isomères.
L'estimation de la pureté optique a donc été réalisée par RMN du carbone 13, en présence de tris-(3-heptafluoroproyl-hydroxyméthylène)-d-camphorato) europium, souvent désigné "Eu (hfc)3". La mesure est effectuée sur le signal correspondant au carbone
Figure imgf000006_0001
(C = 15 % dans CD Cl3 ; [Eu(hcf)3][s] = 0,32 ; ΔΔS= 0,6 ppm).
Dans ces conditions, les bases d et l ont une composition, exprimée en excès enantiomerique, supérieure ou égale à 0,9.
Les isomères selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologioues.
Chez le chien anesthésié au pentobarbital, les isomères 1 et d inversent les effets de l'adrénaline. A la dose de 1 mg/kg IV, l'isomère d déplace la courbe doseréponse de l'adrénaline de 3,6 unités logarithmiques, tandis que l'isomère l de 1 unité logarithmique.
Chez le rat amyélé et traité par un bêta-bloquaht, la courbe dose-action de l'adrénaline est déplacée de 0,3 unité logarithmique pour le dérivé d tandis que le l est inactif. Vis à vis de la cirazoline, agoniste α1 pur (Lefevre et coll., Eur. J. pharmacolo. 43, 85 (1977), le dérivé l est inactif à la dose de 1 mg/kg et il faut atteindre une dose très élevée de 10 mg/kg pour obtenir un déplacement de la courbe. Par contre, le dérivé d déplace la courbe doseaction de la cirazoline de 5 unités logarithmiques à la dose de 1 mg/kg. Ce déplacement paraît maximal car les doses supérieures n'ont pas d'effets plus importants.
Ces expériences indiquent que seul l'isomère d est très actif sur les adrénorécepteurs α1. L'action des deux isomères a été comparée sur les effets hypertenseurs de l'azépaxole, agoniste α2, sur le rat amyélé. L'isomère d est actif sur ce test, alors que l'isomère 1 n'a qu'une faible activité. Chez le chien, l'injection de 0,1 mg/kg IV du dérivé l accroît significativement la tachycardie provoquée par l'excitation des nerfs cardioaccélérateurs et antagonise les effets inhibiteurs que la clonidine exerce sur cette tachycardie. En présence du dérivé l, il est nécessaire d'augmenter les doses de clonidine pour obtenir la même inhibition qu'en l'absence du dérivé l. En outre, si on administre le dérivé lorsque les effets de ,la clonidine sont établis, il réverse ces derniers. Le dérivé l se comporte comme le pipéroxane ou la yohimbine mais est plus actif. Par contre, le dérivé d, même à la dose de 1 mg/kg IV, n'augmente pas la tachycardie du nerf cardioaccélérateur du chien, mais bloque les effets inhibiteurs de la clonidine sur les effets tachycardisants de la stimulation du nerf. De plus à cette dose, il ne réverse pas les effets de la clonidine lorsqu'ils sont établis sur les membranes cellulaires du cortex de rat, ies Ki des isomères sont respectivement : I : 680 nM vis-à-vis du 3H prazosine, 18 nM vis-à-vis de la 3H rauwolscine ; d : 54 nM vis-à-vis du 3H prazosine et 300 nM vis-à-vis de la rauwolscine. L'ensemble de ces expériences montre que l'isomère l possède une activité sélective des adrénorécepteurs α2 tandis que l'iosmère d est plus sélectif des adrénorécepteurs
Toutefois, dans les expériences de sommeil induit par la clonidine et l'azépexole sur les poussins, l'isomère d s'est révélé être un antagoniste puissant, étant 3,5 fois plus actif que le mélange dl et beaucoup plus puissant que le pipéroxane (environ 10 à 100 fois). Par contre, l'isomère I est un antagoniste faible dans cette expérience. Ces résultats sont étonnants car les agents antagonistes du sommeil induit chez les poussins par la clonidine sont des dérivés agissant sur les adrénorécepteurs α 2.
Bien que l'on ne puisse pas éliminer une action particulière due à l'espèce, on peut envisager qu'il existe deux types d'adrénorécepteurs α 2, les uns centraux, les autres périphériques. Dans ce cas, le dérivé I serait un antagoniste des adrénorécepteursα2 périphériques alors que le dérivé d est plus actif sur les adrénorécepteurs α centraux responsable du sommeil.
Par conséquent, l'isomère l peut être utilisé en thérapeutique pour le traitement des dépressions, de l'asthme, de l'hypotension orthostatique et éventuellement du diabète et de l'obésité. De son côté, l'iosmère d est utilisable dans le traitement de l'hypertension et comme psychotrope.
L'intérêt de la présente invention provient de la mise en évidence de la spécificité d'action de l'isomère l, car on dispose maintenant d'un produit agissant uniquement sur les récepteurs α2.
La l ou la d. (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2Δ-2 imidazoline ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par voie orale ou parentétale à la dose quotidienne de 5 à 100 mg. Les compositions en vue de l'administration par voie orale peuvent être sous forme de comprimés, gélules , ou de dragées, par exemple contenant de 5 à 25 mg de substance active et les excipients pharmaceutiques compatibles habituels tels que lactose, amidon, talc et stéarates.
Les compositions par voie parentérale peuvent comprendre des solutions aqueuses ou salines de la substance active, de préférence sous forme de sel tel que le chlorhydrate et à une dose unitaire allant de 5 à 20 mg.
A titre d'exemple, on peut utiliser des gélules contenant 10 mg de chlorhydrate de 1. (benzodioxanne-1,4 yl-2)- 2Δ-2 imidazoline et 40 mg de talc.

Claims

REVENDICATIONS
1.- L'isomère 1 de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2 Δ - 2 imidazoline et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2.- L'isomère d de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2Δ - 2 imidazoline et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3.- Isomère selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme de sel avec un acide optiquement actif.
4.- Le tartrate dextrogyre de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)- 2-Δ -2 imidazoline et le tartrate lévogyre de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2-Δ -2 imidazoline.
5.- Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on salifie la dl. (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2-Δ-2 imidazoline par l'acide tartrique (+) ou (-) , on sépare les tartratescorrespondants par cristallisation fractionnée et, le cas échéant, on libère les bases par une base forte et les salifie par un acide pharmaceutiquement compatible.
6.- Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins l'isomère I de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2-Δ -2 imidazoline en excès enantiomerique supérieur ou égal à 0,9 par rapport à l'isomère d ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant et des excipients pharmaceutiquement compatibles.
7.- Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'ell contient à titre de principe actif au moins l'isomère d de la
(benzodioxanne-1,4 yl-2)-2-Δ -2 imidazoline en excès enantiomerique supérieur ou égal à 0,9 par rapport à l'isomère I ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant et des excipien pharmaceutiquement compatibles.
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FR2527208A1 (fr) 1983-11-25
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