TWI649300B - 雙硫半卡腙配位體及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於一種雙硫半卡腙配位體及其合成方法，合成方法包含將脂肪族1,2-二羰基化合物(1,2-dicarbonyl compound)、硫半卡肼(thiosemicarbazide)與冰醋酸混合並進行一縮合反應；以及進行一減壓抽氣過濾程序並使用清水洗滌產物，以獲得一雙硫半卡腙配位體，如化學式(I)之結構。藉此，雙硫半卡腙配位體能應用於重金屬廢水處理或應用於清除自由基之抗氧化藥物；亦可進一步螯合過渡金屬離子，以形成過渡金屬錯合物，並可應用於抗氧化、抗菌或抗癌等之藥物。
Description
本發明係有關於一種雙硫半卡腙配位體及其合成方法，尤其係指一種利用脂肪族1,2-二羰基化合物與硫半卡肼作用，合成雙硫半卡腙配位體之方法，藉此雙硫半卡腙配位體能與多種過渡金屬離子進行螯合反應，形成過渡金屬錯合物以應用於醫藥方面。
硫半卡腙及其衍生物之於1950年已被Hamre等人發現其具有抗病毒的功能，且陸續於1953~1976年間有許多人研究證實硫半卡腙的衍生物對於特定病毒有更明顯的抑制及抵抗的功效，Kalinowski,Quach和Richardson於2009年在Future Med Chemistry發表了研究成果「Thiosemicarbazones：the new wave in cancer treatment」，發現硫半卡腙因為具有螯合金屬離子的能力，可抑制核苷酸還原酶(Ribonucleotide Reductase)介入DNA合成的步驟，進而影響細胞增生的作用，因此Kalinowski等人認為硫半卡腙能夠應用於治療癌症的藥物成分。
美國國家生物科技資訊中心(NCBI)於2011年公布了Paterson和Donnelly兩人在Chemical Society Reviews發表的一篇評論「Copper complexes of bis(thiosemicarbazones)：from chemotherapeutics to diagnostic and therapeùtic radiopharmaceuticals」，講述雙硫半卡腙配位體具有四芽基可螯合銅(II)離子形成穩定、中性之錯合物；2015年NCBI亦公布了一
篇於Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc.發表的研究「Synthesis of a DNA-targeting nickel(II)complex with testosterone thiosemicarbazone which exhibits selective cytotoxicity towards human prostate cancer cells(LNCaP)」，係利用FTIR、CHN元素分析、1HNMR以及X射線晶體檢測，確定所合成睪丸酮硫半卡腙(testosterone thiosemcarbazone)和其鎳二價錯合物結構，且此硫半卡腙係為雙芽基配位體，可抑制所有測試之癌症細胞物種，包括PC-3(前列腺)，且對人類大腸細胞CCD-18Co亦有較少的毒性。
目前已有不少關於硫半卡腙化合物於抑制癌症上的應用，例如中國專利公開號CN 103370308 A「縮氨基硫脲化合物和在癌症治療中的用途」揭示一種三芽基硫半卡腙衍生物的合成方法，利用二級胺、二硫化碳與鹵化醋酸酯等合成羧甲基二硫代氨基甲酸鹽，再進一步與水合肼反應合成硫半卡肼中間化合物，最後將硫半卡肼化合物與芳香族的二-2-吡啶酮(di-2-pyridyl ketone)加入有機溶劑(乙醇、丙醇或四氫呋喃)進行縮合反應，以形成相對應的硫半卡腙(thiosemcarbazone)化合物，能用來治療多種癌症。
另，WIPO公開號WO2010000008 A1「Thiosemicarbazone compounds and use thereof」亦揭示一種能用於治療癌症的2-苯甲醯基吡啶硫半卡腙(2-benzoylpyridine thiosemicarbazone)化合物，其係將2-苯甲醯基吡啶溶解於乙醇中，硫半卡肼溶於水中，並將兩溶液混合加入少量冰醋酸，置於迴流裝置進行迴流(Reflux)4-5小時，再冷卻至溫度4℃並使混合物沉澱，最後使用乙醇和乙醚洗滌得到2-苯甲醯基吡啶硫半卡腙，並於小鼠體內測試對腫瘤的抑制效果。
依上列所敘述，目前已經有研究證實硫半卡腙對於癌症確實
能有效抑制，並且可以發現上述兩項專利皆使用有機溶劑及芳香族化合物作縮合反應。然而，本研究欲獲得新穎的脂肪族二酮類硫半卡腙化合物，使用有機溶劑進行縮合反應時，無論在常溫或高溫進行皆不順利，因為所得到的產物複雜性高、單離率低，同時需耗費相當長的時間在分離純化上，勢必會增加產物的分離成本；使在單離所需的雙硫半卡腙配位體，徒增更多困難。另外，芳香族化合物之代謝機制較為複雜，於人體內容易殘留，用於治療患者時，可能會造成患者體內的肝腎功能受損。
目前發明人即是鑑於上述現有之硫半卡腙合成方法於實際實施使用時仍具有多處缺失，於是乃一本孜孜不倦之精神，並藉由其豐富專業知識及多年之實務經驗所輔佐，而加以改善，並據此研創出本發明。
本發明主要目的為提供一種雙硫半卡腙配位體，其係為四芽基配位體，能夠與多種過渡金屬離子進行螯合反應，以應用於醫藥方面。
為了達到上述實施目的，本發明一種雙硫半卡腙配位體，其係具有化學式(I)之結構：
其中R1是烷基(C1-C4)；R2是烷基(C1-C4)以及R是苯基、對-甲苯基或烷基(C1-C4)等。
本發明之另一目的為提供一種雙硫半卡腙配位體之合成方法，其方法包含：步驟一：將脂肪族1,2-二羰基化合物(1,2-dicarbonyl compound)、硫半卡肼(thiosemicarbazide)與冰醋酸混合並進行一縮合反應；以及步驟二：進行一減壓抽氣過濾程序，以獲得一雙硫半卡腙配位體，係具有化學式(I)之結構。
於本發明之一實施例中，脂肪族1,2-二羰基化合物(1,2-dicarbonyl compound)、硫半卡肼(thiosemicarbazide)與冰醋酸可例如以脂肪族1,2-二羰基化合物1.0毫莫耳、硫半卡肼2.0-2.2毫莫耳與冰醋酸3.0-5.0毫升進行混合。
於本發明之一實施例中，冰醋酸作為該縮合反應之溶劑兼催化劑。
於本發明之一實施例中，脂肪族1,2-二羰基化合物可例如為3,4-己二酮(3,4-hexanedione)、2,3-丁二酮(2,3-butanedione)或2,3-戊二酮(2,3-pentanedione)、2,3-己二酮(2,3-hexanedione)。
於本發明之一實施例中，硫半卡肼可例如為4-苯基硫半卡肼(4-phenylthiosemicarbazide)、4-(4-甲苯基)硫半卡肼(4-(4-tolyl)thiosemicarbazide))或4-乙基硫半卡肼(4-ethylthiosemicarbazide)。
於本發明之一實施例中，R可例如為C6H5、p-CH3C6H4或C2H5；R1可例如為CH3或C2H5；以及R2可例如為CH3、C2H5或C3H7。
於本發明之一實施例中，雙硫半卡腙配位體係為N,N,S,S四芽基配位體(tetradentate ligand)。
於本發明之一實施例中，步驟一之縮合反應可例如於室溫不需額外加熱的情況下進行。
本發明之再一目的為提供一種雙硫半卡腙配位體的用途，其
可例如應用於重金屬廢水處理或應用於清除自由基之抗氧化藥物。
本發明之又一目的為提供一種雙硫半卡腙配位體的用途，係可進一步螯合過渡金屬離子以形成一過渡金屬錯合物，並可應用於抗氧化、抗菌或抗癌等之藥物。
(S1)‧‧‧步驟一
(S2)‧‧‧步驟二
(1)‧‧‧雙硫半卡腙配位體
(2)‧‧‧脂肪族1,2-二羰基化合物
(3)‧‧‧硫半卡肼
(4)‧‧‧過渡金屬離子
(5)‧‧‧過渡金屬錯合物
第一圖：本發明較佳實施例之步驟流程圖。
第二圖：本發明較佳實施例之合成示意圖。
第三圖：本發明實施例一之1HNMR圖。
第四圖：本發明實施例二之1HNMR圖。
第五圖：本發明實施例三之1HNMR圖。
第六圖：本發明實施例四之1HNMR圖。
第七圖：本發明實施例五之1HNMR圖。
第八圖：本發明實施例六之1HNMR圖。
第九圖：本發明實施例七之1HNMR圖。
第十圖：本發明實施例八之1HNMR圖。
第十一圖：本發明實施例九之1HNMR圖。
第十二圖：本發明實施例十之1HNMR圖。
第十三圖：本發明實施例十一之1HNMR圖。
第十四圖：本發明實施例十二之1HNMR圖。
本發明之目的及其結構功能上的優點，將依據以下圖面所示之結構，配合具體實施例予以說明，俾使審查委員能對本發明有更深入且具體之瞭解。
首先請參閱第一圖及第二圖，本發明一種雙硫半卡腙配位體(1)，其係具有化學式(I)之結構：
其中R1是烷基(C1-C4)；R2是烷基(C1-C4)以及R是苯基、對-甲苯基或烷基(C1-C4)等。依目前研究的實施例而言，R1可例如為CH3或C2H5；以及R2可例如為CH3、C2H5或C3H7；R可例如為C6H5、p-CH3C6H4或C2H5；且雙硫半卡腙配位體(1)為N,N,S,S四芽基配位體(tetradentate ligand)。
再者，本發明亦提供一種上述雙硫半卡腙配位體(1)合成方法：步驟一(S1)：將脂肪族1,2-二羰基化合物(2)(1,2-dicarbonyl compound)、硫半卡肼(3)(thiosemicarbazide)與冰醋酸可例如以脂肪族1,2-二羰基化合物1.0毫莫耳、硫半卡肼2.0-2.2毫莫耳與冰醋酸3.0-5.0毫升進行混合，並可例如於室溫不需額外加熱的情況下進行縮合反應，其中冰醋酸作為縮合反應之溶劑兼催化劑；步驟二(S2)：進行一減壓抽氣過濾程序，以獲得一N,N,S,S四芽基配位體之雙硫半卡腙配位體(1)，係具有化學式(I)之結構，依本發明所提出者而言，R可例如為C6H5、p-CH3C6H4或C2H5；R1可例如為CH3或C2H5；以及R2可例如為CH3、C2H5或C3H7；其中步驟一(S1)之脂肪族1,2-二羰基化合物(2)可例如為3,4-己二酮(3,4-hexanedione)、2,3-丁二酮(2,3-butanedione)、2,3-戊二酮(2,3-pentanedione)或2,3-己二酮(2,3-hexanedione)；硫半卡肼(3)可例如為4-苯基硫半卡肼(4-phenylthiosemicarbazide)、4-(4-甲苯基)硫半卡肼(4-(4-tolyl)thiosemicarbazide))或4-乙基硫半卡肼
(4-ethylthiosemicarbazide)。
另，本發明提供一種上述雙硫半卡腙配位體(1)的用途，其例如可應用於重金屬廢水處理或應用於清除自由基之抗氧化藥物。
又，本發明提供一種上述雙硫半卡腙配位體(1)的用途，雙硫半卡腙配位體(1)可進一步螯合過渡金屬離子(4)以形成一過渡金屬錯合物(5)，並可應用於抗氧化、抗菌或抗癌等之藥物。
此外，藉由下述具體實施例，可進一步證明本發明可實際應用之範圍，但不意欲以任何形式限制本發明之範圍。
實施例一：以3,4-己二酮(3,4-hexanedione)與4-苯基硫半卡肼(4-phenylthiosemicarbazide)製備3,4-己二酮雙(4-苯基硫半卡腙)[3,4-hexanedione bis(4-phenylthiosemicarbazone)]配位體
取367.9mg(2.2mmol)的4-苯基硫半卡肼(4-phenylthiosemicarbazide)加入反應瓶，以4mL的冰醋酸將其懸浮於其中，再將114.2mg(1.0mmol)的3,4-己二酮(3,4-hexanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一白色粉末狀之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為305.3mg(0.74mmol)，產率74%。
請參閱第三圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為1H NMR(DMSO-d 6)δ 0.99(t,J=7.6Hz,6H,CH3×2),2.99(q,J=7.6Hz,4H,CH2×2),7.21(t,J=8.0Hz,2H,ArH),7.37(t,J=8.0Hz,4H,ArH),7.59(d,J=8.0Hz,4H,ArH),9.92(s,2H,ArNH×2),10.81(s,2H,NNH×2)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)δ 11.38,17.83,125.59,126.17,128.59,139.28,152.11,177.12.可知此雙硫半卡腙配位體之結構如化學式(II)為
實施例二：以3,4-己二酮(3,4-hexanedione)與4-(4-甲苯基)硫半卡肼(4-(4-tolyl)thiosemicarbazide))製備3,4-己二酮雙(4-(4-甲苯基)硫半卡腙)[3,4-hexanedione bis(4-(4-tolyl)thiosemicarbazone)]配位體
取398.8mg(2.2mmol)的4-(4-甲苯基)硫半卡肼(4-(4-tolyl)thiosemicarbazide))加入反應瓶，以4mL的冰醋酸將其懸浮於其中，再將114.2mg(1.0mmol)的3,4-己二酮(3,4-hexanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一白色粉末狀之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為331.5mg(0.75mmol)，產率75%。
請參閱第四圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為1H NMR(DMSO-d 6)δ 0.98(t,J=7.2Hz,6H,CH3×2),2.30(s,6H,ArCH3×2),2.98(q,J=7.2Hz,4H,CH2×2),7.17(d,J=7.6Hz,4H,ArH),7.45(d,J=7.6Hz,4H,ArH),9.84(s,2H,ArNH×2),10.74(s,2H,NNH×2)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)11.35,17.77,20.95,125.54,129.01,134.98,136.71,151.97,177.11.此雙硫半卡腙配位體之化學式(III)為
實施例三：以3,4-己二酮(3,4-hexanedione)與4-乙基硫半卡肼(4-ethylthiosemicarbazide)製備3,4-己二酮雙(4-乙基硫半卡腙)[3,4-hexanedione bis(4-ethylthiosemicarbazone)]配位體
取262.2mg(2.2mmol)的4-乙基硫半卡肼(4-ethylthiosemicarbazide)加入反應瓶，以3.5mL的冰醋酸將其溶解，再將114.2mg(1.0mmol)的3,4-己二酮(3,4-hexanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一白色粉末狀之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為269.4mg(0.85mmol)，產率85%。
請參閱第五圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為為1H NMR(DMSO-d 6)δ 0.87(t,J=7.2Hz,6H,CH3×2),1.13(t,J=7.2Hz,6H,NHCH2 CH 3×2),2.86(q,J=7.2Hz,4H,CH2×2),3.55-3.62(m,4H,NHCH 2CH3×2),8.28(t,J=6.0Hz,2H,CH2 NH×2),10.29(s,2H,NNH×2)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)δ 11.71,14.71,17.39,38.95,151.21,177.85.此雙硫半卡腙配位體之化學式(IV)為
實施例四：以2,3-丁二酮(2,3-butanedione)與4-苯基硫半卡肼(4-phenylthiosemicarbazide)製備2,3-丁二酮雙(4-苯基硫半卡腙)[2,3-butanedione bis(4-phenylthiosemicarbazone)]配位體
取367.9mg(2.2mmol)的4-苯基硫半卡肼(4-phenylthiosemicarbazide)加入反應瓶，以4mL的冰醋酸將其懸浮於其中，再將86.1mg(1.0mmol)的2,3-丁二酮(2,3-butanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一米黃色粉末狀之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為319.2mg(0.83mmol)，產率83%。
請參閱第六圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為1HNMR(DMSO-d 6)δ 2.32(s,,6H,CH3×2),7.21(t,J=7.6Hz,2H,ArH),7.37(t,J=7.6Hz,4H,ArH),7.56(d,J=7.6Hz,4H,ArH),9.98(s,2H,ArNH×2),10.64(s,2H,NNH×2)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)δ 12.50,125.85,125.99,128.53,139.37,149.43,177.28.此雙硫半卡腙配位體之化學式(V)為
實施例五：以2,3-丁二酮(2,3-butanedione)與4-(4-甲苯基)硫半卡肼(4-(4-tolyl)thiosemicarbazide))製備2,3-丁二酮雙(4-(4-甲苯基)硫半卡腙)[2,3-butanedione bis(4-(4-tolyl)thiosemicarbazone)]配位體
取398.8mg(2.2mmol)的4-(4-甲苯基)硫半卡肼(4-(4-tolyl)thiosemicarbazide))加入反應瓶，以4mL的冰醋酸將其懸浮於其中，再將86.1mg(1.0mmol)的2,3-丁二酮(2,3-butanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一淡黃色粉末狀之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為289.0mg(0.70mmol)，產率70%。
請參閱第七圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為1H NMR(DMSO-d 6)δ 2.31(s,12H,CH3×2,ArCH3×2),7.17(d,J=8.4Hz,4H,ArH),7.42(d,J=8.4Hz,4H,ArH),9.90(s,2H,ArNH×2),10.57(s,2H,NNH×2)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)δ 12.45,20.97,125.93,128.97,135.04,136.80,149.29,177.28.此雙硫半卡腙配位體之化學式(VI)為
實施例六：以2,3-丁二酮(2,3-butanedione)與4-乙基硫半卡肼(4-ethylthiosemicarbazide)製備2,3-丁二酮雙(4-乙基硫半卡腙)[2,3-butanedione bis(4-ethylthiosemicarbazone)]配位體
取262.2mg(2.2mmol)的4-乙基硫半卡肼(4-ethylthiosemicarbazide)加入反應瓶，以3.5mL的冰醋酸將其溶解，再將86.1mg(1.0mmol)的2,3-丁二酮(2,3-butanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一米白色粉末狀之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為240.2mg(0.83mmol)，產率83%。
請參閱第八圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為1HNMR(DMSO-d 6)δ 1.13(t,J=7.2Hz,6H,NHCH2 CH 3×2),2.20(s,6H,CH3×2),3.55-3.62(m,4H,NHCH 2CH3×2),8.40(t,J=5.6Hz,2H,CH2 NH×2),10.13(s,2H,NNH×2)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)δ 12.06,14.74,38.94,148.31,177.80.此雙硫半卡腙配位體之化學式(VII)為
實施例七：以2,3-戊二酮(2,3-pentanedione)與4-苯基硫半卡肼(4-phenylthiosemicarbazide)製備2,3-戊二酮雙(4-苯基硫半卡腙)[2,3-pentanedione bis(4-phenylthiosemicarbazone)]配位體
取367.9mg(2.2mmol)的4-苯基硫半卡肼(4-phenylthiosemicarbazide)加入反應瓶，以4mL的冰醋酸將其懸浮於其中，再將100.1mg(1.0mmol)的2,3-戊二酮(2,3-pentanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一米白色粉末狀之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為299.5mg(0.75mmol)，產率75%。
請參閱第九圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為1HNMR(DMSO-d 6)δ 1.00(t,J=7.6Hz,3H,CH2 CH 3),2.31(s,3H,CH3),3.02(q,J=7.6Hz,2H,CH 2CH3),7.21(t,J=7.6Hz,2H,ArH,Ar’H),7.35-7.39(m,4H,ArH,Ar’H),7.58(d,J=7.6Hz,4H,ArH,Ar’H),9.92(s,1H,ArNH),9.98(s,1H,Ar’NH),10.67(s,1H,NNH),10.77(s,1H,NNH)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)δ 11.41,12.62,17.69,125.69(2×C),125.82,125.90,128.53,128.58,139.30,139.36,148.45,153.02,177.11,177.27.此雙硫半卡腙配位體之化學式(VIII)為
實施例八：以2,3-戊二酮(2,3-pentanedione)與4-(4-甲苯基)硫半卡肼(4-(4-tolyl)thiosemicarbazide))製備2,3-戊二酮雙(4-(4-甲苯基)硫半卡腙)[2,3-pentanedione bis(4-(4-tolyl)thiosemicarbazone)]配位體
取398.8mg(2.2mmol)的4-(4-甲苯基)硫半卡肼(4-(4-tolyl)thiosemicarbazide)加入反應瓶，以4mL的冰醋酸將其懸浮於其中，再將100.1mg(1.0mmol)的2,3-戊二酮(2,3-pentanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一白色粉末狀之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為332.9mg(0.78mmol)，產率78%。
請參閱第十圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為1H NMR(DMSO-d 6)δ 0.99(t,J=7.2Hz,3H,CH2 CH 3),2.29(s,3H,CH3),2.30(s,6H,ArCH3,Ar’CH3),3.01(q,J=7.6Hz,2H,CH 2CH3),7.16-7.18(m,4H,ArH,Ar’H),7.44(d,J=8.4Hz,4H,ArH,Ar’H),9.84(s,1H,ArNH),9.90(s,1H,Ar’NH),10.60(s,1H,NNH),10.70(s,1H,NNH)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)δ 11.40,12.61,17.68,20.99(2×C),125.64,125.84,128.99,129.03,135.02(2×C),136.74,136.80,148.29,152.88,
177.12,177.27.此雙硫半卡腙配位體之化學式(IX)為
實施例九：以2,3-戊二酮(2,3-pentanedione)與4-乙基硫半卡肼(4-ethylthiosemicarbazide)製備2,3-戊二酮雙(4-乙基硫半卡腙)[2,3-pentanedione bis(4-ethylthiosemicarbazone)]配位體
取262.2mg(2.2mmol)的4-乙基硫半卡肼(4-ethylthiosemicarbazide)加入反應瓶，以3.5mL的冰醋酸將其溶解，再將100.1mg(1.0mmol)的2,3-戊二酮(2,3-pentanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一白色粉末之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為272.9mg(0.90mmole)，產率90%。
請參閱第十一圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為1H NMR(DMSO-d 6)δ 0.90(t,J=7.6Hz,3H,CH2 CH 3),1.11-1.15(m,6H,NHCH2 CH 3×2),2.18(s,3H,CH3),2.88(q,J=7.6Hz,2H,CH 2CH3),3.55-3.62(m,4H,NHCH 2CH3×2),8.30(t,J=6.0Hz,1H,CH2 NH),8.37(t,J=6.0Hz,1H,CH2 NH),10.14(s,1H,NNH),10.26(s,1H,NNH)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)δ 11.22,12.20,14.74(2×C),17.30,
38.95,38.97,147.33,152.11,177.82(2×C).此雙硫半卡腙配位體之化學式(X)為
實施例十：以2,3-己二酮(2,3-hexanedione)與4-苯基硫半卡肼(4-phenylthiosemicarbazide)製備2,3-己二酮雙(4-苯基硫半卡腙)[2,3-hexanedione bis(4-phenylthiosemicarbazone)]配位體
取367.9mg(2.2mmol)的4-苯基硫半卡肼(4-phenylthiosemicarbazide)加入反應瓶，以4mL的冰醋酸將其懸浮於其中，再將114.2mg(1.0mmol)的2,3-己二酮(2,3-hexanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一淡黃色粉末狀之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為318.2mg(0.77mmol)，產率77%。
請參閱第十二圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為1HNMR(DMSO-d 6)δ 0.94(t,J=7.2Hz,3H,CH2CH2 CH 3),1.41-1.50(m,2H,CH2 CH 2CH3),2.31(s,3H,CH3),3.00(t,J=8.0Hz,2H,CH 2CH2CH3),7.21(t,J=7.2Hz,2H,ArH,Ar’H),7.35-7.40(m,4H,ArH,Ar’H),7.57-7.62(m,4H,ArH,Ar’H),9.89(s,1H,ArNH),9.97(s,1H,Ar’NH),10.71(s,1H,NNH),10.85(s,1H,NNH)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)δ 12.68,14.44,20.07,26.05,125.20,125.74,125.85(2×C),128.54,128.67,139.23,139.35,148.84,151.73,176.93,
177.23.此雙硫半卡腙配位體之化學式(XI)為
實施例十一：以2,3-己二酮(2,3-hexanedione)與4-(4-甲苯基)硫半卡肼(4-(4-tolyl)thiosemicarbazide))製備2,3-己二酮雙(4-(4-甲苯基)硫半卡腙)[2,3-hexanedione bis(4-(4-tolyl)thiosemicarbazone)]配位體
取398.8mg(2.2mmol)的4-(4-甲苯基)硫半卡肼(4-(4-tolyl)thiosemicarbazide)加入反應瓶，以4mL的冰醋酸將其懸浮於其中，再將114.2mg(1.0mmol)的2,3-己二酮(2,3-hexanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一白色粉末狀之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為343.8mg(0.78mmol)，產率78%。
請參閱第十三圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為1H NMR(DMSO-d 6)δ 0.93(t,J=7.6Hz,3H,CH2CH2 CH 3),1.40-1.49(m,2H,CH2 CH 2CH3),2.29(s,3H,CH3),2.30(s,6H,ArCH3,Ar'CH3),2.98(t,J=8.0Hz,2H,CH 2CH2CH3),7.15-7.19(m,4H,ArH,Ar’H),7.43-7.47(m,4H,ArH,Ar’H),9.80(s,1H,ArNH),9.89(s,1H,Ar’NH),10.64(s,1H,NNH),10.77(s,1H,NNH)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)δ 12.64,14.44,20.06,20.98(2×C),26.03,125.19,125.81,129.00,129.12,134.99,135.03,136.68,136.80,148.69,151.61,176.94,
177.24.此雙硫半卡腙配位體之化學式(XII)為
實施例十二：以2,3-己二酮(2,3-hexanedione)與4-乙基硫半卡肼(4-ethylthiosemicarbazide)製備2,3-己二酮雙(4-乙基硫半卡腙)[2,3-hexanedione bis(4-ethylthiosemicarbazone)]配位體
取262.2mg(2.2mmol)的4-乙基硫半卡肼(4-ethylthiosemicarbazide)加入反應瓶，以3.5mL的冰醋酸將其溶解，再將114.2mg(1.0mmol)的2,3-己二酮(2,3-hexanedione)加入上述反應瓶，於室溫下攪拌進行縮合反應，並以薄層層析(thin layer chromatography,TLC)追蹤反應狀況直到反應完全，接著利用減壓抽氣進行過濾，藉由清水以及少量冰酒精洗滌產物，以獲得一白色粉末之雙硫半卡腙配位體，乾燥後秤重為285.2mg(0.90mmole)，產率90%。
請參閱第十四圖，將此雙硫半卡腙配位體以NMR鑑定其結構，結果顯示為1H NMR(DMSO-d 6)δ 0.88(t,J=7.6Hz,3H,CH2CH2 CH 3),1.13(t,J=7.2Hz,6H,NHCH2 CH 3×2),1.30-1.39(m,2H,CH2 CH 2CH3),2.18(s,3H,CH3),2.87(t,J=8.0Hz,2H,CH 2CH2CH3),3.55-3.61(m,4H,NHCH 2CH3×2),8.20(t,J=6.0Hz,1H,CH2 NH),8.36(t,J=6.0Hz,1H,CH2 NH),10.19(s,1H,NNH),10.33(s,1H,NNH)；另其13C光譜數據為13C NMR(DMSO-d 6)δ 12.21,14.24,14.69,14.72,19.83,25.55,38.92,38.94,147.78,150.86,177.79,177.85.此雙硫半卡腙配位體之化
學式(XIII)為
由上述之實施說明可知，本發明與現有技術使用相較之下，本發明具有以下優點：
1.本發明使用脂肪族1,2-二羰基化合物製備雙硫半卡腙配位體，由於脂肪族化合物於人體內係更容易代謝，不會有殘留問題，對人體係更為安全，因此本案可解決芳香族化合物在人體會有殘料、無法代謝，而導致病患服用藥物時容易使肝腎功能受損之問題。
2.本發明四芽基配位體相較於二或三芽基配位體，可螯合之金屬離子種類更多，因此所生成之金屬錯合物種類也更多元，應用在金屬藥物的原料及種類在不同疾病上(特別為癌症)及目前之絕症的治療將有更安全及更有效的選項。
3.本發明以冰醋酸作為溶劑及催化劑，取代傳統所使用的甲醇、乙醇、鹽酸或硫酸，由於冰醋酸不會對人們呼吸道、口腔及呼吸道有酸蝕而造成刺激或過敏反應，相對於具刺激性及腐蝕性的高濃度鹽酸或硫酸，實驗人員須穿戴防護工具才能進行作業，在操作上便具備一非常顯著之優勢。
4.使用冰醋酸在室溫條件下反應便可順利合成雙硫半卡腙配位體，反應條件溫和、產物單離率高，可解決傳統使用鹽酸或硫酸當催化劑，甲醇或乙醇當溶劑時反應時間長，所得產物複雜性高(會同時得到環化產物與配位體混合物)、單離率低，其分離成本較
高，又無法獲得與前者反應相近之產率等缺失。
綜上所述，本發明之雙硫半卡腙配位體及其合成方法，的確能藉由上述所揭露之實施例，達到所預期之使用功效，誠已完全符合專利法之規定與要求。爰依法提出發明專利之申請，懇請惠予審查，並賜准專利，則實感德便。
惟，上述所揭之圖示及說明，僅為本發明較佳實施例，非為限定本發明之保護範圍；大凡熟悉該項技藝之人士，其所依本發明之特徵範疇，所作之其它等效變化或修飾，皆應視為不脫離本發明之設計範疇。
Claims (6)
- 一種雙硫半卡腙[bis(thiosemicarbazone)]配位體之合成方法，包含有：步驟一：將2.0-2.2毫莫耳的硫半卡肼(thiosemicarbazide)與3.0-5.0毫升的冰醋酸混合，再加入1.0毫莫耳的脂肪族1,2-二羰基化合物(1,2-dicarbonyl compound)，並進行一縮合反應；以及步驟二：進行一減壓抽氣過濾程序，以獲得一雙硫半卡腙配位體，係具有化學式(I)之結構：
- 如申請專利範圍第1項所述之雙硫半卡腙配位體之合成方法，其中該冰醋酸係作為該縮合反應之溶劑兼催化劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之雙硫半卡腙配位體之合成方法，其中該脂肪族1,2-二羰基化合物係3,4-己二酮(3,4-hexanedione)、2,3-丁二酮(2,3-butanedione)、2,3-戊二酮(2,3-pentanedione)或2,3-己二酮(2,3-hexanedione)。
- 如申請專利範圍第1項所述之雙硫半卡腙配位體之合成方法，其中該硫半卡肼係4-苯基硫半卡肼(4-phenylthiosemicarbazide)、4-(4-甲苯基)硫半卡肼(4-(4-tolyl)thiosemicarbazide))或4-乙基硫半卡肼(4-ethylthiosemicarbazide)。
- 如申請專利範圍第1項所述之雙硫半卡腙配位體之合成方法，其中R1係CH3或C2H5；R2係CH3、C2H5或C3H7；以及R係C6H5、p-CH3C6H4或C2H5。
- 如申請專利範圍第1項所述之雙硫半卡腙配位體之合成方法，其中該雙硫半卡腙配位體係為N,N,S,S四芽基配位體(tetradentate ligand)。
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| WO2008061306A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | The University Of Melbourne | Metal delivery agents and therapeutic uses of the same |
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| WO2008061306A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | The University Of Melbourne | Metal delivery agents and therapeutic uses of the same |
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