TWI538698B - 防止誤用之口服醫藥組合物 - Google Patents

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亞尼克 馬汀尼玆
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矢口義勝
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Description

防止誤用之口服醫藥組合物
本發明之領域為口服醫藥形式之領域，其組合物可防止可能發生的誤用其中所提供之活性成分。本發明因此係關於一種防止濫用而傷害第三方之口服醫藥組合物。
可包括在本發明之醫藥組合物中之活性成分為可能會形成濫用對象的化合物。因此可提及以下類別之活性成分：止痛劑、抗焦慮劑或催眠劑。
因此可提及止痛劑中之美沙酮(methadone)，弱鴉片止痛劑中之可待因(codeine)及其衍生物、右旋丙氧吩(dextropropoxyphen)或曲馬多(tramadol)，或混合型鴉片止痛劑中之嗎啡(morphine)促效劑/拮抗劑(諸如丁基原啡因(buprenorphine)或戊唑星(pentazocine))、嗎啡及嗎啡模擬劑(諸如哌替啶(pethidine)、右旋嗎拉胺(dextromoramide)、羥考酮(oxycodone)、芬太尼(fentanyl)及泰米傑斯克(temgesic))。
可提及抗焦慮化合物中之苯甲二氮焯(diazepam)、美達西泮(medazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、苯并二氮呯、胺甲丙二酯(meprobamate)、羥嗪(hydroxyzine)或丁螺環酮(buspirone)。
亦可提及抗組織胺非那根(phenergan)、類洋地黃化合物(諸如地高辛(digoxin)及洋地黃苷(digitalin))及抗維生素K香豆素。
催眠化合物可屬於任何治療類別，無論其作用持續時間短或長，例如：
-　催眠活性受認可之苯并二氮呯類別之化合物，諸如三唑侖(triazolam)、氯普唑侖(loprazolam)、硝西泮(nitrazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、替馬西泮(temazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、西諾西泮(cinolazepam)、鹵噁唑侖(haloxazolam)或度氟西泮(doxefazepam)及其醫藥學上可接受之鹽(例如甲磺酸氯普唑侖)，
-　環吡咯酮治療類別之佐匹克隆(zopiclone)及尤其(R)-佐匹克隆，
-　吡唑并嘧啶治療類別之紮來普隆(zaleplon)，
-　咪唑并吡啶治療類別之唑吡坦(zolpidem)及其醫藥學上可接受之鹽。一種尤其較佳之唑吡坦鹽為半酒石酸唑吡坦(或亦稱為酒石酸唑吡坦)。
本發明之目標為提供口服醫藥組合物，其包含有濫用風險的活性成分或其醫藥學上可接受之鹽中之一者，其能夠防止誤用，同時保證患者符合其要求之治療品質。
本發明之組合物可使活性成分在口服之後如所預期釋放，且若將其引入視情況含酒精的飲料中，則在與該飲料接觸時可產生可目視察覺的現象。此等可目視察覺的現象隨後可防止該飲料被投與不瞭解之人，該人由其飲料中存在異物(亦即醫藥組合物)而在可目視察覺的上迅速得到警示。
專利申請案WO 00/38649中已提供一種防止濫用醫藥活性成分而傷害第三方之口服醫藥組合物。由所述組合物產生之可目視察覺的現象相當於錠劑漂浮，或相當於形成不溶性粒子，視情況組合以起泡，或相當於此等可目視察覺的現象之組合。然而，既未描述亦未提出由如下所述之造成飲料渾濁組成的可目視察覺的現象。此可目視察覺的現象使得可容易且快速地偵測飲料中之醫藥組合物，而不會對口服本發明之組合物的患者造成麻煩或帶來不適感。
更特定言之，本發明之主題為一種口服醫藥組合物，其特徵為其包含可為濫用或誤用之對象之活性成分(較佳為催眠、止痛或抗焦慮化合物)或其醫藥學上可接受之鹽中之一者，且包含可在引入視情況包含酒精之水性飲料中時會造成相當於飲料渾濁及至少一種選自以下之其他可目視察覺的現象之可目視察覺的現象的組份：起泡、形成不溶性粒子、組合物漂浮及此等可目視察覺的現象之組合，造成飲料渾濁之組份包含二氧化鈦粒子。
根據本發明之一較佳實施例，造成飲料渾濁之組份由二氧化鈦粒子組成。
較佳，醫藥組合物包含至少15 mg、較佳至少20 mg二氧化鈦粒子。醫藥組合物宜包含15 mg二氧化鈦粒子。
根據一個實施例，組合物包含至少一種起泡產生劑。
根據另一特定實施例，起泡產生劑由二氧化碳產生劑單獨組成，較佳選自鹼金屬、鹼土金屬或胺基酸之碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、L-離胺酸碳酸鹽、精胺酸碳酸鹽、碳酸氫三鈉及其混合物；二氧化碳產生劑宜為碳酸鈣。
根據另一特定實施例，醫藥組合物另外包含親脂性賦形劑，其選自硬脂酸甘油酯、棕櫚酸/硬脂酸甘油酯及山萮酸甘油酯；氫化植物油及其衍生物；植物及動物蠟及其衍生物；氫化蓖麻油及其衍生物；及十六烷基酯及醇；較佳，親脂性賦形劑為山萮酸甘油酯。
根據另一個替代形式，醫藥組合物另外包含至少一種崩解劑，其較佳選自羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚乙烯吡咯啶酮，且更適宜為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
崩解劑相對於組合物之總重量較佳在2重量%至15重量%(包括2重量%及15重量%)範圍內，更佳在4重量%至12重量%(包括4重量%及12重量%)範圍內。
根據另一替代形式，醫藥組合物另外包含至少一種多元醇型可溶劑，較佳選自甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇及其混合物。
較佳，多元醇型可溶劑之量相對於組合物之總重量在20重量%與50重量%之間且更佳在30重量%與45重量%之間。
根據一較佳實施例，醫藥組合物係用於在口中快速崩解。
根據另一較佳實施例，活性成分用基於在pH 5或pH 5以下可溶且在pH 5以上可滲透之聚合物的包衣劑包覆。
根據一替代形式，醫藥組合物另外包含至少一種親水性賦形劑，其較佳選自纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉衍生物；植物膠及其衍生物；海藻酸衍生物；聚乙二醇及其衍生物；澱粉及其衍生物；二氧化矽及其衍生物；聚甲基丙烯酸酯；及丙烯酸及甲基丙烯酸之共聚物。
較佳，醫藥組合物以錠劑之形式提供。
根據一較佳替代形式，活性成分呈顆粒形式，更佳具有100 μm與300 μm之間、宜在100 μm與250 μm之間之平均粒徑。
可形成濫用對象之活性成分較佳為催眠化合物；催眠化合物較佳屬於苯并二氮呯、環吡咯酮、吡唑幷嘧啶或咪唑幷吡啶之類別。
在活性成分為催眠化合物之特定情況下，其較佳係選自三唑侖、氯普唑侖、硝西泮、氯甲西泮、替馬西泮、艾司唑侖、氟硝西泮、溴替唑侖、西諾西泮、鹵噁唑侖、度氟西泮、佐匹克隆、(R)-佐匹克隆、紮來普隆或唑吡坦及其醫藥學上可接受之鹽。更佳，催眠化合物為唑吡坦或其醫藥學上可接受之鹽中之一者。更佳，唑吡坦鹽為半酒石酸唑吡坦。
本發明亦係關於一種醫藥錠劑，其包含(1)內層，其包含基於可形成濫用對象的活性成分或其醫藥學上可接受之鹽中之一者(特定言之為催眠化合物)之包衣顆粒，及基於在pH 5或pH 5以下可溶且在pH 5以上可滲透之聚合物之包衣劑，(2)外層，其包含可在錠劑引入視情況包含酒精之水性飲料中時會產生相當於造成飲料渾濁及至少一種選自以下之其他可目視察覺的現象之可目視察覺的現象的組份：錠劑起泡、形成不溶性粒子、錠劑漂浮及此等可目視察覺的現象之組合，造成飲料渾濁之組份包含二氧化鈦粒子(較佳由二氧化鈦粒子組成)，且該外層另外包含至少一種崩解劑及視情況選用之至少一種多元醇型可溶劑。
本發明之組合物顯示出活性成分之釋放及作用不受意欲在可能發生之誤用期間顯現之組份之存在的不利影響之優勢。
在本發明之情況下，醫藥組合物為延長釋放、控制釋放或較佳立即釋放醫藥組合物。
根據本發明之一特定形式，組合物係用於在口中快速崩解(或亦稱為口腔可分散組合物)。在此情形下且有利地，本發明之組合物當引入飲料中時顯現其抗誤用性質但在口中不顯現其抗誤用性質。
在本發明之情形下，術語「可目視察覺的現象」意謂指示在視情況包含酒精之水性飲料中存在本發明之組合物且可表現為例如以下形式的任何要素：不透明、起泡、染色、組合物漂浮在飲料表面或在飲料表面、容器邊緣、飲料中及/或容器底部形成不溶性粒子。
水性飲料可為透明、半透明或不透明的，可為有色或無色的且可視情況包含酒精。其特定言之可對應於咖啡、茶、葡萄酒、烈酒、香檳酒、清酒、視情況添加酒精之任何起泡飲料(諸如可樂型起泡飲料)、任何其他具有或不具有酒精之碳酸飲料或基於果汁、基於酒精之任何混合液或液體混合物及其類似物。本發明之組合物尤其適用於透明或半透明飲料。
本發明之口服組合物以錠劑形式或任何其他固體調配物形式提供。本發明之組合物可以習知(單層)錠劑或多層錠劑(特定言之兩層或三層)形式提供。當醫藥組合物用於控制釋放或延長釋放時，組合物可為多層錠劑，一個層可能展現不同於另一層的特定崩解時間。組合物亦可呈習知硬明膠膠囊(包含粉末或包含微粒)或包含粉末或顆粒之藥囊形式。較佳，本發明之組合物為錠劑。
本發明之醫藥組合物具有習知口服可接受之尺寸。因此，較佳為重量小於800 mg、較佳小於500 mg且更特定言之小於400 mg之組合物(諸如重量為100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或400 mg之組合物)。
當將組合物引入視情況包含酒精之水性飲料中時，本發明之組合物之至少一種組份會造成飲料渾濁。這種飲料渾濁特定言之宜由組合物中存在之二氧化鈦(TiO2)所致。
TiO2更特定言之為白色。其係以粒子形式提供。此等粒子通常不溶於水及有機溶劑中。當組合物，較佳錠劑在飲料中分解時，組合物中存在之TiO2粒子隨後在飲料中形成懸浮液，其尤其由飲料食用者可見。
TiO2粒子呈無臭無味的白色粉末形式。粒子計約0.3 μm且通常至多1 μm且通常形成約100 μm之聚集體。二氧化鈦特定言之由Brenntag以商標Titanium Dioxide 銷售。TiO2粒子較佳展現大於10 m2/g且宜小於200 m2/g之比表面積。更特定言之，TiO2粒子之比表面積為大於10 m2/g且小於15 m2/g。
更特定言之，特定言之呈錠劑形式之本發明之組合物包含至少15 mg或至少20 mg TiO2粒子(諸如每錠劑15 mg、30 mg或60 mg)。此最小量使得可在含有飲料(飲料之體積通常為至多250 ml、較佳200 ml或75 ml且甚至4 cl)之容器(諸如玻璃杯或茶杯(cup))中偵測。在組合物中，二氧化鈦粒子之量相對於組合物之總重量較佳在8重量%與30重量%之間。適宜地，二氧化鈦粒子之量相對於組合物之總重量較佳在10重量%與25重量%之間(諸如12重量%、15重量%或20重量%)。
根據本發明之一特定形式，可目視察覺的現象至少相當於渾濁及起泡。根據此形式，本發明之組合物較佳包含可形成濫用對象之活性成分(較佳催眠、止痛或抗焦慮化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之一者)、二氧化鈦粒子及至少一種起泡產生劑(較佳由產生二氧化碳之試劑單獨組成之起泡產生劑)。
其他可目視察覺的現象中之一者因此為起泡(當將組合物引入視情況包含酒精之水性飲料中時)。起泡通常藉助於諸如如下所述之起泡產生劑得到。錠劑(或其崩解粒子)之漂浮可視情況由起泡提供。
起泡產生劑可以起泡對之形式提供，其由產生二氧化碳之試劑及醫藥學上可接受之酸化合物組成或由產生二氧化碳之試劑單獨組成，飲料之酸性使得可發生起泡。
產生二氧化碳之試劑通常為鹼金屬、鹼土金屬或胺基酸之碳酸鹽或碳酸氫鹽。作為產生二氧化碳之試劑，可提及例如碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、L-離胺酸碳酸鹽、精胺酸碳酸鹽、碳酸氫三鈉或其混合物。作為產生二氧化碳之試劑，較佳為碳酸鈣。
醫藥學上可接受之酸化合物為酸酐、單羧酸、聚羧酸或聚羧酸部分鹽。醫藥學上可接受之酸化合物更特定言之可選自檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、反丁烯二酸、菸鹼酸、乙醯柳酸、蘋果酸、己二酸、丁二酸、戊二酸酐、檸檬酸酐、順丁烯二酸、丙二酸、檸檬酸一鈉及丁二酸酐。
作為起泡產生對，較佳為由碳酸鈣及無水檸檬酸組成之起泡對。
產生二氧化碳之試劑可由若干上述產生二氧化碳之試劑之混合物組成。
在起泡產生劑中，通常選擇酸化合物之含量以使酸化合物之莫耳數與二氧化碳產生劑之莫耳數的比率在1與2之間。
根據一較佳形式，起泡產生劑由產生二氧化碳之試劑單獨組成。根據此形式，本發明之組合物不含醫藥學上可接受之酸化合物。根據此形式，產生二氧化碳之試劑可為上述產生二氧化碳之試劑中之一者且較佳為碳酸鈣。
此係因為已發現誤用情形下所用之大多數飲料為酸性(pH值小於7)且其因此使得起泡可在產生二氧化碳之試劑單獨存在下發生。此外，此形式展現在口服組合物期間在口中不具有起泡現象之優勢，口中通常為非酸性pH值。
在此情形下，起泡產生劑之量相對於組合物之總重量較佳在5重量%與25重量%之間，宜在10重量%與20重量%之間(包括10重量%及20重量%)，更特定言之15重量%。
組合物可釋放可見的不溶性粒子，即使錠劑不漂浮或不立即漂浮亦如此。
根據一特定形式，為了形成不溶性粒子，除在飲料表面及/或容器壁上可見之二氧化鈦以外，組合物或特定言之錠劑亦包含一或多種親脂性賦形劑。
親脂性賦形劑中，可提及硬脂酸甘油酯、棕櫚酸/硬脂酸甘油酯及山萮酸甘油酯；氫化植物油及其衍生物；植物及動物蠟及其衍生物；氫化蓖麻油及其衍生物；及十六烷基酯及醇。親脂性賦形劑中較佳山萮酸甘油酯。
組合物中親脂性賦形劑之量可在寬泛範圍內變化，特定言之與活性成分、組合物中存在之其他組份及其各別量相關。為達到某一數量級且適宜地，相對於組合物之總重量，親脂性賦形劑之用量宜在0.05重量%至15重量%(包括0.05重量%及15重量%)範圍內，較佳在0.1重量%至6重量%範圍內，宜在0.2重量%至5重量%(包括0.2重量%及5重量%)範圍內(例如：0.25重量%、3重量%或4重量%)。
組合物、特定言之錠劑在液體中或在其表面可特定言之在起泡作用下分解。隨著分解發生，觀察到形成凝結物，該等凝結物漂浮且可能變得附著於容器壁及/或變得懸浮於液體中。
根據本發明之一特定形式，可目視察覺的現象至少相當於渾濁、起泡及形成不溶性粒子。根據此形式，本發明之組合物包含可形成濫用對象之活性成分(較佳催眠、止痛或抗焦慮化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之一者)、二氧化鈦粒子、至少一種起泡產生劑(較佳由產生二氧化碳之試劑單獨組成之起泡產生劑)及至少一種親脂性賦形劑。
不溶性粒子因此可由本發明之組合物中存在親脂性賦形劑而得到。
組合物、特定言之錠劑可另外展現與任何飲料接觸時呈現之黏度性質。此特徵使得可捕獲可能由起泡產生之氣體，其亦反映為組合物且特定言之錠劑膨脹。所產生之密度下降隨後使得可將錠劑維持在飲料之表面且因此使得組合物或其崩解粒子可漂浮。該種黏度可藉助於一或多種可膠凝化合物得到。
可膠凝化合物可包含一或多種引起組合物(且特定言之錠劑)膨脹且視情況捕獲由起泡產生劑所形成之氣體的親水性賦形劑。可膠凝化合物可對應於親脂性及親水性賦形劑之混合物。
本發明之組合物此外視情況包含至少一種親水性賦形劑。親水性賦形劑中，可提及纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(分子量為50 kDa至1250 kDa)、羥丙基甲基纖維素(分子量為10 kDa至1500 kDa)、羧甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉之衍生物；植物膠及其衍生物；海藻酸衍生物；聚乙二醇及其衍生物；澱粉及其衍生物；二氧化矽及其衍生物；聚甲基丙烯酸酯；及丙烯酸及甲基丙烯酸之共聚物。
可選擇可膠凝化合物之至少一種成分(親水性賦形劑或親脂性賦形劑)以便在酒精中具有極小溶解度。
因此，在大於45度之含酒精液體或飲料中具有極小溶解度之本發明之組合物、特定言之錠劑給予液體或飲料以不溶性黏性粒子之懸浮液之外觀。
最終，可適宜地添加另一可目視察覺的現象(諸如著色劑)至本發明之組合物中。此在飲料為半透明飲料或果汁時特別有用。此著色劑因此可使飲料著色。著色劑通常既不為黑色又不為白色。
可用於本發明之錠劑中之著色劑中，可提及靛藍、胭脂紅、橙黃S、誘惑紅AC(allurared AC)、氧化鐵、薑黃素、核黃素、酒石黃、喹啉黃、偶氮玉紅、莧菜紅、洋紅、紅螢素、紅2G、專利藍V、亮藍FCF、葉綠素、葉綠素之二價銅錯合物、綠S、焦糖、亮黑BN、木炭、棕FK及HT、胡蘿蔔素、胭脂樹萃取物、辣椒萃取物、番茄紅素、葉黃素、斑螯黃質、甜菜根紅、花青素、立索爾寶紅BK或任何其他適於食用之著色劑。
其他添加劑可適宜地構成錠劑之組合物。
因此，可添加崩解劑，諸如羥甲基澱粉鈉(分子量為500 kDa至1000 kDa)(諸如由Avebe以商標Primojel銷售之產品或由JRS Pharma以商標Explotab銷售之產品)，亦由術語交聯羧甲纖維素鈉表示之交聯羧甲基纖維素鈉，或交聯聚乙烯吡咯啶酮或交聯聚維酮(諸如由BASF以商標Kolidon CL銷售之產品)。交聯聚乙烯吡咯啶酮為極佳。
最終，技術製備錠劑亦可導致引入製錠劑：
-　潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、分子量為400至7 000 000之聚乙二醇、氫化蓖麻油、山萮酸甘油酯、單取代、二取代或三取代之甘油酯或由JRS Pharma以商標Pruv銷售之硬脂基反丁烯二酸鈉；
-　助流劑，諸如膠態二氧化矽或任何其他二氧化矽，例如由Degussa以商標Aerosil銷售之產品；
-　結合劑(諸如澱粉)、緩衝劑、吸收劑、稀釋劑(諸如乳糖)及任何其他醫藥學上可接受之添加劑。
如上文所說明，根據本發明之一特定形式，組合物係用於在口中快速崩解(或亦稱為口腔可分散組合物)。在此情形下且適宜地，本發明之組合物當引入飲料中時顯現其抗誤用性質但在口中不顯現其抗誤用性質。
術語「在口中快速崩解」應理解為意謂錠劑在少於3分鐘內、較佳在少於30秒內(例如在15、20或30秒內)分解。分解可根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia)之2.9.1章節中所述之測試，使用Sotax DT3型裝置量測(測試可在存在或不存在盤之情況下進行；較佳，對於呈包覆膜衣之錠劑形式之組合物使用盤，而對於口腔可分散錠劑形式測試較佳在無盤之情況下進行)。
在此情形下，本發明之組合物包含至少一種崩解劑，諸如如上所述者且特定言之羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮，且更適宜交聯聚乙烯吡咯啶酮。
組合物中崩解劑之量可在寬泛範圍內變化，特定言之與活性成分、組合物中存在之其他組份及其各別量相關。為達到某一數量級，相對於組合物之總重量，崩解劑之用量宜在2重量%至15重量%(包括2重量%及15重量%)範圍內，較佳在4重量%至12重量%(4重量%及12重量%)範圍內且宜在7重量%至10重量%(包括7重量%及10重量%)範圍內(例如：10重量%)。
本發明之組合物可另外包含至少一種多元醇(或糖醇)型可溶劑。多元醇(或糖醇)為糖之氫化形式，其中羰基(亦即醛或酮)經還原得到一級或二級羥基。特定言之，稀釋用可溶劑係選自具有少於13個碳原子，較佳5至12個碳原子(包括5及12)之多元醇，此多元醇較佳係選自由以下組成之群：甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇及其混合物。較佳係使用甘露糖醇。該可溶劑係呈顆粒、粉末或顆粒與粉末之混合物形式使用。顆粒之平均直徑通常為100微米至500微米；呈粉末形式之可溶劑之平均粒徑通常小於100微米、特定言之在10微米至90微米之間。
組合物中可溶劑之用量可在寬廣範圍內變化，特定言之與活性成分、組合物中存在之其他組份及其個別量相關。為達到某一數量級，相對於組合物之總重量，具有結合性質的稀釋用可溶劑之用量宜在20重量%至50重量%(包括20重量%及50重量%)範圍內，較佳在30重量%至45重量%(包括30重量%及45重量%)範圍內(例如：31重量%、32重量%、33重量%、34重量%、35重量%、42重量%及43重量%)。
因此，當組合物用於在口中快速崩解時，組合物宜另外包含至少一種崩解劑及至少一種多元醇型稀釋劑。
根據本發明之一替代形式，本發明組合物中之活性成分經包覆、囊封及/或預處理，以便掩蔽活性成分之不良味道。此係因為活性成分(諸如唑吡坦且特定言之酒石酸唑吡坦)具有必須要掩蔽之苦味。若其中味道令患者不愉快時，可採用各種技術(諸如特定言之粒化、包覆(視情況在流體化空氣床中進行)及其類似技術)來掩蔽活性成分之味道。用於此等技術中來掩蔽味道之化合物可為聚合物：亦即纖維素衍生物(HPC、HPMC、EC)、甲基丙烯酸衍生物(Eudragit範圍)及聚乙酸乙烯酯衍生物。亦可計畫藉由超臨界CO2相方法或藉由簡單或複雜凝聚方法進行微囊化。可採用上述相同掩蔽聚合物併用其他幾丁聚糖、海藻酸鹽或明膠型賦形劑一起使用。亦可使用「熱」(噴霧乾燥)或「冷」(噴霧冷卻)霧化法來掩蔽活性成分之味道。「噴霧冷卻」技術描述於WO 2004/058137中且為使脂肪基質熔融且將活性成分併入其中。活性成分溶解或分散於由脂肪酸、脂肪酸之混合物或脂肪酸之酯、脂肪醇或蠟組成的脂肪相中。隨後經由蠕動泵引入熔融混合物升至雙流體噴嘴，在此熔融混合物經霧化為程度不同的精細小滴(取決於所用參數)。最終，小滴在霧化腔室中由冷空氣流冷卻且轉化為包含分散在脂肪基質各處之活性成分之固體顆粒。亦可設想使用熱熔包覆法。熱熔包覆法特定言之為製備包含以下各者之活性成分組合物之方法：(a)由在結合劑，較佳選自親水性聚合物或熱熔劑之親水性試劑(諸如纖維素衍生物(羥丙基纖維素)、聚維酮(聚乙烯吡咯啶酮)、蔗糖、膠、澱粉、明膠或聚乙二醇(macrogol))存在下凝結之活性成分粒組成之粒狀中心，及(b)由脂肪基質(諸如純或混合物形式之硬脂酸、棕櫚酸或肉豆蔻酸及/或其相應脂肪醇)組成之用於該粒狀中心之塗層。此技術特定言之描述於由本申請人公司在2010年4月21日申請之專利申請案FR1053034中。
此等技術可得到味道得以恰當掩蔽同時活性成分在酸性介質中之溶解不減慢之醫藥組合物。
根據本發明之一特定實施例，活性成分用基於在pH 5或pH 5以下可溶且在pH 5以上可滲透之聚合物的包衣劑包覆。因此，特定言之可提及由Evonik以商標Eudragit E(諸如Eudragit E100(呈顆粒形式)或Eudragit EPO(呈粉末形式))銷售之E型胺基-甲基丙烯酸酯共聚物。極佳為呈粉末形式之胺基-甲基丙烯酸酯共聚物(諸如Eudragit EPO)。
本發明組合物中之活性成分通常以平均直徑約100 μm之晶體形式提供。適宜地，特定言之若其經包覆，則預先將活性成分粒化，以使其平均粒徑較佳在100 μm至300 μm之間，宜在100 μm至250 μm之間。可例如根據習知技術藉由混合不同化合物進行粒化，以便得到均質粉末，用酒精溶液、水性溶液或水性/酒精溶液潤濕，隨後在流體化空氣床中乾燥，直至得到預定殘餘水分百分比。隨後較佳將顆粒過篩，以便回收平均粒徑在100 μm至300 μm之間，宜在100 μm至250 μm之間之顆粒。該溶液宜包含結合劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(分子量為28 kDa至1500 kDa)、羥丙基甲基纖維素(或羥丙甲纖維素)、如上所述之E型胺基-甲基丙烯酸酯共聚物或任何其他醫藥學上可接受之結合劑。較佳使用胺基-甲基丙烯酸酯共聚物。
活性成分之包覆法藉由習知技術進行，諸如藉由混合如上所得之活性成分顆粒與包含如上文所定義之包衣劑之溶液，隨後在流體化空氣床中乾燥。該溶液因此包含由至少一種在pH 5或pH 5以下可溶且在pH 5以上可滲透之聚合物組成的包衣劑；此外其包含至少一種表面活性劑、至少一種增塑劑、至少一種防黏劑、至少一種溶劑及較佳為此等組份之混合物。較佳，需沈積於顆粒上的溶液之乾物量相對於包衣顆粒之總重量在50重量%與99重量%之間，宜為60重量%至70重量%(包括60重量%及70重量%)。較佳，溶液中包衣劑之量相對於包衣顆粒之總重量在50重量%與70重量%之間，更特定言之在60重量%與65重量%之間。
本發明之錠劑可藉由為熟習此項技術者所知之任何習知製錠技術，藉由混合粉末及/或使用例如輪轉壓力機粒化得到。因此，將本發明之組合物之組份在溶液中或呈粉末及/或顆粒形式相互混合，以便隨後視情況乾燥，接著製錠。製錠所需之混合物可藉由乾式粒化或直接混合成分得到。成分因此為上文規定者，特定言之活性成分(且特定言之呈顆粒形式，視情況如上所述經包覆、囊封及/或預處理)、二氧化鈦粒子、一或多種其他抗誤用組份及視情況選用之其他成分(諸如上文規定者，諸如崩解劑、多元醇型可溶劑亦或潤滑劑、助流劑及/或結合劑)。
錠劑可採用圓柱形、扁豆狀、球狀、卵形或其他形狀，其使得易投與及易吞咽成為可能。
此外，可將薄膜衣塗覆於本發明之錠劑，該薄膜衣因此存在於錠劑之外表面上。此薄膜衣特定言之意欲保護活性成分，例如避光，或亦意欲遮掩組合物之內層中存在之著色劑。更特定言之當組合物不為口腔可分散組合物時可設想此包覆。此薄膜可具有由聚合材料(諸如乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)及乳濁劑(諸如二氧化鈦)組成之基質。
此薄膜可此外補充有增塑劑及/或潤滑劑，諸如聚乙二醇(例如400型)，且視情況由著色劑(諸如氧化鐵或靛藍色澱)著色。
根據本發明之一特定形式，可能濫用之活性成分為催眠化合物；催眠化合物較佳屬於苯并二氮呯、環吡咯酮、吡唑并嘧啶或咪唑并吡啶之類別。其更特定言之係選自三唑侖、氯普唑侖、硝西泮、氯甲西泮、替馬西泮、艾司唑侖、氟硝西泮、溴替唑侖、西諾西泮、鹵噁唑侖、度氟西泮、佐匹克隆、(R)-佐匹克隆、紮來普隆或唑吡坦及其醫藥學上可接受之鹽。特定言之，催眠劑為唑吡坦或其鹽中之一者且更特定言之為半酒石酸唑吡坦(或亦稱為酒石酸唑吡坦)。根據另一形式，催眠劑為(R)-佐匹克隆。
所需活性成分之量與通常投與之活性成分之量相同。
舉例而言，半酒石酸唑吡坦之量在2 mg與10 mg之間，諸如2.5 mg、5 mg及10 mg。
本發明之錠劑之一特定實施例為例如錠劑，其包含(1)內層，其包含基於如上所述可能形成濫用對象的活性成分或其一種醫藥學上可接受之鹽(特定言之催眠化合物)之包衣顆粒，及基於在pH 5或pH 5以下可溶且在pH 5以上可滲透之聚合物之包衣劑，(2)外層，其包含可在錠劑引入視情況包含酒精之水性飲料中時會產生相當於造成飲料渾濁及至少一種選自以下之其他可目視察覺的現象之可目視察覺的現象的組份：錠劑起泡、錠劑漂浮、形成不溶性粒子及此等可目視察覺的現象之組合，造成飲料渾濁之組份包含二氧化鈦粒子(較佳由二氧化鈦粒子組成)，且該外層另外包含至少一種崩解劑及視情況選用之至少一種多元醇型可溶劑。
較佳，外層包含二氧化鈦粒子、至少一種親脂性賦形劑及較佳產生二氧化碳之試劑。適宜地，外層或更一般而言錠劑不含醫藥學上可接受之酸化合物。
根據一特定形式，本發明之錠劑包含含二氧化鈦粒子、碳酸鈣及山萮酸甘油酯但不含醫藥學上可接受之酸化合物之外層。
此特定實施例出於上述原因尤其有利，亦即本發明之錠劑若引入視情況包含酒精之飲料中，則與視情況包含酒精之飲料接觸時能夠產生可目視察覺的現象，其在引入飲料中時顯現其抗誤用性質但在口中不顯現其抗誤用性質，且活性成分在經口服時之釋放及作用如所預期。活性成分之釋放及作用不會受到錠劑中所包含計畫在可能發生誤用時才顯現之成分的不利影響。
根據一特定形式，本發明之錠劑包含0.1重量%至40重量%活性成分，當涉及唑吡坦或其醫藥學上可接受之鹽中之一者時較佳1重量%至5重量%活性成分，包含每錠劑至少15 mg二氧化鈦粒子，包含5重量%至25重量%，較佳10重量%至20重量%起泡產生劑，包含0.05%至15%(包括0.05%及15%)、較佳0.1%至6%親脂性賦形劑，包含2%至15%(包括2%及15%)，較佳4%至12%(包括4%及12%)崩解劑且包含20%至50%，較佳30%至45%多元醇型可溶劑，百分比係相對於錠劑之總重量表示。
本發明之另一主題為治療性治療方法，其包含向有需要之個體口服投與至少一種本發明之組合物。在催眠活性成分(諸如唑吡坦)情況下，治療方法特定言之意欲治療失眠症，特定言之偶發、短暫或慢性失眠症。
最終，本發明係關於用於治療性治療方法的本發明之組合物，該組合物可防止其濫用。在催眠活性成分(諸如唑吡坦)情況下，治療性治療特定言之為治療失眠症，特定言之偶發、短暫或慢性失眠症。
個體更特定言之為哺乳動物且極特定言之為人類。
以下實例說明本發明，但不希望限制其範疇。
實例 實例1
口腔可分散酒石酸唑吡坦錠劑，劑量10 mg
製造方法(參見圖1及2)：
在流體化床中將酒石酸唑吡坦與無水膠態二氧化矽混合。隨後在流體化床中使用胺基-甲基丙烯酸酯共聚物之懸浮液使混合物粒化。此懸浮液係根據胺基-甲基丙烯酸酯共聚物供應商之建議，藉由將胺基-甲基丙烯酸酯共聚物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸及水合膠態二氧化矽分散於純化水中製備。
藉由以頂部噴霧器噴灑基於胺基-甲基丙烯酸酯共聚物之懸浮液使酒石酸唑吡坦/無水膠態二氧化矽混合物粒化，隨後乾燥。
將所得乾燥顆粒分級且過篩，以選擇尺寸在100 μm與250 μm之間之粒子。
隨後在配備有Wurster管柱之流體化床中以此相同之胺基-甲基丙烯酸酯共聚物懸浮液包覆所選顆粒(底部噴霧器噴霧法)。一旦沈積既定量之懸浮液，即乾燥顆粒，隨後過篩，以僅保留尺寸在100 μm與250 μm之間之粒子。
隨後在轉鼓混合器中將所得包衣顆粒與包含甘露糖醇、交聯聚乙烯吡咯啶酮、阿斯巴甜糖、二氧化鈦粒子、山萮酸甘油酯及碳酸鈣之外層混合。最終，在轉鼓混合器中使用硬脂基反丁烯二酸鈉潤滑混合物。
所用甘露糖醇呈粉末(Pearlitol 160C)、顆粒(Parteck M200)或粉末與顆粒之混合物形式；特定言之，測得粉末/顆粒重量百分比之比率在60/40至100/0範圍內。
將最終混合物在輪轉壓錠機上製錠。
表1中詳細描述組成。
根據歐洲藥典之2.9.1章節中所述之測試，使用Sotax DT3型裝置量測分解。在無盤的情況下進行測試。所得結果為13秒。
藉由將錠劑引入至不同飲料中來評估抗誤用有效性。下表2中提供所得結果。
實例2
口腔可分散酒石酸唑吡坦錠劑，劑量5 mg
根據與實例1中所述相同之製造方法製造劑量為5 mg之口腔可分散酒石酸唑吡坦錠劑。
下表3中詳細描述組成。
根據歐洲藥典之2.9.1章節中所述之測試，使用Sotax DT3型裝置量測分解。在有盤的情況下進行測試。所得結果為14秒。
實例3
口腔可分散酒石酸唑吡坦錠劑，劑量2.5 mg
根據與實例1中所述相同之製造方法製造劑量為2.5 mg之口腔可分散酒石酸唑吡坦錠劑。
下表4中詳細描述組成。
根據歐洲藥典之2.9.1章節中所述之測試，使用Sotax DT3型裝置量測分解。在無盤的情況下進行測試。所得結果為14秒。
實例4
包覆膜衣之酒石酸唑吡坦錠劑，劑量10 mg
製造方法：
在混合粒化機中混合酒石酸唑吡坦、乳糖、微晶纖維素及羧甲基澱粉鈉，隨後以基於羥丙甲纖維素之水性溶液粒化。隨後轉移所得顆粒至流體化床中且乾燥。隨後分級乾燥顆粒。
在轉鼓混合器中用硬脂酸鎂潤滑所得分級粒子，隨後添加抗誤用劑(二氧化鈦、山萮酸甘油酯、著色劑及碳酸鈣)至混合物中。隨後在轉鼓混合器中使組合均質化。
最終，將所得混合物在輪轉壓錠機上製錠。
根據歐洲藥典之2.9.1章節中所述之測試，使用Sotax DT3型裝置量測分解。在有盤的情況下進行測試。所得結果為1分鐘12秒。
下表5中詳細描述組成。
藉由將錠劑引入至不同飲料中來評估抗誤用有效性。下表6中提供所得結果。
實例5
口腔可分散酒石酸唑吡坦錠劑，劑量2.5 mg、5.0 mg及10.0 mg
根據與實例1中所述相同之製造方法製造如此劑量之口腔可分散酒石酸唑吡坦錠劑。
下表7、8及9中詳細描述組成。
根據歐洲藥典之2.9.1章節中所述之測試，使用Sotax DT3型裝置量測此等錠劑之分解。在無盤的情況下進行測試。此三種組合物之所得結果為約17秒。
藉由將此等錠劑引入至不同飲料中來評估抗誤用有效性。三種組合物之所得結果類似。下表10中提供三種組合物由此所得之結果。
實例6
口腔可分散佐匹克隆錠劑，劑量7.5 mg
根據與實例1中所述相同之製造方法製造劑量為7.5 mg之口腔可分散佐匹克隆錠劑。
下表11中詳細描述組成。
藉由將此等錠劑引入至不同飲料中來評估抗誤用有效性。下表12中提供所得結果。
圖1中提供根據本發明之一特定形式製備經包覆之顆粒之主要階段(FAB意謂流體化空氣床)。
圖2中提供根據本發明之一特定形式製備錠劑之主要最後階段。
(無元件符號說明)

Claims (16)

  1. 一種口服醫藥組合物，其特徵在於其包含可能形成濫用對象之活性成分或其一種醫藥學上可接受之鹽，且其特徵在於其包含可在該組合物引入視情況包含酒精之水性飲料中時會與該飲料接觸而產生可目視察覺的現象之組份，該可目視察覺的現象相當於造成該飲料渾濁，形成不溶性粒子，及至少一種選自以下之其他可目視察覺的現象：起泡，及當該醫藥組合物呈錠劑形式時之錠劑漂浮，及此等可目視察覺的現象之組合，其中，造成飲料渾濁之該等組份包含至少15mg之二氧化鈦粒子，且其中供形成不溶性粒子之該等組份包含山萮酸甘油酯。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中造成飲料渾濁之該等組份係由二氧化鈦粒子組成。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中其包含至少20mg之二氧化鈦粒子。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中其包含至少一種起泡產生劑。
  5. 如請求項3之醫藥組合物，其中該起泡產生劑由二氧化碳產生劑單獨組成，其係選自鹼金屬、鹼土金屬或胺基酸之碳酸鹽或碳酸氫鹽，及其混合物。
  6. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中其另外包含親脂性賦形劑，其選自：硬脂酸甘油酯、棕櫚酸/硬脂酸甘油酯及山萮酸甘油酯；氫化植物油及其衍生物；植物及動物蠟及其衍生物；氫化蓖麻油及其衍生物；及十六烷基酯類 及醇類。
  7. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中其另外包含至少一種崩解劑，其較佳選自羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚乙烯吡咯啶酮。
  8. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中其另外包含至少一種多元醇型可溶劑，其係選自甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇及其混合物。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該多元醇型可溶劑之量相對於該組合物之總重量在20重量%至50重量%之間。
  10. 如請求項7之醫藥組合物，其中該組合物係用於在口中快速崩解。
  11. 如請求項8之醫藥組合物，其中該組合物係用於在口中快速崩解。
  12. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該活性成分係採用基於在pH 5或pH 5以下可溶且在pH 5以上可滲透之聚合物的包衣劑包覆。
  13. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中其另外包含至少一種親水性賦形劑，其係選自纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉衍生物；植物膠及其衍生物；海藻酸衍生物；聚乙二醇及其衍生物；澱粉及其衍生物；二氧化矽及其衍生物；聚甲基丙烯酸酯；及丙烯酸與甲基丙烯酸之共聚物。
  14. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中其係呈錠劑形式提 供。
  15. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中可能形成濫用對象之該活性成分為催眠化合物；該催眠化合物係屬於苯并二氮呯、環吡咯酮、吡唑幷嘧啶或咪唑幷吡啶之類別。
  16. 一種醫藥錠劑，其包含(1)內層，其包含基於可能形成濫用對象的活性成分或其一種醫藥學上可接受之鹽者(特定言之催眠化合物)之包衣顆粒，及基於在pH 5或pH 5以下可溶且在pH 5以上可滲透之聚合物之包衣劑，(2)外層，其包含可在該錠劑引入視情況包含酒精之水性飲料中時會產生相當於造成該飲料渾濁、形成不溶性粒子、及至少一種選自以下之其他可目視察覺的現象之可目視察覺的現象的組份：該錠劑起泡，及當該醫藥組合物呈錠劑形式時之錠劑漂浮，及此等可目視察覺的現象之組合，造成飲料渾濁之該等組份包含至少15mg之二氧化鈦粒子，其中供形成不溶性粒子之該等組份包含山萮酸甘油酯，且該外層另外包含至少一種崩解劑及視情況選用之至少一種多元醇型可溶劑。
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