TWI341735B - Adhesive preparations - Google Patents

Description

1341735 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種含有比索洛爾（bisopr〇1〇i)之貼 劑’該比索洛爾係一種沒阻斷劑。 【先前技術】 藥物的給藥，大多進行藥劑係使用藥片、膠囊、糖漿 等的口服給藥❶但是，口服給藥時，被認為有著：效果缺 乏持續性、投藥後短時間内出現藥物血令濃度高於必要濃 度、容易產生副作用等缺點。為了消除口服給藥所具有之 如所述的缺點，經皮吸㈣㈣被積極地開發n及收 型製劑不只是可以彌補該等缺點’亦可以期待：給藥次數 減少、提高用藥順從性、以及給藥及中止給藥較容易等優 點，已知對高齡者和幼兒等患者等特別有用。 比索洛爾(bis0pro丨。丨)之p丨受體選擇性高係一種不具 :内因性交感神經刺激作用及膜安定作用”阻斷劑。目、 月’J在臨床上’係作為高血壓、 等”r U狹一症、心室性期外收縮 等之6療樂，只以口服藥之形式使用。 比索洛爾（biSOprol〇丨）因為高選擇 管之影響較小，曰是有蚌艋合路^ 、而對支氣 馬室 候會發生心跳遲緩、眩暈、疲倦 践等症狀’從血中濃度之安定化及效 說，希望能夠開發其經皮製劑。 、、”、觀點來 、!皮1±地給樂之技術’有揭示關於電動搬運式立體特 1341735 異藥劑給藥之發明（例如，參照專利文獻丨），因為使用電能 而有：發生皮膚刺激、而且缺乏給藥簡便性之缺點存在。 因此，存在著對於一種經皮吸收製劑的需求，該經皮吸收 製劑是可以簡便地給藥的含有比索洛爾之經皮吸收製劑， 其簡便且皮膚刺激性小，且在謀求比索洛爾之安定性之同 時’可以安定地保持其血中濃度。 又，在本申請案之優先權基礎的申請案後公開了一 種含有比索洛爾之貼劑，其係在黏著劑層使用丙烯酸系黏 著劑之物（參照專利文獻2) ’但是該丙烯酸黏著劑係使（甲 基)丙稀酸燒基S旨和能夠與其共聚合之未含叛基及績基之 任-者的單體進行共聚合而成之物，而經由本發明者等人 之研究’已清楚知道與未含羧基之單體的共聚合物並無法 維持比索洛爾之安定性。 ’ [專利文獻1]美國專利第6136327號說明書 [專利文獻2]日本專利特開2〇〇3 3 13 122號公報 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之課題在於提供—種貼劑，其藉由在含有比索 洛爾及/或其藥學上容許之鹽作為活性物質的貼劑中，設置 黏著力的特絲著層，目而皮膚黏著性且 血令濃度可以保持一定。 [解決問題之技術手段] 1341735 本發明者等人為了解決上述課題而不斷地專心研究， 成功地發現一種特定的黏著層之組成物’在保持黏著性之 同時’可以溶解且長期安定地含有有效量之比索洛爾。 又’亦發現藉由在特定的黏著層之組成物中，進而含 有特定的經皮吸收促進劑，可以使比索洛爾之皮膚滲透性 上升。 亦即’本發明係有關於一種貼劑，具有包含比索洛爾 及/或其藥學上谷許之鹽之黏著層，其中該黏著層之組成物 含有：由（甲基）丙烯酸酯及含羧基之（甲基）丙烯酸共聚合而 成之丙烯酸系高分子。 又’本發明係有關於上述貼劑，其中該丙烯酸系高分 子在/7子中實質上未含有醇式經基（alc〇h〇iic hydroxyl)。 而且’本發明係有關於上述貼劑’其中構成該丙稀酸 系南分子之該（曱基）丙烯酸酯係丙烯酸_2乙基己酯。 本發明係有關於上述貼劑，其中該丙烯酸系高分子係 丙烯酸-2-乙基己酯.乙酸乙烯酯.丙烯酸共聚物。 又’本發明係有關於上述貼劑，其中進而含有橡膠系 高分子作為疏水性高分子。 本發明係有關於上述貼劑，其_該橡膠系高分子係選 自於由.笨乙烯-異戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物聚異丁烯、 異戊二稀橡膠、苯乙烯_ 丁二稀苯乙稀嵌段共聚物、苯乙 稀橡勝、聚秒氧橡膠（silicone rubber)所構成群組中 的種’以苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物為佳β 又’本發明係有關於上述貼劑，其中該經皮吸收促進 1341735 劑係選自於由.月桂醇、肉丑蓉醇（myristyi alcohol)、油醇、 異硬脂醇、癸二酸二乙酯、月桂酸二乙醇醯胺、肉豆蔻酸 異丙酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、 山梨糖醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚環氧乙烷月 桂酸謎、焦性硫代癸烷（pyrothiodecane)、有機酸及該等之 藥學上容許之鹽所構成群組中的一種以上。 而且’本發明係有關於上述貼劑，其中該有機酸及/或 其藥學上容許之鹽’係選自於由：乙酸、丙酸、乳酸、柳 酸（salicylic acid)及該等之藥學上容許之鹽所構成群組中 的一種以上。 本發明係有關於上述貼劑，其中該經皮吸收促進劑係 肉立蔻酸異丙酯。又，本發明係有關於上述貼劑，其中進 而含有乙酸鈉作為經皮吸收促進劑。 又’本發明係有關於上述貼劑，其中藥物係比索洛爾 反丁烯二酸鹽。 又本發明係有關於上述貼劑，其中該比索洛爾及/或其 藥學上容許之鹽的皮膚滲透速度為3〜3〇〇^g/h . em2 。 [功效] 本發明藉由具備上述結構而提供一種貼劑，其可以安 定地保持製劑中的比索洛爾，而且藥劑之皮膚滲透性優良 且不會瞬時性上升，所以比索洛爾的濃度可以保持一定、 不會達到顯現低脈搏數等症狀之濃度。 【實施方式】 1341735 以下詳細地說明本發明有關之貼劑。 本說明書所稱之貼劑，係指至少含有載體與黏著層之 組成物之貼劑，包含一般所稱之貯槽型（Reserv〇ir Type)外 用貼劑及基質型（Matrix-Type)外用貼劑。比較貯槽型外用 貼劑及基質型外用貼劑時，通常而言，基質型外用貼劑因 為具有自身黏著力之黏著層之組成物係直接黏著於皮膚， 所以黏著性較為優良，藥物對皮膚之滲透性亦較為優良， 因此，以下主要係以基質型貼劑為例來說明本發明貼劑， 但是本發明並未限定於此、 本發明之貼劑，含有黏著層之組成物及比索洛爾及/或 其藥學上谷許之鹽作為藥物，該藥物係以藥理學上有效的 速度釋放，且其皮膚滲透速度可以達到平均每小時3〜 300pg/cm2 。 典型地，係如第1圖所示般由含有藥物（比索洛爾及/ 或其藥學上容許之鹽）之疏水性基質（黏著層）、與其背面之 載體所構成的形態。該黏著層最好是所具有的黏著力為至 少可以維持12小時以上且對皮膚表面沒有治療上問題的 有效面積的程度，但是對此若有困難時，亦可以使用比藥 物含有層面積更大且具有黏著力之片狀覆蓋物。 本發明可以使用之比索洛爾，可以是自由體亦可以是 鹽。使用鹽時’特収藥學上容許之鹽時，並沒有特別的 限疋，但是以反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽曱磺醯酸 鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸鹽為佳。 其中以比索洛爾半反丁烯二酸鹽（bis〇pr〇丨〇1 hemifumarate) 1341735 為更佳。 -般而言，使用比索洛爾反丁烯二酸鹽作為口服藥 時，常用量為每天一次給藥5mg至10mg。亦即作為口服 藥而使用該量，係指發揮比索洛爾的藥效之必要量。 另一方面，即使利用口服藥時可以清楚知道藥物在血 中濃度’但是將其利用於經皮吸收時，因為皮膚滲透性係 因各藥物的不同而顯示完全不同的行為，所以在何種皮膚 滲透速度下可以獲得顯示與口服給藥時大致同等藥效之血 中濃度，係無法容易地加以類推。 在此種情況下’藥物動態地考量比索洛爾，而發現為 了維持比索洛爾在治療上有效之金中濃度，則皮膚滲透速 度必須為平均每小時3〜300 pg/cm2，本發明之貼劑，係因 此所進而作成的一種具有用以達成該目標值之黏著層之組 成物的貼劑。 在此，平均每小時3〜300pg/cm2之皮膚滲透速度係受 到貼劑之應用面積所左右，考慮到一般貼劑之面積為1〜 100cm2(小於lcm2則貼附之處理性困難，大於1〇〇cm2則貼 附時會有不舒服感之問題），而終於完成本發明。又，此處 所謂皮膚滲透速度’係指在人體皮膚之貼劑應用期間中的 最大皮膚滲透速度》 含有比索洛爾之本發明貼劑的黏著層之組成物，因為 可以得到充分的藥物溶解性以得到上述的皮膚滲透性速 度’以及可以維持藥物也就是比索洛爾在黏著層之組成物 中的安定性’而使用（曱基）丙烯酸酯與含羧基之（甲基）丙烯 1341735 酸共聚合而成之丙稀酸系高分子。 構成丙烯酸系高分子之（曱基）丙烯酸酯，可以舉出的 有：丙稀酸2-乙基己醋、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙稀 酸羥基乙酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯等，其中以丙烯酸2 乙基己酯為特佳。 又，構成丙烯酸系高分子之含羧基之（甲基）丙烯酸， 可以舉出的有丙烯酸、曱基丙烯酸等，其中以丙烯酸為佳。 使用分子中含羧基之丙烯酸聚合物之共聚物時，在維持活 |·生物質也就是比索洛爾的安定性之同時，可以提升黏著 性’或是視需要而進行交聯時’可以作為反應點來使用。 為了使活性物質更安定，作為黏著劑層基劑使用的丙 烯睃系高分子，以分子中實質上不含醇式羥基之共聚物為 佳。 藉由使用分子中實質上不含醇式羥基之丙烯酸系高分 子’可以進而提升比索洛爾（或其鹽）之製劑安定性，雖然 其理由尚不明確，但是可以預料是因為若有醇式羥基存 在，則醇式羥基與比索洛爾之間會產生某些相互作用之緣 故。 此種丙烯酸系高分子’只要實質上不含醇式羥基而含 羧基時，則並沒有特別限定，可以舉出的有例如：丙烯酸 -2-乙基己酯.乙酸乙烯酯.丙烯酸共聚物、丙烯酸.丙烯 酸辛酯共聚物、Duro-Tak87-2852、Duro-Tak87-2194、 Duro-Tak87-2196、Duro-Tak87-2353、Duro-Tak87-2051、 Duro-Tak87-2052、Duro-Tak87-2054、Duro-Tak87-2825、 1341735

Duro-Tak87-2677 ' Duro-Tak8〇- 1196 (NATIONALSTARCH & CHEMICAL 社製）等。 又’在上述之丙烯酸系高分子製造步驟中，有時原料 單體中會作為不純物而微量存在著具有羥基之單體，在聚 合時若產生熱劣化等副反應，則所得丙烯酸系高分子中會 有導入來自不純物之羥基的情形，但是，只要不損害本發 明貼劑所具有之特性，則此種丙稀酸高分子亦包含在分子 中實質上不含有羥基而具有羧基之丙烯酸系高分子之中。 又’本發明有關之黏著劑層基劑，以上述之丙稀酸系 南为子之外進而含有橡膠系高分子者為佳。藉由在黏著層 進而含有橡膠系高分子，可以控制製劑之黏著性。本發明 所使用之橡膠系高分子，包含天然或是合成彈性聚合物之 兩者。此種橡膠系高分子之較佳例子，可以舉出的有苯乙 稀-異戊二稀-苯乙稀嵌段共聚物、異戊二烤橡膠、聚異丁 烯、本乙稀-丁二烯-苯乙稀鼓段共聚合、苯乙稀-丁二稀橡 膠、聚矽氧烷等。其中以使用苯乙烯·異戊二烯苯乙烯嵌 段共聚物及/或聚異丁烯為佳。 此種疏水性高分子，可以使用一種或是混合二種以上 使用，但混合丙烯酸系高分子和橡膠系分子時，因為可以 滿足藥物之皮膚滲透性和製劑物性雙方，所以較佳。此等 高分子之基於組成全體重量的調配量，考慮到黏著劑層之 形成及充分的滲透性，而為5〜90重量％，以1〇〜7〇重量 %為較佳、以1 0〜5 0重量％之量為更佳。 本發明中，活性物質的形態係藥學上容許之酸加成鹽 1341735 時’黏著層中以進而含有有機酸為佳，可以使用之有機酸 可以舉出的有：脂肪族（單、二、三）m酸（例如乙酸、丙酸' 異丁酸、己酸、辛酸、乳酸、順丁稀二酸 '丙鲷酸（pyruvic acid)、草酸、琥珀酸、酒石酸等）、芳香族羧酸（例如苯二 甲酸、柳酸（salicylic acid)、苯曱酸 '乙醯柳酸（acetyi salicylic acid)等）、烷基磺酸（例如甲磺酸、乙項酸、丙磺 酸、丁磺酸、聚環氧乙烯烷基醚磺酸等）、烷基磺酸衍生物 (例如N-2-經基乙基咏咬_n’-2-乙績酸（以下、簡稱為 HEPESj等）、膽酸衍生物（例如脫氫膽酸等）。其中以乙 酸、丙酸、乳酸、柳酸為佳，以乙酸為特佳。又，此等有 機酸係可以使用其鹽或是與鹽之混合物。藉由在黏著層之 組成物中含有此種有機酸，可以增加皮膚滲透性。 特別是使用比索洛爾之反丁烯二酸鹽時，藉由在黏著 組成物中含有乙酸鹽，可以得到上述所示之充分的皮膚滲 透速度》 此等有機酸，考慮到貼劑之充分滲透量及對皮膚之刺 激性時’則基於黏著劑層之組成全體重量，可以下述量來 調配：以0_01〜20重量％為佳，以〇」〜15重量％為更佳， 以0.1〜1 〇重量。/。為特佳。 亦可以使本發明貼劑之黏著層中含有吸收促進劑，吸 收促進劑可以使用任一種以往被認定具有在皮膚的吸收促 進作用之化合物，例如：碳鏈數6〜20之脂肪酸、脂肪醇、 脂肪酸酯、醯胺、或是醚類、芳香族系有機酸 '芳香族系 醇、芳香族系有機酸酯或是醚（以上為飽和、不飽和任一種 1341735 均可、或是環狀、直鍵狀分枝狀之任一種均可）、以及乳酸 酯類、乙酸酯類、單萜烯（monoterpene)系化合物、倍半莊 烯（sesquiterpene)、氮酮（Azone)、氮酮衍生物、焦性硫代 癸烷（pyrothiodecane)、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸醋 類、三梨糖醇酐脂肪酸酯類（Span系）聚山梨糖酸醋系 (Tween系）、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯硬化蓖麻油系 (HCO系）、聚氧乙烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油 等。 具艘而言’以：辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆謹 酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞 麻油酸 '月桂醇 '肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨壤醇、 月桂酸甲酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、月桂酸二乙醇 酿胺、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆謹酸辛 基十二酯、棕櫚鯨蠟酯、柳酸、柳酸曱酯、乙二醇柳酸酯、 桂皮酸、桂皮酸甲醋、甲紛、乳酸錄蠛醋、乳酸月桂酷' 乙酸乙Sa 、乙酸丙醋、香葉醇（gerani〇l)、瑞香草紛 (thymol)、丁香盼（eUgen〇i)、萜品醇（terpine〇i)、1 _ 薄荷腦、 冰片、d-擰檬油精（d_iimonene)、異丁香酚、異冰片橙花 醇（nerol)、dl-樟腦（dl-Camph〇r)、甘油單辛酸酯、甘油單 癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、山梨糖醇單月 桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨糖酸酯2〇、丙二醇、丙 二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂 酸酯、聚環氧乙烯月桂基醚、Hc〇_6〇、焦性硫代癸烷橄 棍油等為佳，特別是，以：月桂醇、肉豆謹醇、油醇、異 12 1341735 硬脂醇、癸二酸二乙酯、月桂酸二乙醇醯胺、肉豆謹酸異 丙醋、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯' 山梨糖醇酐單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚環氧乙烯 月桂基醚、焦性硫代癸烷等為較佳，以肉豆蔻酸異丙酯為 更佳。 亦可以混合使用此種吸收促進劑二種以上，考慮貼劑 之充分滲透性及發紅、浮腫等之對皮膚之刺激性等，基於 黏著層之組成全體重量，以0.01〜40重量％為佳，以0.05 〜30重量％為較佳，以調配0.1〜20重量％之量為更佳。 本發明貼劑之黏著層亦可含有可塑劑。可使用之可塑 劑，可以舉出的有.石油系油（例如石堪系加工油劑、環炫 系加工油劑、芳香族系加工油劑等）、鯊烷（squalane)、鯊 稀（squalene)、植物油（例如橄欖油、山茶油（cameUia〇ii)、 藥麻油、妥爾油（tall oil)、花生油）、聚矽氧油、二元酸酯（例 如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等）、液狀橡膠（例 如聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠）、液狀脂肪酸酯類（肉豆蔻 酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯）、 二伸乙甘醇（diethylene glyC〇i)、聚乙二醇、乙二醇柳酸酯 (glycol salicylate) '丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯 (triacetin)、檸檬酸三乙酯、克羅米通（cr〇tamit〇n)等。特別 是以流動石蠟、液狀聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二 乙酯、月桂酸己酯為佳。 亦可以混合此等成分二種以上使用，此種可塑劑之基 於黏著層組成全體的調配量，考慮到充分的滲透性及維持 13 1341735 貼劑之充分凝聚力’則合計為卜7〇重量％，以3〜5〇重 量％為佳’以5〜40重量％為更佳。

本發明之黏著劑，當黏著力不足以達到可以至少應用 12小時之情況時，最好是含有黏著職予樹脂，彳以使用之 黏著賦予樹脂可以舉出的有：松香衍生物(例如松香、松香 之甘油酿、氫化松香 '氫化松香之甘油醋、松香之新戊四 醇醋等）、脂環族飽和烴樹脂（例如Ark〇npi〇〇、荒川化學 工業）、脂肪族系烴樹脂（例如Quint〇ne B i 7〇、日本Ze〇n)、 莊稀樹脂（例如 CLEAR0N p 125 、yasuhara CHENUCAL)、順丁烯二酸樹脂等。特別是以氫化松香之甘 油酯、脂環族飽和烴樹脂、萜烯樹脂為佳。 此種黏Μ予樹脂之基於㈣層❸且纟全體之調配 量，考慮、貼劑之充分的黏著力及㈣時對皮膚之刺激性， 為1〜70重量％，以5〜60重量％為佳，以1〇〜5〇重量％ 為更佳。

又，依照必要可以使用抗氧化劑、填料、交聯劑防 腐劑、紫外線吸收劑，作為抗氧化劑，以：生育酚（t〇c〇pher〇1) 及此等之酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、降二 氫癒創木酸（nordihydroguaiaretic acid)、二丁基經基甲苯 (BHT)、丁基經基笨甲喊等為佳。作為填料，以：碳酸妈、 碳酸鎂、矽酸鹽（例如矽酸鋁、矽酸鎂）、矽酸、硫酸鋇、 硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等為佳。作為交聯劑， 以：胺基樹脂、酚樹脂、環氧樹脂、醇酸樹脂 '不飽和聚 酯等熱固性樹脂、異氰酸酯化合物、嵌段異氰酸酯化合物、 14 1341735 有機系交聯劑、金屬或是金屬化合物等之無機系交聯劑為 佳。作為防腐劑，α :對羥基笨甲酸乙酯對羥基笨甲酸 丙醋、對經基苯甲酸丁 s旨為佳。料紫外線吸收劑以： 對胺基笨曱酸衍生物、鄰胺笨甲酸（anthranine心）衍生 物、柳酸衍生⑼、香豆素（咖晴in)衍线、胺基酸化合物、 咪唑啉（imidazoline)衍生物、嘧啶衍生物、二噚烷（(1丨〇以邮) 衍生物等為佳。

此等抗氧化劑、填料、交聯劑、防腐劑、紫外線吸收 劑之合計，基於貼劑之黏著層組成全體重量，以1〇重量％ 以下為佳，以5重量％以下為更佳’以2重量％之量來調配 為特佳。

具有上述組成之含藥物黏著層，可以使用任何方法製 造。例如使含有藥物之基劑組成進行熱融解，在離型紙或 是載趙上塗布後，與載體或是離型紙黏貼在一起而得到本 劑°又’使含有藥劑之基劑成分溶解在甲笨、己院 '乙酸 乙酯等溶劑中，在離型紙或載體上延伸，乾燥除去溶劑後， 與載艘或疋離型紙黏貼在一起而得到本劑。 本發明之貼劑，典型而言係如第1圖所示之貼劑，可 以使用具有伸縮性或是非伸縮性的載體。例如可以選自： 織布、編織布、不織布、聚胺甲酸酯、聚酯、聚乙酸乙稀 S旨、聚偏二氣乙烯、聚乙烯、聚對笨二甲酸乙二酯、銘片 等，或是此等之複合材料。 又，關於襯裏，只要是在將貼劑應用在皮膚之前能夠 保護黏著層者，則並沒有特別的限定，具體而言，可以舉 15 1341735 出的有：聚對苯二甲酸乙二酯等聚酯、聚氣乙烯、聚偏二 氣乙烯等之薄膜、道林紙和聚烯（polyolefin)之層壓膜等。 此等襯裏中’若在與黏著層接觸側之面施加聚石夕氧（silicone) 處理’則因為可以提高從製劑剝離襯襄時之作業容易性， 故較佳。 [實施例]

以下’例示本發明之實施例，以更具體地說明本發明， 但是本發明本不限定於該等實施例，有在不脫離本發明之 技術思想範圍内作種種的變更。又’在實施例中，「％」之 意思’全部都是重量％。 (實施例1) 19.3% 8.4% 40.8% 10.5% 10.5% 10.5%

丙烯酸-2-乙基己酯•乙酸乙烯酯.丙烯酸共聚物 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 脂環族飽和烴樹脂 流動石蠟 肉豆蔻酸異丙酯 比索洛爾反丁烯二酸鹽 全量 100.0% 將比索洛爾反丁烯二酸鹽、肉豆蔻酸異丙酯及流動石 壤放在研砵中並充分地混合。將該混合物與在曱苯及乙酸 乙財溶解丙烯酸-2·乙基己醋·乙酸乙帛·丙㈣ ^苯乙烯-異戊二烯_笨乙烯嵌段共聚物、脂環族飽寿 (Arkon P-100、荒川化學工業）而成之物混合。將片 到的塗布液塗布在聚對笨二曱酸乙二酯製離型膜上後， ，除去溶劑，肖聚對苯二甲酸乙二酯製載體黏貼在一走 知到本發明貼劑。 16 1341735 (實施例2) 丙烯酸-2-乙基己酯.乙酸乙烯酯.丙烯酸共聚物 20.6% 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 8.9% 脂環族飽和烴樹脂 43.3% 流動石蠟 11.1% 乙酸鈉 5.0% 比索洛爾反丁烯二酸鹽 11.1% 全量 100.0% 除了添加乙酸鈉來代替肉豆蔻酸異丙酯作為經皮吸收 促進劑之外，與實施例1 一樣地製造本發明之貼劑。 (實施例3) 丙烯酸-2-乙基己酯.乙酸乙烯酯.丙烯酸共聚物 18.5% 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 8.0% 脂環族飽和烴樹脂 39.0% 流動石蠟 10.0% 肉豆蔻酸異丙酯 10.0% 乙酸鈉 4.5% 比索洛爾反丁烯二酸鹽 10.0% 全量 100.0% 依照加入了肉豆蔻酸異丙酯及乙酸鈉作為經皮吸收促 進劑之上述配方，用和實施例1 一樣之方法製造本發明之 貼劑。 17 1341735 (實施例4) 丙烯酸-2-乙基己酯.乙酸乙烯酯·丙烯酸羥基乙酯共聚物 18.5% 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 8.0% 脂環族飽和烴樹脂 39.0% 流動石蠟 10.0% 肉豆蔻酸異丙酯 10.0% 乙酸鈉 4.5% 比索洛爾反丁烯二酸鹽 10.0% 全量 100.0% 除了添加丙稀酸-2-乙基己醋.乙酸乙稀醋.丙稀酸經 基乙酯共聚物來代替丙烯酸-2-乙基己酯·乙酸乙烯酯·丙 烯酸共聚物之外，與實施例3 —樣地製造本發明之貼劑。 (實施例5) 丙烯酸-2-乙基己酯.乙酸乙烯酯.丙烯酸共聚物 56.5% 肉豆蔻酸異丙酯 15.0% 乙酸鈉 8.5% 比索洛爾反丁烯二酸鹽 20.0% 全量 100.0% 將比索洛爾反丁烯二酸鹽、乙酸鈉及肉豆蔻酸異丙酯 放在研缽中並充分地混合。將該混合物與在乙酸乙酯中溶 解丙烯酸-2-乙基己酯·乙酸乙烯酯.丙烯酸共聚物而成之 物混合。將所得到的塗布液塗布在聚對苯二甲酸乙二酯製 離型膜上後，乾燥除去溶劑，與聚對苯二曱酸乙二酯製載 體黏貼在一起而得到本發明貼劑。 18 1341735 (實施例6) 丙烯酸-2-乙基己酯.乙酸乙烯酯·丙烯酸共聚物 18.5% 聚異丁烯 8.0% 脂環族飽和烴樹脂 39.0% 流動石蠟 10.0% 肉豆蔻酸異丙酯 10.0% 乙酸鈉 4.5% 比索洛爾反丁烯二酸鹽 10.0% 全量 100.0% 將比索洛爾反丁烯二酸鹽、乙酸鈉、流動石蠟及肉豆 蔻酸異丙酯放在研缽中並充分地混合。將該混合物與在甲 苯及乙酸乙酯中溶解丙烯酸-2-乙基己酯.乙酸乙烯酯.丙 烯酸共聚物、聚異丁烯、脂環族飽和烴樹脂（Arkon P-100、 荒川化學工業）而成之物混合。將所得到的塗布液塗布在聚 對苯二甲酸乙二酯製離型膜上後，乾燥除去溶劑，與聚對 苯二甲酸乙二酯製載體黏貼在一起而得到本發明貼劑。 (實施例7)

Duro-Tak87-2194 (NATIONALSTARCH & CHEMICAL 社製） 15.0% 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0% 脂環族飽和烴樹脂 39.0% 流動石蠟 8.5% 異硬脂醇 8.0% 乙酸鈉 4.5% 比索洛爾反丁烯二酸鹽 全量 10.0% 100.0% 在曱苯中溶解苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、 脂環族飽和烴樹脂（Arkon P-100、荒川化學工業），並與 Duro-Tak87-2194 (NATIONALSTARCH & CHEMICAL 社製） 19 1341735 混合。接著添加將比索洛爾反丁烯二酸鹽、異硬脂醇、及 流動石蠟放在研缽中並充分地混合而成之物，攪拌使成為 均勻溶液。將所得到的塗布液塗布在聚對笨二曱酸乙二酯 製離型膜上後，乾燥除去溶劑，與聚對苯二甲酸乙二醇酯 製載體黏貼在一起而得到本發明貼劑。 (實施例8)

Duro-Tak87-2852 (NATIONALSTARCH & CHEMICAL 社製） 15 ·0% 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0% 脂環族飽和烴樹脂 40.0% 流動石蠟 10.3% 月桂酸二乙醇醯胺 5.0% 乳酸 4.7% 比索洛爾反丁烯二酸鹽 10.0% 全量 100.0% 依照使用Duro-Tak87-2852作為黏著劑、添加桂酸二 乙醇醯胺及乳酸作為經皮吸收促進劑之上述配方，並使用 與實施例1 一樣的方法，來製造本發明貼劑。 (比較例1) 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 .14.5% 聚異丁烯 7.5% 脂環族飽和烴樹脂 37.5% 流動石蠟 21.0% 肉豆蔻酸異丙酯 5.0% 乙酸鈉 4.5% 比索洛爾反丁烯二酸鹽 1〇·〇% 全量 100.0% 將比索洛爾反丁稀二酸鹽、乙酸鈉、流動石蠟及肉豆 20 1341735 蔻酸異丙酯放在研缽中並充分地混合。將該混合物與在曱 苯中溶解苯乙烯-異戊二烯·笨乙烯嵌段共聚物、聚異丁 酯、脂環族飽和烴樹脂（Arkon Ρ-1 〇〇、荒川化學工業）而成 之物混合。將所得到的塗布液塗布在聚對苯二甲酸乙二酯 製離型膜上後’乾燥除去溶劑，與聚對苯二甲酸乙二酯製 載艘黏貼在一起而得到本發明貼劑》 (比較例2) 丙烯酸-2-乙基己酯•乙酸乙烯酯共聚物 18.5% 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 8.0% 脂環族飽和煙樹脂 39.0% 流動石蠟 1〇〇% 肉豆蔻酸異丙酯 10.0% 乙酸納 4.5% 比索洛爾反丁烯二酸鹽 1〇.0% 全量 100.0% 除了使用丙烯酸-2-乙基己酯.乙酸乙烯酯共聚物來代 替丙稀酸-2-乙基己醋♦乙酸乙稀醋.丙稀酸共聚物之外， 與實施例3 —樣地製造本發明之貼劑。 試驗1:無毛鼠皮膚滲透試驗 將無毛鼠背部之皮膚剝下，以真皮側作為受體相側， 安裝於外周部位有溫水（設定使皮膚表面的溫度為32乞）循 環之流動式滲透儀（flow through cell)(5cm2)上，在角質層 側貼上在實施例1〜8及比較例1〜2所得到之製劑，對受 體相側使用pH7.4之磷酸緩衝生理食鹽水，以5ml/小時之 速度、每40分鐘一次至8小時為止進行取樣。對各時間所 21 1341735 得到之受體溶液，正確地測定流量並藉由高速液體色譜法 測定藥物濃度。藉由流量及藥物濃度測定值來算出平均每 小時的滲透速度，求出各實施例之最大皮膚滲透速度。結 果如表1所示。 試驗2 :黏著力試驗 關於所得到之貼劑’分別藉由探針黏性試驗機（pr〇be tack tester)及剝離試驗機進行黏著力測定、藉由蠕變試驗 機進行凝聚力測定’用以下的基準作為基礎進行評價。結 果如表1所示。 A :黏著力、凝聚力都充分 B :黏著力、凝聚力至少有一方不充分，但可以使用 片狀覆蓋物來使用 C .黏著力、凝聚力都未達到可以使用之程度 試驗3:藥物含量安定性試驗 關於所得到_，實施對每—片t劑之藥物含量的經 時安定性試驗。保存條件為贼、3個月，以密封在銘包 裝材中之方式進行。比索洛爾之藥物含量係使用法 測定。結果如表1所示。 22 1341735 [表i] 皮膚滲透速度 黏著物性 結晶析出 藥物含量安定性(40°C-3個月） 相對於初期值(％) 實施例1 4.3 pg/cm2/hr A 無 100.2% 實施例2 4.0 pg/cm2/hr A 益 99.0% 實施例3 54.3 pg/cm2/hr A 無 98.6% 實施例4 76.8 pg/cm2/hr A 無 78.4% 實施例5 52.4 pg/cm2/hr B 無 98.3% 實施例6 39.6 pg/cm2/hr A 益 98.5% 實施例7 34.0 pg/cm2/hr A 無 99.1% 實施例8 45.6 pg/cm2/hr A 無 98.6% 比較例1 24.5 pg/cm2/hr B 有 100.3% 比較例2 67.7 pg/cm2/hr B 無 88.9% 人體血漿中比索洛爾濃度之計算方法 比索洛爾反丁烯二酸鹽在人體之口服給藥的藥物動力 學參數，係使用發表之口服藥（5mg)之數據，藉由藥物動力 學解析軟體、WinNonlin (Scientific Consulting Inc.)求得。 使用此等參數與實施例3所得到之人體皮膚滲透試驗結果 (第 2圖），藉由經皮吸收預測系統、SKIN-CADtm Professional Edition ver.2.0 (i-HIVE COMMUNICATION 股 份有限公司），算出單次給藥及連續給藥時之人體血漿中濃 度。結果如第3圖所示。又，製劑面積為12cm2。又，為 了比較而同時顯示5mg 口服藥之血漿中濃度。 從第3圖之圖表亦可以清楚知道，相較於口服製劑， 本發明之新穎的含比索洛爾貼劑，藥物之皮膚滲透速度 高，而且藥物血中濃度不會瞬時地升高而可以大約保持一 定，可以安全且有效果地對活體長期間給藥。 23 依照本發明之貼劑，比索 血中有效率地被吸收。又，亦7爾可以通過皮膚而在循環 的消化器官系統之副作用'▲中！服給藥時所見到 之副作用等，作為以經皮應用為二度㈣上升所伴隨發生 马目的之外用製劑特別有效。 【圖式簡單說明】 第1圖係本發明貼劑之結構說明圖。 第2圖係顯示貼上本發明

之圖。 發月貼劑時，人體皮膚滲透速度 第3圖係本發明貼劑連續給藥時，比索洛爾 濃度變遷之圖。 聚中 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1341735 七、申請專利範圍： m修(A)正本公告本 !.一種貼劑，具有包含比索洛爾及/或其藥學上容許之鹽 之黏著層，其中該黏著層之組成物含有：由（甲基）丙烯酸 醋及含羧基之（甲基）丙烯酸共聚合而成之丙烯酸系高分 子、以及經皮吸收促進劑。 2. 如申請專利範圍第1項所述之貼劑，其中該丙烯酸系高 分子在分子中實質上未含有醇式羥基。 3. 如申凊專利範圍第1或2項所述之貼劑，其中構成該丙 烯酸系高分子之該（曱基）丙烯酸酯係丙烯酸_2乙基己酯。 4. 如申吻專利範圍第1或2項所述之貼劑，其中該丙稀酸 系尚为子係丙烤酸-2-乙基己酯·乙酸乙稀酯·丙稀酸共聚 物。 5. 如申請專利範圍第1或2項所述之貼劑，其中該黏著層 之組成物進而含有橡膠系高分子。 6. 如申請專利範圍第5項所述之貼劑，其中該橡膠系高分 子係選自於由：苯乙烯-異戊二稀-苯乙烯嵌段共聚物、聚 異丁稀、異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚 物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚矽氧橡膠（silic〇ne rubber)所構 戍群組中的至少一種。 25 1341735 7·如申請專利範圍第1或2項所述之貼劑，其中該經皮吸 收促進劑係選自於由：月桂醇、肉豆MgMmynstyi 祕〇1)、油醇、異硬脂醇、癸二酸二乙醋、月桂酸二乙醇 醯胺1肉豆謹酸異丙醋、甘油單癸酸酿、甘油單月桂酸醋' 甘/由單油酸SB 〇4梨糖醇單月桂酸醋、丙二醇單月桂酸醋、 聚環氧乙烷月桂酸醚、焦性硫代癸烷(pyrothiodecane)、有 機酸及其藥學上容許之鹽所構成群組中的至少一種。 8.如申請專利範圍帛7項所述之貼劑，其中該有機酸及/ 籲 或其藥學上谷許之鹽’係選自於由：乙酸丙酸乳酸、 柳酸（sahcyhc acid)及該等之藥學上容許之鹽所構成群組 中的至少一種。 9. 如申睛專利範圍第7項所述之貼劑，其中該經皮吸收促 進劑係肉豆蔻酸異丙酯。 10. 如申請專利範圍第9項所述之貼劑，其中進而含有乙 酸鈉作為經皮吸收促進劑。 11. 如申請專利範圍第1或2項所述之貼劑，其中該比索 洛爾及/或其藥學上容許之鹽係比索洛爾反丁烯二酸鹽。 12. 如申請專利範圍第1或2項所述之貼劑，其中該比索 洛爾之皮膚滲透速度為3〜3〇〇 μ g/h . cm2 。 26