TW426672B

TW426672B - Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use

Info

Publication number: TW426672B
Application number: TW086104677A
Authority: TW
Inventors: Wilhelm Amberg; Hartmut Riechers; Andreas Kling; Dagmar Klinge; Liliane Unger
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-11
Publication date: 2001-03-21
Also published as: PL329238A1; EP0892786A1; NO311571B1; CN1216041A; ID16824A; HUP9901315A2; DE59711704D1; CO4900039A1; BR9708609A; US6610691B1; ATE268760T1; BG63201B1; NO984714D0; KR20000005367A; TR199802044T2; IL126027A0; NZ331735A; ZA973098B; NO984714L; WO1997038980A1

Description

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 2 66 7 2 A7 A A 7 ______B7 ___ 五、發明説明（1 ) 本發明關於新穎羧酸衍生物，其製備及用途。内皮素（EndotheUn)係一由21種胺基酸組成之肤類’且係經由血管内皮細胞製造及釋出。内皮素以三種異構形式存在：ET-1 ' ET-2與ET-3。於下文中，”内皮素"或"ET" 係指内皮素之一或所有異構形式。Endothelin係有效之血管收縮劑且對脈頻具效應。已知此一血管收縮作用係由内皮素與其受體結合所致（Nature, 132., 41 1-415, 1988; FEBS Letters, 23 1. 440-444，1988 及 Biochem. Biophys. Res.

Commun., 154. 868-875，1988)。内皮素之增加或不正常釋出係引起周邊、腎及腦血管之持續收縮，此可能導致疾病a文獻業已報導内皮素乃涉及數種疾病，包括高血壓、心肌梗塞、心臟衰竭 '腎衰竭' 肺高血壓、瑞氏（Raynaud's)症候群、腦血管痙攣、動脈粥狀硬化、中風、良性攝護腺腫大及氣喘（Japan J. Hypertension 12., 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264. 2868 (1990), Nature 3 44— 1 1 (1990), N. Engl. J. Med. 322. 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993)，Nephron 应，373 (1994)，Strake 25_, 904 (1994)， Nature 365., 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol, 21, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996))。因此，可顯著抑制内皮素與受體結合之物質應亦可括抗内皮素之各種前述生理效應，故爲有價値藥品。德國專利申請案第P 44 36 851.8號描素如下作爲内皮素受體拮抗劑之化合物： 4^_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

---------赛------ΐτ------^ ·- {請先閱讀背面之注意事項-1:本I ) _ W 426672 J A7 B7 五、發明説明（2 ) OCHn

C6H5 COOH OCH3 c6h5 I HOOC — CH2 — CH2 — 0 — C — CH ——〇

〇CH3

C6HS COOH

OCH3 HO — CH2 — CH2 — O

C6H5 COOH 〇CH3 吾人業已發現特定羧酸衍生物係内皮素受體之良好抑制劑，且此等化合物同時具相當低之血漿結合。本發明關於具下式I之羧酸衍生物： R4 R2 < I (請先閱讀背面之注意事項^寫本I)

-1U r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R6 Z C CH 0 —^ ' XI I θ R5 R 其中R爲曱醯基、四唑基、氰基、COOH或可水解或COOH 之基團，且其他取代基具如下意義：本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印f 4 2 6 6 7 2 A7 五、發明説明（3 ) '' —~' ' 11鹵素、cvc4-烷基' Ci-C4-鹵烷基、Ci_c4_烷氧基、 C1-C4-鹵烷氧基或CVC4-烷硫基； X氮或CRm，其中R14爲氫或Ci”烷基，或cr14與cr3 —起形成一 5或6員伸烷或伸埽環，該環可經一或二個 Ci-C4_烷基取代且，於每一情形中，一伸甲基可經氧、硫、-NH或-NCw燒基置換； R自素、cvcv烷基、Ci-c4-由烷基、Ci_C4_坑氧基' Ci-CV南烷氧基' —NH-O-Cy烷基、Ci_C4·烷硫基或 CR3與CRt4係如上述鍵結而形成—5或6員環： R4與R5(其可相同或不同）：苯基或莕基’均可經一或更多個如下基團取代：函素、硝基、氰基、叛基、Ci-C4-燒基、CVC4-鹵燒基、Ci_ C4-烷氧基、CVC4·鹵烷氧基、苯氧基、Ci-CV烷硫基、氨基、C1-C4-娱*氨基或C1-C4·二燒氛基；笨基或蕃基，其係以鄰位方式直接與如下基團鍵結：伸曱基、伸乙基或伸乙烯基、氧或硫原子或S〇2、NH或 N·烷基、或C3-C7-環烷基； R6 Cj-Ci〇-fe基、C3-CW缔基或C3-C10-块基，該等基團係經如下基團取代一或更多次：羥基'氫硫基、羧基、 N—CO—· y ’（其中Ry與Rz係分別爲氮或C 1 - C 5 -燒基）、磺醯基、氰基、胍基： Z 硫或氧a 該等化合物及製備其之中間物（如式IV與VI)係可具一或 _____________ 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂 297公釐） I-.. ------¾------II------^ (請先聞讀背面之注意事項¾.^¾本頁) ) 426672 A7 ---~~~~~~ _______B7___ 五、發明説明（4 ) 更多個經不對稱取代之碳原子，此等化合物可以純對映體與純非對映異構體或其混合物之形式存在，較佳係使用對映之純化合物爲活性物質。本發明另關於使用上述羧酸衍生物以製備藥物，尤指製備内皮素受體抑制劑^ 本發明化合物之製備係始自式IV環氧化物，其係以習用方式取知，如 j. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed.’ 1 983第862及750頁所述自式II酮類或式ΠΙ缔烴類製備： (請先閱讀背面之注意事項气1本頁) 4 R C =: 0

III 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製式VI羧酸衍生物可經由令式IV環氧化物（如，具 R=COOR10)與具式V且R1與Ζ具申請專利範圍第1項定義之醇或硫醇反應製備。

4 2 6 6 7 2 . ^ A7 ___B7___ 五、發明説明（5 ) 爲此，係令式IV化合物與式V化合物以約1 : 1至J : 7之莫耳比（較佳1至3莫耳當量）於50至200 °C (較佳80至 150 °C)—起加熱。其他於R6之官能基係於_開始便以習用方式保護以與式IV化合物反應；舉例言之，醇可經保護成乙酸醋、二醇保護成乙縮醛且羧基保護成酯類，該保護基可於式νϊ化合物與式VII化合物反應後移除。該反應亦可於稀釋劑存在下進行，可使用對所採試劑爲惰性之所有溶劑於此目的。經濟部中央標準局員工消費合作社印製此等溶劑或稀釋劑之例子有：水，脂族、脂環族及芳香 .族fe類’其均可經氣化’如已娱^、環己跪、石油酸、輕油、苯、甲苯、二曱苯、二氣甲烷、氣仿、四氣化碳、氯乙烷、三氣乙烯，醚類如二異丙醚、二丁醚、甲基第三丁基醚’環氧丙烷，二嘮烷及四氫呋喃，酮類如丙酮、甲乙酮、甲異丙酮及甲異丁酮，腈類如乙腈及丙腈，醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇及乙二醇，酯類如乙酸乙酯及乙酸戍醋，酿胺類如二曱基甲酿胺與二甲基乙si胺，亞ί風及戚類如二甲亞磾及環丁颯，鹼類如吡啶、Ν-甲基毗咯烷酮、環脉如1,3-二甲基咪咬嗣及ι，3-二甲基-3,4,5,6-四氩· 2(1Η)-嘧啶酮。該反應較佳係於〇。(：至溶劑或溶劑混合物之沸點之溫度下進行。觸媒存在可能係有利的。於此情形之合宜觸媒係強有機及喪機酸、與路易士酸’其例子有：硫酸、處氯、二氣本紙張尺度適用中國國家標率T^NS)料胁（21GX297公疫） 42867 2 A7 B7 五、發明説明（6 乙酸、間·甲苯項酸、时三氣化_醇酸師v)。可經由式w對映形式之純化合物與式〃化合物以所述方式反應開始而得對映形式之純式Vl化合物。、亦可能經由使用合宜對映形式之純鹼而進行< νι外消旋或非對映異構體化合物之典型外消旋物解析而得對映形式义式VI純化合物，該等絵如：二甲氧基馬錢子險、馬錢子鹼、奎寧、奎尼啶、辛可尼啶、辛可寧、育亨賓、嗎啡 '脱氫樅胺、麻黃鹼（-)、（+)、脱氧麻黃鹼㈠、（+)、蘇-2_ 氦基-1-(對-硝苯基）-1，3·丙二醇（+ )、㈠、蘇_2·(Ν，Ν·二甲胺基）-1-(對-硝苯基）_1，3_丙二醇（+)、（_)、蘇_2•氨基苯基_ 1,3-丙二醇（+)、㈠、甲基苹胺（+卜㈠、卜茶基）乙胺（+ )、（-)、α -(2-菩基）乙胺（+ )、㈠、氨甲基蒎酮.、Ν，Ν_ —曱基-1-苯乙胺、Ν-甲基-1_苯乙胺、4·硝基苯乙胺、假麻黃驗、降麻黃鹼、降假麻黃鹼、胺基酸衍生物、肽衍生物。依據本發明之式I化合物可經由，例如，令式VI且具所述定義取代基之羧酸衍生物與式νπ化合物反應請先閲讀背 Φ 之注意事項rt 本頁裝訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製用適 I度尺張紙標家國國

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翅濟部中央榡率局員工消費合作杜印掣 A7 B7 五、發明説明（7 ) ~ " 其中R15爲函素或R16-S02-，其中R16可爲Cl_c4•燒基、 c 1 -<：4_鹵烷基或苯基。該反應較佳係於上述惰性稀釋劑之 —中進行’且於添加一合宜絵（即，使式VI中間物去質子之鹼）、在室溫至溶劑沸點之溫度下反應。式VI化合物係已知，且某些該等化合物係可購得、或可以習用方式製得。可能作爲驗的有：如氫化鈉、氫化卸或氫化朽之驗金屬或驗土金屬氬氧化物，如碳酸鈉或_之驗金屬碳酸鹽之竣酸鹽’如氫氧化鈉或鉀之驗金屬或鹼土金屬氫氧化物，如丁基链之有機金屬化合物’或如二異丙氨基化鋰或氣基化鋰之鹼金屬醯胺。式I化合物之製備亦可始自對應之複酸（即，具式且尺! 爲趟基之化合物）JL 一開始先以習用方式將之轉成活性形式（如画化物、酸肝或咪峻化物），接著令其與HORio合宜羥基化合物反應。此反應可於習用溶劑中進行且通常需要添加絵r (如上述者係合宜鹼）β亦可簡化此二步驟，例如，令該羧酸在如碳化二亞胺之脱水劑存在下作用於該羥基化合物。式Ϊ化合物之製備亦可始自合宜叛酸之鹽類，即，式I 中R爲COR1且R1爲〇Μ而Μ可爲鹼金屬陽離子或鹼土金屬陽離子之化合物，此等鹽類可與具式Ri_A其中a爲習知離核性離去基（如：如氣、溴、破之自素，或如甲苯績臨基與甲基磺醯基之經卣素、烷基或自烷基取代或未經取代之芳基-或烷基磺醯基，或另一相當之離去基）。具反應性取 (靖先閎讀背面之注意事項¾:rt本頁) 裝. *1Τ ---— __ 1Q 本纸張尺度適用中關家標準（CNS ) Αϋ (別 R1 I one L266 7 2, 五、發明説明（8 代基A之式R1 - A化合物係已知或可娘— 〜ά —艰:專家知識取此反應可於習用溶劑中進行，且添加鹼進行係有利件、° 添加驗之情形中，上述之驗係合宜者。 ’、於式I之基團R係可廣泛變化，R爲，舉 J & <，如下基團其中R1具如下意義： a) 氩； b) 琥珀醯亞胺氧基： c) 經由氮原子鍵結之5-員雜環系统，例如吡咯基、响峻基、咪唑基及三唑基，其可帶一或二個自素原子（尤指氟與氣）、及/或一或二個如下基團：

Ci-C4·燒基’如曱基、乙基、1-丙基、2 -丙基、2-甲基-2-丙基、2 -曱基-1-丙基、丁基、2-丁基； Ci_C4·鹵規1基’尤指Ci-C2·函坑基，如氣甲基、二氟甲基、三氟甲基'氣二氟甲基、二氣氟甲基、三氣甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2 -氣-2,2 -二氟乙基、2,2-二氣-2-氟乙基、 2.2.2- 三氣乙基與五氟乙基；

Ci-CU-鹵烷氧基，尤指Ci-Cr鹵烷氧基，如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氣二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、 2.2.2- 三氟乙氧基，2-氣-1,1,2-三氟乙氧基與五氟乙 ___________-11" ________________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規κ 210><297公釐）私衣------1T------it *黍 f請先閲讀背面之注意事項¾1本頁)_ 一經濟部中央標準局員工消合作社印製 A7 B7 426672 五、發明説明（9 ) 氧基，尤指三氟甲基；

Ci-Cc烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、卜甲基 -乙'氧基、丁氧基 ' 卜甲基丙氧基、2-曱基丙氧基、 1，1-二甲基乙氧基，尤指甲氧基、乙氧基及卜甲基乙氧基；

Ci-Cc烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丨_甲基 -乙疏基、丁硫基、i _甲基丙硫基、2-曱基丙硫基' 1，1 -二甲基乙硫基，尤指甲硫基與乙硫基； d) R1另可爲如下基團 (請先閱讀背面之注意事項气 R 7

經濟部中央標率局員工消費合作社印製其中m爲〇或iiR7與Rs可爲相同或不同且具如下意義：氫；

Ci-C8·燒基’尤指C1-C4 -娱*基，如上述者；

Cs-CV烯基，如2-丙烯基、2-丁烯基、3_丁烯基、卜曱基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊晞基、3-戊烯基、4-戊.缔基、i-甲基_2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基' 3-曱基丁烯基、1，1-二甲基_3_丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基' 2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯 _________-12 -____ 本紙伕尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4規格（210XW7公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 266 7 2 f A7 __B7 五、發明説明（1〇 ) 基 J-甲基-戊歸基、4-甲基·2-戊蹄基、3_曱基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基_4_戊烯基、2_甲基_4_ 戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基 •4·戊晞基、4-甲基-4-戊烯基' ι，2-二甲基_2•丁烯基、 1.1- 二曱基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、ι，2-二甲基-3-丁晞基、1，3 -二曱基-2-丁埽基、ι，3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、 2,3· —甲基丁稀'基、1-乙基-2-丁锦·基、2 -乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁締基、1，1，1-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基及1-乙基-2-甲基_2_丙烯基，尤指 2 -丙稀·基、2-丁稀基、3-甲基-2-丁烯基及3-甲基-2-戊缔基；

CrCs -块基，如2 -丙块基、2 -丁块基、3 -丁炔基、1-甲基-2 -丙块:基、2：-戍炔基、3 -戊決基、4 -戊块基、1 -甲基-3-丁炔基、2 -曱基-3-丁炔基、1_甲基_2_ 丁块基、 1.1- 二甲基-2-丙块基、1-乙基-2-丙決基、2 -己块基' 3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、 1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊块基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基·4-戍块基' 3-甲基-4-戍块基、4-甲基-2-戍炔基、1,1-二曱基-2-丁炔基、ι，ΐ-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基·3· 丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔;基、乙基丁決基、1-乙基-3-丁決基、2 -乙基 -3-丁炔基及1-乙基-1-曱基-2-丙炔基，較佳爲2-丙块基、2 -丁块:基、1-甲基-2-丙块基及1-曱基-2 -丁炔基，尤 ---------t------1T------^ 1* (請先閱讀背面之注意事項V:.y5t本I ) ) 1 ___ _-13-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐) Α7 B7 4 2 667 2 Λ 五、發明説明（11 ) 指2-丙炔基； Q-C8-環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基與環辛基’此等烷基、環烷基、晞基與炔基係可能帶有一至五個自素原子，尤指氟或氯，及/或一或二個如下基團：如上述之C!-C4-烷基' 氧基、Ci_C4_烷硫基、

Ci-CV鹵烷氧基，c3-c6-埽氧基、C3-C6-締硫基、c3-c0-炔氧基、C3-Cs-炔硫基，其中出現於此等基團之烯基與炔基部分較佳係對應於上述意義； C^-C4-：^基羧基，例如，尤指甲基羰基、乙基談基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基及I，卜二曱基乙基羰基； q-C4-烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基' 1-曱基乙氧羰基、丁氧羰基' 1-甲基丙氧羰基、2-甲基丙氧羰基及1,1-二甲基乙氧羰基； C3-C6_缔基叛基' C^-C6·決基歡基、C3-C6·稀氧羰基及 C3-C0-炔氧羰基，其中烯與炔基較佳係具如下詳述定義；未經取代或經鹵素、硝基、氰基、Ct-CV烷基、cvc4_ 鹵乾基、C1-C4-虎氧基、CI-C4-鹵坑氧基或C1-C4-燒硫基取代如一至三次之一或更多次之苯基，例如：2 -敷苯基、3-氣苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲氧笨基、4-三氟乙氧苯基、2-甲硫苯基、2,4_二氣苯基、2_ 甲氧-3-曱基苯基、2,4-二曱氧苯基、2-硝基·5·氰苯基、及2,6-二氟苯基； -14 - 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4规格(2[0X297公釐） — , I I I. n 1 u I I I I 線 J- {讀先閱讀背面之注意事項' 本頁)_^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 42667 2. 五、發明説明（12 二- Ci-CU-^基胺基，如，尤指二甲胺基、二丙胺基、丙基-N-甲胺基、N-丙基-N-乙胺基、二異丙胺基、N-異丙基-N-甲胺基、N-異丙基-N-乙胺基、N-異丙基、N-丙胺基、 R7與R8另指苯基，其可經一或更多個（如一至三個）如下基團取代：鹵素、硝基、氰基、CVC4-烷基' CVC4-南烷基、Ci-C4-烷氧基、q-cv鹵烷氧基或CVC4-烷硫基，尤指如'上述者；或R7與R8—起形成一 c4-c7-伸烷鏈，其係封閉而爲一環JL爲未經取代或經取代（如經Ci-C4·烷基取代），且其可含一選自氧、硫或氮之雜原子，w-(ch2)4-、-(ch 、-(ch2)6-、-(ch2)7-、-(ch2)2-o-(ch2)2-、-c.h2-s-(ch2)3-、-(ch2)2-o-(ch2)3- ' -nh-(ch2)3-、-ch2-nh-(ch2)2_ 、-ch2-ch=ch-ch2-、-ch=ch-(ch2)3-; e) R1另可爲如下基團 {0) _ (CH2 ) ρ -s -R；經濟部中央標準局貝工消費合作社印製其中k係0、1或2且p爲1，2，3或4，R9爲 C1-C4-虎基、C.i-C4-_^ 基、C3-C6-稀基、C3-C6-块^ 或經或未經取代之苯基，尤指上述者； f) R1另可爲OR1Q基團，其中RIQ係：氫’如鋰、鈉、鉀之鹼金屬陽離子，或如鈣、镁與鎖- 15- 私纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^ ( 210χ297公釐） 4 266 7 2, A7 B7 五、發明説明（13 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製鹼土金屬陽離子，或如三級Ci-Cr烷基胺之與環境相容之有機銨離子，或銨離子；如上述之C3-C8-環燒基，其可帶一至三個Ci-C4*·坑基； Ci-Cs -燒·基’如，尤指甲基、乙基、丙基、1-甲乙基、丁基、卜甲丙基、；2-甲丙基、M-二甲乙基、戍基、 1-曱丁基、2-甲丁基、3-曱丁基、I，2-二甲丙基、1，卜二甲丙基、2,2-二甲丙基、1-乙丙基、己基、1-甲戊基、：2-甲戊基、3-曱戊基、4-甲戊基、1,2-二曱丁基、 1,3-二甲丁基、2,3-二甲丁基、1,卜二甲丁基、2,2-二甲丁基、3,3-二甲丁基、1，1，2-三甲丙基、1，2,2-三曱丙基、乙丁基、2-乙丁基、1-乙基-2-甲丙基，其可帶有一至五個_素原子（尤指氣及氟）及/或一個如下基團： C 1 - C 4 -貌氧基、c I - C 4 -坑硫基、氛基' c 1 - C 4 -燒基幾基、C 3 - C 8 -環娱•基、C 1 - C 4 -競•氧幾基、苯基、苯氧基或苯基羰基，該芳香基係可能帶有一至五個圉素原子及/或一至三個如下基團：硝基、氰基' cvcv烷基、Ci-cv 鹵燒基、Ci-C4-：fe氧基、（^-€4-鹵燒氧基及/或C1-C4-烷硫基，尤指如上所述者；如上所述之q-C8-烷基，其可帶有一至五個鹵素原子（尤指氟.及/或氣）且帶一個如下基團··含一至三個氣原子之5-員雜芳族系統、含一個氮原子與一個氧或硫原子之 5 -員雜芳族系統，該系統可帶有—至四個由素原子及/ 或一或二個如下基困. -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 请先- 閲讀背面― 之注

Ixi 费裝訂線 26 6*7 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17- 五、發明説明Ο4 ) 硝基、氰基、C^-Cf坑基、Ci-C4-_境基、Q-C4 -抗氧基、苯基、Ci-Cr鹵烷氧基、及/或Ci-cv烷硫基e尤需述及者爲：l-α比处基、3 -甲基-1-?地吐基、4_甲基-卜P比座基、·?，5 - 一甲基- Ι- s比峻基、3 -笨基- ΐ_ρ比峻基、4 -苯基-1-υ比咬基、4-氣-l-：r比也基、4-漠-ΐ_ρ比吐基、1_咪咬基、1 -本·并味峻基、1，2，4 -三吐_ 1 -基、3 -甲基_ 1，2,4 -三唑-1·基、5-甲基-ι，2,4-三唑-1-基、1·苯并三唑基、3-異丙基-5-異噚唑基、3-甲基-5-異呤唑基、2·崎唑基、 2 -p塞吐基、2 -味嗅基、3 -乙基-5-異今峰基、3 -笨基- 5-異哼唑基、3-第三丁基-5-異哼唑基；一於位置2帶一個如下基團之c2_c6_烷基：Ci_C4_烷氧亞胺基、Cs-C6-炔氧亞胺基、c3-C$-烯氧亞胺基或苄氧亞胺基；一 CrC6-烯基或C3-C6-決基，其可能帶一至五個鹵素原子： R 另可爲本·基，其可帶一至五個画素原子及/或一至三傭如下基團：硝基、氰基' C^-CV烷基、CVC4-鹵烷基 C I - C4 -燒氣基、C 1 - C4 ·卣坑乳基及/或Ci_C4_燒硫基，尤指如上所述者；一 5-員雜芳族系統，其係經由氮原子鍵結且含一至三個氮原子.显可帶有一或二個鹵素原子及/或一或二個如下基團：Ci-CV烷基、CVC4-鹵烷基、CVC4-烷氧基、苯基、c!-c4-鹵烷氧基及/或q-CU··烷硫基。尤需述及者爲 :1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、本民張尺度適财ggj家榡準（CNS )⑽桃（训㈣7公瘦 I--------1------ir------0 1* (请先閲讀背面之注$項^一?本页)_ ) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 4266 7 2, A7 B7 五、發明説明（Ί5 ) 3,5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡岭基' 4 -氣- Ι- p比峡基、4 -漠- l-p比峻基、1-咪咬基、1-苯弁咪唑基、1，2,4-三吐-1-基、3-甲基-l,2,4-三唑-l-基、；5-甲基-l,2,4-三唑-l-基、 1-苯并三唑基、3,4-二氣-1-咪唑基； R1Q另可爲如下基團 /

-N 、12 其中R11與R12係相同或不同且可爲：

Ci-Cs-烷基、c5-c6-烯基、c3-c6-块基、c3-c8-環烷基，此等基團可能帶一 CVC4-烷氧基、Ci-CV烷硫基及/ 或未經取代或經取代苯基；笨基，其可經如一至三個之一或多個如下基團取代：鹵素、硝基、氰基、CrCV烷基、Ci-CV鹵烷基、Ci-CV 淀乳基、C1-C4 -自坑氧基或Ci-C4_規*疏基’ 這些基團係對應於上述之基團；或R11與R12 —起形成一 C3-C12-伸烷基，其可帶一至三個Ci-Cr烷基且可含一選自氧、硫及氮之雜原子； g) 另可爲如下基團〇

… II -NH-Ξ-R13

II 0 __-18-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f 裝訂線 ·- (請先閲讀背面之注意事項气,1本頁}_^ 4266 7 2, A7 ____ B7 五、發明説明（16 ) 其中R13爲： CrCV烷基、c3-c6-蟑基、c3-c6_块基、c3-c8-環烷基，此等基團可能帶一 Cl-C4-烷氧基、CVCV烷硫基及/ 或苯基；經或未經取代之笨基； h) R1爲如下基團經濟部中央標準局負工消費合作.社印製 0II -S -RII 〇其中R13具上述.意義。 R另.可爲：四唑基或氰基。就生理效應而s ’較佳式I幾酸衍生物（純對映體及純非對映異構體或其混合物）係指其取代基具如下意義者‘ R於R所定義之ci-c4-烷基、卣烷基、C|-c4-烷 .氧基、Ci-C：4·鹵烷氧基及烷硫基及鹵素原子，尤指氣、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基； X 氮或C；R14，其中 R14氫或烷基，或CR14與CR3 —起形成一 4-或5-員伸烷或伸烯環’其中其一伸甲基係可被氧或硫置換，如_〇^2-CH2-0- > -CH=CH-0- ' -CH2-CH2-CH2-O- ' -CH=CH-CH2-0- CH- 13 ----裝-- • t (請先鬩讀背面之注意事項'本頁) 訂· -19. 尽，氏浪尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210X29*7公釐） 4 2667 2 A7 B7 五、發明説明（17 ) ，尤指氬、-ch2-ch2-o-、-CH(CH3)-CH(CH3)-0-、-C(CH3) =c(ch3)-o·' -ch=c(ch3)-o-或-c(ch3)=c(ch3)-s ; R 於R1所定義之C1-C4 -處基、Ci-Cj·鹵院基' C1-C4 -校氧基、C1-C4 -鹵坑氧基及C[-C4-；fe硫基及鹵素原子，尤指氣、甲基、曱氧基、乙氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基或如上述與Ri4鍵结而形成一 5-或6-員環； R4與R5係苯基或莕基，其均可經如一至三個之一或多個如下基團取代：函素、硝基、氰基、經基、氫硫基、氨基、CrC^j·说基、C1-C4-鹵燒•基、Ci-C4·燒氧基、Ci-C4-鹵炫氧基、（^-(^-燒硫基、C1-C4-坡胺基、二-Ct-C4-炊胺基、C1-C4-坑基窥基、C1-C4-燒氧藏基；苯基或莕基，其係於鄰位直接與伸甲基、伸6基或伸乙晞基、氧或硫原子或S02、NH或N-燒基、或C3-C7-環烷基鍵結； R6 Ct-C4·貌基、（：3-〇5_烯基，此等基團係均可經經基、氫硫基'羧基或氰基取代一或二次； z 硫或氧。尤其較佳之式I化合物（純對映體及純非對映異構體或其混合物）係指其取代基具如下意義者； R2 Ci-c4-烷基、Ci-cv烷氧基； X 氮或C.R14，其中 R14氫或烷基，或CR14與CR3 —起形成一 4-或5-員伸烷或伸烯環’如-CH2-CH2-CH2-或-CH=CH-CH2-，其中其一伸曱基係可被氧或硫置換，如-CH2-CH2-0-、-CH=CH-0- -------20- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公整 ----------批衣------1T------0 • * {請先閲讀背面之注$項^.:^·本頁) ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印掣 426672. A7 B7 五、發明説明（Ί8 ) 、-CH2-CH2-CH2-0-、-CH=CH-CH2-0-，尤指氫， _ch2-ch2-o-、-ch(ch3)-ch(ch3)-o-、-c(ch3)=c(ch3)-o·、， ch=c(ch3)-o-或-C(CH3)=C(CH3)-S ; R_3於R1所定義之貌基、C1-C4-燒氧基、Ci-C4·；^ 硫基，或如上述與R14键結而形成一 5-或6-員環； R4與R5(相同或不同）可經如一至三個之一或更多個如下基團取代之苯基：鹵素、硝基、羥基、Ct-C4-烷基、CVC4-拔·氧基、Ct_C4_娱1硫基或 R4與R5係苯基，其係於鄰位直接與伸甲基、伸乙基或伸乙烯基、氧或硫原子或S02、NH或N·烷基鍵結；或 R4與R5爲C3-C7-環烷基； R6 C1-C3 -跋基、C3_C4_缔基’其中該基固係可經幾基取代一或二次或經羰基取代一次： Z .硫或氧。本發明化合物係提供治療高血壓 '肺高血壓、心肌梗塞、心绞痛、急性腎衰竭、腎功能不全、腦血管痙攣、腦部缺血、蛛膜下出血、偏頭痛、氣喘、動脈粥狀硬化、内毒素休克、内毒素引發之臟器衰竭 '血管内凝血、血管成形經濟部中央標準局員工消費合作社印掣術後再狹窜、良性攝護腺腫大、或引缺血或中毒所引起之高血壓或腎衰竭、及癌症，尤指攝護腺與皮膚癌之新穎療效。本發明另關於式I化合物與腎活素-血管加壓素系統 (RAS)之抑制劑之結合。RAS抑制劑係揭示於，例如/ Ep 634 175 〇 -21 - (請先閲讀背面之注意事項¢.,,1本育) 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 4 2β6 7 2,

第86104677 “專利申請案中文說明書修正頁(89年元月）五、發明説明（19 ) 依據本發明之組合係適於治療病症，式I化合物本身亦呈現效益’尤指治療高血壓與慢性心臟衰竭。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可由下列測試顯示該等化合物之良好效益：受體結合研究以可表現人類ETa受體之經選殖CHO細胞及相對於ETa 受體具>60% ETb之天竺鼠膜進行結合研究。膜製備於含10°/。胎牛血清、1%谷氨醯胺、l〇〇U/ml盤尼亞林與 0-2%鏈霉紊之 Fi2 介質（Gibo BRL, Gaithersburg, MD，USA) 中成長該可表現ETA受體之CHO細胞，於48小時後，以PBS 清洗細胞且以含0.05%胰蛋白酶之pBS培養5分鐘，接著以 Fu介質進行中和並於300 X g離心收集細胞。以溶解緩衝液（5 mM參-HC1，pH 7.4具10%甘油）短暫清洗該片以溶解細胞’且於4 °C以每毫升溶解緩衝液1〇7個細胞之濃度培養 3〇分鐘，於20000 X g離心1〇分鐘該膜，且於液態氮貯存該片。將天竺鼠之小腦於p〇tter-El vej hem授拌器中攪句、且於 1000 X g以差速離心歷10分鐘並於20000 X g對上澄液進行離心歷1 〇分鐘取得。經濟部中央標準局員工消費合作社印聚結合測定就ETA輿ETB受體結合測定而言，係將膜懸浮於每個測定混合物蛋白質濃度50 之培養緩衝液（5〇 mM參-HC〗，pH 7_4 具 5 mM MaCl2、40 pg/ml 杆菌肽及 0.2% BSA)，且於 25 t、在有及無測試物質存在下、以μ [⑴小^丨（ETa -22- 本紙乐尺度適用中國國家梯準（CNS} A4規格（2!()><297公们 A7 B7 42667 2 五、發明説明（2〇 ) 受體測定）或25pM [123I]-RZ3 (ETB受體測定）培養，以10-7 Μ ΕΤ!測定非特定結合s於10分鐘後，以Skatron細胞收集器 (Skatron，Lier，挪威）内之GF/B玻璃纖維過;;慮器（Whatman ，英國）進行過濾，以分離游離與經結合之放射配體，且以冰冷參-HC1緩衝液、pH 7‘4具0.2。/。BSA清洗過濾器。使用Packard 2200 CA液體閃爍計數器量化收集於過濾器上之放射活性。活體外功能性測定系統以尋找内皮素受體（次型A)拮抗劑此測定系統係一對於内皮素受體之以功能性、細胞爲主之測定。當以内皮素1 (ET1)刺数特定細胞時，其於細胞内之鈣濃度便增加，此增加可經由荷有鈣敏性染料之完整細胞來量測。

如下於分離自老鼠且業已於其内偵得A次型内生内皮素受體之1 -成纖维細胞上載負螢光染料Fura 2 - an :於胰蛋白酶化後，將細胞再懸浮於緩衝液A (120 mM NaCl、5 mM KC1 ' 1.5mM MgCl2、1 mM CaCl2、25 mM HEPES、10 πlM葡萄糖、pH7.4)至2xl06/ml密度且以Fura2-aIn(2 μΜ)、Pluronic F-127 (0_〇4%)及 DMSO (0.2%)於 37 黑暗中培養歷3 0分鐘，接著以緩衝液a清洗細胞且以2 x 1 〇6/ml 再懸浮之。持續於°C以Ex/Em 380/5 10記錄來自每毫升2 X 105 個細胞之螢光訊號’且於培養3分鐘後，將測試物質與ET} 加至細胞並測定螢光之最大變化。以細胞於未先添加測試物質時對ET1之反應爲對照組且定其爲1〇〇%。本紙張尺度適用中國—標準（CNS ) I I ί 1— I I I I n n I ^ ft n n n n I ^ >' (請先閲讀背面之注意事項' 本頁}_ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42667 2 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 五、發明説明（S1 ) 活性内對ET拮抗劑之測試以芳香巴比妥麻醉重250-300克之雄SD老鼠、JL對其進〃于人工通乱、迷走神經切除及抽脊聽，並對頸動脈與頸靜脈插管。於對照组動物中，靜脈注射投予1 pg/kg ET 1係導致血麼明顯上升且持續一長時間。 >則試動物則於投予ΕΤΊ前5分鐘，先接受測試化合物之活體内注射（1 ml/kg)，比較測試動物與對照組動物之血壓上升程度以測定ET-拮抗性質。老鼠内由内皮素-1所誘發之突然死亡此測試之原理係老鼠内因内皮素所致之突然死亡之抑制 ’ P亥死亡可能係因冠狀血管收縮所引起，該抑制係經由以内皮素受體桔抗劑預處理。以每公斤體重5毫升之量進行 nmol/kg内皮素之靜脈注射，係使動物於數分鐘内死亡。於—小群動物之每一例中檢視内皮素_ 1之致死劑量a若測試物質係以靜脈注射方式投予，使參考组致死之内皮素 -1注射通常係於5分鐘後產生，至於其他投予模式，投予前的時間較長且可能達數小時。 1己錄存活老鼠，且測定使50%動物（ED 50)負於因内皮素所誘發心臟死亡歷24小時或更長時間之有效劑量。内皮素受體拮抗劑於血管之功能測試於在 Krebs-Henseleit 溶液 37 °C 及 pH 7.3-7.4 — 開始收縮 2克並舒張1小時後，先以κ+誘使免子大動脈片收縮。於清洗後，作内皮素之最大反應劑量曲線a 丄--—___-24- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I. Jl.h I 1 - I I 訂 * i . 線 - (請先閱讀背面之注意事項' 1本頁} _ ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4266 7 2 Λ Α7 -------- Β7 五、發明説明（22 ) ^ ♦於開始内皮素之反應劑量曲線前15分鐘，對其他相同血管製備液投予有效内皮素拮抗劑，内皮素效應係以κ +诱發收縮百分比計算之，有效之内皮素拮抗劑係使内皮素反應劑量曲線向右移。本發明化合物可以習用方式而口服投予或非經腸道投予 (皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腹腔注射），亦可經由鼻咽管道而以蒸氣或噴霧進行投予。劑量視病人的年齡、條件與重量及投予方式而定，一般而言’活性物質之日用量爲口服每公斤體重約〇 5_5〇毫克及非經腸道投予爲每公斤體約〇. 1 _ i 0毫克。該新穎化合物可以習用之固態或液體醫藥投予形式使用 ’如未經包覆或經包覆（膜）錠片、膠囊、粉末、顆粒、栓劑、溶液、软膏、乳膠或噴霧劑，此等均以習用方式製備。爲此’該活性物質可與習用醫藥助劑一起加工，如：錠片結合劑、填充劑、防腐劑、錠片崩解劑、流動調節劑、增塑劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑及/或推進劑氣體（參考H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)，以此方式所得之投予形式通常含〇. 1至90重量。/。活性物質。合成實例實例1 3-(2-乙醯氧基乙氧基）-2-羥基·3,3-二苯基丙酸曱酯於Ν2下將7.95g(3 1.3 mmol) 3,3-二苯基-2,3-環氧丙酸曱酯溶於20 ml二乙醚中且冷卻至0 °C，並加入5.87 ml (31.3 _1251______ 本紙張尺度適用中國國家標i ( CNS ) A4規格（2SOX297公^ ) " —1^ * ^------,訂------^ (請先聞讀背面之注意事項u f本頁) ) 4266 7 2λ Α7 I---------Β7 五、發明説明（a ) mm〇l)2_羥乙基乙酸酯（50%強度）與3滴BJVEt2〇，於移除冰浴後，在室溫下攪拌混合物歷2小時。接著以NaCl溶液及NaHC〇3溶液清洗反應溶液，且於

MgS〇4上方乾燥有機相並濃縮之，得呂灰黃色油且未經純化與特性化反直接反應。實例2 3-(2-乙醯氧基乙氧基）-2_(4_甲氧基甲基_2_嘧啶基氧基 )·3,3-二苯基丙酸甲酯於N2下將4 g (11.1 mmol) 3-(2-乙醯氧基乙氧基）_2-羥基 ’3，3-二苯基丙酸甲酯溶於20 ml DMF中，加入770 mg (5.6 mmol) K2C03 與 2_24g (11.1 mmol) 2 -甲燒績酿基·4-甲氧基 -6-甲基嘧啶’且於80*C攪拌混合物歷2小時，接著以20 ml H2〇稀釋且以3〇 m丨二乙鼓萃取二次，於MgS04上方乾燥有機相且濃縮之，於矽膠上以乙酸乙酿/環己烷混合物層析殘留物，得4.8 g (90%)無色油。 'H-NMR (CDC13) δ ： 2.10 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 3.50 (s, 3H); 經濟部中央橒準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項"1本頁) 3.85 (s, 6H); 4.00 (m, 2H); 4.30 (m, 2H); 6.00 (s, 1H), 6.25 (s, 1H) 7.20-7.50 (m, 10H) 實例3 3-(2-羥乙氧基）-2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基）-3,3-二苯基丙酸將4.8克（10 mmol) 3-(2-乙醯氧基）-2-(4-甲氧基-6·曱基-2-嘧啶基氧基）-3,3-二苯基丙酸甲酯溶於80 ml二呤烷與40 -26- 本紙張尺度適用肀國國家標牟（CNS ) A4規格（2ίΟχ 297公釐） Α7 Β7 4 2 6 6 7 2 Λ 五、發明説明（24 (錆先閱讀背面之注意事項芄1本頁) IN KOH溶液中’且於90 °c授拌歷8小時，以50毫井 ί^Ο稀釋該溶液且以二乙醚萃取之，以1〇inl 1N HC1溶液中和水相且以二乙醚萃取二次，乾燥且濃縮有機相。於矽膠上以環己烷/乙酸乙酯混合物層析純化殘留物，且自二乙酸/己娱•結晶而得1.2 g (2.8%)無色晶體。 h-NMR (CDC13) δ : 2.25 (s，3H); 3.55 (s, 2H); 3.65-3.85 (m, 3H); 3.90 (S, 6H); 6.10 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 6.40 (寬，1H), 7.20-7.60 〇, 10H) 實例4 3-(2-羥基-2-曱氧羰基-1，卜二笨基乙氧基）-2,2-二甲基丙酸甲酯將12.7克（50 mmol) 3,3 -二笨基-2，3-環氧丙酸曱酿溶於 50 ml二乙醚中，加入6.6 g (50 mmol) 3-經基-2,2-二甲基丙酸甲酯與1 ral BF3'Et20，於室溫攪拌混合物歷18小時，蒸除溶劑且直接反應油狀殘留物而未進一步純化且特性化〇實例5 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 3-[2-甲氧基羰基-2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基）-1,1-二苯基乙氧基]-2,2-二曱基丙酸曱酯於N2下將10克（25.9 mmol) 3-(2-羥基-2-甲氧羰基-1,1-二苯基乙氧基）-2,2-二甲基丙酸曱酯溶於40 ml DMF ’加入 1.78 g (13 mmol) K2C03 與 5.2 g (25.9 mmol) 2-甲烷磺醯基 -4-甲氧基-6-甲基嘧啶，且於80 °C攪拌混合物歷2小時， _ -27-_ 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐^ 4 266 7 2 _ 第86104677號專利申請案中文說明書修正頁(89年元月） A7B7 五、發明説明（25 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製接著以40ml H2〇稀釋且以3〇 mi二乙醚丨萃取三_H^igS〇4 上方乾燥有機相且濃縮之，於矽膠上以乙酸乙酯/環己烷混合物層析純化殘留物，自二乙醚/己烷結晶而得n 8克（9〇%) 無色晶體之產物。熔點：140 °C 實例6 3-[2-羧基-2-(4-甲氧基_6·甲基-2-嘧啶基氧基）-1,1-二苯基乙氧基]-2,2-二甲基丙酸將 10.1 g (20 mmol) 3-[2-甲氧羰基-2-(4-甲氧基-6·甲基-2- 喊咬基氧基）-1,1-二苯基乙氧基卜2,2-二甲基丙酸甲酯溶於 50 ml二11号燒及50 ml 2N NaOH溶液中，且於80 °C授拌歷4 小時’以300 ml HjO稀釋溶液且以1 〇〇 ml乙酸乙醋萃取之，以IN HC1中和水相並以乙酸乙酯萃取之，且於Mgs〇4上方乾燥有機相並過濾濃縮之，自二乙醚/己烷結晶油狀殘留物得4· 1 g (42%)無色晶體。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.10 (s, 3H); 1.20 (s, 3H); 2.50 (s, 3H)； 3.65 (d, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.90 (d, 1H)； 5.95 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.20-7.50 (m, 10H) 可以類似方式製得表1所示化合物》 28- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X29?公釐） --------〕装------訂------》 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 42667 2, A7 B7 五、發明説明（26 ) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印f

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X R2 裝訂線 J- (請先閣讀背面之注意事項黾 yr本頁) _ ) -29- 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CMS〉Μ規格（210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 266 7 2λ Α7 __B7 五、發明説明（27 )

.. . 裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項'本頁) ) -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 42667 Α7 Β7 五、發明説明（28 (-Λ

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〇〇 283. 282. 〇〇 280. 279. 278. 277. 276. 275. 274. |273. 1 |272. 1 |270. 1 I269 Ί |268. 1 R6Z_J |266. 1 |265. 1 Ι264Π 1編號〇 § X o s g § OH s s s s s 〇 K § § s OH s OH § 幕基苯基苯基苯基苯基苯基苯基笨基 1 苯基苯基 p-Cl-苯基 p-α-苯基 m-Me-革基 p-F™表基 p-Cl-笨基 p-Me-苯基 m-OMe-笨墓 m-Me-革^基 m-F-苯基 o-F-苯基 m-OMe-苯基 H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)r H2NC(NHHCH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- i H2NC(NH)-CH2- H2NC(NH)-CH2- H2NC(NH)-CH2- H2NC(NH)-CH2- H2NC(NH)-CH2- H2NC(NH)-CH2- H2NC(NH)-CH2- H2NC(NH)-CH2- H2NC(NH)-CH2- H2NC(0)-(CH2)2- NMe2 OMe 1 OMe OMe fD ftl OMe OMe tr) NMe2 OMe 0 |〇Me OMe m 0 OMe OMe W NMe2 OMe ch2-ch2-ch2-c 0-CH2-CH2-C 〇 tc h x K) h X to h W 〇 OMe m NMe2 OMe ch2-ch2-ch2-c o-ch2-ch2-c CH2-CH2-CHrC W s: a> 〇 OMe 1 W 〇 2 z 〇 n 〇〇 X n 乂 2： n E n n K n X n X 〇〇〇 o 〇 0 〇 0 〇〇〇〇〇 0 〇〇〇〇 0 0 〇 N I 裝訂線J , (請先閱讀背面之注意事項^1本頁) ) _____- A0 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4266 7 2

7 7 A B 40 /_\ 明説明發五經濟部中央標準局員工消費合作社印製

305. 304. 302. OJ t—L 300. 299. |298 ‘ j I296· J Pi.....J ro o LO |292. to |290. | 289. η |288. 1 287 ‘ |286. 1 I285· 1 編號 § s 〇 g 〇 X g OH s S § § § 〇 X 〇 OH § OH § s s m-F-苯基 o-F-苯基 ιη-OMe-笨基 m-OMe-笨基 P-F-苯基 p-Cl-苯基 m-OMe-苯基 m-OMe-苯基 m-F_革^基^ o-F-苯基 o-F-苯基苯基 1笨基苯基苯基苯基 1苯基苯基 1苯基苯基苯基 nc-ch2- nc-ch2- H2NC(NH)-(CH2)2- X n 9 X X H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- H2NC(NH)-(CH2)2- nc-ch2- nc-ch2- nc-ch2- nc-ch2- nc-ch2- nc-ch2- !NC-CH2- [NC-CH2- 阿C-CHr nc-ch2- Os OMe OMe W NMe2 OMe _1 CP OMe OMe a> s: at OMe w NMe2 | |〇Me | |〇Me OMe n> n> OMe OMe 2 OMe NMe2 OMe ch2-ch2-ch2c o-ch2-ch2c ch2-ch2-ch2c S? s Of 2 Π) NMe2 OMe ch2-ch2-ch2-c 0-CH2-CH2-C CH2-CH2-CH2-C m 2 a a> OMe Ο X n o D：乂 n a n X 〇 2： 2； n s n K 〇 X 〇 X 〇〇 O 〇〇〇〇〇〇〇 O O 〇〇 o 〇〇〇〇〇〇 N (請先閱讀背面之注意事項*-x本頁〕 •裝·

、1T 線 ΙΊ ___ -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 1661 2

A A7 B7 五、發明説明（41 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 LO 〇\ Ni U) to ΰ LO to N> u> »—i Ν> Ο UJ 1—· οο ί>> Η- σ\ L/i u> u> ω U) NJ U) H-* u> ο \〇 οο OJ Ο 竽翁紫〇 X o X 〇 X o o X Ο 〇 X ο X 〇 X 〇〇 X 〇〇〇 I 〇〇 ο X 〇 ο 工 ο X Ο X 为_ T3 n *a G 3 1 nt Τ3 Τ3 1 Q Τ3 I h 3 6 ? >ΐ 3 I 2 C3 η s UJ z n K) T ο η s to Ul 1 p n X K> Y η ο X ίο 乂 ο ο X ζ η Ν) NJ η ο X s> ϊτ^ 2： η ο κ> to η X 2； η η ro Κϊ z Π X to ΪΤ^ Π S to to 2 n π K to 1 z n n »〇 Ο 1 ο X Κ» 1 2 η π α: >〇 1 ζ η η Ε Ο 6 Ο 6 Ε Nj ζ ο ο X 2：〇〇〇〇> o §: Λ Μ 2：〇 ίϊ 2 ο 〇 ο Ο 2： ΓΒ Ο s ο ο ns w — 乂 Ο (Τ) 邝〇 η ο 2 rt 2 Ο α> ?〇 NJ w n o o s CD S <? Ο ro η X η X κ> ή X to η ο ή X κ> η X Ο Π ί〇 η κ to 6 Ε η W 2： rp 2：〇 2： S Ο 2 Ο ο X f〇 η κ Μ Ο κ to ό Ο Ο ΜρΝ η X 6 Ο X to η ε KJ ο 芏 η s Πϊ ?d U> o n n ffi n η 2: η Ο D： n n: n K Z η S Π Κ X o 〇 O 〇〇 Ο 〇〇 Ο ο ο ο O O 〇〇 ο 〇 ο ο ο Ν ---1------1------’玎------ii *· (請先閱讀背面之注意事項cyr本頁) > 本紙诙尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44- 72, 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 )

(請先閣讀背面之注意事項S.. .^本II) -裝. 線 4^— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 266 7 24 A7 B7 五、發明説明（43 )

368. 367. 366. 365. 364. U) o U) u> σ\ U) CTn a\ o 35[ p8. |357. |356. 1 \355. | U\ LO |352.， |350. | l349- 1 N_J 编號 § § X OH o X OH OH 〇 s § s § § PL·! 〇 s OH OH s S a 苯基幕基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基 ^ 苯基苯基苯基苯基苯基表基苯基苯基 p-Cl-苯基 p-C]-苯基 m-Me-革基 P-F-苯基 h3c-so2-ch2-ch2- H3C-S〇2-CH2-CH2- h3c-so2-ch2-ch2- h3c-so2-ch2-ch2- H3C-S〇2-CH2-CH2- h3c-so2-ch2-ch2- H3C-S〇2"CH2-CH2- H3C-S〇2-CH2-CH2- ch3-so2-ch2- CH3-S02-CHr n UJ C/3 P h i ch3-so2-ch2- ch3-so2-ch2- ch3-so2-ch2- ch3-so2-ch2- ch3-so2-ch2- CH3-S〇2"CH2~ NC-(CH2)3- NC-(CH2)v nc-(ch2)3- NC-(CH2)3- OMe OMe OMe 2： 2 o OMe OMe NMe2 |〇Me ： I |OMe | |〇Me ro 03 OMe cn I-h NMe2 OMe s Π) OMe ch2-ch2-ch2-c 0-CHrCH2-C ch2-ch2-ch2-c 〇 m OMe NMe2 OMe ch2-ch2-ch2c o-ch2-ch2c n X KJ o X (〇 n X to n W s at m NMe2 OMe n X to 〇 3： n X n UJ Z n o K 〇〇 o 2 2： Π K n n n K X Ο ο 〇〇 o o O 〇 o 〇 O 〇〇〇 o o o O 〇〇 O N 裝訂線 -,f (請先閱讀背面之注意事項cwir本頁) ) ----—-----..46 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

4. 2 6 6 7 2 A 五、發明説明（44 )

389. 388. 387. 386, 385. 384. 383. 382. U) 00 |380. 379.； 378. ! |377. |376. 375_.. I374· 1 |373. 1 |372. j μ-* |370. 1 3„69. 1 編號 X § § s OH s s § 〇 X § g B § BO g ph_J X OH 〇 X s p-Cl-笨基 ρ-α-苯基 rn-Me-表基 p-F-苯基 p-Cl-幕基 p-Me-苯基 m-OMe-苯基 m-Me-苯基 m-F-苯基 o-F-苯基 m-OMe-苯基 m-OMe-苯基 p-F-幕基 p-Cl-苯基 m-OMe-苯基 im-OMe-苯基 m-F-苯基 o-F-苯基 o-F-苯基苯基苯基 N-pN % H3C-S〇2-CH2-CH2- h3c-so2-ch2-ch2- h3c-so2-ch2-ch2- H3C-SO2-CH2-CH2- H3C-S〇2-CH2-CH2- h3c-so2~ch2-ch2- h3c-so2-ch2-ch2- h3c-so2-ch2-ch2- H3C-S〇2-CH2-CH2- H3C-S〇2-CH2-CH2- H3C-SOrCH2- h3c-so2-ch2- h3c-so2-ch2- H3C-S〇2-CH2- ] K P n X H3C-S〇2-CH2- h3c-so2-ch2- h3c-so2-ch2- H3C-S02-CH2- H3C-S〇2-CH2-CH2- H3C-S〇2-CH2-CH2- NMe2 OMe a OMe OMe 〇 2： Π) OMe OMe tTj NMe2 |〇Me O) |〇Me 1 丨 OMe 1 2 O) OMe m |NMe2 1 w NMe2 OMe ch2-ch2-ch2-c o-ch2-ch2-c 〇 X to ή X to 6 κ to ό m 〇 n> OMe m NMe2 OMe ! ..._j ch2-ch2-ch2c O-CH2-CH2C n Kl n s ίο o X r〇^ m 2 0 a tn r-t> NMe2 η X Z n Π X Π E n X n 0 0 X n 〇 X X ο 〇 o 0 〇〇〇 0 〇 0 〇〇〇 0 〇〇〇〇 0 0 〇 N — -^--.-----批衣------1T------ii (請先閱讀背面之注意事項s' '>本頁) ) -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Δ2667 2 , A? _B7 五、發明説明（45 )

407 406 405 404 3 Μ Ο 400 399 Β98 Β97 396 OJ 394 U) \〇 392 OJ Ό 390 澉鶉〇 Ο Ο Ο 〇 ο ο 〇 Ο Ο 〇 Ο Ο Ο ο Ο ο 〇 X X X X X κ Ε X Ρ： X X κ X X 3 3 Τ3 3 3 3 9 71 9 71 >Τ 6 6 71 Ο 6 6 2 % m Pr ο ο 〒科 N· X X X X X X κ α: X X X X X K ψ η ψ η m 1 Ο Ο οο η 0〇 η Ψ Π Ψ η Γ* C/J 1 π CO η CO Ο on Π C/3 Π 00 cS r η ψ ο 0T3 Π (Ο η X ΙΟ X X to 5： Κ> C/J Ρ π κ to 1 X to ε κ> X κ> X SJ X Kj κ to κ> X to X to η ο η η ή η η η η η ή Ο h η ο η ί a κ> I κ Ν> κ w X κ> 1 X to 1 KJ 1 X X ι〇 1 KJ ro 1 X s> 〇* 2 ο 2： ο 〇 0> 2 Ο ο W ζ 〇 §: ο 〇〇 2 Ο S CD 〇 2 α Π) 2 Ο 2 to α> η η> π» ίΐ fD W ζ ο ο ο ο 2 rp s ο 2：〇 η ο Ο m S S S 山 Π X η X to Of fi π Ο η η Q η κ s> NJ η κ Ε η X NJ Π 庄 η ή X μ 6 X to ο Ε Μ κ to Ο X Μ η η η η Ο 2： ζ η Ο Ο η ο n n X Ρ： X κ κ X ο 〇 ο 〇 ο ο ο 〇 ο ο ο 〇 ο ο ο ο O O N 扣衣訂線 -* (請先鬩讀背面之注意事項炎^€本頁) ) -48- 本紙依尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

4 2 6 6 7 2 t 第86104677號專利令請案中文申請專利範a修正本(89年q ABCD 六、申A專利範風-- 4:: •Φ、 1. 一種具下式I之幾酸衍生物 R4 R2 I ^ R6——2 — C——CH—〇~~^ 、,X R5 R R3 經濟部中央標準局員工消費合作社印«. 其中，R為羧基； X為氮或CR14，其中R14為氫，或CR14與CR3 —起形成一個5-或6-員伸烷基，其中一個伸甲基可被氧基置換； R2及R3分別獨立為CVC4-燒基或CVCV燒氧基； R4與R5分別獨立為苯基或鹵苯基； R6為Ci-Cs-烷基’該等基團係經如下基團取代：羥基、羥基、H2N—CO—或氰基； Z為氧》 2-根據申請專利範圍第1項之致酸衍生物，其中r為c〇〇H。 3. 根據申請專利範園第1或2項之羧酸衍生物，其中R4 與R5之至少一個係為苯基。 4. 根據申請專利範圚第3項之羧酸衍生物，其中R4與R5 均為苯基。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之羧酸衍生物，其中Re 為未經取代或經OH或Ci-C4-烷氧基取代之Ci_C8_拔基，且Z為氧。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2SI7公釐） A8 B8 C8 D8 4266 7 2 六、申請專利範圍 6. 根據申請專利範圍第1或2項之羧酸衍生物，其中X 為CH。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之幾.酸衍生物，其中R2 與R3之至少一個係^-匕-烷基。 8. —種用於治療高jk壓、肺高血壓、急性與慢性腎衰竭、慢性心臟衰竭、腦部缺血、血管成形街後再狹窄、攝護腺癌之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1 或2項之羧酸衍生物。 9. 一種用作内皮素受體之抑制劑之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1或2項之羧酸衍生物與腎活素_ 血管加壓素系統（RAS)之抑制劑。 {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂' -1 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印簟 -2- 4 2β6 7 2,

第86104677 “專利申請案中文說明書修正頁(89年元月）五、發明説明（19 ) 依據本發明之組合係適於治療病症，式I化合物本身亦呈現效益’尤指治療高血壓與慢性心臟衰竭。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可由下列測試顯示該等化合物之良好效益：受體結合研究以可表現人類ETa受體之經選殖CHO細胞及相對於ETa 受體具>60% ETb之天竺鼠膜進行結合研究。膜製備於含10°/。胎牛血清、1%谷氨醯胺、l〇〇U/ml盤尼亞林與 0-2%鏈霉紊之 Fi2 介質（Gibo BRL, Gaithersburg, MD，USA) 中成長該可表現ETA受體之CHO細胞，於48小時後，以PBS 清洗細胞且以含0.05%胰蛋白酶之pBS培養5分鐘，接著以 Fu介質進行中和並於300 X g離心收集細胞。以溶解緩衝液（5 mM參-HC1，pH 7.4具10%甘油）短暫清洗該片以溶解細胞’且於4 °C以每毫升溶解緩衝液1〇7個細胞之濃度培養 3〇分鐘，於20000 X g離心1〇分鐘該膜，且於液態氮貯存該片。將天竺鼠之小腦於p〇tter-El vej hem授拌器中攪句、且於 1000 X g以差速離心歷10分鐘並於20000 X g對上澄液進行離心歷1 〇分鐘取得。經濟部中央標準局員工消費合作社印聚結合測定就ETA輿ETB受體結合測定而言，係將膜懸浮於每個測定混合物蛋白質濃度50 之培養緩衝液（5〇 mM參-HC〗，pH 7_4 具 5 mM MaCl2、40 pg/ml 杆菌肽及 0.2% BSA)，且於 25 t、在有及無測試物質存在下、以μ [⑴小^丨（ETa -22- 本紙乐尺度適用中國國家梯準（CNS} A4規格（2!()><297公们 4 266 7 2 _ 第86104677號專利申請案中文說明書修正頁(89年元月） A7B7 五、發明説明（25 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製接著以40ml H2〇稀釋且以3〇 mi二乙醚丨萃取三_H^igS〇4 上方乾燥有機相且濃縮之，於矽膠上以乙酸乙酯/環己烷混合物層析純化殘留物，自二乙醚/己烷結晶而得n 8克（9〇%) 無色晶體之產物。熔點：140 °C 實例6 3-[2-羧基-2-(4-甲氧基_6·甲基-2-嘧啶基氧基）-1,1-二苯基乙氧基]-2,2-二甲基丙酸將 10.1 g (20 mmol) 3-[2-甲氧羰基-2-(4-甲氧基-6·甲基-2- 喊咬基氧基）-1,1-二苯基乙氧基卜2,2-二甲基丙酸甲酯溶於 50 ml二11号燒及50 ml 2N NaOH溶液中，且於80 °C授拌歷4 小時’以300 ml HjO稀釋溶液且以1 〇〇 ml乙酸乙醋萃取之，以IN HC1中和水相並以乙酸乙酯萃取之，且於Mgs〇4上方乾燥有機相並過濾濃縮之，自二乙醚/己烷結晶油狀殘留物得4· 1 g (42%)無色晶體。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.10 (s, 3H); 1.20 (s, 3H); 2.50 (s, 3H)； 3.65 (d, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.90 (d, 1H)； 5.95 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.20-7.50 (m, 10H) 可以類似方式製得表1所示化合物》 28- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X29?公釐） --------〕装------訂------》 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 2 6 6 7 2 t 第86104677號專利令請案中文申請專利範a修正本(89年q ABCD 六、申A專利範風-- 4:: •Φ、 1. 一種具下式I之幾酸衍生物 R4 R2 I ^ R6——2 — C——CH—〇~~^ 、,X R5 R R3 經濟部中央標準局員工消費合作社印«. 其中，R為羧基； X為氮或CR14，其中R14為氫，或CR14與CR3 —起形成一個5-或6-員伸烷基，其中一個伸甲基可被氧基置換； R2及R3分別獨立為CVC4-燒基或CVCV燒氧基； R4與R5分別獨立為苯基或鹵苯基； R6為Ci-Cs-烷基’該等基團係經如下基團取代：羥基、羥基、H2N—CO—或氰基； Z為氧》 2-根據申請專利範圍第1項之致酸衍生物，其中r為c〇〇H。 3. 根據申請專利範園第1或2項之羧酸衍生物，其中R4 與R5之至少一個係為苯基。 4. 根據申請專利範圚第3項之羧酸衍生物，其中R4與R5 均為苯基。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之羧酸衍生物，其中Re 為未經取代或經OH或Ci-C4-烷氧基取代之Ci_C8_拔基，且Z為氧。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2SI7公釐）