TW202342450A

TW202342450A - 新穎苯并咪唑吡啶衍生物

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Publication number: TW202342450A
Application number: TW112102300A
Authority: TW
Inventors: 希賓登卡林葛洛柏克; 沃夫剛哈普; 盧卡斯克雷斯; 健真陸; 史蒂芬葛瑞葛里密屈克; 菲利浦弗里傑
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2022-01-19
Filing date: 2023-01-18
Publication date: 2023-11-01
Also published as: WO2023139084A1; CN118510764A; AR128280A1

Abstract

本發明涉及式 (I) 化合物其中 A1、R ¹、R ²、R ³、R ⁴及 R ⁵如說明書及申請專利範圍中所定義。該式 (I) 化合物可用為藥物。

Description

新穎苯并咪唑吡啶衍生物

本發明涉及用於哺乳動物中之療法及/或預防法的有機化合物，且特定而言涉及調節 SIK 活性之化合物。

本發明特定而言涉及式 (I) 化合物 (I) 其中 R ¹為氫或烷氧基； R ²為氫、烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、鹵烷基胺基、環烷基胺基、羥基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基或鹵烷氧基； A1 為 -O-、-NR ⁶- 或鍵； R ⁶為氫或烷基； R ³為烷基、鹵烷基、羥基烷基、雜環烷基、雜芳基、苯基、雜芳基烷基、苯基烷基、環烷基、環烷基烷基、(胺基)(苯基)烷基、(胺基)(鹵代苯基)烷基或(胺基)(雜芳基)烷基，其中雜環烷基、雜芳基、苯基、雜芳基烷基、苯基烷基、環烷基及環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁷之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；各 R ⁷係獨立地選自烷氧基、烷基胺基、烷基、胺基羰基、胺基、氰基、環烷基胺基、鹵烷基、鹵代環烷基、鹵素、雜芳基、羥基羰基胺基、烷氧基烷基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、胺基羰基、羥基、環烷基烷基、鹵烷氧基、雜環烷基及環烷基； R ⁴為氫、烷基、鹵素、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基、烷基胺基、烷基胺基烷基、環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基或雜環烷基烷基；其中環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基及雜環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁸之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；各 R ⁸係獨立地選自烷基、鹵素、氰基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基、雜環烷基及烷氧基雜環烷基烷基； R ⁵為氫、烷基、鹵素、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基、烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基磺醯基、環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基或雜環烷基烷基；其中環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基及雜環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁹之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；或 R ⁴及 R ⁵與其所接附的碳原子一起形成視情況經獨立地選自烷基、氰基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基及烷基雜芳基之一個、兩個或三個取代基取代的 5 員至 7 員雜環；各 R ⁹係獨立地選自烷氧基、鹵素、二烷基胺基羰基、烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基雜環烷基烷基、烷氧基雜環烷基羰基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、羥基、烷基雜環烷基、烷基雜環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷基磺醯基、(烷基)雜環烷基、烷基雜環烷基氧基、雜環烷基雜環烷基、(雜環烷基)雜環烷基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) ₇-、烷基胺基羰基及氰基；或其醫藥上可接受之鹽。

鹽誘導激酶 (SIK) 屬於 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 之亞科，稱為 AMPK 相關激酶。存在受廣泛表現之三個成員，命名為 SIK1、SIK2 及 SIK3。它們的主要生物學作用為藉由控制兩類關鍵轉錄調節因子的磷酸化及亞細胞定位來修飾基因表現：CRTC (cAMP 調節的轉錄輔活化物) 及 IIa 類 HDAC (組蛋白脫乙醯酶)。事實上，在基礎狀態下，CRTC 及 HDAC 兩者均藉由 SIK 激酶磷酸化，並藉由與其細胞質伴侶 14-3-3 的相互作用而被隔離在細胞質中。響應於通常增加細胞內 cAMP 水平的細胞外線索，SIK 激酶之活性受到抑制，CRTC 及 HDAC 不再被磷酸化，且因此從 14-3-3 釋放出來。因此，它們可以轉移到細胞核中並調節基因表現 (在 Wein 等人，Trends Endocrinol Metab. 2018 年 10 月；29(10):723-735中回顧)。

在巨噬細胞中，抑制 SIK 激酶導致：1) CRTC3 穿梭到細胞核並增加 IL-10 之轉錄；2) HDAC4/5 轉移至細胞核，且隨後 NF-κB 脫乙醯化，導致促炎細胞因子轉錄減少 (Clark 等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 年 10 月 16 日；109(42):16986-91)。

巨噬細胞對於維持組織穩態、介導炎症及促進炎症消退至關重要。為了實現這種功能多樣性，巨噬細胞具有根據環境線索進行不同的“極化”的能力。沿其活化態連續體的兩種極端表型為“M1”或“促炎巨噬細胞”及“M2”或“促消退巨噬細胞”。

引人注目的是，抑制細胞內 SIK 激酶會覆蓋這些細胞外巨噬細胞極化訊號，並將它們推向促消退表型。這伴隨 IL-10 之增加 (藉由干擾 SIK-CRTC3 通路) 及伴隨的 TNF-α、IL-12 及 IL-6 之減少 (藉由干擾 SIK-HDAC4/5 及 NF-κB 通路)。SIK 抑制後高水平的 IL-10 及低水平的促炎細胞因子將促進炎症的消退。對 SIK 通路的探索最初已在巨噬細胞 (Clark 等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 年 10 月 16 日;109(42):16986-91) 及樹突狀細胞 (Sundberg 等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 年 8 月 26 日;111(34):12468-73) 中進行描述，且 pan-SIK 抑制劑之治療潛力已在小鼠 LPS (脂多醣) 挑戰模型 (Sundberg 等人，ACS Chem Biol. 2016 年 8 月 19 日;11(8):2105-11) 及在結腸炎模型 (Fu 等人, Inflamm Bowel Dis. 2021 Oct 20;27(11):1821-1831) 中得到證實。此後，SIK 已被證明在包括肥大細胞在內的若干免疫細胞之功能中起重要作用 (Darling 等人，J Biol Chem. 2021 年 1 月至 6 月;296:100428)。重要的是，SIK1 在巨噬細胞中表現差，且本發明的一個實施例為保留 SIK1 的 SIK2/3 抑制劑，因此限制潛在的 SIK1 相關毒性。

SIK 抑制劑在以下疾病中具有很高的治療潛力：1) 以組織中促發炎巨噬細胞流入組織及受損的組織穩態及癒合為特徵；或 2) 其中抗 TNF 療法有益 (部分地或完全地) 或 IL10 水平不足。具有炎性巨噬細胞特徵的疾病為例如類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、NASH、原發性硬化性膽管炎、鉅細胞血管炎及發炎性腸病 (“IBD”)、動脈粥狀硬化、第 2 型糖尿病及腎小球腎炎。

已證實與 IL-10 及 TNF-α 相關之疾病為 IBD。降低 IL-10 功能的遺傳變異 (諸如 IL-10 或其受體中之 SNP) 與人類患 IBD 之風險增加相關。此外，抗 TNF 療法係成功的，但只有 IBD 患者之子組有反應，且這種有限的反應大部分隨著時間的推移消失。所描述的 SIK 抑制劑之雙重作用 (增加 IL-10 及減少 TNF-α) 使其特別適合治療 IBD。

所有三種 SIK 激酶亞型均在人體組織中廣泛表現，針對 SIK1 在皮膚及脂肪組織中，針對 SIK2 在脂肪組織中，及針對 SIK3 在睾丸及大腦中觀察到最高表現。類似於其在巨噬細胞中之作用，這些細胞中之 SIK 響應於細胞外訊號使 CRTC 及 II 類 HDCA 磷酸化，這隨後改變若干細胞因子之表現。

除其生理作用外，還有報導將 SIK 表項失調與一些疾病聯繫起來。例如，SIK2 已被描述為原發性硬化性膽管炎的風險位點，該原發性硬化性膽管炎為通常與 IBD 相關之纖維化疾病。此外，SIK2 及 SIK3 在卵巢癌及前列腺癌中的表現較高，且與較差的存活率相關 (Miranda 等人，Cancer Cell. 2016 年 8 月 8 日；30(2)：273-289；Bon 等人，MolCancer Res. 2015 年 4 月；13(4):620-635)。

時至今日，藉由先天免疫系統失調引發的許多疾病缺乏高效療法，且對新療法之高醫療需求尚未得到滿足。本發明涉及一種新型化合物，其為用於治療炎性、過敏性及自體免疫性疾病的高活性 SIK 抑制劑。因此，除了炎症、過敏性及自體免疫性疾病之外，SIK 抑制劑也可以與癌症、代謝疾病、骨密度失調疾病、色素沉著相關疾病或美容化妝術、纖維化疾病及憂鬱症具有潛在相關性。

在本說明書中，術語「烷基」在單獨或組合時表示具有 1 至 8 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是具有 1 至 6 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且更特別是具有 1 至 4 個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈及支鏈 C1-C8 烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基，特定而言甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。烷基之特定實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及異丁基。甲基、乙基、丙基及丁基 (如異丁基) 為式 (I) 化合物中「烷基」的另外的特定實例。

術語「環烷基」在單獨或組合時表示具有 3 至 8 個碳原子的環烷基環，特別是具有 3 至 6 個碳原子的環烷基環。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。「環烷基」之特定實例為環丙基及環丁基。

術語「雜環烷基」在單獨或組合時表示 4 至 12 個環原子的單價飽和或部分不飽和的單環或雙環或三環系統，其包含選自 N、O 及 S 的 1、2 或 3 個環雜原子，而其餘之環原子為碳。雙環意指由具有一個或兩個共同的環原子的兩個環組成。「雜環基烷基」可包含羰基基團，其中羰基基團之碳為環系統的之一部分。環系統可以經由選自 C、N、S 及 O 的原子，特定而言經由 N 原子 (「N-雜環烷基」) 與剩餘的化合物附接。「雜環烷基」之實例包括但不限於N-嗎啉基、嗎啉-4-基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶基、1-哌啶基、4-哌啶基、2-側氧吡咯啶-1-基、哌𠯤基、哌𠯤-1-基、四氫吖唉基、四氫吖唉-1-基、[(1S,5R,7R)-4-側氧-3-氧雜-9-氮雜三環[5.3.0.01,5]葵-9-基]、[3-側氧-哌𠯤-1-基]、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)、(4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c] 吡啶-1-基)、(3-側氧-1,5,6,8-四氫㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-7-基)、[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡咯-4-基]、[外消旋-(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]、(4-側氧-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)、(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)、(2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)、3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)、(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)、(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基、(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1 -基)、2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基、(2-側氧-1-哌啶基)、(2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-基)、吡咯啶-1-基、2-側氧-嘧啶-4-基、N-嗎啉基乙基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基、氧雜環丁烷-3-基、(2-側氧-1-哌啶基)、2-側氧-4-哌啶基、5-側氧-吡咯啶-3-基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基、(7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3-基)、[外消旋-(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基]及[外消旋-(3aS,6aS)-6-側氧-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯並[2,3-c]吡咯-1-基]。「雜環烷基」之特定實例為吡咯啶-1-基及吡咯啶-3-基。在一個特定實施例中，雜環烷基為「N-雜環烷基」。

術語「雜芳基」在單獨或組合時表示具有 5 至 12 個環原子的芳族單環或雙環系統，其包含各自獨立地選自 N、O 及 S 的 1、2、3 或 4 個雜原子，且其餘之環原子為碳。環系統可以經由選自 C、N、S 及 O 的原子，特定而言經由 N 原子 (「N-雜芳基」) 與剩餘的化合物附接。雜芳基之實例包括但不限於吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嗒𠯤基、嗒𠯤-3-基、嗒𠯤-4-基、吡𠯤基、吡𠯤-2-基、異噁唑基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、嘧啶基、嘧啶-5-基、苯并三唑基、1H-苯并三唑-4-基、呋喃基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、[6-側氧-1H-嗒𠯤-5-基]、三唑基、三唑-1-基、三唑-2-基、2-側氧-4-吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、(1,3,4-㗁二唑-2-基)、(1,3,4-噻二唑-2-基)、(1,2,4-三𠯤-3-基)、2-側氧-嘧啶-4-基、(1-甲基-2-側氧-3-吡啶基) 及 (2,3-二氫嗒𠯤[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-基)。「雜芳基」之特定實例為吡唑-1-基、吡唑-4-基、嗒𠯤-3-基及嘧啶-5-基。在一個特定實施例中，雜芳基為「N-雜芳基」。

術語「烷氧基」或「烷基氧基」在單獨或組合時表示其中術語「烷基」具有先前給定之含義的下式基團：烷基 -O-，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基。「烷氧基」的具體實例為甲氧基及乙氧基。

術語「氧基」在單獨或組合時表示 -O- 基團。

術語「側氧基」在單獨或組合時表示 =O 基團。

術語「鹵素」或「鹵基」在單獨或組合時表示氟、氯、溴或碘，且特定而言氟、氯或溴，更特定而言氟。術語「鹵基」與另一基團組合時表示該基團經至少一個鹵素取代，具體是經一至五個鹵素取代，具體是一至四個鹵素，即一個、兩個、三個或四個鹵素。

術語「鹵烷基」在單獨或組合時表示經至少一個鹵素取代、特定而言經一個至五個鹵素取代、特定而言一個至三個鹵素取代、更特定而言兩個至三個鹵素取代之烷基基團。特定「鹵烷基」為氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基及三氟乙基。

術語「鹵烷氧基」在單獨或組合時表示經至少一個鹵素取代的烷氧基、具體是經一至五個鹵素取代、具體是一至三個鹵素。特定「鹵烷氧基」為氟甲氧基、氟乙氧基及氟丙氧基。

術語「羥基」和「羥」在單獨或組合時表示 -OH 基團。

術語「羰基」在單獨或組合時表示 -C(O)- 基團。

術語「胺基」在單獨或組合時表示一級胺基 (-NH ₂)、二級胺基 (-NH-) 或三級胺基 (-N-)。

術語「烷基胺基」為連接至 -NH- 基團的烷基基團。術語「二烷基胺基」表示連接至 -N-原子的兩個烷基。

術語「磺醯基」在單獨或組合時表示 -SO ₂- 基團。

術語「醫藥上可接受之鹽」意指保有生物效應及自由鹼或自由酸特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該鹽是以無機酸形成，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、特別是鹽酸，以及以有機酸形成，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸等。此外，此等鹽可由無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺樹脂。式 (I) 的化合物也可以兩性離子的形式存在。式 (I) 化合物之特定醫藥上可接受之鹽為三氟乙酸、鹽酸、甲酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲磺酸的鹽。

在 R ⁵為視情況取代的 (嗒𠯤-3-基)胺基的情況下，式 (Ia) 化合物可以作為互變異構物 (Ia') 存在，即與式 (I) 化合物互換的結構異構物，特定而言在溶液中。

也可以存在式 (I) 化合物之其他互變異構物形式，且對應的互變異構物形式被認為包括在式 (I) 化合物中。

其中 R ²為氫、烷基、環烷基或鹵烷基的式 (I) 化合物具有水合物形式(I'')，其可表示如下：

若起始物質或式 (I) 化合物中之一者含有在一個或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性的一個或多個官能基，則可在實施此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前導入適當之保護基 (如例如在「Protective Groups in Organic Chemistry」 by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3 ^rdEd., 1999, Wiley, New York 中所描述)。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。保護基的實例為三級丁氧基羰基 (Boc)、9-茀基甲基胺甲酸酯 (Fmoc)、2-三甲基矽基乙基胺甲酸酯 (Teoc)、羰基苯甲氧基 (Cbz) 和對甲氧基芐氧基羰基 (Moz)。

本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為光學上純的鏡像異構物、鏡像異構物的混合物 (舉例而言，例如外消旋物)、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。

「非對稱碳原子」一詞意指具有四個不同取代基的碳原子。依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。

此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物的所有光學異構物，即非鏡像異構物、非鏡像異構混合物、外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或互變異構物及其等溶劑化物。

如果需要，可分離本發明的化合物的外消旋混合物，從而分離出個別的鏡像異構物。可藉由本領域已知的方法進行分離，例如將化合物的外消旋混合物與鏡像異構性純的化合物偶合以形成非鏡像異構混合物，然後藉由標準方法，例如分化結晶作用或層析法分離個別的非鏡像異構物。

在提供光學上純的鏡像異構物的實施例中，光學上純的鏡像異構物意指化合物包含＞ 90 %(重量) 的所需異構物，特別是＞ 95 %(重量) 的所需異構物，或更特別是＞ 99 %(重量) 的所需異構物，該重量百分比基於化合物的異構物的總重量。手性純的或手性富集的化合物可藉由手性選擇性合成或藉由鏡像異構物分離來製備。鏡像異構物分離可在最終產物上或替代地在適當之中間體上進行。

此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物的在其對應的氘化形式下所有取代物。

此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物的在其對應的氚化形式下所有取代基。

本發明某些實施例涉及如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個取代基包含至少一個放射性同位素。放射性同位素的具體實例為 ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C 及 ¹⁸F。 一般合成方案

式 (I) 化合物之合成可以例如根據方案 1 至 6 並根據熟習此項技術者已知的方法來完成。方案 1

在方案 1 中，描述式 (I-a) 化合物之合成。R ^a為烷基； R ^a’ 為氫。式 (I-a) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；R ¹為氫；R ²為胺基或胺基烷基；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷的取代基取代的苯基；R ⁴為烷氧基；R ⁵為烷氧基；各 R ⁷獨立地選自烷氧基及鹵素。

在方案 1 中，描述式 (I-b) 化合物之合成。R ^b為視情況經 R ⁷取代的苯基。式 (I-b) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為 -O-；R ¹為氫；R ²為胺基；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷的取代基取代的苯基；R ⁴為烷氧基；R ⁵為烷氧基；各 R ⁷獨立地選自烷氧基及鹵素。

在方案 1 中，描述式 (I-c) 化合物之合成。R ^c為視情況經 R ⁷取代的苯基。式 (I-c) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為 -NH-；R ¹為氫；R ²為胺基；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷的取代基取代的苯基；R ⁴為烷氧基；R ⁵為烷氧基；各 R ⁷獨立地選自烷氧基及鹵素。

步驟 A ： 2,6-二氯菸鹼酸乙酯 1可以用合適的鹼 (諸如例如 NaH 或 DABCO) 及合適的溶劑 (諸如例如 DMF) 於約 0℃ 與 5,6-二烷氧基-1H-苯并[d]咪唑進行芳香族親核取代，以產生中間體 2。

步驟 B ：在合適的鹼 (諸如例如 Cs ₂CO ₃) 的存在下，在合適的溶劑 (諸如例如 DMF) 中於約 50℃，中間體 2 可以進一步用取代的苯酚轉化成 3。

步驟 C ：隨後可以藉由在合適的溶劑 (THF、CH ₃CN、MeOH、H ₂O 或其混合物) 中用合適的鹼 (諸如例如 KOH) 皂化，且隨後在合適的溶劑 (諸如例如 DCM) 及合適的胺源 (諸如例如 NH ₄OH) 中與草醯氯及 DMF 進行醯胺偶聯來引入伯醯胺，以產生化合物 I-b。

步驟 B' ：類似地，可以藉由在溶劑 (THF、CH ₃CN、MeOH、H ₂O) 之混合物中用合適的鹼 (諸如例如 KOH) 皂化，且隨後在合適的溶劑 (諸如例如 DCM) 及合適的胺源 (諸如例如 NH ₄OH) 中與草醯氯及 DMF 進行醯胺偶合來引入伯醯胺 4。

步驟 C' ：隨後於 160℃ 將 4與苯胺在乙二醇中偶合，得到化合物 I-c。

步驟 B'' ：在合適的溶劑中 (例如 DME、1,4-二㗁烷及 H ₂O) 進行 2與對應的芳基硼酸或芳基頻哪醇硼烷催化 Pd(PPh ₃) ₄pr PdCl ₂(dppf)CH ₂Cl ₂及合適的鹼 (例如 Na ₂CO ₃) 的鈀催化之交叉偶合反應 (Suzuki-Miyaura)，同時加熱 (例如於 120℃ 或 90℃加熱 MW) 產生中間體 5。

步驟 C'' ：在合適的溶劑 (诸如例如 THF/MeOH) 中用合適的鹼 (诸如例如 LiOH) 皂化 5產生游離羧酸 6。

步驟 D'' ： 6可以在 HATU 存在下與伯醯胺偶合得到仲醯胺 I-a，而與亞硫醯氯及 DMF 反應，然後用氨轉化得到对应的伯醯胺 I-a'。方案 2

在方案 2 中，描述式 (I-d) 化合物之合成。式 (I-d) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為 -NH-；R ¹為氫；R ²為胺基；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷的取代基取代的芳烷基或芳基；R ⁴為烷氧基；R ⁵為烷氧基；各 R ⁷獨立地選自烷氧基及鹵素。

步驟 A ： 2,6-二氯菸鹼酸酯 7可與烷基-或芐胺(?) 在合適的鹼 (諸如例如 TEA) 的存在下在合適的溶劑 (諸如例如 2-甲氧基乙醇) 中於約 80℃ 反應，以產生中間體 8。

步驟 B ：中間體 8可以用合適的鹼 (諸如例如 NaHCO ₃) 在合適的溶劑 (諸如例如 DMSO) 中於約 130℃ 與 5,6-二烷氧基-1H-苯并[d]咪唑 9 進行芳香族親核取代，以產生 10。

步驟 C ：在合適的溶劑 (諸如例如 EtOH/H ₂O 混合物) 中用合適的鹼 (諸如例如 KOH) 皂化 10之酯基團得到酸 11。

步驟 D ：可以使用例如 EDCI 及 HOBt，在合適的溶劑諸如例如 DMF 中，於約 50℃ 將酸 9轉化為對應的式 ( I-d) 醯胺。方案 3

在方案 3 中，描述式 (I-e) 化合物之合成。式 (I-e) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；R ¹為氫；R ²為烷氧基；R ³為 N-雜環烷基；R ⁴為烷氧基；R ⁵為烷氧基。

步驟 A ：可以在強鹼 (諸如例如 NaH、或Cs ₂CO ₃或其他碳酸鹽) 的存在下，在極性溶劑 (諸如例如 DMF、DMA、NMP 或 DMSO) 中，用飽和 N-雜環 13取代氯吡啶衍生物 12以得到式 ( I-e) 化合物。方案 4

在方案 4 中，描述式 (I-f) 化合物之合成。式 (I-f) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；R ¹為氫；R ²為烷氧基；R ³為 N-雜環烷基；R ⁴為烷氧基；R ⁵為烷氧基。

步驟 A ： 2,6-二氯菸鹼酸烷基酯 14可與環醯胺 15在合適的鹼 (諸如例如 NaH) 的存在下在合適的溶劑 (諸如例如 DMF) 中於約 0℃ 反應，以產生中間體 16。

步驟 B ：在極性溶劑 (諸如例如 DMF 或 DMSO) 中，在強鹼諸如 NaH 的存在下，於大約 0℃ ，用 5,6-二取代的苯并咪唑 (benzimidazol) 進一步取代中間體 16，得到中間體式 (I-f)化合物。方案 5

在方案 5 中，描述式 (I-g) 化合物及其區域異構物 (I-g') 之合成。式 (I-g) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；R ¹為氫；R ²為烷基或烷氧基；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷的取代基取代的吡唑-1-基；R ⁴為氫；R ⁵為視情況經 R ⁹取代的(嗒𠯤-3-基)胺基；各 R ⁷獨立地選自烷基、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷基胺基羰基及烷基磺醯基；R ⁹為烷基。式 (I-g') 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；R ¹為氫；R ²為烷基或烷氧基；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷的取代基取代的吡唑-1-基；R ⁴為視情況經 R ⁸取代的(嗒𠯤-3-基)胺基；R ⁵為氫；各 R ⁷獨立地選自烷基、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷基胺基羰基及烷基磺醯基；R ⁸為烷基。

步驟 A ： 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)烷酮 (或其合適的衍生物) 17可以在合適的有機或無機鹼 (例如 DIPEA、DBU、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃或 NaH) 的存在下在極性溶劑 (例如 DMF、DMSO 或 THF) 中與取代的吡唑反應，以產生中間體 18。

步驟 B ：中間體 21可由 5-胺基苯并咪唑 19及 3-氯-烷基嗒𠯤基 20在合適的溶劑諸如 iPrOH 中加熱至回流的同時反應獲得。

步驟 C ：中間體 18及 21可以在合適的有機或無機鹼 (DIPEA、DBU、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃或 NaH) 的存在下在合適的極性溶劑 (例如 DMF、DMSO 或 THF)中合併，產生式 ( I-g) 及 ( I-g') 的區域異構化合物，其可藉由急速柱層析分離。方案 6

在方案 6 中，描述式 (I-h) 化合物及其區域異構物 (I-h') 之合成。式 (I-h) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；R ¹為氫；R ²為烷基；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R7 的取代基取代的吡唑-1-基；R ⁴為氫；R ⁵為視情況經 R ⁹取代的雜芳基胺基；各 R ⁷獨立地選自烷基、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷基胺基羰基及烷基磺醯基；R ⁹為烷基。式 (I-h') 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；R ¹為氫；R ²為烷基或烷氧基；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷的取代基取代的吡唑-1-基；R ⁴為視情況經 R ⁸取代的雜芳基胺基；R ⁵為氫；各 R ⁷獨立地選自烷基、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷基胺基羰基及烷基磺醯基；R ⁸為烷基。

步驟 A ：區域異構中間體 23及 24可以類似於方案 10 中的描述藉由以下獲得：使用中間體 18(來自方案 5) 及 5-溴苯并咪唑 22作為第二試劑。

步驟 B ：可以經由 Buchwald-Hartwig 偶合引入雜芳基胺基基團以產生式 ( I-h) 化合物及區域異構物 ( I-h')。該反應可以於約 90℃ 使用合適的鹼 (諸如例如 Cs ₂CO ₃及 t-Buxphos-Pd-G3) 作為鈀催化劑或 Cs ₂CO ₃作為鹼及於約 80℃ 使用 [tBuBrettPhos Pd(allyl)]OTf 作為催化劑進行。對應的區域異構物 I-h 及 I-h' 藉由急速層析法或製備型高壓液相層析分離。

因此，本發明亦涉及製備根據本發明之化合物的製程，該製程包含以下步驟中之一者： (a) 在鈀催化劑及鹼的存在下，將式 (B1) 或 (B2) 化合物 (B1) 或 (B2) 與胺進行反應； (b) 在鹼的存在下，將式 (C1) 化合物 (C1) 與式 (C2) 化合物 (C2) 進行反應； (c) 在鹼的存在下，將式 (D1) 化合物 (D1) 與胺進行反應；或 (d) 在鹼及鈀催化劑的存在下，將式 (D1) 化合物與式 (D2) 化合物進行反應，其中 D2 係選自 (i) 視情況經取代的芳基硼酸或酯，及 (ii) 視情況經取代的雜芳基硼酸或酯；其中 A1、A2、A3、R ¹、R ²、R ³、R ⁴及 R ⁵如上文所定義，R ^a為烷基或環烷基，R ^b為氫或烷基，R ^c為烷基或環烷基，且 X 為鹵素。

步驟 (a) 之胺可以為芳基胺、雜芳基胺、烷基胺、環烷基胺或雜環烷基胺。

合宜地，步驟 (a) 之鈀催化劑可以選自 QPhosPd(巴豆基)Cl、t-BuXphos-Pd-G3、RuPhos-Pd-G3、[tBuBrettPhos Pd(烯丙基)]OTf 及 Pd ₂(dba) ₃。有利的是，鈀催化劑為 t-BuXphos-Pd-G3。

合宜地，步驟 (a) 之鹼可以選自 K ₃PO ₄、Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃及 KOAc。有利的是，鹼為 Cs ₂CO ₃。

方便的是，步驟 (a) 之溶劑可以選自DMF、DME、DMA、甲苯、1,4-二㗁烷及 H ₂O，或其混合物。有利的是，溶劑為 1,4-二㗁烷。

步驟 (a) 之合宜條件為於約 20℃ 至約 280℃ 之間，特定而言於約 40℃ 至約 230℃ 之間，更特定而言於約 60℃ 至約 180℃ 之間，持續 1 至 24 小時，有利的是 1 至 12 小時。

在步驟 (a) 中，X 合宜地為氯或溴，特定而言溴。

合宜地，步驟 (b) 之鹼可以選自DBU、DIPEA、TEA、K ₃PO ₄、Na ₂CO ₃、NaHCO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃及 KOAc。有利的是，鹼為 NaHCO ₃或 K ₂CO ₃。

合宜地，步驟 (b) 之溶劑可以選自DMF、DMSO、IPA、THF、DME、DMA、甲苯、1,4-二㗁烷及 H ₂O，或其混合物。有利的是，溶劑為 DMSO。

合宜地，在步驟 (b) 中，鈀催化劑可以與選自 K ₃PO ₄、Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃及 KOAc的合適的鹼一起使用。有利的是，鈀催化劑可以選自 QPhosPd(巴豆基)Cl、t-BuXphos-Pd-G3、RuPhos-Pd-G3、[tBuBrettPhos Pd(烯丙基)]OTf 及 Pd ₂(dba) ₃。

步驟 (b) 之合宜條件為於約 -40℃ 至約 220℃ 之間，特定而言於約 -30℃ 至約 200℃ 之間，更特定而言於約 -20℃ 至約 180℃ 之間，持續 1 至 24 小時，有利的是 1 至 12 小時。

在步驟 (b) 中，X 合宜地為氯或溴，特定而言溴。

步驟 (c) 之胺可以為視情況取代的選自吡咯、吡唑及三唑的雜芳基。

合宜地，步驟 (c) 之鹼可以選自 DBU、DIPEA、TEA、K ₃PO ₄、Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃及 KOAc。

合宜地，步驟 (c) 之溶劑可以選自 DMF、DMSO、IPA、THF 或其混合物。

步驟 (c) 之合宜條件為於約 -40℃ 至約 200℃ 之間，特定而言於約 -20℃ 至約 160℃ 之間，更特定而言於約 0℃ 至約 120℃ 之間，持續 1 至 24 小時，有利的是 1 至 12 小時。

在步驟 (c) 中，X 合宜地為氯或溴，特定而言溴。

合宜地，步驟 (d) 之鹼可以選自 K ₃PO ₄、Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃及 KOAc。

合宜地，步驟 (d) 之鈀催化劑可以選自 Pd(PPh ₃) ₄、Pd ₂(dba) ₃、PdCl ₂(dppf).CH ₂Cl ₂及 Pd(OAc) ₂。有利的是，鈀催化劑為 Pd(PPh ₃) ₄或 PdCl ₂(dppf)·CH ₂Cl ₂ _。

合宜地，步驟 (d) 之溶劑可以選自DMF、DME、DMA、甲苯、1,4-二㗁烷及 H ₂O，或其混合物。

步驟 (d) 之合宜條件為於約 20℃ 至約 220℃ 之間，特定而言於約 40℃ 至約 200℃ 之間，更特定而言於約 60℃ 至約 180℃ 之間，持續 1 至 24 小時，有利的是 1 至 12 小時。

在步驟 (d) 中，X 合宜地為氯或溴，特定而言溴。

在步驟 (d) 中，苯及雜芳基優先經一個、兩個或三個獨立選自鹵素、胺基、氰基、鹵烷基、鹵代苯基及雜芳基的取代基取代。

本發明亦涉及根據本發明之方法製造的根據本發明之化合物。 醫藥組成物

本發明之另一實施例提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組成物或藥物，以及使用本發明之化合物製備此類組成物及藥物的方法。在一個實例中，可藉由在適當 pH 於環境溫度中，及在所需之純度將式 (I) 化合物與生理學上可接受之載劑 (亦即，在採用的劑量和濃度對接受者無毒的載劑) 混合來配製成生藥 (galenical) 投予形式。調配物之 pH 主要取決於化合物之特定用途及濃度，但任何情況下都較佳範圍皆為約 3 至約 8。在一個實例中，式 (I) 化合物在乙酸乙酯緩衝劑 (pH 5) 中調配。在另一實施例中，式 (I) 化合物是無菌的。化合物可例如以固體或無定形組成物、作為凍乾製劑或者作為水溶液形式儲存。

組成物將按照與良好醫學實踐一致的方式進行調配、給藥和投予。在此情況中考量的因素包括待治療的特定疾病、待治療的特定哺乳動物、個別患者的臨床狀況、疾病原因、遞送藥劑的部位、投予方法、投予日程及醫療從業人員已知的其他因素。

本發明之化合物可藉由任何合適的方式投予，這些方式包括口服、局部 (包括口頰及舌下)、直腸、陰道、經皮、腸胃外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，及 (如果需要的話) 用於局部治療、病灶內投予。腸胃道外輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。

本發明之化合物可以任何方便的投予形式投予，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮劑、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。該等組成物可含有醫藥製劑中之習用成分，例如稀釋劑、載劑、pH 調節劑、甜味劑、填充劑及其他活性劑。

典型調配物藉由將本發明之化合物與載劑或賦形劑混合來製備。合適的載體和賦形劑是本領域技術人員眾所周知的，並且詳細描述在例如，Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2000；和 Rowe，Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。調配物亦可包括一種或多種緩沖劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，提供藥物（亦即，本發明之化合物或其醫藥組成物）之良好呈現或輔助製造藥品（亦即，藥劑）。實例 A

含有以下成分的薄膜包衣錠劑可以常規方式製造：

成分	每錠劑
核心：
一種式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽	10.0 mg	200.0 mg
微晶型纖維素	23.5 mg	43.5 mg
含水乳糖	60.0 mg	70.0 mg
聚乙烯吡咯烷酮 K30	12.5 mg	15.0 mg
羧甲基澱粉鈉	12.5 mg	17.0 mg
硬脂酸鎂	1.5 mg	4.5 mg
(核心重量)	120.0 mg	350.0 mg
薄膜塗層：
羥丙基甲基纖維素	3.5 mg	7.0 mg
聚乙二醇 6000	0.8 mg	1.6 mg
滑石	1.3 mg	2.6 mg
氧化鐵 (黃)	0.8 mg	1.6 mg
二氧化鈦	0.8 mg	1.6 mg

將活性成分過篩並與微晶纖維素混合，然後將混合物與聚乙烯吡咯啶酮的水溶液一起製粒。然後將顆粒與羧甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂混合，並分別壓製成 120 或 350 mg 的核心。以上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液對該核心進行上漆。實例 B

含有以下成分的膠囊可以常規方式製造：

成分	每個膠囊
一種式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽	25.0 mg
乳糖	150.0 mg
玉米澱粉	20.0 mg
滑石	5.0 mg

將組分過篩並混合及充填入大小為 2 的膠囊中。實例 C

注射溶液可具有以下組成：

一種式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽	3.0 mg
聚乙二醇 400	150.0 mg
乙酸	q.s. ad pH 5.0
注射溶液用水	ad 1.0 ml

將活性成分溶於聚乙二醇 400 和注射用水 (部分) 的混合物中。藉由乙酸將 pH 調整至 5.0。藉由添加剩餘量的水將體積調整至 1.0 ml。過濾溶液，使用適當的增量充填至小瓶中並滅菌。 實驗程序

縮寫：[tBuBrettPhos Pd(allyl)]OTf 烯丙基(2-二三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)三氟甲磺酸鈀(II) (CAS # 1798782-15-6) 2-Me-THF 2-甲基四氫呋喃 aq. 水性 Boc 叔丁氧基羰基 CDI 羰基二咪唑 DABCO 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 DAST 二乙胺基三氟化硫 dba 二亞芐基丙酮 DCM 二氯甲烷 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAL-H 二異丁基氫化鋁 DIPEA N, N-二異丙基乙胺 DMF N, N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 dppf 1,1'-二茂鐵二基-雙(二苯基膦) dtbbpy 4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶 dtbpy 4,4'-二三級丁基-2,2'-二吡啶基 EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 equiv. 當量 ESI 電噴霧電離 Et 乙基 Et ₂O 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FA 甲酸 HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸鹽 HMDS 雙(三甲基甲矽烷基)胺 HOBt 羥基苯并三唑 HPLC 高壓液相層析法 IPA 異丙醇 Ir[dF(CF ₃)ppy]2(dtbpy)(PF ₆) [4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N1,N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]六氟磷酸銥(III) LCMS 高效液相層析法 LDA 二異丙基胺基鋰 mCPBA 間氯過氧苯甲酸 Me 甲基 MeOH 甲醇 Ms 甲磺醯基 NPLC 正相液相層析法 PE 石油醚 ppy 2-苯基吡啶 psi 磅每平方英寸 PTSA 對甲苯磺酸 Qphos 1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂鐵 RT 室溫 RuPhos-Pd-G3 (2--二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2- (2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (CAS # 1445085-77-7) sat. 飽和 SFC 超臨界流體層析法 sol. 溶液 TBD 三氮雜雙環癸烯 TBDMS 叔丁基二甲基甲矽烷基 t-BuXphos-Pd-G3 [(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2- (2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (CAS # 1447963-75-8) TEA 三乙胺 Tf 三氟甲磺醯基 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法實例 1 2-(2- 氯苯氧基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼酸乙酯

於 0℃ ，向 5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 (1 g，5.6 mmol，1.0 當量) 在 DMF (20 mL) 中之攪拌溶液添加 NaH (60% 的礦物油中分散物) (224 mg，5.6 mmol，1.0 當量)，然後添加 DABCO (628 mg，5.6 mmol，1.0 當量)。於 0℃ 攪拌 15 分鐘後，添加 2,6-二氯菸鹼酸乙酯 (1.226 g，5.6 mmol，1.0 當量)。於 0℃ 繼續攪拌 2 小時。將混合物倒入冰冷的 H ₂O (100 mL) 中。藉由過濾收集經沉澱固體，用 H ₂O 洗滌並於 60℃ 乾燥 16 小時。獲得黃色固體狀粗製標題化合物 (1.46 g，產率為 72%)。LC-MS：m/z = 362 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-(2- 氯苯氧基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯

將 2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸乙酯 (100 mg，0.28 mmol，1.0 當量)、2-氯苯酚 (44 mg，0.34 mmol，1.2 當量) 及 Cs ₂CO ₃(182 mg，0.56 mmol，2.0 當量) 在 DMF (2 mL) 中之攪拌溶液於 50℃ 加熱 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫 (RT)，傾倒至 H ₂O 中，並用 EtOAc (3 x) 萃取。合併的有機物用 H ₂O (3 x) 及鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮至乾燥。獲得粗製標題化合物 (141 mg，產率定量)，並不經進一步純化即用於下一步。

步驟 3 ： 2-(2- 氯苯氧基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

於室溫將粗製 2-(2-氯苯氧基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯 (141 mg，0.28 mmol，1.0 當量) 及 KOH (56 mg，1 mmol，3.6 當量) 在 THF/CH ₃CN/MeOH/H ₂O 1:1:1:1 (4 mL) 中之混合物攪拌 1 小時。將 AcOH (0.5 mL) 添加至混合物中，其隨後在真空進行濃縮。將殘餘物在 EtOAc 及 Et ₂O 之混合物中研磨。藉由過濾收集固體，乾燥並在 CH ₂Cl ₂(10 mL) 中懸浮。向反應混合物添加草醯氯 (250 µL) 及 1 滴 DMF。於室溫攪拌 1 小時後，將混合物冷卻至 0℃ 並滴加濃縮的 NH ₄OH (2 mL)。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘，且隨後於室溫攪拌 1 小時。過濾混合物且分離各層。用 CH ₂Cl ₂(2 x) 萃取水相。所有合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮至乾燥。殘餘物藉由急速層析法 (SiO ₂，CH ₂Cl ₂中 5% MeOH) 純化。獲得白色固體狀標題化合物（34 mg，產率為 28.6%）。LC-MS：m/z = 425 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 2 6-(5,6- 二甲氧基 - 苯并咪唑 (benzoimidazol)-1- 基 )-2- 苯基胺基 - 菸鹼醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

於室溫將 2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸乙酯(如實例 1 之步驟 1 中獲得) (250 mg，0.69 mmol，1.0 當量) 及 KOH (100 mg，1.78 mmol，2.6 當量) 在 THF/CH ₃CN/MeOH/H ₂O 1:1:1:1 (4 mL) 中之混合物攪拌 2 小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘固體吸收在 CH ₂Cl ₂(10 mL) 中。添加亞硫醯氯 (1 mL) 及 DMF (0.5 mL) 且將混合物在回流下攪拌 3 小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮至乾燥。將殘餘固體懸浮於 CH ₂Cl ₂(10 mL) 中且於 0℃ 滴加濃縮 NH ₄OH (1 mL)。於 0℃ 攪拌 1 小時後，移除冷卻浴且將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物在 EtOAc (25 mL) 與 H ₂O (25 mL) 之間分配 (partition)。濾出不溶性物質。分離濾液中之各層。將水相用 EtOAc (3 x) 萃取。合併之有機提取物經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物在 EtOAc/己烷之混合物中研磨以得到懸液。經由過濾收集固體且乾燥，得到粗製標題化合物，其無需進一步純化即被使用。

步驟 2 ： 2- 苯胺基 -6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

將粗製 2-氯-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺 (75 mg，0.23 mmol，1.0 當量) 及苯胺 (93 mg，1 mmol，1.0 當量) 在乙二醇 (1 mL) 中之混合物於 160℃ 攪拌 8 小時。將反應混合物傾倒至 H ₂O 中，並用 EtOAc (3 x) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮。殘餘深色油狀物藉由急速層析法 (SiO2，CH ₂Cl ₂中 10% MeOH) 純化。獲得橙色泡沫狀標題化合物（20 mg，產率為 21.7%）。LC-MS：m/z = 390 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 3 2-( 苄基胺基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-( 苄基胺基 )-6- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸乙酯

向 2,6-二氯菸鹼酸乙酯 (3.3 g，15 mmol，1.0 當量) 及 NEt ₃(1.82 g，18 mmol，1.2 當量) 在 2-甲氧基乙醇 (30 mL) 中之溶液添加芐胺(1.93 g，18 mmol，1.2 當量)。將反應混合物加熱至 80 ℃ 並攪拌 15 小時。將混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 EtOAc 中，且以 H ₂O 洗滌。有機層經 MgSO ₄乾燥，過濾且在減壓濃縮。藉由急速層析法 (SiO ₂，石油醚中 1% EtOAc) 純化殘餘物，以得到標題化合物 (3 g，產率為 69%)。 ¹H NMR (CDCl ₃,300 MHz)：δ 8.43 (br s，1H)，8.05 (d，1H， J= 7.8 Hz)，7.39-7.26 (m，5H)，6.54 (d，1H， J= 8.1 Hz)，4.73 (d，2H， J= 5.7 Hz)，4.31 (q，2H， J= 7.1 Hz)，1.37 (q，3H， J= 7.1 Hz)。

步驟 2 ： 2-( 苄基胺基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯

向 2-(芐基胺基)-6-氯-吡啶-3-甲酸乙酯 (1 g，3.45 mmol，1.0 當量) 及 NaHCO ₃(0.35 g，4.14 mmol，1.2 當量) 在 DMSO (15 mL) 中之混合物添加 5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 (0.74 g，4.14 mmol，1.2 當量)。將反應混合物加熱至 130℃，且繼續攪拌 20 小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓除去溶劑。將殘餘物用 H ₂O 稀釋且用 CH ₂Cl ₂萃取。將有機層經 MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由急速層析法 (SiO ₂，於CH ₂Cl ₂中之 1% MeOH) 純化殘餘物，以得到標題化合物 (0.83 g，產率為 55%)。LC-MS：m/z = 433 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-( 芐基胺基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸

從 2-(芐基胺基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯 (0.11 g，0.25 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 6 之步驟 3 中描述的程序，獲得標題化合物 (50 mg，產率為 50%)。

步驟 4 ： 2-( 芐基胺基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

將 2-(芐基胺基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸 (0.15 g，0.37 mmol，1.0 當量)、EDCI (77 mg，0.41 mmol，1.1.0 當量) 及 HOBt (55 mg，0.41 mmol，1.1.0 當量) 在 DMF (6 mL) 中之混合物加熱至 50℃ 且攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至 RT。添加濃縮的 NH ₄OH (1 mL) 且將所得溶液於室溫攪拌 3 小時。將混合物傾倒入 H ₂O 中，得到懸液。藉由過濾收集經沉澱固體，用 H ₂O 洗滌且進行乾燥。獲得灰白色固體狀標題化合物 (105 mg，產率為 70%)。LC-MS：m/z = 404 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 4 2-[[3- 胺基 -1-(3- 噻吩基 ) 丙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽

步驟 1 ： 2-[[3-( 叔丁氧基羰基胺基 )-1-(3- 噻吩基 ) 丙基 ] 胺基 ]-6- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 N-[3-胺基-3-(噻吩-3-基)丙基]胺甲酸三級丁酯 (根據 WO 2012/098068，第 30 頁中描述的程序製備) (1.23 g，4.8 mmol，1.2 當量)開始，且根據實例 3 之步驟 1 中描述的程序，得到標題化合物 (0.75 g，產率為 43%)。LC-MS：m/z = 440 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-[[3-( 叔丁氧基羰基胺基 )-1-(3- 噻吩基 ) 丙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 2-[[3-(叔丁氧基羰基胺基)-1-(3-噻吩基)丙基]胺基]-6-氯-吡啶-3-甲酸乙酯 (0.15 g，0.34 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 2 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.16 g，產率為 97.6%)。LC-MS：m/z = 482 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-[[3- 胺基 -1-(3- 噻吩基 ) 丙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸鹽酸鹽

從 2-[[3-(叔丁氧基羰基胺基)-1-(3-噻吩基)丙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯 (0.11 g，0.23 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 3 中描述的程序，獲得標題化合物 (70 mg，產率為 63%)。LC-MS：m/z = 454 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 2-[[3- 胺基 -1-(3- 噻吩基 ) 丙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽

從 2-[[3-胺基-1-(3-噻吩基)丙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 (70 mg，0.14 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 4 中描述的程序，獲得白色固體狀標題化合物 (30 mg，產率為 44%)。LC-MS：m/z = 453 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 5 2-[(3- 胺基 -1- 苯基 - 丙基 ) 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽

步驟 1 ： 2-[[3-( 叔丁氧基羰基胺基 )-1- 苯基 - 丙基 ] 胺基 ]-6- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 N-(3-胺基-3-苯基丙基)胺甲酸三級丁酯 (根據 WO 2012/098068，第 22 頁中描述的程序製備) (0.9 g，3.6 mmol，1.2 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 1 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.27 g，產率為 21%) LC-MS: m/z = 434 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-[(3- 胺基 -1- 苯基 - 丙基 ) 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯鹽酸鹽

從 2-[[3-(叔丁氧基羰基胺基)-1-苯基-丙基]胺基]-6-氯-吡啶-3-甲酸乙酯 (40 mg，0.092 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 2 中描述的程序，獲得標題化合物 (35 mg，產率為 74%)。LC-MS：m/z = 476 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-[(3- 胺基 -1- 苯基 - 丙基 ) 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸

從 2-[(3-胺基-1-苯基-丙基)胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽 (190 mg，0.37 mmol，1.0 當量) 開始，且根據實例 17 之步驟 2 中描述的程序，獲得標題化合物 (80 mg，產率為 48.3%)。LC-MS：m/z = 448 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 2-[(3- 胺基 -1- 苯基 - 丙基 ) 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽

從 2-[(3-胺基-1-苯基-丙基)胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸 (80 mg，0.179 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 4 中描述的程序，獲得白色固體狀標題化合物 (30mg，產率為 34.7%)。LC-MS：m/z = 447 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 6 6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-2-(2- 苯基乙基胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 氯 -2-(2- 苯基乙基胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從苯乙胺 (0.58 g，4.8 mmol，1.2 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 1 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.9 g，產率為 74%)。LC-MS：m/z = 305 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-2-(2- 苯基乙基胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 6-氯-2-(2-苯基乙基胺基)吡啶-3-甲酸乙酯 (0.85 g，2.8 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 2 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.68 g，產率為 54%)。LC-MS：m/z = 447 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-2-(2- 苯基乙基胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸

向 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-苯基乙基胺基)吡啶-3-甲酸乙酯 (0.22 g，0.5 mmol，1.0 當量) 在 EtOH (10 mL) 及 H ₂O (1 mL) 之混合物中之溶液添加 KOH (0.7 g，12.5 mmol，25 當量)。將反應混合物加熱至回流且攪拌 30 分鐘。將混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物溶解在 H ₂O 中且用 CH ₂Cl ₂洗滌水相。用濃縮的 HCl 將水層之 pH 調節至約 4 至 5，得到懸液。藉由過濾收集固體且進行乾燥。獲得標題化合物（0.15 g，產率為 72%）。LC-MS：m/z = 419 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-2-(2- 苯基乙基胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

從 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-苯基乙基胺基)吡啶-3-甲酸 (70 mg，0.167 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 4 中描述的程序，獲得灰白色固體狀標題化合物 (38 mg，產率為 54%)。LC-MS：m/z = 418 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 7 6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-2-(2- 噻吩基甲基胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 氯 -2-(2- 噻吩基甲基胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 2-噻吩甲胺 (0.54 g，4.8 mmol，1.2 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 1 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.84 g，產率為 71%)。LC-MS：m/z = 297 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-2-(2- 噻吩基甲基胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 6-氯-2-(2-噻吩基甲基胺基)吡啶-3-甲酸乙酯 (0.8 g，2.7 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 2 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.71 g，產率為 58%)。LC-MS：m/z = 439 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-2-(2- 噻吩基甲基胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸

從 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-噻吩基甲基胺基)吡啶-3-甲酸乙酯 (0.35 g，0.8 mmol，1.0 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 3 中描述的程序，獲得標題化合物 (275 mg，產率為 84%)。LC-MS：m/z = 411 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-2-(2- 噻吩基甲基胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

從 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-噻吩基甲基胺基)吡啶-3-甲酸 (150 mg，0.36 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 4 中描述的程序，獲得白色固體狀標題化合物 (135 mg，產率為 90%)。LC-MS：m/z = 410 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 8 2-[(4- 氯苯基 ) 甲基胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 氯 -2-[(4- 氯苯基 ) 甲基胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 4-氯芐胺 (0.68 g，4.8 mmol，1.2 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 1 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.83 g，產率為 64%)。LC-MS：m/z = 325 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-[(4- 氯苯基 ) 甲基胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 6-氯-2-[(4-氯苯基)甲基胺基]吡啶-3-甲酸乙酯 (0.8g，2.47 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 2 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.53g，產率為 46%)。LC-MS：m/z = 467 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-[(4- 氯苯基 ) 甲基胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸

從 2-[(4-氯苯基)甲基胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯 (0.2 g，0.43 mmol，1.0 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 3 中描述的程序，獲得標題化合物 (155 mg，產率為 82%)。LC-MS：m/z = 439 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 2-[(4- 氯苯基 ) 甲基胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

從 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-噻吩基甲基胺基)吡啶-3-甲酸 (100 mg，0.23 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 4 中描述的程序，獲得白色固體狀標題化合物 (65 mg，產率為 65%)。LC-MS：m/z = 438 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 9 2-[2-(3- 氯苯基 ) 乙基胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 氯 -2-[2-(3- 氯苯基 ) 乙胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 2-(3-氯苯基)乙胺 (0.75 g，4.8 mmol，1.2 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 1 中描述的程序，獲得標題化合物 (1.1 g，產率為 68%)。 ¹H NMR (CDCl ₃，300 MHz)：δ 8.14 (br s，1H)，8.01 (d，1H， J= 8.1 Hz)，7.25-7.12 (m，4H)，6.51 (d，1H， J= 8.1 Hz)，4.33 - 4.26 (m，2H)，3.75 (q，2H， J= 6.7 Hz)，2.92 (t，2H，J = 7.0 Hz)，1.36 (t，3H， J= 7.1 Hz)。

步驟 2 ： 2-[2-(3- 氯苯基 ) 乙基胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 6-氯-2-[2-(3-氯苯基)乙基胺基]吡啶-3-甲酸乙酯 (1 g，2.95 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 2 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.78 g，產率為 50%)。LC-MS：m/z = 481 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-[2-(3- 氯苯基 ) 乙基胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸

從 2-[2-(3-氯苯基)乙基胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯 (0.2 g，0.42 mmol，1.0 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 3 中描述的程序，獲得標題化合物 (160 mg，產率為 84%)。LC-MS：m/z = 453 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 2-[2-(3- 氯苯基 ) 乙基胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

從 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-噻吩基甲基胺基)吡啶-3-甲酸 (120 mg，0.265 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 4 中描述的程序，獲得白色固體狀標題化合物 (105 mg，產率為 87.5%)。LC-MS：m/z = 452 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 10 2-[[2- 胺基 -1-(3- 氯苯基 ) 乙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽

步驟 1 ： 2-[[2-( 叔丁氧基羰基胺基 )-1-(3- 氯苯基 ) 乙基 ] 胺基 ]-6- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 N-[2-胺基-2-(3-氯苯基)乙基]胺甲酸三級丁酯 (1.3 g，4.8 mmol，1.2 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 1 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.68 g，產率為 37.6%)。 ¹H NMR (CDCl ₃，300 MHz)：δ 8.64 (d，1H， J= 7.8 Hz)，8.03 (d，1H， J= 8.1 Hz)，7.36-7.23 (m，4H)，6.54 (d，1H， J= 7.8 Hz)，5.45 - 5.38 (m，1H)，4.78 - 4.76 (m，1H)，4.34 (q，2H， J= 7.0 Hz)，3.64 - 3.51 (m，2H)，1.44 - 1.36 (m，12 H)。

步驟 2 ： 2-[[2- 胺基 -1-(3- 氯苯基 ) 乙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯鹽酸鹽

從 2-[[2-(叔丁氧基羰基胺基)-1-(3-氯苯基)乙基]胺基]-6-氯-吡啶-3-甲酸乙酯 (35 mg，0.077 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 2 中描述的程序，獲得標題化合物 (25 mg，產率為 61%)。LC-MS：m/z = 496 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-[[2- 胺基 -1-(3- 氯苯基 ) 乙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸鹽酸鹽

從 2-[[2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽 (35 mg，0.066 mmol，1.0 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 3 中描述的程序，獲得標題化合物 (43 mg)。LC-MS：m/z = 468 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 2-[[2- 胺基 -1-(3- 氯苯基 ) 乙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽

從粗製 2-[[2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 (43 mg，0.086 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 4 中描述的程序，獲得灰白色固體狀標題化合物 (30 mg，產率為 69%)。LC-MS：m/z = 467 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 11 2-[[3- 胺基 -1-(3- 氯苯基 ) 丙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽

步驟 1 ： 2-[[3-( 叔丁氧基羰基胺基 )-1-(3- 氯苯基 ) 丙基 ] 胺基 ]-6- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 N-[3-胺基-3-(3-氯苯基)丙基]胺甲酸三級丁酯 (根據 WO 2012/098068，第 24 頁中描述的程序製備) (1.71 g，6 mmol，1.2 當量)開始，且根據實例 3 之步驟 1 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.72 g，產率為 31%)。LC-MS：m/z = 468 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-[[3- 胺基 -1-(3- 氯苯基 ) 丙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 2-[[3-(叔丁氧基羰基胺基)-1-(3-氯苯基)丙基]胺基]-6-氯-吡啶-3-甲酸乙酯 (80 mg，0.17 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 2 中描述的程序，獲得標題化合物 (52 mg，產率為 59.6%)。LC-MS：m/z = 510 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-[[3- 胺基 -1-(3- 氯苯基 ) 丙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸鹽酸鹽

從 2-[[3-胺基-1-(3-氯苯基)丙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯 (0.13 g，0.25 mmol，1.0 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 3 中描述的程序，獲得標題化合物 (130 mg，產率定量)。LC-MS：m/z = 482 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 2-[[3- 胺基 -1-(3- 氯苯基 ) 丙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽

從粗製 2-[[3-胺基-1-(3-氯苯基)丙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 (130 mg，0.25 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 4 中描述的程序，獲得標題化合物 (62 mg，產率為 48%)。LC-MS：m/z = 481 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 12 2-[[2- 胺基 -1-(3- 噻吩基 ) 乙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽

步驟 1 ： 2-[[2-( 叔丁氧基羰基胺基 )-1-(3- 噻吩基 ) 乙基 ] 胺基 ]-6- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸乙酯

從 N-[2-胺基-2-(噻吩-3-基)乙基]胺甲酸三級丁酯 (根據 WO 2012/098068，第 32 頁中描述的程序製備) (1.16 g，4.8 mmol，1.2 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 1 中描述的程序，獲得標題化合物 (405 mg，產率為 24%)。 ¹H NMR (CDCl ₃，300 MHz)：δ 8.554 (d，1H， J= 8.4 Hz)，8.04 (d，1H， J= 8.1 Hz)，7.33-7.30 (m，1H)，7.25 (br s，1H)，7.13 – 7.12 (m，1H)，6.54 (d，1H， J= 8.1 Hz)，5.62 - 5.56 (m，1H)，4.86 - 4.85 (m，1H)，4.32 (q，2H， J= 7.0 Hz)，3.67 - 3.57 (m，2H)，1.39 - 1.34 (m，12 H)。

步驟 2 ： 2-[[2- 胺基 -1-(3- 噻吩基 ) 乙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯鹽酸鹽

從 2-[[2-(叔丁氧基羰基胺基)-1-(3-噻吩基)乙基]胺基]-6-氯-吡啶-3-甲酸乙酯 (35 mg，0.082 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 2 中描述的程序，獲得標題化合物 (40 mg，產率為 97%)。LC-MS：m/z = 468 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-[[2- 胺基 -1-(3- 噻吩基 ) 乙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸鹽酸鹽

從 2-[[2-胺基-1-(3-噻吩基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽 (0.048 g，0.095 mmol，1.0 當量) 開始，且根據實例 3 之步驟 3 中描述的程序，獲得標題化合物 (0.053 g，產率定量)。LC-MS：m/z = 440 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 2-[[2- 胺基 -1-(3- 噻吩基 ) 乙基 ] 胺基 ]-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽

從粗製 2-[[2-胺基-1-(3-噻吩基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸鹽酸鹽 (53 mg，1.11 mmol，1.0 當量) 開始，且遵循實例 3 之步驟 4 中描述的程序，獲得白色固體狀標題化合物 (35 mg，產率為 66.5%)。LC-MS：m/z = 439 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 13 2-(3- 氯苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

步驟 1 ： 2- 氯 -6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

在 200 mL 四頸燒瓶中，將 NaH 60% 的礦物油分散物 (637 mg，15.9 mmol，2 當量) 與 DMF (30 mL) 合併，得到灰色懸液。將混合物冷卻至 0℃，且添加 5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 (1.42 g，7.97 mmol，1.0 當量)。將反應混合物攪拌 15 分鐘。將 2,6-二氯菸鹼酸甲酯 (1.64 g，7.97 mmol，1.0 當量) 在 DMF (10 mL) 中之溶液滴加到反應混合物中且繼續攪拌 15 分鐘。將反應混合物用 30 mL 1M HCl 淬滅，且形成沉澱。藉由過濾收集懸液，用 H ₂O 洗滌且在高真空下乾燥。獲得淺棕色固體狀標題化合物 (1.414 g，產率 46.9%)。LC-MS：m/z = 348.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-(3- 氯苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

在微波小瓶中添加 2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯 (1 g,2.88 mmol，1.0 當量)、2 M Na ₂CO ₃(5 mL，10.1 mmol，3.5 當量)、1,2-二甲氧基乙烷 (15 mL)、(3-氯苯基)硼酸 (674 mg，4.31 mmol，1.5 當量) 及 Pd(PPh ₃) ₄(332 mg，288 µmol，0.1.0 當量)。將小瓶蓋上蓋子且於 120℃ 在微波中加熱 20 分鐘。將反應混合物冷卻至 Rt，用 25 mL H ₂O 及 25 mL 乙酸乙酯稀釋。將水相用 DCM 反萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾且進行濃縮。殘餘物藉由急速層析法 (矽膠，80 g，DCM 中 0% 至 5% MeOH) 純化。層析產物在丙酮中研磨，藉由過濾收集，用丙酮洗滌且進行乾燥。獲得淺棕色固體狀標題化合物 (353 mg，產率 27.2%)。LC-MS：m/z = 424.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 14 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(2- 氧哌啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

步驟 1 ： 6- 氯 -2-(2- 氧哌啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

向 NaH 60% 之礦物油分散物 (208 mg，5.2 mmol，1.0 當量) 在無水 DMF (31 mL) 中之懸液添加哌啶-2-酮 (515 mg，5.2 mmol，1.0 當量) 且將反應混合物於 23℃ 攪拌 30 分鐘。將反應混合物冷卻至 0℃ 且添加 6-氯-2-氟菸鹼酸甲酯 (986 mg，5.2 mmol，1.0 當量)。移去冷卻浴，且溶液升溫至 23℃。繼續攪拌 1 小時。將反應混合物添加至冰冷的飽和 NH ₄Cl 水溶液 (100 mL) 中，且用 EtOAc 萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮以留下淺黃色液體。藉由急速層析法 (矽膠，20 g，EtOAc 中 0% 至 80% 庚烷) 純化該粗物質。獲得淺黃色固體狀標題化合物 (791 mg，產率 53.8%)。LC-MS：m/z = 269.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(2- 側氧哌啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

將氫化鈉 (60% 的礦物油中分散物) (20 mg，0.5 mmol，1.0 當量) 在無水 DMF (1.9 ml) 中之懸液冷卻至 0℃ 且添加 5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 (89.1 mg，0.5 mmol，1.0當量)，且將反應混合物攪拌 15 分鐘。將 6-氯-2-(2-氧代哌啶-1-基)菸鹼酸甲酯 (134 mg，0.5 mmol，1.0 當量) 溶解在無水 DMF (600 µl) 中，且滴加該溶液。於 0℃ 繼續攪拌 15 分鐘，隨時使其升溫過夜至 RT。將反應混合物冷卻，且用冷的飽和 NH ₄Cl 水溶液稀釋，且用 EtOAc 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，且在減壓下濃縮。粗產物藉由急速柱層析法 (矽膠，DCM 中 0% 至 10% MeOH) 純化，以產生灰白色固體狀標題化合物 (62.5 mg，產率為 28.9%)。LC-MS：m/z = 411.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 15 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

步驟 1 ： 6- 氯 -2-(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

遵循實例 14 之步驟 1 中描述的程序，用吡咯啶-2-酮 (443 mg，5.2 mmol，1.0 當量)，獲得橙色液體狀標題化合物 (744 mg，產率為 53.4%)。LC-MS：m/z = 255.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

遵循實例 14 之步驟 2 中描述的程序 (於室溫反應時間為 21 小時)，獲得灰白色固體狀標題化合物 (236 mg，產率為 56.6%)。LC-MS：m/z = 397.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 16 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 菸鹼酸

向 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-氧代哌啶-1-基)菸鹼酸甲酯 (如實例 14 之步驟 2 中獲得) (62 mg，0.15 mmol，1.0 當量) 在無水 THF (560 µL) 及乙醇 (560 µL) 之混合物中之攪拌溶液添加氯化鈣 (58 mg，525 µmol，3.5 當量)。將反應混合物冷卻至 0℃。一次性添加 NaBH ₄(25 mg，675 µmol，4.5 當量) 且將混合物攪拌 10 分鐘。移除冷卻浴且於室溫繼續攪拌 2 小時。將混合物傾倒至冰冷的飽和 NH ₄Cl 水溶液(50 mL) 中，且將其用 DCM 萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型 HPLC 純化粗產物。獲得白色固體狀標題化合物 (9.3 mg，產率為 15.4%)。LC-MS：m/z = 381.2 [M-H] ^-，ESI neg。實例 17 2-(3- 氰基苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-N- 乙基 - 吡啶 -3- 甲醯胺；

步驟 1 ： 2-(3- 氰基苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯

將 2-氯-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯 (如實例 1 之步驟 1 中獲得) (2.2 g，6.33 mmol，1.0 當量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈 (1.59 g，6.96 mmol，1.1.0 當量)、PdCl ₂(dppf)·CH ₂Cl ₂(517 mg，0.630 mmol，0.1.0 當量) 及 Na ₂CO ₃(1.34 g，12.65 mmol，2 當量) 添加至 1,4-二㗁烷 (20 mL) 及 H ₂O (5 mL) 之混合物中。將反應混合物加熱至 80 ℃ 並攪拌 12 小時。將混合物冷卻至 Rt，用 H ₂O (100 mL) 及 EtOAc (100 mL) 稀釋，且攪拌 30 分鐘。濾出不溶性物質，且用 100 mL EtOAc 洗滌濾餅。來自濾液之有機層用鹽水洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到深棕色固體狀標題化合物 (2.2 g，83.9%)。LC-MS：m/z = 415.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-(3- 氰基苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸

向 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯 (2.2 g，5.31 mmol，1.0 當量) 在 THF (31 mL) 及甲醇 (21 mL) 之混合物中之溶液添加 0.5 M 氫氧化鋰水合物在 H ₂O 中之溶液 (21.2 mL，10.62 mmol，2 當量)。將混合物於 20℃ 攪拌 12 小時，然後於 30℃ 攪拌 4 小時。藉由添加 1 N HCl 將深色反應混合物之 pH 調節至 7。在減壓除去有機溶劑，且將殘留的水溶液冷凍乾燥，以得到黑色固體狀標題化合物 (1.75 g，產率為 72.4%)。LC-MS：m/z = 401.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-(3- 氰基苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-N- 乙基 - 吡啶 -3- 甲醯胺

向 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸 (100 mg，0.250 mmol，1 當量) 在 DMF (2 mL) 中之溶液添加乙胺 (0.02 mL，0.370 mmol，1.5 當量)、N,N-二異丙基乙胺 (0.130 mL，0.750 mmol，3 當量) 及 HATU (140 mg，0.370 mmol，1.5 當量)。將反應混合物於 30℃ 攪拌 3 小時。過濾反應混合物。藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge C18 (150mm x 50mm x 10µm)) 純化濾液。流速：60 mL/min。梯度：(在水中的 10 mM NH4HCO3) 中 35% 至 85% CH3CN ，然後 100% CH ₃CN (4 分鐘))，以得到白色固體狀標題化合物 (25.5 mg，0.060 mmol，產率為 23.9%)。LC-MS：m/z = 428.2 [M+H]+，ESI pos. 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 8.45 (s，1H)，8.20 (s，1H)，8.16 (d，J =8.4 Hz，1H)，8.07 (d，J =8.1 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.80 (d，J =7.7 Hz，1H)，7.66 - 7.58 (m，2H)，7.33 (s，1H)，5.61 (s，1H)，3.97 (d，J =12.3 Hz，6H)，3.44 - 3.35 (m，2H)，2.02 (s，1H)，1.09 (t，J =7.3 Hz，3H)。實例 18 2-(3- 氰基苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-N- 甲基 - 吡啶 -3- 甲醯胺 ; 甲酸

向 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸 (如實例 17 之步驟 2 中獲得) (100 mg，0.250 mmol，1.0 當量) 在 DMF (2 mL) 中之攪拌溶液添加甲胺鹽酸鹽 (0.04 mL，0.5 mmol，2 當量)、N,N-二異丙基乙胺 (0.13 mL，0.75 mmol，3.0 當量) 及 HATU (0.14 g，0.37 mmol，1.5 當量)。將反應混合物於 30 °C 下攪拌 12 小時。使用以下製備型 HPLC 直接純化反應混合物：柱 Phenomenex Synergi C18 150mm x 25mm x 10µm)。流速 25 mL/min。梯度：(含 0.225% 甲酸 v/v 之 H ₂O) 中 21% 至 41% CH ₃CN (10 分鐘)，然後 100% CH ₃CN (2 分鐘)。獲得經冷凍乾燥白色固體狀標題化合物（6.9 mg，產率為 6.3%）。LC-MS：m/z = 414.3 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 9.00 (s，1H)，8.51 (br d，1H， J= 4.5 Hz)，8.39 (s，1H)，8.26 (s，1H)，8.1-8.2 (m，3H)，8.03 (d，1H， J= 8.2 Hz)，7.97 (d，1H， J= 7.8 Hz)，7.73 (t，1H， J= 7.8 Hz)，7.34 (s，1H)，3.84 (d，6H， J= 6.5 Hz)，2.70 (d，3H， J= 4.5 Hz。實例 19 2-(3- 氰基苯基 )-N- 環丙基 -6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

從 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸 (如實例 17 之步驟 2 中獲得) (100 mg，0.25 mmol，1.0 當量) 開始，用環丙胺 (0.03 mL，0.37 mmol，1.5 當量) 且遵循實例 18 中描述的程序，在藉由製備型 HPLC (柱 Waters Xbridge) (150mm x 25mm x 5µm) 純化後，獲得經冷凍乾燥白色固體狀標題化合物 (20 mg，產率為 7.9%)。流速 25 mL/min。梯度：(含 0.05% 氫氧化銨 v/v 之 H ₂O) 中 20% 至 50% CH ₃CN (10 分鐘)，然後 100% CH ₃CN (2 分鐘)。LC-MS：m/z = 440.3 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz ，DMSO- d6): δ = 9.00 (s，1H)，8.60 (d，1H， J= 3.9 Hz)，8.20 (s，1H)，8.1-8.2 (m，1H)，8.0-8.1 (m，3H)，7.98 (d，1H， J= 7.6 Hz)，7.7-7.8 (m，1H)，7.34 (s，1H)，3.84 (d，6H， J= 3.9 Hz)，2.73 (dt，1H， J= 3.7，7.3 Hz)，0.6-0.7 (m，2H)，0.3-0.4 (m，2H)。實例 20 2-(3- 氰基苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

從 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸 (如實例 17 之步驟 2 中獲得) (100 mg，0.25 mmol，1.0 當量) 開始，用 2,2,2-三氟乙胺 (0.06 mL，0.5 mmol，2 當量) 且遵循實例 18 中描述的程序 (反應溫度為 50℃)，在藉由以下製備型 HPLC 純化後獲得白色固體狀標題化合物 (36.5 mg，產率為 28.6%)：柱 Waters Xbridge (150mm x 25mm x 5µm)。流速 25 mL/min。梯度：(含 0.05% 氫氧化銨 v/v 之 H ₂O) 中 27% 至 57% CH ₃CN (9.5 分鐘)，然後 100% CH ₃CN (2 分鐘)。LC-MS：m/z = 482.2 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，DMSO- d6): δ = 9.28 (t，1H， J= 6.1 Hz)，9.02 (s，1H)，8.1-8.2 (m，4H)，8.05 (d，1H， J= 7.9 Hz)，7.97 (d，1H， J= 7.9 Hz)，7.71 (t，1H， J= 7.9 Hz)，7.34 (s，1H)，4.04 (br dd，2H， J= 6.6，9.4 Hz)，3.84 (d，6H， J= 2.0 Hz)。實例 21 2-(3- 氰基苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(3- 氰基苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 碳醯氯

將 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酸 (如實例 17 之步驟 2 中獲得)(400 mg，1 mmol，1.0 當量) 及亞硫醯氯 (20 mL) 之混合物於 80℃ 攪拌 2 小時。將黃色懸液濃縮至乾燥，以得到黃色固體狀粗製標題化合物 (400 mg，產率為 76.5%)，其不經純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 415.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-(3- 氰基苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺

將 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-碳醯氯 (100 mg，0.24 mmol，1.0 當量) 添加至 THF (2 mL) 中的經攪拌、冷卻 (0 ℃) 的 NH ₃(41 mg，2.39 mmol，10 當量) 溶液。移除冷卻浴，且於 30℃ 攪拌反應混合物 3 小時。將反應混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化。柱 Waters Xbridge (150mm x 25mm x 5µm)。流速 25 mL/min。梯度：(含 0.05% 氫氧化銨 v/v 之 H ₂O) 中 15% 至 45% CH ₃CN (10 分鐘)，然後 100% CH ₃CN (2 分鐘)。獲得經冷凍乾燥白色固體狀標題化合物（5.2 mg，產率為 5.2%）。LC-MS：m/z = 400.2 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 9.00 (s，1H)，8.28 (t，1H， J= 1.5 Hz)，8.1-8.2 (m，1H)，8.1-8.1 (m，4H)，7.97 (td，1H， J= 1.3，7.9 Hz)，7.7-7.8 (m，2H)，7.33 (s，1H)，3.84 (d，6H， J= 5.6 Hz). 實例 22 2-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-(2-N- 嗎啉基乙氧基 (morpholinoethoxy)) 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 4-[2-(4- 硝基苯氧基 ) 乙基 ] 嗎啉

向 4-硝基苯酚 (5.0 g，35.94 mmol，1.0 當量)、2-N-嗎啉基乙醇 (5.89 g，35.94 mmol，1.0 當量) 及三苯基膦 (10.37 g，39.54 mmol，1.1.0 當量) 在 THF (80 mL) 中之攪拌溶液，於 0 ℃，在氮氣氣氛下，滴加 DEAD (6.89 g，39.54 mmol，1.1.0 當量) 在 THF (20 mL) 中之溶液。隨後將混合物於 30 ℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物傾倒至 H ₂O (200 mL) 中，且用乙酸乙酯 (3 x 200 mL) 萃取。合併之有機層經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析法 (矽膠，EtOAc 中 10% MeOH) 純化殘餘物。獲得灰白色固體狀標題化合物 (3.6 g，產率為 39.7%)。LC-MS：m/z = 253.0 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，CD ₃OD): δ = 8.25 - 8.18 (m，2H)，7.14 - 7.08 (m，2H)，4.27 (t， J= 5.4 Hz，2H)，3.75 - 3.68 (m，4H)，2.85 (t， J= 5.5 Hz，2H)，2.64 - 2.56 (m，4H)。

步驟 2 ： 4-(2- 嗎啉 -4- 基乙氧基 ) 苯胺

向 4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]嗎啉 (3.5 g，13.87 mmol，1.0 當量) 在 MeOH (40 mL) 中之溶液添加 10% Pd/C (0.67 g，0.630 mmol，0.050 當量)。於 25℃ 在 H ₂(15 psi) 下攪拌混合物 16 小時。將混合物過濾，且將濾液在真空下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.7 g，產率為 87.5%)。LC-MS：m/z = 223.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： N-[4-(2-N- 嗎啉基乙氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺

向 4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯胺 (2.7 g，12.15 mmol，1.0 當量) 及三乙胺 (5.1 mL，36.44 mmol，3.0 當量) 在 DCM (30 mL) 中之攪拌溶液於 0℃ 添加乙酸酐 (1.49 g，14.58 mmol，1.2 當量)。隨後將混合物在氮氣氛下於 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物傾倒至 H ₂O (100 mL) 中，且用 EtOAc (3 x 100 mL) 萃取。合併之有機層經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析法 (矽膠，石油醚中 50% 至 100% EtOAc) 純化殘餘物。獲得白色固體狀標題化合物 (2.2 g，產率為 74%)。LC-MS：m/z = 265.1 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，CDCl ₃): δ = 7.41 - 7.36 (m，2H)，7.17 (br s，1H)，6.90 - 6.83 (m，2H)，4.10 (t， J= 5.7 Hz，2H)，3.77 - 3.73 (m，4H)，2.81 (t， J= 5.7 Hz，2H)，2.62 - 2.57 (m，4H)，2.16 (s，3H)。

步驟 4 ： N-[4-(2-N- 嗎啉基乙氧基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 乙醯胺

向 N-[4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯基]乙醯胺 (1.8 g，6.81 mmol，1.0 當量) 在乙酸酐 (20 mL，180.35 mmol，26.48 當量) 中之攪拌溶液於 0℃ 滴加硝酸 (2.6 mL，37.88 mmol，5.56 當量)。移除冷卻浴，且將混合物於 20℃ 再攪拌一小時。藉由仔細添加冰冷的 H ₂O (150 mL) 淬滅混合物。隨後藉由添加 1 N NaOH 將混合物鹼化直至達到 pH 9。用 EtOAc (4 × 50 mL) 萃取混合物。合併之有機萃取物經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到紅色油狀物狀粗製標題化合物 (1.8 g，產率為 85.4%)。LC-MS：m/z = 310.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 4-(2-N- 嗎啉基乙氧基 )2- 硝基 - 苯胺

向 N-[4-(2-N-嗎啉基乙氧基)-2-硝基-苯基]乙醯胺 (1.8 g，3.23 mmol，1.0 當量) 在 EtOH (15 mL) 及 H ₂O (5 mL) 之混合物中之攪拌溶液添加氫氧化鉀 (1.63 g，29.1 mmol，5 當量)。將混合物在 80 ℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫，且傾倒至 H ₂O (100 mL) 中。用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取混合物。合併之有機層經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到紅色油狀物狀粗製標題化合物 (1.2 g，產率為 77.1%)。LC-MS：m/z = 268.2 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，CDCl ₃): δ = 7.58 (d， J= 2.9 Hz，1H)，7.12 - 7.07 (m，1H)，6.76 (d， J= 9.0 Hz，1H)，4.09 (t， J= 5.6 Hz，2H)，3.77 - 3.74 (m，4H)，2.80 (t， J= 5.6 Hz，2H)，2.61 - 2.57 (m，4H)。

步驟 6 ： 2- 氯 -6-[4-(2-N- 嗎啉基乙氧基 )-2- 硝基 - 苯胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯

向 2,6-二氯菸鹼酸甲酯 (400 mg，1.94 mmol，1.0 當量) 及 4- (2-N-嗎啉基乙氧基)-2-硝基-苯胺 (519 mg，1.94 mmol，1.0 當量) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液添加 Cs ₂CO ₃(1.9 g，5.82 mmol，3.0 當量) 及t-BuXphos-Pd-G3(CAS # 1447963-75-8) (154 mg，0.19 mmol，0.1.0 當量)。在將反應混合物加熱至 100℃ 且繼續攪拌 2 小時之前，用 N ₂噴射反應混合物。將混合物冷卻至室溫，傾倒至 H ₂O (15 mL) 中，且用 EtOAc (3 x 15 mL) 萃取。合併之有機萃取物經鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓濃縮。將殘餘物劃分成 2 等份。藉由製備型 TLC (矽膠，DCM 中 10% MeOH，UV 檢測) 純化第一半之粗物質，以得到紅色固體狀標題化合物 (88 mg，產率為 10.4%)。將第二半之粗物質藉由以下製備型 HPLC 純化：柱 Waters Xbridge C18 (150mm x 50mm x 10μm)。流速：60 mL/min。梯度：(10 mM 在 H ₂O 中之 NH ₄HCO ₃) 中 35% 至 85% CH ₃CN，隨後為 100% CH ₃CN (4 分鐘)。獲得更多的紅色固體狀標題化合物 (78 mg，產率為 9.2%)。LC-MS：m/z = 437.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 7 ： 6-[2- 胺基 -4-(2-N- 嗎啉基乙氧基 ) 苯胺基 ]-2- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸甲酯

向 2-氯-6-[4-(2-N-嗎啉基乙氧基)-2-硝基-苯胺基]吡啶-3-甲酸甲酯 (78.0 mg，0.180 mmol，1.0 當量) 在 EtOH (1.5 mL) 中之溶液添加 Fe (49.85 mg，0.89 mmol，5.0 當量)、NH ₄Cl (95.5 mg，1.8 mmol，10 當量) 及水 (0.3 mL)。將反應混合物於 60℃ 在氮氣氛下攪拌 12 小時。將反應混合物濃縮至乾燥，且將5 mL 10% MeOH 的 DCM 溶液添加到殘餘物中。將所得懸液於 50℃ 攪拌 30 分鐘。將混合物冷卻至室溫，且過濾。將濾液濃縮以留下粗物質，其藉由製備型 TLC (矽膠，DCM 中 10% MeOH，UV 檢測) 純化。獲得黃色油狀物狀標題化合物（35 mg，產率為 48.2%）。LC-MS：m/z = 407.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 8 ： 2- 氯 -6-[5-(2-N- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯

將 6-[2-胺基-4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯胺]-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯 (50 mg，0.12 mmol，1.0 當量) 在原甲酸三甲酯 (260 mg，2.46 mmol，20 當量) 中之溶液於 120℃ 攪拌 20 小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由製備型 TLC (矽膠，石油醚中 80% EtOAc，UV 檢測，Rf 0.5) 純化殘餘物。獲得淺棕色固體狀標題化合物 (20 mg，產率 39%)。LC-MS：m/z = 407.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 9 ： 2-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-(2-N- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯

向 2-氯-6-[5-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯 (15 mg，0.04 mmol，1.0 當量) 在 DMSO (1.5 mL) 中之溶液添加 5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈 (4 mg，0.04 mmol，1.0 當量) 及 K ₂CO ₃(10 mg，0.07 mmol，2 當量)。將反應混合物於 50 °C 下攪拌 2 小時。藉由以下製備型 HPLC 直接純化混合物：柱 Phenomenex Gemini-NX C18 (75mm x 30mm x 3µm)。流速：25 mL/min。梯度：(H ₂O 中之 0.05% NH ₄OH v/v) 中 23% 至 53% CH ₃CN (7 分鐘)，隨後為 100% CH ₃CN (2 分鐘)。分離無色油狀物狀標題化合物（10 mg，產率為 57%）。LC-MS：m/z = 488.1 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，CDCl ₃): δ ppm 2.46 - 2.55 (m，3 H) 3.00 - 3.20 (m，2 H) 3.46 - 3.59 (m，2 H) 3.60 - 3.71 (m，2 H) 3.84 (s，3 H) 3.97 - 4.09 (m，2 H) 4.27 - 4.41 (m，2 H) 4.65 - 4.77 (m，2 H) 6.69 (s，1 H) 7.05 - 7.15 (m，1 H) 7.36 - 7.45 (m，1 H) 7.86 - 7.96 (m，1 H) 8.00 - 8.09 (m，1 H) 8.49 - 8.58 (m，1 H) 8.90 - 9.01 (m，1 H)。

步驟 10 ： 2-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-N-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-6-[5-(2-N- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺

向 2-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯 (20 mg，0.04 mmol，1.0 當量) 及 2,4-二甲氧基芐胺 (0.01 mL，0.08 mmol，2 當量) 在甲苯 (2 mL) 中之溶液添加 TBD (9 mg，0.06 mmol，1.5 當量)。將混合物在 100 ℃ 攪拌 16 小時。將混合物冷卻至室溫，且濃縮。藉由製備型 TLC (矽膠，DCM 中 10% MeOH，Rf 0.45，UV 檢測) 純化殘餘物。獲得無色油狀物狀標題化合物（9 mg，產率為 35.2%）。LC-MS：m/z = 623.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 11 ： 2-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-(2-N- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺

向 2-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[5-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺 (9 mg，0.014 mmol，1.0 當量) 在 DCM (1 mL) 中之溶液於 0℃ 添加 TFA (1.0 mL)。移除冷卻浴，且於室溫繼續攪拌 24 小時。將混合物在真空中濃縮，且將殘餘物藉由以下製備型 HPLC 純化：柱 Waters Xbridge C18 (150mm x 25mm x 5μm)。流速：25 mL/min。梯度：(10 mM 在 H ₂O 中之 NH ₄HCO ₃) 中 16% 至 46% CH ₃CN (9 分組)，隨後為 100% CH ₃CN (0.5 分鐘)。獲得經冷凍乾燥白色固體狀標題化合物（1.5 mg，產率為 18.7%）。LC-MS：m/z = 473.2 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，METHANOL-d4): δ ppm 2.54 (s，3 H) 3.16 - 3.24 (m，2 H) 3.84 - 4.00 (m，4 H) 4.44 (br s，2 H) 4.53 - 4.73 (m，4 H) 6.83 (d， J= 0.75 Hz，1 H) 7.14 - 7.22 (m，1 H) 7.41 (d， J= 2.50 Hz，1 H) 8.13 (d， J= 8.38 Hz，1 H) 8.21 (d， J= 9.01 Hz，1 H) 8.42 (d， J= 8.38 Hz，1 H) 9.00 (s，1 H)。實例 23 2-(2,2- 二氟 -1- 甲基 - 乙氧基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 氯 -2-(2,2- 二氟 -1- 甲基 - 乙氧基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯

向 1,1-二氟丙-2-醇 (2.027 g，15.83 mmol，1.2 當量) 在 THF (100 mL) 中之溶液添加 Cs ₂CO ₃(8.59 g，26.38 mmol，2 當量)及 6-氯-2-氟-吡啶-3-甲酸甲酯 (2.5 克，13.19 mmol，1.0 當量)。將反應混合物於 30℃ 攪拌 21 小時，然後在減壓將其濃縮。向殘餘物添加 H ₂O (100 mL)，且將其用 EtOAc (3 x 100 mL) 萃取。將合併之有機層濃縮，將殘餘物藉由急速層析法 (矽膠，石油醚中 20% EtOAc) 純化。獲得淺黃色油狀物狀標題化合物 (3.75 g，產率定量)。LC-MS：m/z = 266.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 6- 氯 -2-(2,2- 二氟 -1- 甲基 - 乙氧基 )-N-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺

向 6-氯-2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-3-甲酸甲酯 (3.4 g，12.8 mmol，1.0 當量) 及 2,4-二甲氧基芐胺 (2.9 mL，19.2 mmol，1.5 當量) 在 THF (50 mL) 中之溶液添加 TBD (2.14 g，15.36 mmol，1.2 當量)。將反應混合物於 30℃ 攪拌 16 小時，然後在減壓將其濃縮。藉由急速層析法 (矽膠，石油醚中 20% EtOAc) 純化殘餘物。獲得黃色固體狀標題化合物 (4.136 g，產率為 67.7%)。LC-MS：m/z = 401.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-(2,2- 二氟 -1- 甲基 - 乙氧基 )-N-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺及 2-(2,2- 二氟 -1- 甲基 - 乙氧基 )-N-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 )-3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺

遵循如實例 27 之步驟 2 中描述的程序，於 90℃ 反應時間為 18 小時，獲得灰色固體狀第一標題化合物 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺 (77 mg，產率為 24.3%)。LC-MS：m/z = 590.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

¹H NMR (400 MHz，CDCl ₃):δ = 8.80 (d， J= 8.1 Hz，1H)，8.57 (s，1H)，8.06 (br t， J= 5.4 Hz，1H)，7.95 (d， J= 8.8 Hz，1H)，7.80 (d， J= 1.9 Hz，1H)，7.48 (dd， J= 1.9，8.8 Hz，1H)，7.39 - 7.30 (m，2H)，7.27 - 7.23 (m，1H)，7.19 - 7.08 (m，2H)，6.54 - 6.46 (m，2H)，6.00 (br t， J= 55.1 Hz，1H)，5.75 - 5.64 (m，1H)，4.62 (d， J= 5.6 Hz，2H)，3.95 - 3.87 (m，3H)，3.83 (s，3H)，2.62 (s，3H)，1.84 (br s，3H)，1.56 (d， J= 6.5 Hz，3H)。

藉由以下製備型 HPLC 純化：柱 Waters Xbridge (150mm x 25mm x 5µm)。流速：25 mL/min。梯度：(H ₂O 中 0.05% 氫氧化銨 v/v) 中 35% 至 60% CH ₃CN (10 分鐘)，隨後為 100% CH ₃CN (2 分鐘)。

也獲得灰色固體狀第二標題化合物 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺 (80 mg，產率為 23.4%)。LC-MS：m/z = 590.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

¹H NMR (400 MHz，CDCl ₃)：δ = 8.68 (d， J= 8.3 Hz，1H)，8.65 (d， J= 1.4 Hz，1H)，8.38 (s，1H)，8.04 (br t， J= 5.4 Hz，1H)，7.70 (d， J= 8.6 Hz，1H)，7.28 - 7.14 (m，3H)，7.12 - 7.01 (m，3H)，6.89 (d， J= 9.0 Hz，1H)，6.44 - 6.36 (m，2H)，6.06 (br t， J= 55.0 Hz，1H)，5.81 - 5.69 (m，1H)，4.53 (d， J= 5.6 Hz，2H)，3.79 (s，3H)，3.74 (s，3H)，2.52 (s，3H)，1.40 (d， J= 6.5 Hz，3H)。

步驟 4 ： 2-(2,2- 二氟 -1- 甲基 - 乙氧基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺

將 TFA (1.0 mL，13.46 mmol，103.08 當量) 及 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺 (77 mg，0.13 mmol，1.0 當量) 於 50℃ 攪拌 2 小時。將反應冷卻至室溫，在減壓濃縮，將殘餘物藉由以下製備型 HPLC 純化：柱 Phenomenex Luna C18 (150mm x 25mm x 10μm)。流速：25 mL/min。梯度：(H ₂O 中 0.225% 甲酸 v/v) 中 6% 至 36% CH ₃CN (10 分鐘)，隨後為 100% CH ₃CN (2 分鐘)。獲得經冷凍乾燥橙色固體狀標題化合物 (44.5 mg，產率為 77.5%)。LC-MS：m/z = 440.1 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，CD ₃OD): δ = 8.90 (s，1H)，8.60 (d， J= 8.2 Hz，1H)，8.20 (d， J= 1.7 Hz，1H)，8.13 (d， J= 8.9 Hz，1H)，7.66 - 7.59 (m，2H)，7.49 (d， J= 9.2 Hz，1H)，7.27 (d， J= 9.2 Hz，1H)，6.41 - 6.09 (m，1H)，5.86 - 5.73 (m，1H)，2.57 (s，3H)，1.60 (d， J= 6.6 Hz，3H)。實例 24 2-(2,2- 二氟 -1- 甲基 - 乙氧基 )-N-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺

從 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺 (80 mg，0.14 mmol，1.0 當量)，且遵循實例 23 之步驟 4 中描述的程序，在藉由以下製備型 HPLC 純化後獲得經冷凍乾燥橙色固體狀標題化合物 (25.3 mg，產率為 40.3%)：柱 Phenomenex Luna C18 (150mm x 25mm x 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：(H ₂O 中 0.225% 甲酸 v/v) 中 6% 至 36% CH ₃CN (10 分鐘)，隨後為 100% CH ₃CN (2 分鐘)。LC-MS：m/z = 440.1 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，METHANOL-d4): δ = 9.18 (d， J= 1.9 Hz，1H)，8.79 (s，1H)，8.62 (d， J= 8.1 Hz，1H)，7.63 (dd， J= 8.4，16.3 Hz，2H)，7.37 (d， J= 9.1 Hz，1H)，7.25 (dd， J= 1.9，8.7 Hz，1H)，7.13 (d， J= 9.1 Hz，1H)，6.45 - 6.13 (m，1H)，5.89 (ddt， J= 2.0，6.4，12.3 Hz，1H)，2.54 (s，3H)，1.48 (d， J= 6.5 Hz，3H)。實例 25 2-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[[(3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ; 甲酸

步驟 1 ： 6- 氯 -2-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯

將 6-氯-2-氟-吡啶-3-甲酸甲酯 (1.0 g，5.28 mmol，1.0 當量)、5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈 (509 mg，4.75 mmol，0.9 當量) 及 DIPEA (2.6 mL，15.83 mmol，3.0 當量) 在 DMSO (15 mL) 中之溶液於 30℃ 攪拌 16 小時。在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物藉由以下製備型 HPLC 純化：柱 Waters Xbridge (150mm x 25mm x 5μm)。流速：25 mL/min。梯度：(H ₂O 中之 0.05 % NH ₄OH v/v) 中 41 % 至 71 % CH ₃CN (10 分鐘)，隨後為 100 % CH ₃CN (2 分鐘)。獲得黃色固體狀標題化合物 (700 mg，產率為 48%)。LC-MS：m/z = 276.9 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，CDCl ₃): δ = 8.20 (d， J= 8.1 Hz，1H)，7.54 (d， J= 8.1 Hz，1H)，6.60 (s，1H)，3.79 (s，3H)，2.51 (s，3H)。

步驟 2 ： 6-(5- 溴苯并咪唑 -1- 基 )-2-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯

向 6-氯-2-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯 (700 mg，2.53 mmol，1.0 當量) 在 DMSO (7 mL) 中之溶液添加 5-甲基-1H-苯并咪唑 (499 mg，2.53 mmol，1.0 當量) 及 K ₂CO ₃(699 mg，5.06 mmol，2 當量)。將反應混合物於 30 ℃ 攪拌 2 小時，且過濾。將濾液在減壓濃縮，且將殘餘物藉由以下製備型 HPLC 純化：柱 Phenomenex Luna C18 (150mm x 25mm x 10μm)。流速：25 mL/min。梯度：(H ₂O 中 0.225% 甲酸 v/v) 中 53% 至 83% CH ₃CN (10 分鐘)，隨後為 100% CH ₃CN (2 分鐘)。獲得經冷凍乾燥白色固體狀標題化合物（200 mg，產率為 18.1%）。LC-MS：m/z = 439.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

¹H NMR (400 MHz，CDCl ₃)：δ = 9.17 (br s，1H)，8.56 (d， J= 8.2 Hz，1H)，8.10 (d， J= 1.5 Hz，1H)，8.03 (d， J= 8.8 Hz，1H)，7.98 (br d， J= 8.4 Hz，1H)，7.59 (dd， J= 1.7，8.8 Hz，1H)，6.68 (s，1H)，3.83 (s，3H)，2.51 (s，3H)。

步驟 3 ： 2-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[[(3S,4R)-1- 三級丁氧基羰基 -4- 氟 - 吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯

向 6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯 (190.0 mg，0.430 mmol，1.0 當量) 在 1,4-二㗁烷 (6 mL) 中之溶液添加 (3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (106 mg，0.52 mmol，1.2 當量)、Cs ₂CO ₃(424.7 mg，1.3 mmol，3.0 當量) 及 t-Buxphos-Pd-G3 (34.5 mg，0.040 mmol，0.10 euiv.q)。然後將灰色懸液在氮氣氣體下於 100℃ 攪拌 2 小時。在減壓濃縮反應混合物以得到殘餘物。在藉由製備型 TLC (矽膠，DCM 中 10% MeOH，UV 檢測) 純化後，獲得黃色油狀物狀標題化合物 (70 mg，產率為 28.8%)。LC-MS：m/z = 561.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： (3S,4R)-3-[[1-[6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-5-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基胺甲醯基 ]-2- 吡啶基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 胺基 ]-4- 氟 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

按照實例 23 之步驟 2 中描述的程序，於 50 ℃ 反應時間為 12 小時，且在藉由製備型 TLC (矽膠，DCM 中 10% MeOH，UV 檢測) 純化之後，獲得黃色油狀物狀標題化合物 (40 mg，產率為 64.5%)。LC-MS：m/z = 696.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 2-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[[(3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ; 甲酸

將 (3S,4R)-3-[[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺甲醯基]-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (30 mg，0.04 mmol，1.0 當量) 在 TFA (0.5 mL) 中之溶液於 70℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物在減壓濃縮，且將殘餘物藉由以下製備型 HPLC 純化：柱 Phenomenex Luna C18 (150mm x 25mm x 10μm) 。流速：25 mL/min。梯度：(H ₂O 中 0.225% 甲酸 v/v) 中 1% 至 30% CH ₃CN (10 分鐘)，隨後為 100% CH ₃CN (2 分鐘)。獲得經冷凍乾燥白色固體狀標題化合物（15.6 mg，產率為 69.4%）。LC-MS：m/z = 446.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

¹H NMR (400 MHz，METHANOL-d4)：δ = 8.88 (s，1H)，8.49 (br s，1H)，8.37 (d， J= 8.5 Hz，1H)，8.07 (br d， J= 8.4 Hz，1H)，8.05 (br d， J= 9.0 Hz，1H)，7.09 (d， J= 2.3 Hz，1H)，6.95 (dd， J= 2.3，9.0 Hz，1H)，6.81 (s，1H)，5.28 (br s，1H)，4.48 - 4.30 (m，1H)，3.75 - 3.69 (m，1H)，3.66 (s，1H)，3.59 (br d， J= 5.9 Hz，1H)，3.15 (t， J= 11.0 Hz，1H)，2.52 (s，3H)。實例 26 2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯

步驟 1 ： 6- 氯 -2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯

類似於實例 27 進行製備，步驟 1 使用 6-氯-2-氟-吡啶-3-甲酸甲酯 (1.0 g，5.28 mmol，1.0 當量) 及 3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑 (600.0 mg，5.35 mmol，1.0 當量) 得到白色固體狀 6-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯 (1.4 g，4.97 mmol，產率為 94.2%)。LC-MS：m/z = 282.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯及 2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯

類似於實例 27 進行製備，步驟 2 使用 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (0.92 g，4.07 mmol，1.04 當量，在實例 27 中製備，中間體 1)、6-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯 (1.1 g，3.91 mmol，1.0 當量) 及 K ₂CO ₃(1.65 g，11.94 mmol，3.1.0 當量)得到淺黃色固體裝的 2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯 (370 mg，0.79 mmol，產率為 20.1%) 及 2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯 (350 mg，0.74 mmol，產率為 18.1%)。LC-MS：m/z = 471.1 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 27 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

中間體 1 ： N-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 胺

將 5-胺基苯并咪唑 (8.0 g，60.1 mmol，1.0 當量) 及 3-氯-6-甲基嗒𠯤 (7.34 g，57.08 mmol，0.950 當量) 在 ⁱ PrOH (120 mL) 中之混合物於 120℃ 攪拌 72 小時。將深棕色懸液在真空中濃縮且將殘餘物在 MeOH (60 mL) 中研磨。藉由過濾收集固體，且將其在 DCM (40 mL) 中研磨。藉由過濾收集產物，用 DCM 洗滌，且進行乾燥。獲得棕色固體狀標題化合物 (10 g，產率為 71.3%)。LC-MS：m/z = 226.0 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，DMSO- d6): δ = 9.60 (br s，1H)，8.72 (s，1H)，8.52 (d，J = 1.7 Hz，1H)，7.63 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.44 (dd，J = 2.0，8.8 Hz，1H)，7.39 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.21 (d，J = 9.2 Hz，1H)，5.04 - 4.15 (m，1H)，2.49 (s，3H)。

步驟 1 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (5 g，28.81 mmol，1.0 當量)、5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈 (2.93 g，27.37 mmol，0.950 當量) 及 DIPEA (14.3 mL， 86.42 mmol，3 當量) 在 DMSO (50 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至 H ₂O (250 mL) 中，且用 EtOAc (3 x 150 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (3 x 300mL) 洗滌，且在真空中濃縮。藉由急速層析法 (矽膠，石油醚中 0% 至 35% EtOAc) 純化殘餘物。獲得黃色油狀物狀標題化合物（5.3 g，產率為 70.6%）。LC-MS：m/z = 261.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (5.3 g，20.33 mmol，1.0 當量)、N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (中間體 1) (4.58 g，20.33 mmol，1.0 當量) 及 K ₂CO ₃(5.62 g，40.66 mmol，2 當量) 在 DMSO (50 mL) 中之混合物於 50℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，且傾倒至 H ₂O (500 mL) 中。沉澱出固體。用 EtOAc (3 × 400 mL) 萃取混合物。濃縮合併的有機層。將殘餘物藉由以下製備型 HPLC 純化：柱 Phenomenex Luna C18 (250mm x 70 mm x 15µm。流速 140 mL/min。梯度：(含 0.225% 甲酸 v/v 之 H ₂O) 中 20% 至 50% CH ₃CN (35 分鐘)，然後 100% CH ₃CN (1 分鐘)。獲得 2 種標題化合物之混合物。該混合物藉由下製備型 NPLC 純化：柱 Welch Ultimate XB-SiOH (250mm x 70mm x 10um)。流速 140 mL/min。梯度：己烷中 20% 至 60% EtOH (20 分鐘)，然後 100% EtOH (3 分鐘)。

獲得淺棕色固體狀第一標題化合物 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (1100 mg，產率為 12%)。LC-MS：m/z = 450.1 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，DMSO- d ₆) δ = 9.31 (s，1H)，9.01 (s，1H)，8.98 (d， J= 2.0 Hz，1H)，8.55 (d， J= 8.4 Hz，1H)，8.27 (d， J= 8.4 Hz，1H)，7.70 (d， J= 8.7 Hz，1H)，7.46 (dd， J= 2.0，8.7 Hz，1H)，7.30 (d， J= 9.0 Hz，1H)，7.09 - 7.04 (m，2H)，2.55 (s，3H)，2.50 (br s，3H)，2.19 (s，3H)。

獲得淺棕色固體狀第二標題化合物 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (600 mg，產率為 6.6%)。LC-MS：m/z = 450.1 [M+H] ⁺，ESI pos. ¹H NMR (400 MHz，DMSO- d ₆) δ = 9.30 (s，1H)，9.11 (s，1H)，8.54 (d， J= 8.4 Hz，1H)，8.47 (d， J= 1.7 Hz，1H)，8.30 (d， J= 8.6 Hz，1H)，8.14 (d， J= 8.9 Hz，1H)，7.53 (dd， J= 1.9，8.9 Hz，1H)，7.34 (d， J= 9.0 Hz，1H)，7.14 (s，1H)，7.10 (d， J= 9.0 Hz，1H)，2.54 (s，3H)，2.48 (br s，3H)，2.20 (s，3H)。實例 28 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

已在實例 27、步驟 2 中得到 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈。LC-MS：m/z = 450.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 29 1-[2,4- 二甲氧基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

根據本文所述的方法及熟習此項技術者所已知的方法製備 1-[2,4-二甲氧基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮。LC-MS：m/z = 405.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 30 1-[3- 乙醯基 -6-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,2-f] 苯并咪唑 -3- 基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

根據本文描述的方法使用以下合成 1-[3-乙醯基-6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,2-f]苯并咪唑-3-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈：中間體 18 及 3,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-f]苯并咪唑 (CAS：28996-22-7)。LC-MS：m/z = 384.2 = [M+H]+，ESI pos。實例 31 1-[3- 乙醯基 -6-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [2,3-f] 苯并咪唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

根據本文描述的方法使用以下合成 1-[3-乙醯基-6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,2-f]苯并咪唑-3-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈：中間體 18 及 3,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-f]苯并咪唑 (CAS：28996-22-7)。LC-MS：m/z = 384.2 = [M+H]+，ESI pos。實例 32 (3R,5S)-1-[3- 甲醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

步驟 1 ： (2S,4S)-2- 甲基 -4- 甲基磺醯氧基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

向 (2R,4R)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (1.0 g，4.97 mmol，1.0 當量) 及 TEA (2.5 g，24.9 mmol，5.0 當量) 在 DCM (10 mL) 中之溶液於 0℃ 滴加 MsCl (0.78 mL，9.95 mmol，2.0 當量)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 3 小時。TLC (PE/EA=1/1，茚三酮) 顯示 (2R，4R)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯完全消耗，且形成新的斑點。將混合物用水稀釋，且用 DCM 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，且蒸發揮發物。將殘餘物藉由急速柱層析法 (PE 中 10% 至 50% EtOAc) 純化，以產生黃色油狀物狀外消旋-(2R,4R)-2-甲基-4-甲基磺醯氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (1410 mg，5.05 mmol，產率為 96.5%)。 ¹H NMR (400 MHz，CDCl ₃) δ = 5.21 - 5.15 (m，1H)，4.06 - 3.71 (m，2H)，3.56 (br d，J = 10.4 Hz，1H)，3.03 (s，3H)，2.45 (br d，J = 1.6 Hz，1H)，1.90 - 1.81 (m，1H)，1.47 (s，9H)，1.30 - 1.26 (m，3H)。

步驟 2 ： (2S,4R)-4- 氰基 -2- 甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

向 (2S，4S)-2-甲基-4-甲基磺醯氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (1.4 g，5.0 mmol，1.0 當量) 在 DMSO (15 mL) 中之混合物添加氰化鈉 (0.98 g，20.0 mmol，4.0 當量)。將混合物在 80 ℃ 攪拌 16 小時。將混合物傾倒至飽和 NaHCO ₃水溶液中，且用 EtOAc 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，且蒸發揮發物。將殘餘物藉由柱層析法 (PE 中 10% 至 50% EtOAc) 純化，以得到無色油狀物狀 (2S,4R)-4-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (805 mg，3.83 mmol，產率為 72.6% )。LC-MS：m/z = 155.1 [M−56+H] ⁺ESI pos. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 5.21 - 5.15 (m, 1H), 4.06 - 3.71 (m, 2H), 3.56 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.45 (br d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 3H)。

(NaCN 後處理：將 KOH (1M) 水溶液添加至合併之水相至 pH 約為 12。隨後將混合物傾倒至 NaClO 水溶液 (5%，1500 mL) 中，且靜置過夜，藉由分析部門檢測，並藉由專用回收桶回收)。

步驟 3 ： (3R,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 甲腈 ;2,2,2- 三氟乙酸

向 (2S,4R)-4-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (1.5 g，7.13 mmol，1.0 當量) 在 DCM (10 mL) 中之溶液添加 TFA (10.0 mL，123.25 mmol，17.3 當量)。將混合物在 25 ℃ 攪拌 2 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到淺棕色油狀物狀 (3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-甲腈;2,2,2-三氟乙酸。將粗產物不經進一步純化直接使用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 3.63 - 3.43 (m, 4H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

步驟 4： (3R,5S)-1-(6- 氯 -3- 甲醯基 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

將 (3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-甲腈;2,2,2-三氟乙酸 (用為來自上一步驟之粗產物) 及 DIPEA (6.18 mL，37.37 mmol，5.59 當量) 在 DMSO 中之溶液 (20 mL) 於室溫攪拌 5 分鐘。然後，添加 6-氯-2-氟-吡啶-3-甲醛 (CAS# 1093880-37-5，7.05 mmol，1.05 當量)，且將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用水淬滅，且用 EtOAc 萃取。將合併的有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急速柱層析法 (矽膠，PE 中 0% 至 25% EtOAc) 純化殘餘物，以得到 (3R,5S)-1-(6-氯-3-甲醯基-2-吡啶基)-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈。

步驟 5 ： (3R,5S)-1-[3- 甲醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 腈及 (3R,5S)-1-[3- 甲醯基 -6-[-5[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈之混合物

將 (3R,5S)-1-(6-氯-3-甲醯基-2-吡啶基)-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (1.0 當量)、N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (中間體 1) (1.0 當量) 及 K ₂CO ₃(2 當量) 在 DMSO (50 mL) 中之混合物於 50℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，且傾倒至 H ₂O (500 mL) 中。沉澱出固體。用 EtOAc (3 × 400 mL) 萃取混合物。濃縮合併的有機層。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 250 mm x 50 mm x 10 µm，梯度 H ₂O 中 5% 至 40% CH ₃CN (含 0.1% TFA) 超過 20 分鐘，然後 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 100 mL/min 進行純化) 純化，以產生 (3R,5S)-1-[3-甲醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-腈及 (3R,5S)-1-[3-甲醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈。LC-MS：m/z = 439.2[M+H]+ ESI pos。實例 33 (3R,5S)-1-[3- 甲醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

根據實例 32 所描述的程序合成 (3R,5S)-1-[3-甲醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈。LC-MS：m/z = 439.2[M+H]+ ESI pos。實例 34 5- 甲基 -1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-(6- 氯 -2- 氟 -3- 吡啶基 )-2,2,2- 三氟 - 乙酮

於 -70 ℃，將 LDA (4.56 mL，9.12 mmol，1.2 當量) 滴加至 2-氯-6-氟吡啶 (1.0 g，7.6 mmol，1.0 當量) 在 THF (20 mL) 中之溶液中。形成黃色懸液。將混合物於 -70℃ 攪拌 1 小時，然後滴加 N-甲氧基-N-甲基三氟乙醯胺 (1.26 g，7.99 mmol，1.05 當量)。添加之後，將澄清黃色溶液於 -70℃ 攪拌 1 小時。混合物用 100 mL 飽和 NH ₄Cl 溶液淬滅，用 EtOAc 萃取，且將有機層在減壓濃縮。藉由快速柱層析法 (矽膠，PE 中 25% EtOAc) 純化殘餘物，以產生淺棕色油狀物狀 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙酮 (600 mg，2.64 mmol，產率為 34.7% )。LC-MS：m/z = 246.1 [M+H ₂O+H] ⁺, ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6- 氯 -3-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙酮 (6.2 g，27.25 mmol，1.0 當量) 及 5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈 (2.91 g，27.21 mmol，1.0 當量) 在 DMSO (50 mL) 中之混合物於 0℃ 滴加 DIPEA (7.9 mL，54.5 mmol，2.0 當量)。添加之後，將混合物於 20℃ 攪拌 3 小時。將混合物用 100 mL 水淬滅，用 100 mL EtOAc 萃取，且在減壓濃縮有機層。將殘餘物藉由反相製備型 HPLC (Waters Xbridge BEH C18 150 mm x 50 mm x 10 µm，梯度為 H ₂O 中 30% 至 50% CH ₃CN (含 10 mM NH ₄HCO ₃) 超過 22 分鐘，然後 100% CH ₃CN (5 分鐘)，流速為 140 mL/min) 以產生粉紅色固體狀 1-[6-氯-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (3.2 g，10.17 mmol，產率為 37.3%)。LC-MS：m/z = 315.1 [M+H] ⁺, 333.1 [M+H ₂O+H] ⁺ESI pos。

步驟 3 ： 5- 甲基 -1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈 ; 甲酸及 5- 甲基 -1-[6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 腈 ; 甲酸

將 1-[6-氯-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (0.4 g，1.27 mmol，1.0 當量)、N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (301.0 mg，1.34 mmol，1.05 當量) 及 DIPEA (0.45 mL，2.54 mmol，2.0 當量) 在 DMF (10 mL) 中之混合物於 100℃ 攪拌 16 小時。將混合物藉由製備型 HPLC (Shim-pack C18 150 mm x 25mm x 10 µm，梯度為 H ₂O 中 1% 至 30% CH ₃CN (含 0.225% 甲酸) 超過 10分鐘，然後 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速為 25 mL/min，1 次注入) 純化，以產生深棕色固體狀 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈;甲酸 (170 mg，產率為 26.6%)。LC-MS: m/z = 504.1 [M+H] ⁺, ESI pos 及深棕色固體狀 5-甲基-1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈;甲酸 (120 mg，產率為 18.8%)。LC-MS：m/z = 504.1 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 35 1-[3- 乙醯基 -6-[6- 酮基 -7,7- 二甲基 -5-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

根據本文所述的方法及熟習此項技術者所已知的方法製備 1-[3-乙醯基-6-[6-酮基-7,7-二甲基l-5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)吡咯并[2,3-f]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈。LC-MS：m/z = 518.2 [M+H]+, ESI pos。實例 36 1-[3- 甲醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

類似於實例 27，使用 1-(6-氯-3-甲醯基-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈來合成 1-[3-甲醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈。LC-MS：m/z = 436.3 [M+H]+, ESI pos。實例 37 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(2- 酮基 -1- 甲基 -3- 吡啶基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

使用以下根據本文描述的方法來合成 1-[3-乙醯基-6-[5-[(2-酮基-1-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈：合適的中間體 18、19 及 3-氯-1-甲基-吡啶-2-酮 (CAS：123062-64-6)。LC-MS：m/z = 465.4 [M+H]+, ESI pos。實例 38 1-[3- 乙醯基 -6-[5-(3- 甲氧基 -1- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

根據本文所述的方法及熟習此項技術者所已知的方法製備 1-[3-乙醯基-6-[5-(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈。LC-MS：m/z = 453.4 [M+H]+, ESI pos。實例 39 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 吡咯啶 -2- 基嗒𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 2-(6- 胺基嗒 𠯤 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

在配備磁力攪拌棒的經烘乾 15 mL 小瓶中裝入DMA (40 mL) 中的 6-碘并嗒𠯤-3-胺 (1.00 g，4.52 mmol，1.0 當量)、1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸 (1.27 g， 5.88 mmol，1.3 當量)、Ir[dF(CF ₃)ppy]2(dtbpy)(PF ₆) (51 mg，0.05 mmol,0.01當量)、NiCl ₂.dtbbpy (90 mg，0.23 mmol，0.05 當量)、Cs ₂CO ₃(2.21 g，6.79 mmol,1.5 當量)。將反應混合物用 N ₂鼓泡 10 分鐘，然後用兩個 34 W 藍色 LED 燈 (距離光源大約 7 cm，以將反應溫度保持於 25 ℃) 照射 12 小時。將反應混合物傾倒至 H ₂O (150 mL) 中，且用 EtOAc (3 x 40 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge 150 mm x 25 mm x 5 µm，水 (10 mM NH ₄HCO ₃)-ACN) 純化殘餘物，以得到白色固體狀 2-(6-胺基嗒𠯤-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (120 mg，0.45 mmol，產率為 10%)。LC-MS：m/z = 265.1 [M+H]+, ESI pos。

步驟 2 ： 2-[6-[[1-[5- 乙醯基 -6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 胺基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

向 2-(6-胺基嗒𠯤-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (69 mg，0.26 mmol，1.1 eq) 及 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (100 mg，0.24 mmol，1.0 eq，在實例 65、步驟 1 中製備) 在 1,4-二㗁烷 (8 mL) 中之溶液添加 Cs ₂CO ₃(232 mg，0.71 mmol，3.0 當量)。混合物用 N ₂鼓泡 10 分鐘，且添加 [tBuBrettPhos Pd(烯丙基)]OTf (19 mg，0.02 mmol，0.1 當量)。將反應混合物於 80 °C 下攪拌 2 小時。將混合物冷卻至室溫，傾倒至 H ₂O (20 mL) 中，且用 EtOAc (3 x 20 ml) 萃取。合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (DCM: MeOH 10:1)純化，以得到淺棕色固體狀 2-[6-[[1-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]嗒𠯤-3-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (110 mg，0.18 mmol，產率為 77%)。LC-MS：m/z = 605.2 [M+H]+, ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 吡咯啶 -2- 基嗒𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向 2-[6-[[1-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]嗒𠯤-3-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (30 mg，0.05 mmol，1.0 當量) 在 DCM (1.5 mL) 中之溶液添加 HCl (二㗁烷中 4 M) (0.8mL)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。濃縮反應混合物。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18 150mm x 25mm x 10µm，含 FA-ACN 的水) 純化殘餘物，以得到灰白色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-吡咯啶-2-基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (20 mg，0.04 mmol，產率為 78%)。LC-MS：m/z = 505.2 [M+H]+, ESI pos。實例 40 1-[3- 甲醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

類似於實例 27，使用 1-(6-氯-3-甲醯基-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈來合成 1-[3-甲醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈。LC-MS：m/z = 436.3 [M+H]+, ESI pos。 酶活性測定：

測定描述 SIK1-3 ， RapidFire ：

在 SIK2 (分別為 SIK1 或 SIK3) 及 ATP 的存在下，CHK 肽 (具有 C 末端精氨酸醯胺修飾的 KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) 在四種可行絲氨酸中之一者處進行磷酸化。在測定條件下僅觀察一種磷酸化。將 60 nl DMSO 中各化合物稀釋系列 (12 點；稀釋係數 3，一般而言為 30 µM 至 170 pM) 藉由聲學分配轉移至測定板，且在添加 5 µl SIK1 (5 nM) 後進行預溫育 (環境溫度) 30 分鐘，分別為測定緩衝劑(12.5 mM HEPES (pH 7.0)、10 mM 醋酸鎂、0.005% BSA) 中之 5 µl SIK2 (0.5 nM) 或 7 µl SIK3 (1.5 nM)。在測定緩衝劑中添加分別針對 SIK1 及 SIK2 的 10 µM CHK 肽溶液及 5 µl 100 µM ATP (3 µl 針對 SIK3)，且在環境中溫育 45 分鐘。添加 40 µl 0.125% 甲酸水溶液以淬滅反應。利用 RapidFire (RF) 質譜法進行如下所述的資料生成。將藉由 MRM (多反應監測；API5000 或 6500+) 或 EIC (提取離子電流；QToF) 測量的針對磷酸化及非磷酸化形式的多電荷種類 (3 至 5 次充電) 相加，且計算比率 (總磷酸化物種總和/所有物種總和) 以用於資料評估。基於非抑制控制 DMSO 及市售的 SIK 抑制劑 @ 1μM YKL-05-099 (CAS 號 1936529-65-5)，藉由 Genedata 軟體進行归一化。測定之結果以半數最大抑制濃度 (IC50) 表現，且總結在下表 1 中。

RapidFire 設置：

樣品藉由真空吸取最多 600 ms，且加載到 C4 盒 (Agilent；#G9203A) 達 3000 ms，速率為 1.5 ml/min，含 0.1% 甲酸水溶液。之後將樣品轉移至 API5000 (API6500+) 或 QToF 質譜儀達 4000 ms，速率為 1.25 ml/min，使用 90% 乙腈；10% 水；0.007% TFA；0.093 甲酸。用 0.1% 甲酸水溶液將盒再修復額外的 500 ms。

MS 設置 Sciex API5000/API6500+：

在 MRM 模式下使用以下 MS 設置進行所有 MS 分析：電噴霧陽性；離子噴霧電壓：4000V；溫度：550℃；碰撞氣體：5；氣簾氣體：15；氣體 1:40；氣體 2:42；EP: 10

名稱	Q1	Q3	時間 (ms)	DP	CE	CXP
CHK(4+)	676.0	84.2	50	46	99	18
CHK(5+)	541.0	84.2	50	51	71	36
pCHK(4+)	696.0	84.2	50	66	105	18
pCHK(5+)	557.0	84.2	50	51	53	4

MS 設置 Agilent QToF 6545

在 MS 模式下使用以下 MS 設置進行所有 MS 分析：雙 AJS 電噴霧陽性；電壓上限：3000V；乾燥及鞘氣：340℃，速率為 8l/min；噴霧器：60 psig；噴嘴電壓：2000V；碎片器：130V；撇渣器：35V; Oct1 RF Vpp：700V；基準質量，速率為 5 spectra/s

名稱	EIC	寬度
CHK(3+)	900.8345	50ppm
CHK(4+)	675.8789	50ppm
CHK(5+)	540.9048	50ppm
pCHK(3+)	927.4961	50ppm
pCHK(4+)	695.8747	50ppm

表 1 ：用於抑制 SIK1 、 SIK2 及 SIK3 的 IC50 值：

實例	SIK1 RF IC50 (µM)	SIK2 RF IC50 (µM)	SIK3 RF IC50 (µM)
1	0.0151	0.0142	0.0572
2	0.0140	0.0038	0.0972
3	0.0155	0.0078	0.1559
4	0.0034	0.0033	0.1145
5	0.0074	0.0095	0.3308
6	0.0028	0.0025	0.0399
7	0.0297	0.0182	0.1879
8	0.0274	0.0162	0.2602
9	0.0062	0.0065	0.1462
10	0.0017	0.0012	0.0449
11	0.0063	0.0158	0.2063
12	0.0017	0.0022	0.0692
13	22.5089	0.9948	＞30.0000
14	7.4809	5.1452	17.9962
15	1.5668	0.8277	4.0043
16	0.2603	0.2415	1.6671
17	14.9353	5.0682	21.5583
18	9.4682	5.7677	13.5291
19	1.7722	5.7410	＞10.0000
20	12.1196	6.2446	＞30.0000
21	0.6590	0.8779	3.4952
22	19.8428	7.4097	12.2304
23	0.3612	0.0152	0.0049
24	0.6053	0.2056	0.0957
25	0.9137	0.1709	0.2570
26	17.8175	0.1535	0.0494
27	0.6688	0.0066	0.0081
28	0.3085	0.1111	0.1843
29	1.461	0.0867
30	0.547	0.8159
31	0.013	0.0091	1.2259
32	0.043	0.0199	0.9879
33	0.076	0.0951	0.5622
34	2.331	0.0414	0.0317
35	0.101	0.1149	0.1500
36	0.274	0.0052	0.0007
37	＞10.000	0.5021	0.2080
38	3.485	0.7541	1.7922
39	6.581	0.0437	0.7279
40	＞30.000	0.5359	8.7959
41	0.099	0.0036	0.0012
42	0.919	0.4727	7.6466
43	4.713	0.7876	1.0036
44	0.065	0.0387	0.0925
45	0.004	0.0048	0.0531
46	1.457	0.0149	0.0271
47	0.039	0.0720	0.2259
48	5.305	0.2482	0.2675
49	＞30.000	3.2894	0.3740
50	15.120	0.2508	0.1130

具體編號的實施例1.一種式 (I) 化合物 (I) 其中 R ¹為氫或烷氧基； R ²為氫、烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、鹵烷基胺基、環烷基胺基、羥基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基或鹵烷氧基； A1 為 -O-、-NR ⁶- 或鍵； R ⁶為氫或烷基； R ³為烷基、鹵烷基、羥基烷基、雜環烷基、雜芳基、苯基、雜芳基烷基、苯基烷基、環烷基、環烷基烷基、(胺基)(苯基)烷基、(胺基)(鹵代苯基)烷基或(胺基)(雜芳基)烷基，其中雜環烷基、雜芳基、苯基、雜芳基烷基、苯基烷基、環烷基及環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁷之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；各 R ⁷係獨立地選自烷氧基、烷基胺基、烷基、胺基羰基、胺基、氰基、環烷基胺基、鹵烷基、鹵代環烷基、鹵素、雜芳基、羥基羰基胺基、烷氧基烷基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、胺基羰基、羥基、環烷基烷基、鹵烷氧基、雜環烷基及環烷基； R ⁴為氫、烷基、鹵素、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基、烷基胺基、烷基胺基烷基、環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基或雜環烷基烷基；其中環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基及雜環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁸之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；各 R ⁸係獨立地選自烷基、鹵素、氰基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基、雜環烷基及烷氧基雜環烷基烷基； R ⁵為氫、烷基、鹵素、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基、烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基磺醯基、環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基或雜環烷基烷基；其中環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基及雜環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁹之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；或 R ⁴及 R ⁵與其所接附的碳原子一起形成視情況經獨立地選自烷基、氰基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基及烷基雜芳基之一個、兩個或三個取代基取代的 5 員至 7 員雜環；各 R ⁹係獨立地選自烷氧基、鹵素、二烷基胺基羰基、烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基雜環烷基烷基、烷氧基雜環烷基羰基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、羥基、烷基雜環烷基、烷基雜環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷基磺醯基、(烷基)雜環烷基、烷基雜環烷基氧基、雜環烷基雜環烷基、(雜環烷基)雜環烷基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) ₇-、烷基胺基羰基及氰基；或其醫藥上可接受之鹽。 2.如實施例 1 之化合物，其中 R ¹為氫或甲氧基。 3.如實施例 1 或 2 之化合物，其中 R ¹為氫。 4.如實施例 1 至 3 中任一項之化合物，其中 R ¹為烷基，特定而言甲基。 5.如實施例 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R ²是氫、甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、三氟甲基、三氟甲氨基、環丙氨基、羥基或甲氧基。 6.如實施例 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R ²為甲基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、三氟甲基、環丙基胺基、羥基或甲氧基。 7.如實施例 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R ²為氫、二甲基胺基或三氟甲基。 8.如實施例 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R ²為胺基或烷基。 9.如實施例 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R ²為胺基或甲基。 10.如實施例 1 至 9 中任一項之化合物，其中 A1 為 -O- 或鍵。 11.如實施例 1 至 9 中任一項之化合物，其中 A1 為 -O-。 12.如實施例 1 至 9 中任一項之化合物，其中 A1 為鍵。 13.如實施例 1 至 9 中任一項之化合物，其中 A1 為 -NR ⁶-。 14.如實施例 1 至 13 中任一項之化合物，其中 R ⁶為氫或甲基。 15.如實施例 1 至 14 中任一項之化合物，其中 R ⁵為氫。 16.如實施例 1 至 14 中任一項之化合物，其中 R ⁶為烷基。 17.如實施例 1 至 16 中任一項之化合物，其中 R ⁶為甲基。 18.如實施例 1 至 17 中任一項之化合物，其中 R ³為烷基、鹵烷基、雜環烷基、雜芳基、苯基、苯基烷基、(胺基)(苯基)烷基、(胺基)(鹵代苯基)烷基或(胺基)(雜芳基)烷基，其中雜環烷基、雜芳基、苯基、雜芳基烷基及苯基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁷之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；且其中各 R ⁷係獨立地選自鹵素、烷基、氰基、烷氧基及鹵烷基。 19.如實施例 1 至 18 中任一項之化合物，其中 R ³為甲基、二氟丙基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基、3-胺基-1-苯基-丙基、3-胺基-1-(3-噻吩基)丙基、2-噻吩基甲基、雜環烷基或雜芳基，其中雜環烷基、雜芳基、苯基、苯基甲基及苯基乙基係視情況經獨立地選自 R ⁷之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；且其中各 R ⁷係獨立地選自氯、甲基、氰基、甲氧基及二氟甲基。 20.如實施例 1 至 19 中任一項之化合物，其中取代基 R ³之雜環烷基係選自2-N-嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、2-側氧吡咯啶基、(1,1-二側氧-1,2-噻唑烷基)、(4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶基)、吡咯啶基、[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯基]、[外消旋-(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯基]、[3-側氧-哌𠯤基]、( 4-側氧-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶基)、四氫吖唉基、吡咯啶基、(3-側氧-1,5,6,8-四氫㗁唑并[3,4-a]吡𠯤基)、哌𠯤基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、(2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基)、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基)、(5-氮雜雙環[2.4]庚基)、(2-氮雜雙環[2.2.1]庚基)、嗎啉基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基、(3-氮雜雙環[3.1.0]己基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶基)、2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛基及 [(1S,5R,7R)-4-側氧-3-氧雜-9-氮雜三環[5.3.0.01,5]葵-9-基]；且其中取代基 R ³之雜芳基係選自 2-側氧-吡啶基、吡唑基、吡啶基、嗒𠯤基、異㗁唑-4-基、嘧啶基、1H-苯并三唑基、呋喃基、[6-側氧-1H-嗒𠯤基]及三唑基。 21.如實施例 1 至 20 中任一項之化合物，其中取代基 R ³之雜環烷基係選自 2-側氧-1-哌啶基、2-側氧吡咯啶-1-基、1-哌啶基、吡咯啶-1-基及[(1S,5R,7R)-4-側氧-3-氧雜-9-氮雜三環[5.3.0.01,5]葵-9-基]；且其中 R ³之雜芳基取代基為吡唑-1-基。 22.如實施例 1 至 21 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、鹵素、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基、烷基胺基、烷基胺基烷基、環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基或雜環烷基烷基；其中環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基及雜環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁸之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；各 R ⁸係獨立地選自烷基、鹵素、氰基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基、雜環烷基及烷氧基雜環烷基烷基； R ⁵為氫、鹵素、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基、烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基磺醯基、環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基或雜環烷基烷基；其中環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基及雜環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁹之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；或 R ⁴及 R ⁵與其所接附的碳原子一起形成視情況經獨立地選自烷基、氰基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基及烷基雜芳基之一個、兩個或三個取代基取代的 5 員至 7 員雜環；各 R ⁹係獨立地選自烷氧基、鹵素、二烷基胺基羰基、烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基雜環烷基烷基、烷氧基雜環烷基羰基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、羥基、烷基雜環烷基、烷基雜環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷基磺醯基、(烷基)雜環烷基、烷基雜環烷基氧基、雜環烷基雜環烷基、(雜環烷基)雜環烷基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) ₇-、烷基胺基羰基及氰基；且條件為 R ⁴及 R ⁵中僅有一者可為氫。 23.如實施例 1 至 22 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、氟、氰基、三氟甲基、甲氧基、甲氧基乙基、二甲基胺基乙基、環丙基羰基、N-嗎啉基乙基 (morpholinoethyl)、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基、(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基、(2-側氧-1-哌啶基)甲基、雜芳基或雜環烷基，其中雜芳基及雜環烷基係視情況經獨立地選自 R ⁸之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；各 R ⁸係獨立地選自甲基、氟、氰基、甲基磺醯基、氧雜環丁烷-3-基 (oxetan-3-yl) 及 (3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基； R ⁵為氫、烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳基烷基或雜芳基，其中雜環烷基烷氧基、雜環烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳基烷基及雜芳基係視情況經獨立地選自 R ⁹之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；或 R ⁴及 R ⁵與其所接附的碳原子一起形成視情況經獨立地選自烷基及烷基雜芳基之一個、兩個或三個取代基取代的 5 員至 7 員雜環；各 R ⁹係獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、二烷基胺基羰基、雜環烷基及(雜環烷基)雜環烷基；且條件為 R ⁴及 R ⁵中僅有一者可為氫。 24.如實施例 1 至 23 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、氟、氰基、三氟甲基、甲氧基、甲氧基乙基、二甲基胺基乙基、環丙基羰基、N-嗎啉基乙基、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基、(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基、(2-側氧-1-哌啶基)甲基、雜芳基或雜環烷基，其中雜芳基及雜環烷基係視情況經獨立地選自 R ⁸之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；且各 R ⁸係獨立地選自甲基、氟、氰基、甲基磺醯基、氧雜環丁烷-3-基 (oxetan-3-yl) 及 (3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基。 25.如實施例 1 至 24 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、氟、烷氧基、雜芳基胺基或雜芳基烷基，其中雜芳基胺基及雜芳基烷基係視情況經 1 個、2 個或 3 個獨立地選自 R ⁸的取代基取代；且各 R ⁸係獨立地選自烷基。 26.如實施例 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、氟、烷氧基、(嗒𠯤-3-基)胺基或(嗒𠯤-3-基)烷基，其中(嗒𠯤-3-基)胺基或(嗒𠯤-3-基)烷基係視情況經 1 個、2 個或 3 個獨立地選自 R ⁸的取代基取代；且各 R ⁸係獨立地選自烷基。 27.如實施例 1 至 26 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、氟、甲氧基、(嗒𠯤-3-基)胺基或(嗒𠯤-3-基)烷基，其中(嗒𠯤-3-基)胺基或(嗒𠯤-3-基)烷基係視情況經甲基取代。 28.如實施例 1 至 27 中任一項之化合物，其中取代基 R ⁴之雜環烷基係選自哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、2,3-二氫嗒𠯤基[4,5-b][1,4]㗁𠯤基、吡咯啶基、2-側氧-嘧啶基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛基及氧雜環丁烷；且其中取代基 R ⁴之雜芳基係選自嗒𠯤基及吡啶基。 29.如實施例 1 至 28 中任一項之的化合物，其中取代基 R ⁴之雜環烷基係選自 4-哌啶基、哌𠯤-1-基、吡咯啶-3-基、2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-基、吡咯啶-1-基、2-側氧-嘧啶-4-基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基及氧雜環丁烷-3-基；且其中取代基 R ⁴之雜芳基係選自嗒𠯤-3-基及3-吡啶基。 30.如實施例 1 至 29 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫。 31.如實施例 1 至 29 中任一項之化合物，其中 R ⁴為烷氧基。 32.如實施例 1 至 29 中任一項之化合物，其中 R ⁴為甲氧基。 33.如實施例 1 至 32 中任一項之化合物，其中 R ⁵為氫、烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳基烷基或雜芳基，其中雜環烷基烷氧基、雜環烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳基烷基及雜芳基係視情況經獨立地選自 R ⁹的 1 個、2 個或 3 個取代基取代；且其中各 R ⁹係獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、二烷基胺基羰基、雜環烷基及(雜環烷基)雜環烷基。 34.如實施例 1 至 32 中任一項之化合物，其中 R ⁵為氫、甲氧基、2-N-嗎啉基乙氧基、(嗒𠯤-3-基)胺基、(嗒𠯤-3-基)烷基、吡唑-4-基、(2-氧代-3-吡啶基)胺基，其中(嗒𠯤-3-基)胺基、(嗒𠯤-3-基)烷基、吡唑-4-基及(2-側氧-3-吡啶基)胺基係視情況經獨立地選自 R ⁹的 1 個、2 個或 3 個取代基取代；且其中各 R ⁹係獨立地選自甲基、氟、鹵素、二甲基胺基羰基、雜環烷基及(雜環烷基)雜環烷基。 35.如實施例 1 至 34 中任一項之化合物，其中 R ⁵為視情況經烷基取代的 (嗒𠯤基-3-基)胺基。 36.如實施例 1 至 22 中任一項之化合物，其中 R ⁴及 R ⁵與其所接附的碳原子一起形成視情況經獨立地選自烷基、氰基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基及烷基雜芳基之一個、兩個或三個取代基取代的 5 員至 7 員雜環。 37.如實施例 1 至 22 中任一項之化合物，其中 R ⁴及 R ⁵與其所接附的碳原子一起形成視情況經獨立地選自烷基及烷基雜芳基之一個、兩個或三個取代基取代的 5 員至 7 員雜環。 38.如實施例 1 至 36 中任一項之化合物，條件為 R ⁴及 R ⁵中僅有一者可為氫。 39.如實施例 1 至 38 中任一項之式 (I) 化合物，其選自 2-(2-氯-苯氧基)-6-(5,6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-菸鹼醯胺； 6-(5,6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-2-苯基胺基-菸鹼醯胺； 2-[[3-胺基-1-(3-噻吩基)丙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[(3-胺基-1-苯基-丙基)胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-苯基乙基胺基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(苄基胺基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-噻吩基甲基胺基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[(4-氯苯基)甲基胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[2-(3-氯苯基)乙基胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[[2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[[3-胺基-1-(3-氯苯基)丙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[[2-胺基-1-(3-噻吩基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯； 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-側氧哌啶-1-基)菸鹼酸甲酯； 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-側氧吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯； 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(哌啶-1-基)菸鹼酸； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-N-乙基-吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-N-甲基-吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-N-環丙基-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯； 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2,4-二甲氧基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮； 1-[3-乙醯基-6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,2-f]苯并咪唑-3-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-f]苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (3R,5S)-1-[3-甲醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； (3R,5S)-1-[3-甲醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-[6-酮基-7,7-二甲基-5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)吡咯并[2,3-f]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-甲醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-[5-[(2-酮基-1-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-[5-(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-吡咯啶-2-基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；及 1-[3-甲醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；或其醫藥上可接受之鹽。 40.如實施例 1 至 38 中任一項之式 (I) 化合物，其選自 2-(2-氯-苯氧基)-6-(5,6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-菸鹼醯胺； 6-(5,6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-2-苯基胺基-菸鹼醯胺； 2-[[3-胺基-1-(3-噻吩基)丙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[(3-胺基-1-苯基-丙基)胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-苯基乙基胺基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(苄基胺基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-噻吩基甲基胺基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[(4-氯苯基)甲基胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[2-(3-氯苯基)乙基胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[[2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[[3-胺基-1-(3-氯苯基)丙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[[2-胺基-1-(3-噻吩基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯； 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-側氧哌啶-1-基)菸鹼酸甲酯； 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-側氧吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯； 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(哌啶-1-基)菸鹼酸； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-N-乙基-吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-N-甲基-吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-N-環丙基-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯； 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；及 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；或其醫藥上可接受之鹽。 41.如實施例 1 至 38 中任一項之式 (I) 化合物，其選自 2-(2-氯-苯氧基)-6-(5,6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-菸鹼醯胺； 6-(5,6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-2-苯基胺基-菸鹼醯胺； 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-苯基乙基胺基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[[2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺；及 2-[[2-胺基-1-(3-噻吩基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。 42.如實施例 1 至 38 中任一項之式 (I) 化合物，其選自 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺；及 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；或其醫藥上可接受之鹽。 43.如實施例 1 至 38 中任一項之式 (I) 化合物，其選自 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (3R,5S)-1-[3-甲醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈；及 1-[3-甲醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；或其醫藥上可接受之鹽。 44.一種製備如實施例 1 至 43 中任一項之化合物的方法，其包含下列步驟中之一者： (a) 在鈀催化劑及鹼的存在下，將式 (B1) 或 (B2) 化合物 (B1) 或 (B2) 與胺進行反應； (b) 在鹼的存在下，將式 (C1) 化合物 (C1) 與式 (C2) 化合物 (C2) 進行反應； (c) 在鹼的存在下，將式 (D1) 化合物 (D1) 與胺進行反應；或 (d) 在鹼及鈀催化劑的存在下，將式 (D1) 化合物與式 (D2) 化合物進行反應，其中 D2 係選自 (i) 視情況經取代的芳基硼酸或酯，及 (ii) 視情況經取代的雜芳基硼酸或酯；其中 A1、R ¹、R ²、R ³、R ⁴及 R ⁵如實施例 1 至 43 中任一項中所定義，R ^a為烷基或環烷基，R ^b為氫或烷基，R ^c為烷基或環烷基，且 X 為鹵素。 45.如實施例 1 至 43 中任一項之化合物，其根據如實施例 44 之方法製造。 46.如實施例 1 至 43 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。 47.一種醫藥組成物，其包含如實施例 1 至 43 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，及治療惰性載劑。 48.一種如實施例 1 至 43 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥狀硬化、第 2 型糖尿病或腎小球性腎炎之用途。 49.一種如實施例 1 至 43 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備之用途，該藥物用於供治療或預防類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥狀硬化、第 2 型糖尿病或腎小球性腎炎用。 50.一種如實施例 1 至 43 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥狀硬化、第 2 型糖尿病或腎小球性腎炎。 51.一種治療或預防類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥狀硬化、第 2 型糖尿病或腎小球性腎炎之方法，該方法包含向有此需要之患者投予有效量之如請求項 1 至 43 中實施例之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。

Claims

一種式 (I) 化合物 (I) 其中 R ¹為氫或烷氧基； R ²為氫、烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、鹵烷基胺基、環烷基胺基、羥基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基或鹵烷氧基； A1 為 -O-、-NR ⁶- 或鍵； R ⁶為氫或烷基； R ³為烷基、鹵烷基、羥基烷基、雜環烷基、雜芳基、苯基、雜芳基烷基、苯基烷基、環烷基、環烷基烷基、(胺基)(苯基)烷基、(胺基)(鹵代苯基)烷基或(胺基)(雜芳基)烷基，其中雜環烷基、雜芳基、苯基、雜芳基烷基、苯基烷基、環烷基及環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁷之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；各 R ⁷係獨立地選自烷氧基、烷基胺基、烷基、胺基羰基、胺基、氰基、環烷基胺基、鹵烷基、鹵代環烷基、鹵素、雜芳基、羥基羰基胺基、烷氧基烷基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、胺基羰基、羥基、環烷基烷基、鹵烷氧基、雜環烷基及環烷基； R ⁴為氫、烷基、鹵素、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基、烷基胺基、烷基胺基烷基、環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基或雜環烷基烷基；其中環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基及雜環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁸之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；各 R ⁸係獨立地選自烷基、鹵素、氰基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基、雜環烷基及烷氧基雜環烷基烷基； R ⁵為氫、烷基、鹵素、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基、烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基磺醯基、環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基或雜環烷基烷基；其中環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基及雜環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁹之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；或 R ⁴及 R ⁵與其所接附的碳原子一起形成視情況經獨立地選自烷基、氰基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基及烷基雜芳基之一個、兩個或三個取代基取代的 5 員至 7 員雜環；各 R ⁹係獨立地選自烷氧基、鹵素、二烷基胺基羰基、烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基雜環烷基烷基、烷氧基雜環烷基羰基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、羥基、烷基雜環烷基、烷基雜環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷基磺醯基、(烷基)雜環烷基、烷基雜環烷基氧基、雜環烷基雜環烷基、(雜環烷基)雜環烷基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) ₇-、烷基胺基羰基及氰基；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項 1 之化合物，其中 R ¹為氫或甲氧基。
如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R ²為氫、甲基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、三氟甲基、三氟甲基胺基、環丙基胺基、羥基或甲氧基。
如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，其中 R ²為胺基或烷基。
如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 A1 為 -O- 或鍵。
如請求項 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R ³為烷基、鹵烷基、雜環烷基、雜芳基、苯基、苯基烷基、(胺基)(苯基)烷基、(胺基)(鹵代苯基)烷基或(胺基)(雜芳基)烷基，其中雜環烷基、雜芳基、苯基、雜芳基烷基及苯基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁷之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；且其中各 R ⁷係獨立地選自鹵素、烷基、氰基、烷氧基及鹵烷基。
如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，其中 R ³為甲基二氟丙基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基、3-胺基-1-苯基-丙基、3-胺基-1-(3-噻吩基)丙基、2-噻吩基甲基、雜環烷基或雜芳基，其中雜環烷基、雜芳基、苯基、苯基甲基及苯基乙基係視情況經獨立地選自 R ⁷之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；且其中各 R ⁷係獨立地選自氯、甲基、氰基、甲氧基及二氟甲基。
如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、鹵素、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基、烷基胺基、烷基胺基烷基、環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基或雜環烷基烷基；其中環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基及雜環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁸之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；各 R ⁸係獨立地選自烷基、鹵素、氰基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基、雜環烷基及烷氧基雜環烷基烷基； R ⁵為氫、鹵素、氰基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基、烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基磺醯基、環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基或雜環烷基烷基；其中環烷基、環烷基胺基、環烷基氧基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜芳基胺基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷基胺基、雜環烷基氧基及雜環烷基烷基係視情況經獨立地選自 R ⁹之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；或 R ⁴及 R ⁵與其所接附的碳原子一起形成視情況經獨立地選自烷基、氰基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基及烷基雜芳基之一個、兩個或三個取代基取代的 5 員至 7 員雜環；各 R ⁹係獨立地選自烷氧基、鹵素、二烷基胺基羰基、烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基雜環烷基烷基、烷氧基雜環烷基羰基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、羥基、烷基雜環烷基、烷基雜環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷基磺醯基、(烷基)雜環烷基、烷基雜環烷基氧基、雜環烷基雜環烷基、(雜環烷基)雜環烷基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) ₇-、烷基胺基羰基及氰基；且條件為 R ⁴及 R ⁵中僅有一者可為氫。
如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、氟、氰基、三氟甲基、甲氧基、甲氧基乙基、二甲基胺基乙基、環丙基羰基、N-嗎啉基乙基 (morpholinoethyl)、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基、(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基、(2-側氧-1-哌啶基)甲基、雜芳基或雜環烷基，其中雜芳基及雜環烷基係視情況經獨立地選自 R ⁸之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；各 R ⁸係獨立地選自甲基、氟、氰基、甲基磺醯基、氧雜環丁烷-3-基 (oxetan-3-yl) 及 (3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基； R ⁵為氫、烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳基烷基或雜芳基，其中雜環烷基烷氧基、雜環烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳基烷基及雜芳基係視情況經獨立地選自 R ⁹之 1 個、2 個或 3 個取代基取代；或 R ⁴及 R ⁵與其所接附的碳原子一起形成視情況經獨立地選自烷基及烷基雜芳基之一個、兩個或三個取代基取代的 5 員至 7 員雜環；各 R ⁹係獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、二烷基胺基羰基、雜環烷基及(雜環烷基)雜環烷基；且條件為 R ⁴及 R ⁵中僅有一者可為氫。
如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫。
如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R ⁵為視情況經烷基取代的嗒𠯤(pyridazin)-3-基。
如請求項 1 至 11 中任一項之式 (I) 化合物，其選自 2-(2-氯-苯氧基)-6-(5,6-二甲氧基-苯并咪唑 (benzoimidazol)-1-基)-菸鹼醯胺； 6-(5,6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-2-苯基胺基-菸鹼醯胺； 2-[[3-胺基-1-(3-噻吩基)丙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑 (dimethoxybenzimidazol)-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[(3-胺基-1-苯基-丙基)胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-苯基乙基胺基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(苄基胺基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-(2-噻吩基甲基胺基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[(4-氯苯基)甲基胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[2-(3-氯苯基)乙基胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[[2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[[3-胺基-1-(3-氯苯基)丙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-[[2-胺基-1-(3-噻吩基)乙基]胺基]-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯； 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-側氧哌啶-1-基)菸鹼酸甲酯； 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-側氧吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯； 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(哌啶-1-基)菸鹼酸； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-N-乙基-吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-N-甲基-吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-N-環丙基-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-(2-N-嗎啉基乙氧基 (morpholinoethoxy))苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(2,2-二氟-1-甲基-乙氧基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯； 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2,4-二甲氧基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮； 1-[3-乙醯基-6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,2-f]苯并咪唑-3-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-f]苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (3R,5S)-1-[3-甲醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； (3R,5S)-1-[3-甲醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-[6-酮基-7,7-二甲基-5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)吡咯并[2,3-f]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-甲醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-[5-[(2-酮基-1-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-[5-(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-吡咯啶-2-基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；及 1-[3-甲醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；或其醫藥上可接受之鹽。
一種製備如請求項 1 至 12 中任一項之化合物的方法，其包含下列步驟中之一者： (a) 在鈀催化劑及鹼的存在下，將式 (B1) 或 (B2) 化合物 (B1) 或 (B2) 與胺進行反應； (b) 在鹼的存在下，將式 (C1) 化合物 (C1) 與式 (C2) 化合物 (C2) 進行反應； (c) 在鹼的存在下，將式 (D1) 化合物 (D1) 與胺進行反應；或 (d) 在鹼及鈀催化劑的存在下，將式 (D1) 化合物與式 (D2) 化合物進行反應，其中 D2 係選自 (i) 視情況經取代的芳基硼酸或酯，及 (ii) 視情況經取代的雜芳基硼酸或酯；其中 A1、R ¹、R ²、R ³、R ⁴及 R ⁵如請求項 1 至 12 中任一項中所定義，R ^a為烷基或環烷基，R ^b為氫或烷基，R ^c為烷基或環烷基，且 X 為鹵素。
如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，其根據如請求項 13 之方法製造。
如請求項 1 至 12 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。
一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 12 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，及治療惰性載劑。
一種如請求項 1 至 12 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥狀硬化、第 2 型糖尿病或腎小球性腎炎之用途。
一種如請求項 1 至 12 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥狀硬化、第 2 型糖尿病或腎小球性腎炎。
如請求項 1 至 12 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥狀硬化、第 2 型糖尿病或腎小球性腎炎。
一種治療或預防類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥狀硬化、第 2 型糖尿病或腎小球性腎炎之方法，該方法包含向有此需要之患者投予有效量之如請求項 1 至 12 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如前文所述之本發明。