TW202312880A - 製造二芳基異咢唑林衍生物之製程 - Google Patents
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Abstract
本揭示案提供製得鏡像異構純的式(1)化合物之製程，
Description
本專利申請案主張2021年8月11日提交之美國臨時專利申請案第63/231,858號及2022年2月3日提交之美國臨時專利申請案第63/306,240號之優先權，其中之每一者之揭示內容全部併入本文。
5-[(5S)-4,5-二氫-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-3-異咢唑基]-3-甲基-N-[2-側氧基-2-[(2-丙炔-1-基)胺基]乙基]-2-噻吩甲醯胺為以下展示之式(1)化合物
(1)
該化合物為二芳基異咢唑啉衍生物並且可用於害蟲防治，尤其防治體外寄生蟲。式(1)化合物抑制昆蟲及蟎蟲γ胺基丁酸(gamma-aminobutyric acid；GABA)閘控之氯化物通道。此抑制阻斷氯離子橫穿細胞膜之轉移，從而導致昆蟲及蟎蟲死亡。具體而言，式(1)化合物可用於治療體外寄生蟲，例如蝨子及跳蚤感染，以及治療及控制包括人在內的動物、包括魚在內的農場動物及包括貓及狗在內的家畜的蜱感染。
在以引用方式併入本文之WO 2016/077158中進一步描述的式(1)化合物屬熟知類別之異咢唑啉衍生物，該等衍生物具有殺昆蟲及殺蟎蟲活性並且可用於農業、林業、草坪、家居、木製品、苗圃作物保護及獸醫領域。例如此等異咢唑啉揭示於以引用方式併入本文的WO 2010/070068及WO2013/079407中。
製造純鏡像異構物為高代價及耗時的。製備另一種異咢唑啉衍生物lotilaner之方法描述於以引用方式併入本文的WO 2014/090918中，其中(S)-鏡像異構物藉由以下過程來製備：藉由使非鏡像異構鹽結晶來拆分如下羧酸：
隨後為外消旋，繼之以藉由形成非鏡像異構鹽來進一步拆分的重複循環。拆分以及外消旋及拆分循環的方法為勞動密集的及高成本的。直接形成所需(S)-鏡像異構物為有利的。直接形成某些5-芳基-5-三氟甲基-4,5-二氫-異咢唑之鏡像異構物在此項技術中為已知的，包括在US2014/0206633、US 2014/0350261、WO 2013/116236、WO 2014/081800、Angew, Chem.Int. Ed.2010，
49，5762-7566，及WO 2017/176948中描述之鏡像異構物，該等文獻中之每一者以引用方式併入。
本發明提供製得式(1)化合物之方法，該方法使用金雞納生物鹼介導不對稱羥胺/烯酮級聯反應，從而避免高成本及勞動密集的拆分及外消旋及進一步拆分之循環。
在一態樣中，本發明係關於製備鏡像異構純的式(1)化合物之過程
(1)，
包括以下步驟
(i)使式(2)化合物與羥胺
其中X選自由鹵素及-C(O)OR
4組成之群，其中R
4為C
1-C
4烷基，及合適鹼及式(3)化合物反應
其中Y
-為陰離子，
R
1選自由氫及甲氧基組成之群，
R
2選自由乙基及乙烯基組成之群，
R
3選自由以下組成之群：視情況經1至5個獨立地選自由硝基、鹵素、胺基、三氟甲基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、及苄氧基組成之群之取代基取代的芳基，及視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、三氟甲基、C
1-C
4烷基、及C
1-C
4烷氧基組成之群之取代基取代的雜芳基，
以便給出式(4)化合物
(ii)將式(4)化合物之X轉化至羧酸以便給出式(5)化合物
(iii)視情況使用選自由C
1-5醇、C
2-5烷基氰、C
3-9烷基酮、C
2-8烷基醚、及C
2-8烷基乙酸酯組成之群之溶劑，並且視情況使用選自由水及C
5-8烴組成之群之反溶劑，使式(5)化合物結晶
及
(iv)使式5化合物與合適胺偶合，其中合適胺為2-胺基-炔丙基-乙醯胺或甘胺酸視情況羧基保護，隨後在需要時被去保護並且與炔丙胺偶合的依序反應所產生的胺。
本發明進一步藉由流程1來示出。在流程1中，所有產物可藉由在此項技術中熟知之技術來分離及純化，諸如萃取、蒸發、研磨、層析、及重結晶。
流程1，步驟1描繪金雞納生物鹼介導不對稱羥胺/烯酮級聯反應，該反應在式(3)化合物存在下，使用式(2)化合物，其中X選自由鹵素及-C(O)OR
4組成之群，其中R
4為C
1-C
4烷基，以及羥胺及合適鹼，以便給出鏡像異構純的式(4)化合物。
熟習此項技術者認識到式(2)化合物以幾何異構物形式存在。在式(2)化合物中，自雙鍵至CF
3基團之鍵結表示此等幾何異構物，包括E-異構物、Z-異構物及其混合物並且本發明涵蓋使用E-異構物、Z-異構物及其任何比率之混合物。尤其較佳式(2)化合物為其中X為氯基或溴基，甚至更佳為溴基的化合物。其他尤其較佳式(2)化合物為其中X為-C(O)OR
4並且R
4選自甲基及乙基，甚至更佳甲基的化合物。尤其較佳式(3)化合物為其中R
1為甲氧基的化合物。
式(3)化合物通常參考式(2)化合物以0.001至10，更通常0.01至1，甚至更通常0.05至0.5之莫耳比來使用。
合適鹼之實例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化銫、磷酸鈉、磷酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、及其類似鹼。在一實施例中，合適鹼選自由以下組成之群：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化銫、磷酸鈉、磷酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、及其混合物。通常，參考式(2)化合物，鹼以1至10，更通常1至5，甚至更通常2至4之莫耳比來使用。當然，熟習此項技術者認識到若羥胺用作鹽，則可使用額外鹼。
在流程1，步驟1中描述之反應在溶劑中執行，諸如低級醇，諸如甲醇、乙醇、及異丙醇，氯化溶劑諸如二氯甲烷及氯仿，醚溶劑諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二異丙基醚及甲基第三丁基醚、第三戊基甲醚、乙基第三丁基醚，芳族溶劑諸如甲苯、氯苯、及三氟甲苯，或烷烴溶劑諸如己烷、庚烷、甲基環己烷、及環己烷；及此等溶劑之混合物。可將水添加至反應。反應通常在-50℃至50℃，更通常-40℃至0℃，更通常-40℃至-10℃，及甚至更通常-30℃至-20℃之溫度下執行，並且一般需要1至48小時。
典型式(3)化合物包括(R)-[(2S)-1-[(3,5-雙-三氟甲基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物、(R)-[(2S)-1-[(3,5-雙-三氟甲基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇氯化物、(R)-[(2S)-1-[(3,5-雙-三氟甲基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(4-喹啉基)甲醇溴化物、(R)-[(2S)-1-[(2,3,5-三氟苯基)甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物、(R)-[(2S)-1-[(3,5-二-第三丁基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物、及(R)-[(2S)-1-[(蒽-9-基)甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物。
流程1，步驟2描繪將式(4)化合物之X轉化至式(5)化合物之羧酸。其中X為鹵素之式(4)化合物可藉由用格任亞試劑將X位置金屬化或與烷基鋰之鹵素-金屬交換並且使金屬化物質與二氧化碳或可製成羧酸之試劑反應來轉化至式(5)化合物。此等反應容易執行並且為熟知的。參見WO 2014/090918。其中X為-C(O)OR
4之式(4)化合物藉由水解來容易地轉化至式(5)化合物。此等反應容易執行並且為熟知的。
流程1，步驟3描繪使式(5)化合物與合適胺(作為式(6)化合物之2-胺基-炔丙基-乙醯胺
(6)，
或甘胺酸視情況羧基保護，隨後在需要時被去保護並且與炔丙胺偶合的依序反應所產生的胺)偶合以便給出式(1)化合物。
羧酸或活化羧酸衍生物諸如酸性鹵化物與胺的此等偶合反應來形成醯胺在此項技術中為熟知的。使用羧基保護甘胺酸、去保護、及與炔丙胺之醯胺偶合同樣容易完成。參見WO 2010/070068及WO 2014/090918。
如本文使用，術語「鏡像異構純的」係指以大於90% (亦即，80%或更大鏡像異構物超越，或e.e.)存在的(S)-鏡像異構物。在一個實施例中，術語「鏡像異構純的」係指以大於92% (亦即，84%或更大e.e.)存在的(S)-鏡像異構物。在一個實施例中，術語「鏡像異構純的」係指以大於94% (亦即，88%或更大e.e.)存在的(S)-鏡像異構物。在一個實施例中，術語「鏡像異構純的」係指以大於95% (亦即，90%或更大e.e.)存在的(S)-鏡像異構物。在一個實施例中，術語「鏡像異構純的」係指以大於96% (亦即，92%或更大e.e.)存在的(S)-鏡像異構物。在一個實施例中，術語「鏡像異構純的」係指以大於97% (亦即，94%或更大e.e.)存在的(S)-鏡像異構物。在一個實施例中，術語「鏡像異構純的」係指以大於98% (亦即，96%或更大e.e.)存在的(S)-鏡像異構物。在一個實施例中，術語「鏡像異構純的」係指以大於99% (亦即，98%或更大e.e.)存在的(S)-鏡像異構物。在一個實施例中，術語「鏡像異構純的」係指以大於99.8% (亦即，99.6%或更大e.e.)存在的(S)-鏡像異構物。
使用反溶劑可為有利的。如在此上下文中使用，「反溶劑」係指相對於選定溶劑，式(5)化合物顯著不太可溶解的溶劑。較佳地，當使用反溶劑時，其可與選定溶劑混溶。
本發明亦提供藉由改良式(5)化合物之鏡像異構純度來表徵的製得鏡像異構純的式(1)異咢唑啉化合物之過程，包括：自C
1-5醇/水來結晶。在一個較佳實施例中，C
1-5醇與水之比率為約9:1 (v/v)。在一個較佳實施例中，C
1-5醇為異丙醇。在甚至更佳實施例中，C
1-5醇為異丙醇並且異丙醇與水之比率為9:1 (v/v)。
本發明亦提供藉由改良式(5)化合物之鏡像異構純度來表徵的製得鏡像異構純的式(1)化合物之過程，包括：自C
3-9烷基酮/水來結晶。在一個較佳實施例中，C
3-9烷基酮與水之比率為約9:1 (v/v)。在一個較佳實施例中，C
3-9烷基酮為丙酮。在甚至更佳實施例中，C
3-9烷基酮為丙酮並且丙酮與水之比率為9:1 (v/v)。
較佳反溶劑為C
5-8烴及水。具體而言，較佳反溶劑選自由水、戊烷、己烷、庚烷、環己烷、及甲基環己烷組成之群。尤其較佳反溶劑為甲基環己烷。選定溶劑及反溶劑之比率並非關鍵的並且通常在2:1至1:6 (v/v)範圍內。
本發明亦提供藉由改良式(5)化合物之鏡像異構純度來表徵的製得鏡像異構純的式(1)異咢唑啉化合物之過程，包括：自C
1-5醇及C
5-8烴來結晶。在一個較佳實施例中，C
1-5醇選自由乙醇及異丙醇組成之群。
本發明亦提供藉由改良式(5)化合物之鏡像異構純度來表徵的製得鏡像異構純的式(1)異咢唑啉化合物之過程，包括：自C
2-8烷基醚及C
5-8烴來結晶。在一個較佳實施例中，C
2-8烷基醚選自由四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃組成之群。
本發明亦提供藉由改良式(5)化合物之鏡像異構純度來表徵的製得鏡像異構純的式(1)異咢唑啉化合物之過程，包括：自C
2-8烷基乙酸酯及C
5-8烴來結晶。在一個較佳實施例中，C
2-8烷基乙酸酯選自由乙酸乙酯及乙酸異丙酯組成之群。
本發明亦提供藉由改良式(5)化合物之鏡像異構純度來表徵的製得鏡像異構純的式(1)異咢唑啉化合物之過程，包括：自C
3-9烷基酮及C
5-8烴來結晶。在一個較佳實施例中，C
3-9烷基酮選自由丙酮及甲基乙基酮組成之群。
如本文使用，術語「鹵素」係指氟、氯、溴、及碘原子。具體而言，術語「鹵素」係指氟、氯、及溴原子。甚至更具體而言，術語「鹵素」係指氯及溴原子。
如涉及Y
-之術語「陰離子」係指帶負電荷的有機或無機基團。例如，Y
-可為甲苯磺酸根、對溴苯磺酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根，及其類似物或可為鹵化物、硫酸根、磷酸根、氫氧化物、四氟化硼、及其類似物。在一個實施例中，Y
-為鹵化物。在一個實施例中，Y
-為氯化物或溴化物。
術語「芳基」係指苯基、萘基、蒽基、及其類似物。在一個實施例中，「芳基」為苯基。在一個實施例中，「芳基」為蒽-9-基。
術語「雜芳基」係指含有至少一個選自由氮、氧、及硫組成之群的雜原子的完全不飽和環，包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、吖啶基、及其類似基團。
術語「C
1-C
4烷基」係指具有一個至四個碳原子的直鏈或分支鏈烷基。
術語「C
1-C
4烷氧基」係指經由氧原子來附接的C
1-C
4烷基。
當與可量測之數值變數結合使用時，術語「約」係指該變數之指示值以及在指示值之實驗誤差內或在指示值之±10%內的該變數之所有值，以較大者為準。
術語「C
1-5醇」係指具有一個至五個碳原子之直鏈或分支鏈烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、1-丁醇、1,3-丙二醇、及其類似醇。
術語「C
2-5烷基氰」係指具有總共兩個至五個碳原子的直鏈或分支鏈烷基氰，例如乙腈、丙腈、及丁腈。
術語「C
3-9烷基酮」係指具有側氧基並且具有總共三個至九個碳原子的直鏈、分支鏈、或環狀烷基，例如丙酮、甲基乙基酮、及環己酮。
術語「C
2-8烷基醚」係指具有總共兩個至八個碳原子的直鏈、分支鏈、或環狀烷基醚，例如乙醚、甲基第三丁基醚、第三-戊基甲基醚、乙基-第三丁基醚、四氫呋喃(tetrahydrofuran；THF)、2-甲基THF、二咢烷、及其類似物。
術語「C
3-8烷基乙酸酯」係指具有總共三個至八個碳的乙酸之直鏈或分支鏈烷基酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、及其類似。
術語「C
5-8烴」係指直鏈、分支鏈、或環狀飽和烷基烴，例如，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環戊烷、環己烷、甲基環己烷及其類似烴。
應瞭解術語「結晶(crystallize)」、「結晶(crystallizing)」及「結晶(crystallization)」係指完全溶解，繼之以不涉及完全溶解的沉澱及製漿過程。製漿過程包括涵蓋在完全溶解之後，在沉澱之後繼續攪拌的過程。
式(1)化合物在此項技術中已知(WO2016/077158)為用於害蟲防治的有價值活性成分。術語「害蟲」包括動物身上及動物體內以及衛生領域中之體內寄生蟲，較佳地體外寄生蟲。體外寄生蟲應理解為尤其為昆蟲、蟎蟲(壁虱及蜱蟲)及魚類寄生甲殼類動物(海虱)。特定害蟲為跳蚤、蜱蟲、壁虱、蒼蠅、蠕蟲、蝨子及甲殼類動物。甚至更特定害蟲為跳蚤、蜱蟲、蝨子及海虱。
如本文描述之動物應理解為包括脊椎動物。在此上下文中，術語脊椎動物應理解為包括例如魚、兩棲動物、爬行動物、鳥類及包括人類在內的哺乳動物。根據本發明之一組較佳脊椎動物包括溫血動物，包括農場動物，例如牛、馬、豬、綿羊及山羊，家禽例如雞、火雞、珍珠雞及鵝，毛皮動物例如水貂、狐狸、絨鼠、兔子等，以及伴侶動物如雪貂、豚鼠、大鼠、倉鼠、貓及狗，以及人類。根據本發明之另一組較佳脊椎動物包括魚，包括鮭科動物，例如鮭魚、鱒魚或白鮭。
式(1)化合物可單獨或以組成物形式來投與。在實務中，化合物通常以組成物形式投與，亦即，與至少一種可接受賦形劑混合投與。任何可接受賦形劑之比例及性質藉由待治療之病症或病狀及其他相關情況、選定投與途徑、及如獸醫及醫藥領域中之常規作法來決定。
本發明藉由以下實例來更進一步說明。實例僅意欲為示例性的並且不意欲以任何方式限制本發明。
實例1
(5S)-3-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑
在氮氣下，在二氯甲烷(100 mL)中，將(Z/E)-1-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯)丁-2-烯-1-酮(1.0 g，2.1 mmol)及(R)-[(2S)-1-[[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(135 mg，0.2138 mmol，0.1 eq.)合併。將溶液在-15℃至-10℃範圍內冷卻並且將羥胺於水中之溶液(386 μL，6.25 mmol，16.2 mol/L，3.0 eq.)及氫氧化鈉(0.70 mL，7.0 mmol，10 M，3.3 eq.)緩慢添加至反應混合物，保持-10℃內部溫度。在-10℃下攪拌7小時之後，將冷卻器關閉並且將反應在室溫下保持攪拌隔夜至完全反應。對掌性HPLC指示90.3% S-異構物及9.7% R-異構物。將反應混合物轉移至圓底燒瓶並且在室溫下，在減壓下濃縮以便給出固體。將固體溶解於乙酸乙酯(3 mL)中並且藉由矽膠自動急驟層析，用EtOAc:己烷(1:1)溶離來純化。在減壓下，在40℃下，將溶劑自含有產物之溶離份中移除以便給出淡黃色固體(0.833 g，81%)。
實例2
(5S)-3-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑
在氮氣下，在二氯甲烷(250 mL)中，將合併(Z/E)1-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯)丁-2-烯-1-酮(10.0 g，20.9 mmol)及(R)-[(2S)-1-[[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(2.14 mmol，0.1 eq.)。將溶液冷卻至-10℃至-15℃之範圍，然後緩慢添加羥胺於水中之溶液(3.9 mL，63.2 mmol，16.2 mol/L，3.0 eq.)及氫氧化鈉(7.0 mL，70 mmol，10 M，3.3 eq.)，將內部溫度保持在-10℃至-15℃之範圍內。在-15℃至-10℃下攪拌18小時之後，然後將反應混合物轉移至圓底燒瓶並且在室溫下在減壓下濃縮以便給出固體。然後在50℃下，將固體溶解於乙醇(90 mL)中，在50℃下攪拌30分鐘(水浴)，然後在攪拌的同時，緩慢逐滴添加水(300 mL)，以便給出懸浮液。將懸浮液過濾並且重結晶重複一次以便給出自由流動固體。固體在25-30℃下在真空爐中乾燥以便提供10.34 g產物。固體藉由對掌性HPLC來評估，指示91.0% S-異構物及9.0% R-異構物。
實例3a
(5S)-3-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑
在二氯甲烷(100 mL)及乙基第三丁基醚(400 mL)中，將(Z/E)1-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯)丁-2-烯-1-酮(50.0 g，104.5 mmol)及(R)-[(2S)-1-[[3,5-雙(第三丁基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(0.11 eq.)合併。反應混合物在30℃下攪拌30分鐘，然後冷卻至-20℃之範圍，然後緩慢添加羥胺於水中之溶液(50%，40 mL，313 mmol，3.0 eq.)及氫氧化鈉(34.5 mL，345 mmol，10 M，3.3 eq.)，將內部溫度保持於-15℃至-20℃範圍內。在-15℃至-20℃下，攪拌18小時之後，添加鹽酸水溶液(1N，500 mL)並且將反應混合物在15℃至20℃下攪拌，然後停止攪拌並且在30分鐘之後，將各相分離。有機層用鹽酸水溶液(1N，75 mL)萃取，將層分離並且有機層再次用鹽酸水溶液(1N，100 mL)萃取。分離有機層並且用飽和碳酸氫鈉水溶液(75 mL)萃取並且分離各層並且再次有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)萃取。分離各層並且有機層經硫酸鈉(10 g)乾燥。將有機層過濾，濾餅用乙基第三丁基醚(50 mL)洗滌，然後添加蒙脫石黏土(50 g)並且混合物在10℃至20℃下攪拌。2小時之後，將反應混合物過濾，濾餅用乙基第三丁基醚(50 mL)沖洗並且濾液濃縮至約100 mL，添加兩次THF並且再次濃縮至約100 mL，然後添加THF(150 mL)以便獲得呈THF中之溶液的標題化合物。溶液藉由對掌性HPLC來評估，指示96.5% S-異構物及3.5% R-異構物。
實例3b
3-甲基-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧酸
將(5S)-3-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑(185.0 g，374.8 mmol)於THF中之22%溶液冷卻至0℃至5℃。逐滴添加氯化乙基鎂於THF中之溶液(2 M，300 mL，1.6 eq)，保持內部溫度低於10℃。反應混合物在15℃至20℃下攪拌2至4小時。然後在穿過濃硫酸(50 mL)之後，在0℃至5℃下將二氧化碳氣體(58 g，3.5 eq)引入表面下。將反應混合物在0℃至5℃下攪拌2小時並且在低於10℃下，逐滴添加8%氯化鈉水溶液(601 g)，隨後在低於0℃下，添加37% HCl水溶液(92.5 g)以便給出標題化合物。
實例4a
(5S)-3-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑
在-30℃下，向冷卻至大約-30℃的丁烯酮溴噻吩(658 g)、(R)-[(2S)-1-[(3,5-二第三丁基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(57 g)、二氯甲烷(1120 g)及甲基第三丁基醚(methyl tert-butyl ether；MTBE)(2586 g)之混合物，添加鹽酸羥胺(261 g)於水(333 g，預冷卻至0℃)中之溶液，隨後亦在-30℃下，添加氫氧化鈉水溶液(32%，548 g)。將反應混合物在-30℃下攪動幾小時直到轉化完成為止。將反應混合物加溫至0-5℃並且轉移至由鹽酸(37%，286 g)，乙醇(468 g)及水(600 g)組成之淬滅溶液。將混合物加溫至40℃，檢查pH為pH=5-6並且將各相分離。有機層在減壓下濃縮並且餾出物用新鮮甲基第三丁基醚置換(2個循環，各自1777 g)。隨後，將混合物暫時地加熱至回流，然後冷卻至-10℃以便觸發催化劑之沉澱。將所得懸浮液過濾並且視情況藉由鹽酸(37%，240 g)、氯化鈉(240 g)及水(1080 g)之溶液來萃取，並且視情況藉由漂白土之過濾床來過濾。濾液用飽和碳酸氫鹽溶液(1200 g)洗滌並且有機層儲存為含有產物(S)-異咢唑溴噻吩之MTBE溶液。
實例4b
3-甲基-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧酸
將自實例4a (MTBE中之(5S)-3-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑)產生之反應混合物饋入反應器並且濃縮。餾出物用新鮮THF置換(2個循環，各自2136 g)。在冷卻至IT-10℃之後，添加氯化乙基鎂(四氫呋喃中之約25%，933 g)。反應完成(HPLC)之後，在-1℃內部溫度下，儘可能快地在表面下方添加氣態二氧化碳(236 g)。將反應混合物在0℃內部溫度下攪拌。反應完成(HPLC)之後，反應混合物藉由在環境溫度下，將其緩慢添加至含有氯化鈉(110 g)，水(2235 g)及37%鹽酸(283 g)之混合物來淬滅。混合及沉澱之後，將各相分離。將有機層濃縮並且餾出物藉由新鮮乙腈來置換(2個循環，各自1915 g)。將反應混合物短暫加溫以便獲得澄清溶液，然後將其冷卻至-10℃。並且產物藉由離心來分離並且用預冷卻乙腈(460 g)來洗滌。濕(S)-異咢唑噻吩羧酸在50℃下，在≤100 mbar下在真空乾燥器中乾燥。乾燥產率為理論產率之82%。純度：100%，對掌性純度，99.8 a%。
實例4c
3-甲基-N-[2-側氧基-2-[(2-丙炔-1-基)胺基]乙基]-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5- (三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧醯胺
S-異咢唑噻吩羧酸乾燥(來自實例4b，10 g)及甲苯(125 g)饋入反應器並且將混合物加熱至110℃。將亞硫醯氯(7.0 g)緩慢給予反應混合物。完成反應之後，將甲苯在NMT 50℃下，在
真空中蒸餾掉並且殘餘物用新鮮二氯甲烷(82.5 g)稀釋。在單獨反應器中，將2-胺基-炔丙基-乙醯胺HCl (3.4 g)懸浮於二氯甲烷(100 g)中並且在環境溫度下添加三乙胺(6.9 g)。所得混合物冷卻至0℃並且在0℃下，在45min之過程中，添加二氯甲烷中之醯基氯反應混合物。在0℃下，將合併反應混合物攪拌額外1-8小時並且轉化率藉由IPC來檢查。
充分轉化(IPC)後，混合物用1M鹽酸(37% HCl (4.8 g)及水(38.7 g)之混合物)，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液(48 g水中之4.2 g碳酸氫鈉)並且最後用水(52.5 g)來萃取。大部分有機層在40℃下，在
真空中移除並且添加
第三丁基甲醚(23.8 g)。混合物在25℃下攪拌並且緩慢添加庚烷(47.6 g)以便使產物沉澱。產物(3-甲基-N-[2-側氧基-2-[(2-丙炔-1-基)胺基]乙基]-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧醯胺)藉由過濾來分離並且用第三丁基甲醚(4.3 g)及庚烷(20.7 g)之混合物來洗滌。產物在45℃下，在
真空中乾燥。產物之結晶可視情況執行。產率：11.2 g. 純度：＞ 98.7%，對掌性純度 ＞ 99.87%。
1H NMR與真實樣品一致。
產物之鏡像異構純度藉由HPLC，使用對掌性管柱(Daicel Chiralpak AS-3R, 150 x 4.6 mm, 3 μm)來決定。在每種情況下，駐留時間(參見下表1)涉及使用包含水/乙腈55:45 (v/v)之混合物的溶劑系統。溶析液在等度模式下，以1.5 ml/min之流動速率來使用。第1圖描繪3-甲基-N-[2-側氧基-2-[(2-丙炔-1-基)胺基]乙基]-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧醯胺產物(底線)之對掌性層析圖重疊。中線描繪3-甲基-N-[2-側氧基-2-[(2-丙炔-1-基)胺基]乙基]-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧醯胺之參考樣品(
亦即，鏡像異構純)之層析圖。頂線描繪3-甲基-N-[2-側氧基-2-[(2-丙炔-1-基)胺基]乙基]-5-[(5R)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧醯胺之參考樣品(
亦即，鏡像異構純)之層析圖。第1圖之峰結果提供於下表1中。
表1
| 保留時間(Retention time)，RT(分鐘) | 面積 | %面積 | 高度(AU) | |
| 1 | 10.914 | 6175934 | 99.87 | 290256 |
| 2 | 13.752 | 8269 | 0.13 | 308 |
第2圖描繪與空白(底線)相比，實例4c之產物(頂線)之HPLC純度。第2圖之產物之峰結果提供於下表2中：表2
| RT(分鐘) | 面積 | %面積 | 高度(AU) | |
| 1 | 6.446 | 1766115 | 98.70 | 1050661 |
| 2 | 7.300 | 23324 | 1.30 | 13764 |
第3圖描繪實例4c之產物(底線)與API參考樣品(頂線)之間的
1H NMR比較。
第4圖描繪實例4c之產物的
1H NMR資料。
實例5
3-甲基-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧酸
將(5S)-3-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑(185.0 g，374.8 mmol)於THF中之22%溶液冷卻至0℃至5℃。逐滴添加氯化乙基鎂於THF中之溶液(2 M，300 mL，1.6 eq)，保持內部溫度低於10℃。反應混合物在15℃至20℃下攪拌2至4小時。然後在穿過濃硫酸(50 mL)之後，在0℃至5℃下將二氧化碳氣體(58 g，3.5 eq)引入表面下。將反應混合物在0℃至5℃下攪拌2小時並且在低於10℃下，逐滴添加8%氯化鈉水溶液(601 g)，隨後在低於0℃下，添加37% HCl水溶液(92.5 g)。
將反應混合物在10℃至15℃下攪拌30分鐘，然後停止攪拌並且30分鐘之後，將各相分離。有機層在真空下濃縮至約370 mL，隨後重複三次添加THF (1850 mL)及在真空下濃縮至約370 mL至555 mL。確認反應混合物乾燥之後，執行添加乙腈(925 mL)，隨後真空濃縮至約555 mL至740 mL的三個循環。將反應混合物加熱至75℃並且在一個小時內，逐漸地冷卻至50℃。在50℃下添加產物種子(1.85 g)並且將反應混合物在50℃下攪拌30分鐘。在三個小時內，使批料逐漸地冷卻至-10℃並且保持在-10℃下兩個小時。將批料過濾並且濾餅用冷乙腈(93至185 mL)洗滌。將濕濾餅在50℃下，在真空中乾燥12小時之後，獲得110 g標題化合物。產物藉由對掌性HPLC來評估，指示＞99.9% S-異構物。
以上提及之產物種子如下製備。將(5S)-3-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑(48.93 g，99.1 mmol)於300mL之THF中之溶液冷卻至0℃至5℃。逐滴添加氯化乙基鎂於THF中之溶液(2 M，80 mL)，保持內部溫度低於10℃。反應混合物在15℃至20℃下攪拌2至4小時。然後在穿過濃硫酸(50 mL)之後，在0℃至5℃下將二氧化碳氣體(25 g，3.5 eq)引入表面下。將反應混合物在0℃至5℃下攪拌6小時並且在低於10℃下，逐滴添加5%氯化鈉水溶液(157 g)，隨後在低於0℃下，添加37% HCl水溶液(25 g)。將反應混合物在10℃至15℃下攪拌30分鐘，然後停止攪拌並且30分鐘之後，將各相分離。將有機層濃縮以便移除溶劑。將50ml庚烷添加至混合物，然後移除溶劑。在40℃下，將粗產物溶解於50mL之EA及100mL之庚烷中。將額外1000mL庚烷緩慢地逐滴饋入混合物中。然後在40℃下，將混合物攪拌15h。將混合物過濾並且獲得濕濾餅。在20℃下，濕濾餅藉由丙酮來制漿。將混合物過濾並且濕濾餅在50℃下，在真空中乾燥3h以便提供9.7g產物。產物藉由對掌性HPLC來評估，指示＞99.9% S-異構物。
實例6
3-甲基-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧酸
在甲苯(120 mL)中，將2-溴基-3-甲基-5-乙醯噻吩(20 g)、對甲苯磺酸一水化物(2.3 g)、及乙二醇(11.3 g)合併，並且伴以攪拌，加熱至115℃歷時12小時，同時使用Dean-Stark捕集器來收集水。然後將反應混合物冷卻並且用飽和碳酸氫鈉水溶液(40 mL)淬滅。分離有機層並且用水(40 mL)洗滌兩次並且在60℃下，在真空中濃縮以便給出2-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-2-甲基-1,3-二氧戊環。
將2-(5-溴基-4-甲基-2-噻吩基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(25.2 g)及THF (50 mL)合併，並且在冰/水浴中冷卻。伴以攪拌，添加THF中之氯化乙基鎂(2.0 M，75 mL)，同時使用冰/水浴，將溫度保持在10℃至30℃。然後將反應混合物加溫至環境溫度。90分鐘之後，反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃至5℃並且在5℃至14℃下，將氣態二氧化碳在表面下鼓泡至反應物中歷時30分鐘。允許反應混合物加溫至環境溫度並且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃至10℃並且在10℃至35℃下，添加75 mL飽和鹽水溶液。然後，使用37% HCl水溶液，將pH調整至約pH 1。添加乙酸乙酯(50 mL)及水(25 mL)並且攪拌反應混合物。將水層分離並且有機層用飽和鹽水溶液(3 X 50 mL)洗滌。經洗滌有機層在40℃下，在真空中濃縮以便給出呈紅色油性產物之3-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)噻吩-2-羧酸(19.2 g)，該產物在環境溫度下儲存期間固化。MS: ESI+ 228.96; ESI-: 226.98。
將3-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)噻吩-2-羧酸(19.2 g)、碳酸鉀(24.9 g)及60 mL二甲基甲醯胺(DMF)合併。使用冰/水浴，將反應混合物冷卻至0-5℃並且然後逐滴添加碘化甲烷(13.1 mL)，同時將溫度保持於0-5℃下。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後冷卻至0℃至10℃並且用水(180 mL)及乙酸乙酯(180 mL)淬滅。將水層分離並且有機層用水(2 X 60 mL)及鹽水溶液(60 mL)洗滌。然後，有機層在40℃下，在真空中蒸發以便給出呈紅色油產物之3-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(21.3 g)。MS: ESI+ 243.00。
將對甲苯磺酸一水化物(1.7 g)、3-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(21.3 g)、丙酮(140 mL)及水(14 mL)合併，並且在35℃下攪拌2小時，然後冷卻至20℃。然後添加碳酸氫鈉(1.5 g)並且將反應混合物在20℃下攪拌10分鐘。然後，混合物在40℃下，在真空中濃縮以便給出殘餘物。殘餘物用200 mL乙酸乙酯溶解並且用水(50 mL)洗滌。分離各層並且有機層用水(2 X 50 mL)洗滌。有機層在40℃下，在真空中濃縮以便給出殘餘物，該殘餘物藉由急驟層析，使用MTBE於正庚烷(0-15% v/v)中之混合物來純化以便給出5-乙醯基-3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(4.9 g)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 2.51 (d, J=5.87 Hz, 6 H) 3.85 (s, 3 H) 7.43 (s, 1 H).
13C NMR (126 MHz, CDCl
3) δ ppm 15.85 (s, 1 C) 26.80 (s, 1 C) 52.06 (s, 1 C) 76.74 (s, 1 C) 77.00 (s, 1 C) 77.26 (s, 1 C) 132.65 (s, 1 C) 135.25 (s, 1 C) 145.37 (s, 1 C) 146.02 (s, 1 C) 162.57 (s, 1 C) 190.78 (s, 1 C)。
將5-乙醯基-3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(4.1 g)、2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮(5.74 g)、三乙胺(8.4 mL)及MTBE (41 mL)合併並且將反應混合物在約57℃下加熱。3小時之後，將反應混合物冷卻至環境溫度並且攪拌12小時。然後將反應混合物冷卻至0-5℃並且逐滴添加亞硫醯氯(2.3 mL)，同時將溫度保持於0-10℃下。然後將反應混合物加溫至環境溫度並且攪拌隔夜。然後，混合物用MTBE(45 mL)稀釋並且冷卻至0-5℃。逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液(45 mL)及水(45 mL)之混合物。然後，反應混合物與乙酸乙酯(60 mL)合併並且分離各層。水層用乙酸乙酯(41 mL)萃取並且將有機層合併，並且用鹽水溶液(2 X 40 mL)洗滌。然後有機層在真空中，在30℃至40℃下蒸發以便給出殘餘物。殘餘物懸浮於乙醇(50 mL)中，攪拌1小時然後冷卻至0℃至5℃。伴以攪拌，在0℃至5℃下逐滴添加水(50 mL)並且將混合物攪拌3小時以便給出固體。固體藉由過濾來收集，用預冷卻1:3乙醇/水混合物(2 X 10 mL)來洗滌及在真空下，在35℃至40℃下乾燥以便給出呈棕色固體之3-甲基-5-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯)丁-2-烯醯]噻吩-2-羧酸甲酯(8.43 g)。E/Z比率：77:23 (藉由
1H NMR)。
將3-甲基-5-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯)丁-2-烯醯]噻吩-2-羧酸甲酯(500 mg)、(R)-[(2S)-1-[[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69 mg)、及DCM(50 mL)合併並且冷卻-10至-15℃。經由注射器，逐滴添加氫氧化鈉水溶液(10 N, 0.33 mL)及羥胺水溶液(50%, 0.223 mL)之預冷卻混合物，同時將溫度保持於-10℃至-15℃下。5小時之後，緩慢添加鹽酸水溶液(2 N，25 mL)並且然後將反應混合物加溫至10°至15℃。然後將各層分離並且有機層用水(2X, 25 mL)洗滌並且在50℃下，在真空中蒸發以便給出3-甲基-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧酸甲酯(640 mg)，該產物無需進一步純化即帶到下一次步驟。
3-甲基-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧酸甲酯(640 mg)連續地與THF (5 mL)合併兩次並且蒸發以便給出殘餘物，該殘餘物與THF (4.2 mL)、水(1.6 mL)、及氫氧化鈉水溶液(10 N，0.22 mL)合併。然後，伴以攪拌將反應混合物加熱至60℃。在4小時之後，蒸發反應混合物至接近乾燥以便給出殘餘物，該殘餘物在乙酸乙酯(50 mL)與鹽酸水溶液(0.5 N HCl，25 mL)之間分溶。分離各層並且有機層用水(2X 25 mL)洗滌並且在50℃下，在真空中蒸發以便給出殘餘物。殘餘物與甲苯(5 mL)合併，然後在60℃下，在真空中蒸發以便給出呈泡沫狀固體之標題化合物(450 mg) S/R比率：89:11。
1H NMR (500 MHz, CDC
3) δ ppm 2.53 - 2.60 (m, 3 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 4.03 - 4.12 (m, 1 H) 7.12 - 7.14 (m, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H)。
實例7
3-甲基-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基] 噻吩-2-羧酸甲酯
將3-甲基-2-噻吩羧酸(2.5 g)及THF (5 mL)在環境溫度下合併，然後經由注射器在15分鐘內，添加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物(THF中之50 mL 0.94 M)，同時將溫度控制在低於45℃。反應混合物在25℃下攪拌1小時，然後經由注射器添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(5.0 mL)，同時將溫度控制在低於40℃。在環境溫度下攪拌約90分鐘之後，將反應混合物冷卻至0-5℃並且添加鹽酸水溶液(2M，100 mL)，同時將溫度控制在低於45℃。添加MTBE (100 mL)，分離各層並且水層用MTBE (50 mL)萃取。合併有機層用鹽水溶液(2 X 25 mL)洗滌，然後在45℃下，在真空中蒸發以便給出呈黃色固體之5-乙醯基-3-甲基-噻吩-2-羧酸(4.8 g)。
5-乙醯基-3-甲基-噻吩-2-羧酸(4.8 g)與碳酸鉀(3.0 eq)及DMF (30 mL)合併，然後逐滴添加碘化甲烷(2.5 eq)。45分鐘之後，伴以混合，添加水(90 mL)及MTBE (120 mL)，然後分離各層並且水層用MTBE (60 mL)萃取。合併有機層用水(2 x 30 mL)洗滌，然後在55℃下，在真空中蒸發以便給出5-乙醯基-3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(4.5 g)。
將5-乙醯基-3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(4.5 g)、2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮(3.66 g)、三乙胺(2.9 mL)及MTBE (30 mL)合併並且將反應混合物在約60℃下加熱。6.5小時之後，添加額外三乙胺(2.0 mL)並且在60℃下繼續加熱3小時。將反應混合物冷卻至0℃至5℃並且逐滴添加亞硫醯氯(1.7 mL)，同時將溫度保持在低於12℃。然後將反應混合物加溫至環境溫度並且攪拌1小時，然後用MTBE (30mL)稀釋，然後冷卻至10℃，隨後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)及水(30 mL)之混合物。將層分離，且用MTBE (30 mL)萃取水層。合併有機層用鹽水溶液(2 X 30 mL)洗滌，然後在真空中，在30℃至40℃下蒸發以便給出殘餘物。殘餘物兩次懸浮於乙醇(30 mL)中並且蒸發至接近乾燥。然後，將殘餘物懸浮於乙醇(30 mL)中並且在0℃至5℃下攪拌1小時以便給出固體。固體藉由過濾來收集，用預冷卻1:3乙醇/水混合物(2 X 10mL)洗滌並且在真空下在40℃下乾燥以便給出3-甲基-5-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯)丁-2-烯醯]噻吩-2-羧酸甲酯(2.54 g)，幾乎純E異構物(藉由
1H NMR)。
將3-甲基-5-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯)丁-2-烯醯]噻吩-2-羧酸甲酯(500 mg)、(R)-[(2S)-1-[[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69 mg)、及DCM(50 mL)合併並且冷卻至-10至-15℃。伴以攪拌，經由注射器，逐滴添加氫氧化鈉水溶液(10 N, 0.33 mL)及羥胺水溶液(50%, 0.223 mL)之預冷卻混合物，同時將溫度保持於-10℃至-15℃下。在-10℃至-15℃下，5小時之後，分析混合物。S/R比率：89:11。
實例8
3-甲基-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧酸甲酯
將3-甲基-5-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯)丁-2-烯醯]噻吩-2-羧酸甲酯(500 mg)、(R)-[(2S)-1-[[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69 mg)、及甲苯/甲基環己烷(1:1 (v/v) 50 mL)合併並且冷卻至-10℃至-15℃。伴以攪拌，經由注射器，逐滴添加氫氧化鈉水溶液(10 N, 0.33 mL)及羥胺水溶液(50%, 0.223 mL)之預冷卻混合物，同時將溫度保持於-10℃至-15℃下。在-10℃至-15℃下，46小時之後，分析混合物。S/R比率：92:8。
實例9
3-甲基-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧酸甲酯
將3-甲基-5-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯)丁-2-烯醯]噻吩-2-羧酸甲酯(500 mg)、(R)-[(2S)-1-[[3,5-雙(第三丁基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69 mg)、及DCM (50 mL)合併並且冷卻至-10至-15℃。伴以攪拌，經由注射器，逐滴添加氫氧化鈉水溶液(10 N, 0.33 mL)及羥胺水溶液(50%, 0.223 mL)之預冷卻混合物，同時將溫度保持於-10℃至-15℃下。在-10℃至-15℃下，18小時之後，分析混合物。S/R比率：81:19。
實例10
3-甲基-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧酸甲酯
將3-甲基-5-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯)丁-2-烯醯]噻吩-2-羧酸甲酯(500 mg)、(R)-[(2S)-1-[[3,5-雙(第三丁基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69 mg)、及DIPE (50 mL)合併並且冷卻至-10至-15℃。伴以攪拌，經由注射器，逐滴添加氫氧化鈉水溶液(10 N, 0.33 mL)及羥胺水溶液(50%, 0.223 mL)之預冷卻混合物，同時將溫度保持於-10℃至-15℃下。在-10℃至-15℃下，18小時之後，分析混合物。S/R比率：88:12。
實例11
3-甲基-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧酸甲酯
將3-甲基-5-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯)丁-2-烯醯]噻吩-2-羧酸甲酯(500 mg)、(R)-[(2S)-1-[[3,5-雙(第三丁基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎寧環-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69 mg)、及二異丙基醚(40 mL)及DCM (10 mL)合併並且冷卻至-10至-15℃。伴以攪拌，經由注射器，逐滴添加氫氧化鈉水溶液(10 N, 0.33 mL)及羥胺水溶液(50%, 0.223 mL)之預冷卻混合物，同時將溫度保持於-10℃至-15℃下。在-10℃至-15℃下，18小時之後，分析混合物。S/R比率：91:9。
出於完整性原因，本揭示案之各種態樣在以下編號條款中闡明。
條款1.一種製得鏡像異構純的式(1)異咢唑啉化合物之過程，包括以下步驟：
(i) 使式(2)化合物與羥胺，其中X選自由鹵素及-C(O)OR
4組成之群，其中R
4為C
1-C
4烷基，及合適鹼及式(3)化合物反應，其中Y
-為陰離子，R
1選自由氫及甲氧基組成之群，R
2為選自由乙基及乙烯基組成之群，R
3選自由以下組成之群：視情況經1至5個獨立地選自由硝基、鹵素、胺基、三氟甲基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、及苄氧基組成之群之取代基取代的芳基，及視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、三氟甲基、C
1-C
4烷基、及C
1-C
4烷氧基組成之群之取代基取代的雜芳基，
以便給出式(4)化合物；
(ii) 將式(4)化合物之X轉化至式(5)化合物之羧酸；
(iii) 視情況使用選自由C
1-5醇、C
2-5烷基氰、C
3-9烷基酮、C
2-8烷基醚、及C
2-8烷基乙酸酯組成之群之溶劑，並且視情況使用選自由水及C
5-8烴組成之群之反溶劑，使式(5)化合物結晶，及
(iv) 使式5化合物與合適胺偶合，
其中合適胺為2-胺基-炔丙基-乙醯胺或甘胺酸視情況羧基保護，隨後在需要時被去保護並且與炔丙胺偶合的依序反應所產生的胺。
條款2.如條款1之過程，其中合適胺為2-胺基-炔丙基-乙醯胺。
條款3.如條款1之過程，其中合適胺為甘胺酸視情況羧基保護，隨後在需要時被去保護並且與炔丙胺偶合的依序反應所產生的胺。
條款4.如條款1至3中任一項之過程，其中X為鹵素。
條款5.如條款4之過程，其中X為溴基。
條款6.如條款4之過程，其中X為氯基。
條款7.如條款1至3中任一項之過程，其中X為-C(O)OR
4其中R
4為C
1-C
4烷基。
條款8.如條款7之過程，其中R
4為甲基。
條款9.如條款7之過程，其中R
4為乙基。
條款10.如條款1至9中任一項之過程，其中R
1為甲氧基。
條款11.如條款1-10中任一項之過程，其中步驟(i)在-40℃至-10℃之溫度下進行。
條款12.如條款1-10中任一項之過程，其中步驟(i)在-30℃至-20℃之溫度下進行。
條款13.如條款1-10中任一項之過程，其中步驟(i)在約-30℃之溫度下進行。
條款14.如條款1-13中任一項之過程，其中式(2)化合物與羥胺、合適鹼、及式(3)化合物之反應在包含二氯甲烷及醚之溶劑系統存在下進行。
條款15.如條款14之過程，其中醚為甲基第三丁基醚、乙基第三丁基醚、二異丙基醚、或第三戊基甲基醚。
條款16.如條款14之過程，其中醚為甲基第三丁基醚或乙基第三丁基醚。
條款17.如條款1-16中任一項之過程，其中式(4)化合物之鏡像異構物超越大於或等於80%。
條款18.如條款1-16中任一項之過程，其中式(4)化合物之鏡像異構物超越大於或等於93%。
條款19.如條款1-18中任一項之過程，其中發生步驟(iii)。
條款20.如條款19之過程，其中存在(iii)中之反溶劑。
條款21.如條款19或20之過程，其中(iii)中之溶劑為C
1-5醇。
條款22.如條款19或20之過程，其中(iii)中之溶劑為C
2-5烷基氰。
條款23.如條款19或20之過程，其中(iii)中之溶劑為C
3-9烷基酮。
條款24.如條款19或20之過程，其中(iii)中之溶劑為C
2-8烷基醚。
條款25.如條款19或20之過程，其中(iii)中之溶劑為C
2-8烷基乙酸酯。
條款26.如條款21之過程，其中(iii)中之C
1-5醇為異丙醇。
條款27.如條款21之過程，其中(iii)中之C
1-5醇為乙醇。
條款28.如條款22之過程，其中(iii)中之C
2-5烷基氰為乙腈。
條款29.如條款23之過程，其中(iii)中之C
3-9烷基酮為丙酮。
條款30.如條款23之過程，其中(iii)中之C
3-9烷基酮為甲基乙基酮。
條款31.如條款24之過程，其中(iii)中之C
2-8烷基醚為四氫呋喃。
條款32.如條款24之過程，其中(iii)中之C
2-8烷基醚為2-甲基四氫呋喃。
條款33.如條款25之過程，其中(iii)中之C
2-8烷基乙酸酯為乙酸乙酯。
條款34.如條款25之過程，其中(iii)中之C
2-8烷基乙酸酯為乙酸異丙酯。
條款35.如條款19至34中任一項之過程，其中(iii)中之反溶劑為水。
條款36.如條款19至34中任一項之過程，其中(iii)中之反溶劑為C
5-8烴。
條款37.如條款36之過程，其中C
5-8烴為戊烷。
條款38.如條款36之過程，其中C
5-8烴為己烷。
條款39.如條款36之過程，其中C
5-8烴為庚烷。
條款40.如條款36之過程，其中C
5-8烴為環己烷。
條款41.如條款36之過程，其中C
5-8烴為甲基環己烷。
條款42.如條款1-41中任一項之過程，其中式(5)化合物之鏡像異構物超越大於或等於90%。
條款43.如條款1-41中任一項之過程，其中式(5)化合物之鏡像異構物超越大於或等於96%。
條款44.如條款1-41中任一項之過程，其中式(5)化合物之鏡像異構物超越大於或等於98%。
條款45.如條款1-41中任一項之過程，其中式(5)化合物之鏡像異構物超越大於或等於99%。
條款46.如條款1-41中任一項之過程，其中式(5)化合物之鏡像異構物超越大於或等於99.6%。
條款47.如條款1-46中任一項之過程，其中合適鹼選自由以下組成之群：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化銫、磷酸鈉、磷酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、及其混合物。
條款48.如條款1-47中任一項之過程，其中Y
-選自由以下組成之群：甲苯磺酸根、對溴苯磺酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、鹵化物、硫酸根、磷酸根、氫氧化物、及四氟化硼。
條款49.如條款48之過程，其中Y
-為鹵化物。
條款50.如條款49之過程，其中Y
-為氯化物。
條款51.如條款49之過程，其中Y
-為溴化物。
條款52.一種組成物，其包含98%或更大鏡像異構純度之式(1)化合物。
條款53.一種組成物，其包含99%或更大鏡像異構純度之式(1)化合物。
條款54.一種組成物，其包含99.8%或更大鏡像異構純度之式(1)化合物。
無
第1圖描繪3-甲基-N-[2-側氧基-2-[(2-丙炔-1-基)胺基]乙基]-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧醯胺(底線)、5S-鏡像異構物參考樣品(中線)、及5R-鏡像異構物參考樣品(頂線)之對掌性層析圖重疊。
第2圖描繪與空白(底線)相比，3-甲基-N-[2-側氧基-2-[(2-丙炔-1-基)胺基]乙基]-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧醯胺(頂線)之HPLC純度。
第3圖描繪3-甲基-N-[2-側氧基-2-[(2-丙炔-1-基)胺基]乙基]-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧醯胺(底線)與參考樣品(頂線)之間之
1H NMR比較。
第4圖描繪3-甲基-N-[2-側氧基-2-[(2-丙炔-1-基)胺基]乙基]-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯)-5-(三氟甲基)-4H-異咢唑-3-基]噻吩-2-羧醯胺之
1H NMR資料。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記)
無
國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記)
無
Claims (11)
- 一種製得鏡像異構純的式(1)異咢唑啉化合物之製程(1)， 包括以下步驟： (i) 使式(2)化合物與羥胺
其中X選自由鹵素及-C(O)OR 4組成之群，其中R 4為C 1-C 4烷基，及合適鹼及式(3)化合物反應
其中Y -為陰離子， R 1選自由氫及甲氧基組成之群， R 2選自由乙基及乙烯基組成之群， R 3選自由以下組成之群：視情況經1至5個獨立地選自由硝基、鹵素、胺基、三氟甲基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、及苄氧基組成之群之取代基取代的芳基，及視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、三氟甲基、C 1-C 4烷基、及C 1-C 4烷氧基組成之群之取代基取代的雜芳基， 以便給出式(4)化合物
(ii) 將式(4)化合物之X轉化至式(5)化合物之羧酸
， (iii) 視情況使用選自由C 1-5醇、C 2-5烷基氰、C 3-9烷基酮、C 2-8烷基醚、及C 2-8烷基乙酸酯組成之群之溶劑，並且視情況使用選自由水及C 5-8烴組成之群之反溶劑，使式(5)化合物結晶， 及 (iv) 使式5化合物與合適胺偶合， 其中合適胺為2-胺基-炔丙基-乙醯胺或甘胺酸視情況羧基保護，隨後在需要時被去保護並且與炔丙胺偶合的依序反應所產生的胺。
- 如請求項1所述之製程，其中X為溴基。
- 如請求項1所述之製程，其中X為-C(O)OR 4，其中R 4為甲基。
- 如請求項1至3中任一項所述之製程，其中R 1為甲氧基。
- 如請求項1-4中任一項所述之製程，其中合適胺為2-胺基-炔丙基-乙醯胺。
- 如請求項1-4中任一項所述之製程，其中合適胺為甘胺酸視情況羧基保護，隨後在需要時被去保護並且與炔丙胺偶合的依序反應所產生的胺。
- 如請求項1-6中任一項所述之製程，其中式(2)化合物與羥胺、合適鹼、及式(3)化合物之反應在包含二氯甲烷及醚之溶劑系統存在下進行。
- 如請求項1-7中任一項所述之製程，其中式(5)化合物之鏡像異構物超越大於或等於90%。
- 如請求項1-8中任一項所述之製程，其中發生(iii)結晶。
- 如請求項1-8中任一項所述之製程，其中發生(iii)結晶，並且其中式(5)化合物之鏡像異構純度為98%或更大。
- 如請求項1-8中任一項所述之製程，其中發生(iii)結晶，其中溶劑為乙腈，並且其中式(5)化合物之鏡像異構純度為98%或更大。
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