TW202216773A - 識別分選蛋白(sortilin)的抗體 - Google Patents
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Abstract
本發明提供特異性結合分選蛋白之抗體。該等抗體抑制或延遲與顆粒蛋白前體位準變化及相關症狀性惡化相關之病變。
Description
本發明係關於識別分選蛋白(SORTILIN)的抗體。
發明背景
額顳葉型癡呆(FTD)為在美國影響50,000至60,000名個體之早發型癡呆。顆粒蛋白前體(progranulin，PGRN)之大腦位準的減少與額顳葉型癡呆(FTD)之基因形式相關。人類顆粒蛋白前體基因中之異型接合功能損失型突變藉由單倍不足機制引起FTD (Baker, M.等人, 《自然(Nature)》 2006;442:916-9；Cruts, M.等人, 《自然》 2006, 442:920-924)。具有顆粒蛋白前體基因(FTD-GRN)之缺失功能複本及顆粒蛋白前體位準減少約50%的FTD基因形式代表所有FTD群體之大約10%。適當降低顆粒蛋白前體位準之突變增加阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及帕金森氏症(Parkinson's disease)之風險(Sheng, J.等人, 《基因(Gene)》; 2014, 542(2):141-5；Mendsaikhan, A.等人, 《細胞(Cells)》: 2019, 8(3), 230)。顆粒蛋白前體為神經營養/抗炎因子，且缺陷可能破壞微神經膠質細胞與神經元之間的動態平衡且促進神經退化。顆粒蛋白前體亦可在調節溶酶體之形成及功能中起一定作用。
已鑑別分選蛋白(SORT1)為藉由介導其胞吞作用之顆粒蛋白前體位準之調節劑(Carrasquillo, M.M.等人, 《美國人類遺傳學雜誌(Am J Hum Genet)》2010;87(6):890-7；Hu, F.等人, 《神經元(Neuron)》2010;68(4):654-67)。分選蛋白-顆粒蛋白前體相互作用之靶向破壞可增加細胞外顆粒蛋白前體之位準，可能逆轉FTD-GRN患者調節顆粒蛋白前體位準之疾病表現型，該表現型用健康人類中靶向顆粒蛋白前體受體分選蛋白(SORT1)的抗體來報告。舉例而言，Alector之AL001完成階段1且當前在階段2中(參見https://investors.alector.com/ static-files/7418b689-c5b7-43ac-a16a-3c64e1a14e80)。已報告投與抗分選蛋白抗體之健康志願者中的血漿及CSF相對於基線之顆粒蛋白前體增加。分選蛋白亦為用於其他因素(例如神經調壓素)之受體/轉運體。
發明概要
在一個態樣中，本發明提供與抗體5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2競爭結合至人類分選蛋白之經分離之單株抗體。一些抗體與抗體5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2結合至人類分選蛋白上之相同的抗原決定基。
一些抗體包含單株抗體5E20之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中5E20為小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的輕鏈可變區。舉例而言，抗體可以為人類化抗體。
在一些抗體中，CDR的定義選自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia複合型、AbM及Contact之群。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含5E20之三個Kabat/Chothia複合型重鏈CDR (SEQ ID NO: 5至7)且人類化成熟輕鏈可變區包含5E20之三個Kabat/Chothia複合型輕鏈CDR (SEQ ID NO: 11至13)。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含5E20之三個Kabat重鏈CDR (SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7)且人類化成熟輕鏈可變區包含5E20之三個Kabat輕鏈CDR (SEQ ID NO: 11至13)。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含5E20之三個Chothia重鏈CDR (SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 7)且人類化成熟輕鏈可變區包含5E20之三個Chothia輕鏈CDR (SEQ ID NO: 11至13)。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含5E20之三個AbM重鏈CDR (SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 7)且人類化成熟輕鏈可變區包含5E20之三個AbM輕鏈CDR (SEQ ID NO: 11至13)。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含5E20之三個Contact重鏈CDR (SEQ ID NO: 18至20)且人類化成熟輕鏈可變區包含5E20之三個Contact輕鏈CDR (SEQ ID NO: 21至23)。
一些抗體包含具有與SEQ ID NO: 163至169中之任一者至少90%一致之胺基酸序列的人類化成熟重鏈可變區及具有與SEQ ID NO: 173至176中之任一者至少90%一致之胺基酸序列的人類化成熟輕鏈可變區。
在一些抗體中，VH區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：H5由L或V佔據，H40由A或T佔據，H42由G或D佔據，H44由G或R佔據，H49由A佔據，H77由T或S佔據，H83由R或K佔據，H93由S佔據，H94由R佔據。
在一些抗體中，VH區中之位置H49、H93及H94分別由A、S及R佔據。在一些抗體中，VH區中之位置H5、H49、H77、H93及H94分別由V、A、S、S及R佔據。在一些抗體中，VH區中之位置H5、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、R、A、S、S及R佔據。在一些抗體中，VH區中之位置H5、H42、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、D、R、A、S、S及R佔據。在一些抗體中，VH區中之位置H5、H42、H44、H49、H77、H83、H93及H94分別由V、D、R、A、S、K、S及R佔據。在一些抗體中，VH區中之位置H5、H40、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、T、R、A、S、S及R佔據。在一些抗體中，VH區中之位置H5、H40、H42、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、T、D、R、A、S、S及R佔據。
在一些抗體中，VL區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：L11為L或V，L36為L，L44為F，L46為G，L69為A，L85為T或D，L87為F，L100為G或Q，L106為I或K。在一些抗體中，VL區中之位置L36、L44、L46、L69及L87分別由L、F、G、A及F佔據。在一些抗體中，VL區中之位置L11、L36、L44、L46、L69及L87分別由V、L、F、G、A及F佔據。在一些抗體中，VL區中之位置L11、L36、L44、L46、L69、L87、L100及L106分別由V、L、F、G、A、F、Q及K佔據。在一些抗體中，VL區中之位置L11、L36、L44、L46、L69、L85、L87、L100及L106分別由V、L、F、G、A、D、F、Q及K佔據。
一些抗體包含具有與SEQ ID NO: 163至169中之至少一者至少95%一致之胺基酸序列的成熟重鏈可變區及具有與SEQ ID NO: 173至176中之至少一者至少95%一致之胺基酸序列的成熟輕鏈可變區。一些抗體包含具有與SEQ ID NO: 163至169至少98%一致之胺基酸序列的成熟重鏈可變區及具有與SEQ ID NO: 173至176至少98%一致之胺基酸序列的成熟輕鏈可變區。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 163至169中之任一者之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173至176中之任一者之胺基酸序列。
在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 163之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 164之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 165之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 168之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之胺基酸序列。
在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 169之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 163之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 164之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 165之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 168之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列。
在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 169之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 163之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 164之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 165之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 168之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列。
在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 169之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 163之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 164之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 165之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 168之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 169之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之胺基酸序列。
一些抗體包含單株抗體8H24之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中8H24為小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的輕鏈可變區。舉例而言，抗體可以為人類化抗體。
在一些抗體中，CDR的定義選自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia複合型、AbM及Contact之群。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含8H24之三個Kabat/Chothia複合型重鏈CDR (SEQ ID NO: 29至31)且人類化成熟輕鏈可變區包含8H24之三個Kabat/Chothia複合型輕鏈CDR (SEQ ID NO: 35至37)。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含8H24之三個Kabat重鏈CDR (SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 30及SEQ ID NO: 31)且人類化成熟輕鏈可變區包含8H24之三個Kabat輕鏈CDR (SEQ ID NO: 35至37)。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含8H24之三個Chothia重鏈CDR (SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 40及SEQ ID NO: 31)且人類化成熟輕鏈可變區包含8H24之三個Chothia輕鏈CDR (SEQ ID NO: 35至37)。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含8H24之三個AbM重鏈CDR (SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 41及SEQ ID NO: 31)且人類化成熟輕鏈可變區包含8H24之三個AbM輕鏈CDR (SEQ ID NO: 35至37)。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含之三個Contact重鏈CDR8H24 (SEQ ID NO: 42至44)且人類化成熟輕鏈可變區包含8H24之三個Contact輕鏈CDR (SEQ ID NO: 45至47)。
一些抗體包含具有與SEQ ID NO: 180至181中之任一者至少90%一致之胺基酸序列的人類化成熟重鏈可變區及具有與SEQ ID NO: 185至186中之任一者至少90%一致之胺基酸序列的人類化成熟輕鏈可變區。
在一些抗體中，VH區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：H2由A佔據，H12由K或V佔據，H48由I佔據，H67由A佔據，H71由V佔據，H91由F佔據，H108由T佔據。
在一些抗體中，VH區中之位置H2、H48、H67、H71、H91及H108分別由A、I、A、V、F及T佔據。在一些抗體中，VH區中之H2、H12、H48、H67、H71、H91及H108分別由A、V、I、A、V、F及T佔據。在一些抗體中，VL區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：L2為V，L9為L或S，L74為K或T。
在一些抗體中，VL區中之位置L2由V佔據。在一些抗體中，VL區中之位置L2、L9及L74分別由V、S及T佔據。
一些抗體包含具有與SEQ ID NO: 180至181中之至少一者至少95%一致之胺基酸序列的成熟重鏈可變區及具有與SEQ ID NO: 185至186中之至少一者至少95%一致之胺基酸序列的成熟輕鏈可變區。一些抗體包含具有與SEQ ID NO: 180至181至少98%一致之胺基酸序列的成熟重鏈可變區及具有與SEQ ID NO: 185至186至少98%一致之胺基酸序列的成熟輕鏈可變區。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 180至181中之任一者之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 185至186中之任一者之胺基酸序列。
在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 180之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 185之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 180之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 186之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 181之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 185之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 181之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 186之胺基酸序列。
一些抗體包含單株抗體11M14之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中11M14為小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列的輕鏈可變區，除了位置L54可以為L、G或I。舉例而言，抗體可以為人類化抗體。
在一些抗體中，CDR的定義選自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia複合型、AbM及Contact之群。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含11M14之三個Kabat/Chothia複合型重鏈CDR (SEQ ID NO: 53至55)且人類化成熟輕鏈可變區包含11M14之三個Kabat/Chothia複合型輕鏈CDR (SEQ ID NO: 59至61)，除了位置L54可以為L、G或I。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含11M14之三個Kabat重鏈CDR (SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO:55)且人類化成熟輕鏈可變區包含11M14之三個Kabat輕鏈CDR (SEQ ID NO: 59至61)，除了位置L54可以為L、G或I。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含11M14之三個Chothia重鏈CDR (SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 55)且人類化成熟輕鏈可變區包含11M14之三個Chothia輕鏈CDR (SEQ ID NO: 59至61)，除了位置L54可以為L、G或I。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含11M14之三個AbM重鏈CDR (SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 65及SEQ ID NO:55)且人類化成熟輕鏈可變區包含11M14之三個AbM輕鏈CDR (SEQ ID NO: 59至61)，除了位置L54可以為L、G或I。在一些抗體中，人類化成熟重鏈可變區包含11M14之三個Contact重鏈CDR (SEQ ID NO: 66至68)且人類化成熟輕鏈可變區包含11M14之三個Contact輕鏈CDR (SEQ ID NO: 69至71)，除了位置L54可以為L、G或I。
一些抗體包含具有與SEQ ID NO: 190至192中之任一者至少90%一致之胺基酸序列的人類化成熟重鏈可變區及具有與SEQ ID NO: 196至199中之任一者至少90%一致之胺基酸序列的人類化成熟輕鏈可變區。
在一些抗體中，VH區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：H49由A佔據，H80由L或G佔據，H82c由L或G佔據。在一些抗體中，VH區中之位置H49由A佔據。在一些抗體中，VH區中之位置H49及H82c分別由A及G佔據。在一些抗體中，VH區中之位置H49及H80分別由A及G佔據。
在一些抗體中，VL區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：L43為A或S，L48為V，L54為L、G或I，L71為Y，L76為N或S。在一些抗體中，VL區中之位置L48及L71分別由V及Y佔據。在一些抗體中，VL區中之位置L43、L48、L71及L76分別由S、V、Y及S佔據。在一些抗體中，VL區中之位置L43、L48、L54、L71及L76分別由S、V、G、Y及S佔據。在一些抗體中，VL區中之位置L43、L48、L54、L71及L76分別由S、V、I、Y及S佔據。
一些抗體包含具有與SEQ ID NO: 190至192中之至少一者至少95%一致之胺基酸序列的人類化成熟重鏈可變區及具有與SEQ ID NO: 196至199中之至少一者至少95%一致之胺基酸序列的成熟輕鏈可變區。一些抗體包含具有與SEQ ID NO: 190至192至少98%一致之胺基酸序列的成熟重鏈可變區及具有與SEQ ID NO: 196至199至少98%一致之胺基酸序列的成熟輕鏈可變區。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 190至192中之任一者之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 196至199中之任一者之胺基酸序列。
在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 190之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 196之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 190之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 197之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 190之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 198之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 190之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 199之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 191之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 196之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 191之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 197之胺基酸序列。
在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 191之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 198之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 191之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 199之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 192之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 196之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 192之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 197之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 192之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 198之胺基酸序列。在一些抗體中，成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 192之胺基酸序列且成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 199之胺基酸序列。
一些抗體包含單株抗體5M13之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中5M13為小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些抗體中，三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 79至81)所定義且三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 85至87)所定義。
一些抗體包含單株抗體2F18之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中2F18為小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些抗體中，三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 91至93)所定義且三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 97至99)所定義。
一些抗體包含單株抗體2P22之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中2P22為小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些抗體中，三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 103至105)所定義且三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 109至111)所定義。
一些抗體包含單株抗體6B15之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中6B15為小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列的重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些抗體中，三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 115至117)所定義且三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 121至123)所定義。
一些抗體包含單株抗體2C14之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中2C14為小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列的重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些抗體中，三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 127至129)所定義且三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 133至135)所定義。
一些抗體包含單株抗體9N18之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中9N18為小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些抗體中，三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 139至141)所定義且三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 145至147)所定義。
一些抗體包含單株抗體4N2之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中4N2為小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列的重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些抗體中，三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 151至153)所定義且三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 157至159)所定義。
舉例而言，抗體可以為人類化抗體。
抗體可以為完整抗體或結合片段。一些抗體具有人類IgG1同型，而其他抗體可具有人類IgG2或IgG4同型。一些抗體具有融合至輕鏈恆定區之成熟輕鏈可變區及融合至重鏈恆定區之成熟重鏈可變區。一些抗體之重鏈恆定區為天然人類重鏈恆定區之突變形式，該突變形式相對於該天然人類重鏈恆定區與Fcγ受體之結合減少。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之抗體中之任一者及醫藥學上可接受之載劑。在另一態樣中，本發明提供一種核酸，其編碼本文所揭示之抗體中之任一者的重鏈及/或輕鏈。
在又一態樣中，本發明提供人類化任一種本文所描述之非人類抗體之方法，舉例而言小鼠抗體5E20，其中5E20之特徵在於SEQ ID NO: 4之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 10之成熟輕鏈可變區；小鼠抗體8H24，其中8H24之特徵在於SEQ ID NO: 28之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 34之成熟輕鏈可變區；小鼠抗體11M14，其中11M14之特徵在於SEQ ID NO: 52之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 58之成熟輕鏈可變區；小鼠抗體5M13，其中5M13之特徵在於SEQ ID NO: 78之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 84之成熟輕鏈可變區；小鼠抗體2F18，其中2F18之特徵在於SEQ ID NO: 90之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 96之成熟輕鏈可變區；小鼠抗體2P22，其中2P22之特徵在於SEQ ID NO: 102之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 108之成熟輕鏈可變區；小鼠抗體6B15，其中6B15之特徵在於SEQ ID NO: 114之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 120之成熟輕鏈可變區；小鼠抗體2C14，其中2C14之特徵在於SEQ ID NO: 126之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 132之成熟輕鏈可變區；小鼠抗體9N18，其中9N18之特徵在於SEQ ID NO: 138之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 144之成熟輕鏈可變區；或小鼠抗體4N2，其中4N2之特徵在於SEQ ID NO: 150之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 156之成熟輕鏈可變區。此類方法可以涉及選擇一或多種接受體抗體；鑑別欲保留之小鼠抗體之胺基酸殘基；合成編碼人類化重鏈之核酸及編碼人類化輕鏈之核酸，該人類化重鏈包含小鼠抗體重鏈之CDR，該人類化輕鏈包含小鼠抗體輕鏈之CDR；及在宿主細胞中表現核酸以產生人類化抗體。
亦提供產生抗體之方法，例如人類化、嵌合或面飾化形式之5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2。在此類方法中，培養用編碼抗體之重鏈及輕鏈之核酸轉型之細胞，使得細胞分泌抗體。接著可自細胞培養基純化抗體。
產生本文所揭示之抗體中之任一者，例如人類化、嵌合或面飾化形式之5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2的細胞系可藉由將編碼抗體重鏈及輕鏈之載體及可篩選標記引入至細胞中，在選擇具有增加之載體複本數之細胞的條件下繁殖細胞，自所選細胞中分離單個細胞；及儲存自基於抗體產量選擇之單個細胞選殖之細胞。
一些細胞可在選擇性條件下繁殖且篩選天然表現及分泌至少100 mg/L/10
6個細胞/24小時之細胞系。
本發明亦提供增加患有與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症或處於患上該疾病或病症之風險下的個體之顆粒蛋白前體位準的方法，其包含向該個體投與有效劑量之本文所揭示之抗體，由此增加該個體之顆粒蛋白前體位準。
本發明亦提供治療個體之與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症或實現預防該疾病或病症的方法，其包括投與有效劑量之本文所揭示之抗體，且由此治療或實現預防該疾病或病症。一些方法進一步包含檢測個體之顆粒蛋白前體位準。一些方法進一步包含包含監測個體之顆粒蛋白前體位準。
在一些方法中，與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症為額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病(Batten disease)、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症。在一些方法中，與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症為額顳葉型癡呆。
本發明亦提供檢測患有與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症相關的疾病或處於該疾病之風險下之個體之分選蛋白的方法，其包含向個體投與本文所揭示之抗體，及檢測該個體中結合至分選蛋白之抗體。
在另一態樣中，本發明提供一種經分離之單株抗體，其特異性結合至由殘基FTESFLT (SEQ ID NO: 202)組成之肽。在另一態樣中，本發明提供一種經分離之單株抗體，其特異性結合至由殘基ESFL (SEQ ID NO: 203)組成之肽。在另一態樣中，本發明提供一種經分離之單株抗體，其在式E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)模體內之抗原決定基處特異性結合至人類分選蛋白。在另一態樣中，本發明提供一種經分離之單株抗體，其特異性結合至由殘基DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)組成之肽。在另一態樣中，本發明提供一種經分離之單株抗體，其特異性結合至由殘基PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205)組成之肽。
本發明亦提供治療個體之與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症或實現預防該疾病或病症的方法，其包含投與包含SEQ ID NO: 1之至多20個連續胺基酸之分選蛋白肽的免疫原，抗體5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2特異性結合至該肽，其中該肽在個體中誘導特異性結合至分選蛋白之抗體的形成。
較佳實施例之詳細說明
I. 通用
本發明提供結合至分選蛋白之抗體。一些抗體特異性結合至E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)內之抗原決定基。一些抗體特異性結合至包含胺基酸序列FTESFLT (SEQ ID NO: 202，對應於SEQ ID NO: 1之分選蛋白ECD之殘基588至594)或由其組成的肽。一些抗體特異性結合至包含胺基酸序列ESFL (SEQ ID NO: 203，對應於SEQ ID NO: 1之分選蛋白ECD之殘基590至593)或由其組成的肽。一些抗體特異性結合至包含胺基酸序列DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204，對應於SEQ ID NO: 1之分選蛋白ECD之殘基632至643)或由其組成的肽。一些抗體特異性結合至包含胺基酸序列PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205，對應於SEQ ID NO: 1之分選蛋白ECD之殘基663至674)或由其組成的肽。一些抗體在胺基酸序列HYYTILDSGGIIVAIEHSSRPINVIKFSTDEGQCWQTYTFTRDPIY FTGLASEPGARSMNISIWGFTESFLTSQWVSYTIDFKDILER (SEQ ID NO: 210) (對應於分選蛋白之殘基523至610)內結合。一些抗體特異性結合至先前序列內之肽。此序列內之肽包括包含TGL、FTESFLTSQW (SEQ ID NO: 211)或LTSQW (SEQ ID NO: 212)之胺基酸序列。本發明之例示性抗體為5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18及4N2。本發明之一些抗體用於治療、抑制進展或延遲與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症。雖然實施本發明不需要理解機制，但細胞外顆粒蛋白前體位準之增加可由於抗體結合分選蛋白等之機制而出現。本發明之抗體或誘導此類抗體之試劑可用於治療或實現預防額顳葉型癡呆及與顆粒蛋白前體位準變化相關之其他疾病及病症的方法，該等疾病及病症包括阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病(一種類型之神經性類蠟脂褐質病(NCL))、神經退化性病症及與衰老相關之神經退化性病症。與衰老相關之神經退化性病症傾向於以不可逆方式發展且通常與一或多個衰老生物標誌有關：基因體不穩定性、端粒耗損、表觀遺傳改變、蛋白質穩態損失、粒線體功能障礙、細胞衰老、失調營養素感測、幹細胞耗盡及改變之細胞間通信(參見例如Hou, Y.等人，2019，《自然神經學評述(Nature Reviews Neurology) 15，第565頁至第581頁)。
II. 目標分子
除非另外自上下文顯而易見，否則提及分選蛋白意謂包括所有同功異型物(包括可溶性形式)之天然人類形式，無論是否存在轉譯後修飾(例如磷酸化、糖基化或乙醯化)。分選蛋白之細胞外域之胺基酸序列如下文所指示。
MERPWGAADGLSRWPHGLGLLLLLQLLPPSTLSQDRLDAPPPPAAPLPRWSGPIGVSWGLRAAAAGGAFPRGGRWRRSAPGEDEECGRVRDFVAKLANNTHQHVFDDLRGSVSLSWVGDSTGVILVLTTFHVPLVIMTFGQSKLYRSEDYGKNFKDITDLINNTFIRTEFGMAIGPENSGKVVLTAEVSGGSRGGRIFRSSDFAKNFVQTDLPFHPLTQMMYSPQNSDYLLALSTENGLWVSKNFGGKWEEIHKAVCLAKWGSDNTIFFTTYANGSCKADLGALELWRTSDLGKSFKTIGVKIYSFGLGGRFLFASVMADKDTTRRIHVSTDQGDTWSMAQLPSVGQEQFYSILAANDDMVFMHVDEPGDTGFGTIFTSDDRGIVYSKSLDRHLYTTTGGETDFTNVTSLRGVYITSVLSEDNSIQTMITFDQGGRWTHLRKPENSECDATAKNKNECSLHIHASYSISQKLNVPMAPLSEPNAVGIVIAHGSVGDAISVMVPDVYISDDGGYSWTKMLEGPHYYTILDSGGIIVAIEHSSRPINVIKFSTDEGQCWQTYTFTRDPIYFTGLASEPGARSMNISIWGFTESFLTSQWVSYTIDFKDILERNCEEKDYTIWLAHSTDPEDYEDGCILGYKEQFLRLRKSSVCQNGRDYVVTKQPSICLCSLEDFLCDFGYYRPENDSKCVEQPELKGHDLEFCLYGREEHLTTNGYRKIPGDKCQGGVNPVREVKDLKKKCTSNFLSPEKQNSKSNS (SEQ ID NO:1；UniProtKB/Swiss-Prot: Q99523)
提及分選蛋白包括已知天然變異體，其列舉於Swiss-Prot資料庫及其排列中，以及與病理學相關之突變。
另外，提及分選蛋白包括具有已知轉譯後修飾之分選蛋白。已知轉譯後修飾之實例列於UniProtKB/Swiss-Prot資料庫中。
除非另外自上下文顯而易見，否則提及分選蛋白或其片段包括天然人類胺基酸序列，包括其同功異型物、突變體及對偶基因變異體。
III. 抗體 A. 結合特異性及功能特性
本發明提供特異性結合至分選蛋白之抗體。一些抗體特異性結合至E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)內之抗原決定基。本發明之一些抗體特異性結合至由分選蛋白ECD之殘基588至594，亦即殘基FTESFLT (SEQ ID NO: 202)組成的肽。本發明之一些抗體特異性結合至由分選蛋白ECD之殘基590至593，亦即ESFL (SEQ ID NO: 203)組成的肽。本發明之一些抗體特異性結合至由分選蛋白ECD之殘基632至643，亦即殘基DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)組成的肽。本發明之一些抗體特異性結合至由分選蛋白ECD之殘基663至674，亦即殘基PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205)組成的肽。本發明之一些抗體特異性結合至由共同模體E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)組成之肽。此等抗體可藉由用自天然來源純化或重組表現之分選蛋白多肽免疫獲得。本發明亦提供結合至與前述抗體中之任一者相同之抗原決定基之抗體，諸如5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2之抗原決定基。亦包括競爭結合至以上前述抗體中之任一者的分選蛋白之抗體，諸如與5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2競爭。在一個實施例中，結合至與參考抗體(諸如5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2)相同之抗原決定基或與參考抗體競爭的抗體共享其功能特性中之一或多者，諸如抑制顆粒蛋白前體內化至細胞中之能力。任擇地，此類特性在實驗誤差內具有相同程度或大於參考抗體之特性。一些特異性結合至分選蛋白之抗體提高顆粒蛋白前體位準而不抑制其他SORT1配位體(諸如神經調壓素)結合至分選蛋白。一些特異性結合至分選蛋白之抗體在不誘導分選蛋白內化之情況下如此。
以上提及之抗體可藉由用包含胺基酸序列FTESFLT (SEQ ID NO: 202)或由其組成，包含胺基酸序列ESFL (SEQ ID NO: 203)或由其組成，包含胺基酸序列DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)，包含胺基酸序列PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205)或由其組成，或包含胺基酸序列E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)或由其組成的分選蛋白肽免疫，或藉由用包含此類殘基之全長分選蛋白ECD多肽或其片段免疫及篩選特異性結合至包括此類殘基之肽來重新產生。此類分選蛋白肽較佳地連接至有助於誘發對肽之抗體反應之異源結合物分子。連接可為直接的或經由間隔肽或胺基酸。半胱胺酸用作間隔胺基酸，因為其游離SH基團有助於載劑分子之連接。亦可使用聚甘胺酸連接子(例如2至6個甘胺酸)，在甘胺酸與肽之間具有或不具有半胱胺酸殘基。載劑分子用以提供有助於誘發針對肽之抗體反應的T細胞抗原決定基。常用幾種載劑，尤其匙孔螺血氰蛋白(KLH)、卵白蛋白及牛血清白蛋白(BSA)。肽間隔子可作為固相肽合成之一部分添加至肽免疫原。通常藉由化學交聯添加載劑。可使用之化學交聯劑之一些實例包括交聯-N-順丁烯二醯亞胺基-6-胺基己醯酯或m-順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯(MBS)(參見例如Harlow, E.等人，《抗體：實驗室手冊(Antibodies: A Laboratory Manual)》，冷泉港實驗室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)，紐約冷泉港(Cold Spring Harbor, N.Y.)，1988；Sinigaglia等人，《自然》，336:778-780 (1988)；Chicz等人，《實驗醫學雜誌(J. Exp. Med.)》，178:27-47 (1993)；Hammer等人，《細胞(Cell)》 74:197-203 (1993)；Falk K.等人，《免疫遺傳學(Immunogenetics)》，39:230-242 (1994)；WO 98/23635及Southwood等人，《免疫學(Immunology)》，160:3363-3373 (1998))。載劑及間隔子(若存在)可連接至免疫原之任一端。
具有任擇的間隔子及載劑之肽可用於使實驗室動物或B細胞免疫，如下文更詳細地描述。可測試融合瘤上清液結合包含胺基酸序列FTESFLT (SEQ ID NO: 202)或由其組成，包含胺基酸序列ESFL (SEQ ID NO: 203)或由其組成，包含胺基酸序列DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)或由其組成，包含胺基酸序列PSICLLEDFL (SEQ ID NO: 205)或由其組成，或包含胺基酸序列E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)或由其組成的分選蛋白肽之能力。肽可連接至載劑或其他標籤以促進篩選分析。在此情況下，載劑或標籤優先地不同於用於免疫接種之間隔子及載劑分子之組合，以消除對間隔子或載劑而非分選蛋白肽具有特異性之抗體。
命名為5E20之抗體為特異性結合至分選蛋白之例示性抗體。5E20具有成熟可變重鏈及輕鏈區(在訊息肽裂解後)，其特徵分別為SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 10。除非另外自上下文顯而易見，否則提及5E20應理解為係指此抗體之小鼠、嵌合、面飾化及人類化形式中之任一者。抗體已寄存為[寄存號]。此抗體特異性結合至包含胺基酸序列FTESFLT (SEQ ID NO: 202)或由其組成，包含胺基酸序列ESFL (SEQ ID NO: 203)或由其組成，包含胺基酸序列DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)或由其組成，包含胺基酸序列PSICLLEDFL (SEQ ID NO: 205)或由其組成，或包含胺基酸序列E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)或由其組成的肽。5E20之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 5至7，且5E20之輕鏈之Kabat-Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 11至13。小鼠5E20可變重鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 3。小鼠5E20可變輕鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 9。
命名為8H24之抗體為特異性結合至分選蛋白之另一例示性抗體。8H24具有成熟可變重鏈及輕鏈區(在訊息肽裂解後)，其特徵分別為SEQ ID NO: 28及SEQ ID NO: 34。除非另外自上下文顯而易見，否則提及8H24應理解為係指此抗體之小鼠、嵌合、面飾化及人類化形式中之任一者。8H24已寄存為[寄存號]。8H24之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 29至31，且8H24之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 35至37。小鼠8H24可變重鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 27。小鼠8H24可變輕鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 33。
命名為11M14之抗體為特異性結合至分選蛋白之另一例示性抗體。11M14具有成熟可變重鏈及輕鏈區(在訊息肽裂解後)，其特徵分別為SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 58。除非另外自上下文顯而易見，否則提及11M14應理解為係指此抗體之小鼠、嵌合、面飾化及人類化形式中之任一者。11M14已寄存為[寄存號]。11M14之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 53至55，且11M14之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 59至61。小鼠11M14可變重鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 51。小鼠11M14可變輕鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 57。
命名為5M13之抗體為特異性結合至分選蛋白之另一例示性抗體。5M13具有成熟可變重鏈及輕鏈區(在訊息肽裂解後)，其特徵分別為SEQ ID NO: 78及SEQ ID NO: 84。除非另外自上下文顯而易見，否則提及5M13應理解為係指此抗體之小鼠、嵌合、面飾化及人類化形式中之任一者。5M13已寄存為[寄存號]。5M13之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 79至81，且5M13之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 85至87。小鼠5M13可變重鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 77。小鼠5M13可變輕鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 83。
命名為2F18之抗體為特異性結合至分選蛋白之另一例示性抗體。2F18具有成熟可變重鏈及輕鏈區(在訊息肽裂解後)，其特徵分別為SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 96。除非另外自上下文顯而易見，否則提及2F18應理解為係指此抗體之小鼠、嵌合、面飾化及人類化形式中之任一者。2F18已寄存為[寄存號]。2F18之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 91至93，且2F18之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 97至99。小鼠2F18可變重鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 89。小鼠2F18可變輕鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 95。
命名為2P22之抗體為特異性結合至分選蛋白之另一例示性抗體。2P22具有成熟可變重鏈及輕鏈區(在訊息肽裂解後)，其特徵分別為SEQ ID NO: 102及SEQ ID NO: 108。除非另外自上下文顯而易見，否則提及2P22應理解為係指此抗體之小鼠、嵌合、面飾化及人類化形式中之任一者。2P22已寄存為[寄存號]。2P22之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 103至105，且2P22之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 109至111。小鼠2P22可變重鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 101。小鼠2P22可變輕鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 107。
命名為6B15之抗體為特異性結合至分選蛋白之另一例示性抗體。6B15具有成熟可變重鏈及輕鏈區(在訊息肽裂解後)，其特徵分別為SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 120。除非另外自上下文顯而易見，否則提及6B15應理解為係指此抗體之小鼠、嵌合、面飾化及人類化形式中之任一者。6B15已寄存為[寄存號]。6B15之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 115至117，且6B15之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 121至123。小鼠6B15可變重鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 113。小鼠6B15可變輕鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 119。
命名為2C14之抗體為特異性結合至分選蛋白之另一例示性抗體。2C14具有成熟可變重鏈及輕鏈區(在訊息肽裂解後)，其特徵分別為SEQ ID NO: 126及SEQ ID NO: 132。除非另外自上下文顯而易見，否則提及2C14應理解為係指此抗體之小鼠、嵌合、面飾化及人類化形式中之任一者。2C14已寄存為[寄存號]。2C14之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 127至129，且2C14之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 133至135。小鼠2C14可變重鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 125。小鼠2C14可變輕鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 131。
命名為9N18之抗體為特異性結合至分選蛋白之另一例示性抗體。9N18具有成熟可變重鏈及輕鏈區(在訊息肽裂解後)，其特徵分別為SEQ ID NO: 138及SEQ ID NO: 144。除非另外自上下文顯而易見，否則提及9N18應理解為係指此抗體之小鼠、嵌合、面飾化及人類化形式中之任一者。9N18已寄存為[寄存號]。9N18之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 139至141，且9N18之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 145至147。小鼠9N18可變重鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 137。小鼠9N18可變輕鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 143。
命名為4N2之抗體為特異性結合至分選蛋白之另一例示性抗體。4N2具有成熟可變重鏈及輕鏈區(在訊息肽裂解後)，其特徵分別為SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 156。除非另外自上下文顯而易見，否則提及4N2應理解為係指此抗體之小鼠、嵌合、面飾化及人類化形式中之任一者。4N2已寄存為[寄存號]。4N2之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 151至153，且4N2之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 157至159。小鼠4N2可變重鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 149。小鼠4N2可變輕鏈之例示性訊息肽序列為SEQ ID NO: 155。
本發明之一些抗體結合至與命名為5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2之抗體相同或重疊的抗原決定基。具有此類結合特異性之其他抗體可以藉由用包括所要抗原決定基之分選蛋白或其部分免疫小鼠(例如，包含胺基酸序列FTESFLT (SEQ ID NO: 202)或由其組成，包含胺基酸序列ESFL(SEQ ID NO: 203)或由其組成，包含胺基酸序列DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)或由其組成，包含胺基酸序列PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205)或由其組成，包含胺基酸序列E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)或由其組成的分選蛋白肽))，及篩選結合至任擇地與具有小鼠5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2之可變區的抗體競爭之分選蛋白的所得抗體來產生。包括所要抗原決定基之分選蛋白之片段可連接至有助於引發針對片段之抗體反應的載劑及/或與有助於引發此類反應之佐劑組合。相較於指定殘基之突變體，此類抗體可針對差異結合至分選蛋白或其片段來篩選。針對此類突變體之篩選更精確地定義結合特異性以允許鑑定藉由特定殘基之突變誘發抑制結合且可能共享其他例示抗體之功能特性的抗體。突變可以為在目標中或在已知抗原決定基所存在的部分中，同時地或以間隔得較開的時間間隔用丙胺酸(若丙胺酸已經存在，則絲胺酸)系統置換取代一種殘基。若相同突變組顯著減少二種抗體之結合，則二種抗體結合相同抗原決定基。
具有所選鼠類抗體(例如5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2)之結合特異性的抗體亦可使用噬菌體呈現方法之變異體來產生。參見Winter，WO 92/20791。此方法尤其適合於產生人類抗體。在此方法中，使用所選鼠類抗體之重鏈或輕鏈可變區作為起始材料。舉例而言，若選擇輕鏈可變區作為起始材料，則構築如下噬菌體文庫，其中各成員呈現相同輕鏈可變區(亦即，鼠類起始材料)及不同重鏈可變區。重鏈可變區例如可以自重排的人類重鏈可變區之文庫獲得。選擇對分選蛋白或其片段顯示強特異性結合(例如，至少10
8且較佳地至少10
9M
-1)的噬菌體。此噬菌體之重鏈可變區隨後充當用於構築另一噬菌體文庫的起始材料。在此文庫中，各噬菌體呈現相同重鏈可變區(亦即，自第一呈現文庫鑑別的區域)及不同輕鏈可變區。輕鏈可變區可以例如自重排的人類可變輕鏈區之文庫獲得。此外，選擇對分選蛋白或其片段顯示強特異性結合之噬菌體。所得抗體通常具有與鼠類起始材料相同或類似的抗原決定基特異性。
5E20之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 5至7，且5E20之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 11至13。
表2指示如由Kabat、Chothia、Chothia及Kabat之複合(在本文中亦稱為「Kabat/Chothia複合型」)、AbM及Contact所定義之5E20 CDR。
| 表 2 ： 由 Kabat 、 Chothia 、 Chothia 及 Kabat 之複合、 AbM 及 Contact 所定義之 5E20 CDR | |||||
| 環 | Kabat | Chothia | Chothia 及 Kabat 之複合 | AbM | Contact |
| L1 | L24--L34 SEQ ID NO:11 | L24--L34 SEQ ID NO:11 | L24--L34 SEQ ID NO:11 | L24--L34 SEQ ID NO:11 | L30--L36 SEQ ID NO:21 |
| L2 | L50--L56 SEQ ID NO:12 | L50--L56 SEQ ID NO:12 | L50--L56 SEQ ID NO:12 | L50--L56 SEQ ID NO:12 | L46--L55 SEQ ID NO:22 |
| L3 | L89--L97 SEQ ID NO:13 | L89--L97 SEQ ID NO:13 | L89--L97 SEQ ID NO:13 | L89--L97 SEQ ID NO:13 | L89--L96 SEQ ID NO:23 |
| H1 | H31--H35B SEQ ID NO:14 | H26--H32 SEQ ID NO:15 | H26--H35B SEQ ID NO:5 | H26--H35B SEQ ID NO:5 | H30--H35B SEQ ID NO:18 |
| H2 | H50--H65 SEQ ID NO:6 | H52--H56 SEQ ID NO:16 | H50--H65 SEQ ID NO:6 | H50--H58 SEQ ID NO:17 | H47--H58 SEQ ID NO:19 |
| H3 | H95--H102 SEQ ID NO:7 | H95--H102 SEQ ID NO:7 | H95--H102 SEQ ID NO:7 | H95--H102 SEQ ID NO:7 | H93--H101 SEQ ID NO:20 |
8H24之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 29至31，且8H24之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 35至37。
表3指示如由Kabat、Chothia、Chothia及Kabat之複合(在本文中亦稱為「Kabat/Chothia複合型」)、AbM及Contact所定義之8H24 CDR。
| 表 3 ： 如由 Kabat 、 Chothia 、 Chothia 及 Kabat 之複合、 AbM 及 Contact 所定義之 8H24 CDR | |||||
| 環 | Kabat | Chothia | Chothia 及 Kabat 之複合 | AbM | Contact |
| L1 | L24--L34 SEQ ID NO:35 | L24--L34 SEQ ID NO:35 | L24--L34 SEQ ID NO:35 | L24--L34 SEQ ID NO:35 | L30--L36 SEQ ID NO:45 |
| L2 | L50--L56 SEQ ID NO:36 | L50--L56 SEQ ID NO:36 | L50--L56 SEQ ID NO:36 | L50--L56 SEQ ID NO:36 | L46--L55 SEQ ID NO:46 |
| L3 | L89--L97 SEQ ID NO:37 | L89--L97 SEQ ID NO:37 | L89--L97 SEQ ID NO:37 | L89--L97 SEQ ID NO:37 | L89--L96 SEQ ID NO:47 |
| H1 | H31--H35B SEQ ID NO:38 | H26--H32 SEQ ID NO:39 | H26--H35B SEQ ID NO:29 | H26--H35B SEQ ID NO:29 | H30--H35B SEQ ID NO:42 |
| H2 | H50--H65 SEQ ID NO:30 | H52--H56 SEQ ID NO:40 | H50--H65 SEQ ID NO:30 | H50--H58 SEQ ID NO:41 | H47--H58 SEQ ID NO:43 |
| H3 | H95--H102 SEQ ID NO:31 | H95--H102 SEQ ID NO:31 | H95--H102 SEQ ID NO:31 | H95--H102 SEQ ID NO:31 | H93--H101 SEQ ID NO:44 |
11M14之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 53至55，且11M14之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 59至61。
表4指示如由Kabat、Chothia、Chothia及Kabat之複合(在本文中亦稱為「Kabat/Chothia複合型」)、AbM及Contact所定義之11M14 CDR。
| 表 4 ： 如由 Kabat 、 Chothia 、 Chothia 及 Kabat 之複合、 AbM 及 Contact 所定義之 11M14 CDR | |||||
| 環 | Kabat | Chothia | Chothia 及 Kabat 之複合 | AbM | Contact |
| L1 | L24--L34 SEQ ID NO:59 | L24--L34 SEQ ID NO:59 | L24--L34 SEQ ID NO:59 | L24--L34 SEQ ID NO:59 | L30--L36 SEQ ID NO:69 |
| L2 | L50--L56 SEQ ID NO:60 | L50--L56 SEQ ID NO:60 | L50--L56 SEQ ID NO:60 | L50--L56 SEQ ID NO:60 | L46--L55 SEQ ID NO:70 |
| L3 | L89--L97 SEQ ID NO:61 | L89--L97 SEQ ID NO:61 | L89--L97 SEQ ID NO:61 | L89--L97 SEQ ID NO:61 | L89--L96 SEQ ID NO:71 |
| H1 | H31--H35B SEQ ID NO:62 | H26--H32 SEQ ID NO:63 | H26--H35B SEQ ID NO:53 | H26--H35B SEQ ID NO:53 | H30--H35B SEQ ID NO:66 |
| H2 | H50--H65 SEQ ID NO:54 | H52--H56 SEQ ID NO:64 | H50--H65 SEQ ID NO:54 | H50--H58 SEQ ID NO:65 | H47--H58 SEQ ID NO:67 |
| H3 | H95--H102 SEQ ID NO:55 | H95--H102 SEQ ID NO:55 | H95--H102 SEQ ID NO:55 | H95--H102 SEQ ID NO:55 | H93--H101 SEQ ID NO:68 |
5M13之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 79至81，且5M13之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 85至87。
2F18之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 91至93，且2F18之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 97至99。
2P22之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 103至105，且2P22之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 109至111。
6B15之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 115至117，且6B15之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 121至123。
2C14之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 127至129，且2C14之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 133至135。
9N18之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 139至141，且9N18之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 145至147。
4N2之重鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 151至153，且4N2之輕鏈之Kabat/Chothia複合型CDR分別命名為SEQ ID NO: 157至159。
其他抗體可藉由編碼例示性抗體之重鏈及輕鏈之cDNA之突變誘發獲得，該等例示性抗體為諸如5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2。在成熟重鏈及/或輕鏈可變區之胺基酸序列方面與5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2至少約70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致且維持其功能特性，及/或與各別抗體相差少量在功能上不連貫的胺基酸取代(例如，保守取代)、缺失或插入的單株抗體亦包括在本發明中。亦包括具有藉由習知定義，但較佳地為Kabat所定義之至少一個或所有六個CDR之單株抗體，該等單株抗體與5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2之對應CDR 90%、95%、99%或100%一致。
本發明亦提供具有完全或實質上來自5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2之一些或全部(例如3、4、5及6) CDR的抗體。此類抗體可包括具有至少二個且通常全部三個完全或實質上來自5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2之重鏈可變區的重鏈可變區，及/或具有至少二個且通常全部三個完整或基本上來自5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2之輕鏈可變區的輕鏈可變區。抗體可包括重鏈及輕鏈二者。當CDR含有不超過4、3、2或1個取代、插入或缺失時，除CDR-H2(當藉由Kabat定義時)可具有不超過6、5、4、3、2或1個取代、插入或缺失之外，CDR實質上來自對應之5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2 CDR。此類抗體在成熟重鏈及/或輕鏈可變區之胺基酸序列方面可與5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性，且維持其功能特性，及/或藉由少數功能上不連貫之胺基酸取代(例如，保守取代)、缺失或插入而不同於5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2。
藉由此類分析鑑別之一些抗體可結合至分選蛋白。
本發明進一步提供一種用於特異性結合至由以下組成之肽的構件：殘基E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)、殘基FTESFLT (SEQ ID NO: 202)、殘基ESFL (SEQ ID NO: 203)、殘基DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)或殘基PSICSLEDFL (SEQ ID NO: 205)。例示性構件為包含SEQ ID NO: 5至7之重鏈CDR及SEQ ID NO: 11至13之輕鏈CDR的抗體。
B. 非人類抗體
其他針對分選蛋白或其片段(例如，包含FTESFLT (SEQ ID NO: 202)、ESFL (SEQ ID NO: 203)、DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204或PSICLCSLEL (SEQ ID NO: 205)或E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206))之胺基酸序列之肽)之非人類抗體之產生(例如鼠類、天竺鼠、靈長類、兔或大鼠)可以藉由例如用分選蛋白或其片段免疫動物來實現。參見Harlow及Lane, 《抗體，實驗室手冊(
Antibodies, A Laboratory Manual) (CSHP NY, 1988) (出於所有目的以引用的方式併入)。任擇地，免疫原可為具有C端HIS標籤之重組人類分選蛋白之細胞外域(ECD) (ECD-huSortilin-HIS)。任擇地，動物用包含由E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)表示之連接至載劑之肽的分選蛋白片段免疫。任擇地，肽為FTESFLT (SEQ ID NO: 202)、ESFL (SEQ ID NO: 203)、DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)或PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205)。此免疫原可以藉由肽合成或藉由重組性表現自天然來源獲得。任擇地，免疫原可以與載劑蛋白質融合或以其他方式複合來投與。任擇地，免疫原可以與佐劑一起投與。若干類型之佐劑可如下文所描述來使用。可使用完全弗氏佐劑(Complete Freund's adjuvant)，接著不完全佐劑進行實驗室動物之免疫接種。通常使用兔或天竺鼠來製造多株抗體。通常使用小鼠來製造單株抗體。篩選抗體用於特異性結合至分選蛋白或分選蛋白內之抗原決定基(例如，FTESFLT (SEQ ID NO: 202)、ESFL (SEQ ID NO: 203)、DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)或PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205)或E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206))。任擇地，可針對15種胺基酸肽FTESFLT (SEQ ID NO: 202)、ESFL (SEQ ID NO: 203)、DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)或PSICLCSLEL (SEQ ID NO: 205)或由(E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)表示之任何其他共同模體來進行篩選。任擇地，肽包含FTESFLT (SEQ ID NO: 202)、ESFL (SEQ ID NO: 203)、DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)或PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205)。此類篩選可藉由測定抗體結合至一組分選蛋白變異體(諸如包含SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基588至594或590至593或632至643或663至674或由其組成之分選蛋白變異體)或此等殘基內之突變，及測定何種分選蛋白變異體結合至抗體來實現。結合可以例如藉由西方墨點法、FACS或ELISA來評定。
C. 人類化抗體
人類化抗體為基因工程改造之抗體，其中來自非人類「供體」抗體之CDR經嫁接至人類「接受體」抗體序列中(參見，例如Queen, US 5,530,101及5,585,089；Winter, US 5,225,539；Carter, US 6,407,213；Adair, US 5,859,205；及Foote, US 6,881,557)。接受體抗體序列可為例如成熟人類抗體序列、該序列之複合、人類抗體序列之共同序列或生殖系區序列。因此，人類化抗體為具有完全或實質上來自供體抗體之至少三個、四個、五個或全部CDR以及可變區框架序列及恆定區(若存在，則完全或實質上來自人類抗體序列)的抗體。類似地，人類化重鏈具有至少一個、二個且通常全部三個完全或實質上來自供體抗體重鏈之CDR以及重鏈可變區框架序列及重鏈恆定區(若存在，則實質上來自人類重鏈可變區框架序列及恆定區序列)。類似地，人類化輕鏈具有至少一個、二個且通常全部三個完全或實質上來自供體抗體輕鏈之CDR以及輕鏈可變區框架序列及輕鏈恆定區(若存在，則實質上來自人類輕鏈可變區框架序列及恆定區序列)。除奈米抗體及dAb以外，人類化抗體包含人類化重鏈及人類化輕鏈。當在對應CDR之間至少85%、90%、95%或100%之對應殘基(如藉由任何習知定義所定義，但較佳地藉由Kabat所定義)一致時，人類化抗體中之CDR實質上來自非人類抗體中之對應CDR。當至少85%、90%、95%或100%之由Kabat所定義之對應殘基一致時，抗體鏈之可變區框架序列或抗體鏈之恆定區分別實質上來自人類可變區框架序列或人類恆定區。為了根據2014年世界衛生組織(WHO)人類化抗體之國際非專屬名稱(INN)定義將抗體分類為人類化，抗體必須與人類生殖系抗體序列具有至少85%一致性(亦即，在體細胞超突變之前)。混合抗體為抗體，其中一個抗體鏈(例如重鏈)滿足臨界值，但另一個鏈(例如輕鏈)不滿足臨界值。若二個鏈之均不滿足臨界值，將抗體分類為嵌合的，即使二個鏈之可變框架區實質上為具有一些鼠類突變之人類。參見Jones等人，(2016)抗體非專屬名稱之INN及揭示(The INNs and outs of antibody nonproprietary names)，mAb 8:1, 1-9, DOI: 10.1080/19420862.2015.1114320。亦參見「WHO-INN：生物及生物技術物質之國際非專屬名稱(INN) (綜述)」 (網絡) 2014。可由以下獲得：http://www. who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf)，其以引用之方式併入本文中。為避免疑問，如本文所用之術語「人類化」不意欲受限於人類化抗體之2014 WHO INN定義。本文提供之一些人類化抗體與人類生殖系序列具有至少85%序列一致性且本文提供之一些人類化抗體與人類生殖系序列具有小於85%序列一致性。本文提供之人類化抗體之一些重鏈與人類生殖系序列具有約60%至100%序列一致性，諸如在約60%至69%、70%至79%、80%至84%或85%至89%之範圍內。一些重鏈滿足2014 WHO INN定義且與人類生殖系序列具有例如約64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%或82%、83%或84%序列一致性，而其他重鏈滿足2014 WHO INN定義且與人類生殖系序列具有約85%、86%、87%、88%、89%或更大之序列一致性。本文提供之人類化抗體之一些輕鏈與人類生殖系序列具有約60%至100%序列一致性，諸如在約80%至84%或85%至89%之範圍內。一些輕鏈滿足2014 WHO INN定義且與人類生殖系序列具有例如約81%、82%、83%或84%序列一致性，而其他輕鏈滿足2014 WHO INN定義且與人類生殖系序列具有約85%、86%、87%、88%、89%或更大之序列一致性。在2014 WHO INN定義下，本文提供之一些人類化抗體為「嵌合」，具有與人類生殖系序列具有小於85%一致性之重鏈，該等重鏈和與人類生殖系序列具有小於85%一致性之輕鏈配對。在2014 WHO INN定義下，本文提供之一些人類化抗體為「混合」，例如具有與人類生殖系序列具有至少85%序列一致性之重鏈，該等重鏈和與人類生殖系序列具有小於85%序列一致性之輕鏈配對，或反之亦然。本文提供之一些人類化抗體滿足「人類化」之2014 WHO INN定義，且具有與人類生殖系序列具有至少85%序列一致性之重鏈，該等重鏈和與人類生殖系序列具有至少85%序列一致性之輕鏈配對。本文提供之一些人類化抗體滿足「混合」之2014 WHO INN定義。滿足「混合」之2014 WHO INN定義之例示性5E20抗體包括使具有SEQ ID NO: 163至166及SEQ ID NO: 168中之任一者之胺基酸序列的成熟重鏈與具有SEQ ID NO: 173至176中之任一者之胺基酸序列的成熟輕鏈序列配對之抗體。滿足「混合」之2014 WHO INN定義之例示性8H24抗體包括使具有SEQ ID NO: 180或SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的成熟重鏈與具有SEQ ID NO: 185或SEQ ID NO: 186之胺基酸序列的成熟輕鏈序列配對之抗體。滿足「混合」之2014 WHO INN定義之例示性11M14抗體包括使具有SEQ ID NO: 190至192中之任一者之胺基酸序列的成熟重鏈與具有SEQ ID NO: 196至199中之任一者之胺基酸序列的成熟輕鏈序列配對之抗體。本發明之額外人類化5E20抗體包括使SEQ ID NO: 167或SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的成熟重鏈與具有胺基酸序列為SEQ ID NO: 173至176中之任一者之胺基酸序列的成熟輕鏈配對之抗體。
儘管人類化抗體通常併入來自小鼠抗體之所有六個CDR (藉由任何習知定義所定義但較佳地如藉由Kabat所定義)，但其亦可用少於來自小鼠抗體之所有CDR(例如至少3、4或5個CDR)製成(例如Pascalis等人，《免疫學雜誌》 169:3076, 2002；Vajdos等人，《分子生物學雜誌(
J. of Mol. Biol.)》，320: 415-428, 2002；Iwahashi等人，《分子免疫學》36:1079-1091, 1999；Tamura等人，《免疫學雜誌》，164:1432-1441, 2000)。
在一些抗體中，在人類化抗體中僅需要一部分CDR來保留結合，亦即結合所需之CDR殘基的亞群，稱為SDR。不接觸抗原且不在SDR中的CDR殘基可以基於先前研究(例如常常不需要CDR H2中之殘基H60-H65)、根據處於Chothia高變環外部之Kabat CDR的區域(Chothia, 《分子生物學雜誌》 196:901, 1987)、藉由分子模型化及/或憑經驗、或如Gonzales等人，《分子免疫學》 41: 863, 2004中所述般鑑別。在此類人類化抗體中，在不存在一或多個供體CDR殘基或省略整個供體CDR的位置處，佔據該位置之胺基酸可為佔據接受體抗體序列中之對應位置(藉由Kabat編號)的胺基酸。在CDR中包括的接受體於供體胺基酸之此類取代的數目反映了競爭性考慮因素之平衡。此類取代在人類化抗體中可能有利於減少小鼠胺基酸之數目，且因此降低潛在免疫原性及/或滿足「人類化」之WHO INN定義。然而，取代亦會導致親和力改變，且較佳地避免親和力顯著降低。CDR內取代之位置及待取代之胺基酸亦可以憑經驗選擇。
人類接受體抗體序列可以任擇地選自許多已知的人類抗體序列，從而在人類接受體序列可變區框架與供體抗體鏈之相應可變區框架之間得到高序列一致性程度(例如，65%至85%一致性)。
一些人類化抗體具有相同(在實驗誤差內)或改良之功能特性，例如對人類分選蛋白之結合親和力，增加血漿中之細胞外顆粒蛋白前體，同時使表面分選蛋白之降低降至最低，如作為衍生該等抗體之鼠類抗體的實例中所述。舉例而言，一些人類化抗體之結合親和力在衍生該等抗體之鼠類抗體之3、2或1倍內或親和力在不可區分之實驗誤差內。一些人類化抗體增加血漿中之細胞外顆粒蛋白前體，同時使表面分選蛋白之降低降至最低，如實例中所述，在衍生該等抗體之鼠類抗體之3、2或1倍內，或抑制與衍生該等抗體之小鼠抗體相同之實驗誤差內。
5E20重鏈之接受體序列之實例為人類抗體AEX29086 VH (AEX29086-VH_huFrwk；SEQ ID NO: 161)之人類成熟重鏈可變區。對於CDR-H1、CDR-H2環，5E20及AEX29086 VH之重鏈可變域之長度一致。5E20重鏈之接受體序列之實例為人類成熟重鏈可變區IMGT# IGHV3-21*01 (SEQ ID NO: 162)。5E20輕鏈之接受體序列之實例為人類成熟輕鏈可變區人類抗體BAH04687 VL (BAH04687-VL_huFrwk；SEQ ID NO: 171)。對於CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3環，5E20及BAH04687抗體之可變輕域之長度一致。5E20輕鏈之接受體序列之實例為人類成熟輕鏈可變區IGKV1-12*01 (SEQ ID NO: 172)。
8H24重鏈之接受體序列之實例為人類抗體AAC51714 VH (基因庫寄存號#AAC51714-VH_huFrwk；SEQ ID NO: 178)。對於CDR-H1、H2環，8H24及AAC51714之可變重域之長度亦一致。8H24重鏈之接受體序列之實例為人類成熟重鏈可變區IMGT# IGHV1-69*08_IGHJ1*01 (SEQ ID NO: 179)。8H24輕鏈之接受體序列之實例為人類成熟輕鏈可變區人類抗體ABC66914 VL (基因庫寄存號# ABC66914-VL_huFrwk；SEQ ID NO: 183))。對於CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3環，8H24及ABC66914抗體之可變輕域之長度亦一致。8H24輕鏈之接受體序列之實例為人類成熟輕鏈可變區IMGT# IGKV2-40*01 (SEQ ID NO: 184)。
11M14重鏈之接受體序列之實例為人類Ig重鏈ACS96198之人類成熟重鏈可變區(基因庫寄存號# ACS96198-VH_huFrwk (SEQ ID NO: 188))。人類Ig重鏈ACS96198具有與11M14重鏈可變區CDR相同之典型類別。11M14重鏈之接受體序列之實例為人類成熟重鏈可變區IMGT# IGHV3-48*03 (SEQ ID NO: 189)。11M14輕鏈之接受體序列之實例為具有NCBI寄存編碼CBZ39892之人類κ輕鏈(基因庫寄存號# CBZ39892-VL_huFrwk (SEQ ID NO: 194))。此具有針對CDR-L1及CDR-L2之相同典型類別。11M14輕鏈之接受體序列之實例為具有IMGT# IGKV1-39*01 (SEQ ID NO: 195)之人類成熟輕鏈可變區。
若選擇超過一個人類接受體抗體序列，則可使用彼等受體之複合物或雜合物，且人類化輕鏈及重鏈可變區中不同位置所使用之胺基酸可獲自所用人類接受體抗體序列中之任一者。
某些自人類可變區框架殘基之胺基酸可基於其對CDR構形及/或結合至抗原之可能影響來選擇。藉由模型化、特定位置處之胺基酸之特徵的檢查或特定胺基酸之取代或突變誘發之作用的經驗觀察來研究此類可能的影響。
舉例而言，當鼠類可變區框架殘基與經選定人類可變區構，架殘基之間的胺基酸不同時，人類框架胺基酸在其為合理期望胺基酸時可經來自小鼠抗體之等效框架胺基酸取代：
(1)直接非共價結合抗原；
(2)鄰近於CDR區或在如由Chothia而非Kabat所定義之CDR內；
(3)以其他方式與CDR區(例如CDR區之約6 Å內)相互作用，(例如藉由在同源已知免疫球蛋白鏈之解析結構上建模輕鏈或重鏈來鑑別)；或
(4)為參與VL-VH界面之殘基。
在一個實施例中，使用二階段PCR方案產生人類化序列，該方案允許使用QuikChange定點突變誘發[Wang, W.及Malcolm, B.A. (1999) 《生物技術(生物技術)》 26:680-682)]引入多個突變、缺失及插入。
來自類別(1)至(3)之框架殘基如由Queen，US 5,530,101所定義，有時替代地稱為典型及維尼爾(vernier)殘基。幫助定義CDR環之構形的框架殘基有時稱為典型殘基(Chothia及Lesk，《分子生物學雜誌》 196:901-917 (1987)；Thornton及Martin，《分子生物學雜誌》 263:800-815 (1996))。支持抗原結合環構形且在最終調節抗體與抗原之擬合中起作用的框架殘基有時稱為維尼爾殘基(Foote及Winter，《分子生物學雜誌》 224:487-499 (1992))。
作為取代候選物之其他框架殘基為產生潛在糖基化位點之殘基。在彼位置之其他取代候選者為對於人類免疫球蛋白而言不尋常的接受體人類框架胺基酸。此等胺基酸可經來自小鼠供體抗體之等效位置之胺基酸或來自更典型人類免疫球蛋白之等效位置之胺基酸取代。
作為取代候選物之其他框架殘基為N端麩醯胺酸殘基(Q)，其可用麩胺酸(E)置換以使焦麩胺酸轉化之可能降至最低[Y. Diana Liu等人, 2011，《生物化學雜誌》 286: 11211-11217]。麩胺酸(E)轉化為焦麩胺酸(pE)比麩醯胺酸(Q)更緩慢地發生。因為在麩醯胺酸至pE轉化中損失一級胺，所以抗體變得更具酸性。不完全轉化在抗體中產生異質性，其可使用基於電荷之分析方法觀測為多個峰。異質性差異可指示缺乏程序控制。
例示性人類化抗體包括小鼠5E20之人類化形式，命名為Hu5E20。
小鼠抗體5E20包含具有分別包含SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的成熟重鏈及輕鏈可變區。本發明提供7個例示人類化成熟重鏈可變區：hu5E20VHv1、hu5E20VHv2、hu5E20VHv3、hu5E20VHv4、hu5E20VHv5、hu5E20VHv6及hu5E20VHv7。本發明進一步提供4個例示成熟輕鏈可變區：hu5E20VLv1、hu5E20VLv2、hu5E20VLv3及hu5E20VLv4。圖1及2分別顯示鼠類5E20及各種人類化抗體之重鏈可變區及輕鏈可變區之比對。
出於諸如可能影響CDR構形及/或結合至抗原、調節重鏈與輕鏈之間的相互作用、與恆定區之相互作用、為所要或非所要轉譯後修飾之位點、為人類可變區序列中之其位置的異常殘基且因此潛在地免疫原性、降低聚集潛力及其他原因之原因，以下18個可變區框架位置視為4個例示人類成熟輕鏈可變區及7個例示人類成熟重鏈可變區之取代候選物，如實例中進一步指定：L11 (L11V)、L36 (Y36L)、L44 (P44F)、L46 (L46G)、L69 (T69A)、L85 (T85D)、L87 (Y87F)、L100 (G100Q)、L106 (I106K)、H5 (L5V)、H40 (A40T)、H42 (G42D)、H44 (G44R)、H49 (S49A)、H77 (T77S)、H83 (R83K)、H93 (A93S)、H94 (K94R)。
此處，如其他地方，首先提及之殘基為在CDR-H1之情況下藉由嫁接Kabat CDR或複合Chothia-Kabat CDR於人類接受體框架中之殘基而形成之人類化抗體，且其次提及之殘基為視為置換此類殘基之殘基。因此，在可變區框架內，首先提及之殘基為人類，且在CDR內，首先提及之殘基為小鼠。
例示抗體包括例示成熟重鏈及輕鏈可變區之任何排列或組合：hu5E20VHv1/ hu5E20VLv1、hu5E20VHv1/ hu5E20VLv2、hu5E20VHv1/ hu5E20VLv3、hu5E20VHv1/ hu5E20VLv4、hu5E20VHv2/ hu5E20VLv1、hu5E20VHv2/ hu5E20VLv2、hu5E20VHv2/ hu5E20VLv3、hu5E20VHv2/ hu5E20VLv4、hu5E20VHv3/ hu5E20VLv1、hu5E20VHv3/ hu5E20VLv2、hu5E20VHv3/ hu5E20VLv3、hu5E20VHv3/ hu5E20VLv4、hu5E20VHv4/ hu5E20VLv1、hu5E20VHv4/ hu5E20VLv2、hu5E20VHv4/ hu5E20VLv3、hu5E20VHv4/ hu5E20VLv4、hu5E20VHv5/ hu5E20VLv1、hu5E20VHv5/ hu5E20VLv2、hu5E20VHv5/ hu5E20VLv3、hu5E20VHv5/ hu5E20VLv4、hu5E20VHv6/ hu5E20VLv1、hu5E20VHv6/ hu5E20VLv2、hu5E20VHv6/ hu5E20VLv3、hu5E20VHv6/ hu5E20VLv4、hu5E20VHv7/ hu5E20VLv1、hu5E20VHv7/ hu5E20VLv2、hu5E20VHv7/ hu5E20VLv3、hu5E20VHv7/ hu5E20VLv4。
例示抗體包括例示成熟重鏈可變區之任何排列或組合：hu5E20VHv1 (SEQ ID NO:163)、hu5E20VHv2 (SEQ ID NO:164)、hu5E20VHv3(SEQ ID NO:165)、hu5E20VHv4 (SEQ ID NO:166)、hu5E20VHv5 (SEQ ID NO:167)、hu5E20VHv6 (SEQ ID NO:168)及hu5E20VHv7 (SEQ ID NO:169)，與例示成熟輕鏈可變區中之任一者：hu5E20VLv1 (SEQ ID NO:173)、hu5E20VLv2 (SEQ ID NO:174)、hu5E20VLv3 (SEQ ID NO:175)及hu5E20VLv4(SEQ ID NO:176)。
本發明提供5E20人類化抗體之變異體，其中人類化成熟重鏈可變區與hu5E20VHv1 (SEQ ID NO:163)、hu5E20VHv2 (SEQ ID NO:164)、hu5E20VHv3(SEQ ID NO:165)、hu5E20VHv4 (SEQ ID NO:166)、hu5E20VHv5 (SEQ ID NO:167)、hu5E20VHv6 (SEQ ID NO:168)或hu5E20VHv7 (SEQ ID NO:169)顯示至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性，且人類化成熟輕鏈可變區顯示與hu5E20VLv1 (SEQ ID NO:173)、hu5E20VLv2 (SEQ ID NO:174)、hu5E20VLv3 (SEQ ID NO:175)或hu5E20VLv4(SEQ ID NO:176)至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。在一些此類抗體中，保留SEQ ID NO: 163至169及SEQ ID NO: 173至176中之反突變或其他突變中之至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或全部18種。
在一些人類化5E20抗體中，VH區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：H5由L或V佔據，H40由A或T佔據，H42由G或D佔據，H44由G或R佔據，H49由A佔據，H77由T或S佔據，H83由R或K佔據，H93由S佔據，H94由R佔據。
在一些人類化5E20抗體中，VH區中之位置H49、H93及H94分別由A、S及R佔據，如在hu5E20VHv1中。在一些人類化5E20抗體中，VH區中之位置H5、H49、H77、H93及H94分別由V、A、S、S及R佔據，如在hu5E20VHv2中。在一些人類化5E20抗體中，VH區中之位置H5、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、R、A、S、S及R佔據，如在hu5E20VHv3中。在一些人類化5E20抗體中，VH區中之位置H5、H42、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、D、R、A、S、S及R佔據，如在hu5E20VHv4中。在一些人類化5E20抗體中，VH區中之位置H5、H42、H44、H49、H77、H83、H93及H94分別由V、D、R、A、S、K、S及R佔據，如在hu5E20VHv5中。在一些人類化5E20抗體中，VH區中之位置H5、H40、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、T、R、A、S、S及R佔據，如在hu5E20VHv6中。在一些人類化5E20抗體中，VH區中之位置H5、H40、H42、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、T、D、R、A、S、S及R佔據，如在hu5E20VHv7中。
在一些人類化5E20抗體中，VL區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：L11為L或V，L36為L，L44為F，L46為G，L69為A，L85為T或D，L87為F，L100為G或Q，L106為I或K。在一些人類化5E20抗體中，VL區中之位置L36、L44、L46、L69及L87分別由L、F、G、A及F佔據，如在hu5E20VLv1中。在一些人類化5E20抗體中，VL區中之位置L11、L36、L44、L46、L69及L87分別由V、L、F、G、A及F佔據，如在5E20VLv2中。在一些人類化5E20抗體中，VL區中之位置L11、L36、L44、L46、L69、L87、L100及L106分別由V、L、F、G、A、F、Q及K佔據，如在hu5E20VLv3中。在一些人類化5E20抗體中，VL區中之位置L11、L36、L44、L46、L69、L85、L87、L100及L106分別由V、L、F、G、A、D、F、Q及K佔據，如在hu5E20VLv4中。
在一些人類化5E20抗體中，可變重鏈與人類序列具有≥85%之一致性。在一些人類化5E20抗體中，可變輕鏈與人類序列具有≥85%之一致性。在一些人類化5E20抗體中，可變重鏈及可變輕鏈中之每一者與人類生殖系序列具有≥85%之一致性。在一些人類化5E20抗體中，三個重鏈CDR如Kabat/Chothia複合型(SEQ ID NO: 5至7)所定義且三個輕鏈CDR如Kabat/Chothia複合型(SEQ ID NO: 11至13)所定義。
例示性人類化抗體包括小鼠8H24之人類化形式，命名為Hu8H24。
小鼠抗體8H24包含具有分別包含SEQ ID NO: 28及SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的成熟重鏈及輕鏈可變區。本發明提供2個例示人類化成熟重鏈可變區：hu8H24VHv1及hu8H24VHv2。本發明進一步提供2個例示成熟輕鏈可變區hu8H24VLv1及hu8H24VLv2。圖3及4分別顯示鼠類8H24及各種人類化抗體之重鏈可變區及輕鏈可變區之比對。
出於諸如可能影響CDR構形及/或結合至抗原、調節重鏈與輕鏈之間的相互作用、與恆定區之相互作用、為所要或非所要轉譯後修飾之位點、為人類可變區序列中之其位置的異常殘基且因此潛在地免疫原性、降低聚集潛力及其他原因之原因，以下10個可變區框架位置視為2個例示人類成熟輕鏈可變區及2個例示人類成熟重鏈可變區中之取代候選物，如實例中進一步指定：L2 (I2V)、L9 (L9S)、L74 (K74T)、H2 (V2A)、H12 (K12V)、H48 (M48I)、H67 (V67A)、H71 (A71V)、H91 (Y91F)、H108 (L108T)。
此處，如其他地方，首先提及之殘基為在CDR-H1之情況下藉由嫁接Kabat CDR或複合Chothia-Kabat CDR於人類接受體框架中之殘基而形成之人類化抗體，且其次提及之殘基為視為置換此類殘基之殘基。因此，在可變區框架內，首先提及之殘基為人類，且在CDR內，首先提及之殘基為小鼠。
例示抗體包括例示成熟重鏈及輕鏈可變區之任何排列或組合：hu8H24VHv1/ hu8H24VLv1、hu8H24VHv1/ hu8H24VLv2、hu8H24VHv2/ hu8H24VLv1、hu8H24VHv2/ hu8H24VLv2。
例示抗體包括例示成熟重鏈可變區之任何排列或組合：hu8H24VHv1 (SEQ ID NO:180)及hu8H24VHv2 (SEQ ID NO:181)，及例示成熟輕鏈可變區中之任一者：hu8H24VLv1 (SEQ ID NO:185)及hu8H24VLv2 (SEQ ID NO:186)。
本發明提供8H24人類化抗體之變異體，其中人類化成熟重鏈可變區顯示與hu8H24v1 (SEQ ID NO: 180)或hu8H24VHv2 (SEQ ID NO: 181)之至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性，且人類化成熟輕鏈可變區顯示與hu8H24VLv1 (SEQ ID NO:185)或hu8H24VLv2 (SEQ ID NO:186)至少90%、95%、96%、97%一致性、98%或99%一致性。在一些此類抗體中，保留SEQ ID NO: 180至181及SEQ ID NO: 185至186中反突變或其他突變中之至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種。
在一些人類化8H24抗體中，VH區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：H2由A佔據，H12由K或V佔據，H48由I佔據，H67由A佔據，H71由V佔據，H91由F佔據，H108由T佔據。在一些人類化8H24抗體中，VH區中之位置H2、H48、H67、H71、H91及H108分別由A、I、A、V、F及T佔據，如在hu8H24VHv1中。在一些人類化8H24抗體中，VH區中之位置H2、H12、H48、H67、H71、H91及H108分別由A、V、I、A、V、F及T佔據，如在hu8H24VHv2中。
在一些人類化8H24抗體中，VL區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：L2為V，L9為L或S，L74為K或T。在一些人類化8H24抗體中，VL區中之位置L2由V佔據，如在hu8H24VLv1中。在一些人類化8H24抗體中，VL區中之位置L2、L9及L74分別由V、S及T佔據，如在hu8H24VLv2中。
在一些人類化8H24抗體中，可變重鏈與人類序列具有≥85%之一致性。在一些人類化8H24抗體中，可變輕鏈與人類序列具有≥85%之一致性。在一些人類化8H24抗體中，可變重鏈及可變輕鏈中之每一者與人類生殖系序列具有≥85%之一致性。在一些人類化8H24抗體中，三個重鏈CDR如Kabat/Chothia複合型(SEQ ID NO: 29至31)所定義且三個輕鏈CDR如Kabat/Chothia複合型(SEQ ID NO: 35至37)所定義。
例示性人類化抗體包括小鼠11M14之人類化形式，命名為Hu11M14。
小鼠抗體11M14包含具有分別包含SEQ ID NO: 52及SEQ ID NO: 58之胺基酸序列的成熟重鏈及輕鏈可變區。本發明提供3個例示人類化成熟重鏈可變區：hu11M14VHv1b、hu11M14VHv2b及hu11M14VHv3b。本發明進一步提供4個例示成熟輕鏈可變區：hu11M14VLv1b、hu11M14VLv2b、hu11M14VLv3b及hu11M14VLv4b。圖5及6分別顯示鼠類11M14及各種人類化抗體之重鏈可變區及輕鏈可變區之比對。
出於諸如可能影響CDR構形及/或結合至抗原、調節重鏈與輕鏈之間的相互作用、與恆定區之相互作用、為所要或非所要轉譯後修飾之位點、為人類可變區序列中之其位置的異常殘基且因此潛在地免疫原性、獲得聚集潛力及其他原因之原因，以下7個可變區框架位置視為4個例示人類成熟輕鏈可變區及3個例示人類成熟重鏈可變區中之取代候選物，如實例中進一步指定：L43 (A43S)、L48 (I48V)、L71 (F71Y)、L76 (N76S)、H49 (S49A)、H80 (L80G)、H82c (L82cG)。
以下可變區CDR位置視為4個例示性人類成熟輕鏈可變區中之取代候選物，如實例中進一步指定：L54 (L54G、L54I)。在一些人類化11M14抗體中，Kabat-Chothia複合型CDR-L2具有包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列。在一些人類化11M14抗體中，Kabat-Chothia複合型CDR-L2具有包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列。
此處，如其他地方，首先提及之殘基為在CDR-H1之情況下藉由嫁接Kabat CDR或複合Chothia-Kabat CDR於人類接受體框架中之殘基而形成之人類化抗體，且其次提及之殘基為視為置換此類殘基之殘基。因此，在可變區框架內，首先提及之殘基為人類，且在CDR內，首先提及之殘基為小鼠。
例示抗體包括例示成熟重鏈及輕鏈可變區之任何排列或組合：hu11M14VHv1b/ hu11M14VLv1b、hu11M14VHv1b/ hu11M14VLv2b、hu11M14VHv1b/ hu11M14VLv3b、hu11M14VHv1b/ hu11M14VLv4b、hu11M14VHv2b/ hu11M14VLv1b、hu11M14VHv2b/ hu11M14VLv2b、hu11M14VHv2b/ hu11M14VLv3b、hu11M14VHv2b/ hu11M14VLv4b、hu11M14VHv3b/ hu11M14VLv1b、hu11M14VHv3b/ hu11M14VLv2b、hu11M14VHv3b/ hu11M14VLv3b、hu11M14VHv3b/ hu11M14VLv4b。
例示抗體包括例示成熟重鏈可變區之任何排列或組合：hu11M14VHv1b (SEQ ID NO:190)、hu11M14VHv2b (SEQ ID NO:191)及hu11M14VHv3b (SEQ ID NO:192)，及例示成熟輕鏈可變區中之任一者：hu11M14VLv1b (SEQ ID NO:196)、hu11M14VLv2b (SEQ ID NO:197)、hu11M14VLv3b (SEQ ID NO:198)及hu11M14VLv4b (SEQ ID NO:199)。
本發明提供11M14人類化抗體之變異體，其中人類化成熟重鏈可變區顯示與hu11M14VHv1b (SEQ ID NO: 190)、hu11M14VHv2b (SEQ ID NO: 191)或hu11M14VHv3b (SEQ ID NO: 192)之至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性，及人類化成熟輕鏈可變區顯示與hu11M14VLv1b (SEQ ID NO: 196)、hu11M14VLv2b (SEQ ID NO: 197)、hu11M14VLv3b (SEQ ID NO: 198)或hu11M14VLv4b (SEQ ID NO: 199)之至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。在一些此類抗體中，SEQ ID NO: 190至192及SEQ ID NO: 196至199中之經受反突變或其他突變的位置中之至少1、2、3、4、5、6、7或全部8個同樣反突變或以其他方式突變。
在一些人類化11M14抗體中，VH區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：H49由A佔據，H80由L或G佔據，H82c由L或G佔據。在一些人類化11M14抗體中，VH區中之位置H49由A佔據，如在hu11M14VHv1b中。在一些人類化11M14抗體中，VH區中之位置H49及H82c分別由A及G佔據，如在hu11M14VHv2b中。在一些人類化11M14抗體中，VH區中之位置H49及H80分別由A及G佔據，如在hu11M14VHv3b中。
在一些人類化11M14抗體中，VL區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：L43為A或S，L48為V，L54為L、G或I，L71為Y，L76為N或S。在一些人類化11M14抗體中，VL區中之位置L48及L71分別由V及Y佔據，如在hu11M14VLv1b中。在一些人類化11M14抗體中，VL區中之位置L43、L48、L71及L76分別由S、V、Y及S佔據，如在hu11M14VLv2b中。在一些人類化11M14抗體中，VL區中之位置L43、L48、L54、L71及L76分別由S、V、G、Y及S佔據，如在hu11M14VLv3b中。在一些人類化11M14抗體中，VL區中之位置L43、L48、L54、L71及L76分別由S、V、I、Y及S佔據，如在hu11M14VLv4b中。
上文提及之抗體中之任一者的重鏈可變區可經修飾以進一步降低免疫原性。舉例而言，在一些人類化抗體中，VH區中之位置H80由G佔據。舉例而言，在一些人類化抗體中，VH區中之位置H82c由G佔據。上文提及之抗體中之任一者的輕鏈可變區可經修飾以進一步降低免疫原性。舉例而言，在一些人類化抗體中，VL區中之位置L54由G或I佔據。
在一些人類化抗體中，VH區中之位置H82c由G佔據，如在hu11M14VHv3b中。在一些人類化抗體中，VL區中之位置L54由G佔據，如在hu11M14VLv3b中。在一些人類化抗體中，VL區中之位置L54由I佔據，如在hu11M14VLv4b中。
在一些人類化11M14抗體中，Kabat-Chothia複合型CDR-L2具有包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列。在一些人類化11M14抗體中，Kabat-Chothia複合型CDR-L2具有包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列。
在一些人類化11M14抗體中，可變重鏈與人類序列具有≥85%之一致性。在一些人類化11M14抗體中，可變輕鏈與人類序列具有≥85%之一致性。在一些人類化11M14抗體中，可變重鏈及可變輕鏈中之每一者與人類生殖系序列具有≥85%之一致性。在一些人類化11M14抗體中，三個重鏈CDR如Kabat/Chothia複合型(SEQ ID NO: 53至55)所定義且三個輕鏈CDR如Kabat/Chothia複合型(SEQ ID NO: 59至61)所定義，除了位置L54可以為L、G或I。
此類人類化5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18及4N2抗體之CDR區可與5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2之CDR區一致或實質上一致。CDR區可由任何習知定義(例如，Chothia或Chothia及Kabat之複合)定義，但較佳地如藉由Kabat所定義。
除非另外說明，否則可變區框架位置為根據Kabat編號。其他此類變異體典型地與例示Hu5E20、Hu8H24或Hu11M14重鏈及輕鏈之序列相差少數(例如典型地不超過1、2、3、5、10或15個)置換、缺失或插入。此類差異通常在框架中，但亦可發生在CDR中。
人類化5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18及4N2變異體中之額外變異體的可能性為可變區框架中之額外反突變。不與人類化mAb中之CDR接觸之許多框架殘基可允許胺基酸取代來自供體小鼠mAb或其他小鼠或人類抗體之對應位置，且甚至許多潛在的CDR接觸殘基亦能夠取代。甚至CDR內之胺基酸可與例如藉由在用於供應可變區框架之人類接受體序列之對應位置處發現的殘基改變。另外，替代性人類接受體序列可用於例如重鏈及/或輕鏈。若使用不同接受體序列，則可能不進行上文推薦之反突變中之一或多者，因為對應供體及接受體殘基在無反突變之情況下已經相同。
較佳地，人類化5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18及4N2變體(無論是否保守)中之置換或反突變對人類化mAb之結合親和力或效能(亦即其結合至分選蛋白之能力)無實質性影響。
D. 嵌合及面飾化抗體
本發明進一步提供非人類抗體之嵌合及面飾化形式，尤其實例之5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18及4N2抗體。
嵌合抗體為非人類抗體(例如小鼠)之輕鏈及重鏈之成熟可變區與人類輕鏈及重鏈恆定區組合的抗體。該等抗體實質上或完全保留小鼠抗體之結合特異性，且為約三分之二人類序列。
面飾化抗體為一種類型之人類化抗體，其保留一些且通常所有的CDR以及非人類抗體之非人類可變區框架殘基中之一些，但是用來自人類抗體序列之相應位置的殘基置換可能有助於B或T細胞抗原決定基的其他可變區框架殘基(例如，暴露的殘基) (Padlan, 《分子免疫學》 28:489, 1991)。結果為其中CDR完全或實質上來自非人類抗體且非人類抗體之可變區框架係藉由取代而變得更像人類之抗體。本發明中包括5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18及4N2抗體之面飾化形式。
E. 人類抗體
特異性結合至分選蛋白或其片段之人類抗體(例如，包含胺基酸序列FTESFLT (SEQ ID NO: 202)、ESFL(SEQ ID NO: 203)、DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)、PSICLCSDFL(SEQ ID NO: 205)E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)或由其組成的肽)藉由以下描述之多種技術提供。藉由競爭性結合實驗、藉由上文Winter之噬菌體呈現方法或以其他方式選擇一些人類抗體以具有與特定小鼠抗體相同的抗原決定基特異性，諸如實例中所述的小鼠單株抗體中之一者。人類抗體亦可藉由僅使用作為目標抗原之分選蛋白片段，該分選蛋白片段為諸如包含胺基酸序列FTESFLT (SEQ ID NO: 202)、ESFL (SEQ ID NO: 203)、DGCILGYKEQ) (SEQ ID NO: 204)、PSICLCSLEL(SEQ ID NO: 205)或E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)或由其組成，及/或藉由篩選針對分選蛋白變異體組之抗體，諸如含有SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基588至594或590至593或632至643或663至674內的不同突變的分選蛋白變異體，來篩選特定抗原決定基特異性。
用於產生人類抗體之方法包括Oestberg等人, 《融合瘤(
Hybridoma)》 2:361-367 (1983)之三源融合瘤方法；Oestberg, 美國專利第4,634,664號；及Engleman等人, 美國專利4,634,666，《包括人類免疫球蛋白基因之轉殖基因小鼠之用途(use of transgenic mice including human immunoglobulin genes)》(參見例如Lonberg等人, WO93/12227 (1993)；US 5,877,397；US 5,874,299；US 5,814,318；US 5,789,650；US 5,770,429；US 5,661,016；US 5,633,425；US 5,625,126；US 5,569,825；US 5,545,806；Neuberger, 《自然生物技術(
Nat. Biotechnol.)》 14:826 (1996)；及Kucherlapati，WO 91/10741 (1991))噬菌體呈現方法(參見例如Dower等人, WO 91/17271；McCafferty等人, WO 92/01047；US 5,877,218；US 5,871,907；US 5,858,657；US 5,837,242；US 5,733,743；及US 5,565,332)；及WO 2008/081008中所描述之方法(例如，自人類中分離之不朽化記憶B細胞，例如用EBV，篩選所要特性，及選殖及表現重組形式)。
F. 恆定區之選擇
嵌合、面飾化或人類化抗體之重鏈及輕鏈可變區可與人類恆定區之至少一部分連接。恆定區之選擇可部分視是否需要抗體依賴性細胞介導之細胞毒性、抗體依賴性細胞吞噬作用及/或補體依賴性細胞毒性而定。舉例而言，人類同型IgG1及IgG3具有補體依賴性細胞毒性，而人類同型IgG2及IgG4不具有補體依賴性細胞毒性。人類IgG1及IgG3亦比人類IgG2及IgG4誘導更強之細胞介導之效應功能。輕鏈恆定區可以為λ或κ。恆定區之編號定則包括EU編號(Edelman, G.M.等人, 《美國國家科學院院刊》 63, 78-85 (1969))；Kabat編號(Kabat，《免疫學感興趣的蛋白質之序列》(馬里蘭州貝塞斯達國立衛生研究院，1991)；IMGT獨特編號(Lefranc M.-P.等人, 《免疫球蛋白及T細胞受體恆定域及Ig超家族C-樣域之IMGT獨特編號(IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor constant domains and Ig superfamily C-like domains)》，《發展與比較免疫學(Dev. Comp. Immunol.)》，29, 185-203 (2005)；及IMGT外顯子編號(Lefranc，前述)。
輕鏈及/或重鏈之胺基或羧基端處之一個或若干個胺基酸，諸如重鏈之C端離胺酸，可缺失或衍生一定比例的或全部的分子。取代可在恆定區中進行以降低或增大效應功能諸如補體介導之細胞毒性或ADCC(參見，例如Winter等人，美國專利第5,624,821號；Tso等人，美國專利第5,834,597號；及Lazar等人, 《美國國家科學院院刊》 103:4005, 2006)，或以延長在人類中之半衰期(參見，例如Hinton等人, 《生物化學雜誌》 279:6213, 2004)。例示性取代包括位置250處之Gln及/或位置428處之Leu (EU編號用於此段落中之恆定區)，以延長抗體之半衰期。位置234、235、236及/或237中之任一者或全部處之取代減少針對Fcγ受體，特定言之FcγRI受體之親和力(參見例如US 6,624,821)。人類IgG1之位置234、235及237處之丙胺酸取代可用於減少效應功能。一些抗體在人類IgG1之位置234、235及237處具有丙胺酸取代以減少效應功能。任擇地，人類IgG2中之位置234、236及/或237經丙胺酸取代且位置235經麩醯胺酸取代(參見例如US 5,624,821)。在一些抗體中，使用根據人類IgG1之EU編號的位置241、264、265、270、296、297、322、329及331中之一或多者處的突變。在一些抗體中，使用根據人類IgG1之EU編號在位置318、320及322中之一或多者處的突變。在一些抗體中，位置234及/或235經丙胺酸取代及/或位置329經甘胺酸取代。在一些抗體中，位置234及235經丙胺酸取代。在一些抗體中，同型為人類IgG2或IgG4。
抗體可表現為含有二個輕鏈及二個重鏈之四聚體，表現為單獨重鏈、輕鏈，表現為Fab、Fab'、F(ab')
2及Fv，或表現為單鏈抗體，其中重鏈及輕鏈成熟可變域經由間隔子連接。
人類恆定區在不同個體之間顯示同種異型變異及異種異型(isoallotypic)變異，亦即恆定區可在不同個體中在一或多個多形位置處不同。異種異型與同種異型之不同之處在於識別異種異型之血清結合至一或多個其他同型之非多形區。因此，舉例而言，另一重鏈恆定區具有IgG1 G1m3，具有或不具有C端離胺酸。提及人類恆定區時包括具有任何天然同種異型性或天然同種異型性中佔據位置之殘基的任何排列的恆定區。
G. 重組抗體之表現
已知多種使用表現抗體之細胞系(例如融合瘤)產生嵌合及人類化抗體的方法。舉例而言，抗體之免疫球蛋白可變區可使用熟知方法選殖及定序。在一種方法中，重鏈可變VH區藉由RT-PCR使用由融合瘤細胞製備之mRNA選殖。將共同引子用於包涵轉譯起始密碼子之VH區前導肽作為5'引子及g2b恆定區特異性3'引子。例示性引子描述於Schenk(下文中為「Schenk」)等人之美國專利公開案US 2005/0009150中。可比較來自多個獨立衍生之純系之序列以確保在擴增期間不引入變化。亦可藉由對藉由5'RACE RT-PCR方法及3' g2b特異性引子獲得之VH片段進行定序來測定或確認VH區之序列。
可以類似方式選殖輕鏈可變VL區。在一種方法中，共同引子組經設計以使用5'引子及3'引子擴增VL區，該5'引子經設計以與包涵轉譯起始密碼子之VL區雜合，該3'引子對V-J接合區下游之Ck區具有特異性。在第二種方法中，採用5'RACE RT-PCR方法來選殖編碼cDNA之VL。例示性引子描述於Schenk，前述中。所選殖序列隨後與編碼人類(或其他非人類物種)恆定區之序列組合。
在一種方法中，重鏈及輕鏈可變區經重新工程改造以編碼各別VDJ或VJ接合點下游之剪接供體序列且選殖至哺乳動物表現載體中，諸如重鏈之pCMV-hγ1及輕鏈之pCMV-Mcl。此等載體編碼人類γ1及Ck恆定區作為插入可變區卡匣下游之外顯子片段。在序列驗證之後，重鏈及輕鏈表現載體可以共轉染至CHO細胞中以產生嵌合抗體。轉染後48小時收集經調節之培養基，且藉由用於抗體產生之西方墨點分析或用於抗原結合之ELISA進行分析。嵌合抗體如上文所描述經人類化。
嵌合、面飾化、人類化及人類抗體通常藉由重組表現產生。重組聚核苷酸構築體通常包括可操作地連接至抗體鏈之編碼序列的表現控制序列，包括天然相關或異源表現控制元件，諸如啟動子。表現控制序列可以為載體中能夠轉化或轉染真核或原核宿主細胞之啟動子系統。一旦載體已併入至適當宿主中，宿主即維持在適合核苷酸序列之高表現位準及交叉反應抗體的收集及純化之條件下。
此等表現載體通常可在宿主生物體中作為游離基因體形式或作為宿主染色體DNA之整體部分複製。通常，表達載體含有選擇標記(例如氨苄西林抗性或潮黴素抗性)以允許檢測具有所要DNA序列之彼等經轉型之細胞。
大腸桿菌(
E. coli)為一種適用於表現抗體、尤其抗體片段之原核宿主。諸如酵母之微生物亦適用於表現。酵母菌(
Saccharomyces)為具有適合載體之酵母宿主，該等載體視需要具有表現控制序列、複製起點、終止序列及其類似者。典型啟動子包括3-磷酸甘油酸激酶及其他糖解酶。誘導性酵母啟動子尤其包括來自酒精去氫酶、異細胞色素C及負責麥芽糖及半乳糖利用率之酶之啟動子等等。
哺乳動物細胞可用於表現編碼免疫球蛋白或其片段之核苷酸區段。參見Winnacker, 《自基因之純系(From Genes to Clones)》, (紐約VCH出版社(VCH Publishers, NY), 1987)。能夠分泌完整異源蛋白質之多個適合的宿主細胞系已在此項技術中研發出，且包括CHO細胞系、各種COS細胞系、HeLa細胞、HEK293細胞、L細胞及非產抗體骨髓瘤，包括Sp2/0及NS0。該等細胞可以為非人類的。此等細胞之表現載體可以包括表現控制序列，諸如複製起點、啟動子、強化子(Queen等人, 《免疫學綜述(
Immunol. Rev.) 89:49 (1986))及所需處理資訊位點，諸如核糖體結合位點、RNA剪接位點、聚腺苷酸化位點及轉錄終止子序列。表現控制序列可以包括衍生自內源性基因、巨細胞病毒、SV40、腺病毒、牛乳頭狀瘤病毒及其類似物的啟動子。參見Co等人, 《免疫學雜誌》 148:1149 (1992)。
可替代地，抗體編碼序列可併入轉殖基因中用於引入轉殖基因動物之基因體中且隨後在轉殖基因動物之乳汁中表現(參見例如美國專利第5,741,957號；美國專利第5,304,489號；及美國專利第5,849,992號)。適合的轉殖基因包括可操作地與啟動子及增強子連接之輕鏈及/或重鏈的編碼序列，該等啟動子及增強子來自乳腺特異性基因，諸如酪蛋白或β乳球蛋白。
含有相關DNA片段之載體可藉由視細胞生產宿主之類型而定的方法轉移至宿主細胞中。舉例而言，氯化鈣轉染通常用於原核細胞，而磷酸鈣處理、電穿孔、脂質體轉染、基因槍或基於病毒之轉染可用於其他細胞宿主。用於轉型哺乳動物細胞之其他方法包括使用凝聚胺、原生質體融合、脂質體、電穿孔及顯微注射。為產生轉殖基因動物，可將轉殖基因顯微注射入受精卵母細胞中，或可併入至胚胎幹細胞之基因體中或誘導之多能幹細胞(iPSC)中，且此類細胞之細胞核轉移至去核卵母細胞中。
在已將編碼抗體重鏈及輕鏈之載體引入細胞培養基中的情況下，可在無細胞培養基中篩選細胞池之生長生產率及產物品質。頂級生產之細胞池可隨後經受基於FACS之單細胞選殖以產生單株系。可使用高於50 pg或100 pg/細胞/天之特定生產率，其對應於大於7.5 g/L培養物之產物效價。亦可測試由單細胞純系產生之抗體的濁度、過濾特性、PAGE、IEF、UV掃描、HP-SEC、碳水化合物至寡醣之定位、質譜及結合分析，諸如ELISA或Biacore。所選純系接著可儲存在多個小瓶中且冷凍儲存以便後續使用。
一旦表現，抗體就可根據此項技術之標準程序純化，包括蛋白A捕捉、HPLC純化、管柱層析、凝膠電泳及其類似者(通常參見，Scopes, 《蛋白質純化(Protein Purification)》 (Springer-Verlag, NY, 1982))。
可採用用於商業產生抗體之方法，包括密碼子優化、啟動子選擇、轉錄元件選擇、終止子選擇、無血清單細胞選殖、細胞儲存、使用用於擴增複本數之選擇標記、CHO終止子或改良蛋白質效價(參見例如US 5,786,464；US 6,114,148；US 6,063,598；US 7,569,339；W02004/050884；W02008/012142；W02008/012142；W02005/019442；W02008/107388；W02009/027471；及US 5,888,809)。
IV. 活性免疫原
用於主動免疫接種之試劑用以在患者中誘發與以上被動免疫接種有關描述之相同類型之抗體。用於主動免疫接種之試劑可為用於在實驗室動物中產生單株抗體之相同類型免疫原，例如，來自對應於SEQ ID NO: 1之殘基588至594或590至593或632至643或663至674的分選蛋白區之3至15或3至12或5至12或5至8個連續胺基酸的肽，諸如，包括SEQ ID NO: 1之殘基588至594或590至593或632至643或663至674或由其組成的分選蛋白肽；或包含胺基酸序列FTESFLT (SEQ ID NO: 202)或由其組成之分選蛋白肽；包含胺基酸序列ESFL(SEQ ID NO: 203)或由其組成之分選蛋白肽；包含胺基酸序列DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)或由其組成之分選蛋白肽；或包含胺基酸序列PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205)或由其組成之分選蛋白肽；或包含胺基酸序列E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO:206)或由其組成之分選蛋白肽。為誘導抗體結合至與5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18及4N2相同或重疊之抗原決定基，可定位此等抗體之抗原決定基特異性(例如藉由測試與一系列跨越分選蛋白之重疊肽的結合)。由抗原決定基組成或包括抗原決定基或重疊抗原決定基之分選蛋白片段可隨後用作免疫原。
異源載劑及佐劑(若使用)可與用於產生單株抗體之異源載劑及佐劑相同，但亦可選擇用於人類之較佳醫藥適合性。適合載劑包括血清白蛋白、匙孔螺血氰蛋白、免疫球蛋白分子、甲狀腺球蛋白、卵白蛋白、破傷風類毒素或來自其他病原性細菌之類毒素，諸如白喉毒素(例如CRM197)、大腸桿菌、霍亂或幽門螺旋桿菌(
H. pylori)或減毒毒素衍生物。T細胞抗原決定基亦為適合之載劑分子。一些結合物可藉由本發明之連接劑形成於免疫刺激聚合物分子(例如三棕櫚醯基-S-甘油半胱胺酸(Pam3Cys)、甘露聚糖(甘露糖聚合物)或葡聚糖(β 1→2聚合物))、細胞介素(例如IL-1、IL-1 α肽及IL-1 β肽、IL-2 β、γ-INF、IL-10、GM-CSF)及趨化介素(例如MIPF1-α、MIPF1-β及RANTES)。免疫原可與具有或不具有間隔子胺基酸(例如gly-gly)之載劑連接。額外載劑包括病毒樣顆粒。病毒樣顆粒(VLP)，亦稱為假病毒粒子或病毒衍生之顆粒，代表由能夠在活體內自組裝成具有限定球面對稱性之VLP的病毒衣殼及/或包膜蛋白之多個複本構成的次單元結構。(Powilleit等人，(2007) PLoS ONE 2(5):e415。)可替代地，肽免疫原可連接至至少一個能夠結合MHC II類分子之大部分的人工T細胞抗原決定基，諸如泛DR抗原決定基(「PADRE」)。PADRE描述於US 5,736,142、WO 95/07707及Alexander J等人，《免疫性(Immunity)》，1:751-761 (1994)中。活性免疫原可以多聚形式呈現，其中免疫原及/或其載劑之多個複本以單一共價分子形式呈現。
片段通常與醫藥學上可接受之佐劑一起投與。佐劑使所誘導抗體之效價及/或所誘導抗體之結合親和力相對於單獨使用肽之情況增加。多種佐劑可與分選蛋白之免疫原性片段組合使用以誘發免疫反應。一些佐劑增加對免疫原之內源性反應，不會引起影響反應之定性形式的免疫原構形改變。一些佐劑包括鋁鹽，諸如氫氧化鋁及磷酸鋁、3鄰去醯基化單磷醯基脂質A (MPLTM) (參見GB 2220211 (漢彌爾頓之RIBI免疫化學研究公司(RIBI ImmunoChem Research Inc., Hamilton, Montana)，Montana，現Corixa之一部分)。Stimulon
TMQS-21為自南美洲發現之皂皮樹莫利那樹(Quillaja Saponaria Molina tree)之樹皮分離之三萜糖苷或皂素(參見Kensil等人，在《疫苗設計：子單元及佐劑方法(
Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach)》中(Powell及Newman編，紐約Plenum出版社，1995)；US 5,057,540 (馬薩諸塞州弗雷明漢之Aquila生物藥劑(Aquila BioPharmaceuticals, Framingham, MA)；現在為紐約州紐約之Antigenics公司(Antigenics, Inc., New York, NY)。其他佐劑為水包油乳液(諸如角鯊烯或花生油)，任擇地與免疫刺激劑組合，諸如單磷醯基脂質A (參見Stoute等人, 《新英格蘭醫學雜誌(
N. Engl. J. Med.)》 336, 86-91 (1997))，普洛尼克聚合物及經殺死之分枝桿菌。Ribi佐劑為水包油乳液。Ribi含有用含有Tween 80之生理鹽水乳化之可代謝油(角鯊烯)。Ribi亦含有改進之分支桿菌產物，其充當免疫刺激劑及細菌單磷醯基脂質A。另一佐劑為CpG (WO 98/40100)。佐劑可作為與活性劑之治療組合物之組分投與或可在投與治療劑之前、並行或之後分開投與。
亦可使用針對分選蛋白之誘發抗體之分選蛋白之天然片段的類似物。舉例而言，一或多個或所有L-胺基酸可經此類肽中之D胺基酸取代。胺基酸之次序亦可顛倒(逆肽)。任擇地，肽包括呈反向次序之所有D-胺基酸(逆-逆向肽)。與分選蛋白肽不一定具有顯著胺基酸序列相似性之肽及其他化合物，但仍然充當分選蛋白肽之模擬物且誘導類似免疫反應。亦可使用針對如上文所描述之分選蛋白之單株抗體的抗個體基因型抗體。此類抗Id抗體模擬抗原且產生針對其之免疫反應(參見《基本免疫學(Essential Immunology)》，Roit編，加利福尼亞州帕羅奧圖之布萊克威爾科學出版物(Blackwell Scientific Publications，第6版，第181頁)。
肽(及任擇的融合至肽之載體)亦可以編碼肽之核酸形式投與且在患者中原位表現。編碼免疫原之核酸區段通常連接至調節元件，諸如允許患者之預期目標細胞中之DNA區段表現的啟動子及增強子。為了在血細胞中表現，需要誘導免疫反應，來自輕鏈或重鏈免疫球蛋白基因或CMV主要中間物早期啟動子及強化子之啟動子及強化子元件適用於引導表現。連接之調節元件及編碼序列通常選殖至載體中。抗體亦可以編碼抗體重鏈及/或輕鏈之核酸形式投與。若重鏈及輕鏈二者均存在，則鏈較佳地作為單鏈抗體連接。用於被動投與之抗體亦可例如藉由親和層析由用肽免疫原處理之患者的血清製備。
DNA可以裸形式(亦即，無膠態或囊封材料)遞送。可替代地，可使用多種病毒載體系統，包括逆轉錄病毒系統(參見例如Lawrie及Tumin，《基因發展之新見(Cur. Opin. Genet. Develop.)》3, 102-109 (1993))；包括逆轉錄病毒衍生之載體，諸如MMLV、HIV-1及ALV；腺病毒載體{參見例如Bett等人, 《病毒學雜誌(J. Virol.)》 67, 591 1 (1993))；腺相關病毒載體{參見例如Zhou等人, 《實驗醫學雜誌》 179, 1867 (1994))；慢病毒載體，諸如基於HIV或FIV醣胺聚醣序列之病毒載體；來自痘病毒家族之病毒載體，包括牛痘病毒及禽類痘病毒，來自α病毒屬之病毒載體，諸如衍生自以下之彼等病毒：Sindbis及Semliki森林病毒(參見Dubensky等人, 《免疫學雜誌》 70, 508-519 (1996))、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus) (參見US 5,643,576)及棒狀病毒，諸如水泡性口炎病毒(參見WO 96/34625)及乳突狀瘤病毒(Ohe等人, 《人類基因療法(Human Gene Therapy)》 6, 325-333 (1995)；Woo等人，WO 94/12629；及Xiao及Brandsma，《核酸研究(Nucleic Acids. Res.) 24, 2630-2622 (1996))。
編碼免疫原或編碼抗體重鏈及/或輕鏈之DNA或含有其之載體可封裝至脂質體中。適合之脂質及相關類似物藉由US 5,208,036、US 5,264,618、US 5,279,833及US 5,283,185描述。編碼免疫原或編碼抗體重鏈及/或輕鏈之載體及DNA亦可吸附至微粒載劑或與微粒載劑相關，該等微粒載劑之實例包括聚甲基丙烯酸甲酯聚合物及聚乳酸交酯及聚(丙交酯-共-乙交酯) (參見例如McGee等人, 《微膠囊雜誌(J. Micro Encap.)》 1996)。
編碼抗體重鏈及/或輕鏈之載體或片段可活體外併入細胞中，例如至自個別患者之移除之細胞(例如淋巴細胞、骨髓抽出物、組織切片)或至通用供體造血幹細胞，接著再植入細胞至患者中，通常在選擇已併入轉殖基因之細胞之後。(參見例如WO 2017/091512)。例示性衍生自患者之細胞包括患者衍生之誘導的多能幹細胞(iPSC)或其他類型之幹細胞(胚胎、造血、神經或間葉細胞)。
編碼抗體重鏈及/或輕鏈之載體或片段可活體外引入細胞中之任何相關區域中，諸如白蛋白基因或其他安全港基因。併入載體之細胞可在有或無預先分化之情況下植入。細胞可植入至特定組織中，諸如分泌組織或病理學位置，或全身性地，諸如藉由輸注至血液中。舉例而言，細胞可植入至患者之分泌組織(諸如肝)中，任擇地預先分化存在於該組織中之細胞，諸如肝細胞(在肝之情況下)。抗體在肝臟中之表現引起抗體分泌至血液。
H. 抗體篩選分析
可首先針對如上文所描述之預期結合特異性篩選抗體。可同樣地篩選活性免疫原之誘導具有此類結合特異性之抗體的能力。在此情況下，為了適當的結合特異性，使用活性免疫原使實驗室動物及所測試之所得血清免疫接種。
接著可在細胞及動物模型中測試具有所要結合特異性之抗體。例示性細胞模型為在表面上表現重組huSortilin之HEK 293細胞。另一例示性細胞模型為U251MG細胞(人類神經膠母細胞瘤細胞系)，其在其細胞表面上內源性表現分選蛋白。人類細胞模型包括來自或表現FTD-GRN突變之微神經膠質細胞的IPSC衍生之皮質神經元。例示性小鼠細胞模型為來自GRN+/-及/或GRN-/-轉殖基因小鼠+AAV-TDP43CT-GFP之原代神經元(Chang, M.C.等人, 《實驗醫學雜誌》 2017;214 (9): 2611-2628)。TDP43CT形成細胞質簇及GRN-/-神經元，其積聚比WT神經元高約40%之TDP43CT位準。藉由添加重組PRGN (10 µM)拯救此表現型。
抗體或活性劑之活性可藉由各種標準來評估，包括細胞外顆粒蛋白前體增加及抑制或延遲或行為缺陷。亦可測試活性免疫原在血清中誘導抗體。可測試被動及活性免疫原二者之抗體穿過血腦屏障進入野生型或轉殖基因動物之大腦中。抗體或誘發抗體之片段亦可在無疾病之非人類靈長類動物中測試或自然地或經由誘發產生以顆粒蛋白前體位準變化為特徵之疾病的症狀來測試。對抗體或活性劑之測試通常與對其中進行平行實驗之對照結合進行，但其中抗體或活性劑不存在(例如，經媒劑置換)。可隨後相對於對照評估可歸因於受測試之抗體或活性劑之病徵或症狀疾病的減少、延遲或抑制。
V. 經受治療之患者
顆粒蛋白前體位準之變化已發現於若干疾病中，包括額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症及與衰老相關之神經退化性病症。本發明方案亦可用於治療或預防此等疾病中之任一者。由於神經疾病與病狀之間的廣泛關聯及顆粒蛋白前體位準之變化，本發明方案可用於治療或預防任何個體中，其顯示與無神經疾病之個體的平均值相比，顆粒蛋白前體(例如血漿或CSF)位準降低。本發明方案亦可用於治療或預防具有與神經疾病相關之顆粒蛋白前體突變之個體的神經疾病。本發明方法尤其適合於治療或預防額顳葉型癡呆。在一些實施例中，方法進一步包含檢測、量測及/或監測顆粒蛋白前體位準，例如如在實例8中。
經受治療之患者包括處於疾病風險下但未顯示症狀之個體以及當前顯示症狀之患者。處於疾病風險下之患者包括具有已知疾病遺傳風險之彼等者。此類個體包括親屬已經歷此疾病之彼等個體及風險藉由基因或生物化學標記之分析測定之彼等個體。風險之基因標記包括顆粒蛋白前體突變，諸如如上文所論述之FTD-GRN。當前患有額顳葉型癡呆之個體可藉由PET成像、由特徵性癡呆以及上文所述之危險因素之存在來識別。另外，許多診斷測試可用於鑑別患有額顳葉型癡呆之個體。其包括CSF及血漿顆粒蛋白前體位準之量測。
在無症狀患者中，治療可在任何年齡開始(例如，10、20、30)。然而通常，不必開始治療直至患者達到40、50、60或70歲。治療通常在一段時間內需要多次給藥。可藉由隨時間推移分析抗體位準來監測治療。若反應下降，則指示輔助劑給藥。
I. 核酸
本發明進一步提供編碼上文所述之重鏈及輕鏈中之任一者(例如SEQ ID NO: 4、10、24、25、28、34、48至49、52、58、78、84、90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、163至169、173至176、180至181、185至186、190至192、196至199)的核酸。例示性核苷酸序列包括SEQ ID NO: 2、8、26、32、50、56、76、82、88、94、100、106、112、118、124、130、136、142、148及154。任擇地，此類核酸進一步編碼訊息肽且可用連接至可變區之訊息肽表現。核酸之編碼序列可與調節序列可操作地連接以確保編碼序列之表現，諸如啟動子、增強子、核糖體結合位點、轉錄終止信號及其類似者。調節序列可包括啟動子，例如原核啟動子或真核啟動子。編碼重鏈或輕鏈之核酸可經密碼子優化以在宿主細胞中表現。編碼重鏈及輕鏈之核酸可編碼可選基因。編碼重鏈及輕鏈之核酸可以分離形式出現或可經選殖至一或多個載體中。核酸可藉由例如固態合成或交疊寡核苷酸之PCR來合成。編碼重鏈及輕鏈之核酸可在例如表現載體內連接為一個連續核酸，或可為分離的，例如各自選殖至其自身表現載體中。
J. 結合抗體
特異性結合至抗原之結合抗體，諸如分選蛋白在檢測分選蛋白之存在；監測及評估正使用之治療劑治療經診斷患有以下與顆粒蛋白前體位準變化相關的疾病或病症的功效：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症；增加細胞外顆粒蛋白前體位準；或治療或實現預防以下與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症。舉例而言，此類抗體可與其他治療部分、其他蛋白質、其他抗體及/或可檢測標誌結合。參見WO 03/057838；US 8,455,622。此類治療部分可為可用於治療、對抗、改善、預防或改良患者之非所要病況或疾病的任何試劑，諸如以下與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症。在一些實施例中，方法進一步包含檢測、量測及/或監測顆粒蛋白前體位準，例如如在實例8中。
結合治療部分可包括神經營養劑、神經保護劑、放射性治療劑、放射性(放射性藥品)、螢光、順磁性示蹤劑、超音波顯影劑、免疫調節劑或促進或增強抗體之活性或調節體內或器官內之生物可用性及分佈的任何生物活性劑。神經營養劑可為促進神經元維持、生長或分化之任何試劑，包括化學劑或蛋白質劑。神經保護劑可為保護神經元免於急性損害或退化性過程的試劑，包括化學劑或蛋白質劑。免疫調節劑可為刺激或抑制免疫反應之發展或維持的任何試劑。放射性治療劑可為發射輻射之任何分子或化合物。若此類治療部分與分選蛋白特異性抗體(諸如本文所述之抗體)偶合，則偶合之治療部分將比正常細胞具有特異性親和力用於受分選蛋白及顆粒蛋白前體相關之疾病影響的細胞。另外，可使用較小量之治療部分。
些此類抗體可經修飾以充當免疫毒素。參見例如美國專利第5,194,594號。舉例而言，蓖麻毒素(來源於植物之細胞毒素)可藉由使用針對抗體之雙官能試劑S-乙醯巰基丁二酸酐及針對蓖麻毒素之丁二醯亞胺基3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯偶合至抗體。參見Pietersz等人，《癌症研究》 48(16):4469-4476 (1998)。偶合引起蓖麻毒素之B環結合活性損失，同時既不削弱蓖麻毒素之A鏈之毒性潛力，亦不削弱抗體之活性。類似地，皂草素(saporin) (核糖體組件之抑制劑)可經由化學插入之硫氫基之間的二硫鍵偶合至抗體。參見Polito等人，《白血病(
Leukemia)》 18:1215-1222 (2004)。
一些此類抗體可與放射性同位素連接。放射性同位素之實例包括例如釔
90(90Y)、銦
111(111In)、
131I、
99mTc、放射性銀111、放射性銀-199及鉍
213。放射性同位素與抗體之連接可用習知雙功能螯合物進行。對於放射性銀111及放射性銀199之連接，可使用基於硫之連接子。參見Hazra等人，《細胞生物切片(
Cell Biophys.)》 24-25:1-7 (1994)。銀放射性同位素之連接可涉及用抗壞血酸降低免疫球蛋白。對於諸如111In及90Y之放射性同位素，可使用替伊莫單抗且其將與此類同位素反應以分別形成111In-替伊莫單抗及90Y-替伊莫單抗。參見Witzig，《癌症化療與藥理學(
Cancer Chemother. Pharmacol.)》，48增刊 1:S91-S95 (2001)。
一些此類抗體可與其他治療部分連接。此類治療部分可為例如細胞毒素、細胞生長抑制、神經營養或神經保護。舉例而言，抗體可與以下毒性化學治療藥物結合，諸如美登素(maytansine)；格爾德黴素(geldanamycin)；微管蛋白抑制劑，諸如微管蛋白結合劑(例如奧瑞他汀)；或小凹槽結合劑，諸如卡奇黴素(calicheamicin)。其他代表性治療部分包括已知適用於治療、管理或改善與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症。
抗體亦可與其他蛋白質偶合。舉例而言，抗體可與非諾莫(Fynomers)偶合。非諾莫為來源於人類Fyn SH3域之小結合蛋白(例如7 kDa)。其可為穩定且可溶的，且其可缺少半胱胺酸殘基及二硫鍵。非諾莫可經工程改造而以與抗體相同之親和力及特異性結合至目標分子。其適合於基於抗體產生多特異性融合蛋白。舉例而言，非諾莫可融合至抗體之N端及/或C端以產生具有不同架構之雙特異性及三特異性FynomAbs。可使用Fynomer文庫，經由篩選技術，使用FACS、Biacore及基於細胞之分析選擇Fynomer，其允許高效選擇具有最佳特性之Fynomer。非諾莫之實例揭示於Grabulovski等人, 《生物化學雜誌》 282:3196-3204 (2007)；Bertschinger等人, 《蛋白質工程改造設計與選擇(
Protein Eng. Des. Sel.)》 20:57-68 (2007)；Schlatter等人, 《
MAbs.》 4:497-508 (2011)；Banner等人, 《結晶學學報D部分：生物晶體學(
Acta. Crystallogr. D. Biol. Crystallogr.)》 69(Pt6):1124-1137 (2013)；及Brack等人, 《分子癌症治療(
Mol. Cancer Ther.)》 13:2030-2039 (2014)。
本文所揭示之抗體亦可與一或多種其他抗體偶合或結合(例如以形成抗體雜結合物)。此類其他抗體可結合至分選蛋白內之不同抗原決定基或可結合至不同目標抗原。
抗體亦可與可檢測標誌偶合。此類抗體可用於例如檢測患有或正治療以下與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症的個體中的分選蛋白：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症，及/或用於評估治療功效。此類抗體尤其適用於在患有或易患與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症的個體中進行此類測定：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症，或在自此類個體中獲得之適當生物樣品中進行此類測定。在一些實施例中，方法進一步包含檢測、量測及/或監測顆粒蛋白前體位準，例如如在實例8中。可偶合或連接至抗體之代表可檢測標誌包括不同酶，諸如辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β－半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶；輔基，諸如卵白素/生物素及抗生物素蛋白/生物素；螢光材料，諸如傘酮、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明、二氯三𠯤基胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅素；發光材料，諸如流明諾；生物發光材料，諸如螢光素酶、螢光素及發光蛋白質；放射性材料，諸如放射性銀-111、放射性銀-199、鉍
213、碘(
131I、
125I、
123I、
121I)、炭(
14C)、硫(
5S)、氚(
3H)、銦(
115In、
113In、
112In、
111In)、鍀(
99Tc)、鉈(
201Ti)、鎵(
68Ga、
67Ga)、鈀(
103Pd)、鉬(
99Mo)、氙(
133Xe)、氟(
18F)、
153Sm、
177Lu、
159Gd、
149Pm、
140La、
175Yb、
166Ho、
90Y、
47Sc、
186Re、
188Re、
142Pr、
105Rh、
97Ru、
68Ge、
57Co、
65Zn、
85Sr、
32P、
153Gd、
169Yb、
51Cr、
54Mn、
75Se、
113Sn及
117Tin；使用不同正子發射斷層攝影之發射正電子之金屬；非放射性順磁金屬離子；及經放射性標識或結合於特異性放射性同位素之分子。
放射性同位素與抗體之連接可用習知雙功能螯合物進行。對於放射性銀111及放射性銀199之連接，可使用基於硫之連接子。參見Hazra等人，《細胞生物切片》 24-25:1-7 (1994)。銀放射性同位素之連接可涉及用抗壞血酸降低免疫球蛋白。對於諸如111In及90Y之放射性同位素，可使用替伊莫單抗且其將與此類同位素反應以分別形成111In-替伊莫單抗及90Y-替伊莫單抗。參見Witzig，《癌症化療與藥理學》，48增刊 1:S91-S95 (2001)。
治療部分、其他蛋白質、其他抗體及/或可檢測標誌可直接或經由中間物(例如連接子)間接與本發明之抗體偶合或結合。參見例如Arnon等人, 《單株抗體及癌症治療(Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy)》中之「癌症治療中免疫靶向藥物之單株抗體」，Reisfeld等人(編)，第243頁至第56頁(Alan R. Liss, Inc. 1985)；Hellstrom等人, 《對照藥物遞送(Controlled Drug Delivery)》(第2版)中之「藥物遞送抗體」，羅賓遜等人(編)，第623頁至第53頁(Marcel Dekker, Inc. 1987)；Thorpe，《單株抗體84：生物及臨床應用(Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications)》中之「癌症治療中之細胞毒素劑之抗體載劑：綜述」，Pinchera等人(編)，第475頁至第506頁(1985)；《癌症檢測及治療之單株抗體(Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy)》中之「癌症治療中之經放射性標識之抗體的醫療用途的分析、結果及未來預測」，Baldwin等人(編)，第303頁至第16頁(Academic Press 1985)；及Thorpe等人, 《免疫學評論(
Immunol. Rev.)》，62:119-58 (1982)。適合連接子包括例如可裂解及不可裂解連接子。可採用在酸性或還原條件下、在曝露於特異性蛋白酶時或在其他規定條件下釋放偶合之治療部分、蛋白質、抗體及/或可檢測標誌的不同連接子。
VI. 醫藥組合物及使用方法
在預防性應用中，在有效降低疾病之風險、減輕嚴重程度或延遲至少一種徵象或症狀發作的方案(劑量、頻率及投與途徑)中向易患疾病(例如額顳葉型癡呆)或另外處於該疾病之風險下的患者投與抗體或引發抗體之試劑或相同之醫藥組合物。特定言之，方案較佳地有效地在大腦中增加細胞外顆粒蛋白前體位準，及/或抑制/或延遲行為缺陷之發展。在治療性應用中，在有效改善或至少抑制至少一種疾病徵象或症狀之進一步惡化的方案(劑量、頻率及投與途徑)中向疑似患有或已患有疾病(例如額顳葉型癡呆)之患者投與抗體或誘導抗體的試劑。特定言之，方案較佳地有效地增加或至少使顆粒蛋白前體及/或行為缺陷之位準正常。
若個別治療之患者所達成的結果比未藉由本發明之方法治療之類似患者之對照群體中的平均結果更有利，或若在受控臨床試驗(例如，II期、II/III期或III期試驗)中在經治療患者對比對照患者中以p ＜ 0.05或0.01或甚至0.001位準證明更有利結果，則方案可視為治療性或預防性有效。
有效劑量係視許多不同因素而變化，諸如投與手段、目標位點、患者生理學狀態、患者是否為FTD-GRN載劑、患者為人類或動物、所投與之其他藥物及治療為預防性或治療性。
抗體之例示性劑量範圍為患者體重之約0.01至60 mg/kg，或約0.1至3 mg/kg或0.15至2 mg/kg或0.15至1.5 mg/kg。抗體可每天投與此類劑量，或者每日、每週、每二週、每月、每季度或根據藉由經驗分析確定之任何其他時程。例示性治療需要經延長時段，例如至少六個月以多次劑量投與。額外例示性治療方案需要每二週投與一次或一月一次或每3至6個月一次。
用於主動投與之試劑的量在每患者0.1至500 μg範圍內變化且更通常在每次人類投與注射1至100或1至10 μg的範圍內。注射之時間可在一日一次至一年一次至十年一次之間顯著變化。典型方案由免疫接種隨後以時間間隔(諸如6週時間間隔或二個月)增強注射組成。另一方案由免疫接種隨後1、2及12個月後增強注射組成。另一方案為了生命需要每二個月注射一次。可替代地，可如藉由監測免疫反應所指示不規則注射增強劑。
抗體或用於誘導抗體之試劑較佳地經由外周途徑(亦即，其中所投與或誘導之抗體穿過血腦屏障以到達大腦中之預期部位的途徑)投與。投與途徑包括局部、靜脈內、經口、皮下、動脈內、顱內、鞘內、腹膜內、鼻內、眼內、皮內或肌肉內。一些投與抗體之途徑為靜脈內及皮下。主動免疫接種之一些途徑為皮下及肌肉內。此類型之注射最典型地在手臂或腿部肌肉中進行。在一些方法中，將試劑直接注入至其中沈積物累積之特定組織中，例如顱內注射。
用於非經腸投與之醫藥組合物較佳為無菌的且實質上等張的且在GMP條件下製造。醫藥組合物可以單位劑型(亦即，用於單次投藥之劑量)提供。醫藥組合物可使用一或多種生理上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑來調配。調配視所選投藥途徑而定。對於注射，抗體可在水溶液中，較佳在生理上相容的緩衝液中調配，諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)，或生理鹽水或乙酸鹽緩衝液(以減少注射部位之不適)。溶液可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，抗體可以呈凍乾形式，在使用之前用適合媒劑復原，例如無菌無熱原質水。
本發明方案可與有效治療或預防所治療之疾病的另一試劑組合投與。舉例而言，在額顳葉型癡呆之情況下，本發明方案可與抗抑鬱劑組合，諸如曲唑酮(trazodone)及選擇性血清素再吸收抑制劑(例如西它普蘭(citalopram) (Celexa)、帕羅西汀(paroxetine) (Paxil)或舍曲林(sertraline) (Zoloft))；及/或抗精神病藥物(例如奧氮平(olanzapine) (Zyprexa)或喹硫平(quetiapine) (Seroquel)、Alector之AL001或如美國專利申請案US20170267761 A1中所公開描述之抗體)。在一些實施例中，方法進一步包含檢測、量測及/或監測顆粒蛋白前體位準，例如如在實例8中。
抗體係以有效療法投與，有效療法意指延遲病症發作、降低嚴重度、抑制進一步惡化及/或改善正治療之至少一種體徵或症狀的劑量、投與途徑及投與頻率。若患者已患有病症，則方案可稱作治療有效方案。若患者係相對於一般群體而言具有高得病風險，但是尚未經歷症狀，則方案可稱作預防性有效方案。在一些情況中，可在個別患者中相對於同一患者之歷史對照或過去經歷觀測到治療性或預防性功效。在其他情況下，可在臨床前或臨床試驗中在經治療患者群體中相對於未經治療患者之對照群體證明治療性或預防性功效。
抗體之例示性劑量為0.1至60 mg/kg(例如0.5、3、10、30或60 mg/kg)或0.5至5 mg/kg體重(例如0.5、1、2、3、4或5 mg/kg)或10至4000 mg或10至 1500 mg(呈固定劑量)。無論治療係預防性或治療性且無論病症係急性或慢性等等，劑量均視患者之病狀及對先前治療之反應(若存在)以及其他因素而定。
投藥可為非經腸、靜脈內、經口、皮下、動脈內、顱內、鞘內、腹膜內、局部、鼻內或肌肉內。藉由靜脈內或皮下投與將一些抗體投與至全身循環中。靜脈內投藥可以為例如藉由經諸如30至90分鐘之時段輸注。
除其他因素之外，投與頻率視循環中之抗體或結合物之半衰期、患者之病狀及投與途徑而定。響應於患者病狀之改變或待治療病症之進展，頻率可以係每天、每週、每月、每季度或不規律的時間間隔。在連續的治療過程中，例示性靜脈內投藥頻率係介於每週與每季度之間，但是更頻繁或較不頻繁的給藥亦係可能的。對於皮下投與，例示性給藥頻率為每日至每月，但更頻繁或較不頻繁的給藥亦為可能的。
所投與劑量之數目視病症係急性或慢性及病症對治療之反應而定。對於急性病症或慢性病症之急性惡化，1個與10個劑量之間常常為足夠的。有時候，任擇地呈分開形式的單一推注劑量對於急性病症或慢性病症之急性惡化而言為足夠的。針對急性病症或急性惡化之復發，治療可重複。對於慢性病症，抗體可以規則時間間隔投與，例如每週一次、每二週一次、每月一次、每季一次、每六個月一次，持續至少1、5或10年，或患者的一生。
A. 診斷及監測方法
亦提供檢測個體中之分選蛋白之方法，例如藉由量測來自個體之樣品中之分選蛋白或藉由在活體內使分選蛋白成像。此類方法適用於診斷或確認與分選蛋白或顆粒蛋白前體或其易感性相關之疾病。該等方法亦可用於無症狀個體。方法亦適用於監測先前已診斷患有與分選蛋白及顆粒蛋白前體相關之疾病，諸如額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症的個體中之疾病進展及/或對治療之反應。在一些實施例中，方法進一步包含檢測、量測及/或監測顆粒蛋白前體位準，例如如在實例8中。
該等方法藉由向個體投與試劑(諸如結合分選蛋白之抗體(例如小鼠、人類化、嵌合或面飾化5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18及4N2抗體)，且接著在其結合之後檢測試劑來起作用。可使用在胺基酸殘基FTESFLT (SEQ ID NO: 202)、ESFL (SEQ ID NO: 203)、DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)、PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205)或E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 207))內之抗原決定基處特異性結合至分選蛋白的抗體。在一些方法中，抗體結合至由胺基酸殘基FTESFLT (SEQ ID NO: 202)、ESFL (SEQ ID NO: 203)、DGCILGYKEQFL) (SEQ ID NO: 204)、PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205)或E(S/Q/D) FL(SEQ ID NO: 207)內之抗原決定基組成的肽。抗體通常結合至分選蛋白之抗原決定基。必要時，可藉由使用缺乏全長恆定區之抗體片段，諸如Fab來避免清除反應。在一些方法中，同一抗體可充當治療試劑及診斷試劑二者。
診斷試劑可藉由靜脈內注射至患者體內或藉由顱內注射直接投與至大腦中或藉由經由顱骨鑽孔來投與。試劑之劑量應在與治療方法相同的範圍內。通常，標識試劑，但在一些方法中，未標識對分選蛋白具有親和力之初級試劑且使用二級標識試劑結合至初級試劑。標誌之選擇視檢測方式而定。舉例而言，螢光標誌適用於光學檢測。順磁標誌之使用適合於無手術干預之層析成像檢測。放射性標誌亦可使用正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)檢測。
藉由比較經標識基因座之數目、尺寸及/或強度與相應基線值來進行診斷。基線值可表示未患病個體群體中之平均位準。基線值亦可表示相同個體中測定之先前位準。舉例而言，基線值可在開始治療之前在個體中測定，且其後所量測值與基線值比較。若患者之細胞表面分選蛋白有所降低，則可調節療法以將細胞表面分選蛋白提高至正常位準。
分選蛋白之活體內成像之方法適用於監測用試劑治療之患者之細胞表面分選蛋白以增加細胞外顆粒蛋白前體，例如在治療與顆粒蛋白前體位準變化相關的疾病或易患上此類疾病之患者中：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症。舉例而言，方法可用於治療額顳葉型癡呆之患者。若患者之細胞表面分選蛋白有所降低，則可調節療法以將細胞表面分選蛋白提高至正常位準。在一些實施例中，方法進一步包含檢測、量測及/或監測顆粒蛋白前體位準，例如如在實例8中。
在一些患者中，可藉由進行PET掃描來幫助診斷與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症。PET掃描可使用例如習知PET成像器及輔助設備執行。掃描通常包括已知通常與和顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症相關的一或多個大腦區域及一或多個充當對照之區域。
在PET掃描中檢測到之信號可表示為多維影像。多維影像可呈二維，表示穿過大腦之橫截面，可呈三維，表示三維大腦，或呈四維，表示隨時間推移之三維大腦之變化。色標可與指示不同量之標誌的不同色彩使用且較佳地，經檢測之分選蛋白蛋白質。掃描之結果亦可按數值呈現，其中數字與所檢測之標誌之量及因此分選蛋白之量相關。已知與和顆粒蛋白前體位準變化相關之特定疾病或病症(例如額顳葉型癡呆)相關之存在於大腦區域中的標誌可與已知不與疾病或病症相關之區域中存在的標誌進行比較，以提供指示前一區域內沈積物程度的比率。對於同一放射性標識之配位體，此類比率提供不同患者之間之分選蛋白及其變化的類似量測。
在一些方法中，在與MRI或CAT掃描同時或在同一患者訪問中進行PET掃描。MRI或CAT掃描提供大腦比PET掃描更多的解剖學細節。然而，來自PET掃描之影像可疊置於MRI或CAT掃描影像上，更精確地指示PET配位體之位置且相對於大腦中之解剖結構之較佳分選蛋白。一些機器可進行PET掃描及MRI或CAT掃描二者，而無需患者在掃描之間改變位置，從而促進影像疊加。
適合之PET配位體包括本發明之放射性標識抗體(例如小鼠、人類化、嵌合或面飾化5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2抗體。所使用之放射性同位素可為(例如) C
11、N
13、O
15、F
18或I
123。投予PET配位體與進行掃描之間的時間間隔可視PET配位體及尤其其吸收及清除至腦中之速率及其放射性標誌之半衰期而定。
PET掃描亦可在無症狀患者中或在患有輕度認知障礙之症狀但尚未診斷患有與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症但處於罹患與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症的高風險下的患者中作為防治性量測進行。對於無症狀患者，因為家族病史、基因或生物化學風險因素或成熟年齡，掃描特別適用於認為具有與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症之高風險下的個體。預防性掃描可例如在年齡介於45歲與75歲之間的患者中開始。在一些患者中，在50歲時執行第一次掃描。
預防性掃描可以例如在六個月與十年之間、較佳地在1至5年之間的時間間隔進行。在一些患者中，每年進行預防性掃描。
針對與分選蛋白及顆粒蛋白前體相關之疾病及病症的前述診斷、監測及調整治療很大程度上集中使用PET掃描。然而，可使用任何其他用於顯現及/或量測適合於使用本發明之分選蛋白抗體(例如小鼠、人類化、嵌合或面飾化5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2抗體)之分選蛋白的技術代替PET掃描來執行此類方法。
亦提供檢測患有或易患與分選蛋白及顆粒蛋白前體相關之疾病及病症的患者中針對分選蛋白之免疫反應的方法。該等方法可用於監測用本文所提供之試劑的治療性及預防性治療過程。被動免疫接種後之抗體概況通常立即顯示抗體濃度之峰，隨後指數衰減。在無另一劑量之情況下，衰減在數天至數月之時段內接近預處理位準，其視所投與抗體之半衰期而定。舉例而言，一些人類抗體之半衰期為大約20天。
在一些方法中，在投與之前進行個體中之分選蛋白之抗體的基線量測，隨後進行第二次量測以測定峰抗體位準，且按時間間隔進行一或多個其他量測以監測抗體位準之衰減。當抗體位準下降至基線或比預定百分比之峰較少的基線(例如50%、25%或10%)時，投與另一劑量之抗體。在一些方法中，比較背景之峰值或後續量測位準與先前測定構成其他個體中之有益預防性或治療性治療方案的參考位準。若所量測之抗體位準顯著小於參考位準(例如，小於受益於治療之個體群體中之參考值的平均值減去一或較佳地二個標準差)，則指示投與額外劑量之抗體。
可使獲自患有、疑似患有或具有患有以下與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症的風險的生物樣品與本文揭示之抗體接觸以評估分選蛋白之存在：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症。舉例而言，此類個體中之分選蛋白之位準可與健康個體中存在之彼等分選蛋白相比較。或者，接受疾病治療之此類個體中之分選蛋白之位準可與尚未治療以下與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症的個體中之分選蛋白位準進行比較：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症。一些此類測試涉及對獲自此類個體之組織進行活檢。ELISA分析亦可適用於例如評估流體樣品中之分選蛋白的方法。
VII. 試劑盒
本發明進一步提供試劑盒(例如容器)，其包含本文所揭示之抗體及相關材料，諸如使用說明書(例如藥品說明書)。使用說明書可含有例如投與抗體及任擇的一或多種其他試劑之說明書。抗體容器可為單位劑量、散裝(例如多劑量包裝)或次單位劑量。
藥品說明書係指市售治療產品封裝中通常所包括之含有關於適應症、使用、劑量、投與、與此類治療產品之使用有關之禁忌及/或警告之資訊的說明。
試劑盒亦可包括第二容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、林格氏溶液及葡萄糖溶液。其亦可包括就商業及使用者觀點而言所需之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
VIII. 其他應用
在臨床診斷或治療之情況下或在研究中，可以使用抗體檢測分選蛋白或其片段。舉例而言，抗體可用於檢測生物樣品中之分選蛋白之存在。可將抗體與生物樣品之結合與抗體與對照樣品之結合進行比較。對照樣品及生物樣品可包含相同組織來源之細胞。對照樣品及生物樣品可獲自相同個體或不同個體且在相同場合上或在不同場合上。必要時，在多個場合上評估多個生物樣品及多個對照樣品以獨立於樣品之間的差異來保護免受隨機變化。接著可在生物樣品與對照樣品之間進行直接比較，以測定與結合至對照樣品之抗體相比，結合至(亦即，分選蛋白之存在)生物樣品之抗體是否增加、減少或相同。相對於對照樣品，抗體與生物樣品之結合增加指示生物樣品中存在分選蛋白。在一些情況下，抗體結合之增加係在統計學上顯著的。任擇地，結合至生物樣品之抗體比結合至對照樣品之抗體高至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍或100倍。
此外，抗體可用於檢測生物樣品中分選蛋白之存在以監測及評估正用於治療患者之治療劑的功效，該患者經診斷患有以下與顆粒蛋白前體為準變化相關之疾病或病症：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症。在一些實施例中，方法進一步包含檢測、量測及/或監測顆粒蛋白前體位準，例如如在實例8中。評估診斷患有以下與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症的患者中之生物樣品：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症，以建立抗體結合至樣品之基線(亦即，樣品中存在分選蛋白之基線)，隨後開始用治療劑治療。在一些情況下，在多個情況下評估來自患者之多個生物樣品以建立與治療無關的隨機變化之基線及量測二者。隨後在方案中投與治療劑。方案可包括在一段時間內多次投與試劑。任擇地，在來自患者之多個生物樣品中在多個場合中評價抗體之結合(亦即，分選蛋白之存在)，二者均建立隨機變化之量測且顯示回應於免疫療法之趨勢。隨後比較結合至生物樣品之抗體的各種評估。若進行僅二次評估，則可在二次評估之間進行直接比較以測定二種評估之間抗體結合(亦即，分選蛋白之存在)是否已增加、減少或保持相同。若進行超過二次量測，則量測可分析為在用治療劑治療之前開始且經過療法過程的時程。在抗體結合至生物樣品之患者中(亦即，降低之細胞表面分選蛋白)，接著可調節療法以將細胞表面分選蛋白增加至正常位準。評估抗體結合可結合評估患有以下與顆粒蛋白前體位準變化相關之疾病或病症的其他病徵及症狀：額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病、神經退化性病症或與衰老相關之神經退化性病症。在一些實施例中，方法進一步包含檢測、量測及/或監測顆粒蛋白前體位準，例如如在實例8中。
抗體亦可用作實驗室研究之研究試劑，用於檢測分選蛋白或其片段。在此類用途中，抗體可以用螢光分子、自旋標識分子、酶或放射性同位素標識，且可以具有所有必需試劑之試劑盒形式提供以進行檢測分析。抗體亦可用於純化分選蛋白或分選蛋白之結合搭配物，例如藉由親和層析法。
上文或下文引用之所有專利申請案、網站、其他公開案、寄存編號及其類似者出於所有目的以全文引用之方式併入，其引用程度如同各個別物件特定且個別地指示為如此以引用之方式併入一般。若在不同時間序列之不同型式與寄存編號相關，則意謂在本申請案之有效申請日時與寄存編號相關之型式。有效申請日意指若適用，早於提及寄存編號之優先權申請案之實際申請日或申請日。同樣，除非另外指示，否則若在不同時間公開公開案、網站或其類似者之不同型式，則意謂型式最近公開於本申請案之有效申請日之時。除非另外特別指示，否則本發明之任何特徵、步驟、元件、實施例或態樣可與任何其他組合使用。儘管出於清楚及理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述本發明，但顯而易見可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。
實例
實例1.產生小鼠抗人類分選蛋白抗體
A.免疫
如下表5中在踝關節(僅在踝部上方之側跗骨區)對具有各種染色之八隻大約6週齡雌性小鼠(2×Swiss webster、2×NZB/w、2×AJ、1×SJL及1×Balb/C)進行皮下免疫接種，其中重組人類分選蛋白之細胞外域(ECD)具有C端HIS標籤(ECD-huSortilin-HIS)。以1:1與適合佐劑(參見下表)混合PBS中之免疫原進行前8次注射，隨後在無任何佐劑下接受最終注射。接著針對ECD-huSortilin-HIS (研發系統)及不相關之經HIS標籤之蛋白質滴定小鼠，以確保在28天免疫接種時程之第17天及第24天的對分選蛋白之特異性。
表5：免疫接種時程
| 天數 | 佐劑 | 量 | 投與途徑 |
| 第0天 | CFA (西格瑪) | 每次注射10 μg/60 μL | 踝關節 |
| 第3天 | Titermax (西格瑪) | 每次注射10 μg/60 μL | 踝關節 |
| 第7天 | Titermax (西格瑪) | 每次注射10 μg/60 μL | 踝關節 |
| 第9天 | RIBI (西格瑪) | 每次注射10 μg/60 μL | 踝關節 |
| 第11天 | RIBI (西格瑪) | 每次注射10 μg/60 μL | 踝關節 |
| 第15天 | GERBU (V-Biognostics) | 每次注射10 μg/60 μL | 踝關節 |
| 第18天 | Titermax (西格瑪) | 每次注射10 μg/60 μL | 踝關節 |
| 第22天 | RIBI (西格瑪) | 每次注射10 μg/60 μL | 踝關節 |
| 第25天 | 無 | 每次注射20 μg/60 μL | 踝關節 |
| 第17天 | 第1出血滴定 | ||
| 第24天 | 第2出血滴定 |
B.融合及篩選
所有小鼠均顯示抗原特異性滴定量且處死。收集膕、腹股溝及腸系膜淋巴結及脾臟(彙集來自所有小鼠之脾臟且彙集來自所有小鼠之淋巴結)且處理。脾細胞經冷凍保存且根據製造商方案在彙集之淋巴細胞上進行B細胞富集(幹細胞技術)。藉由電融合以1:1比率使大約8千萬B細胞與SP2/0小鼠骨髓瘤細胞(ATCC)融合。將1/3經融合細胞塗鋪於融合培養基(80 μL/孔)中之11×384孔盤中且在37℃C-5% CO
2中培育且將剩餘細胞冷凍保存。
在8至10天之後，藉由ELISA篩選上清液。對於原始篩選，384孔ELISA培養盤(化學螢光相容)塗佈有1 μg/mL之重組ECD-huSortilin-HIS(20 μL/孔)且在4℃下培育隔夜。所有培養盤用含3% BSA之PBS在室溫下阻斷1小時。接著用含有0.1% Tween20 (TBST)之參緩衝鹽水洗滌培養盤三次。將20 μL上清液添加至ELISA盤中之類似孔中，培育且隨後如上所述洗滌。接著以20 μL/孔添加以1:7000稀釋於含1% BSA之TBST中的山羊抗小鼠IgG特異性HRP(Jackson Immunoresearch)以與結合之抗體反應且在如上洗滌之前培育1小時。超信號Pico化學發光ELISA受質(賽默飛世爾(ThermoFisher))用於檢測。將20 μL受質添加至各孔中且立即使用SpectraMax Paradigm(分子設備(Molecular Devices))量測相對光單位(RLU)。將頂部576孔(基於RLU信號)轉移至96孔培養盤中且培養2天。隨後使用ECD-huSortilin-HIS及不相關之His蛋白質進行確認篩選以測定抗體是否為分選蛋白特異性。自證實篩選中選擇105個非純系融合瘤且進一步培養用於冷凍保存及產生飽和上清液用於進一步測試。藉由ELISA(如實例4中之方法)測試105飽和上清液以阻斷顆粒蛋白前體(分選蛋白之配位體)結合至分選蛋白。結果描繪於圖7中。29個抗體阻斷顆粒蛋白前體結合至分選蛋白。將29個阻斷融合瘤及2個非阻斷(陰性對照)融合瘤解凍且選殖以產生單株抗體。
實例2：選殖及單株抗體純化
藉由連續稀釋或使用clonepix2(分子設備)進行選殖融合瘤。使用Clonepix2選殖之融合瘤按照製造商方案進行。對於連續稀釋選殖，對細胞進行計數且以0.5個細胞/孔之密度塗鋪至選殖培養基中之384孔培養盤之½中且在37℃-5% CO
2下培育。次日，在顯微鏡下目測檢驗各孔，且將具有單一細胞群落之孔標記為單株。在7至8天之後，藉由ELISA篩選培養上清液以結合至ECD-huSortilin-HIS。成功選殖28個單株抗體。擴增28個融合瘤用於冷凍保存及抗體純化。使用利用標準方法之蛋白質A層析法來純化抗體。純化後，將抗體交換成1×PBS且藉由在280 nm下之吸光度測定蛋白質濃度。接著，移動純化單株抗體(mAb)以進行進一步篩選。
實例3：結合分選蛋白之ELISA
藉由ELISA(如實例1中之ELISA方案)使用mAb濃度之12點滴定來表徵結合至huSortilin中之純化抗huSortilin mAb。自67 nM之起始濃度將mAb稀釋2倍，且接著將mAb添加至塗佈有ECD-huSortilin-HIS之培養盤中。分析資料且使用圖示的Prism計算EC
50(nM)。使用市售之山羊抗huSortilin (研發生物系統(R&D Biosystems))作為陽性對照。結果描繪於圖8中。
實例4 顆粒蛋白前體阻斷性ELISA
使用非純系飽和上清液之阻斷性ELISA
為了選擇選殖哪些融合瘤，檢查飽和上清液以阻斷顆粒蛋白前體結合至分選蛋白。未標記之人類顆粒蛋白前體(huPGRN、Adipogen)按照製造商協定使用EZ-Link NHS-PEG4-生物素(賽默飛世爾)及ZebaSpin柱首先以5:1之比率經生物素標記。結果描繪於圖7中。
384孔ELISA培養盤塗佈有2 μg/mL重組ECD-huSortilin-HIS (20 μL/孔)且在4℃下培育隔夜。所有培養盤用含3% BSA之PBS在室溫下阻斷1小時。接著用TBST洗滌培養盤三次。在含1% BSA之TBST中，將飽和上清液稀釋4倍。將20 μL經稀釋之上清液添加至孔中且在室溫下培育1小時。接著用TBST洗滌培養盤且將20 μL之2 μg/mL huPGRN-生物素添加至各孔中，且在室溫下培育1小時，且接著如上洗滌。隨後以20 μL/孔添加於含1% BSA之TBST中以1:10,000稀釋之卵白素-HRP (GE Life Sciences)，以與結合huPGRN-生物素反應，且在洗滌之前培育1小時，且使用如上所述之超信號Pico化學發光ELISA受質(賽默飛世爾)檢測。選擇與無Ab對照相比阻斷huPGRN結合之huSortilin至少30%的融合瘤(對應上清液之融合瘤)用於選殖。
使用純化mAb之阻斷性ELISA
進一步表徵28個純化之抗huSortilin mAb之阻斷PGRN結合至分選蛋白之能力。如上所述，在含1% BSA之TBST中(在134 nM下開始)使用mAb之6點3倍稀釋進行阻斷性ELISA。分析資料且使用微軟Excel及GraphPad Prism計算阻斷%。結果描繪於圖8中。
實例
5 ： 神經調壓素競爭Biacore 分析
已知PGRN及神經調壓素(NT)結合分選蛋白上之類似區域。使用表面電漿子共振(SPR) (Biacore T200儀器)檢查抗huSortilin mAb是否阻斷NT結合至分選蛋白。簡言之，在CM5抗小鼠Fc晶片上捕獲25 nM之抗huSortilin mAb (60秒結合)。接著，使與0 nm、100 nM、500 nM或1000 nM NT(Tocris)一起預培育之100 nM重組ECD-huSortilin-HIS(60秒結合，30秒解離)流過所捕獲之mAb表面。在各循環之間使用10 nM甘胺酸，pH 1.5使晶片表面再生。使用Biacore T200評估軟體2.0.15.12933分析及圖示資料。18個抗分選蛋白mAb不與NT競爭結合至分選蛋白，6個顯示一定競爭及3個明顯與NT競爭結合至分選蛋白。結果描繪於圖9中。
實例6
：
分選蛋白結合之基於細胞之分析
接著檢查經純化之抗分選蛋白mAb結合HEK 293細胞表面上表現之重組huSortilin的能力及在其細胞表面上內源性表現分選蛋白之U251MG細胞(人類神經膠母細胞瘤細胞系)的能力。親本HEK 293細胞用作陰性對照。在單一濃度(67 nM)下測試所有28個經純化之抗分選蛋白mAb。收集細胞且以每孔20K細胞塗鋪於96孔培養盤中。將於PBS+2% FBS中稀釋之mAb添加至孔(50 μL/孔)中且在冰上培育細胞1小時。細胞接著在PBS+2% FBS中洗滌二次且在冰上以50 μL/孔之5 μg/mL Alexa-Fluor647山羊抗小鼠IgG(Jackson Immunoresearch)於PBS+2% FBS中培育30分鐘。隨後如上洗滌細胞二次且再懸浮於100 μL之PBS+2% FBS中。使用BD LSR II獲得資料且使用FlowJo軟體版本10.6分析。螢光強度(MFI)中值之計算顯示，所有28個抗分選蛋白mAb結合表現HEK293細胞之huSortilin。其中3個亦顯示結合至親本HEK細胞之背景。22個mAb顯示不同程度結合至在U251MG細胞表面上之分選蛋白。6個mAb顯示不結合至U251細胞。結果描繪於圖10中。
實例7
：
顆粒蛋白前體阻斷之基於滴定細胞之分析
在單一濃度(67 nM)下測試所有28個經純化之抗分選蛋白mAb，以測定其阻斷huPGRN-生物素結合至表現HEK293細胞之細胞表面huSortilin的能力。使用標準方法培養細胞。收集細胞且以每孔20K細胞塗鋪於96孔培養盤中。將於含有30nM huPGRN-生物素之PBS+2% FBS中稀釋之mAb添加至孔(50 μL/孔)中且在冰上培育細胞1小時。細胞隨後在PBS+2% FBS中洗滌二次且在冰上以50 μL/孔之1:200之Steptavidin-APC(BD biosciences)於PBS+2% FBS中培育30分鐘。隨後如上洗滌細胞且再懸浮於100 μL之PBS+2% FBS中。使用BD LSR II獲得資料且使用FlowJo軟體版本10.6及微軟Excel分析。12個抗分選蛋白mAb顯示超過30%之huPGRN的阻斷%且經選擇用於進一步表徵。結果描繪於圖11中。
使用自67 nM至0.4 nM之劑量滴定用前12個阻斷mAb重複基於細胞之阻斷分析。如上所述進行阻斷分析。使用FlowJo軟體版本10.6.及GraphPad Prism軟體分析資料。結果描繪於圖12中。
12個mAb分成三個層級。層級1包含mAb，其顯示關於huPGRN阻斷之高效能(8H24、5E20、2C14)，7個mAb (層級2)顯示中等阻斷效能(2F18、6B15, 11 M14, 11H24、6M23、2P22及9N18)。最後2個mAb(7A22及5L16)顯示低huPGRN阻斷效能。
實例
8 ： 細胞外顆粒蛋白前體位準及表面分選蛋白位準
將U251MG細胞接種於96孔培養盤中且在37℃-5% CO
2下培育隔夜。次日，移除培養基且將含有50 nM為市售山羊-抗hSortilin (陽性阻斷抗體，研發生物系統)之抗分選蛋白mAb或同型對照抗體之新鮮培養基添加至該等孔中。接著培養細胞72小時。接著使用上清液測定細胞外huPGRN位準且收集細胞以檢查細胞表面分選蛋白位準。
使用Meso Scale Discovery (MSD)藉由基於培養盤之電化學發光量測PGRN位準之增加。在4℃下用於PBS中之1 μg/mL之小鼠抗huPGRN (研發生物系統)塗佈標準結合96孔MSD培養板隔夜。在室溫下將培養盤在含3% MSD緩衝液A之PBS中阻斷1小時。隨後在TBST中洗滌培養盤3次。將50 μL細胞上清液添加至孔中且在室溫下培育1小時。接著如上洗滌培養盤且將於含1%MSD緩衝液A之PBS中的50 μL之1 μg/mL經生物素標記之山羊抗huPGRN (研發生物系統)添加至該等孔中，且在室溫下培育培養板1小時。如上洗滌培養盤且將於含1% MSD緩衝液A之PBS溶液中之05.g/mL之SULFO-TAG-卵白素(MSD)添加至孔中，且在室溫下培育培養盤1小時，且隨後如上所述洗滌。將150 μL之2×MSD讀取緩衝液T添加至孔中且使用Meso Sector S 600讀取電化學發光信號。使用Discovery工作台軟體(MSD)分析資料且使用以100 ng/mL重組huPGRN (研發生物系統)起始之3倍連續稀釋液針對標準曲線定量。使用微軟excel計算相對於對照之倍數PGRN位準。在25個測試之小鼠抗huSortilin mAb中，19個顯示huPGRN相對於無mAb對照或同型對照孔之＞1.5倍增加。結果描繪於圖13中。
藉由流式細胞量測術測定表面分選蛋白位準之降低百分比。收集U251MG細胞且塗鋪於96孔未經處理之培養盤中。將2.5 μg/mL山羊抗人類分選蛋白抗體(研發生物系統)添加至孔中(50 μL/孔)且將細胞在冰上培育1小時。細胞接著在PBS+2% FBS中洗滌二次且在冰上以50 μL/孔之5 μg/mL Alexa-Fluor647驢抗山羊(Jackson Immunoresearch)二次抗體於PBS+2% FBS中培育30分鐘。隨後如上洗滌細胞二次且再懸浮於100 μL之PBS+2% FBS中。使用BD LSR II獲得資料且使用FlowJo軟體版本10.6分析以測定中間螢光強度(MFI)。使用微軟Excel計算相較於使用MFI值的無mAb對照孔之細胞表面huSortilin之百分比。大多數mAb在U251細胞中顯示細胞表面分選蛋白位準降低至不同程度。13/25之小鼠將抗huSortilin mAb細胞外huPGRN位準增加＞1.5倍且使細胞表面分選蛋白降低最多60%。結果描繪於圖13中。
實例9
：
藉由BIAcore
之鼠類mAb
之表徵
使用Biacore T200進行分析，以比較鼠類抗huSortilin抗體與重組人類分選蛋白之結合親和力。經由胺偶合將抗小鼠抗體固定於感測器晶片CM5 (GE Healthcare Life Sciences)上，且捕獲小鼠抗體(配位體)達到確保分析物之最大結合為50 RU(配位體結合為大約100RU)的位準。在操作緩衝液(HBS + 0.05% P-20，1 mg/mL BSA)中，各種濃度之分選蛋白(在0.1 nM至300 nM範圍內)以50 μL/分鐘通過所捕獲之配位體，持續180至300秒結合時間及300至900秒解離時間。晶片表面之再生藉由pH 1.7下之2次10 mM糖基化-HCl的短注射來實現。將資料減去不含配位體之感測器及0 nM分析物濃度的空白。使用整體1:1擬合用Biacore室內評估軟體(v2.0)進行分析，其中整體折射率設定成零RU。結合資料示於表6中。
表6.
針對人類分選蛋白之mAb
之結合資料。
| mAb | ka 1/Ms | kd 1/s | K DnM |
| 5E20 | 8.77e+4 | 1.39e-4 | 1.59 |
| 8H24 | 9.66e+4 | 4.40e-4 | 4.56 |
| 11M14 | 9.11e+4 | 5.69e-4 | 6.24 |
| 5M13 | 1.79 e+5 | 4.11 e-4 | 2.29 |
| 2C14 | 2.08e+5 | 2.45e-3 | 11.8 |
| 2F18 | 5.76e+4 | 1.62e-4 | 2.81 |
| 2P22 | 1.08e+5 | 2.37e-4 | 2.21 |
| 6B15 | 1.27e+5 | 1.30e-4 | 1.02 |
| 9N18 | 1.91e+5 | 1.50e-4 | 11.7 |
| 4N2 | 1.68e+5 | 5.56e-4 | 3.2 |
實例
10
：鼠類
5E20
之抗原決定基定位
5E20之抗原決定基分析藉由肽微陣列分析進行。人類分選蛋白(756個胺基酸，SEQ ID NO: 1)之細胞外域之序列在C端及N端處藉由中性GSGSGSG (SEQ ID NO: 207)連接子延長以避免截短肽。連接及延長之抗原序列轉譯成具有14個胺基酸之肽-肽重疊的線性15個胺基酸肽。所得人類分選蛋白肽微陣列含有一式二份印刷之756個不同肽(1,512個點)且藉由額外HA (YPYDVPDYAG，SEQ ID NO: 200，46個點)及cMyc (EQKLISEEDL，SEQ ID NO: 201，46個點)對照肽成框。
在合成之後，微陣列經阻斷以阻止非特異性結合(Rockland目錄號#MB-070)。隨後在4℃下在140 rpm下搖晃下將鼠類5E20與陽性對照小鼠單株抗HA (12CA5) DyLight800 (0.5 µg/ml)一起以1 µg/mL之濃度施用至微陣列16小時。洗滌微陣列，且在室溫下施加二級抗體(山羊抗小鼠IgG (H+L) DyLight680 (0.2 µg/ml)持續45分鐘。在進一步洗滌之後，使用Licor Odyssey成像系統使微陣列成像。
斑點強度及肽標註之定量係基於在7/7之掃描強度下的與24位元色平tiff檔案相比呈現較高動態範圍之16位元灰度階tiff檔案；藉由PepSlide®分析器進行微陣列影像分析。軟體算法將每個點之螢光強度分成原始、前景及背景信號，且計算點複製之平均中值前景強度及點間偏差(參見「原始資料」標籤)。基於平均之中值前景強度，產生強度圖及藉由紅色為高點強度及白色為低點強度之強度色碼突出顯示肽圖中之相互作用。耐受40%之最大點間偏差，否則將對應強度值調零。
觀測到小鼠5E20針對藉由具有共同模體FTESFLT (SEQ ID NO: 202)之相鄰肽形成的抗原決定基樣點圖案的極強單株抗體反應；吾人亦觀測到針對具有共同模體DGCILGYKEQFL (SEQ ID NO: 204)及PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO: 205)之肽的二個極弱額外反應，可能歸因於基於小型序列相似性之交叉反應(參見帶下劃線之胺基酸序列)。
實例11
：
人類化mAb
之表徵
：
結合huSortilin
之ELISA
384孔ELISA培養盤塗佈有1 μg/mL重組ECD-huSortilin-HIS (20 μL/孔)且在4℃下培育隔夜。所有培養盤用含3% BSA之PBS在室溫下阻斷1小時。接著用含有0.1% Tween20 (TBST)之參緩衝鹽水洗滌培養盤三次。將於含1% BSA之TBST中之自20 μg/mL 3倍稀釋至0.3 μg/mL的20 μL人類化抗分選蛋白mAb添加至孔中，在室溫下培育1小時，且隨後如上所述洗滌。接著以20 μL/孔添加以1:7000稀釋於含1% BSA之TBST中的山羊抗人類IgG特異性HRP(Jackson Immunoresearch)以與結合之抗體反應且在如上洗滌之前培育1小時。超信號Pico化學發光ELISA受質(賽默飛世爾(ThermoFisher))用於檢測。將20 μL受質添加至各孔中且立即使用SpectraMax Paradigm(分子設備)量測相對光單位(RLU)。分析資料且使用圖示的Prism計算EC
50。人類化5E20變異體之所選組合的結果在表7中。人類化8H24變異體之所選組合的結果在表8中。人類化11M14變異體之所選組合的結果在表9中。
表7：人類化5E20之EC
50
| mAb | EC 50(ug/mL) |
| 5E20H1L1 | 0.12 |
| 5E20H1L2 | 0.12 |
| 5E20H1L3 | 0.09 |
| 5E20H2L1 | 0.12 |
| 5E20H2L2 | 0.08 |
| 5E20H2L3 | 0.10 |
| 5E20H3L3 | 0.09 |
| 5E20H3L4 | 0.07 |
| 5E20H4L3 | 0.07 |
| 5E20H4L4 | 0.04 |
| 5E20H5L3 | 0.07 |
| 5E20H5L4 | 0.05 |
| 5E20H7L3 | 0.06 |
| 5E20H7L4 | 0.04 |
| 嵌合5E20 | 0.07 |
表8：人類化8H24之EC
50
| mAb | EC 50(ug/mL) |
| 8H24H1L1 | 0.14 |
| 8H24H1L2 | 0.10 |
| 8H24H2L1 | 0.06 |
| 8H24H2L2 | 0.07 |
表9：人類化11M14之EC
50
| mAb | EC 50(ug/mL) |
| 11M14H1bL2b | 0.08 |
| 11M14H1bL3b | 0.07 |
| 11M14H1bL4b | 0.08 |
| 11M14H2bL2b | 0.07 |
| 11M14H2bL3b | 0.13 |
| 11M14H2bL4b | 0.10 |
| 11M14H3bL2b | 0.19 |
| 11M14H3bL3b | 0.23 |
| 11M14H3bL4b | 0.10 |
| 嵌合11M14 | 0.06 |
實例12
：
人類化mAb
之表徵
：
功能分析
將U251MG細胞接種於96孔培養盤中且在37℃-5% CO
2下培育隔夜。次日，移除培養基且將含有50 nM至0.5 nM(5E20回合2及11M14回合2)之10倍稀釋或50 nM至5.6 nM(5E20回合1及8H24)之3倍稀釋的抗分選蛋白mAb或同型對照抗體之人類化、鼠類及嵌合變異體的新鮮培養基添加至孔中。培養細胞72小時。接著使用上清液測定細胞外huPGRN位準且收集細胞以檢查細胞表面分選蛋白位準。
使用Meso Scale Discovery (MSD)藉由基於培養盤之電化學發光量測PGRN位準之增加。在4℃下用於PBS中之1 μg/mL之小鼠抗huPGRN (研發生物系統)塗佈標準結合96孔MSD培養板隔夜。接著在室溫下將培養盤在含3% MSD緩衝液A之PBS中阻斷1小時。隨後在TBST中洗滌培養盤3次。將50 μL上清液添加至孔中且在室溫下培育1小時。接著如上洗滌培養盤且將於含1%MSD緩衝液A之PBS中的50 μL之1 μg/mL經生物素標記之山羊抗huPGRN (研發生物系統)添加至該等孔中，且在室溫下培育培養板1小時。如上洗滌培養盤且將於含1% MSD緩衝液A之PBS溶液中之05.g/mL之SULFO-TAG-卵白素(MSD)添加至孔中，且在室溫下培育培養盤1小時，且隨後如上所述洗滌。將150 μL之2×MSD讀取緩衝液T添加至孔中且使用Meso Sector S 600讀取電化學發光信號。使用Discovery工作台軟體(MSD)分析資料且使用以100 ng/mL重組huPGRN (研發生物系統)起始之3倍連續稀釋液針對標準曲線定量。使用微軟excel計算相對於對照之倍數PGRN位準。人類化5E20變異體之所選組合的結果在表10中。人類化8H24變異體之所選組合的結果在表11中。人類化11M14變異體之所選組合的結果在表12中。
藉由流式細胞量測術測定表面分選蛋白位準之降低百分比。收集U251MG細胞且塗鋪於未經處理之96孔培養盤中。將2.5 μg/mL山羊抗人類分選蛋白抗體(研發生物系統)添加至孔中(50 μL/孔)且將細胞在冰上培育1小時。細胞接著在PBS+2% FBS中洗滌二次且在冰上以50 μL/孔之5 μg/mL Alexa-Fluor647驢抗山羊(Jackson Immunoresearch)二次抗體於PBS+2% FBS中培育30分鐘。隨後如上洗滌細胞二次且再懸浮於100 μL之PBS+2% FBS中。使用BD LSR II獲得資料且使用FlowJo軟體版本10.6分析以測定中間螢光強度(MFI)。使用微軟Excel計算相較於使用MFI值的無mAb對照孔之細胞表面huSortilin之百分比。人類化5E20變異體之所選組合的結果在表10中。人類化8H24變異體之所選組合的結果在表11中。人類化11M14變異體之所選組合的結果在表12中。
表10：人類化5E20變異體：PGRN位準之增加及表面分選蛋白位準之降低
| 5E20 回合 1 | ||||||||||
| 藉由中間 MFI 之細胞表面 huSortilin 之 % | 5E20H1L1 | 5E20H1L2 | 5E20H1L3 | 5E20H2L1 | 5E20H2L2 | 5E20H2L3 | ms5E20 | 嵌合 5E20 | msIgG1 ctrl | huIgG1 ctrl |
| 50nM (7.5ug/mL) | 83 | 83 | 94 | 88 | 86 | 82 | 81 | 94 | 116 | 110 |
| 16.7nM (2.5ug/mL) | 83 | 82 | 94 | 92 | 89 | 84 | 82 | 94 | 114 | 105 |
| 5.6 nM (0.8ug/mL) | 85 | 88 | 98 | 98 | 94 | 87 | 84 | 95 | 112 | 104 |
| 相對於對照之 huPGRN 倍數 | 5E20H1L1 | 5E20H1L2 | 5E20H1L3 | 5E20H2L1 | 5E20H2L2 | 5E20H2L3 | ms5E20 | 嵌合 5E20 | msIgG1 ctrl | huIgG1 ctrl |
| 50nM (7.5ug/mL) | 1.4 | 1.3 | 1.2 | 1.1 | 1.4 | 1.3 | 2.0 | 1.8 | 1.1 | 1.0 |
| 16.7nM (2.5ug/mL) | 1.5 | 1.5 | 1.4 | 1.6 | 1.4 | 1.4 | 2.0 | 1.8 | 1.0 | 1.0 |
| 5.6 nM (0.8ug/mL) | 1.5 | 1.6 | 1.2 | 1.3 | 1.3 | 1.3 | 1.9 | 1.9 | 1.1 | 1.0 |
| 5E20 回合 2 | ||||||||||
| 相對於對照之 huPGRN 倍速 | 5E20H3L3 | 5E20H3L4 | 5E20H4L3 | 5E20H4L4 | 5E20H5L3 | 5E20H5L4 | 5E20H7L4 | 嵌合 5E20 | ms5E20new | huIgG1 ctrl |
| 50nM (7.5ug/mL) | 0.9 | 1.2 | 1.4 | 1.6 | 1.6 | 1.6 | 1.8 | 2.1 | 1.9 | 1.2 |
| 5nM (0.75ug/mL) | 0.9 | 1.3 | 1.2 | 1.4 | 1.3 | 1.5 | 1.7 | 1.8 | 1.8 | 1.1 |
| 0.5nM (0.08ug/mL) | 0.9 | 0.9 | 1.1 | 1.4 | 1.3 | 1.1 | 1.4 | 1.9 | 1.6 | 1.1 |
| 藉由中間 APC 之細胞表面 huSortilin 之 % | 5E20H3L3 | 5E20H3L4 | 5E20H4L3 | 5E20H4L4 | 5E20H5L3 | 5E20H5L4 | 5E20H7L4 | 嵌合 5E20 | ms5E20 | huIgG1 ctrl |
| 50nM (7.5ug/mL) | 61 | 60 | 63 | 57 | 59 | 60 | 65 | 63 | 50 | 104 |
| 5nM (0.75ug/mL) | 67 | 68 | 62 | 64 | 66 | 65 | 67 | 63 | 51 | 105 |
| 0.5nM (0.08ug/mL) | 90 | 90 | 87 | 87 | 89 | 85 | 85 | 77 | 70 | 106 |
表11 ：人類化8H24變異體：PGRN位準之增加及表面分選蛋白位準之降低
| 8H24 | ||||||||
| 相對於對照之 huPGRN 倍數 | 8H24H1L1 | 8H24H1L2 | 8H24H2L1 | 8H24H2L2 | mu8H24 | 嵌合 8H24 | msIgG2 ctrl | huIgG1 ctrl |
| 50nM (7.5ug/mL) | 1.4 | 1.5 | 1.4 | 1.3 | 1.4 | 1.4 | 0.9 | 1.0 |
| 16.7nM (2.5ug/mL) | 1.4 | 1.5 | 1.4 | 1.4 | 1.6 | 1.5 | 1.1 | 1.0 |
| 5.6 nM (0.8ug/mL) | 1.2 | 1.2 | 1.1 | 1.0 | 1.2 | 1.1 | 0.9 | 0.9 |
| 藉由中間 MFI 之細胞表面 huSortilin 之 % | 8H24H1L1 | 8H24H1L2 | 8H24H2L1 | 8H24H2L2 | mu8H24 | 嵌合 8H24 | msIgG2 ctrl | huIgG1 ctrl |
| 50nM (7.5ug/mL) | 49 | 49 | 49 | 50 | 43 | 51 | 105 | 94 |
| 16.7nM (2.5ug/mL) | 49 | 49 | 49 | 50 | 43 | 51 | 105 | 94 |
| 5.6 nM (0.8ug/mL) | 86 | 81 | 82 | 84 | 77 | 76 | 102 | 101 |
表12 ：人類化11M14變異體：PGRN位準之增加及表面分選蛋白位準之降低
| 11M14 回合 2 | ||||||||||||
| 相對於對照之 huPGRN 倍數 | 11M14 H1bL2b | 11M14 H1bL3b | 11M14 H1bL4b | 11M14 H2bL2b | 11M14 H2bL3b | 11M14 H2bL4b | 11M14 H3bL2b | 11M14 H3bL3b | 11M14 H3bL4b | 嵌合 11M14 | ms11M14 | huIgG1 ctrl |
| 50nM (7.5ug/mL) | 1.9 | 1.9 | 1.7 | 1.6 | 1.8 | 1.8 | 1.7 | 1.6 | 1.7 | 1.5 | 1.5 | 1.2 |
| 5nM (0.75ug/mL) | 1.6 | 1.7 | 1.6 | 1.7 | 1.7 | 1.6 | 1.5 | 1.5 | 1.4 | 1.5 | 1.3 | 1.1 |
| 0.5nM (0.08ug/mL) | 1.3 | 1.3 | 1.2 | 1.0 | 1.2 | 1.2 | 1.2 | 1.2 | 1.2 | 1.2 | 1.1 | 1.1 |
| 藉由中間 MFI 之細胞表面 huSortilin 之 % | 11M14 H1bL2b | 11M14 H1bL3b | 11M14 H1bL4b | 11M14 H2bL2b | 11M14 H2bL3b | 11M14 H2bL4b | 11M14 H3bL2b | 11M14 H3bL3b | 11M14 H3bL4b | 嵌合 11M14 | ms11M14 | huIgG1 ctrl |
| 50nM (7.5ug/mL) | 65 | 67 | 69 | 71 | 72 | 75 | 77 | 78 | 74 | 75 | 58 | 104 |
| 5nM (0.75ug/mL) | 68 | 70 | 72 | 76 | 73 | 75 | 79 | 79 | 83 | 76 | 63 | 105 |
| 0.5nM (0.08ug/mL) | 77 | 76 | 81 | 80 | 82 | 80 | 87 | 90 | 92 | 85 | 75 | 106 |
實例13
：
藉由BIAcore
之人類化mAb
之表徵
使用Biacore T200進行分析，以比較嵌合及人類化抗體與重組人類分選蛋白之結合親和力。經由胺偶合將抗人類抗體固定於感測器晶片CM5 (GE Healthcare Life Sciences)上，且捕獲人類化抗體(配位體)達到確保分析物之最大結合為50 RU(配位體結合為大約100 RU)的位準。在操作緩衝液(HBS + 0.05% P-20，1 mg/mL BSA)中，各種濃度之分選蛋白(在0.1 nM至300 nM範圍內)以50 μL/分鐘通過所捕獲之配位體，持續300秒結合時間及1200秒解離時間。晶片表面之再生藉由2次3 M MgCl之短注射來實現。將資料減去不含配位體之感測器及0 nM分析物濃度的空白。使用整體1:1擬合用Biacore室內評估軟體(v2.0)進行分析，其中整體折射率設定成零RU。8H24人類化變異體、5E20人類化變異體、嵌合5E20人類化變異體、嵌合11M14人類化變異體及嵌合11M14之所選組合的結合資料示於表13中。
表13.
針對人類分選蛋白之8H24
、5E20
及11M14
人類化變異體之結合資料。
| mAb | ka 1/Ms | kd 1/s | K DnM |
| 8H24H1L1 | 6.37e+5 | 1.41e-3 | 2.22 |
| 8H24H1L2 | 4.50e+5 | 1.34e-3 | 2.98 |
| 8H24H2L1 | 6.84e+5 | 2.57e-3 | 2.29 |
| 8H24H2L2 | 4.66e+5 | 2.50e-3 | 3.22 |
| 嵌合 5E20 | 5.97e+5 | 3.96e-4 | 0.66 |
| 5E20H3L3 | 1.83e+5 | 2.80e-3 | 15.3 |
| 5E20H3L4 | 1.74e+5 | 2.57e-3 | 14.8 |
| 5E20H4L3 | 2.28e+5 | 1.45e-3 | 6.36 |
| 5E20H4L4 | 2.09e+5 | 1.17e-3 | 5.57 |
| 5E20H5L3 | 2.33e+5 | 1.40e-3 | 6.01 |
| 5E20H5L4 | 2.11e+5 | 1.15e-3 | 5.46 |
| 5E20H7L3 | 2.59e+5 | 1.08e-3 | 4.18 |
| 5E20H7L4 | 2.18e+5 | 1.10e-3 | 5.02 |
| 嵌合 11M14 | 3.84e+05 | 9.69e-04 | 2.52 |
| 11M14H1bL2b | 3.60e+05 | 1.93e-03 | 5.37 |
| 11M14H1bL3b | 3.77e+05 | 2.00e-03 | 5.30 |
| 11M14H1bL4b | 3.57e+05 | 1.90e-03 | 5.32 |
| 11M14H2bL2b | 4.21e+05 | 1.20e-03 | 2.86 |
| 11M14H2bL3b | 3.98e+05 | 1.19e-03 | 2.99 |
| 11M14H2bL4b | 4.13e+05 | 1.17e-03 | 2.84 |
| 11M14H3bL2b | 3.19e+05 | 2.25e-03 | 7.07 |
| 11M14H3bL3b | 3.74e+05 | 3.43e-03 | 9.17 |
| 11M14H3bL4b | 4.35e+05 | 3.44e-03 | 7.91 |
實例
14.
人類化
5E20
抗體之設計
用於人類化之起始點或供體抗體為小鼠抗體5E20。成熟m5E20之重鏈可變胺基酸序列提供為SEQ ID NO: 4。成熟m5E20之輕鏈可變胺基酸序列提供為SEQ ID NO: 10。重鏈Kabat/Chothia複合型CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列分別提供為SEQ ID NO: 5至7。輕鏈Kabat CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列分別提供為SEQ ID NO: 11至13。全文使用Kabat編號。
5E20之可變κ (Vk)屬於對應於人類Vk子組1之小鼠Vk子組1b及可變重鏈(Vh)屬於對應於人類Vh子組1之小鼠Vh子組3d [Kabat E.A.等人, (1991)，《免疫學感興趣的蛋白質之序列》，第五版，NIH出版號91-3242]。11個殘基Chothia CDR-L1與Chothia典型類別2相似，7個殘基Chothia CDR-L2具有Chothia典型類別1，9個殘基Chothia CDR-L3與Chothia典型類別1相似[Martin ACR.(2010)《抗體可變域之蛋白質序列及結構分析(Protein sequence and structure analysis of antibody variable domains)》. 在Kontermann R及Dübel S(編)之《抗體工程化(
Antibody Engineering)》中. 德國海德堡之施普林格國際出版公司(Heidelberg, Germany: Springer International Publishing AG.) [Martin，2010]。10個殘基Chothia CDR-H1與Chothia典型類別1相似，17個殘基Chothia CDR-H2與Chothia典型類別3相似[Martin，2010]。5個殘基CDR-H3不具有典型類別。在PDB資料庫[Deshpande N等人, (2005) 《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》 33: D233-7]中對蛋白質序列進行搜索以尋找結構，其將提供5E20之粗糙結構模型。Vh及Vk結構二者之抗體fab PDB編碼3V6F[Dimattia, M.A.等人，《結構(Structure)》
21: 133-142, 2013]之晶體結構，因為其具有良好解析度(2.52Aº)及與5E20 Vh及Vk之總體序列相似性，保留該等環之相同典型結構。
5E20 VH之框架與由Bowers, E.等人(PLoS ONE 9 (1), E81913 (2014))選殖之人類抗體AEX29086 VH之對應區共用高度序列相似性。5E20及AEX29086之可變重鏈域亦共用CDR-H1、CDR-H2環之相同長度。類似地，5E20 VL之框架與由Kurosawa, Y.等人(直接提交於2016)選殖之人類抗體BAH04687 VL之對應區共用高度序列相似性。對於CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3環，5E20及BAH04687抗體之可變輕域之長度亦一致。因此，選擇AEX29086 VH及BAH04687 VL之框架區作為5E20之CDR的接受體序列。建構移植至VH及VL之各別人類框架上之5E20 CDR之模型且將其用作用於進一步反突變之指南。
由抗體人類化製程產生之重鏈及輕鏈變異序列使用IMGT域GapAlign工具進一步與人類生殖系序列比對以評估如WHO INN委員會準則所概述之重鏈及輕鏈之人類化。(WHO-INN：用於生物學及生物技術物質之國際非專用名稱(INN) (綜述) (網際網路) 2014。可由以下獲得：http://www. who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf)改變殘基以與對應人類生殖系序列比對，在可能時增強人類化，且降低潛在免疫原性。對於人類化VLv2、VLv3、VLv4及VLv5變異體，引入突變以使得序列更類似於人類生殖系基因IGKV1-12*01 (SEQ ID NO: 172)。對於人類化VHv2、VHv3、VHv4、VHv5、VHv6及VHv7變異體，引入突變以使得序列更類似於人類生殖系基因IGHV3-21*01 (SEQ ID NO: 162)。
hu5E20-VH及hu5E20-VL之其他版本經設計以能夠評估多種框架殘基對抗原結合、熱穩定性、可發展性(去胺基作用、氧化、N-糖基化、蛋白水解及聚集)及免疫原性之貢獻。考慮用於突變之位置包括以下彼等：
- 定義典型CDR構形(概述於Martin中)，
- 係在維尼爾區內(Foote及Winter)，
- 定位至VH/VL域界面(概述於Léger及Saldanha中)，
- 對轉譯後修飾敏感，諸如糖基化或苯麩醯胺酸化，
- 根據移植至VH及VL框架上之5E20 CDR之模型，由預測為與CDR不一致之殘基佔據，或
- 由定序人類抗體中罕見的殘基佔據，其中親本小鼠5E20殘基或一些其他殘基在人類抗體譜系內更加流行。
鼠類5E20及各種人類化抗體之比對顯示於輕鏈可變區(表15及圖2)及重鏈可變區(表14及圖1)
構建含有不同取代排列之7個人類化重鏈可變區變異體及4個人類化輕鏈可變區變異體：hu5E20VHv1、hu5E20VHv2、hu5E20VHv3、hu5E20VHv4、hu5E20VHv5、hu5E20VHv6或hu5E20VHv7 (分別為SEQ ID NOS: 163至169)；及hu5E20VLv1、hu5E20VLv2、hu5E20VLv3或hu5E20VLv4 (分別為SEQ ID NOS: 173至176) (表14及15)。具有基於所選人類框架之反突變及其他突變的例示性人類化Vk及Vh設計分別示於表14及15中。表14及15中之加粗區域指示如藉由Kabat/Chothia複合型所定義之CDR。表14及15中之列中的「-」指示指定位置處無殘基。SEQ ID NO: 163至169及SEQ ID NO: 173至176含有如表16中所示之反突變及其他突變。hu5E20VHv1、hu5E20VHv2、hu5E20VHv3、hu5E20VHv4、hu5E20VHv5、hu5E20VHv6及hu5E20VHv7中之位置處的胺基酸列於表17中。hu5E20VLv1、hu5E20VLv2、hu5E20VLv3及hu5E20VLv4中之位置處之胺基酸列於表18中。
人類化VH鏈hu5E20VHv1、hu5E20VHv2、hu5E20VHv3、hu5E20VHv4、hu5E20VHv5、hu5E20VHv6及hu5E20VHv7(分別為SEQ ID NO: 163至169)相對於最相似人類生殖系基因IGHV3-21*01 (SEQ ID NO: 162)，及人類化VL鏈hu5E20VLv1、hu5E20VLv2、hu5E20VLv3及hu5E20VLv4 (分別為SEQ ID NO: 173至176)相對於最類似人類生殖系基因IGKV1-12*01 (SEQ ID NO: 172)之人類化百分比示於表19中。
表14 VH
序列
| Kabat 殘基編號 | 線性殘基編號 | FR 或 CDR | 小鼠 5E20 VH (SEQ ID NO:4) | AEX29086-VH_huFrwk (SEQ ID NO:161) | IMGT# IGHV3-21*01 (SEQ ID NO:162) | Hu5E20VHv1 (SEQ ID NO:163) | Hu5E20VHv2 (SEQ ID NO:164) | Hu5E20VHv3 (SEQ ID NO:165) | Hu5E20VHv4 (SEQ ID NO:166) | Hu5E20VHv5 (SEQ ID NO:167) | Hu5E20VHv6 (SEQ ID NO:168) | Hu5E20VHv7 (SEQ ID NO:169) |
| 1 | 1 | Fr1 | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E |
| 2 | 2 | Fr1 | V | V | V | V | V | V | V | V | V | V |
| 3 | 3 | Fr1 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 4 | 4 | Fr1 | L | L | L | L | L | L | L | L | L | L |
| 5 | 5 | Fr1 | V | L | V | L | V | V | V | V | V | V |
| 6 | 6 | Fr1 | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E |
| 7 | 7 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S | S | S | S |
| 8 | 8 | Fr1 | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G |
| 9 | 9 | Fr1 | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G |
| 10 | 10 | Fr1 | D | G | G | G | G | G | G | G | G | G |
| 11 | 11 | Fr1 | L | L | L | L | L | L | L | L | L | L |
| 12 | 12 | Fr1 | V | V | V | V | V | V | V | V | V | V |
| 13 | 13 | Fr1 | K | Q | K | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 14 | 14 | Fr1 | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P |
| 15 | 15 | Fr1 | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G |
| 16 | 16 | Fr1 | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G |
| 17 | 17 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S | S | S | S |
| 18 | 18 | Fr1 | L | L | L | L | L | L | L | L | L | L |
| 19 | 19 | Fr1 | K | R | R | R | R | R | R | R | R | R |
| 20 | 20 | Fr1 | L | L | L | L | L | L | L | L | L | L |
| 21 | 21 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S | S | S | S |
| 22 | 22 | Fr1 | C | C | C | C | C | C | C | C | C | C |
| 23 | 23 | Fr1 | A | A | A | A | A | A | A | A | A | A |
| 24 | 24 | Fr1 | A | A | A | A | A | A | A | A | A | A |
| 25 | 25 | Fr1 | P | S | S | S | S | S | S | S | S | S |
| 26 | 26 | CDR-H1 | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G |
| 27 | 27 | CDR-H1 | F | F | F | F | F | F | F | F | F | F |
| 28 | 28 | CDR-H1 | T | T | T | T | T | T | T | T | T | T |
| 29 | 29 | CDR-H1 | F | F | F | F | F | F | F | F | F | F |
| 30 | 30 | CDR-H1 | S | S | S | S | S | S | S | S | S | S |
| 31 | 31 | CDR-H1 | T | S | S | T | T | T | T | T | T | T |
| 32 | 32 | CDR-H1 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 33 | 33 | CDR-H1 | G | A | S | G | G | G | G | G | G | G |
| 34 | 34 | CDR-H1 | M | M | M | M | M | M | M | M | M | M |
| 35 | 35 | CDR-H1 | S | S | N | S | S | S | S | S | S | S |
| 35A | CDR-H1 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 35B | CDR-H1 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 36 | 36 | Fr2 | W | W | W | W | W | W | W | W | W | W |
| 37 | 37 | Fr2 | V | V | V | V | V | V | V | V | V | V |
| 38 | 38 | Fr2 | R | R | R | R | R | R | R | R | R | R |
| 39 | 39 | Fr2 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 40 | 40 | Fr2 | T | A | A | A | A | A | A | A | T | T |
| 41 | 41 | Fr2 | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P |
| 42 | 42 | Fr2 | D | G | G | G | G | G | D | D | G | D |
| 43 | 43 | Fr2 | K | K | K | K | K | K | K | K | K | K |
| 44 | 44 | Fr2 | R | G | G | G | G | R | R | R | R | R |
| 45 | 45 | Fr2 | L | L | L | L | L | L | L | L | L | L |
| 46 | 46 | Fr2 | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E |
| 47 | 47 | Fr2 | W | W | W | W | W | W | W | W | W | W |
| 48 | 48 | Fr2 | V | V | V | V | V | V | V | V | V | V |
| 49 | 49 | Fr2 | A | S | S | A | A | A | A | A | A | A |
| 50 | 50 | CDR-H2 | I | A | S | I | I | I | I | I | I | I |
| 51 | 51 | CDR-H2 | I | I | I | I | I | I | I | I | I | I |
| 52 | 52 | CDR-H2 | S | S | S | S | S | S | S | S | S | S |
| 52A | 53 | CDR-H2 | S | G | S | S | S | S | S | S | S | S |
| 52B | CDR-H2 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 52C | CDR-H2 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 53 | 54 | CDR-H2 | G | S | S | G | G | G | G | G | G | G |
| 54 | 55 | CDR-H2 | G | G | S | G | G | G | G | G | G | G |
| 55 | 56 | CDR-H2 | S | G | S | S | S | S | S | S | S | S |
| 56 | 57 | CDR-H2 | Y | S | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 57 | 58 | CDR-H2 | T | T | I | T | T | T | T | T | T | T |
| 58 | 59 | CDR-H2 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 59 | 60 | CDR-H2 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 60 | 61 | CDR-H2 | S | A | A | S | S | S | S | S | S | S |
| 61 | 62 | CDR-H2 | D | D | D | D | D | D | D | D | D | D |
| 62 | 63 | CDR-H2 | T | S | S | T | T | T | T | T | T | T |
| 63 | 64 | CDR-H2 | V | V | V | V | V | V | V | V | V | V |
| 64 | 65 | CDR-H2 | K | R | K | K | K | K | K | K | K | K |
| 65 | 66 | CDR-H2 | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G |
| 66 | 67 | Fr3 | R | R | R | R | R | R | R | R | R | R |
| 67 | 68 | Fr3 | F | F | F | F | F | F | F | F | F | F |
| 68 | 69 | Fr3 | T | T | T | T | T | T | T | T | T | T |
| 69 | 70 | Fr3 | I | I | I | I | I | I | I | I | I | I |
| 70 | 71 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S | S | S | S |
| 71 | 72 | Fr3 | R | R | R | R | R | R | R | R | R | R |
| 72 | 73 | Fr3 | D | D | D | D | D | D | D | D | D | D |
| 73 | 74 | Fr3 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N |
| 74 | 75 | Fr3 | A | S | A | S | S | S | S | S | S | S |
| 75 | 76 | Fr3 | K | K | K | K | K | K | K | K | K | K |
| 76 | 77 | Fr3 | N | N | N | N | N | N | N | N | N | N |
| 77 | 78 | Fr3 | T | T | S | T | S | S | S | S | S | S |
| 78 | 79 | Fr3 | L | L | L | L | L | L | L | L | L | L |
| 79 | 80 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 80 | 81 | Fr3 | L | L | L | L | L | L | L | L | L | L |
| 81 | 82 | Fr3 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 82 | 83 | Fr3 | M | M | M | M | M | M | M | M | M | M |
| 82A | 84 | Fr3 | S | N | N | N | N | N | N | N | N | N |
| 82B | 85 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S | S | S | S |
| 82C | 86 | Fr3 | L | L | L | L | L | L | L | L | L | L |
| 83 | 87 | Fr3 | K | R | R | R | R | R | R | K | R | R |
| 84 | 88 | Fr3 | S | A | A | A | A | A | A | A | A | A |
| 85 | 89 | Fr3 | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E |
| 86 | 90 | Fr3 | D | D | D | D | D | D | D | D | D | D |
| 87 | 91 | Fr3 | T | T | T | T | T | T | T | T | T | T |
| 88 | 92 | Fr3 | A | A | A | A | A | A | A | A | A | A |
| 89 | 93 | Fr3 | M | V | V | V | V | V | V | V | V | V |
| 90 | 94 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 91 | 95 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 92 | 96 | Fr3 | C | C | C | C | C | C | C | C | C | C |
| 93 | 97 | Fr3 | S | A | A | S | S | S | S | S | S | S |
| 94 | 98 | Fr3 | R | K | R | R | R | R | R | R | R | R |
| 95 | 99 | CDR-H3 | S | S | D | S | S | S | S | S | S | S |
| 96 | CDR-H3 | S | G | A | S | S | S | S | S | S | S | |
| 97 | CDR-H3 | S | T | F | S | S | S | S | S | S | S | |
| 98 | CDR-H3 | H | P | - | H | H | H | H | H | H | H | |
| 99 | CDR-H3 | W | W | - | W | W | W | W | W | W | W | |
| 100 | CDR-H3 | Y | Y | - | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | |
| 100A | CDR-H3 | F | F | - | F | F | F | F | F | F | F | |
| 100B | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 100C | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 100D | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 100E | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 100F | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 100G | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 100H | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 100I | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 100J | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 100K | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 101 | 100 | CDR-H3 | D | D | D | D | D | D | D | D | D | D |
| 102 | 101 | CDR-H3 | V | Y | V | V | V | V | V | V | V | V |
| 103 | 102 | Fr4 | W | W | W | W | W | W | W | W | W | W |
| 104 | 103 | Fr4 | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G |
| 105 | 104 | Fr4 | T | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 106 | 105 | Fr4 | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G |
| 107 | 106 | Fr4 | T | T | T | T | T | T | T | T | T | T |
| 108 | 107 | Fr4 | T | L | M | L | L | L | L | L | L | L |
| 109 | 108 | Fr4 | V | V | V | V | V | V | V | V | V | V |
| 110 | 109 | Fr4 | T | T | T | T | T | T | T | T | T | T |
| 111 | 110 | Fr4 | V | V | V | V | V | V | V | V | V | V |
| 112 | 111 | Fr4 | S | S | S | S | S | S | S | S | S | S |
| 113 | 112 | Fr4 | S | S | S | S | S | S | S | S | S | S |
表15 5E20 VL序列
| Kabat 殘基編號 | 線性殘基編號 | FR 或 CDR | 小鼠 5E20 VL (SEQ ID NO:10) | BAH04687-VL_huFrwk (SEQ ID NO:171) | IGKV1-12*01 (SEQ ID NO:172) | Hu5E20VLv1 (SEQ ID NO:173) | Hu5E20VLv2 (SEQ ID NO:174) | Hu5E20VLv3 (SEQ ID NO:175) | Hu5E20VLv4 (SEQ ID NO:176) |
| 1 | 1 | Fr1 | D | D | D | D | D | D | D |
| 2 | 2 | Fr1 | I | I | I | I | I | I | I |
| 3 | 3 | Fr1 | L | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 4 | 4 | Fr1 | M | M | M | M | M | M | M |
| 5 | 5 | Fr1 | T | T | T | T | T | T | T |
| 6 | 6 | Fr1 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 7 | 7 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 8 | 8 | Fr1 | P | P | P | P | P | P | P |
| 9 | 9 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 10 | 10 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 11 | 11 | Fr1 | M | L | V | L | V | V | V |
| 12 | 12 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 13 | 13 | Fr1 | V | A | A | A | A | A | A |
| 14 | 14 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 15 | 15 | Fr1 | L | V | V | V | V | V | V |
| 16 | 16 | Fr1 | G | G | G | G | G | G | G |
| 17 | 17 | Fr1 | D | D | D | D | D | D | D |
| 18 | 18 | Fr1 | T | R | R | R | R | R | R |
| 19 | 19 | Fr1 | V | V | V | V | V | V | V |
| 20 | 20 | Fr1 | S | T | T | T | T | T | T |
| 21 | 21 | Fr1 | I | I | I | I | I | I | I |
| 22 | 22 | Fr1 | T | T | T | T | T | T | T |
| 23 | 23 | Fr1 | C | C | C | C | C | C | C |
| 24 | 24 | CDR-L1 | H | R | R | H | H | H | H |
| 25 | 25 | CDR-L1 | A | A | A | A | A | A | A |
| 26 | 26 | CDR-L1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 27 | 27 | CDR-L1 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 27A | 28 | CDR-L1 | - | - | - | - | - | - | - |
| 27B | 29 | CDR-L1 | - | - | - | - | - | - | - |
| 27C | 30 | CDR-L1 | - | - | - | - | - | - | - |
| 27D | 31 | CDR-L1 | - | - | - | - | - | - | - |
| 27E | 32 | CDR-L1 | - | - | - | - | - | - | - |
| 27F | CDR-L1 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 28 | 33 | CDR-L1 | G | S | G | G | G | G | G |
| 29 | 34 | CDR-L1 | I | I | I | I | I | I | I |
| 30 | 35 | CDR-L1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 31 | 36 | CDR-L1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 32 | 37 | CDR-L1 | N | Y | W | N | N | N | N |
| 33 | 38 | CDR-L1 | I | L | L | I | I | I | I |
| 34 | 39 | CDR-L1 | G | N | A | G | G | G | G |
| 35 | 40 | Fr2 | W | W | W | W | W | W | W |
| 36 | 41 | Fr2 | L | Y | Y | L | L | L | L |
| 37 | 42 | Fr2 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 38 | 43 | Fr2 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 39 | 44 | Fr2 | K | K | K | K | K | K | K |
| 40 | 45 | Fr2 | P | P | P | P | P | P | P |
| 41 | 46 | Fr2 | G | G | G | G | G | G | G |
| 42 | 47 | Fr2 | K | K | K | K | K | K | K |
| 43 | 48 | Fr2 | S | A | A | A | A | A | A |
| 44 | 49 | Fr2 | F | P | P | F | F | F | F |
| 45 | 50 | Fr2 | K | K | K | K | K | K | K |
| 46 | 51 | Fr2 | G | L | L | G | G | G | G |
| 47 | 52 | Fr2 | L | L | L | L | L | L | L |
| 48 | 53 | Fr2 | I | I | I | I | I | I | I |
| 49 | 54 | Fr2 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 50 | 55 | CDR-L2 | H | A | A | H | H | H | H |
| 51 | 56 | CDR-L2 | G | A | A | G | G | G | G |
| 52 | 57 | CDR-L2 | T | S | S | T | T | T | T |
| 53 | 58 | CDR-L2 | N | S | S | N | N | N | N |
| 54 | 59 | CDR-L2 | L | L | L | L | L | L | L |
| 55 | 60 | CDR-L2 | K | Q | Q | K | K | K | K |
| 56 | 61 | CDR-L2 | D | S | S | D | D | D | D |
| 57 | 62 | Fr3 | G | G | G | G | G | G | G |
| 58 | 63 | Fr3 | V | V | V | V | V | V | V |
| 59 | 64 | Fr3 | P | P | P | P | P | P | P |
| 60 | 65 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S |
| 61 | 66 | Fr3 | R | R | R | R | R | R | R |
| 62 | 67 | Fr3 | F | F | F | F | F | F | F |
| 63 | 68 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S |
| 64 | 69 | Fr3 | G | G | G | G | G | G | G |
| 65 | 70 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S |
| 66 | 71 | Fr3 | G | G | G | G | G | G | G |
| 67 | 72 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S |
| 68 | 73 | Fr3 | G | G | G | G | G | G | G |
| 69 | 74 | Fr3 | A | T | T | A | A | A | A |
| 70 | 75 | Fr3 | D | D | D | D | D | D | D |
| 71 | 76 | Fr3 | F | F | F | F | F | F | F |
| 72 | 77 | Fr3 | S | T | T | T | T | T | T |
| 73 | 78 | Fr3 | L | L | L | L | L | L | L |
| 74 | 79 | Fr3 | T | T | T | T | T | T | T |
| 75 | 80 | Fr3 | I | I | I | I | I | I | I |
| 76 | 81 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S |
| 77 | 82 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S |
| 78 | 83 | Fr3 | L | L | L | L | L | L | L |
| 79 | 84 | Fr3 | E | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 80 | 85 | Fr3 | S | P | P | P | P | P | P |
| 81 | 86 | Fr3 | E | E | E | E | E | E | E |
| 82 | 87 | Fr3 | D | D | D | D | D | D | D |
| 83 | 88 | Fr3 | F | F | F | F | F | F | F |
| 84 | 89 | Fr3 | A | A | A | A | A | A | A |
| 85 | 90 | Fr3 | D | T | T | T | T | T | D |
| 86 | 91 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 87 | 92 | Fr3 | F | Y | Y | F | F | F | F |
| 88 | 93 | Fr3 | C | C | C | C | C | C | C |
| 89 | 94 | CDR-L3 | V | Q | Q | V | V | V | V |
| 90 | 95 | CDR-L3 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 91 | 96 | CDR-L3 | Y | S | A | Y | Y | Y | Y |
| 92 | 97 | CDR-L3 | A | Y | N | A | A | A | A |
| 93 | 98 | CDR-L3 | Q | S | S | Q | Q | Q | Q |
| 94 | 99 | CDR-L3 | F | T | F | F | F | F | F |
| 95 | 100 | CDR-L3 | P | P | P | P | P | P | P |
| 95A | CDR-L3 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 95B | CDR-L3 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 95C | CDR-L3 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 95D | CDR-L3 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 95E | CDR-L3 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 95F | CDR-L3 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 96 | 101 | CDR-L3 | Y | L | Y | Y | Y | Y | Y |
| 97 | 102 | CDR-L3 | T | T | T | T | T | T | T |
| 98 | 103 | Fr4 | F | F | F | F | F | F | F |
| 99 | 104 | Fr4 | G | G | G | G | G | G | G |
| 100 | 105 | Fr4 | G | G | Q | G | G | Q | Q |
| 101 | 106 | Fr4 | G | G | G | G | G | G | G |
| 102 | 107 | Fr4 | T | T | T | T | T | T | T |
| 103 | 108 | Fr4 | K | K | K | K | K | K | K |
| 104 | 109 | Fr4 | L | V | L | V | V | V | V |
| 105 | 110 | Fr4 | E | E | E | E | E | E | E |
| 106 | 111 | Fr4 | K | I | K | I | I | K | K |
| 106A | Fr4 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 107 | 112 | Fr4 | R | R | K | R | R | R | R |
表16：人類化5E20之V
H、V
L反突變及其他突變
| V H 或 V L 變異體 | V H 或 V L 外顯子接受體序列 | 接受體框架 ( 或 CDR) 殘基 ( 基於 Kabat/Chothia 複合型 CDR) 之變化 |
| Hu5E20VHv1 (SEQ ID NO:163) | 基因庫寄存號# AEX29086-VH_huFrwk (SEQ ID NO:161) IMGT# IGHV3-21*01 (SEQ ID NO:162) | H49, H93, H94 |
| Hu5E20VHv2 (SEQ ID NO:164) | 基因庫寄存號# AEX29086-VH_huFrwk (SEQ ID NO:161) IMGT# IGHV3-21*01 (SEQ ID NO:162) | H5, H49, H77, H93, H94 |
| Hu5E20VHv3 (SEQ ID NO:165) | 基因庫寄存號# AEX29086-VH_huFrwk (SEQ ID NO:161) IMGT# IGHV3-21*01 (SEQ ID NO:162) | H5, H44, H49, H77, H93, H94 |
| Hu5E20VHv4 (SEQ ID NO:166) | 基因庫寄存號# AEX29086-VH_huFrwk (SEQ ID NO:161) IMGT# IGHV3-21*01 (SEQ ID NO:162) | H5, H42, H44, H49, H77, H93, H94 |
| Hu5E20VHv5 (SEQ ID NO:167) | 基因庫寄存號# AEX29086-VH_huFrwk (SEQ ID NO:161) IMGT# IGHV3-21*01 (SEQ ID NO:162) | H5, H42, H44, H49, H77, H83, H93, H94 |
| Hu5E20VHv6 (SEQ ID NO:168) | 基因庫寄存號# AEX29086-VH_huFrwk (SEQ ID NO:161) IMGT# IGHV3-21*01 (SEQ ID NO:162) | H5, H40, H44, H49, H77, H93, H94 |
| Hu5E20VHv7 (SEQ ID NO:169) | 基因庫寄存號# AEX29086-VH_huFrwk (SEQ ID NO:161) IMGT# IGHV3-21*01 (SEQ ID NO:162) | H5, H40, H42, H44, H49, H77, H93, H94 |
| Hu5E20VLv1 (SEQ ID NO:173) | 基因庫寄存號# BAH04687-VL_huFrwk (SEQ ID NO:171) IMGT# IGKV1-12*01 (SEQ ID NO:172) | L36, L44, L46, L69, L87 |
| Hu5E20VLv2 (SEQ ID NO:174) | 基因庫寄存號# BAH04687-VL_huFrwk (SEQ ID NO:171) IMGT# IGKV1-12*01 (SEQ ID NO:172) | L11, L36, L44, L46, L69, L87, L100 |
| Hu5E20VLv3 (SEQ ID NO:175) | 基因庫寄存號# BAH04687-VL_huFrwk (SEQ ID NO:171) IMGT# IGKV1-12*01 (SEQ ID NO:172) | L11, L36, L44, L46, L69, L87, L100, L106 |
| Hu5E20VLv4 (SEQ ID NO:176) | 基因庫寄存號# BAH04687-VL_huFrwk (SEQ ID NO:171) IMGT# IGKV1-12*01 (SEQ ID NO:172) | L11, L36, L44, L46, L69, L85, L87, L100, L106 |
表17
：
人類化5E20
抗體之重鏈中之反突變及其他突變之框架(
或CDR)
殘基(
基於Kabat/Chothia
複合型CDR)
之Kabat
編號
| 殘基 | AEX29086-VH_huFrwk (SEQ ID NO:161) | IMGT# IGHV3-21*01 (SEQ ID NO:162) | 小鼠 5E20 VH (SEQ ID NO:4) | Hu5E20VHv1 (SEQ ID NO:163) | Hu5E20VHv2 (SEQ ID NO:164) | Hu5E20VHv3 (SEQ ID NO:165) | Hu5E20VHv4 (SEQ ID NO:166) | Hu5E20VHv5 (SEQ ID NO:167) | Hu5E20VHv6 (SEQ ID NO:168) | Hu5E20VHv7 (SEQ ID NO:169) |
| H5 | L | V | V | L | V | V | V | V | V | V |
| H40 | A | A | T | A | A | A | A | A | T | T |
| H42 | G | G | D | G | G | G | D | D | G | D |
| H44 | G | G | R | G | G | R | R | R | R | R |
| H49 | S | S | A | A | A | A | A | A | A | A |
| H77 | T | S | T | T | S | S | S | S | S | S |
| H83 | R | R | K | R | R | R | R | K | R | R |
| H93 | A | A | S | S | S | S | S | S | S | S |
| H94 | K | R | R | R | R | R | R | R | R | R |
表18
：
人類化5E20
抗體之輕鏈中之反突變及其他突變之框架殘基(
基於Kabat/Chothia
複合型CDR)
之Kabat
編號
| 殘基 | BAH04687-VL_huFrwk (SEQ ID NO:171) | IGKV1-12*01 (SEQ ID NO:172) | 小鼠 5E20 VL (SEQ ID NO:10) | Hu5E20VLv1 (SEQ ID NO:173) | Hu5E20VLv2 (SEQ ID NO:174) | Hu5E20VLv3 (SEQ ID NO:175) | Hu5E20VLv4 (SEQ ID NO:176) |
| L11 | L | V | M | L | V | V | V |
| L36 | Y | Y | L | L | L | L | L |
| L44 | P | P | F | F | F | F | F |
| L46 | L | L | G | G | G | G | G |
| L69 | T | T | A | A | A | A | A |
| L85 | T | T | D | T | T | T | D |
| L87 | Y | Y | F | F | F | F | F |
| L100 | G | Q | G | G | G | Q | Q |
| L106 | I | K | K | I | I | K | K |
表19
人類化5E20 抗體之重鏈及輕鏈之人類化百分比
| V H 或 V L 變異體 | 人類化 % |
| Hu5E20VHv1 (SEQ ID NO:163) | 87.8% |
| Hu5E20VHv2 (SEQ ID NO:164) | 89.8% |
| Hu5E20VHv3 (SEQ ID NO:165) | 86.7% |
| Hu5E20VHv4 (SEQ ID NO:166) | 85.7% |
| Hu5E20VHv5 (SEQ ID NO:167) | 84.7% |
| Hu5E20VHv6 (SEQ ID NO:168) | 85.7% |
| Hu5E20VHv7 (SEQ ID NO:169) | 84.7% |
| Hu5E20VLv1 (SEQ ID NO:173) | 78.9% |
| Hu5E20VLv2 (SEQ ID NO:174) | 80.0% |
| Hu5E20VLv3 (SEQ ID NO:175) | 80.0% |
| Hu5E20VLv4 (SEQ ID NO:176) | 78.9% |
小鼠與人類接受體序列之間典型殘基、維尼爾殘基或界面殘基不同之位置為取代候選物。典型/CDR相互作用殘基之實例包括表14中之Kabat殘基H94。維尼爾殘基之實例包括表14中之Kabat殘基H49、H93及H94及表15中之L36、L46及L69。界面/填充(VH+VL)殘基之實例包括表15中之Kabat殘基L36、L44、L46及L87。
用於選擇重鏈可變區中之表14中所指定之位置作為取代候選物的基本原理如下。
重鏈可變區
hu5E20-VH_v1-由移植至AEX29086之框架上之5E20-VH之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3環組成，且恢復對於定義Chothia典型類別而言關鍵，為維尼爾區之一部分或定位至VH/VL域界面之位置處之所有框架取代
-
Hu5E20-VH_v2 至Hu5E20-VH_v7- 恢復對於定義Chothia典型類別而言關鍵，為維尼爾區之一部分或定位至VH/VL域界面之位置處之所有框架取代，或促進結構穩定性，亦在給定位置處用最常見殘基併入反突變或取代。
L5V：為基於頻率且生殖系比對之突變。Leu在此位置處較罕見，然而Val為最常見的。生殖系基因IGHV3-21*01 (SEQ ID NO: 162)在此位置具有Val。
A40T：為反突變。在此位置之Thr與K43重鏈形成鍵以使環穩定，從而又維持CDR-H2之構形。
G42D：Asp藉由與重鏈中之K43及T40二者結合使環穩定。此四環橋連維持環之構形。在此位置之Gly使不允許在R44重鏈與F98輕鏈之間結合的構形變形。進行此反突變以保存構形。
G44R：Arg 44與輕鏈Phe 98進行鏈間結合。在此位置之Gly將不與輕鏈Phe98形成鏈間結合，且可使抗體不穩定。位置44處之Arg之穩定可保存CDR構形。使反突變保持構形及穩定性。
S49A：維尼爾區殘基之反突變。
T77S：為生殖系比對之突變。生殖系基因IGHV3-21*01 (SEQ ID NO: 162)在此位置具有Ser。
R83K：因為Arg及Lys為極相似殘基，使得發生Lys突變以增強穩定性。
A93S：維尼爾區與VH/VL域界面殘基之反突變
K94R：典型及維尼爾區殘基之反突變
用於選擇輕鏈可變區中之表15中所指定之位置作為取代候選物的基本原理如下。
κ輕鏈可變區
hu5E20-VL_v1- 由移植至BAH04687 VL之框架上之5E20-VL之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3環組成，以及恢復對於定義Chothia典型類別而言關鍵，為維尼爾區之一部分或定位至VH/VL域界面之位置處之所有框架取代。
Hu5E20-VL_v2、
hu5E20-VL_v3 及 hu5E20-VL_v4- 由移植至BAH04687 VL之框架上之5E20-VL之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3環組成，以及恢復對於定義Chothia典型類別而言關鍵，為維尼爾區之一部分或定位至VH/VL域界面之位置處之所有框架取代。
- 亦包括促進結構穩定性或增加抗體之人類化的取代。
L11V：為生殖系比對之突變。生殖系基因序列IGKV1-12*01 (SEQ ID NO: 172)在此位置具有Val。
Y36L：維尼爾區與VH/VL域界面殘基之反突變
P44F：VH/VL域界面殘基之反突變
L46G：維尼爾區與VH/VL域界面殘基之反突變
T69A：維尼爾區殘基之反突變
T85D：為增強鏈間結合之突變，
Y87F：VH/VL域界面殘基之反突變
G100Q：為生殖系比對且基於頻率之突變。生殖系基因序列IGKV1-12*01 (SEQ ID NO: 172)在此位置具有Gln。Gln在此位置處最常見。
I106K：為生殖系比對且基於頻率之突變。生殖系基因序列IGKV1-12*01 (SEQ ID NO: 172)在此位置具有Lys。在此位置之Lys較常見。
重鏈可變區之序列
SEQ ID NO: 163＞h5E20VH版本1(87.8.%人類)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQAPGKGLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 164＞h5E20VH版本2 (89.8%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQAPGKGLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 165＞h5E20VH版本3 (86.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQAPGKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 166＞h5E20VH版本4 (85.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQAPDKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 167＞h5E20VH版本5 (84.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQAPDKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 168＞h5E20VH版本6 (85.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQTPGKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 169＞h5E20VH版本7 (84.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQTPDKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
κ輕鏈可變區之序列
SEQ ID NO: 173＞h5E20VL版本1 (78.9%人類)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQGISSNIGWLQQKPGKAFKGLIYHGTNLKDGVPSRFSGSGSGADFTLTISSLQPEDFATYFCVQYAQFPYTFGGGTKVEIR
SEQ ID NO: 174＞h5E20VL版本2 (80.0%人類)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCHASQGISSNIGWLQQKPGKAFKGLIYHGTNLKDGVPSRFSGSGSGADFTLTISSLQPEDFATYFCVQYAQFPYTFGQGTKVEIR
SEQ ID NO: 175＞h5E20VL版本3 (80.0%人類)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCHASQGISSNIGWLQQKPGKAFKGLIYHGTNLKDGVPSRFSGSGSGADFTLTISSLQPEDFATYFCVQYAQFPYTFGQGTKVEKR
SEQ ID NO: 176＞h5E20VL版本4 (78.9%人類)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCHASQGISSNIGWLQQKPGKAFKGLIYHGTNLKDGVPSRFSGSGSGADFTLTISSLQPEDFADYFCVQYAQFPYTFGQGTKVEKR
實例15.人類化8H24抗體之設計
用於人類化之起始點或供體抗體為小鼠抗體8H24。成熟m8H24之重鏈可變胺基酸序列提供為SEQ ID NO: 28。成熟m8H24之輕鏈可變胺基酸序列提供為SEQ ID NO: 34。重鏈Kabat/Chothia複合型CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列分別提供為SEQ ID NO: 29至31。輕鏈Kabat CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列分別提供為SEQ ID NO: 35至37。全文使用Kabat編號。
8H24之可變κ (Vk)屬於對應於人類Vk子組1之小鼠Vk子組1b及可變重鏈(Vh)屬於對應於人類Vh子組1之小鼠Vh子組3d [Kabat E.A.等人, (1991)，《免疫學感興趣的蛋白質之序列》，第五版，NIH出版號91-3242]。16個殘基Chothia CDR-L1與Chothia典型類別4相似，7個殘基Chothia CDR-L2具有Chothia典型類別1，9個殘基Chothia CDR-L3與Chothia典型類別1相似[Martin ACR.(2010)《抗體可變域之蛋白質序列及結構分析》. 在Kontermann R及Dübel S(編)之《抗體工程化》中. 德國海德堡之施普林格國際出版公司[Martin，2010]。10個殘基Chothia CDR-H1與Chothia典型類別1相似，17個殘基Chothia CDR-H2與Chothia典型類別2相似[Martin，2010]。3個殘基CDR-H3不具有典型類別。在PDB資料庫[Deshpande N等人, (2005) 《核酸研究》 33: D233-7]中對蛋白質序列進行搜索以尋找結構，其將提供8H24之粗糙結構模型。Vh及Vk結構二者之抗體fab PDB編碼1MRC[Pokkuluri, P.R.等人，(1994)《分子生物學雜誌》
243: 283-297]之晶體結構，因為其具有良好解析度(2.4 Å)及與8H24 Vh及Vk之總體序列相似性，保留該等環之相同典型結構。
8H24 VH之框架與由Johnson, T.A.等人 (《免疫學雜誌》158 (1), 235-246, 1997)選殖之人類抗體AAC51714 VH之對應區共用高度序列相似性。對於CDR-H1、H2環，8H24及AAC51714之可變重域之長度亦一致。類似地，8H24 VL之框架與由Shriner A.K.等人(《疫苗》24 (49-50), 7159-7166 (2006))選殖之人類抗體ABC66914 VL之對應區共用高度序列相似性。對於CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3環，8H24及ABC66914抗體之可變輕域之長度亦一致。因此，選擇AAC51714 VH及ABC66914 VL之框架區作為8H24之CDR的接受體序列。建構移植至VH及VL之各別人類框架上之8H24 CDR之模型且將其用作用於進一步反突變之指南。
由抗體人類化製程產生之重鏈及輕鏈變異序列使用IMGT域GapAlign工具進一步與人類生殖系序列比對以評估如WHO INN委員會準則所概述之重鏈及輕鏈之人類化。(WHO-INN：用於生物學及生物技術物質之國際非專用名稱(INN) (綜述) (網際網路) 2014。可由以下獲得：http://www. who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf)改變殘基以與對應人類生殖系序列比對，在可能時增強人類化，且降低潛在免疫原性。
由AAC51714VH人類框架及8H24 CDR組成之胺基酸序列命名為hu8H24VHv1，且由ABC66914 VL人類框架及8H24 CDR組成之胺基酸序列命名為hu8H24VLv1。hu8H24-VH及h hu8H24-VL之其他版本經設計以能夠評估多種框架殘基對抗原結合、熱穩定性、可發展性(去胺基作用、氧化、N-糖基化、蛋白水解及聚集)及免疫原性之貢獻。考慮用於突變之位置包括以下彼等：
- 定義典型CDR構形(概述於Martin中)，
- 係在維尼爾區內(Foote及Winter)，
- 定位至VH/VL域界面(概述於Léger及Saldanha中)，
- 對轉譯後修飾敏感，諸如糖基化或苯麩醯胺酸化，
- 根據移植至VH及VL框架上之8H24 CDR之模型，由預測為與CDR不一致之殘基佔據，或
- 由定序人類抗體中罕見的殘基佔據，其中親本小鼠8H24殘基或一些其他殘基在人類抗體譜系內更加流行。
鼠類8H24及各種人類化抗體之比對顯示於輕鏈可變區(表21及圖4)及重鏈可變區(表20及圖3)。
構建含有不同取代排列之2個人類化重鏈可變區變異體及2個人類化輕鏈可變區變異體：hu8H24VHv1或hu8H24VHv2(分別為SEQ ID NO: 180至181)；及hu8H24VLv1或hu8H24VLv2(分別為SEQ ID NO: 185至186)(表20及21)。具有反突變及基於所選人類框架之其他突變的例示性人類化Vk及Vh設計分別示於表21及表20中。表20及21中之加粗區域指示如藉由Kabat/Chothia複合型所定義之CDR。表20及21中之列中的「-」指示指定位置處無殘基。SEQ ID NO: 180至181及SEQ ID NO: 185至186含有如表22中所示之反突變及其他突變。hu8H24VHv1及hu8H24VHv2中之位置處之胺基酸列於表23中。hu8H24VLv1及hu8H24VLv2中之位置處之胺基酸列於表24中。
人類化VH鏈hu8H24VHv1及hu8H24VHv2(分別為SEQ ID NO: 180至181)相對於最類似人類生殖系基因IMGT# IGHV1-69*08_IGHJ1*01 (SEQ ID NO: 179)，及人類化VL鏈hu8H24VLv1及hu8H24VLv2 (分別為SEQ ID NO: 185至186)相對於最類似人類生殖系基因IMGT# IGKV2-40*01 (SEQ ID NO: 184)之人類化百分比示於表25中。
表20：8H24 VH序列
| Kabat 殘基編號 | 線性殘基編號 | FR 或 CDR | 小鼠 8H24 VH (SEQ ID NO:28) | 基因庫寄存號 # AAC51714-VH_huFrwk (SEQ ID NO:178) | IMGT# IGHV1-69*08_IGHJ1*01 (SEQ ID NO:179) | Hu8H24VHv1 (SEQ ID NO:180) | Hu8H24VHv2 (SEQ ID NO:181) |
| 1 | 1 | Fr1 | Q | Q | Q | Q | Q |
| 2 | 2 | Fr1 | A | V | V | A | A |
| 3 | 3 | Fr1 | Y | Q | Q | Q | Q |
| 4 | 4 | Fr1 | L | L | L | L | L |
| 5 | 5 | Fr1 | Q | V | V | V | V |
| 6 | 6 | Fr1 | Q | Q | Q | Q | Q |
| 7 | 7 | Fr1 | S | S | S | S | S |
| 8 | 8 | Fr1 | G | G | G | G | G |
| 9 | 9 | Fr1 | T | A | A | A | A |
| 10 | 10 | Fr1 | E | E | E | E | E |
| 11 | 11 | Fr1 | L | V | V | V | V |
| 12 | 12 | Fr1 | V | K | K | K | V |
| 13 | 13 | Fr1 | R | K | K | K | K |
| 14 | 14 | Fr1 | P | P | P | P | P |
| 15 | 15 | Fr1 | G | G | G | G | G |
| 16 | 16 | Fr1 | A | S | S | S | S |
| 17 | 17 | Fr1 | S | S | S | S | S |
| 18 | 18 | Fr1 | V | V | V | V | V |
| 19 | 19 | Fr1 | K | K | K | K | K |
| 20 | 20 | Fr1 | M | V | V | V | V |
| 21 | 21 | Fr1 | S | S | S | S | S |
| 22 | 22 | Fr1 | C | C | C | C | C |
| 23 | 23 | Fr1 | K | K | K | K | K |
| 24 | 24 | Fr1 | A | A | A | A | A |
| 25 | 25 | Fr1 | S | S | S | S | S |
| 26 | 26 | CDR-H1 | G | G | G | G | G |
| 27 | 27 | CDR-H1 | Y | G | G | Y | Y |
| 28 | 28 | CDR-H1 | T | T | T | T | T |
| 29 | 29 | CDR-H1 | F | F | F | F | F |
| 30 | 30 | CDR-H1 | T | S | S | T | T |
| 31 | 31 | CDR-H1 | S | S | S | S | S |
| 32 | 32 | CDR-H1 | Y | Y | Y | Y | Y |
| 33 | 33 | CDR-H1 | S | A | T | S | S |
| 34 | 34 | CDR-H1 | M | I | I | M | M |
| 35 | 35 | CDR-H1 | H | S | S | H | H |
| 35A | CDR-H1 | - | - | - | - | - | |
| 35B | CDR-H1 | - | - | - | - | - | |
| 36 | 36 | Fr2 | W | W | W | W | W |
| 37 | 37 | Fr2 | V | V | V | V | V |
| 38 | 38 | Fr2 | K | R | R | R | R |
| 39 | 39 | Fr2 | Q | Q | Q | Q | Q |
| 40 | 40 | Fr2 | T | A | A | A | A |
| 41 | 41 | Fr2 | P | P | P | P | P |
| 42 | 42 | Fr2 | R | G | G | G | G |
| 43 | 43 | Fr2 | Q | Q | Q | Q | Q |
| 44 | 44 | Fr2 | G | G | G | G | G |
| 45 | 45 | Fr2 | L | L | L | L | L |
| 46 | 46 | Fr2 | E | E | E | E | E |
| 47 | 47 | Fr2 | W | W | W | W | W |
| 48 | 48 | Fr2 | I | M | M | I | I |
| 49 | 49 | Fr2 | G | G | G | G | G |
| 50 | 50 | CDR-H2 | A | G | R | A | A |
| 51 | 51 | CDR-H2 | I | I | I | I | I |
| 52 | 52 | CDR-H2 | Y | I | I | Y | Y |
| 52A | 53 | CDR-H2 | P | P | P | P | P |
| 52B | CDR-H2 | - | - | - | - | - | |
| 52C | CDR-H2 | - | - | - | - | - | |
| 53 | 54 | CDR-H2 | G | I | I | G | G |
| 54 | 55 | CDR-H2 | N | F | L | N | N |
| 55 | 56 | CDR-H2 | D | G | G | D | D |
| 56 | 57 | CDR-H2 | A | T | T | A | A |
| 57 | 58 | CDR-H2 | T | A | A | T | T |
| 58 | 59 | CDR-H2 | S | N | N | S | S |
| 59 | 60 | CDR-H2 | Y | Y | Y | Y | Y |
| 60 | 61 | CDR-H2 | N | A | A | N | N |
| 61 | 62 | CDR-H2 | Q | Q | Q | Q | Q |
| 62 | 63 | CDR-H2 | K | K | K | K | K |
| 63 | 64 | CDR-H2 | F | F | F | F | F |
| 64 | 65 | CDR-H2 | K | Q | Q | K | K |
| 65 | 66 | CDR-H2 | G | G | G | G | G |
| 66 | 67 | Fr3 | K | R | R | R | R |
| 67 | 68 | Fr3 | A | V | V | A | A |
| 68 | 69 | Fr3 | T | T | T | T | T |
| 69 | 70 | Fr3 | L | I | I | L | L |
| 70 | 71 | Fr3 | T | T | T | T | T |
| 71 | 72 | Fr3 | V | A | A | V | V |
| 72 | 73 | Fr3 | D | D | D | D | D |
| 73 | 74 | Fr3 | K | K | K | K | K |
| 74 | 75 | Fr3 | S | S | S | S | S |
| 75 | 76 | Fr3 | S | T | T | T | T |
| 76 | 77 | Fr3 | S | S | S | S | S |
| 77 | 78 | Fr3 | T | T | T | T | T |
| 78 | 79 | Fr3 | A | A | A | A | A |
| 79 | 80 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y |
| 80 | 81 | Fr3 | M | M | M | M | M |
| 81 | 82 | Fr3 | Q | E | E | E | E |
| 82 | 83 | Fr3 | L | L | L | L | L |
| 82A | 84 | Fr3 | S | S | S | S | S |
| 82B | 85 | Fr3 | S | S | S | S | S |
| 82C | 86 | Fr3 | L | L | L | L | L |
| 83 | 87 | Fr3 | T | R | R | R | R |
| 84 | 88 | Fr3 | S | S | S | S | S |
| 85 | 89 | Fr3 | E | E | E | E | E |
| 86 | 90 | Fr3 | D | D | D | D | D |
| 87 | 91 | Fr3 | S | T | T | T | T |
| 88 | 92 | Fr3 | A | A | A | A | A |
| 89 | 93 | Fr3 | V | V | V | V | V |
| 90 | 94 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y |
| 91 | 95 | Fr3 | F | Y | Y | F | F |
| 92 | 96 | Fr3 | C | C | C | C | C |
| 93 | 97 | Fr3 | A | A | A | A | A |
| 94 | 98 | Fr3 | R | R | R | R | R |
| 95 | 99 | CDR-H3 | E | A | A | E | E |
| 96 | CDR-H3 | G | Y | E | G | G | |
| 97 | CDR-H3 | Y | C | Y | Y | Y | |
| 98 | CDR-H3 | Y | S | F | Y | Y | |
| 99 | CDR-H3 | G | S | - | G | G | |
| 100 | CDR-H3 | S | T | - | S | S | |
| 100A | CDR-H3 | S | S | - | S | S | |
| 100B | CDR-H3 | F | C | - | F | F | |
| 100C | CDR-H3 | E | Y | - | E | E | |
| 100D | CDR-H3 | A | K | - | A | A | |
| 100E | CDR-H3 | W | T | - | W | W | |
| 100F | CDR-H3 | F | G | - | F | F | |
| 100G | CDR-H3 | - | - | - | - | - | |
| 100H | CDR-H3 | - | - | - | - | - | |
| 100I | CDR-H3 | - | - | - | - | - | |
| 100J | CDR-H3 | - | - | - | - | - | |
| 100K | CDR-H3 | - | - | - | - | - | |
| 101 | 100 | CDR-H3 | A | F | Q | A | A |
| 102 | 101 | CDR-H3 | S | V | H | S | S |
| 103 | 102 | Fr4 | W | W | W | W | W |
| 104 | 103 | Fr4 | G | G | G | G | G |
| 105 | 104 | Fr4 | Q | Q | Q | Q | Q |
| 106 | 105 | Fr4 | G | G | G | G | G |
| 107 | 106 | Fr4 | T | T | T | T | T |
| 108 | 107 | Fr4 | L | L | L | T | T |
| 109 | 108 | Fr4 | V | V | V | V | V |
| 110 | 109 | Fr4 | T | T | T | T | T |
| 111 | 110 | Fr4 | V | V | V | V | V |
| 112 | 111 | Fr4 | S | S | S | S | S |
| 113 | 112 | Fr4 | A | S | S | S | S |
表21：8H24 VL序列
| Kabat 殘基編號 | 線性殘基編號 | FR 或 CDR | 小鼠 8H24 VL (SEQ ID NO:34) | 基因庫寄存號 # ABC66914-VL_huFrwk (SEQ ID NO:183) | IMGT# IGKV2-40*01 (SEQ ID NO:184) | Hu8H24VLv1 (SEQ ID NO:185) | Hu8H24VLv2 (SEQ ID NO:186) |
| 1 | 1 | Fr1 | D | D | D | D | D |
| 2 | 2 | Fr1 | V | I | I | V | V |
| 3 | 3 | Fr1 | L | V | V | V | V |
| 4 | 4 | Fr1 | M | M | M | M | M |
| 5 | 5 | Fr1 | T | T | T | T | T |
| 6 | 6 | Fr1 | Q | Q | Q | Q | Q |
| 7 | 7 | Fr1 | T | T | T | T | T |
| 8 | 8 | Fr1 | P | P | P | P | P |
| 9 | 9 | Fr1 | L | L | L | L | S |
| 10 | 10 | Fr1 | S | S | S | S | S |
| 11 | 11 | Fr1 | L | L | L | L | L |
| 12 | 12 | Fr1 | P | P | P | P | P |
| 13 | 13 | Fr1 | V | V | V | V | V |
| 14 | 14 | Fr1 | S | T | T | T | T |
| 15 | 15 | Fr1 | L | P | P | P | P |
| 16 | 16 | Fr1 | G | G | G | G | G |
| 17 | 17 | Fr1 | D | E | E | E | E |
| 18 | 18 | Fr1 | Q | P | P | P | P |
| 19 | 19 | Fr1 | A | A | A | A | A |
| 20 | 20 | Fr1 | S | S | S | S | S |
| 21 | 21 | Fr1 | I | I | I | I | I |
| 22 | 22 | Fr1 | S | S | S | S | S |
| 23 | 23 | Fr1 | C | C | C | C | C |
| 24 | 24 | CDR-L1 | R | R | R | R | R |
| 25 | 25 | CDR-L1 | S | S | S | S | S |
| 26 | 26 | CDR-L1 | S | S | S | S | S |
| 27 | 27 | CDR-L1 | Q | Q | Q | Q | Q |
| 27A | 28 | CDR-L1 | S | S | S | S | S |
| 27B | 29 | CDR-L1 | I | L | L | I | I |
| 27C | 30 | CDR-L1 | V | L | L | V | V |
| 27D | 31 | CDR-L1 | H | H | D | H | H |
| 27E | 32 | CDR-L1 | S | S | S | S | S |
| 27F | CDR-L1 | - | - | D | - | - | |
| 28 | 33 | CDR-L1 | N | N | D | N | N |
| 29 | 34 | CDR-L1 | G | G | G | G | G |
| 30 | 35 | CDR-L1 | N | Y | N | N | N |
| 31 | 36 | CDR-L1 | T | N | T | T | T |
| 32 | 37 | CDR-L1 | Y | Y | Y | Y | Y |
| 33 | 38 | CDR-L1 | L | L | L | L | L |
| 34 | 39 | CDR-L1 | E | D | D | E | E |
| 35 | 40 | Fr2 | W | W | W | W | W |
| 36 | 41 | Fr2 | Y | Y | Y | Y | Y |
| 37 | 42 | Fr2 | L | L | L | L | L |
| 38 | 43 | Fr2 | Q | Q | Q | Q | Q |
| 39 | 44 | Fr2 | K | K | K | K | K |
| 40 | 45 | Fr2 | P | P | P | P | P |
| 41 | 46 | Fr2 | G | G | G | G | G |
| 42 | 47 | Fr2 | Q | Q | Q | Q | Q |
| 43 | 48 | Fr2 | S | S | S | S | S |
| 44 | 49 | Fr2 | P | P | P | P | P |
| 45 | 50 | Fr2 | K | Q | Q | Q | Q |
| 46 | 51 | Fr2 | L | L | L | L | L |
| 47 | 52 | Fr2 | L | L | L | L | L |
| 48 | 53 | Fr2 | I | I | I | I | I |
| 49 | 54 | Fr2 | Y | Y | Y | Y | Y |
| 50 | 55 | CDR-L2 | K | L | T | K | K |
| 51 | 56 | CDR-L2 | V | G | L | V | V |
| 52 | 57 | CDR-L2 | S | S | S | S | S |
| 53 | 58 | CDR-L2 | N | N | Y | N | N |
| 54 | 59 | CDR-L2 | R | R | R | R | R |
| 55 | 60 | CDR-L2 | F | A | A | F | F |
| 56 | 61 | CDR-L2 | S | S | S | S | S |
| 57 | 62 | Fr3 | G | G | G | G | G |
| 58 | 63 | Fr3 | V | V | V | V | V |
| 59 | 64 | Fr3 | P | P | P | P | P |
| 60 | 65 | Fr3 | D | D | D | D | D |
| 61 | 66 | Fr3 | R | R | R | R | R |
| 62 | 67 | Fr3 | F | F | F | F | F |
| 63 | 68 | Fr3 | S | S | S | S | S |
| 64 | 69 | Fr3 | G | G | G | G | G |
| 65 | 70 | Fr3 | S | S | S | S | S |
| 66 | 71 | Fr3 | G | G | G | G | G |
| 67 | 72 | Fr3 | S | S | S | S | S |
| 68 | 73 | Fr3 | G | G | G | G | G |
| 69 | 74 | Fr3 | T | T | T | T | T |
| 70 | 75 | Fr3 | D | D | D | D | D |
| 71 | 76 | Fr3 | F | F | F | F | F |
| 72 | 77 | Fr3 | T | T | T | T | T |
| 73 | 78 | Fr3 | L | L | L | L | L |
| 74 | 79 | Fr3 | K | K | K | K | T |
| 75 | 80 | Fr3 | I | I | I | I | I |
| 76 | 81 | Fr3 | S | S | S | S | S |
| 77 | 82 | Fr3 | R | R | R | R | R |
| 78 | 83 | Fr3 | V | V | V | V | V |
| 79 | 84 | Fr3 | E | E | E | E | E |
| 80 | 85 | Fr3 | A | A | A | A | A |
| 81 | 86 | Fr3 | E | E | E | E | E |
| 82 | 87 | Fr3 | D | D | D | D | D |
| 83 | 88 | Fr3 | L | V | V | V | V |
| 84 | 89 | Fr3 | G | G | G | G | G |
| 85 | 90 | Fr3 | V | V | V | V | V |
| 86 | 91 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y |
| 87 | 92 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y |
| 88 | 93 | Fr3 | C | C | C | C | C |
| 89 | 94 | CDR-L3 | F | M | M | F | F |
| 90 | 95 | CDR-L3 | Q | Q | Q | Q | Q |
| 91 | 96 | CDR-L3 | G | A | R | G | G |
| 92 | 97 | CDR-L3 | S | L | I | S | S |
| 93 | 98 | CDR-L3 | H | Q | E | H | H |
| 94 | 99 | CDR-L3 | V | T | F | V | V |
| 95 | 100 | CDR-L3 | L | P | P | L | L |
| 95A | CDR-L3 | - | - | - | - | - | |
| 95B | CDR-L3 | - | - | - | - | - | |
| 95C | CDR-L3 | - | - | - | - | - | |
| 95D | CDR-L3 | - | - | - | - | - | |
| 95E | CDR-L3 | - | - | - | - | - | |
| 95F | CDR-L3 | - | - | - | - | - | |
| 96 | 101 | CDR-L3 | P | L | L | P | P |
| 97 | 102 | CDR-L3 | T | T | T | T | T |
| 98 | 103 | Fr4 | F | F | F | F | F |
| 99 | 104 | Fr4 | G | G | G | G | G |
| 100 | 105 | Fr4 | G | G | G | G | G |
| 101 | 106 | Fr4 | G | G | G | G | G |
| 102 | 107 | Fr4 | T | T | T | T | T |
| 103 | 108 | Fr4 | K | K | K | K | K |
| 104 | 109 | Fr4 | L | V | V | V | V |
| 105 | 110 | Fr4 | E | E | E | E | E |
| 106 | 111 | Fr4 | I | I | I | I | I |
| 106A | Fr4 | - | - | - | - | - | |
| 107 | 112 | Fr4 | R | K | K | K | K |
表22：人類化8H24之V
H、V
L反突變及其他突變
| V H 或 V L 變異體 | V H 或 V L 外顯子接受體序列 | 接受體框架 ( 或 CDR) 殘基 ( 基於 Kabat/Chothia 複合型 CDR) 之變化 |
| Hu8H24VHv1 (SEQ ID NO:180) | 基因庫寄存號# AAC51714-VH_huFrwk (SEQ ID NO:178) IMGT# IGHV1-69*08_IGHJ1*01 (SEQ ID NO:179) | H2, H48, H67, H71, H91, H108 |
| Hu8H24VHv2 (SEQ ID NO:181) | 基因庫寄存號# AAC51714-VH_huFrwk (SEQ ID NO:178) IMGT# IGHV1-69*08_IGHJ1*01 (SEQ ID NO:179) | H2, H12, H48, H67, H71, H91, H108 |
| Hu8H24VLv1 (SEQ ID NO:185) | 基因庫寄存號# ABC66914-VL_huFrwk (SEQ ID NO:183) IMGT# IGKV2-40*01 (SEQ ID NO:184) | L2 |
| Hu8H24VLv2 (SEQ ID NO:186) | 基因庫寄存號# ABC66914-VL_huFrwk (SEQ ID NO:183) IMGT# IGKV2-40*01 (SEQ ID NO:184) | L2, L9, L74 |
表23：人類化8H24抗體之重鏈中之反突變及其他突變之框架(或CDR)殘基(基於Kabat/Chothia複合型CDR)之Kabat編號
| 殘基 | 基因庫寄存號 # AAC51714-VH_huFrwk (SEQ ID NO:178) | IMGT# IGHV1-69*08_IGHJ1*01 (SEQ ID NO:179) | 小鼠 8H24 VH (SEQ ID NO:28) | Hu8H24VHv1 (SEQ ID NO:180) | Hu8H24VHv2 (SEQ ID NO:181) |
| H2 | V | V | A | A | A |
| H12 | K | K | V | K | V |
| H48 | M | M | I | I | I |
| H67 | V | V | A | A | A |
| H71 | A | A | V | V | V |
| H91 | Y | Y | F | F | F |
| H108 | L | L | L | T | T |
表24：人類化8H24抗體之輕鏈中之反突變及其他突變之框架殘基(基於Kabat/Chothia複合型CDR)之Kabat編號
| 殘基 | GenBank Acc. # 基因庫寄存號 # ABC66914-VL_huFrwk (SEQ ID NO:183) | IMGT# IGKV2-40*01 (SEQ ID NO:184) | 小鼠 8H24 VL (SEQ ID NO:34) | Hu8H24VLv1 (SEQ ID NO:185) | Hu8H24VLv2 (SEQ ID NO:186) |
| L2 | I | I | V | V | V |
| L9 | L | L | L | L | S |
| L74 | K | K | K | K | T |
表25
人類化8H24 抗體之重鏈及輕鏈之人類化百分比
| V H 或 V L 變異體 | 人類化 % |
| Hu8H24VHv1 (SEQ ID NO:180) | 81.6% |
| Hu8H24VHv2 (SEQ ID NO:181) | 80.6% |
| Hu8H24VLv1 (SEQ ID NO:185) | 88.4% |
| Hu8H24VLv2 (SEQ ID NO:186) | 86.3% |
小鼠與人類接受體序列之間典型殘基、維尼爾殘基或界面殘基不同之位置為取代候選物。典型/CDR相互作用殘基之實例包括表20中之Kabat殘基H71及表21中之L2。維尼爾殘基之實例包括表20中之Kabat殘基H2、H48、H67及H71及表21中之L2。界面/填充(VH+VL)殘基之實例包括表20中之Kabat殘基H91。
用於選擇重鏈可變區中之表20中所指定之位置作為取代候選物的基本原理如下。
重鏈可變區
hu8H24-VH_v1- 由移植至AAC51714 VH之框架上之8H24-VH之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3環組成，且恢復對於定義Chothia典型類別而言關鍵，為維尼爾區之一部分或定位至VH/VL域界面之位置處之所有框架取代
Hu8H24-VH_v2- 恢復對於定義Chothia典型類別而言關鍵，為維尼爾區之一部分或定位至VH/VL域界面之位置處，或促進結構穩定性之所有框架取代。H824-VH_v2在給定位置處用最常見殘基併入反突變或取代。
V2A：維尼爾區殘基之反突變
K12V：Lys之側鏈與Val18不一致，在此位置之鼠類序列為Val，Val為此位置之最常見殘基。反突變亦增加序列之人類化。
M48I：維尼爾區殘基之反突變
V67A：維尼爾區殘基之反突變
A71V：典型及維尼爾區殘基之反突變
Y91F：VH/VL域界面殘基之反突變
L108T：進行此反突變以降低免疫原性
用於選擇輕鏈可變區中之表21中所指定之位置作為取代候選物的基本原理如下。
κ 輕鏈可變區 hu8H24-VL_v1- 由移植至ABC66914 VL之框架上之8H24-VL之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3環組成，以及恢復對於定義Chothia典型類別而言關鍵，為維尼爾區之一部分或定位至VH/VL域界面之位置處之所有框架取代。
Hu
8H24-VL_v2
- Hu8H24-VLv2包括促進結構穩定性或增加抗體之人類化的取代。
I2V：典型及維尼爾區殘基之反突變
L9S：對應生殖系序列在此位置處具有Leu，但Ser在此位置處最常見。鑒於此為表面暴露之殘基且Leu為疏水性的，而Ser為親水性的，在此位置具有親水性殘基可增加可發展性(去胺基作用、氧化、N-糖基化、蛋白水解及聚集之最佳化)。
K74T：鼠類及生殖系在此位置處具有Lys，但Thr為在此位置之最常見殘基。暴露表面之Lys可導致表面電荷貼片增加。在此位置之Thr可增加可發展性(去胺基作用、氧化、N-糖基化、蛋白水解及聚集之最佳化)。
重鏈可變區之序列
＞h8H24VH版本1 (81.6.%人類)
QAQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYSMHWVRQAPGQGLEWIGAIYPGNDATSYNQKFKGRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCAREGYYGSSFEAWFASWGQGTTVTVSS
＞h8H24VH版本2 (80.6%人類)
QAQLVQSGAEVVKPGSSVKVSCKASGYTFTSYSMHWVRQAPGQGLEWIGAIYPGNDATSYNQKFKGRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCAREGYYGSSFEAWFASWGQGTTVTVSS
κ
輕鏈可變區之序列
＞h8H24VL版本1 (88.4%人類)
DVVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVLPTFGGGTKVEIK
＞h8H24VL版本2 (86.3%人類)
DVVMTQTPSSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRVEAEDVGVYYCFQGSHVLPTFGGGTKVEIK
實例 16.人類化11M14抗體之設計
用於人類化之起始點或供體抗體為小鼠抗體11M14。成熟m11M14之重鏈可變胺基酸序列提供為SEQ ID NO: 52。成熟m11M14之輕鏈可變胺基酸序列提供為SEQ ID NO: 58。重鏈Kabat/Chothia複合型CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列分別提供為SEQ ID NO: 53至55。輕鏈Kabat CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列分別提供為SEQ ID NO: 59至61。全文使用Kabat編號。
11M14之可變κ (Vk)屬於對應於人類Vk子組1之小鼠Vk子組5及可變重鏈(Vh)屬於對應於人類Vh子組3之小鼠Vh子組3d [Kabat E.A.等人, (1991)，《免疫學感興趣的蛋白質之序列》，第五版，NIH出版號91-3242]。11個殘基Chothia CDR-L1與Chothia典型類別2相似，7個殘基Chothia CDR-L2具有Chothia典型類別1，10個殘基Chothia CDR-L3與任意Chothia典型類別相似[Martin ACR.(2010)《抗體可變域之蛋白質序列及結構分析》. 在Kontermann R及Dübel S(編)之《抗體工程化》中. 德國海德堡之施普林格國際出版公司[Martin，2010]。10個殘基Chothia CDR-H1與Chothia典型類別1相似，17個殘基Chothia CDR-H2與Chothia典型類別3相似[Martin，2010]。8個殘基CDR-H3不具有典型類別。在PDB資料庫[Deshpande N等人, (2005) 《核酸研究》 33: D233-7]中對蛋白質序列進行搜索以尋找結構，其將提供11M14之粗糙結構模型。Vh及Vk結構二者之抗體fab PDB編碼1MQK [Essen, L.O.等人，2003，《結晶學學報》D部分
59: 677-687]之晶體結構，因為其具有良好解析度(1.28Aº)及與11M14 Vh及Vk之總體序列相似性，保持該等環之相同典型結構。
自NCBI搜尋非冗餘蛋白質序列資料庫允許選擇適合的人類框架，將鼠類11M14 CDR移植至該人類框架中。關於Vk，選擇具有NCBI寄存編碼CBZ39892(EMBL寄存：FR820882) [Colombo, M.等人，直接提交於2011]之人類κ輕鏈。此具有針對CDR-L1及CDR-L2之相同典型類別且根據IMGT準則屬於人類生殖系IGKV1D-39'01。其為Kabat人類κ子組1之成員。關於Vh，選擇人類Ig重鏈ACS96198 (DBSOURCE:FJ489037) [Jimenz-Gomez, G.等人，2010，《白細胞生物學雜誌(J. Leukoc. Biol.)》 87 (3), 523-530]，同樣具有相同典型類別且屬於人類生殖系IGHV3-48'03。其為Kabat人類重子組3之成員。因此，選擇ACS96198 VH及CBZ39892 VL之框架區以作為11M14之CDR的接受體序列。建構移植至VH及VL之各別人類框架上之11M14 CDR之模型且將其用作用於進一步反突變之指南。
由抗體人類化製程產生之重鏈及輕鏈變異序列使用IMGT域GapAlign工具進一步與人類生殖系序列比對以評估如WHO INN委員會準則所概述之重鏈及輕鏈之人類化。(WHO-INN：用於生物學及生物技術物質之國際非專用名稱(INN) (綜述) (網際網路) 2014。可由以下獲得：http://www. who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf)改變殘基以與對應人類生殖系序列比對，在可能時增強人類化，且降低潛在免疫原性。對於人類化VLv2b、VL3b及VL4b變異體，引入突變以使得序列更類似於人類生殖系IGKV1-39*01 (SEQ ID NO: 195)。
hu11M14-VH及hu11M14-VL之其他版本經設計以能夠評估多種框架殘基對抗原結合、熱穩定性、可發展性(去胺基作用、氧化、N-糖基化、蛋白水解及聚集)及免疫原性之貢獻。考慮用於突變之位置包括以下彼等：
- 定義典型CDR構形(概述於Martin ACR.(2010)《抗體可變域之蛋白質序列及結構分析》. 在Kontermann R及Dübel S(編)之《抗體工程化》中. 德國海德堡之施普林格國際出版公司)。
- 係在維尼爾區內(Foote J及Winter G. (1992) 影響高變環之構形之抗體框架殘基. 《分子生物學雜誌》 224(2):487-99)。
- 定位至VH/VL域界面(概述於Léger OJP及Saldanha J.(2000) 自免疫嚙齒動物脾臟製備重組抗體及設計其藉由CDR移植之人類化(Preparation of recombinant antibodies from immune rodent spleens and the design of their humanisation by CDR grafting).在Shepherd P及Dean C(編)之《單株抗體：切實可行之方法(
Monoclonal Antibodies: A Practical Approach)》中.英國牛津之牛津大學出版社(Oxford, UK: Oxford University Press))。
- 對轉譯後修飾敏感，諸如糖基化或苯麩醯胺酸化，
- 根據移植至VH及VL框架上之11M14 CDR之模型，由預測為與CDR不一致之殘基佔據，或
- 由定序人類抗體中罕見的殘基佔據，其中親本小鼠11M14殘基或一些其他殘基在人類抗體譜系內更加流行。
鼠類11M14及各種人類化抗體之比對顯示於輕鏈可變區(表27及圖6)及重鏈可變區(表26及圖5)。
構建含有不同取代排列之3個人類化重鏈可變區變異體及4個人類化輕鏈可變區變異體：hu11M14VHv1b、hu11M14VHv2b或hu11M14VHv3b (分別為SEQ ID NO: 190至192)；及hu11M14VLv1b、hu11M14VLv2b、hu11M14VLv3b或hu11M14VLv4b (分別為SEQ ID NO: 196至199) (表26及27)。具有基於所選人類框架之反突變及其他突變的例示性人類化Vk及Vh設計分別示於表27及26中。表26及27中之加粗區域指示如藉由Kabat/Chothia複合型所定義之CDR。表26及27中之列中的「-」指示指定位置處無殘基。SEQ ID NO: 190至192及SEQ ID NO: 196至199含有如表28中所示之反突變及其他突變。hu11M14VHv1b、hu11M14VHv2b及hu11M14VHv3b中之位置處的胺基酸列於表29中。hu11M14VLv1b、hu11M14VLv2b、hu11M14VLv3b及hu11M14VLv4b中之位置處的胺基酸列於表30中。
人類化VH鏈hu11M14VHv1b、hu11M14VHv2b及hu11M14VHv3b(分別為SEQ ID NO: 190至192)相對於最類似人類生殖系基因IGHV3-48*03 (SEQ ID NO: 189)，及人類化VL鏈hu11M14VLv1b、hu11M14VLv2b、hu11M14VLv3b及hu11M14VLv4b (分別為SEQ ID NO: 196至199)相對於最類似人類生殖系基因IGKV1-39*01 (SEQ ID NO: 195)之人類化百分比示於表31中。NO: 196至199)相對於最類似人類生殖系基因IGKV1-39*01 (SEQ ID NO: 195)示於表31中。
表26 11M14 VH序列
| Kabat 殘基編號 | 線性殘基編號 | FR 或 CDR | 小鼠 11M14 VH (SEQ ID NO:) | 基因庫寄存號 # ACS96198-VH_huFrwk (SEQ ID NO:188) | IMGT# IGHV3-48*03 (SEQ ID NO:189 | Hu11M14VHv1b (SEQ ID NO:190) | Hu11M14VHv2b (SEQ ID NO:191) | Hu11M14VHv3b (SEQ ID NO:192) |
| 1 | 1 | Fr1 | E | E | E | E | E | E |
| 2 | 2 | Fr1 | V | V | V | V | V | V |
| 3 | 3 | Fr1 | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 4 | 4 | Fr1 | L | L | L | L | L | L |
| 5 | 5 | Fr1 | V | V | V | V | V | V |
| 6 | 6 | Fr1 | E | E | E | E | E | E |
| 7 | 7 | Fr1 | S | S | S | S | S | S |
| 8 | 8 | Fr1 | G | G | G | G | G | G |
| 9 | 9 | Fr1 | G | G | G | G | G | G |
| 10 | 10 | Fr1 | D | G | G | G | G | G |
| 11 | 11 | Fr1 | L | L | L | L | L | L |
| 12 | 12 | Fr1 | V | V | V | V | V | V |
| 13 | 13 | Fr1 | K | Q | Q | Q | Q | Q |
| 14 | 14 | Fr1 | P | P | P | P | P | P |
| 15 | 15 | Fr1 | G | G | G | G | G | G |
| 16 | 16 | Fr1 | G | G | G | G | G | G |
| 17 | 17 | Fr1 | S | S | S | S | S | S |
| 18 | 18 | Fr1 | L | L | L | L | L | L |
| 19 | 19 | Fr1 | K | R | R | R | R | R |
| 20 | 20 | Fr1 | L | L | L | L | L | L |
| 21 | 21 | Fr1 | S | S | S | S | S | S |
| 22 | 22 | Fr1 | C | C | C | C | C | C |
| 23 | 23 | Fr1 | A | A | A | A | A | A |
| 24 | 24 | Fr1 | A | A | A | A | A | A |
| 25 | 25 | Fr1 | S | S | S | S | S | S |
| 26 | 26 | CDR-H1 | G | G | G | G | G | G |
| 27 | 27 | CDR-H1 | F | F | F | F | F | F |
| 28 | 28 | CDR-H1 | T | T | T | T | T | T |
| 29 | 29 | CDR-H1 | F | F | F | F | F | F |
| 30 | 30 | CDR-H1 | N | S | S | N | N | N |
| 31 | 31 | CDR-H1 | I | S | S | I | I | I |
| 32 | 32 | CDR-H1 | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 33 | 33 | CDR-H1 | G | E | E | G | G | G |
| 34 | 34 | CDR-H1 | M | M | M | M | M | M |
| 35 | 35 | CDR-H1 | S | N | N | S | S | S |
| 35A | CDR-H1 | - | - | - | - | - | - | |
| 35B | CDR-H1 | - | - | - | - | - | - | |
| 36 | 36 | Fr2 | W | W | W | W | W | W |
| 37 | 37 | Fr2 | V | V | V | V | V | V |
| 38 | 38 | Fr2 | R | R | R | R | R | R |
| 39 | 39 | Fr2 | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 40 | 40 | Fr2 | T | A | A | A | A | A |
| 41 | 41 | Fr2 | P | P | P | P | P | P |
| 42 | 42 | Fr2 | D | G | G | G | G | G |
| 43 | 43 | Fr2 | K | K | K | K | K | K |
| 44 | 44 | Fr2 | R | G | G | G | G | G |
| 45 | 45 | Fr2 | L | L | L | L | L | L |
| 46 | 46 | Fr2 | E | E | E | E | E | E |
| 47 | 47 | Fr2 | W | W | W | W | W | W |
| 48 | 48 | Fr2 | V | V | V | V | V | V |
| 49 | 49 | Fr2 | A | S | S | A | A | A |
| 50 | 50 | CDR-H2 | T | Y | Y | T | T | T |
| 51 | 51 | CDR-H2 | I | I | I | I | I | I |
| 52 | 52 | CDR-H2 | S | S | S | S | S | S |
| 52A | 53 | CDR-H2 | S | S | S | S | S | S |
| 52B | CDR-H2 | - | - | - | - | - | - | |
| 52C | CDR-H2 | - | - | - | - | - | - | |
| 53 | 54 | CDR-H2 | G | S | S | G | G | G |
| 54 | 55 | CDR-H2 | G | G | G | G | G | G |
| 55 | 56 | CDR-H2 | I | S | S | I | I | I |
| 56 | 57 | CDR-H2 | Y | T | T | Y | Y | Y |
| 57 | 58 | CDR-H2 | T | I | I | T | T | T |
| 58 | 59 | CDR-H2 | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 59 | 60 | CDR-H2 | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 60 | 61 | CDR-H2 | P | A | A | P | P | P |
| 61 | 62 | CDR-H2 | D | D | D | D | D | D |
| 62 | 63 | CDR-H2 | I | S | S | I | I | I |
| 63 | 64 | CDR-H2 | L | V | V | L | L | L |
| 64 | 65 | CDR-H2 | K | K | K | K | K | K |
| 65 | 66 | CDR-H2 | G | G | G | G | G | G |
| 66 | 67 | Fr3 | R | R | R | R | R | R |
| 67 | 68 | Fr3 | F | F | F | F | F | F |
| 68 | 69 | Fr3 | T | T | T | T | T | T |
| 69 | 70 | Fr3 | I | I | I | I | I | I |
| 70 | 71 | Fr3 | S | S | S | S | S | S |
| 71 | 72 | Fr3 | R | R | R | R | R | R |
| 72 | 73 | Fr3 | D | D | D | D | D | D |
| 73 | 74 | Fr3 | N | N | N | N | N | N |
| 74 | 75 | Fr3 | A | A | A | A | A | A |
| 75 | 76 | Fr3 | K | K | K | K | K | K |
| 76 | 77 | Fr3 | N | N | N | N | N | N |
| 77 | 78 | Fr3 | T | S | S | S | S | S |
| 78 | 79 | Fr3 | L | L | L | L | L | L |
| 79 | 80 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 80 | 81 | Fr3 | L | L | L | L | L | G |
| 81 | 82 | Fr3 | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 82 | 83 | Fr3 | M | M | M | M | M | M |
| 82A | 84 | Fr3 | S | N | N | N | N | N |
| 82B | 85 | Fr3 | S | S | S | S | S | S |
| 82C | 86 | Fr3 | L | L | L | L | G | L |
| 83 | 87 | Fr3 | K | R | R | R | R | R |
| 84 | 88 | Fr3 | S | A | A | A | A | A |
| 85 | 89 | Fr3 | E | E | E | E | E | E |
| 86 | 90 | Fr3 | D | D | D | D | D | D |
| 87 | 91 | Fr3 | T | T | T | T | T | T |
| 88 | 92 | Fr3 | A | A | A | A | A | A |
| 89 | 93 | Fr3 | M | V | V | V | V | V |
| 90 | 94 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 91 | 95 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 92 | 96 | Fr3 | C | C | C | C | C | C |
| 93 | 97 | Fr3 | A | A | A | A | A | A |
| 94 | 98 | Fr3 | R | R | R | R | R | R |
| 95 | 99 | CDR-H3 | H | E | Y | H | H | H |
| 96 | CDR-H3 | P | N | F | P | P | P | |
| 97 | CDR-H3 | G | I | - | G | G | G | |
| 98 | CDR-H3 | G | A | - | G | G | G | |
| 99 | CDR-H3 | A | A | - | A | A | A | |
| 100 | CDR-H3 | M | F | - | M | M | M | |
| 100A | CDR-H3 | - | - | - | - | - | ||
| 100B | CDR-H3 | - | - | - | - | - | ||
| 100C | CDR-H3 | - | - | - | - | - | ||
| 100D | CDR-H3 | - | - | - | - | - | ||
| 100E | CDR-H3 | - | - | - | - | - | ||
| 100F | CDR-H3 | - | - | - | - | - | ||
| 100G | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | |
| 100H | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | |
| 100I | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | |
| 100J | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | |
| 100K | CDR-H3 | - | - | - | - | - | - | |
| 101 | 100 | CDR-H3 | D | D | D | D | D | D |
| 102 | 101 | CDR-H3 | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 103 | 102 | Fr4 | W | W | W | W | W | W |
| 104 | 103 | Fr4 | G | G | G | G | G | G |
| 105 | 104 | Fr4 | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 106 | 105 | Fr4 | G | G | G | G | G | G |
| 107 | 106 | Fr4 | T | T | T | T | T | T |
| 108 | 107 | Fr4 | S | L | L | L | L | L |
| 109 | 108 | Fr4 | V | V | V | V | V | V |
| 110 | 109 | Fr4 | T | T | T | T | T | T |
| 111 | 110 | Fr4 | V | V | V | V | V | V |
| 112 | 111 | Fr4 | S | S | S | S | S | S |
| 113 | 112 | Fr4 | S | S | S | S | S | S |
表27：11M14 VL序列
| Kabat 殘基編號 | 線性殘基編號 | FR 或 CDR | 小鼠 11M14 VL (SEQ ID NO:58) | 基因庫寄存號 # CBZ39892-VL_huFrwk (SEQ ID NO:194) | IMGT# IGKV1-39*01 (SEQ ID NO:195) | 小鼠 11M14 VH (SEQ ID NO:52) | Hu11M14VLv1b (SEQ ID NO:196) | Hu11M14VLv2b (SEQ ID NO:197) | Hu11M14VLv3b (SEQ ID NO:198) |
| 1 | 1 | Fr1 | D | D | D | D | D | D | D |
| 2 | 2 | Fr1 | I | I | I | I | I | I | I |
| 3 | 3 | Fr1 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 4 | 4 | Fr1 | M | M | M | M | M | M | M |
| 5 | 5 | Fr1 | T | T | T | T | T | T | T |
| 6 | 6 | Fr1 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 7 | 7 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 8 | 8 | Fr1 | P | P | P | P | P | P | P |
| 9 | 9 | Fr1 | A | S | S | S | S | S | S |
| 10 | 10 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 11 | 11 | Fr1 | L | L | L | L | L | L | L |
| 12 | 12 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 13 | 13 | Fr1 | V | A | A | A | A | A | A |
| 14 | 14 | Fr1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 15 | 15 | Fr1 | V | V | V | V | V | V | V |
| 16 | 16 | Fr1 | G | G | G | G | G | G | G |
| 17 | 17 | Fr1 | E | D | D | D | D | D | D |
| 18 | 18 | Fr1 | T | R | R | R | R | R | R |
| 19 | 19 | Fr1 | V | V | V | V | V | V | V |
| 20 | 20 | Fr1 | T | T | T | T | T | T | T |
| 21 | 21 | Fr1 | I | I | I | I | I | I | I |
| 22 | 22 | Fr1 | T | T | T | T | T | T | T |
| 23 | 23 | Fr1 | C | C | C | C | C | C | C |
| 24 | 24 | CDR-L1 | R | R | R | R | R | R | R |
| 25 | 25 | CDR-L1 | V | A | A | V | V | V | V |
| 26 | 26 | CDR-L1 | S | S | S | S | S | S | S |
| 27 | 27 | CDR-L1 | E | Q | Q | E | E | E | E |
| 27A | 28 | CDR-L1 | - | S | S | - | - | - | |
| 27B | 29 | CDR-L1 | - | I | I | - | - | - | |
| 27C | 30 | CDR-L1 | - | S | S | - | - | - | |
| 27D | 31 | CDR-L1 | - | S | S | - | - | - | - |
| 27E | 32 | CDR-L1 | - | Y | Y | - | - | - | - |
| 27F | CDR-L1 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 28 | 33 | CDR-L1 | N | - | - | N | N | N | N |
| 29 | 34 | CDR-L1 | I | - | - | I | I | I | I |
| 30 | 35 | CDR-L1 | Y | - | - | Y | Y | Y | Y |
| 31 | 36 | CDR-L1 | S | - | - | S | S | S | S |
| 32 | 37 | CDR-L1 | N | - | - | N | N | N | N |
| 33 | 38 | CDR-L1 | L | L | L | L | L | L | L |
| 34 | 39 | CDR-L1 | A | N | N | A | A | A | A |
| 35 | 40 | Fr2 | W | W | W | W | W | W | W |
| 36 | 41 | Fr2 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 37 | 42 | Fr2 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 38 | 43 | Fr2 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 39 | 44 | Fr2 | K | K | K | K | K | K | K |
| 40 | 45 | Fr2 | Q | P | P | P | P | P | P |
| 41 | 46 | Fr2 | G | G | G | G | G | G | G |
| 42 | 47 | Fr2 | K | K | K | K | K | K | K |
| 43 | 48 | Fr2 | S | A | A | A | S | S | S |
| 44 | 49 | Fr2 | P | P | P | P | P | P | P |
| 45 | 50 | Fr2 | H | K | K | K | K | K | K |
| 46 | 51 | Fr2 | L | L | L | L | L | L | L |
| 47 | 52 | Fr2 | L | L | L | L | L | L | L |
| 48 | 53 | Fr2 | V | I | I | V | V | V | V |
| 49 | 54 | Fr2 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 50 | 55 | CDR-L2 | A | A | A | A | A | A | A |
| 51 | 56 | CDR-L2 | A | A | A | A | A | A | A |
| 52 | 57 | CDR-L2 | T | S | S | T | T | T | T |
| 53 | 58 | CDR-L2 | N | S | S | N | N | N | N |
| 54 | 59 | CDR-L2 | L | L | L | L | L | G | I |
| 55 | 60 | CDR-L2 | A | Q | Q | A | A | A | A |
| 56 | 61 | CDR-L2 | D | S | S | D | D | D | D |
| 57 | 62 | Fr3 | G | G | G | G | G | G | G |
| 58 | 63 | Fr3 | V | V | V | V | V | V | V |
| 59 | 64 | Fr3 | P | P | P | P | P | P | P |
| 60 | 65 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S |
| 61 | 66 | Fr3 | R | R | R | R | R | R | R |
| 62 | 67 | Fr3 | F | F | F | F | F | F | F |
| 63 | 68 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S |
| 64 | 69 | Fr3 | G | G | G | G | G | G | G |
| 65 | 70 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S |
| 66 | 71 | Fr3 | G | G | G | G | G | G | G |
| 67 | 72 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S |
| 68 | 73 | Fr3 | G | G | G | G | G | G | G |
| 69 | 74 | Fr3 | T | T | T | T | T | T | T |
| 70 | 75 | Fr3 | Q | D | D | D | D | D | D |
| 71 | 76 | Fr3 | Y | F | F | Y | Y | Y | Y |
| 72 | 77 | Fr3 | S | T | T | T | T | T | T |
| 73 | 78 | Fr3 | L | L | L | L | L | L | L |
| 74 | 79 | Fr3 | K | T | T | T | T | T | T |
| 75 | 80 | Fr3 | I | I | I | I | I | I | I |
| 76 | 81 | Fr3 | N | N | S | N | S | S | S |
| 77 | 82 | Fr3 | S | S | S | S | S | S | S |
| 78 | 83 | Fr3 | L | L | L | L | L | L | L |
| 79 | 84 | Fr3 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 80 | 85 | Fr3 | S | P | P | P | P | P | P |
| 81 | 86 | Fr3 | E | E | E | E | E | E | E |
| 82 | 87 | Fr3 | D | D | D | D | D | D | D |
| 83 | 88 | Fr3 | F | F | F | F | F | F | F |
| 84 | 89 | Fr3 | G | A | A | A | A | A | A |
| 85 | 90 | Fr3 | S | T | T | T | T | T | T |
| 86 | 91 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 87 | 92 | Fr3 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y |
| 88 | 93 | Fr3 | C | C | C | C | C | C | C |
| 89 | 94 | CDR-L3 | Q | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 90 | 95 | CDR-L3 | H | Q | Q | H | H | H | H |
| 91 | 96 | CDR-L3 | F | S | S | F | F | F | F |
| 92 | 97 | CDR-L3 | W | Y | Y | W | W | W | W |
| 93 | 98 | CDR-L3 | G | S | S | G | G | G | G |
| 94 | 99 | CDR-L3 | T | T | T | T | T | T | T |
| 95 | 100 | CDR-L3 | P | P | P | P | P | P | P |
| 95A | CDR-L3 | P | - | - | P | P | P | P | |
| 95B | CDR-L3 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 95C | CDR-L3 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 95D | CDR-L3 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 95E | CDR-L3 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 95F | CDR-L3 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 96 | 101 | CDR-L3 | W | Y | Y | W | W | W | W |
| 97 | 102 | CDR-L3 | T | T | T | T | T | T | T |
| 98 | 103 | Fr4 | F | F | F | F | F | F | F |
| 99 | 104 | Fr4 | G | G | G | G | G | G | G |
| 100 | 105 | Fr4 | G | Q | Q | Q | Q | Q | Q |
| 101 | 106 | Fr4 | G | G | G | G | G | G | G |
| 102 | 107 | Fr4 | T | T | T | T | T | T | T |
| 103 | 108 | Fr4 | K | K | K | K | K | K | K |
| 104 | 109 | Fr4 | L | L | L | L | L | L | L |
| 105 | 110 | Fr4 | E | E | E | E | E | E | E |
| 106 | 111 | Fr4 | I | I | I | I | I | I | I |
| 106A | Fr4 | - | - | - | - | - | - | - | |
| 107 | 112 | Fr4 | R | K | K | K | K | K | K |
表28：人類化11M14之V
H、V
L反突變及其他突變
| V H 或 V L 變異體 | V H 或 V L 外顯子接受體序列 | 接受體框架 ( 或 CDR) 殘基 ( 基於 Kabat/Chothia 複合型 CDR) 之變化 |
| Hu11M14VHv1b (SEQ ID NO:190) | 基因庫寄存號# ACS96198-VH_huFrwk (SEQ ID NO:188) IMGT# IGHV3-48*03 (SEQ ID NO:189) | H49 |
| Hu11M14VHv2b (SEQ ID NO:191) | 基因庫寄存號# ACS96198-VH_huFrwk (SEQ ID NO:188) IMGT# IGHV3-48*03 (SEQ ID NO:189 | H49, H82c |
| Hu11M14VHv3b (SEQ ID NO:192) | 基因庫寄存號# ACS96198-VH_huFrwk (SEQ ID NO:188) IMGT# IGHV3-48*03 (SEQ ID NO:189 | H49, H80 |
| Hu11M14VLv1b (SEQ ID NO:196) | 基因庫寄存號# CBZ39892-VL_huFrwk (SEQ ID NO:194) IMGT# IGKV1-39*01 (SEQ ID NO:195) | L48, L71 |
| Hu11M14VLv2b (SEQ ID NO:197) | 基因庫寄存號# CBZ39892-VL_huFrwk (SEQ ID NO:194) IMGT# IGKV1-39*01 (SEQ ID NO:195) | L43, L48, L71, L76 |
| Hu11M14VLv3b (SEQ ID NO:198) | 基因庫寄存號# CBZ39892-VL_huFrwk (SEQ ID NO:194) IMGT# IGKV1-39*01 (SEQ ID NO:195) | L43, L48, L54, L71, L76 |
| Hu11M14VLv4b (SEQ ID NO:199) | 基因庫寄存號# CBZ39892-VL_huFrwk (SEQ ID NO:194) IMGT# IGKV1-39*01 (SEQ ID NO:195) | L43, L48, L54, L71, L76 |
表29
：
人類化11M14
抗體之重鏈中之反突變及其他突變之框架(
或CDR)
殘基(
基於Kabat/Chothia
複合型CDR)
之Kabat
編號
| 殘基 | 基因庫寄存號 # ACS96198-VH_huFrwk (SEQ ID NO:188) | IMGT# IGHV3-48*03 (SEQ ID NO:189 | 小鼠 11M14 VH (SEQ ID NO:52) | Hu11M14VHv1b (SEQ ID NO:190) | Hu11M14VHv2b (SEQ ID NO:191) | Hu11M14VHv3b (SEQ ID NO:192) |
| H49 | S | S | A | A | A | A |
| H80 | L | L | L | L | L | G |
| H82c | L | L | L | L | G | L |
表30：人類化11M14抗體之輕鏈中之反突變及其他突變之框架殘基(基於Kabat/Chothia複合型CDR)之Kabat編號
| 殘基 | GenBank Acc. # 基因庫寄存號 # CBZ39892-VL_huFrwk (SEQ ID NO:194) | IMGT# IGKV1-39*01 (SEQ ID NO:195) | 小鼠 11M14 VL (SEQ ID NO:58) | Hu11M14VLv1b (SEQ ID NO:196) | Hu11M14VLv2b (SEQ ID NO:197) | Hu11M14VLv3b (SEQ ID NO:198) | Hu11M14VLv4b (SEQ ID NO:199) |
| L43 | A | A | S | A | S | S | S |
| L48 | I | I | V | V | V | V | V |
| L54 | L | L | L | L | L | G | I |
| L71 | F | F | Y | Y | Y | Y | Y |
| L76 | N | S | N | N | S | S | S |
表31
人類化11M14 抗體之重鏈及輕鏈之人類化百分比
| V H 或 V L 變異體 | 人類化 % |
| Hu11M14VHv1b (SEQ ID NO:190) | 86.7% |
| Hu11M14VHv2b (SEQ ID NO:191) | 85.7% |
| Hu11M14VHv3b (SEQ ID NO:192) | 85.7% |
| Hu11M14VLv1b (SEQ ID NO:196) | 83.2% |
| Hu11M14VLv2b (SEQ ID NO:197) | 83.2% |
| Hu11M14VLv3b (SEQ ID NO:198) | 82.1% |
| Hu11M14VLv4b (SEQ ID NO:199) | 82.1% |
小鼠與人類接受體序列之間典型殘基、維尼爾殘基或界面殘基不同之
位置為取代候選物。典型/CDR相互作用殘基之實例包括表27中之Kabat殘基L71。維尼爾殘基之實例包括表26中之Kabat殘基H49及表27中之L48及L71。
用於選擇重鏈可變區中之表26中所指定之位置作為取代候選物的基本原理如下。
重鏈可變區
hu11M14
-VH_v1b- 由移植至ACS96198 VH之框架上的11M14-VH之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3環組成。且恢復對於定義Chothia典型類別而言關鍵，為維尼爾區之一部分或定位至VH/VL域界面之位置處，或促進結構穩定性之所有框架取代。
hu11M14
-VH_v2b 及hu11M14
-VH_v3b- 在給定位置處用最常見殘基併入反突變或取代。以及恢復對於定義Chothia典型類別而言關鍵，為維尼爾區之一部分或定位至VH/VL域界面之位置處，或降低免疫原性之所有框架取代。
S49A：維尼爾區殘基之反突變。
L80G：在此位置之Leu為免疫原性，如IEDB分析所示。去免疫分析藉由Gly取代預測免疫原性降低。在位置80及82c處之Gly取代以減輕免疫原性彼此互斥且在不同VH版本中嘗試。
L82cG：在此位置之Leu為免疫原性，如IEDB分析所示。去免疫分析藉由Gly取代預測免疫原性降低。
用於選擇輕鏈可變區中之表27中所指定之位置作為取代候選物的基本原理如下。
κ
輕鏈可變區
hu11M14
-VL_v1b
- 由移植至CBZ39892 VL之框架上之11M14-VL之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3環組成，以及恢復對於定義Chothia典型類別而言關鍵，為維尼爾區之一部分或定位至VH/VL域界面之位置處之所有框架取代。
hu11M14-VL_v2b 、hu11M14-VL_v3b 、hu11M14-VL_v4b- 包括促進結構穩定性或增加抗體之人類化或降低免疫原性的取代。
A43S：穩定性增強之突變。Ser藉由在重鏈中與Tyr 91及Gly 104二者產生鏈間結合而使結構穩定。進行此反突變以維持構形且保持抗體結構穩定。
I48V：維尼爾區殘基之反突變。
L54G：在此位置之Leu為如IEDB分析所示之免疫原性；去免疫分析藉由Gly取代預測免疫原性降低。預測位置54處之Gly取代減輕免疫原性。
L54I：在此位置之Leu為免疫原性的，如IEDB分析所示；去免疫分析藉由Ile取代來預測免疫原性降低。預測位置54處之Ile取代減輕免疫原性。
F71Y：典型及維尼爾區殘基之反突變。
N76S：生殖系比對之突變。生殖系基因IGKV1-39*01 (SEQ ID NO: 195)在此位置具有Ser。
基於此等人類框架之設計為：
重鏈可變區之序列
SEQ ID NO: 190＞h11M14VH版本1b (86.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNIYGMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGIYTYYPDILKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHPGGAMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 191＞h11M14VH版本2b (85.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNIYGMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGIYTYYPDILKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSGRAEDTAVYYCARHPGGAMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 192＞h11M14VH版本3b (85.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNIYGMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGIYTYYPDILKGRFTISRDNAKNSLYGQMNSLRAEDTAVYYCARHPGGAMDYWGQGTLVTVSS
κ
輕鏈可變區之序列
SEQ ID NO: 196＞h11M14VL版本1b (83.2%人類)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLVYAATNLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTINSLQPEDFATYYCQHFWGTPPWTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 197＞h11M14VL版本2b (83.2%人類)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKSPKLLVYAATNLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPWTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 198＞h11M14VL版本3b (82.1%人類)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKSPKLLVYAATNGADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPWTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 199＞h11M14VL版本4b (82.1%人類)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKSPKLLVYAATNIADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPWTFGQGTKLEIK
序列之清單
SEQ ID NO: 1＞人類分選蛋白細胞外域之胺基酸序列
MERPWGAADGLSRWPHGLGLLLLLQLLPPSTLSQDRLDAPPPPAAPLPRWSGPIGVSWGLRAAAAGGAFPRGGRWRRSAPGEDEECGRVRDFVAKLANNTHQHVFDDLRGSVSLSWVGDSTGVILVLTTFHVPLVIMTFGQSKLYRSEDYGKNFKDITDLINNTFIRTEFGMAIGPENSGKVVLTAEVSGGSRGGRIFRSSDFAKNFVQTDLPFHPLTQMMYSPQNSDYLLALSTENGLWVSKNFGGKWEEIHKAVCLAKWGSDNTIFFTTYANGSCKADLGALELWRTSDLGKSFKTIGVKIYSFGLGGRFLFASVMADKDTTRRIHVSTDQGDTWSMAQLPSVGQEQFYSILAANDDMVFMHVDEPGDTGFGTIFTSDDRGIVYSKSLDRHLYTTTGGETDFTNVTSLRGVYITSVLSEDNSIQTMITFDQGGRWTHLRKPENSECDATAKNKNECSLHIHASYSISQKLNVPMAPLSEPNAVGIVIAHGSVGDAISVMVPDVYISDDGGYSWTKMLEGPHYYTILDSGGIIVAIEHSSRPINVIKFSTDEGQCWQTYTFTRDPIYFTGLASEPGARSMNISIWGFTESFLTSQWVSYTIDFKDILERNCEEKDYTIWLAHSTDPEDYEDGCILGYKEQFLRLRKSSVCQNGRDYVVTKQPSICLCSLEDFLCDFGYYRPENDSKCVEQPELKGHDLEFCLYGREEHLTTNGYRKIPGDKCQGGVNPVREVKDLKKKCTSNFLSPEKQNSKSNS
SEQ ID NO: 2＞鼠類5E20VH核苷酸序列(mIgG1)：
ATGAACTTCGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGCCCTTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCCCTGGATTCACTTTCAGTACTTATGGCATGTCTTGGGTTCGCCAGACTCCAGACAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCAATCATTAGTAGTGGTGGTAGTTACACCTACTATTCAGACACTGTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTATTGTTCAAGGAGTAGTAGCCACTGGTATTTCGATGTCTGGGGCACAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 3＞鼠類5E20VH之訊息肽之胺基酸序列
MNFGLSLIFLALILKGVQC
SEQ ID NO: 4＞鼠類＞5E20VH胺基酸序列
EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAAPGFTFSTYGMSWVRQTPDKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCSRSSSHWYFDVWGTGTTVTVSS
SEQ ID NO: 5＞鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-H1胺基酸序列：
GFTFSTYGMS
SEQ ID NO: 6＞鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-H2胺基酸序列：
IISSGGSYTYYSDTVKG
SEQ ID NO: 7＞鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-H3胺基酸序列：
SSSHWYFDV
SEQ ID NO: 8＞鼠類5E20VL核苷酸序列(κ)：
ATGGTCCTTGCTCAGTTTCTTGCATTCTTGTTGCTTTGGTTTCCAGGTGCAAGATGTGACATCCTGATGACCCAATCTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCAGCATCACTTGCCATGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAAACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAACCAACTTGAAAGATGGAGTTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAGCAGATTTTTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAATCTGAAGATTTTGCAGACTATTTCTGTGTTCAGTATGCTCAGTTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAAAAAGA
SEQ ID NO: 9＞鼠類5E20VH之訊息肽之胺基酸序列
MVLAQFLAFLLLWFPGARC
SEQ ID NO: 10＞鼠類5E20VL Vk胺基酸序列
DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHASQGISSNIGWLQQKPGKSFKGLIYHGTNLKDGVPSRFSGSGSGADFSLTISSLESEDFADYFCVQYAQFPYTFGGGTKLEKR
SEQ ID NO: 11 ＞鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-L1胺基酸序列
HASQGISSNIG
SEQ ID NO: 12＞鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-L2胺基酸序列
HGTNLKD
SEQ ID NO: 13＞鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-L3胺基酸序列
VQYAQFPYT
SEQ ID NO: 14＞小鼠5E20抗體之Kabat CDR-H1
TYGMS
SEQ ID NO: 15＞小鼠5E20抗體之Chothia CDR-H1
GFTFSTY
SEQ ID NO: 16＞小鼠5E20抗體之Chothia CDR-H2
SSGGSY
SEQ ID NO: 17＞小鼠5E20抗體之AbM CDR-H2
IISSGGSYTY
SEQ ID NO: 18＞小鼠5E20抗體之Chothia CDR-H1
STYGMS
SEQ ID NO: 19＞小鼠5E20抗體之Contact CDR-H2
WVAIISSGGSYTY
SEQ ID NO: 20＞小鼠5E20抗體之Contact CDR-H3
SRSSSHWYFD
SEQ ID NO: 21＞小鼠5E20抗體之Contact CDR-L1
SSNIGWL
SEQ ID NO: 22＞小鼠5E20抗體之Contact CDR-L2
GLIYHGTNLK
SEQ ID NO: 23＞小鼠5E20抗體之Contact CDR-L3
VQYAQFPY
SEQ ID NO: 24＞嵌合5E20重鏈之胺基酸序列
EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAAPGFTFSTYGMSWVRQTPDKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCSRSSSHWYFDVWGTGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 25＞嵌合5E20輕鏈之胺基酸序列
DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHASQGISSNIGWLQQKPGKSFKGLIYHGTNLKDGVPSRFSGSGSGADFSLTISSLESEDFADYFCVQYAQFPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 26＞鼠類8H24VH核苷酸序列(IgG2c)：
ATGGGATTCAGCAGGATCTTTCTCTTCCTCCTGTCAGTAACTACAGGTGTCCACTCCCAGGCTTATCTACAGCAGTCTGGGACTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTTACCAGTTACAGTATGCACTGGGTAAAGCAGACACCTAGACAGGGCCTGGAATGGATTGGAGCTATTTATCCAGGAAATGATGCTACTTCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAAGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGAGAGGGCTACTACGGTAGTAGCTTCGAAGCCTGGTTTGCTTCTTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
SEQ ID NO: 27＞鼠類＞鼠類8H24VH訊息肽之胺基酸序列
MGFSRIFLFLLSVTTGVHS
SEQ ID NO: 28＞鼠類8H24Vh胺基酸序列
QAYLQQSGTELVRPGASVKMSCKASGYTFTSYSMHWVKQTPRQGLEWIGAIYPGNDATSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSFEAWFASWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO: 29＞鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-H1胺基酸序列：
GYTFTSYSMH
SEQ ID NO: 30＞鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-H2胺基酸序列：
GAIYPGNDATSYNQKFKG
SEQ ID NO: 31＞鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-H3胺基酸序列：
EGYYGSSFEAWFAS
SEQ ID NO: 32＞鼠類8H24VL核苷酸序列(κ)：
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGGTTCCAGCAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTTTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCTTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 33＞鼠類8H24VL訊息肽之胺基酸序列
MKLPVRLLVLMFWIPGSSS
SEQ ID NO: 34＞鼠類8H24Vk胺基酸序列
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVLPTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 35＞鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-L1胺基酸序列：
RSSQSIVHSNGNTYLE
SEQ ID NO: 36＞鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-L2胺基酸序列：
KVSNRFS
SEQ ID NO: 37＞鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-L3胺基酸序列：
FQGSHVLPT
SEQ ID NO: 38＞小鼠8H24抗體之Kabat CDR-H1
SYSMH
SEQ ID NO: 39＞小鼠8H24抗體之Chothia CDR-H1
GYTFTSY
SEQ ID NO: 40＞小鼠8H24抗體之Chothia CDR-H2
YPGNDA
SEQ ID NO: 41＞小鼠8H24抗體之AbM CDR-H2
AIYPGNDATS
SEQ ID NO: 42＞小鼠8H24抗體之Chothia CDR-H1
TSYSMH
SEQ ID NO: 43＞小鼠8H24抗體之Contact CDR-H2
WIGAIYPGNDATS
SEQ ID NO: 44＞小鼠8H24抗體之Contact CDR-H3
AREGYYGSSFEAWFA
SEQ ID NO: 45＞小鼠8H24抗體之Contact CDR-L1
NTYLEWY
SEQ ID NO: 46＞小鼠8H24抗體之Contact CDR-L2
LLIYKVSNRF
SEQ ID NO: 47＞小鼠8H24抗體之Contact CDR-L3
FQGSHVLP
SEQ ID NO: 48＞嵌合8H24重鏈之胺基酸序列
QAYLQQSGTELVRPGASVKMSCKASGYTFTSYSMHWVKQTPRQGLEWIGAIYPGNDATSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSFEAWFASWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 49＞嵌合8H24輕鏈之胺基酸序列
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVLPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 50＞鼠類11M14VH核苷酸序列(IgG1)：
ATGAACTTCGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGCCCTTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAGGTACAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAATATCTATGGCATGTCTTGGGTTCGCCAGACTCCAGACAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCAACCATTAGTTCTGGTGGTATTTATACCTACTATCCAGACATTTTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGCAAGACATCCGGGTGGGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 51＞鼠類11M14VH訊息肽之胺基酸序列
MNFGLSLIFLALILKGVQC
SEQ ID NO: 52＞鼠類11M14Vh胺基酸序列
EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFNIYGMSWVRQTPDKRLEWVATISSGGIYTYYPDILKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHPGGAMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO: 53＞鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-H1胺基酸序列：
GFTFNIYGMS
SEQ ID NO: 54＞鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-H2胺基酸序列：
TISSGGIYTYYPDILKG
SEQ ID NO: 55＞鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-H3胺基酸序列：
HPGGAMDY
SEQ ID NO: 56＞鼠類11M14Vk核苷酸序列(κ)
ATGAGTGTGCCCACTCAGGTCCTGGGGTTGCTGCTGCTGTGGCTTACAGATGCCAGATGTGACATCCAGATGACTCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGTATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGTAAGTGAGAATATTTACAGTAATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGAAAATCTCCTCACCTCCTGGTCTATGCTGCAACAAACTTAGCAGATGGTGTGCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACACAGTATTCCCTCAAGATCAACAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGGGAGTTATTACTGTCAACATTTTTGGGGTACTCCTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 57＞鼠類11M14Vk訊息肽之胺基酸序列
MSVPTQVLGLLLLWLTDARC
SEQ ID NO: 58＞鼠類11M14Vk胺基酸序列
DIQMTQSPASLSVSVGETVTITCRVSENIYSNLAWYQQKQGKSPHLLVYAATNLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINSLQSEDFGSYYCQHFWGTPPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 59＞鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-L1胺基酸序列：
RVSENIYSNLA
SEQ ID NO: 60＞鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-L2胺基酸序列：
AATNLAD
SEQ ID NO: 61＞鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-L3胺基酸序列：
QHFWGTPPWT
SEQ ID NO: 62＞小鼠11M14抗體之Kabat CDR-H1
IYGMS
SEQ ID NO: 63：小鼠11M14抗體之Chothia CDR-H1
GFTFNIY
SEQ ID NO: 64：小鼠11M14抗體之Chothia CDR-H2
SSGGIY
SEQ ID NO: 65：小鼠11M14抗體之AbM CDR-H2
TISSGGIYTY
SEQ ID NO: 66：小鼠11M14抗體之Contact CDR-H1
NIYGMS
SEQ ID NO: 67：小鼠11M14抗體之Contact CDR-H2
WVATISSGGIYTY
SEQ ID NO: 68：小鼠11M14抗體之Contact CDR-H3
ARHPGGAMD
SEQ ID NO: 69：小鼠11M14抗體之Contact CDR-L1
YSNLAWY
SEQ ID NO: 70：小鼠11M14抗體之Contact CDR-L2
LLVYAATNLA
SEQ ID NO: 71：小鼠11M14抗體之Contact CDR-L3
QHFWGTPPW
SEQ ID NO: 72：交替性Kabat-Chothia CDR-L2 (存在於Hu11M14VLv3b，SEQ ID NO: 198中)
AATNGAD
SEQ ID NO: 73：交替性Kabat-Chothia CDR-L2 (存在於Hu11M14VLv4b，SEQ ID NO: 199中)
AATNIAD
SEQ ID NO: 74：交替性Contact CDR-L2 (存在於Hu11M14VLv3b，SEQ ID NO: 198中)
LLVYAATNGA
SEQ ID NO: 75：交替性Contact CDR-L2(存在於Hu11M14VLv4b，SEQ ID NO: 199中)
LLVYAATNIA
SEQ ID NO: 76＞鼠類5M13VH核苷酸序列(IgG1)：
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTATTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTACATAAGCTCCAGTGGTAGCACTAGCTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTGTCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTTTGTGACTGCTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCATTTGTCACTACGACTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 77＞鼠類5M13VH訊息肽之胺基酸序列
MRVLILLWLFTAFPGILS
SEQ ID NO: 78＞鼠類5M13VH胺基酸序列
DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISSSGSTSYNPSLKSRISVTRDTSKNQFFLQLNFVTAEDTATYYCAFVTTTMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO: 79＞鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-H1胺基酸序列：
GYSITSDYAWN
SEQ ID NO: 80＞鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-H2胺基酸序列：
YISSSGSTSYNPSLKS
SEQ ID NO: 81＞鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-H3胺基酸序列：
VTTTMDY
SEQ ID NO: 82＞鼠類5M13VL核苷酸序列(κ)：
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACACAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA
SEQ ID NO: 83＞鼠類5M13VL訊息肽之胺基酸序列
MKLPVRLLVLMFWIPASSS
SEQ ID NO: 84＞鼠類5M13VL Vk胺基酸序列：
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPFTFGSGTKLEIK
SEQ ID NO: 85＞鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-L1胺基酸序列：
RSSQSLVHSNGNTYLH
SEQ ID NO: 86＞鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-L2胺基酸序列：
TVSNRFS
SEQ ID NO: 87＞鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-L3胺基酸序列：
SQSTHVPFT
SEQ ID NO: 88＞鼠類2F18VH核苷酸序列(mIgG1)：
ATGAACTTCGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGCCCTTATTTTACAAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAATATCTATGGCATGTCTTGGGTTCGCCAGACTCCAGACAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCAACCATTAGTACTGGTGGTATTTACACCTACTATCCAGACAGTGTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTATTGTGCAAGACATCCGGTTGGGGCTCTGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGACACCCCCATCTGTCTATCCACTGGCCCCTGGATCTGCTGCCCAAACTAACTCCATGGTGACCCTGGGATGCCTGGTCAAGGGCTATTTCCCTGAGCCAGTGACAGTGACCTGGAACTCTGGATCCCTGTCCAGCGGT
SEQ ID NO: 89＞鼠類2F18VH訊息肽之胺基酸序列
MNFGLSLIFLALILQGVQC
SEQ ID NO: 90＞鼠類＞胺基酸序列2F18VH
EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFNIYGMSWVRQTPDKRLEWVATISTGGIYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHPVGALDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO: 91＞鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-H1胺基酸序列：
GFTFNIYGMS
SEQ ID NO: 92＞鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-H2胺基酸序列：
TISTGGIYTYYPDSVKG
SEQ ID NO: 93＞鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-H3胺基酸序列：
HPVGALDY
SEQ ID NO: 94＞鼠類2F18VL核苷酸序列(κ)
ATGAGTGTGCCCACTCAGGTCCTGGGGTTGCTGCTGCTGTGGCTTACAGATGCCAGATGTGACATCCAGGTGACTCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGTATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGCAAGTGAGAATATTTACAGTAATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGAAAATCTCCTCACCTCCTGGTCTATACTGCAACAACCTTAGCAGATGGTGTGCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACACAGTATTCCCTCAAGATCAACAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGGGAGTTATTACTGTCAACATTTTTGGGGTACTCCTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAGAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAG
SEQ ID NO: 95＞鼠類2F18VL訊息肽之胺基酸序列
MSVPTQVLGLLLLWLTDARC
SEQ ID NO: 96＞鼠類Vk_2F18VL胺基酸序列
DIQVTQSPASLSVSVGETVTITCRASENIYSNLAWYQQKQGKSPHLLVYTATTLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINSLQSEDFGSYYCQHFWGTPPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 97＞鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-L1胺基酸序列：
RASENIYSNLA
SEQ ID NO: 98＞鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-L2胺基酸序列：
TATTLAD
SEQ ID NO: 99＞鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-L3胺基酸序列：
QHFWGTPPWT
SEQ ID NO: 100＞鼠類2P22VH核苷酸序列(IgG2b)：
ATGAACTTCGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGCCCTTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTATCTATGGCATGTCTTGGGTTCGCCAGACTCCAGACAAGAAGCTGGAGTGGGTCGCAGCCATTAGTAGTGGTGGTATTTATACCTATTATCCAGACAGTGTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAAGTCTGCGGACACAGCCATGTATTACTGTACAAGAAATGATTACGACTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAACACCCCCATCAGTCTATCCACTGGCCCCTGGGTGTGGAGATACAACTGGTTCCTCTGTGACTCTGGGATGCCTGGTCAAGGGCTACTTCCCTGAG
SEQ ID NO: 101＞鼠類2P22VH訊息肽之胺基酸序列
MNFGLSLIFLALILKGVQC
SEQ ID NO: 102＞鼠類2P22VH胺基酸序列
EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYGMSWVRQTPDKKLEWVAAISSGGIYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSADTAMYYCTRNDYDWFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO: 103＞鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-H1胺基酸序列
GFTFSIYGMS
SEQ ID NO: 104＞鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-H2胺基酸序列
AISSGGIYTYYPDSVKG
SEQ ID NO: 105＞鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-H3胺基酸序列
NDYDWFAY
SEQ ID NO: 106＞鼠類2P22VL核苷酸序列(κ)
ATGAGGGCTCCTGCACAGATTTTTGGCTTCTTGTTGCTCTTGTTTCCAGGTACCAGATGTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCTTATCTGCCTCTCTGGGAGAAAGAGTCAGTCTCACTTGTCGGGCAAGTCAGGACATTGGTAGTAGCTTAAACTGGCTTCAGCAGGAACCAGATGGAACTATTAAACGCCTGATCTACGCCACATCCAGTTTAGATTCTGGTGTCCCCAAAAGGTTCAGTGGCAGTAGGTCTGGGTCAGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTTGAGTCTGAAGATTTTGTAGACTATTACTGTCTACAATATGCTAGTTCTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAGCGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAGAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAG
SEQ ID NO: 107＞2P22VL訊息肽之胺基酸序列
MRAPAQIFGFLLLLFPGTRC
SEQ ID NO: 108＞鼠類＞Vk_2P22VL胺基酸序列
DIQMTQSPSSLSASLGERVSLTCRASQDIGSSLNWLQQEPDGTIKRLIYATSSLDSGVPKRFSGSRSGSDYSLTISSLESEDFVDYYCLQYASSPYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 109＞鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-L1胺基酸序列：
RASQDIGSSLN
SEQ ID NO: 110＞鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-L2胺基酸序列：
ATSSLDS
SEQ ID NO: 111＞鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-L3胺基酸序列：
LQYASSPYT
SEQ ID NO: 112＞鼠類6B15VH核苷酸序列(IgG1)：
ATGAACTTCGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGCCCTTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCCCTGGATTCACTTTCAGTACTTATGGCATGTCTTGGGTTCGCCAGACTCCAGACAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCAATCATTAGTAGTGGTGGTAGTTACACCTACTATTCAGACACTGTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGAACCTGCAAATGAGCAGTCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTACTTTTGTTCAAGGAGTAGTAGCCACTGGTATTTCGATGTCTGGGGCACGGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGACACCCCCATCTGTCTATCCACTGGCCCCTGGATCTGCTGCCCAAACTAACTCCATGGTGACCCTGGGATGCCTGGTCAAGGGCTATTTCCCTGAGCCAGTGACAGTGACCTGGAACTCTGGATCCCTGTCCAGCGGT
SEQ ID NO: 113＞6B15VH訊息肽之胺基酸序列
MNFGLSLIFLALILKGVQC
SEQ ID NO: 114＞鼠類6B15VH胺基酸序列
EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAAPGFTFSTYGMSWVRQTPDKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNAKNTLNLQMSSLKSEDTAMYFCSRSSSHWYFDVWGTGTTVTVSS
SEQ ID NO: 115＞鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-H1胺基酸序列：
GFTFSTYGMS
SEQ ID NO: 116＞鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-H2胺基酸序列：
IISSGGSYTYYSDTVKG
SEQ ID NO: 117＞鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-H3胺基酸序列：
SSSHWYFDV
SEQ ID NO: 118＞鼠類6B15VL核苷酸序列(κ)
ATGGTCCTTGCTCAGTTTCTTGCATTCTTGTTGCTTTGGTTTCCAGGTGCAAGATGTGACATCCTGATGACCCAATTTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCAGCATCACTTGCCATGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAAACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAACCAACTTGAAAGATGGAGTTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAACAGATTTTTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAATCTGAAGATTTTGCAGACTATTACTGTGTACAGTATGCTCAGTTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAAAAAGACGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAGAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAG
SEQ ID NO: 119＞6B15VL訊息肽之胺基酸序列
MVLAQFLAFLLLWFPGARC
SEQ ID NO: 120＞鼠類6B15VL Vk_6B15胺基酸序列
DILMTQFPSSMSVSLGDTVSITCHASQGISSNIGWLQQKPGKSFKGLIYHGTNLKDGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLESEDFADYYCVQYAQFPYTFGGGTKLEKR
SEQ ID NO: 121＞鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-L1胺基酸序列：
HASQGISSNIG
SEQ ID NO: 122＞鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-L2胺基酸序列：
HGTNLKD
SEQ ID NO: 123＞鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-L3胺基酸序列：
VQYAQFPYT
SEQ ID NO: 124＞鼠類2C14VH核苷酸序列(IgG1)：
ATGAACTTCGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGCCCTTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAATACCCATGGCATGTCTTGGGTTCGCCAGACTCCGGACAAGAGTCTGGAGTGGGTCGCAACCATTAGTACTGGTGGTTTTTACACCTCCTATCCAGACAGTGTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTTCCTGCAAATGAGCAGTCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGCAAAGAGTAGTAGCCACTGGTACTTCGATGTCTGGGGCACAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGACACCCCCATCTGTCTATCCACTGGCCCCTGGATCTGCTGCCCAAACTAACTCCATGGTGACCCTGGGATGCCTGGTCAAGGGCTATTTCCCTGAGCCAGTGACAGTGACCTGGAACTCTGGATCCCTGTCCAGCGGT
SEQ ID NO: 125＞2C14VH訊息肽之胺基酸序列
MNFGLSLIFLALILKGVQC
SEQ ID NO: 126＞鼠類2C14VH胺基酸序列
EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFNTHGMSWVRQTPDKSLEWVATISTGGFYTSYPDSVKGRFTISRDNAKNTLFLQMSSLKSEDTAMYYCAKSSSHWYFDVWGTGTTVTVSS
SEQ ID NO: 127＞鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-H1胺基酸序列：
GFTFNTHGMS
SEQ ID NO: 128＞鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-H2胺基酸序列：
TISTGGFYTSYPDSVKG
SEQ ID NO: 129＞鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-H3胺基酸序列：
SSSHWYFDV
SEQ ID NO: 130＞鼠類2C14VL核苷酸序列(κ)
ATGGTCCTTGCTCAGTTTCTTGCATTCTTGTTGCTTTGGTTTCCAGGTGCAAGATGTGACATCCTGATGACCCAATCTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCAGCATCACTTGCCATGCAAGTCAGGGCATCAGTAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAAACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAACCAACTTGGAAGATGGAGTTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAGCAGATTATTCTCTCACCATCAGTAGCCTGGAATATGAAGATTTTGCAGACTATTACTGTGTACAGTATGCTCACTTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAGAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAG
SEQ ID NO: 131＞2C14VL訊息肽之胺基酸序列
MVLAQFLAFLLLWFPGARC
SEQ ID NO: 132＞鼠類2C14VL Vk_2C14胺基酸序列
DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHASQGISSNIGWLQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGADYSLTISSLEYEDFADYYCVQYAHFPYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 133＞鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-L1胺基酸序列：
HASQGISSNIG
SEQ ID NO: 134＞鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-L2胺基酸序列：
HGTNLED
SEQ ID NO: 135＞鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-L3胺基酸序列：
VQYAHFPYT
SEQ ID NO: 136＞鼠類9N18VH核苷酸序列(IgG2b)：
ATGGGATGGAACTGGATCTTTATTTTAATCCTGTCAGTAACTACAGGAGTCCACTCTGAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCTACTACATGAACTGGGTGAAGCAAAGTCCTGAAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTAATCCTATCACTGGTGGTACTACCTACAACCAGAATTTCAAGGCCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACCTGCAGCTCAGGAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCATCCGATTACTTCGGTAGTAACTCCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAACACCCCCATCAGTCTATCCACTGGCCCCTGGGTGTGGAGATACAACTGGTTCCTCTGTGACTCTGGGATGCCTGGTCAAGGGCTACTTCCCTGAG
SEQ ID NO: 137＞9N18VH訊息肽之胺基酸序列
MGWNWIFILILSVTTGVHS
SEQ ID NO: 138＞鼠類9N18VH胺基酸序列
EIQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGYYMNWVKQSPEKSLEWIGEINPITGGTTYNQNFKAKATLTVDKSSSTAYLQLRSLTSEDSAVYYCASDYFGSNSWFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO: 139＞鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-H1胺基酸序列：
GYSFTGYYMN
SEQ ID NO: 140＞鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-H2胺基酸序列：
EINPITGGTTYNQNFKA
SEQ ID NO: 141＞鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-H3胺基酸序列：
DYFGSNSWFAY
SEQ ID NO: 142＞鼠類9N18VL核苷酸序列(κ)
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGGTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGAAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAGGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAGAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAG
SEQ ID NO: 143＞9N18VL訊息肽之胺基酸序列
MKLPVRLLVVMFWIPASSS
SEQ ID NO: 144＞鼠類9N18VL Vk_9N18胺基酸序列
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHRNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 145＞鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-L1胺基酸序列：
RSSQSIVHRNGNTYLE
SEQ ID NO: 146＞鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-L2胺基酸序列：
KVSNRFS
SEQ ID NO: 147＞鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-L3胺基酸序列：
FQGSHVPYTF
SEQ ID NO: 148＞鼠類4N2VH核苷酸序列(IgG3)：
ATGAACTTCGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGTCCTAATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGGAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAACTATGTCATGTCTTGGGTTCGCCAGACTCCGGAGAGGAGGCTGGAGTGGGTCGCAACCATTAGTGGTGGTGGTCGTTACTCCTACTATCCAGACAGTGTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACAACCTGTACCTACAAATGAGCAGTCTGAGGTCTGAGGACACGGCCTTATATTACTGTGGAAGACAGGATGATTACGACTCTTTTCCTTACTGTGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGTAGCTACAACAACAGCCCCATCTGTCTATCCCTTGGTCCCTGGCTGCGGTGACACA
SEQ ID NO: 149＞鼠類4N2VH訊息肽之胺基酸序列
MNFGLSLIFLVLILKGVQC
SEQ ID NO: 150＞鼠類4N2VH Vh_4N2胺基酸序列
EVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCGASGFTFSNYVMSWVRQTPERRLEWVATISGGGRYSYYPDSVKGRFTISRDNAKNNLYLQMSSLRSEDTALYYCGRQDDYDSFPYCGQGTLVTVSV
SEQ ID NO: 151＞鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-H1胺基酸序列：
GFTFSNYVMS
SEQ ID NO: 152＞鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-H2胺基酸序列：
TISGGGRYSYYPDSVKG
SEQ ID NO: 153＞鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-H3胺基酸序列：
QDDYDSFPY
SEQ ID NO: 154＞鼠類4N2VL核苷酸序列(κ)
ATGGTATCCACACCTCAGTTCCTTGTATTTTTGCTTTTCTGGATTCCAGCCTCCAGAGGTGACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGCCATCCTGTCTGTGAGTCTAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGCATTGGCACAAGCATACACTGGTTTCAGCTAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGCCCATCTCTGGGATCCCTTCCAGGTTTAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTAGCATCAATAGTGTGGAATCTGAAGATATTGCAGATTATTTCTGTCAACAAAGTAAGAGCTGGCCAATCACGTTCGGTACTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAGAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAG
SEQ ID NO: 155＞鼠類4N2VL訊息肽之胺基酸序列
MVSTPQFLVFLLFWIPASRG
SEQ ID NO: 156＞鼠類＞鼠類4N2VL Vk_4N2胺基酸序列
DILLTQSPAILSVSLGERVSFSCRASQSIGTSIHWFQLRTNGSPRLLIKYASEPISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYFCQQSKSWPITFGTGTKLELK
SEQ ID NO: 157＞鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-L1胺基酸序列：
RASQSIGTSIH
SEQ ID NO: 158＞鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-L2胺基酸序列：
YASEPIS
SEQ ID NO: 159＞鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-L3胺基酸序列：
QQSKSWPIT
SEQ ID NO: 160＞3V6F-VH_mSt
EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYGMSWVRQTPDKRLEWVATISSGGNYIYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCTREGAYSGSSSYPMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO: 161＞AEX29086-VH_huFrwk
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSGTPWYFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 162＞IGHV3-21*01
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDAFDVWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO: 163＞h5E20VH版本1 (87.8.%人類)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQAPGKGLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 164＞h5E20VH版本2 (89.8%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQAPGKGLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 165＞h5E20VH版本3 (86.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQAPGKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 166＞h5E20VH版本4 (85.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQAPDKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 167＞h5E20VH版本5 (84.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQAPDKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 168＞h5E20VH版本6 (85.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQTPGKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 169＞h5E20VH版本7 (84.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQTPDKRLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 170＞3V6F-VL_mSt
NIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMNCKSSQSVLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQTEDLAVYYCHQYLSSYMYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 171＞BAH04687-VL_huFrwk
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIR
SEQ ID NO: 172＞IGKV1-12*01
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPYTFGQGTKLEKR
SEQ ID NO: 173＞h5E20VL版本1 (相對於IGKV2-29*02量測之78.9%人類)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQGISSNIGWLQQKPGKAFKGLIYHGTNLKDGVPSRFSGSGSGADFTLTISSLQPEDFATYFCVQYAQFPYTFGGGTKVEIR
SEQ ID NO: 174＞h5E20VL版本2 (80.0%人類)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCHASQGISSNIGWLQQKPGKAFKGLIYHGTNLKDGVPSRFSGSGSGADFTLTISSLQPEDFATYFCVQYAQFPYTFGQGTKVEIR
SEQ ID NO: 175＞h5E20VL版本3 (80.0%人類)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCHASQGISSNIGWLQQKPGKAFKGLIYHGTNLKDGVPSRFSGSGSGADFTLTISSLQPEDFATYFCVQYAQFPYTFGQGTKVEKR
SEQ ID NO: 176＞h5E20VL版本4 (78.9%人類)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCHASQGISSNIGWLQQKPGKAFKGLIYHGTNLKDGVPSRFSGSGSGADFTLTISSLQPEDFADYFCVQYAQFPYTFGQGTKVEKR
SEQ ID NO: 177＞1MRC-VH_mSt
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMQWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCANLRGYFDYWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO: 178＞AAC51714-VH_huFrwk
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAYCSSTSCYKTGFVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 179＞IGHV1-69*08_IGHJ1*01
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYTISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEYFQHWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 180＞h8H24VH版本1 (81.6.%人類)
QAQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYSMHWVRQAPGQGLEWIGAIYPGNDATSYNQKFKGRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCAREGYYGSSFEAWFASWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 181＞h8H24VH版本2 (80.6%人類)
QAQLVQSGAEVVKPGSSVKVSCKASGYTFTSYSMHWVRQAPGQGLEWIGAIYPGNDATSYNQKFKGRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCAREGYYGSSFEAWFASWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 182＞1MRC-VL_mSt
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPRTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 183＞ABC66914-VL_huFrwk
DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 184＞IGKV2-40*01
DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLDSDDGNTYLDWYLQKPGQSPQLLIYTLSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQRIEFPLTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 185＞h8H24VL版本1 (88.4%人類)
DVVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVLPTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 186＞h8H24VL版本2 (86.3%人類)
DVVMTQTPSSLPVTPGEPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRVEAEDVGVYYCFQGSHVLPTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 187＞1MQK-VH_mSt
EVKLQESGGDLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLEWVASINNGGGRTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCVRHEYYYAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 188＞ACS96198-VH_huFrwk
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYEMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARENIAAFDYWGQGTLVTVSSGS
SEQ ID NO: 189＞IGHV3-48*03
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYEMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 190＞h11M14VH版本1b (86.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNIYGMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGIYTYYPDILKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHPGGAMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 191＞h11M14VH版本2b (85.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNIYGMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGIYTYYPDILKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSGRAEDTAVYYCARHPGGAMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 192＞h11M14VH版本3b (85.7%人類)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNIYGMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGIYTYYPDILKGRFTISRDNAKNSLYGQMNSLRAEDTAVYYCARHPGGAMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 193＞1MQK -VL_mSt
DIELTQTPVSLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQFLVYNAKTLGEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLLPEDFGSYYCQHHYGTPPLTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 194＞CBZ39892-VL_huFrwk
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFATYYCQQSYSTPPYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 195＞IGKV1-39*01
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 196＞h11M14VL版本1b (83.2%人類)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKAPKLLVYAATNLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTINSLQPEDFATYYCQHFWGTPPWTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 197＞h11M14VL版本2b (83.2%人類)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKSPKLLVYAATNLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPWTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 198＞h11M14VL版本3b (82.1%人類)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKSPKLLVYAATNGADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPWTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 199＞h11M14VL版本4b (82.1%人類)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRVSENIYSNLAWYQQKPGKSPKLLVYAATNIADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPWTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 200 HA肽
YPYDVPDYAG
SEQ ID NO: 201 c-Myc肽
EQKLISEEDL
SEQ ID NO: 202：藉由抗體5E20結合之肽的共同模體
FTESFLT
SEQ ID NO: 203：藉由抗體5E20結合之肽的共同模體
ESFL
SEQ ID NO: 204：藉由抗體5E20結合之肽
DGCILGYKEQFL
SEQ ID NO: 205：藉由抗體5E20結合之肽
PSICLCSLEDFL
SEQ ID NO: 206：藉由抗體5E20結合之序列模體
E(S/Q/D)FL
SEQ ID NO: 207 連接子序列
GSGSGSG
SEQ ID NO: 208 嵌合11M14重鏈之胺基酸序列
EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFNIYGMSWVRQTPDKRLEWVATISSGGIYTYYPDILKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHPGGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 209 嵌合11M14輕鏈之胺基酸序列
DIQMTQSPASLSVSVGETVTITCRVSENIYSNLAWYQQKQGKSPHLLVYAATNLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINSLQSEDFGSYYCQHFWGTPPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 210 分選蛋白之殘基523至610之胺基酸序列
HYYTILDSGGIIVAIEHSSRPINVIKFSTDEGQCWQTYTFTRDPIYFTGLASEPGARSMNISIWGFTESFLTSQWVSYTIDFKDILER
SEQ ID NO: 211 分選蛋白肽之胺基酸序列
FTESFLTSQW
SEQ ID NO: 212 分選蛋白肽之胺基酸序列
LTSQW
無
圖1描繪小鼠5E20抗體之重鏈可變區(5E20VH；SEQ ID NO: 4)及5E20抗體之人類化型式(hu5E20VHv1、hu5E20VHv2、hu5E20VHv3、hu5E20VHv4、hu5E20VHv5、hu5E20VHv6及hu5E20VHv7)與人類生殖系重鏈可變區序列IGHV3-21*01 (SEQ ID NO: 162)及與人類接受體重鏈可變區序列AEX29086-VH_huFrwk (AEX29086 VH；SEQ ID NO: 161)之比對。hu5E20VHv1 (5E20VHv1)為SEQ ID NO: 163；hu5E20VHv2 (5E20VHv2)為SEQ ID NO: 164；hu5E20VHv3 (5E20VHv3)為SEQ ID NO: 165；hu5E20VHv4 (5D20VHv4)為SEQ ID NO: 166；hu5E20VHv5(5E20VHv5)為SEQ ID NO: 167；hu5E20VHv6 (5E20VHv6)為SEQ ID NO: 168；及hu5E20VHv7 (5E20VHv7)為SEQ ID NO: 169。如藉由Kabat/Chothia複合型所定義之小鼠5E20 VH之CDR為粗體字。
圖2描繪小鼠5E20抗體之輕鏈可變區(5E20VL，SEQ ID NO: 10)及5E20抗體之人類化型式(hu5E20VLv1、hu5E20VLv2、hu5E20VLv3及hu5E20VLv4)與人類生殖系輕鏈可變區序列# IGKV1-12*01 (SEQ ID NO: 172)及與人類接受體BAH04687-VL_huFrwk (BAH04687 VL；SEQ ID NO: 171)之比對。hu5E20VLv1 (5D20VLv1)為SEQ ID NO: 173；hu5E20VLv2 (5D20VLv2)為SEQ ID NO: 174；hu5E20VLv3 (5E20VLv3)為SEQ ID NO: 175；及hu5E20VLv4 (5E20VLv4)為SEQ ID NO: 176。如藉由Kabat/Chothia複合型所定義之小鼠5E20 VL之CDR為粗體字。
圖3描繪小鼠8H24抗體(8H24_VH，SEQ ID NO: 28)之重鏈可變區及8H24抗體之人類化型式(hu8H24VHv1及hu8H24VHv2)與人類生殖系重鏈可變區序列IGHV1-69*08_IGHJ1*01 (SEQ ID NO: 179)及與人類接受體重鏈可變區序列AAC51714-VH_huFrwk (AAC51714VH Frwk，SEQ ID NO: 178)之比對。hu8H24VHv1 (h8H24VLv1)為SEQ ID NO: 180且hu8H24VHv2 (h8H24VHv2)為SEQ ID NO: 181。如藉由Kabat/Chothia複合型所定義之小鼠8H24 VH之CDR為粗體字。
圖4描繪小鼠8H24之輕鏈可變區(8H24 VL) SEQ ID NO: 34)及8H24抗體之人類化型式(hu8H24VLv1及hu8H24VLv2)與人類生殖系輕鏈可變區序列IGKV2-40*01 (IGKV2-40*01_IGKJ4*01，SEQ ID NO: 184)及與人類接受體ABC66914-VL_huFrwk (ABC66914VL Frwk SEQ ID NO: 183)之比對。hu8H24VLv1 (hH824VLv1)為SEQ ID NO: 185且hu8H24VLv2 (hH824VLv2)為SEQ ID NO: 186。如藉由Kabat/Chothia複合型所定義之小鼠8H24 VL之CDR為粗體字。
圖5描繪小鼠11M14抗體(11M14_VH；SEQ ID NO: 52)之重鏈可變區及11M14抗體之人類化型式(hu11M14VHv1b、hu11M14VHv2b及hu11M14VHv3b)與人類生殖系重鏈可變區序列IGHV3-48*03 (SEQ ID NO: 189)及與人類接受體重鏈可變區序列ACS96198-VH_huFrwk (ASC96198 VH hFrwk，SEQ ID NO: 188)之比對。hu11M14VHv1b (11M14VHv1b)為SEQ ID NO: 190；hu11M14VHv2b (11M14VHv2b)為SEQ ID NO: 191；及hu11M14VHv3b (11M14VHv3b)為SEQ ID NO: 192。如藉由Kabat/Chothia複合型所定義之小鼠11M14 VH之CDR為粗體字。
圖6描繪小鼠11M14抗體之輕鏈可變區(11M14 VL，SEQ ID NO: 58)及11M14抗體之人類化型式(hu11M14VLv1b、hu11M14VLv2b、hu11M14VLv3b及hu11M14VLv4b)與人類生殖系輕鏈可變區序列IGKV1-39*01 (SEQ ID NO: 195)及與人類接受體CBZ39892-VL_huFrwk (CBZ39892VL hFrwk，SEQ ID NO: 194)之比對。hu11M14VLv1b (11M14VLv1b)為SEQ ID NO: 196；hu11M14VLv2b (11M14VLv2b)為SEQ ID NO: 197；hu11M14VLv3b (11M14VLv3b)為SEQ ID NO: 198；及hu11M14VLv4b (11M14VLv4b)為SEQ ID NO: 199。如藉由Kabat/Chothia複合型所定義之小鼠11M14 VL之CDR為粗體字。
圖7描繪藉由ELISA，藉由非純系小鼠抗體上清液抑制人類顆粒蛋白前體結合(以PGRN結合百分比)至人類分選蛋白。
圖8描繪所選經純化之單株抗體結合至分選蛋白(左圖)及藉由ELISA抑制顆粒蛋白前體結合至分選蛋白(以PGRN阻斷百分比為單位，右圖)。右側表顯示Ab結合至人類分選蛋白-ECD之EC50 (nM)及所選經純化之抗體在7.4 nM mAb處之阻斷百分比。
圖9描繪Biacore競爭分析以測定所選單株抗體是否阻斷神經調壓素結合至分選蛋白的結果。該表概述所選單株抗體之分析的結果。資料之實例示於3個圖表中：8H24之無競爭、1M16之弱競爭及4J22之競爭。
圖10描繪所選經純化之單株抗體結合至HEK 293細胞過度表現之人類分選蛋白對比親本HEK細胞系，及結合至內源性表現分選蛋白之U251MG細胞(人類神經膠母細胞瘤細胞系)的結果。左側圖描繪HEK 293細胞分析中(曲線圖之左側行)及U251MG細胞分析中(曲線圖之右側行)單株抗體6B15、7B18、10B6及10O16之結合。右側表概述所選單株抗體之分析的結果。
圖11描繪藉由所選經純化之單株抗體抑制hu PGRN結合至表現人類分選蛋白之HEK293細胞(以PGRN阻斷百分比為單位)。
圖12描繪抑制hu PGRN結合至細胞表面人類分選蛋白表現之HEK293細胞的劑量反應。左側圖描繪具有不同功效之抗體的結合曲線。右側表概述所選單株抗體之分析的結果。(在11 nM mAb下之最大結合%)
圖13描繪用所選經純化之單株抗體處理U251MG細胞之後的細胞外PGRN及細胞表面分選蛋白位準。左側圖描繪作為所選單株抗體之相關曲線的分析結果。右側表概述所選單株抗體之分析的結果。
序列之簡要說明
SEQ ID NO: 1闡述人類分選蛋白細胞外域之胺基酸序列
SEQ ID NO: 2闡述鼠類5E20VH (mIgG1)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 3闡述鼠類5E20VH之訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 4闡述鼠類5E20VH之胺基酸序列
SEQ ID NO: 5闡述鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 6闡述鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 7闡述鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 8闡述鼠類5E20VL (κ)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 9闡述鼠類5E20VL之訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 10闡述鼠類5E20VL Vk之胺基酸序列
SEQ ID NO: 11闡述鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 12闡述鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 13闡述鼠類5E20_Kabat Chothia複合CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 14闡述小鼠5E20抗體之Kabat CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 15闡述小鼠5E20抗體之Chothia CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 16闡述小鼠5E20抗體之Chothia CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 17闡述小鼠5E20抗體之AbM CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 18闡述小鼠5E20抗體之Contact CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 19闡述小鼠5E20抗體之Contact CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 20闡述小鼠5E20抗體之Contact CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 21闡述小鼠5E20抗體之Contact CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 22闡述小鼠5E20抗體之Contact CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 23＞小鼠5E20抗體之Contact CDR-L3
SEQ ID NO: 24闡述嵌合5E20重鏈之胺基酸序列
SEQ ID NO: 25闡述嵌合5E20輕鏈之胺基酸序列
SEQ ID NO: 26闡述鼠類8H24VH (IgG2c)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 27 闡述鼠類8H24Vh訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 28闡述鼠類8H24Vh之胺基酸序列
SEQ ID NO: 29闡述鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 30闡述鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 31闡述鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 32闡述鼠類8H24VL (κ)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 33闡述鼠類8H24VL訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 34闡述鼠類8H24Vk之胺基酸序列
SEQ ID NO: 35闡述鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 36闡述鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 37闡述鼠類8H24_Kabat Chothia複合CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 38闡述小鼠8H24抗體之Kabat CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 39闡述小鼠8H24抗體之Chothia CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 40闡述小鼠8H24抗體之Chothia CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 41闡述小鼠8H24抗體之AbM CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 42闡述小鼠8H24抗體之Contact CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 43闡述小鼠8H24抗體之Contact CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 44闡述小鼠8H24抗體之Contact CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 45闡述小鼠8H24抗體之Contact CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 46闡述小鼠8H24抗體之Contact CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 47闡述小鼠8H24抗體之Contact CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 48闡述嵌合8H24重鏈之胺基酸序列
SEQ ID NO: 49闡述嵌合8H24輕鏈之胺基酸序列
SEQ ID NO: 50闡述鼠類11M14VH (IgG1)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 51闡述鼠類11M14VH訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 52闡述鼠類11M14Vh之胺基酸序列
SEQ ID NO: 53闡述鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 54闡述鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 55闡述鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 56闡述鼠類11M14Vk (κ)之核苷酸序列
SEQ ID NO: 57闡述鼠類11M14VH訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 58闡述鼠類11M14Vk之胺基酸序列
SEQ ID NO: 59闡述鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 60闡述鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 61闡述鼠類11M14_Kabat Chothia複合CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 62闡述小鼠11M14抗體之Kabat CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 63闡述小鼠11M14抗體之Chothia CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 64闡述小鼠11M14抗體之Chothia CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 65闡述小鼠11M14抗體之AbM CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 66闡述小鼠11M14抗體之Contact CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 67闡述小鼠11M14抗體之Contact CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 68闡述小鼠11M14抗體之Contact CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 69闡述小鼠11M14抗體之Contact CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 70闡述小鼠11M14抗體之Contact CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 71闡述小鼠11M14抗體之Contact CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 72闡述替代性Kabat Chothia CDR-L2 (存在於Hu11M14VLv3b，SEQ ID NO: 198中)之胺基酸序列
SEQ ID NO: 73闡述替代性Kabat-Chothia CDR-L2 (存在於Hu11M14VLv4b，SEQ ID NO: 199中)之胺基酸序列
SEQ ID NO: 74闡述替代性Contact CDR-L2 (存在於Hu11M14VLv3b，SEQ ID NO: 198中)之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 75闡述替代性Contact CDR-L2 (存在於Hu11M14VLv4b，SEQ ID NO: 199中)之胺基酸序列
SEQ ID NO: 76闡述鼠類5M13VH (IgG1)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 77闡述鼠類5M13VH訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 78＞鼠類5M13VH胺基酸序列
SEQ ID NO: 79闡述鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 80闡述鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 81闡述鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 82闡述鼠類5M13VL (κ)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 83闡述鼠類5M13VL訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 84闡述鼠類5M13VL Vk之胺基酸序列
SEQ ID NO: 85闡述鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 86闡述鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 87闡述鼠類5M13_Kabat Chothia複合CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO:88闡述鼠類2F18VH (mIgG1)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 89闡述鼠類2F18VH訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 90闡述鼠類2F18VH之胺基酸序列
SEQ ID NO: 91闡述鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 92闡述鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 93闡述鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 94闡述鼠類2F18VL (κ)之核苷酸序列
SEQ ID NO: 95闡述鼠類2F18VL訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 96闡述鼠類Vk_2F18VL之胺基酸序列
SEQ ID NO: 97闡述鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 98闡述鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 99闡述鼠類2F18_Kabat Chothia複合CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 100闡述鼠類2P22VH (IgG2b)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 101闡述鼠類2P22VH訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 102闡述鼠類2P22VH之胺基酸序列
SEQ ID NO: 103闡述鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 104闡述鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 105闡述鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 106闡述鼠類2P22VL (κ)之核苷酸序列
SEQ ID NO: 107闡述鼠類2P22VL訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 108闡述鼠類Vk_2P22VL之胺基酸序列
SEQ ID NO: 109闡述鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 110闡述鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 111闡述鼠類2P22_Kabat Chothia複合CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 112闡述鼠類6B15VH (IgG1)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 113闡述6B15VH訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 114闡述鼠類6B15VH之胺基酸序列
SEQ ID NO: 115闡述鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 116闡述鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 117闡述鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 118闡述鼠類6B15VL之核苷酸序列
(kappa)
SEQ ID NO: 119闡述6B15VL訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 120闡述鼠類6B15VL Vk_6B15之胺基酸序列
SEQ ID NO: 121闡述鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 122闡述鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 123闡述鼠類6B15_Kabat Chothia複合CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 124闡述鼠類2C14VH (IgG1)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 125闡述小鼠2C14VH訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 126闡述鼠類2C14VH之胺基酸序列
SEQ ID NO: 127闡述鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 128闡述鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 129闡述鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 130闡述鼠類2C14VL (κ)之核苷酸序列
SEQ ID NO: 131闡述小鼠2C14VL訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 132闡述鼠類2C14VL Vk_2C14之胺基酸序列
SEQ ID NO: 133闡述鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 134闡述鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 135闡述鼠類2C14_Kabat Chothia複合CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 136闡述鼠類9N18VH (IgG2b)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 137闡述小鼠9N18VH訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 138闡述鼠類9N18VH之胺基酸序列
SEQ ID NO: 139闡述鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 140闡述鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 141闡述鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 142闡述鼠類9N18VL (κ)之核苷酸序列
SEQ ID NO: 143闡述小鼠9N18VL訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 144闡述鼠類9N18VL Vk_9N18之胺基酸序列
SEQ ID NO: 145闡述鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 146闡述鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 147闡述鼠類9N18_Kabat Chothia複合CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 148闡述鼠類4N2VH (IgG3)之核苷酸序列：
SEQ ID NO: 149闡述鼠類4N2VH訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 150闡述鼠類4N2VH Vh_4N2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 151闡述鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-H1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 152闡述鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-H2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 153闡述鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-H3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 154闡述鼠類4N2VL (κ)之核苷酸序列
SEQ ID NO: 155闡述鼠類4N2VL訊息肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 156闡述鼠類4N2VL Vk_4N2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 157闡述鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-L1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 158闡述鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-L2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 159闡述鼠類4N2_Kabat Chothia複合CDR-L3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 160闡述3V6F-VH_mSt之胺基酸序列
SEQ ID NO: 161闡述AEX29086-VH_huFrwk之胺基酸序列
SEQ ID NO: 162闡述IGHV3-21*01之胺基酸序列
SEQ ID NO: 163闡述h5E20VHv1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 164闡述h5E20VHv2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 165闡述h5E20VHv3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 166闡述h5E20VHv4之胺基酸序列
SEQ ID NO: 167闡述h5E20VHv5之胺基酸序列
SEQ ID NO: 168闡述h5E20VHv6之胺基酸序列
SEQ ID NO: 169闡述h5E20VHv7之胺基酸序列
SEQ ID NO: 170闡述3V6F-VL_mSt之胺基酸序列
SEQ ID NO: 171闡述BAH04687-VL_huFrwk之胺基酸序列
SEQ ID NO: 172闡述IGKV1-12*01之胺基酸序列
SEQ ID NO: 173闡述h5E20VLv1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 174闡述h5E20VLv2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 175闡述h5E20VLv3之胺基酸序列
SEQ ID NO: 176闡述h5E20VLv4之胺基酸序列
SEQ ID NO: 177闡述1MRC-VH_mSt之胺基酸序列
SEQ ID NO: 178闡述AAC51714-VH_huFrwk之胺基酸序列
SEQ ID NO: 179闡述IGHV1-69*08_IGHJ1*01之胺基酸序列
SEQ ID NO: 180闡述h8H24VHv1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 181闡述h8H24VHv2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 182闡述1MRC-VL_mSt之胺基酸序列
SEQ ID NO: 183闡述ABC66914-VL_huFrwk之胺基酸序列
SEQ ID NO: 184闡述IGKV2-40*01之胺基酸序列
SEQ ID NO: 185闡述h8H24VLv1之胺基酸序列
SEQ ID NO: 186闡述h8H24VLv2之胺基酸序列
SEQ ID NO: 187闡述1MQK-VH_mSt之胺基酸序列
SEQ ID NO: 188闡述ACS96198-VH_huFrwk之胺基酸序列
SEQ ID NO: 189闡述IGHV3-48*03之胺基酸序列
SEQ ID NO: 190闡述h11M14VHv1b之胺基酸序列
SEQ ID NO: 191闡述h11M14VHv2b之胺基酸序列
SEQ ID NO: 192闡述h11M14VHv3b之胺基酸序列
SEQ ID NO: 193闡述1MQK-VL_mSt之胺基酸序列
SEQ ID NO: 194闡述CBZ39892-VL_huFrwk之胺基酸序列
SEQ ID NO: 195闡述IGKV1-39*01之胺基酸序列
SEQ ID NO: 196闡述h11M14VLv1b之胺基酸序列
SEQ ID NO: 197闡述h11M14VLv2b之胺基酸序列
SEQ ID NO: 198闡述h11M14VLv3b之胺基酸序列
SEQ ID NO: 199闡述h11M14VLv4b之胺基酸序列
SEQ ID NO: 200闡述HA肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 201闡述c-Myc肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 202闡述藉由抗體5E20結合之肽之共同模體之胺基酸序列
SEQ ID NO: 203闡述藉由抗體5E20結合之肽之共同模體之胺基酸序列
SEQ ID NO: 204闡述藉由抗體5E20結合之肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 205闡述藉由抗體5E20結合之肽之胺基酸序列
SEQ ID NO: 206闡述藉由抗體5E20結合之肽之共同模體之胺基酸序列
SEQ ID NO: 207闡述連接子之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 208闡述嵌合11M14重鏈之胺基酸序列
SEQ ID NO: 209闡述嵌合11M14輕鏈之胺基酸序列
SEQ ID NO: 210闡述分選蛋白之殘基523至610之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 211闡述分選蛋白肽之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 212闡述分選蛋白肽之胺基酸序列。
定義
單株抗體或其他生物實體通常以經分離之形式提供。此意謂著，抗體或其他生物學實體通常係至少50% w/w純的干擾蛋白質及其他由其生產或純化產生的污染物，但是不排除單株抗體與過量一或多種醫藥學上可接受的載劑或其他意欲方便其使用的媒劑組合的可能性。有時單株抗體為至少60%、70%、80%、90%、95%或99% w/w純之干擾蛋白質和由其生產或純化產生的污染物。經分離之單株抗體或其他生物實體常常係在其純化之後剩餘的主要大分子物種。
抗體與其目標抗原之特異性結合意謂至少10
6、10
7、10
8、10
9、10
10、10
11或10
12M
-1之親和力及/或親合力。特異性結合之可檢測幅度較高且可與至少一個不相關目標發生之非特異性結合區分。特異性結合可為在特定官能基或特定空間擬合(例如，固定且重要類型)之間鍵形成之結果，而非特異性結合通常為之凡得瓦爾力之結果。然而，特異性結合不一定隱含著單株抗體結合一個且僅一個目標。
基本抗體結構單元為亞單元之四聚體。各四聚體包括二對一致之多肽鏈，各對具有一個「輕」鏈(約25 kDa)及一個「重」鏈(約50至70 kDa)。各鏈之胺基端部分包括主要負責抗原識別之具有約100至110個或更多個胺基酸之可變區。此可變區初始地表現連接至可斷裂訊息肽。無訊息肽之可變區有時稱為成熟可變區。因此，舉例而言，輕鏈成熟可變區意謂無輕鏈訊息肽之輕鏈可變區。各鏈之羧基端部分界定主要負責效應功能之恆定區。
輕鏈分類為κ或λ。重鏈分類為γ、μ、α、δ或ε，且將抗體同型分別定義為IgG、IgM、IgA、IgD及IgE。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區由具有約12個或更多個胺基酸之「J」區連接，且重鏈亦包括具有約10個或更多個胺基酸之「D」區。(
一般參見《基礎免疫學(
Fundamental Immunology)》 (Paul, W., 編, 第2版 紐約雷文出版社(Raven Press, N.Y.), 1989, 第7章)，出於所有目的其以全文引用的方式併入本文中)。
免疫球蛋白輕鏈或重鏈可變區(在本文中亦分別稱作「輕鏈可變域」(「VL域」)或「重鏈可變域」(「VH域」))由間雜有三個「互補決定區」或「CDR」之「框架」區組成。框架區用於比對CDR，以用於特異性結合至抗原之抗原決定基。CDR包括主要負責抗原結合之抗體之胺基酸殘基。自胺基端至羧基端，VL域及VH域二者皆包含以下框架(FR)及CDR區：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。VL域之CDR 1、CDR 2及CDR 3在本文中亦分別稱為CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；VH域之CDR 1、CDR 2及CDR 3在本文中亦分別稱為CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。當本申請案揭示具有作為C端殘基之R之VL序列時，R可替代地視為輕鏈恆定區之N端殘基。因此，本申請案亦應理解為揭示無C端R之VL序列。
胺基酸分配至各VL及VH域係根據CDR之任何習知定義。習知定義包括Kabat定義(Kabat，《免疫學感興趣的蛋白質之序列(
Sequences of Proteins of Immunological Interest)》(馬里蘭州貝塞斯達國立衛生研究院(National Institutes of Health, Bethesda, MD，1987及1991)、Chothia定義(Chothia及Lesk，《分子生物學雜誌(
J. Mol. Biol.)》 196:901-917, 1987；Chothia等人，《自然》342:878-883, 1989)；Chothia Kabat CDR之複合物，其中CDR-H1為Chothia及Kabat CDR之複合物；AbM定義，其藉由牛津分子之抗體建模軟件使用；及Martin等人之contact定義(bioinfo.org.uk/abs) (參見表1)。Kabat提供一種廣泛使用的編號定則(Kabat編號)，其中給不同重鏈之間或不同輕鏈之間的相應殘基分配相同編號。當抗體據稱包含藉由特定定義之CDR (例如Kabat)之CDR時，該定義指定存在於抗體中之CDR殘基之最小數目(亦即Kabat CDR)。其並不排除亦存在屬於另一習知CDR定義但在指定定義外之其他殘基。舉例而言，包含由Kabat定義之CDR之抗體包括以下其他可能性：其中CDR含有Kabat CDR殘基且不含其他CDR殘基之抗體；及其中CDR H1係複合Chothia-Kabat CDR H1及其他CDR含有Kabat CDR殘基且不含基於其他定義之額外CDR殘基的抗體。
*Chothia之CDR-H1可結束於H32、H33或H34(取決於環之長度)。此係因為Kabat編號方案使額外殘基插入35A及35B，而Chothia編號使其處於31A及31B。若不存在H35A或H35B (Kabat編號)，則Chothia CDR-H1環結束於H32。若僅存在H35A，則其結束於H33。若存在H35A及H35B二者，則其結束於H34。
| 表 1 | |||||
| 使用 Kabat 編號之 CDR 之習知定義 | |||||
| 環 | Kabat | Chothia | Chothia 及 Kabat 之複合 | AbM | Contact |
| L1 | L24--L34 | L24--L34 | L24--L34 | L24--L34 | L30--L36 |
| L2 | L50--L56 | L50--L56 | L50--L56 | L50--L56 | L46--L55 |
| L3 | L89--L97 | L89--L97 | L89--L97 | L89--L97 | L89--L96 |
| H1 | H31--H35B | H26--H32..H34* | H26--H35B* | H26--H35B | H30--H35B |
| H2 | H50--H65 | H52--H56 | H50--H65 | H50--H58 | H47--H58 |
| H3 | H95--H102 | H95--H102 | H95--H102 | H95--H102 | H93--H101 |
術語「抗體」包括完整抗體及其結合片段。通常，片段與完整抗體競爭，該等片段衍生自完整抗體以用於特異性結合至包括獨立重鏈、輕鏈Fab、Fab'、F(ab')
2、F(ab)c、Dab、奈米抗體及Fv之目標。片段可藉由重組DNA技術或藉由完整免疫球蛋白之酶促或化學分離來產生。術語「抗體」亦包括雙特異性抗體及/或人類化抗體。雙特異性或雙功能抗體為具有二個不同重鏈/輕鏈對及二個不同結合位點之人工雜交抗體(參見，例如Songsivilai及Lachmann, 《臨床實驗免疫學(
Clin. Exp. Immunol.)》, 79:315-321 (1990)；Kostelny等人, 《免疫學雜誌》, 148:1547-53 (1992))。在一些雙特異性抗體中，二個不同重鏈/輕鏈對包括人類化5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2重鏈/輕鏈對，及與由5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2結合之抗原決定基相比，重鏈/輕鏈對對分選蛋白上之不同抗原決定基具有特異性。
在一些雙特異性抗體中，一個重鏈/輕鏈對為人類化5E20抗體、人類化8H24抗體、人類化11M14抗體、人類化5M13抗體、人類化2F18抗體、人類化2P22抗體、人類化6B15抗體、人類化2C14抗體、人類化9N18抗體或人類化4N2抗體，如下文進一步揭示，且另一重鏈/輕鏈對為來自結合至血腦屏障上表現之受體的抗體，諸如胰島素受體、類胰島素生長因子(IGF)受體、瘦素受體或脂蛋白受體或運鐵蛋白受體(Friden等人，《美國國家科學院院刊(
Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 88:4771-4775, 1991；Friden等人，《科學》 259:373-377, 1993)。此類雙特異性抗體可藉由受體介導之胞吞轉送穿過血腦屏障轉移。雙特異性抗體之大腦攝取可藉由工程改造雙特異性抗體降低其對血腦屏障受體之親和力而進一步增強。受體親和力降低導致大腦中分佈較寬(參見例如Atwal等人，《科學轉化醫學(
Sci. Trans. Med.)》 3, 84ra43, 2011；Yu等人，《科學轉化醫學》 3, 84ra44, 2011)。
例示性雙特異性抗體可以為：(1)雙可變域抗體(DVD-Ig)，其中各輕鏈及重鏈含有二種經由短肽鍵串聯之可變域(Wu等人，雙可變域免疫球蛋白(DVD-Ig™)分子之產生及表徵(Generation and Characterization of a Dual Variable Domain Immunoglobulin (DVD-Ig™) Molecule)，於：海德堡柏林施普林格(Springer Berlin Heidelberg)之抗體工程化中(2010))；(2) Tandab，其為二種單鏈雙功能抗體之融合，產生具有對於目標抗原中之每一者的二個結合位置的四價雙特異性抗體；(3)柔性體，其為scFv與雙功能抗體之組合，產生多價分子；(4)所謂之「鎖鑰結構(dock and lock)」分子，其基於蛋白激酶A中之「二聚及銜接域」，其在施加至Fab時可以得到三價雙特異性結合蛋白，該三價雙特異性結合蛋白由二種鍵聯至不同Fab片段之相同Fab片段組成；或(5)所謂之蠍形分子，其包含例如二種融合至人類Fc區之二端的scFv。適用於製備雙特異性抗體之平台之實例包括BiTE (Micromet)、DART (MacroGenics)、Fcab及Mab2 (F-star)、經Fc工程改造之IgGl (Xencor)或DuoBody (基於Fab組交換，Genmab)。
術語「抗原決定基」係指抗原上由抗體結合之位點。抗原決定基可由藉由一或多個蛋白質之三級摺疊而相鄰之相連胺基酸或非相連胺基酸形成。由相鄰胺基酸形成的抗原決定基(亦稱為線性抗原決定基)通常保留暴露於變性溶劑，而由三級摺疊形成的抗原決定基(亦稱為構形抗原決定基)通常對變性溶劑處理不起作用。抗原決定基在獨特空間構形中通常包含至少3個，且更通常至少5個或8-10個胺基酸。測定抗原決定基之空間構形之方法包括例如x射線晶體學及2維核磁共振。參見例如《抗原決定基定位協定(Epitope Mapping Protocols)》, 於《分子生物學方法(Methods in Molecular Biology)》中, 第66卷, Glenn E. Morris, 編 (1996)。
識別相同或重疊抗原決定基之抗體可在顯示一個抗體與另一抗體競爭結合至目標抗原之能力之簡單免疫分析中得到鑑別。抗體之抗原決定基亦可以由與其抗原結合以鑑別接觸殘基的抗體的X射線晶體學定義。可替代地，若抗原中減少或消除一個抗體之結合之所有胺基酸突變減少或消除另一抗體之結合，則二個抗體具有相同抗原決定基。若減少或消除一個抗體之結合之一些胺基酸突變減少或消除另一抗體之結合，則二個抗體具有重疊抗原決定基。
抗體之間之競爭係藉由以下分析來測定：其中受測試抗體抑制參考抗體與共同抗原之特異性結合(參見例如Junghans等人, 《癌症研究(Cancer Res.)》 50:1495, 1990)。若如在競爭性結合分析中所量測，過量測試抗體(例如至少2×、5×、10×、20×或100×)將參考抗體結合抑制至少50%，則測試抗體與參考抗體競爭。一些測試抗體將參考抗體結合抑制至少75%、90%或99%。藉由競爭分析(競爭抗體)鑑別之抗體包括與參考抗體結合於相同抗原決定基之抗體及結合於足夠靠近參考抗體所結合之抗原決定基之相鄰抗原決定基以發生位阻的抗體。
術語「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑、賦形劑或輔劑與調配物之其他成分相容且對其接受者實質上無害。
術語「患者」包括接受預防性或治療性治療之人類及其他哺乳動物個體。
若個體具有至少一種已知風險因子(例如，遺傳、生化、家族史及情境暴露)，從而使具有該風險因子之個體患上疾病之風險在統計學上比不具有該風險因子之個體顯著更大，則該個體患上疾病之風險增加。
術語「生物樣品」係指生物來源(例如人類或哺乳動物個體)內或可自生物來源獲得之生物材料樣品。此類樣品可為器官、細胞器、組織、組織之部分、體液、末梢血液、血漿、血清、細胞、諸如蛋白質及肽之分子及源自其之任何部分或組合。術語生物樣品亦可涵蓋藉由處理樣品衍生之任何材料。衍生材料可包括細胞或其後代。生物樣品之處理可涉及過濾、蒸餾、萃取、濃縮、固定、滅活干擾組分及其類似者中之一或多者。
術語「對照樣品」係指未知或疑似包括受顆粒蛋白前體相關疾病感染之組織，或至少未知或疑似包括給定類型之病變組織的生物樣品。對照樣品可獲自未罹患顆粒蛋白前體相關疾病之個體。可替代地，對照樣品可獲自罹患顆粒蛋白前體相關疾病之患者。此類樣品可與視為包含顆粒蛋白前體相關疾病之生物樣品同時或在不同情況下獲得。生物樣品及對照樣品均可獲自相同組織。較佳地，對照樣品基本上或完全由正常健康組織組成，且與認為包含受顆粒蛋白前體相關疾病感染之區域的生物樣品相比，可使用。較佳地，對照樣品中之組織類型與生物樣品中之組織類型相同。較佳地，認為生物樣品中之受顆粒蛋白前體相關疾病感染之細胞產生於與對照樣品中之細胞類型相同的細胞類型(例如神經元或神經膠質細胞)。
術語「疾病」係指損害生理功能之任何異常病狀。該術語廣泛地用於涵蓋任何病症、疾病、異常、病變、噁心、病狀或其中生理功能削弱之症候群，與病因之性質無關。
術語「症狀」係指如個體所感知到之疾病(諸如改變之步態)的主觀證據。「跡象」係指如醫師所觀測到之疾病的客觀證據。
術語「對治療之正向反應」係指個別患者中之更有利反應或患者群體相對於未接受治療之對照群體中之平均反應的平均反應。
出於將胺基酸取代分類為保守或非保守之目的，將胺基酸如下分組：I組(疏水性側鏈)：met、ala、val、leu、ile；II組(中性親水性側鏈)：cys、ser、thr；III組(酸性側鏈)：asp、glu；IV組(鹼性側鏈)：asn、gln、his、lys、arg；V組(影響鏈取向之殘基)：gly、pro；以及VI組(芳族側鏈)：trp、tyr、phe。保守取代涉及在相同類別中之胺基酸之間之取代。非保守取代構成此等類別中之一者之一員向另一者之一員之更換。
藉由Kabat編號規約最大限度地比對抗體序列來判定序列一致性百分比。在比對之後，若個體抗體區域(例如，重鏈或輕鏈之整個成熟可變區)與參考抗體之同一區進行比較，則個體抗體區與參考抗體區之間的序列一致性百分比為由個體抗體區及參考抗體區二者中之同一胺基酸佔據之位置數除以二個區域之比對位置之總數目(不計數間隙)，乘以100以轉換為百分比。
「包含」或「包括」一或多個所敍述要素之組合物或方法可包括未具體敍述之其他要素。舉例而言，「包含」或「包括」抗體之組合物可單獨或與其他成分組合地含有抗體。
指定值範圍包括該範圍內或定義該範圍之所有整數，以及由該範圍內之整數定義的子範圍。
除非另外自上下文顯而易見，否則術語「約」涵蓋非實質變量，諸如所陳述之值之標準量測誤差邊際(例如SEM)內的值。
統計顯著性意謂p≤0.05。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式之冠詞「一(a、an)」及「該(the)」包括多個參考物。舉例而言，術語「化合物」或「至少一種化合物」可以包括多種化合物，包括其混合物。
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Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
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Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
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Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile
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Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Glu Ala Trp Phe Ala Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
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Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Lys Gly
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tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agtaatggaa acacctattt agaatggtac 180
ctgcagaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aaggttcaca tgttcttccg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
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Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Gly
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Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Glu Ala Trp Phe Ala Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
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Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
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Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
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Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
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Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
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Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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tgtgcagcct ctggattcac tttcaatatc tatggcatgt cttgggttcg ccagactcca 180
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gacattttga aggggcgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacac cctgtacctg 300
caaatgagca gtctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt actgtgcaag acatccgggt 360
ggggctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 408
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1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ile Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg His Pro Gly Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
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atcacatgtc gagtaagtga gaatatttac agtaatttag catggtatca gcagaaacag 180
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Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
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Met Gly Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ile Ser Val Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Phe Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Ala Phe Val Thr Thr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
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Thr Val Ser Ser
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Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
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Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
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Ala Thr Ile Ser Thr Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg His Pro Val Gly Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
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Val Thr Val Ser Ser
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Gly
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Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro His Leu Leu Val
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Tyr Thr Ala Thr Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Lys Leu Glu Trp Val
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Ala Ala Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
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Gly
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Leu Asn Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile
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Ala Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Asn
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aatggttctc caaggcttct cataaagtat gcttctgagc ccatctctgg gatcccttcc 240
aggtttagtg gcagtggatc agggacagat tttactctta gcatcaatag tgtggaatct 300
gaagatattg cagattattt ctgtcaacaa agtaagagct ggccaatcac gttcggtact 360
gggaccaagc tggagctgaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 420
tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 480
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Asp Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Leu Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys
65 70 75 80
Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln
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Arg Ile Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ile Leu
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
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<![CDATA[<400> 209]]>
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
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Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Val Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro His Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu
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35 40 45
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65 70 75 80
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Phe Thr Glu Ser Phe Leu Thr Ser Gln Trp
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Leu Thr Ser Gln Trp
1 5
Claims (150)
- 一種經分離之單株抗體，其與抗體5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2競爭結合至人類分選蛋白。
- 如請求項1之抗體，其與抗體5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2結合至人類分選蛋白上之相同的抗原決定基。
- 如請求項1之抗體，其包含單株抗體5E20之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中5E20為一小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 4之一胺基酸序列的一重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 10之一胺基酸序列的一輕鏈可變區。
- 如請求項3之抗體，其中該抗體為一人類化抗體。
- 如請求項4之人類化抗體，其中該等CDR的一定義選自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia複合型、AbM及Contact之群。
- 如請求項5之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含5E20之三個Kabat/Chothia複合型重鏈CDR (SEQ ID NO: 5至7)且該人類化成熟輕鏈可變區包含5E20之三個Kabat/Chothia複合型輕鏈CDR (SEQ ID NO: 11至13)。
- 如請求項5之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含5E20之三個Kabat重鏈CDR (SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7)且該人類化成熟輕鏈可變區包含5E20之三個Kabat輕鏈CDR (SEQ ID NO: 11至13)。
- 如請求項5之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含5E20之三個Chothia重鏈CDR (SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 7)且該人類化成熟輕鏈可變區包含5E20之三個Chothia輕鏈CDR (SEQ ID NO: 11至13)。
- 如請求項5之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含5E20之三個AbM重鏈CDR (SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 7)且該人類化成熟輕鏈可變區包含5E20之三個AbM輕鏈CDR (SEQ ID NO: 11至13)。
- 如請求項5之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含5E20之三個Contact重鏈CDR (SEQ ID NO: 18至20)且該人類化成熟輕鏈可變區包含5E20之三個Contact輕鏈CDR (SEQ ID NO: 21至23)。
- 如請求項4至10中任一項之人類化抗體，其包含一人類化成熟重鏈可變區及一人類化成熟輕鏈可變區，該人類化成熟重鏈可變區具有與SEQ ID NO: 163至169中之任一者至少90%一致之一胺基酸序列，該人類化成熟輕鏈可變區具有與SEQ ID NO: 173至176中之任一者至少90%一致之一胺基酸序列。
- 如請求項11之人類化抗體，其中該VH區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：H5由L或V佔據，H40由A或T佔據，H42由G或D佔據，H44由G或R佔據，H49由A佔據，H77由T或S佔據，H83由R或K佔據，H93由S佔據，H94由R佔據。
- 如請求項12之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之位置H49、H93及H94分別由A、S及R佔據。
- 如請求項12之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之位置H5、H49、H77、H93及H94分別由V、A、S、S及R佔據。
- 如請求項12之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之位置H5、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、R、A、S、S及R佔據。
- 如請求項12之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之位置H5、H42、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、D、R、A、S、S及R佔據。
- 如請求項12之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之位置H5、H42、H44、H49、H77、H83、H93及H94分別由V、D、R、A、S、K、S及R佔據。
- 如請求項12之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之位置H5、H40、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、T、R、A、S、S及R佔據。
- 如請求項12之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之位置H5、H40、H42、H44、H49、H77、H93及H94分別由V、T、D、R、A、S、S及R佔據。
- 如請求項11之人類化抗體，其中該VL區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：L11為L或V，L36為L，L44為F，L46為G，L69為A，L85為T或D，L87為F，L100為G或Q，L106為I或K。
- 如請求項26之人類化抗體，其限制條件為該VL區中之位置L36、L44、L46、L69及L87分別由L、F、G、A及F佔據。
- 如請求項26之人類化抗體，其限制條件為該VL區中之位置L11、L36、L44、L46、L69及L87分別由V、L、F、G、A及F佔據。
- 如請求項26之人類化抗體，其限制條件為該VL區中之位置L11、L36、L44、L46、L69、L87、L100及L106分別由V、L、F、G、A、F、Q及K佔據。
- 如請求項26之人類化抗體，其限制條件為該VL區中之位置L11、L36、L44、L46、L69、L85、L87、L100及L106分別由V、L、F、G、A、D、F、Q及K佔據。
- 如請求項11之人類化抗體，其包含一成熟重鏈可變區及一成熟輕鏈可變區，該成熟重鏈可變區具有與SEQ ID NO: 163至169中之至少一者至少95%一致之一胺基酸序列，該成熟輕鏈可變區具有與SEQ ID NO: 173至176中之至少一者至少95%一致之一胺基酸序列。
- 如請求項25之人類化抗體，其包含一成熟重鏈可變區及一成熟輕鏈可變區，該成熟重鏈可變區具有與SEQ ID NO: 163至169至少98%一致之一胺基酸序列，該成熟輕鏈可變區具有與SEQ ID NO: 173至176至少98%一致之一胺基酸序列。
- 如請求項26之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 163至169中之任一者之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173至176中之任一者之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 163之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 164之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 165之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 166之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 167之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 168之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 169之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 173之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 163之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 164之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 165之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 166之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 167之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 168之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 169之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 174之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 163之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 164之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 165之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 166之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 167之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 168之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 169之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 175之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 163之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 164之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 165之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 166之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 167之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 168之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之一胺基酸序列。
- 如請求項27之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 169之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 176之一胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其包含單株抗體8H24之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中8H24為一小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 28之一胺基酸序列的一重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 34之一胺基酸序列的一輕鏈可變區。
- 如請求項56之抗體，其中該抗體為一人類化抗體。
- 如請求項57之人類化抗體，其中該等CDR的一定義選自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia複合型、AbM及Contact之群。
- 如請求項58之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含8H24之三個Kabat/Chothia複合型重鏈CDR (SEQ ID NO: 29至31)且該人類化成熟輕鏈可變區包含8H24之三個Kabat/Chothia複合型輕鏈CDR (SEQ ID NO: 35至37)。
- 如請求項58之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含8H24之三個Kabat重鏈CDR (SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 30及SEQ ID NO: 31)且該人類化成熟輕鏈可變區包含8H24之三個Kabat輕鏈CDR (SEQ ID NO: 35至37)。
- 如請求項58之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含8H24之三個Chothia重鏈CDR (SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 40及SEQ ID NO: 31)且該人類化成熟輕鏈可變區包含8H24之三個Chothia輕鏈CDR (SEQ ID NO: 35至37)。
- 如請求項58之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含8H24之三個AbM重鏈CDR (SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 41及SEQ ID NO: 31)且該人類化成熟輕鏈可變區包含8H24之三個AbM輕鏈CDR (SEQ ID NO: 35至37)。
- 如請求項58之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含8H24之三個Contact重鏈CDR (SEQ ID NO: 42至44)且該人類化成熟輕鏈可變區包含8H24之三個Contact輕鏈CDR (SEQ ID NO: 45至47)。
- 如請求項57至63中任一項之人類化抗體，其包含一人類化成熟重鏈可變區及一人類化成熟輕鏈可變區，該人類化成熟重鏈可變區具有與SEQ ID NO: 180至181中之任一者至少90%一致之一胺基酸序列，該人類化成熟輕鏈可變區具有與SEQ ID NO: 185至186中之任一者至少90%一致之一胺基酸序列。
- 如請求項64之人類化抗體，其中該VH區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：H2由A佔據，H12由K或V佔據，H48由I佔據，H67由A佔據，H71由V佔據，H91由F佔據，H108由T佔據。
- 如請求項65之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之位置H2、H48、H67、H71、H91及H108分別由A、I、A、V、F及T佔據。
- 如請求項65之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之H2、H12、H48、H67、H71、H91及H108分別由A、V、I、A、V、F及T佔據。
- 如請求項64之人類化抗體，其中該VL區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：L2為V，L9為L或S，L74為K或T。
- 如請求項68之人類化抗體，其限制條件為該VL區中之位置L2由V佔據。
- 如請求項68之人類化抗體，其限制條件為該VL區中之位置L2、L9及L74分別由V、S及T佔據。
- 如請求項64之人類化抗體，其包含一成熟重鏈可變區及一成熟輕鏈可變區，該成熟重鏈可變區具有與SEQ ID NO: 180至181中之至少一者至少95%一致之一胺基酸序列，該成熟輕鏈可變區具有與SEQ ID NO: 185至186中之至少一者至少95%一致之一胺基酸序列。
- 如請求項71之人類化抗體，其包含一成熟重鏈可變區及一成熟輕鏈可變區，該成熟重鏈可變區具有與SEQ ID NO: 180至181至少98%一致之一胺基酸序列，該成熟輕鏈可變區具有與SEQ ID NO: 185至186至少98%一致之一胺基酸序列。
- 如請求項72之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 180至181中之任一者之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 185至186中之任一者之一胺基酸序列。
- 如請求項73之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 180之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 185之一胺基酸序列。
- 如請求項73之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 180之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 186之一胺基酸序列。
- 如請求項73之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 181之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 185之一胺基酸序列。
- 如請求項73之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 181之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 186之一胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其包含單株抗體11M14之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中11M14為一小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 52之一胺基酸序列的一重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 58之一胺基酸序列的一輕鏈可變區，除了位置L54可以為L、G或I。
- 如請求項78之抗體，其中該抗體為一人類化抗體。
- 如請求項79之人類化抗體，其中該等CDR的一定義選自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia複合型、AbM及Contact之群。
- 如請求項80之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含11M14之三個Kabat/Chothia複合型重鏈CDR (SEQ ID NO: 53至55)且該人類化成熟輕鏈可變區包含11M14之三個Kabat/Chothia複合型輕鏈CDR (SEQ ID NO: 59至61)，除了位置L54可以為L、G或I。
- 如請求項80之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含11M14之三個Kabat重鏈CDR (SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 54及SEQ ID NO:55)且該人類化成熟輕鏈可變區包含11M14之三個Kabat輕鏈CDR (SEQ ID NO: 59至61)，除了位置L54可以為L、G或I。
- 如請求項80之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含11M14之三個Chothia重鏈CDR (SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 64及SEQ ID NO: 55)且該人類化成熟輕鏈可變區包含11M14之三個Chothia輕鏈CDR (SEQ ID NO: 59至61)，除了位置L54可以為L、G或I。
- 如請求項80之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含11M14之三個AbM重鏈CDR (SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 65及SEQ ID NO:55)且該人類化成熟輕鏈可變區包含11M14之三個AbM輕鏈CDR (SEQ ID NO: 59至61)，除了位置L54可以為L、G或I。
- 如請求項80之人類化抗體，其中該人類化成熟重鏈可變區包含11M14之三個Contact重鏈CDR (SEQ ID NO: 66至68)且該人類化成熟輕鏈可變區包含11M14之三個Contact輕鏈CDR (SEQ ID NO: 69至71)，除了位置L54可以為L、G或I。
- 如請求項79至85中任一項之人類化抗體，其包含一人類化成熟重鏈可變區及一人類化成熟輕鏈可變區，該人類化成熟重鏈可變區具有與SEQ ID NO: 190至192中之任一者至少90%一致之一胺基酸序列，該人類化成熟輕鏈可變區具有與SEQ ID NO: 196至199中之任一者至少90%一致之一胺基酸序列。
- 如請求項86之人類化抗體，其中該VH區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：H49由A佔據，H80由L或G佔據，H82c由L或G佔據。
- 如請求項87之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之位置H49由A佔據。
- 如請求項87之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之位置H49及H82c分別由A及G佔據。
- 如請求項87之人類化抗體，其限制條件為該VH區中之位置H49及H80分別由A及G佔據。
- 如請求項86之人類化抗體，其中該VL區中之以下位置中之至少一者由指定胺基酸佔據：L43為A或S，L48為V，L54為L、G或I，L71為Y，L76為N或S。
- 如請求項91之人類化抗體，其限制條件為該VL區中之位置L48及L71分別由V及Y佔據。
- 如請求項91之人類化抗體，其限制條件為該VL區中之位置L43、L48、L71及L76分別由S、V、Y及S佔據。
- 如請求項91之人類化抗體，其限制條件為該VL區中之位置L43、L48、L54、L71及L76分別由S、V、G、Y及S佔據。
- 如請求項91之人類化抗體，其限制條件為該VL區中之位置L43、L48、L54、L71及L76分別由S、V、I、Y及S佔據。
- 如請求項86之人類化抗體，其包含一成熟重鏈可變區及一成熟輕鏈可變區，該成熟重鏈可變區具有與SEQ ID NO: 190至192中之至少一者至少95%一致之一胺基酸序列，該成熟輕鏈可變區具有與SEQ ID NO: 196至199中之至少一者至少95%一致之一胺基酸序列。
- 如請求項96之人類化抗體，其包含一成熟重鏈可變區及一成熟輕鏈可變區，該成熟重鏈可變區具有與SEQ ID NO: 190至192至少98%一致之一胺基酸序列，該成熟輕鏈可變區具有與SEQ ID NO: 196至199至少98%一致之一胺基酸序列。
- 如請求項97之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 190至192中之任一者之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 196至199中之任一者之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 190之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 196之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 190之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 197之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 190之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 198之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 190之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 199之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 191之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 196之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 191之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 197之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 191之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 198之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 191之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 199之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 192之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 196之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 192之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 197之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 192之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 198之一胺基酸序列。
- 如請求項98之人類化抗體，其中該成熟重鏈可變區具有SEQ ID NO: 192之一胺基酸序列且該成熟輕鏈可變區具有SEQ ID NO: 199之一胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其包含單株抗體5M13之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中5M13為一小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 78之一胺基酸序列的一重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 84之一胺基酸序列的一輕鏈可變區。
- 如請求項111之抗體，其中該等三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 79至81)所定義且該等三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 85至87)所定義。
- 如請求項1之抗體，其包含單株抗體2F18之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中2F18為一小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 90一之胺基酸序列的一重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 96之一胺基酸序列的一輕鏈可變區。
- 如請求項113之抗體，其中該等三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 91至93)所定義且該等三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 97至99)所定義。
- 如請求項1之抗體，其包含單株抗體2P22之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中2P22為一小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 102之一胺基酸序列的一重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 108之一胺基酸序列的一輕鏈可變區。
- 如請求項115之抗體，其中該等三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 103至105)所定義且該等三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 109至111)所定義。
- 如請求項1之抗體，其包含單株抗體6B15之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中6B15為一小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 114之一胺基酸序列的一重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 120之一胺基酸序列的一輕鏈可變區。
- 如請求項117之抗體，其中該等三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 115至117)所定義且該等三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 121至123)所定義。
- 如請求項1之抗體，其包含單株抗體2C14之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中2C14為一小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 126之一胺基酸序列的一重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 132之一胺基酸序列的一輕鏈可變區。
- 如請求項119之抗體，其中該等三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 127至129)所定義且該等三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 133至135)所定義。
- 如請求項1之抗體，其包含單株抗體9N18之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中9N18為一小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 138之一胺基酸序列的一重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 144之一胺基酸序列的一輕鏈可變區。
- 如請求項121之抗體，其中該等三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 139至141)所定義且該等三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 145至147)所定義。
- 如請求項1之抗體，其包含單株抗體4N2之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中4N2為一小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO: 150之一胺基酸序列的一重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO: 156之一胺基酸序列的一輕鏈可變區。
- 如請求項123之抗體，其中該等三個重鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 151至153)所定義且該等三個輕鏈CDR如Kabat-Chothia複合型(SEQ ID NO: 157至159)所定義。
- 如請求項111至124中任一項之抗體，其為一人類化抗體。
- 如請求項1至125中任一項之抗體，其為一完整抗體。
- 如請求項1至125中任一項之抗體，其為一結合片段。
- 如前述請求項中任一項之抗體，其中該同型為人類IgG1。
- 如請求項1至125中任一項之抗體，其中該成熟輕鏈可變區融合至一輕鏈恆定區且該成熟重鏈可變區融合至一重鏈恆定區。
- 如請求項129之抗體，其中該重鏈恆定區為一天然人類重鏈恆定區之一突變形式，該突變形式相對於該天然人類重鏈恆定區與一Fcγ受體之結合減少。
- 如請求項1至127及129至130中任一項之抗體，其中該同型為人類IgG2或IgG4同型。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至131中任一項所定義之一抗體及一醫藥學上可接受之載劑。
- 一種核酸，其編碼如請求項1至132中任一項所描述之一抗體之重鏈及/或輕鏈。
- 一種人類化一小鼠抗體之方法，該方法包含： (a)選擇一或多種接受體抗體； (b)鑑別欲保留之該小鼠抗體之胺基酸殘基； (c)合成編碼一人類化重鏈之一核酸及編碼一人類化輕鏈之一核酸，該人類化重鏈包含該小鼠抗體重鏈之CDR，該人類化輕鏈包含該小鼠抗體輕鏈之CDR；及 (d)在一宿主細胞中表現該等核酸以產生一人類化抗體； 其中該小鼠抗體為5E20，其中5E20之特徵在於SEQ ID NO: 4之一成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 10之一成熟輕鏈可變區， 其中該小鼠抗體為8H24，其中8H24之特徵在於SEQ ID NO: 28之一成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 34之一成熟輕鏈可變區， 其中該小鼠抗體為11M14，其中11M14之特徵在於SEQ ID NO: 52之一成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 58之一成熟輕鏈可變區， 其中該小鼠抗體為5M13，其中5M13之特徵在於SEQ ID NO: 78之一成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 84之一成熟輕鏈可變區， 其中該小鼠抗體為2F18，其中2F18之特徵在於SEQ ID NO: 90之一成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 96之一成熟輕鏈可變區， 其中該小鼠抗體為2P22，其中2P22之特徵在於SEQ ID NO: 102之一成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 108之一成熟輕鏈可變區， 其中該小鼠抗體為6B15，其中6B15之特徵在於SEQ ID NO: 114之一成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 120之一成熟輕鏈可變區， 其中該小鼠抗體為2C14，其中2C14之特徵在於SEQ ID NO: 126之一成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 132之一成熟輕鏈可變區， 其中該小鼠抗體為9N18，其中9N18之特徵在於SEQ ID NO: 138之一成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 144之一成熟輕鏈可變區， 其中該小鼠抗體為4N2，其中4N2之特徵在於SEQ ID NO: 150之一成熟重鏈可變區及SEQ ID NO: 156之一成熟輕鏈可變區。
- 一種產生一人類化、嵌合或面飾化抗體之方法，該方法包含： (a)培養用編碼該抗體之重鏈及輕鏈的核酸轉型之細胞，使得該等細胞分泌該抗體；及 (b)自細胞培養基純化該抗體； 其中該抗體為一人類化、嵌合或面飾化形式之5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2。
- 一種產生會產生一人類化、嵌合或面飾化抗體之一細胞系之方法，該方法包含： (a)將編碼一抗體之重鏈及輕鏈之一載體及一可篩選標記引入至細胞中； (b)在選擇具有增加之該載體複本數之細胞的條件下繁殖該等細胞； (c)自所選細胞分離單個細胞；及 (d)儲存自基於抗體產量選擇之一單個細胞選殖之細胞； 其中該抗體為一人類化、嵌合或面飾化形式之5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2。
- 如請求項136之方法，其進一步包含在選擇性條件下繁殖該等細胞且篩選天然表現及分泌至少100 mg/L/10 6個細胞/24小時之細胞系。
- 一種增加患有與顆粒蛋白前體位準變化相關之一疾病或病症或處於患上該疾病或病症之風險下的一個體之顆粒蛋白前體位準的方法，其包含向該個體投與一有效劑量之如請求項1至133中任一項之抗體，由此增加該個體之顆粒蛋白前體位準。
- 一種在一個體中治療與顆粒蛋白前體位準變化相關之一疾病或病症或實現預防該疾病或病症的方法，其包含投與一有效劑量之如請求項1至133中任一項所定義之一抗體，且由此治療或實現預防該疾病或病症。
- 如請求項139之方法，其進一步包含檢測一個體之顆粒蛋白前體位準。
- 如請求項140之方法，其進一步包含監測一個體之顆粒蛋白前體位準。
- 如請求項139之方法，其中與顆粒蛋白前體位準變化相關之該疾病或病症為額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、巴登氏病(Batten disease)、一神經退化性病症或一與衰老相關之神經退化性病症。
- 如請求項142之方法，其中與顆粒蛋白前體位準變化相關之該疾病或病症為額顳葉型癡呆。
- 一種檢測患有與顆粒蛋白前體位準變化相關之一疾病或病症相關的一疾病或處於該疾病之風險下之一個體之分選蛋白的方法，其包含向一個體投與如請求項1至133中任一項所定義之一抗體，及檢測該個體中結合至分選蛋白之該抗體。
- 一種經分離之單株抗體，其特異性結合至由殘基FTESFLT (SEQ ID NO: 202)組成之一肽。
- 一種經分離之單株抗體，其特異性結合至由殘基ESFL (SEQ ID NO: 203)組成之一肽。
- 一種經分離之單株抗體，其在式E(S/Q/D)FL (SEQ ID NO: 206)之一模體內之一抗原決定基處特異性結合至人類分選蛋白。
- 一種經分離之單株抗體，其特異性結合至由殘基DGCILGYKEQFL (SEQ ID NO: 204)組成之一肽。
- 一種經分離之單株抗體，其特異性結合至由殘基PSICLCSLEDFL (SEQ ID NO:205)組成之一肽。
- 一種在一個體中治療與顆粒蛋白前體位準變化相關之一疾病或病症或實現預防該疾病或病症的方法，其包含投與包含SEQ ID NO: 1之至多20個連續胺基酸之一分選蛋白肽的一免疫原，抗體5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18或4N2特異性結合至該肽，其中該肽在該個體中誘導特異性結合至分選蛋白之抗體的形成。
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