TW202023567A - 手術後疼痛治療 - Google Patents

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湯瑪斯 奧伯尼
巴里 跨特
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美商赫倫製藥公司
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Abstract

本文揭露於有此需要患者中治療手術後疼痛的組成物和方法，包含對患者投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑和止痛藥。

Description

手術後疼痛治療
本揭露一般關於治療手術後疼痛的方法。該等方法包含投予神經激肽1 (NK-1)受體拮抗劑組合止痛藥。此揭露亦關於一種包含局部麻醉劑、NK-1受體拮抗劑、和遞送載具( delivery vehicle) 的醫藥組成物。
疼痛由國際疼痛研究協會(IASP)定義為與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情感體驗，或用這種損傷來描述(Classification of Chronic Pain, 2nd Ed., Eds. Merkskey & Bogduk, IASP Press, 1994)。一般認為有效的疼痛治療方式是提供疼痛緩解(relief of pain)並有最小的不良和/或非所欲副作用的方式。急性疼痛的治療，諸如手術後的術後疼痛，是積極研究的領域。確實，現在認為有效術後疼痛治療是外科患者總體護理(overall care)的必要組分。
手術後疼痛(其在本質上可以是傷害感受性)一般是由於組織創傷引起的炎症(例如，由於手術切口、解剖或燒傷)或直接的神經受傷(例如，神經橫切、拉伸、或壓迫)。對於幾乎每位正接受手術的患者以及治療或護理正接受手術程序或從手術程序中恢復患者的醫護人員而言，緩解疼痛至關重要。術前，患者最常提出的一個問題涉及到他們在手術後會體驗的疼痛程度(Vadivelu, N.,Yale J. of Biology and Medicine 83 (2010), p. 11-25)。有效的止痛對於確保患者舒適、鼓勵早期移動、促進患者早日離開醫療機構(例如醫院、門診設施等)、以及對於提供增進的恢復時間至關重要。術後疼痛的有效治療也可以減少慢性疼痛症候群(諸如神經病性疼痛)的發作/發生和/或抑鬱症(depression)的發展。有效術後疼痛管理的額外優點包括較少的肺部和心臟併發症以及減少的深靜脈血栓形成風險(Ramsay, M.,Proc (Bayl Univ Med Centr) .2000 Jul;13 (3):244-247)。相反地，疼痛控制不足可能導致發病率(morbidity)或死亡率增加(Sharrock NE, et al.,Anesth Analg. 1995 Feb;80 (2):242-8)。
不幸的是，儘管在過去的十年中與疼痛的生理學有關的知識已顯著增加，但在臨床實踐中所產生的影響卻未能效仿。即使在數十年來對疼痛的生理學和心理學的理解上取得了進步，疼痛療法的主要手段之一仍然是使用類鴨片藥(opioids)。類鴨片藥雖然是有效的止痛劑，但類鴨片藥也帶有許多非所欲副作用，僅舉幾例，諸如鎮靜、呼吸抑制、噁心和嘔吐、低血壓、心動過緩、成癮的風險。
一種用於提供局部、有效、長效疼痛緩解，特別是諸如手術後疼痛的急性疼痛的途徑是利用持續釋放或延長釋放系統。許多因素會影響有效藥物遞送系統的設計，且某些類的藥物(諸如局部麻醉劑)通常被視為持續時間相對較短以致它們最常僅在相對較輕微或中等的程序中使用。仍然需要持久、有效、便於投予之治療術後疼痛的方法，及可以克服與使用類鴨片藥相關的一些缺點之治療術後疼痛的方法。本案方法滿足了這些和其他需求。
NK-1受體拮抗劑是一類已知用於治療與癌症化學療法有關的噁心和嘔吐的化合物。他們未能在各種臨床疼痛狀態的臨床試驗中顯示療效。本案顯示，與單獨使用個別活性劑或以其他方式使用相同組合相比，以特定方式組合使用NK-1受體拮抗劑和止痛藥可以更顯著減少手術後疼痛。
以下描述和說明的以下方面及其實施態樣旨為示例性和說明性，而非限制範圍。
一方面，提供了一種醫藥組成物，其包含止痛藥、NK-1受體拮抗劑、和遞送載具。
在一種實施態樣中，提供了一種醫藥組成物，其包含局部麻醉劑、NK-1受體拮抗劑、和遞送載具。
在一種實施態樣中，提供了一種醫藥組成物，其包含消炎劑、NK-1受體拮抗劑、和遞送載具。
在一種實施態樣中，提供了一種醫藥組成物，其包含非類固醇抗發炎藥(NSAID)、NK-1受體拮抗劑、和遞送載具。在一種實施態樣中，提供了一種醫藥組成物，其包含非類固醇抗發炎藥(NSAID)、NK-1受體拮抗劑、局部麻醉劑、和遞送載具。
在一種實施態樣中，提供了一種醫藥組成物，其包含類固醇抗發炎藥、NK-1受體拮抗劑、局部麻醉劑、和遞送載具。
在一種實施態樣中，提供了一種醫藥組成物，其包含止痛劑(analgesic agent)、NK-1受體拮抗劑、和遞送載具。
在一些實施態樣中，提供了一種醫藥組成物，其包含NK-1受體拮抗劑、局部麻醉劑、和類固醇。在一些實施態樣中，提供了一種醫藥組成物，其包含NK-1受體拮抗劑、局部麻醉劑、和止痛劑。
在一些實施態樣中，局部麻醉劑是卡因類型麻醉劑(caine type anesthetic)。在一些實施態樣中，局部麻醉劑選自布比卡因(bupivacaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、左布比卡因(levobupivacaine)、待布卡因(dibucaine)、馬比佛卡因(mepivacaine)、普羅卡因(procaine)、利多卡因、和丁卡因所組成群組。在一些實施態樣中，局部麻醉劑是布比卡因或羅哌卡因。
在一些實施態樣中，局部麻醉劑是布比卡因。
在一些實施態樣中，局部麻醉劑是羅哌卡因。
在一些實施態樣中，NSAID選自特氟索(diflunisal)、吲哚美辛、托美汀、舒林達酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、克多羅多克(ketorolac)、雙氯芬酸、萘丁美酮(nabumetone)、伊布洛芬、右旋伊布洛芬(dexibuprofen)、萘普生(naproxen)、芬諾普芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、和伐地考昔(valdecoxib)所組成群組。
在一些實施態樣中，NSAID是美洛昔康。
在一些實施態樣中，類固醇抗發炎藥選自21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、貝克每松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯強體松(chloroprednisone)、倍氯松(clobetasol)、可洛貝他松(clobetasone)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質酮、可體松、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去氫氧地塞米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松 21-乙酸鹽、地塞米松 21-磷酸二鈉鹽、二氟拉松酯(diflorasone)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、甘草次酸(enoxolone)、地夫可特(fluazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、乙酸氟輕松(fluocinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、氟可丁丁酯(fluocortin butyl)、氟考龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氟培龍(fluperolone acetate)、乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氟強的松龍(fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸鹵倍他松(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、乙酸氟哌啶醇(halopredone acetate)、氫可他酯(hydrocortamate)、氫化可體松(hydrocortisone)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥松(medrysone)、甲強體松(meprednisone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松龍 25-二乙基胺基-乙酸鹽、潑尼松龍磷酸鈉、強體松、潑尼松龍戊酸酯(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己苯曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)及其組合所組成群組。
在一些實施態樣中，止痛劑選自辣椒素類(包括辣椒素、二氫辣椒素、去甲二氫辣椒素(nordihydrocapsaicin)、高辣椒素(homocapsaicin)、高二氫辣椒素(homodihydrocapsaicin)和天竺葵酸香蘭基醯胺(nonivamide)及其組合)所組成群組。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑選自阿瑞匹坦(aprepitant)、羅拉匹坦(rolapitant)、奈妥匹坦(netupitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、維替匹坦(vestipitant)、奧維匹坦順丁烯二酸鹽(orvepitant maleate)、卡索匹坦(casopitant)、依洛匹坦(ezlopitant)、司洛匹坦(serlopitant)、貝非匹坦(befetupitant)、和馬羅匹坦(maropitant)所組成群組、或其醫藥上可接受的鹽類。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。
在一些實施態樣中，組成物包含布比卡因和阿瑞匹坦。
在一些實施態樣中，組成物以組成物重量的自約0.1 wt%至1wt%、或自約0.25 wt%至30 wt%、或自約0.1 wt%至10 wt%、或自約1 wt%至5 wt%、或自約0.25 wt%至3.5 wt%、或自2 wt%至5 wt%、或自約0.5 wt%至4%、或自約0.1 wt%至5wt%變化的量包含局部麻醉劑。
在一些實施態樣中，組成物以組成物重量的自約0.001 wt%至30 wt%、或自約0.25 wt%至10 wt%、或自約0.01 wt%至10 wt%、或自約0.1 wt%至5 wt%、或自約 0.1 wt%至3.5 wt%、或自0.1 wt%至2 wt%、或自約0.0.1 wt%至1%、或自約0.01 wt%至2 wt%變化的量包含NK-1受體拮抗劑。
在一些實施態樣中，局部麻醉劑:NK-1受體拮抗劑的重量比範圍在自約100:1至1:1、100:1至4:1、100:1至10:1、75:1至1:1、75:1至4:1、75:1至10:1、50:1至1:1、50:1至4:1、50:1至10:1、25:1至1:1、25:1至4:1、25:1至10:1、10:1至1:1。
在一種實施態樣中，組成物包含布比卡因和阿瑞匹坦，其中布比卡因:阿瑞匹坦的重量比範圍在自約100:1至1:1、100:1至4:1、100:1至10:1、75:1至1:1、75:1至4:1、75:1至10:1、50:1至1:1、50:1至4:1、50:1至10:1、25:1至1:1、25:1至4:1、25:1至10:1、10:1至1:1。
在一種實施態樣中，組成物包含羅哌卡因和阿瑞匹坦。
在一種實施態樣中，組成物包含羅哌卡因和阿瑞匹坦，其中羅哌卡因:阿瑞匹坦的重量比範圍在自約100:1至1:1、100:1至4:1、100:1至10:1、75:1至1:1、75:1至4:1、75:1至10:1、50:1至1:1、50:1至4:1、50:1至10:1、25:1至1:1、25:1至4:1、25:1至10:1、10:1至1:1。
在一種實施態樣中，組成物以組成物重量的自約0.001至10 wt%、0.25至0.75 wt%、0.25至2.5 wt%、0.25至3.5 wt%、0.25至5 wt%、1至5 wt%、1至3.5 wt%、1至3.0 wt%、2至3 wt%、2.1至2.9 wt%、2.2至2.8 wt%、2.3至2.7 wt%、2.4至2.6 wt%、或2.25至2.75 wt%變化的量包含卡因類型局部麻醉劑。
在另一實施態樣中，組成物另外包含NK-1受體拮抗劑，其中NK-1受體拮抗劑以組成物重量的自約0.001 wt%至30 wt%、或自約0.25 wt%至10 wt%、或自約0.01 wt%至10 wt%、或自約0.1 wt%至5 wt%、或自約   0.1 wt%至3.5 wt%、或自0.1 wt%至2 wt%、或自約    0.0.1 wt%至1%、或自約0.01 wt%至2 wt%範圍的量存在。
在又一實施態樣中，組成物另外包含NSAID，其中醯胺類型局部麻醉劑:NSAID的重量比範圍在自約10:1至50:1、15:1至50:1、20:1至50:1、25:1至50:1、15:1至45:1、20:1至45:1、25:1至45:1、30:1至45:1、20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1、或30:1至35:1。在另一實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑:NSAID的比是約10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、或60:1。在另一實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑為卡因類別。
在一種實施態樣中，組成物包含布比卡因和美洛昔康，其中布比卡因:美洛昔康的比範圍在自約10:1至50:1、15:1至50:1、20:1至50:1、25:1至50:1、15:1至45:1、20:1至45:1、25:1至45:1、30:1至45:1、20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1、或30:1至35:1。在另一實施態樣中，布比卡因:美洛昔康康的比是約20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、或60:1。
在一種實施態樣中，組成物以組成物的高於約0.01 wt%、組成物的高於約0.1 wt%、或高於約0.25 wt%、或介於約0.01-10 wt%、或介於約0.01-7.5 wt%、或介於約0.01-5.0 wt%、或介於約0.01-3.5 wt%的量另外包含NSAID。
在另一實施態樣中，組成物另外包含NSAID，較佳美洛昔康，其中NSAID以組成物重量的自約0.005至0.006 wt%、0.005至0.007 wt%、0.005至0.008 wt%、0.005至0.009 wt%、0.005至1 wt%、0.005至0.75 wt%、0.005至0.5 wt%、0.005至0.25 wt%、0.005至0.125 wt%、0.01至1 wt%、0.01至0.75 wt%、0.01至0.5 wt%、0.01至0.25 wt%、0.01至0.125 wt%、0.020至0.100 wt%、0.030至0.100 wt%、0.040至0.100 wt%、0.050至0.090 wt%、0.060至0.080 wt%、0.070至0.080 wt%範圍的量存在。
在復另一實施態樣中，組成物另外包含以組成物重量的高於0.001 wt%且低於1 wt%、低於0.5 wt%、低於0.1 wt%、低於0.08 wt%、低於0.5 wt%、或低於0.1 wt%的量存在的美洛昔康。
在一種實施態樣中，組成物是水系溶液(aqueous based solution)。
在一種實施態樣中，組成物是可注射。
在另一實施態樣中，組成物適合作為肌內注射劑、透皮地、外用地、作為皮下注射劑、作為神經周圍注射劑或向傷口投予。
在一種實施態樣中，遞送載具是持續釋放(sustained-release)遞送載具。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具是聚合物組成物(polymeric composition)、脂質體組成物、微球組成物、非聚合物組成物或可植入裝置。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具不是微球組成物。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具不是脂質體組成物。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具不是非聚合物組成物。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具不是可植入裝置。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具不是聚合物組成物。
在一種實施態樣中，遞送載具不是持續釋放載具。在另一實施態樣中，遞送載具是立即釋放載具。在又另一實施態樣中，在約15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或2小時時間段內，有至少約80%的麻醉劑和NK-1受體拮抗劑從遞送載具釋放。在復另一實施態樣中，麻醉劑和NK-1受體拮抗劑的釋放是在37℃的體外溶出測試中測定。
在一種實施態樣中，當使用黏度計在25℃下測量黏度時，組成物具有的黏度小於150,000 mPa-s。在另一實施態樣中，當使用黏度計在25℃下測量黏度時，組成物具有的黏度小於100,000 mPa-s。在一種實施態樣中，當使用黏度計在25℃下測量黏度時，組成物具有的黏度小於50,000 mPa-s。在復另一實施態樣中，當使用黏度計在  25℃下測量黏度時，組成物具有的黏度範圍在自約1,000 mPa-s至150,000 mPa-s。在一些實施態樣中，黏度計是錐板黏度計(cone and plate viscometer)。
在復另一實施態樣中，持續釋放遞送載具是選自小單層囊泡(small unilamellar vesicle，SUV)、大單層囊泡(large unilamellar vesicle，LUV)、多層囊泡(multi-lamellar vesicle，MLV)、和多囊泡脂質體(multivesicular liposome，MVL)所組成群組的脂質體。
在一種實施態樣中，卡因類型局部麻醉劑被包困在脂質體的水性空間或脂質體的脂質層中。
在一種實施態樣中，NK-1受體拮抗劑被包困在脂質體的水性空間或脂質體的脂質層中。
在又另一種實施態樣中，持續釋放遞送載具是生物可蝕或生物可降解聚合物所構成的微球。
在一種實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑和NK-1受體拮抗劑被包困在微球中。
在一種實施態樣中，可植入裝置是具有包含卡因類型局部麻醉劑和NK-1受體拮抗劑的貯存器的滲透泵。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具是包含蔗糖乙酸酯異丁酸酯的非聚合物製劑。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具是呈包含聚合物的半固體聚合物製劑形式的聚合物製劑。
在一種實施態樣中，聚合物是生物可蝕或生物可降解聚合物。
在復另一實施態樣中，聚合物製劑原位形成植入物或儲庫(depot)。
在又另一實施態樣中，聚合物選自聚乳交酯(polylactide)、聚乙交酯(polyglycolide)、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己酸內酯、聚-3-羥基丁酸酯和聚原酸酯所組成群組。
在另一實施態樣中，持續釋放遞送載具是呈包含聚原酸酯之半固體聚合物製劑形式之聚合物製劑(polymeric formulation)。
在與前述實施態樣中之任一或多者相關的另一實施態樣中，組成物是半固體或固體組成物。
在一種實施態樣中，遞送載具是持續釋放遞送載具。在一種實施態樣中，持續釋放載具是聚合物載具或製劑。
在另一實施態樣中，持續釋放載具是包含生物可蝕或生物可降解聚合物之固體或半固體載具。
在一實施態樣中，生物可降解或生物可蝕之聚合物製劑包含選自聚乳交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己酸內酯、聚-3-羥基丁酸酯或聚原酸酯所組成群組的聚合物。
在一種實施態樣中，聚原酸酯選自以下文闡述之式I、II、III和IV表示的聚原酸酯。
在與前述相關的復一特定實施態樣中，聚原酸酯以式I表示。
在替代的實施態樣中，持續釋放載具不包含聚乳交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己酸內酯、聚-3-羥基丁酸酯或聚原酸酯。在另一實施態樣中，持續釋放載具不包含聚原酸酯。在又另一實施態樣中，持續釋放載具不包含以式I、II、III或IV表示的聚原酸酯。在又另一實施態樣中，持續釋放載具不包含以式I表示的聚原酸酯。
在復一額外的實施態樣中，組成物或遞送載具另外包含溶劑。溶劑本質上可以是質子的或非質子的。在一種實施態樣中，組成物包含作為遞送載具的聚原酸酯和溶劑。
在另一實施態樣中，持續釋放遞送載具選自微球(microsphere)、微粒(microparticle)、和均質或非均質基質儲庫所組成群組。在一種實施態樣中，微球、微粒或儲庫載具是生物可降解或生物可蝕之載具。
在另一實施態樣中，持續釋放遞送載具是脂質體製劑或脂質系(lipid-based)製劑。
在另一實施態樣中，持續釋放製劑是聚合物系(polymeric-based)固體或半固體植入物，其中局部麻醉劑和NK-1受體拮抗劑分散在聚合物系植入物中。在一種實施態樣中，植入物是呈縫線或釘書釘形式的固體聚合物系載具。
在特定實施態樣中，在投予後，組成物有效地提供可測量血漿濃度的卡因類型局部麻醉劑和/或NK-1受體拮抗劑長約3天或長達約5天或長達約7天或長達約10天的時間段、或約1天至約3天、約1天至約5天、約1天至約7天、約3天至約5天、約3天至約7天、或約5天至約10天的時間段。在一種實施態樣中，在投予後，組成物有效地提供可測量血漿濃度的卡因類型局部麻醉劑和/或NK-1受體拮抗劑約1天至約3天、約1天至約5天、約1天至約7天、約1天至約10天、約1天至約12天、約1天至約13天、或約1天至約14天的時間段。在另一實施態樣中，卡因類型局部麻醉劑和/或NK-1受體拮抗劑的血漿濃度是藉由LC/MS/MS(液相色譜法/串聯式質譜法)測得。
在特定實施態樣中，組成物有效地從該組成物中釋放出大部分的卡因類型麻醉劑和NK-1受體拮抗劑二者，使得約80重量%或更多的卡因類型麻醉劑和/或NK-1受體拮抗劑在投予或起始體外藥物釋放實驗(例如，如實施例5中所述)後，在體內或體外，於長達約3天或長達約5天或長達約7天或長達約10天的時間段中釋放，或釋放約1天至約3天、約1天至約5天、約1天至約7天或約5天至約10天、約2天至約5天、約3天至約5天、或約4天至約5天、約2天至約4天、約3天至約4天、或約3天、約4天或約5天。
在一種實施態樣中，組成物是協同組成物，其中卡因類型麻醉劑和NK-1受體拮抗劑的組合釋放提供了大於藉由獨立地添加卡因類型麻醉劑和NK-1受體拮抗劑的相加效果(additive effect)所提供的緩解疼痛水準的協同緩解疼痛水準。在另一實施態樣中，組成物提供長於從獨立地添加卡因類型麻醉劑和NK-1受體拮抗劑的相加效果所得持續時間的緩解疼痛持續時間。
在一種實施態樣中，組成物是包含布比卡因和阿瑞匹坦的協同組成物，其中布比卡因:阿瑞匹坦的重量比範圍在自約1:100至100:1、20:1至1:20、1:5至5:1、1:1至15:1、或1:1至1:15。在復另一實施態樣中，將包含布比卡因和阿瑞匹坦的協同組成物投予至對象提供了大於藉由獨立地投予布比卡因和阿瑞匹坦的相加效果所提供的緩解疼痛的協同緩解疼痛水準。在另一實施態樣中，對象是術後患者。在另一實施態樣中，對象是術中患者。在一些實施態樣中，對象是要接受手術的患者。
在一種實施態樣中，組成物是包含羅哌卡因和阿瑞匹坦的協同組成物，其中羅哌卡因:阿瑞匹坦的重量比範圍在自約1:100至100:1、20:1至1:20、1:5至5:1、1:1至15:1、或1:1至1:15。
在復另一實施態樣中，將包含羅哌卡因和阿瑞匹坦的協同組成物投予至對象提供了大於藉由獨立地投予羅哌卡因和阿瑞匹坦的相加效果所提供的緩解疼痛的協同緩解疼痛水準。在另一實施態樣中，對象是術後患者。在另一實施態樣中，對象是術中患者。在一些實施態樣中，對象是要接受手術的患者。
在一些實施態樣中，遞送載具包含聚原酸酯、包含三酸甘油酯減黏劑和極性非質子溶劑的溶劑，其中聚原酸酯可混溶以形成單相。三酸甘油酯減黏劑包含三個各獨立地包含介於1-7個碳原子的脂肪酸基團，其在本文中也稱為‘短鏈’ 三酸甘油酯。在另一實施態樣中，遞送載具另外包含二羧酸。
在一種實施態樣中，三酸甘油酯減黏劑是三乙酸甘油酯(也稱為三醋精、1,2,3-三乙醯氧基丙烷、或甘油三乙酸酯)。
在一種實施態樣中，極性非質子溶劑是在室溫具有大於25重量%的溶劑在水中水溶性的有機溶劑。
在一種實施態樣中，極性非質子溶劑具有大於約2德拜(D)的偶極矩。
在一種實施態樣中，極性非質子溶劑選自醯胺、醚、酮、和亞碸所組成群組的類別。
在另一實施態樣中，極性非質子溶劑是選自二甲基亞碸和癸基甲基亞碸所組成群組的亞碸。
在復另一實施態樣中，極性非質子溶劑是選自2-吡咯烷酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、和二甲基乙醯胺所組成群組的醯胺。
在一種實施態樣中，極性非質子溶劑是選自異山梨醇二甲醚和四氫呋喃的醚。
在一種實施態樣中，極性非質子溶劑是選自丙酮和甲乙酮所組成群組的酮。
在一種實施態樣中，極性非質子溶劑是選自酯-己內酯和丁內酯所組成群組的內酯。
在一種實施態樣中，極性非質子溶劑是醇的酯，碳酸丙烯酯(4-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-酮)。
在一種實施態樣中，極性非質子溶劑是1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮。
在一種實施態樣中，極性非質子溶劑是二甲基亞碸(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基乙醯胺(DMAC)。
在一種實施態樣中，極性非質子溶劑是二甲基亞碸(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
在一種實施態樣中，極性非質子溶劑是二甲基亞碸(DMSO)。
在一種實施態樣中，二羧酸是馬來酸。
在一種實施態樣中，聚原酸酯是以式I所示結構表示的聚原酸酯，
Figure 02_image001
其中：R*是甲基、乙基、丙基、或丁基，n是重複單元的數目並且是範圍自5至400的整數，並且在各次單元中的A是R1 或R3 。
在一種實施態樣中，R*是乙基。
在一種實施態樣中，A對應於R1 ，其中R1 是
Figure 02_image003
或
Figure 02_image005
其中p和q各獨立地為範圍自約1至20的整數，各R5 獨立地為氫或C1-4 烷基；且R6 為：
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
其中s是自0至10的整數；t是自2至30的整數；並且R7 是氫或C1-4 烷基。在另一實施態樣中，R7 是C1、C2、C3、或C4烷基。在特定實施態樣中，R7 是H。在又另一實施態樣中，R1 次單元是含α-羥基酸的次單元。在另一實施態樣中，p和q各獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、和20。在復另一實施態樣中，R5 獨立地為氫、或C1、C2、C3、或C4烷基。
在一種實施態樣中，A對應於R3 ，其中R3 是：
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
且x是範圍自1到100的整數。在另一實施態樣中，x選自0、1、2、3、4、和5；y是範圍自2到30的整數；且R8 是氫或C1-4 烷基。在又另一實施態樣中，R8 為C1、C2、C3或C4烷基。在另一實施態樣中，R8 是H。
在一種實施態樣中，聚原酸酯為其中A是R1 或R3 者，其中R1 是
Figure 02_image015
或
Figure 02_image017
， 其中，在任一重覆單元中，p和q各獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、和20，其中p的平均數或p和q之和(p + q)的平均數介於約1和7間；x和s各獨立地是範圍自0到10的整數；且t和y各獨立地是範圍自2到30的整數。在另一實施態樣中，在R1 的任一重覆單元中，p和q之和為1、2、3、4、5、6或7。在復另一實施態樣中，R5 是H。
在一種實施態樣中，A是R1 或R3 ，其中R1 是
Figure 02_image019
或
Figure 02_image021
且在R1 的任一重覆單元中，p和q各獨立地為範圍自約1至20、約1至15、或約1至10的整數，其中p的平均數或p和q之和(即p + q)的平均數介於約1和7間。在另一實施態樣中，x 和s 各獨立地範圍在自0至約7或自1至約5。在又另一實施態樣中，t和y各獨立地範圍在自2至10。
在一種實施態樣中，R5 是氫或甲基。
在一種實施態樣中，s和x各獨立地選自1、2、3、4、5、6、7和8。在另一實施態樣中，s是2。在又另一實施態樣中，x是2。
在一種實施態樣中，聚原酸酯包含3,9-二乙基-3,9-2,4,8,10-四氧雜螺[5.5]十一烷-3,9-二基和A的交替殘基：
Figure 02_image023
， 其中A如上所述。
在與遞送系統中聚原酸酯相關的一種特定實施態樣中，聚原酸酯具有的分子量範圍在自約2,500道爾頓至10,000道爾頓。
在一種與遞送系統相關的實施態樣中，聚原酸酯以式I所示結構表示且量在範圍為組成物重量的自約5至95 wt%、65至75 wt%、60至70 wt%、50至70 wt%、20至70 wt%、50至65 wt%、或55至65 wt%。在另一實施態樣中，以式I所示結構表示的聚原酸酯的量為組成物重量的約40百分比、45百分比、50百分比、55百分比、60百分比、65百分比、或70百分比。
在一種與遞送系統相關的實施態樣中，三酸甘油酯減黏劑存在量在範圍為組成物的自約1 wt%至   50 wt%、1 wt%至45 wt%、1 wt%至40 wt%、1 wt%至35 wt%、1 wt%至25 wt%、1 wt%至20 wt%、1 wt%至15 wt%、1 wt%至10 wt%、或約1 wt%至5 wt%。
在一種與遞送系統相關的實施態樣中，非質子溶劑存在量在範圍為組成物的自約1 wt%至50 wt%、  1 wt%至45 wt%、1 wt%至40 wt%、1 wt%至35 wt%、1 wt%至25 wt%、1 wt%至20 wt%、1 wt%至15 wt%、1 wt%至  10 wt%、或約1 wt%至5 wt%。
在一種與遞送系統相關的實施態樣中，二羧酸存在量在範圍為組成物重量的自約0.01至0.5 wt%、0.02至0.4 wt%、0.03至0.3 wt%、0.04至0.2 wt%、0.04至0.15 wt%、0.05至0.15 wt%、0.02至0.08 wt%、0.03至0.07 wt%、0.04至0.06 wt%、0.1至0.2 wt%、0.125至0.175 wt%、或0.14至0.16 wt%。在與遞送系統相關的另一實施態樣中，二羧酸存在量在範圍為組成物重量的自約0.01 wt%至0.6 wt%、0.01 wt%至0.05 wt%、0.05 wt%至0.6 wt%、 0.01 wt%至0.15 wt%、0.05 wt%至0.15 wt%、0.01 wt%、0.02 wt%、0.03 wt%、0.04 wt%、0.050 wt%、0.060 wt%、0.070 wt%、0.080 wt%、0.090 wt%、0.100 wt%、0.125 wt%、0.150 wt%、0.175 wt%、0.2 wt%、0.3 wt%、0.4 wt%、0.5 wt%、或0.6wt%。
在具體實施態樣中，組成物作為神經傳導阻滯(nerve block)投予，以於有此需要的對象中治療疼痛病症(painful condition)。
在另外的具體實施態樣中，組成物作為神經傳導阻滯投予而作為疼痛病症的預防性治療，諸如在手術前投予以於有此需要的對象中治療手術後疼痛。
在另一方面，提供了一種治療手術後疼痛的方法，其包含對有此需要的對象投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑組合止痛藥。手術後疼痛可以是神經病性和/或傷害感受性(nociceptive)疼痛。在一些實施態樣中，手術後疼痛不包含神經病性疼痛。在一些實施態樣中，手術後疼痛是傷害感受性疼痛。
止痛藥是指用於治療疼痛的活性劑。用於治療疼痛的活性劑選自局部麻醉劑、類鴨片藥、非類固醇抗發炎藥(NSAID)、類固醇、止痛劑、抗驚厥藥、血清素和正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、乙醯胺酚、和三環類抗抑鬱劑。止痛藥可以包含多於一種活性劑。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和止痛藥同時投予，其中NK-1受體拮抗劑和止痛藥包含在單一醫藥組成物中或在分開/不同的醫藥組成物中。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和止痛藥依序投予，其中NK-1受體拮抗劑先投予而止痛藥次之或反向亦然。此種依序投予可能在時間上很近或很遠。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和止痛藥二者都在手術前投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和止痛藥二者都在手術期間投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和止痛藥二者都在手術後投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和止痛藥中之一者在手術前投予而另一者在手術後投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑是在手術前投予而止痛藥是在手術後投予。在一些實施態樣中，止痛藥是在手術前投予而NK-1受體拮抗劑是在手術後投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑是是在手術前投予而止痛藥是在手術期間投予。在一些實施態樣中，止痛藥是在手術前投予而NK-1受體拮抗劑是在手術期間投予。
在一些實施態樣中，治療手術後疼痛的方法包含對有此需要患者投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑組合上選自局部麻醉劑、類鴨片藥、NSAID、抗驚厥藥、SNRI、乙醯胺酚、和三環類抗抑鬱劑的止痛藥。在一些實施態樣中，治療手術後疼痛的方法包含對有此需要患者投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑組合上局部麻醉劑。在一些實施態樣中，治療手術後疼痛的方法包含對有此需要患者投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑組合上選自局部麻醉劑、類鴨片藥、NSAID、類固醇、止痛劑、抗驚厥藥、SNRI、乙醯胺酚、和三環類抗抑鬱劑的兩種止痛藥。在一些實施態樣中，治療手術後疼痛的方法包含對有此需要患者投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑組合上局部麻醉劑和NSAID。在一些實施態樣中，治療手術後疼痛的方法包含對有此需要患者投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑組合上局部麻醉劑和類固醇。在一些實施態樣中，治療手術後疼痛的方法包含對有此需要患者投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑組合上局部麻醉劑和止痛劑。在一些實施態樣中，治療手術後疼痛的方法包含對有此需要患者投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑組合上和類鴨片藥。在一些實施態樣中，治療手術後疼痛的方法包含對有此需要患者投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑組合上乙醯胺酚。在一些實施態樣中，治療手術後疼痛的方法包含對有此需要患者投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑組合上乙醯胺酚和類鴨片藥。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑全身地投予，其中投予可經由腸內投予(藥物透過胃腸道吸收)或腸胃外投予(通常是注射、輸注、或植入)發生。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑為局部地投予，諸如到傷口部位中。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑經由選自皮下注射、肌內注射、靜脈內注射、腹膜內注射、心內注射、關節內注射和海綿體內注射的注射投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑經由靜脈注射投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑經由肌肉注射投予。
在一些實施態樣中，止痛藥為全身地投予，其中投予可經由腸內投予(藥物透過胃腸道吸收)或腸胃外投予(通常是注射、輸注、或植入)發生。在一些實施態樣中，止痛藥局部地投予，諸如到傷口部位中。在一些實施態樣中，止痛藥經由選自皮下注射、肌內注射、靜脈內注射、腹膜內注射、心內注射、關節內注射和海綿體內注射的注射投予。在一些實施態樣中，止痛藥經由靜脈注射投予。在一些實施態樣中，止痛藥經由肌肉注射投予。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑選自阿瑞匹坦、羅拉匹坦、奈妥匹坦、拉奈匹坦、維替匹坦、奧維匹坦順丁烯二酸鹽、卡索匹坦、依洛匹坦、司洛匹坦、福沙匹坦、貝非匹坦、和馬羅匹坦、或其醫藥上可接受的鹽類所組成群組。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。
在一些實施態樣中，局部麻醉劑選自布比卡因、羅哌卡因、左布比卡因、待布卡因、馬比佛卡因、普羅卡因、利多卡因、和丁卡因所組成群組。在一些實施態樣中，局部麻醉劑是布比卡因或羅哌卡因。在一些實施態樣中，局部麻醉劑是布比卡因。在一些實施態樣中，局部麻醉劑是羅哌卡因。
在一些實施態樣中，NSAID選自特氟索、吲哚美辛、托美汀、舒林達酸、依托度酸、克多羅多克、雙氯芬酸、萘丁美酮、伊布洛芬、右旋伊布洛芬、萘普生、芬諾普芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、屈昔康、氯諾昔康、伊索昔康、塞來昔布、羅非昔布、和伐地考昔所組成群組。在一具體實施態樣中，NSAID是美洛昔康。
在一些實施態樣中，類固醇選自21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、貝克每松、倍他米松、布地奈德、氯強體松、倍氯松、可洛貝他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質酮、可體松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去氫氧地塞米松、地塞米松、地塞米松 21-乙酸鹽、地塞米松 21-磷酸二鈉鹽、二氟拉松酯、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、地夫可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、乙酸氟輕松、氟欣諾能、氟可丁丁酯、氟考龍、氟米龍、乙酸氟培龍、乙酸氟潑尼定、氟強的松龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他松、鹵米松、乙酸氟哌啶醇、氫可他酯、氫化可體松、依碳酸氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥松、甲強體松、甲基普賴蘇濃、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍 25-二乙基胺基-乙酸鹽、潑尼松龍磷酸鈉、強體松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、去炎松、曲安奈德、苯曲安奈德、己苯曲安奈德及其組合所組成群組。
在一些實施態樣中，止痛劑選自辣椒素類(包括辣椒素、二氫辣椒素、去甲二氫辣椒素、高辣椒素、高二氫辣椒素和天竺葵酸香蘭基醯胺及其組合)所組成群組。
現在將在下文中更全面地描述各個方面。然而，此等方面可以以許多不同的形式來體現，並且不應被解釋為限於在此闡述的實施態樣；而是這些實施態樣的提供是為了使本揭露徹底和完整，並且將其範圍完全傳達給本技術領域具有通常知識者。 I. 定義
當本說明書中所使用時，單數形式“(a)”、“一(an)”、和“該(the)”包括複數個指示物，除非上下文另行明確指出。因此，例如，提及“聚合物”包括單一聚合物以及兩個或更多個相同或不同的聚合物，提及“賦形劑”包括單一賦形劑以及兩個或更多個相同或不同的賦形劑等。
在提供值的範圍的情況下，意圖將介於該範圍的上限和下限間或在所稱範圍中的任何其他所稱值或中間值都含括在本揭露內。例如，如果稱範圍是1 µm至8 µm，則意圖也明確揭示了2 µm、3 µm、4 µm、5 µm、6 µm、和7 µm，以及大於或等於1 µm的值的範圍，及小於或等於8 µm的值的範圍。如本文所用，術語“約”意指被修飾的值的±5%、±10%、或±20%。
術語“乳液(emulsion)”或“乳液製劑”是指呈液滴形式的兩種不可混溶液體的膠態分散體，其直徑通常介於10納米至100微米間。如果連續相是水溶液，則乳液用符號O/W(水包油)表示；如果連續相是油，則用W/O(油包水)表示。乳液的其他實例，諸如O/W/O (油包水包油)包括分散在連續油相中的水性液滴中所含的油滴。
“物理穩定”乳液將滿足USP ＜729＞中的規範，該規範定義了通用限值：(1)不超過500 nm或0.5μm的平均液滴尺寸和(2)大直徑脂肪小球(fat globule)族群，以在5℃或室溫儲存指定的時間段後大於5μm脂肪的體積加權百分數表示(PFAT5)不超過0.05%。另外，物理穩定的乳液在5℃或室溫儲存指定的時間段後，將沒有可見的NK-1受體拮抗劑晶體。當以4X至10X的放大倍率觀察下看見的話，晶體被視為可見。如果乳液符合USP ＜729＞的規範，並且在5℃或室溫儲存等於或至少1週、2週、4週、1個月、2個月、6個月、1年或2年的時間段後NK-1受體拮抗劑不是可見，則該乳液為物理穩定。
本揭露的“化學穩定”乳液是其中活性成分(即，被遞送的藥物)的濃度在至少1個月適當儲存條件下的變化不超過約20%的乳液。在某些實施態樣中，本發明乳液中NK-1受體拮抗劑的濃度在至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18、或24個月適當儲存條件下的變化不超過約5%、10%、15%或20%。
在一個實例中，本揭露的穩定乳液組成物在廣寬的溫度範圍(例如-20℃至40℃)下是穩定的。本揭露的組成物可以儲存在約5℃至約25℃。
“乳化劑”是指阻止可注射乳液分離成個別的油相和水相的化合物。有用於本揭露的乳化劑通常(1)與本揭露的穩定乳液的其他組成分相容，(2)不干擾乳液中所含藥物的穩定性或療效，(3)穩定且不會在製備中變質，並且(4)無毒。
合適的乳化劑包括但不限於丙二醇單脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物、脂肪醇硫酸酯的鹽、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油醚的酯、油和蠟系乳化劑、甘油單硬脂酸酯、甘油脫水山梨糖醇脂肪酸酯和磷脂。
“磷脂”是指甘油的三酯，其中二級醇和初級醇中一者被脂肪酸酯化，而另一個初級醇被磷酸基酯化。有用於本發明的示例性磷脂包括但不限於磷脂醯膽鹼(phosphatidyl chlorine)、卵磷脂(磷酸化的二醯基甘油酯的膽鹼酯的混合物)、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、具有約4至約22個碳原子，並且更一般是自約10至約18個碳原子和不同程度的飽和度的磷脂酸。磷脂可以具有任何組合的脂肪酸作為其脂肪醯基側鏈，例如，磷脂可以具有飽和脂肪酸(諸如癸酸、月桂酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸(C20飽和脂肪酸)；二十二酸鈉；或不飽和脂肪酸(諸如肉荳蔻油酸、棕櫚油酸、油酸、亞油酸鈉、α-次亞麻油酸、花生四烯酸鈉、二十碳五烯酸)等。磷脂上的兩個脂肪醯基殘基可以是相同的，或者它們可以是不同的脂肪酸。藥物遞送組成物的磷脂組分可以是單一磷脂或幾種磷脂的混合物。對於所選的投予途徑而言，磷脂應為可接受者。
於一方面，本發明中用作乳化劑的磷脂是天然來源的天然發生磷脂。例如，天然發生的卵磷脂是硬脂酸、棕櫚酸和油酸的二酸甘油酯(其連接到磷酸的膽鹼酯)的混合物，通常稱為磷脂醯膽鹼，並且可以從多種來源獲得，諸如從雞蛋和大豆。大豆卵磷脂和雞蛋卵磷脂(包括這些化合物的氫化形式)已在多種組成物中表徵，並且一般被認為是安全的、具有組合的乳化和增溶性質、並且比大多數合成表面活性劑更快地分解為無害物質。
術語“卵磷脂”包括丙酮不溶性磷脂的複雜混合物，其中磷脂醯膽鹼是重要的組分。術語卵磷脂還用作磷脂醯膽鹼的同義詞。有用的卵磷脂包括但不限於蛋黃衍生、雞蛋衍生、大豆衍生和玉米衍生的卵磷脂。在一些實施態樣中，乳化劑是卵磷脂，諸如蛋黃衍生的卵磷脂。術語雞蛋卵磷脂和蛋黃衍生的卵磷脂在全文中可互換使用。本文所述的組成物較佳包含卵磷脂作為乳化劑。
在本揭露的乳液中，按重量計，磷脂的量可以在範圍約10 wt/wt%至約20 wt/wt%、11 wt/wt%至19 wt/wt%、11 wt/wt%至15 wt/wt%、12 wt/wt%至13 wt/wt%、13 wt/wt%至14 wt/wt%、13 wt/wt%至20 wt/wt%、或12 wt/wt%至18 wt/wt%內。在某些實施態樣中，乳液中的磷脂的濃度，按重量計，為約11 wt/wt%、12 wt/wt%、12.5 wt/wt%、13 wt/wt%、13.5 wt/wt%、14 wt/wt%、14.5 wt/wt%、或15 wt/wt%。
“油”是指礦物、蔬菜、動物、必需或合成來源的有機液體，包括例如脂族或蠟系烴、芳族烴或混合的脂族和芳族烴。
如本文所用，術語“緩衝液”或“經緩衝”是指既包含弱酸又包含其共軛鹼的溶液，其pH值在加入酸或鹼後僅輕微改變。如本文所用，短語“緩衝劑(buffering agent)”意指於溶液中包含彼會提供經緩衝溶液的物種。緩衝液是本領域眾所周知的並且容易獲得。根據本文所述的方法和組成物使用的緩衝液包括但不限於磷酸鹽、檸檬酸鹽、Tris、碳酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、硼酸鹽、MES、Bis-Tris、ADA、aces、PIPES、MOPSO、Bis-Tri Propane、BES、MOPS、TES、HEPES、DIPSO、MOBS、TAPSO、Trizma、HEPPSO、POPSO、TEA、EPPS、Tricine、Gly-Gly、Bicine、GEPBS、TAPS、AMPD、TABS、AMPSO、CHES、CAPSO、AMP、CAPS、和CABS。
術語“治療劑”描述了具有生物學活性的任何天然或合成化合物。“治療有效量”是指當投予到動物或對象以治療或預防疾患、病症(condition)或疾病時足以起到治療該疾患、病症或疾病的量。
提及某個特徵或實體時的術語“實質上”是指顯著程度或幾乎完全(即，達到85%或更大的程度)的所提及特徵或實體。
在本文中可互換使用的“生物可蝕”、“生物可蝕性”和“生物可降解”是指藉著生物環境的作用(包括活生物體的作用，且最值得注意的是在生理pH和溫度下的作用)，聚合物的降解、分解或消化。例如，聚原酸酯的生物蝕解的主要機制是在聚原酸酯的單元間和內的聯結的水解。
“易水解的聚合物”，諸如聚原酸酯，是指能夠通過與水分子反應而降解、分解或消化的聚合物。這樣的聚合物在聚合物中含有可水解基團。易水解的聚合物的實例可包括但不限於本文所述的聚合物和U.S.專利號4,079,038、4,093,709、4,131,648、4,138,344、4,180,646、4,304,767、4,957,998、4,946,931、5,968,543、6,613,335、和8,252,304和U.S.專利公開號2007/0265329中所述的那些，其等均藉由引用彼等整體併入本文。
在聚合物(諸如聚原酸酯)的上下文中，“分子量”是指聚合物的標稱平均分子量，通常藉尺寸排阻色譜法、光散射技術或、速度測定。分子量可以表示為數目平均分子量或重量平均分子量。除非另行說明，否則本文中所有提及的分子量均指重量平均分子量。分子量測定(數目平均和重量平均二者)，都可以使用凝膠滲透色譜法或其他液相色譜技術來測量。也可以使用其他測量分子量值的方法，諸如測量依數性質(例如，凝固點下降、沸點上升、或滲透壓)以測定數目平均分子量或使用光散射技術、超離心或黏度測定法來測定重量平均分子量。本發明的聚合物通常是多分散的(即，聚合物的數目平均分子量和重量平均分子量不相等)、具有低的多分散性值，諸如小於約3.0、小於約2.75、小於約2.25、小於約1.5、小於約1.03。
“半固體”表示在中等應力下為可流動之材料的機械物理狀態。半固體材料一般在37℃時具有的黏度為介於約1,000和3,000,000 cps(mPa・s)間，尤其是在37℃時具有的黏度為介於約1,000和50,000 cps(mPa・s)間。可以使用帶有CPA-44PSYZ杯的布魯克菲爾德(Brookfield)黏度計DV-II Pro並在37℃測量來測量黏度。小於8,000 cP (mPa・s)的製劑的黏度測量值是在使用CPA-40Z錠子下測量的，並且該系統可以使用1,000cps矽油Brookfield黏度標準品進行驗證。高於8,000 cP (mPa・s)的製劑的黏度測量值可以使用CPA-52Z錠子評估，並使用30,000cps矽油Brookfield黏度標准標準化。
“活性劑”或“活性組成分”是指產生有益或有用結果的任何化合物或化合物的混合物。活性劑與諸如載具(vehicle)、載體(carrier)、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑和其他配製助劑的組分，以及包封或其他保護性組分區別開。活性劑的實例是醫藥劑、農業劑或美容劑。
“小分子”是具有的分子量小於約900道爾頓的分子，通常是藥物。
“局部麻醉劑”是造成可逆的局部麻醉的藥物，一般用於誘導疼痛感的缺乏。
本文使用的“卡因”類型藥物是指鹼性的胺基類型局部麻醉劑，諸如布比卡因、左布比卡因、羅哌卡因、依替卡因、利多卡因、馬比佛卡因、丙胺卡因、丁卡因等。
“醫藥上可接受的鹽類”表示具有至少一個適合鹽形成的基團的藥物的鹽形式，其對患者沒有顯著的有害毒理效果。醫藥上可接受的鹽類包括藉由與無機酸、有機酸、鹼性胺基酸或酸性胺基酸(取決於藥物中官能基團的性質)反應製備的鹽。合適的醫藥上可接受的鹽類包括酸加成鹽，其可以例如藉由將鹼性藥物的溶液與能夠形成鹼性藥物的醫藥上可接受的鹽類形式的酸的溶液混合而形成(諸如鹽酸、碘酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、硫酸等)。用於鹼性藥物的通常陰離子(當呈質子化形式時)包括氯離子、硫酸根、溴離子、甲磺酸根、馬來酸根、檸檬酸根和磷酸根。醫藥上可接受的鹽類形式合適地於例如Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use , Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002; P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds找到。
“有機酸”是具有至少一個羧酸基的有機分子，其一般具有小於約300道爾頓的分子量。有機酸可具有2個或更多個羧酸基，例如2、3或4個羧酸基。有機酸可以是脂族或芳族，並且可以視需要含有額外的非鹼性取代基，諸如羥基、酯、鹵基等。脂族有機酸也可包含一個或多個不飽和元素，例如雙鍵或三鍵。示例性的有機酸包括乙醇酸、丙酸、丁酸、戊酸、苯甲酸、乙醯基水楊酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、水楊酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸等。
本文所用的有機酸的莫耳百分比(也表示為mol%)為相對於相應的含胺基藥物的莫耳量。例如，包含100毫莫耳的含胺基藥物(諸如羅哌卡因)和10毫莫耳的有機酸的組成物含有10莫耳百分比的有機酸。
“聚原酸酯-相容性”在聚原酸酯性質的一個特定方面是指賦形劑或添加劑的下述性質：當賦形劑或添加劑與聚原酸酯混合時，形成單相並且不會造成聚原酸酯的任何物理或化學變化。
“治療有效量”意指當投予到動物以治療疾病時足以起到治療疾病效果的量。
疾病的“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括防止疾病在可能易患該疾病但尚未經驗或未展現該疾病症狀(symptom)的動物中發生(預防性治療)、抑制該疾病(減慢或阻止其發展)、緩解疾病的症狀或副作用(包括姑息治療)、以及緩解疾病(造成疾病消退)。
“視需要(optional)”或“視需要(optionally)”意指隨後描述的情形可能發生或可能不發生，因此該描述包括發生情形的情況和未發生情形的情況。
提及某個特徵或實體時的術語“實質上”是指顯著程度或幾乎完全(即，達到85%或更大的程度)的所提及特徵或實體。
術語“約”，特別是提及給定的數量，意在涵蓋偏差正負五個百分比。 II. 包含止痛藥和NK-1受體拮抗劑的醫藥組成物
一方面，提供了組成物，其包含局部麻醉劑、NK-1受體拮抗劑、和遞送載具。在另一方面，提供了組成物，其包含局部麻醉劑、NK-1受體拮抗劑、NSAID、和遞送載具。在另一方面，提供了組成物，其包含NK-1受體拮抗劑、NSAID、和遞送載具。 A. 局部麻醉劑
組成物包含卡因類型的局部麻醉劑。屬於此類別的局部麻醉劑包括布比卡因、左布比卡因、待布卡因、馬比佛卡因、普羅卡因、利多卡因、丁卡因、羅哌卡因等。這些化合物是具有pKb值在範圍自5.8至6.4的鹼性醯胺。即，該等藥物含有可質子化的三級胺官能基團。例如，羅哌卡因、利多卡因、和布比卡因的pKa值分別為8.1、7.7和8.1。醯胺類型藥物以其中性、鹼形式或呈彼等的相應酸加成鹽、或呈二種形式的混合物提供於組成物中。
在一種實施態樣中，卡因類型局部麻醉劑以其游離鹼形式添加到組成物中。卡因類型麻醉劑可採外消旋混合物(racemic mixture)的形式提供，即含有等量的R和S對映異構體(enantiomer)，或者可採單一對映異構體提供，或是可採對映異構體的不等量混合物提供，其中一種對映異構體是過量。
在一種特定實施態樣中，組成物包含布比卡因作為局部麻醉劑。在另一實施態樣中，組成物包含羅哌卡因作為活性劑。
在復一或多個額外的實施態樣中，組成物包含上述卡因類型局部麻醉劑中的任何一或多者，例如左布比卡因、待布卡因、馬比佛卡因、普羅卡因、利多卡因、丁卡因等。在又另一實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑選自布比卡因、羅哌卡因、左布比卡因、待布卡因、馬比佛卡因、普羅卡因、利多卡因、和丁卡因所組成群組。
除了包含卡因類型局部麻醉劑和NK-1受體拮抗劑(如下所述)外，組成物也可包含一種或多種額外的活性劑。
卡因類型局部麻醉劑溶解或分散到本文提供的組成物中。組成物中卡因局部麻醉劑的濃度可在自約0.1 wt%至1 wt%、0.1 wt%至10 wt%、0.25 wt%至0.75 wt%、0.25 wt%至2.5 wt%、0.25 wt%至3.5 wt%、0.25 wt%至5 wt%、1.5 wt%至5 wt%、1.5 wt%至3.5 wt%、1.5 wt%至3.0 wt%、2 wt%至3 wt%、2.1 wt%至2.9 wt%、2.2 wt%至2.8 wt%、2.3 wt%至2.7 wt%、2.4 wt%至2.6 wt%、2.25 wt%至2.75 wt%、1 wt%至30 wt%、1 wt%至10 wt%、10 wt%至20 wt%、1 wt%至5 wt%、2 wt%至5 wt%、2 wt%至4 wt%、2 wt%至3 wt%、10 wt%至15 wt%、或15 wt%至20 wt%變化且可為約0.25 wt%、0.5 wt%、0.751 wt%、1.1 wt%、1.2 wt%、1.3 wt%、1.4 wt%、1.5 wt%、1.6 wt%、1.7 wt%、1.8 wt%、1.9 wt%、2 wt%、2.1 wt%、2.2 wt%、2.3 wt%、2.4 wt%、2.5 wt%、2.6 wt%、2.7 wt%、2.8 wt%、2.9 wt%、3 wt%、3.1 wt%、3.2 wt%、3.3 wt%、3.4 wt%、3.5 wt%、3.6 wt%、3.7 wt%、3.8 wt%、3.9 wt%、4 wt%、4.1 wt%、4.2 wt%、4.3 wt%、4.4 wt%、4.5 wt%、4.6 wt%、4.7 wt%、4.8 wt%、4.9 wt%、5 wt%、5 wt%、5.1 wt%、5.2 wt%、5.3 wt%、5.4 wt%、5.5 wt%、5.6 wt%、5.7 wt%、5.8 wt%、5.9 wt%、6 wt%、6.1 wt%、6.2 wt%、6.3 wt%、6.4 wt%、6.5 wt%、6.6 wt%、6.7 wt%、6.8 wt%、6.9 wt%、7 wt%、7.1 wt%、7.2 wt%、7.3 wt%、7.4 wt%、7.5 wt%、7.6 wt%、7.7 wt%、7.8 wt%、7.9 wt%、8 wt%、8.1 wt%、8.2 wt%、8.3 wt%、8.4 wt%、8.5 wt%、8.6 wt%、8.7 wt%、8.8 wt%、8.9 wt%、9 wt%、9.1 wt%、9.2 wt%、9.3 wt%、9.4 wt%、9.5 wt%、9.6 wt%、9.7 wt%、9.8 wt%、9.9 wt%、10 wt% 、11 wt%、11.1 wt%、11.2 wt%、11.3 wt%、11.4 wt%、11.5 wt%、11.6 wt%、11.7 wt%、11.8 wt%、11.9 wt%、12 wt%、12.1 wt%、12.2 wt%、12.3 wt%、12.4 wt%、12.5 wt%、12.6 wt%、12.7 wt%、12.8 wt%、12.9 wt%、13 wt%、13.1 wt%、13.2 wt%、13.3 wt%、13.4 wt%、13.5 wt%、13.6 wt%、13.7 wt%、13.8 wt%、13.9 wt%、14 wt%、14.1 wt%、14.2 wt%、14.3 wt%、14.4 wt%、14.5 wt%、14.6 wt%、14.7 wt%、14.8 wt%、14.9wt%、15 wt%、15 wt%、15.1 wt%、15.2 wt%、15.3 wt%、15.4 wt%、5.5 wt%、15.6 wt%、15.7 wt%、15.8 wt%、15.9 wt%、16 wt%、16.1 wt%、16.2 wt%、16.3 wt%、16.4 wt%、16.5 wt%、16.6 wt%、16.7 wt%、16.8 wt%、16.9 wt%、17 wt%、17.1 wt%、17.2 wt%、17.3 wt%、17.4 wt%、17.5 wt%、17.6 wt%、17.7 wt%、17.8 wt%、17.9 wt%、18 wt%、18.1 wt%、18.2 wt%、18.3 wt%、18.4 wt%、18.5 wt%、18.6 wt%、18.7 wt%、18.8 wt%、18.9 wt%、19 wt%、19.1 wt%、19.2 wt%、19.3 wt%、19.4 wt%、19.5 wt%、19.6 wt%、19.7 wt%、19.8 wt%、19.9 wt%、20 wt%、21 wt%、22 wt%、23 wt%、24 wt%、25 wt%、26 wt%、27 wt%、28 wt%、29 wt%和30 wt%。
在一種實施態樣中，卡因類型局部麻醉劑以介於約0.01 wt%和約7.5 wt%間存在於組成物中。在另一實施態樣中，卡因類型局部麻醉劑以介於約0.1 wt%和約7.5 wt%間、或介於約0.1 wt%和約5.5 wt%間、或介於約0.25 wt%和約5.2 wt%間、或介於約0.25 wt%和約5.0 wt%間存在於組成物中。 B. NK-1受體拮抗劑和NSAID
用於本文描述的醫藥組成物中的合適NK-1受體拮抗劑包括RP 67580 ((3aR,7aR)-八氫-2-[1-亞胺基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-7,7-二苯基-4H-異吲哚))、WIN 51078 (17-β-羥基-17-α-乙炔基-5-α-雄固烷並[3,2-b]嘧啶並[1,2-a]苯並咪唑)、l-733,060 (((2S,3S)-3-[[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-苯基哌啶鹽酸鹽)、l-703,606 (順式-2-(二苯基甲基)-N-([2-碘苯基]甲基)-1-氮雜雙環(2.2.2)辛-3-胺)、MDL 105,212 ((R)-1-[2-[3-(3,4-二氯苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)-吡咯烷-3-基]-乙基]-4-苯基哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽)、司洛匹坦、馬羅匹坦、拮抗劑D、阿瑞匹坦、福沙匹坦、R116301、CGP49823、CP-96345、CP-99994、GR-203040、MDL-103392、l-760735、SDZ-NKT-343、諾皮它鈦(nolpitanitium) (SR-140333)、AV608、羅拉匹坦、SCH 900978、AV608、GSK424887 (GlaxoSmithKline)、GSK206136 (GlaxoSmithKline)、GR-205171、CP-99994、TAK 637 ((S)-7-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-9-甲基-5-對甲苯基-8,9,10,11-四氫-7H-1,7,11a-三氮雜-環辛[b]萘-6,12-二酮)、LY303870 ([(R)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙醯胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙醯基)胺基]丙烷])、LY686017 ((2-氯-苯基)-{2-[5-吡啶-4-基-1-(3,5-雙三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮)、E-6006、卡索匹坦/GW679769 ((2R,4S)-4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺)、維替匹坦、奧維匹坦、和奧維匹坦順丁烯二酸鹽、貝非匹坦、奈妥匹坦、依洛匹坦、CP-122721、MPC-4505 (Myriad Genetics, Inc.)、CP-122721 (Pfizer, Inc.)、CJ-1 2,255 (Pfizer, Inc.)、SRR 240600 (Sanofi-Aventis)、或TA-5538 (Tanabe Seiyaku Co.)，包括所有的其醫藥上可接受的鹽類。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑選自阿瑞匹坦、羅拉匹坦、奈妥匹坦、拉奈匹坦、維替匹坦、奧維匹坦順丁烯二酸鹽、卡索匹坦、依洛匹坦、司洛匹坦、貝非匹坦、和馬羅匹坦、或其醫藥上可接受的鹽類。在一種實施態樣中，NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。
NK-1受體拮抗劑溶解或分散到本文提供的組成物中。組成物中NK-1受體拮抗劑的濃度可在自約0.01 wt%至1 wt%、0.01 wt%至5 wt%、0.01 wt%至10 wt%、0.1 wt%至1 wt%、0.1 wt%至2.5 wt%、0.1 wt%至5 wt%、0.2 wt%至1 wt%、0.2 wt%至2 wt%、0.2 wt%至3.5 wt%、0.2 wt%至5 wt%、2.1 wt%至2.9 wt%、2.2 wt%至2.8 wt%、2.3 wt%至2.7 wt%、2.4 wt%至2.6 wt%、2.25 wt%至2.75 wt%、1 wt%至30 wt%、1 wt%至10 wt%、10 wt%至20 wt%、1 wt%至5 wt%、2 wt%至5 wt%、2 wt%至4 wt%、2 wt%至3 wt%、10 wt%至15 wt%、或15 wt%至20 wt%變化且可為約0.0 1wt%、0.02 wt%、0.03 wt%、0.04 wt%、0.05 wt%、0.06 wt%、0.07 wt%、0.08 wt%、0.09 wt%、0.1 wt%、0.1 wt%0.2 wt%、0.3 wt%、0.4 wt%、0.5 wt%、0.6 wt%、0.7 wt%、0.8 wt%、0.9 wt%、1 wt%、1.1 wt%、1.2 wt%、1.3 wt%、1.4 wt%、1.5 wt%、1.6 wt%、1.7 wt%、1.8 wt%、1.9 wt%、2 wt%、2.1 wt%、2.2 wt%、2.3 wt%、2.4 wt%、2.5 wt%、2.6 wt%、2.7 wt%、2.8 wt%、2.9 wt%、3 wt%、3.1 wt%、3.2 wt%、3.3 wt%、3.4 wt%、3.5 wt%、3.6 wt%、3.7 wt%、3.8 wt%、3.9 wt%、4 wt%、4.1 wt%、4.2 wt%、4.3 wt%、4.4 wt%、4.5 wt%、4.6 wt%、4.7 wt%、4.8 wt%、4.9 wt%、5 wt%、5.1 wt%、5.2 wt%、5.3 wt%、5.4 wt%、5.5 wt%、5.6 wt%、5.7 wt%、5.8 wt%、5.9 wt%、6 wt%、6.1 wt%、6.2 wt%、6.3 wt%、6.4 wt%、6.5 wt%、6.6 wt%、6.7 wt%、6.8 wt%、6.9 wt%、7 wt%、7.1 wt%、7.2 wt%、7.3 wt%、7.4 wt%、7.5 wt%、7.6 wt%、7.7 wt%、7.8 wt%、7.9 wt%、8 wt%、8.1 wt%、8.2 wt%、8.3 wt%、8.4 wt%、8.5 wt%、8.6 wt%、8.7 wt%、8.8 wt%、8.9 wt%、9 wt%、9.1 wt%、9.2 wt%、9.3 wt%、9.4 wt%、9.5 wt%、9.6 wt%、9.7 wt%、9.8 wt%、9.9 wt%、10 wt%。
在一種實施態樣中，NK-1受體拮抗劑以高於0.001百分比且小於5 wt%、小於2.5 wt%、小於1 wt%、小於0.5 wt%百分比、小於或小於0.3 wt%的量存在於組成物中。
在一種實施態樣中，組成物包含卡因類型局部麻醉劑及NK-1受體拮抗劑，局部麻醉劑:NK-1受體拮抗劑的重量比範圍在自約100:1至1:1、100:1至2.5:1、100:1至7.5:1、100:1至10:1、100:1至1:100、75:1至1:1、75:1至2.5:1、75:1至7.5:1、75:1至10:1、75:1至1:75、50:1至1:1、50:1至2.5:1、50:1至7.5:1、50:1至10:1、50:1至1:50、25:1至1:1、25:1至2.5:1、25:1至7.5:1、25:1至10:1、25:1至1:25、10:1至1:1、10:1至2.5:1、10:1至7.5:1、10:1至10:1、10:1至1:10。在特定實施態樣中，卡因類型局部麻醉劑是布比卡因而NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。在替代的特定實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑是羅哌卡因而NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。
NSAID選自特氟索、吲哚美辛、托美汀、舒林達酸、依托度酸、克多羅多克、雙氯芬酸、萘丁美酮、伊布洛芬、右旋伊布洛芬、萘普生、芬諾普芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、屈昔康、氯諾昔康、伊索昔康、塞來昔布、羅非昔布、和伐地考昔所組成群組。在一些實施態樣中，NSAID是美洛昔康。
組成物中NSAID的濃度可在自約0.01 wt%至10 wt%、0.01 wt%至5 wt%、0.01 wt%至3 wt%、0.01 wt%至1 wt%、0.10 wt%至10 wt%、0.1 wt%至5 wt%、0.1 wt%至3 wt%、0.1 wt%至1 wt%變化，且可為約0.01 wt%、0.011 wt%、0.012 wt%、0.013 wt%、0.014 wt%、0.015 wt%、0.016 wt%、0.017 wt%、0.018 wt%、0.019 wt%、0.02 wt%、0.021 wt%、0.022 wt%、0.023 wt%、0.024 wt%、0.025 wt%、0.026 wt%、0.027 wt%、0.028 wt%、0.029 wt%、0.030 wt%、0.031 wt%、0.032 wt%、0.033 wt%、0.034 wt%、0.035 wt%、0.036 wt%、0.037 wt%、0.038 wt%、0.039 wt%、0.040 wt%、0.041 wt%、    0.042 wt%、0.043 wt%、0.044 wt%、0.045 wt%、0.046 wt%、0.047 wt%、0.048 wt%、0.049 wt%、0.05 wt%、0.051 wt%、0.052 wt%、0.053 wt%、0.054 wt%、0.055 wt%、0.056 wt%、0.057 wt%、0.058 wt%、0.059 wt%、0.06 wt%、0.061 wt%、0.062 wt%、0.063 wt%、0.064 wt%、0.065 wt%、0.066 wt%、0.067 wt%、0.068 wt%、0.069 wt%、0.07 wt%、0.071 wt%、0.072 wt%、0.073 wt%、0.074 wt%、0.075 wt%、0.076 wt%、0.077 wt%、0.078 wt%、0.079 wt%、0.08 wt%、0.081 wt%、0.082 wt%、0.083 wt%、0.084 wt%、0.085 wt%、0.086 wt%、0.087 wt%、0.088 wt%、0.089 wt%、0.09 wt%、0.091 wt%、0.092 wt%、0.093 wt%、0.094 wt%、0.095 wt%、0.096 wt%、0.097 wt%、0.098 wt%、0.099 wt%、     0.1 wt%、0.11 wt%、0.12 wt%、0.13 wt%、0.14 wt%、0.15 wt%、0.16 wt%、0.17 wt%、0.18 wt%、0.19 wt%、0.2 wt%、0.21 wt%、0.22 wt%、0.23 wt%、0.24 wt%、0.25 wt%、0.26 wt%、0.27 wt%、0.28 wt%、0.29 wt%、0.30 wt%、0.31 wt%、0.32 wt%、0.33 wt%、0.34 wt%、0.35 wt%、0.36 wt%、0.37 wt%、0.38 wt%、0.39 wt%、0.40 wt%、0.41 wt%、0.42 wt%、0.43 wt%、0.44 wt%、0.45 wt%、0.46 wt%、0.47 wt%、0.48 wt%、0.49wt%、  0.5 wt%、0.51 wt%、0.52 wt%、0.53 wt%、0.54 wt%、0.55 wt%、0.56 wt%、0.57 wt%、0.58 wt%、0.59 wt%、0.6 wt%、0.61 wt%、0.62 wt%、0.63 wt%、0.64 wt%、0.65 wt%、0.66 wt%、0.67 wt%、0.68 wt%、0.69wt%、  0.7 wt%、0.71 wt%、0.72 wt%、0.73 wt%、0.74 wt%、0.75 wt%、0.76 wt%、0.77 wt%、0.78 wt%、0.79 wt%、0.8 wt%、0.81 wt%、0.82 wt%、0.83 wt%、0.84 wt%、0.85 wt%、0.86 wt%、0.87 wt%、0.88 wt%、0.89 wt%、0.9 wt%、0.91 wt%、0.92 wt%、0.93 wt%、0.94 wt%、0.95 wt%、0.96 wt%、0.97 wt%、0.98 wt%、0.99 wt%、1.0 wt%、1.01 wt%、1.02 wt%、1.03 wt%、1.04 wt%、1.05 wt%、1.06 wt%、1.07 wt%、1.08 wt%、1.09 wt%、  1.1 wt%、1.11 wt%、1.12 wt%、1.13 wt%、1.14 wt%、1.15 wt%、1.16 wt%、1.17 wt%、1.18 wt%、1.19 wt%、1.2 wt%、1.21 wt%、1.22 wt%、1.23 wt%、1.24 wt%、1.25 wt%、1.26 wt%、1.27 wt%、1.28 wt%、1.29 wt%、1.30 wt%、1.31 wt%、1.32 wt%、1.33 wt%、1.34 wt%、1.35 wt%、1.36 wt%、1.37 wt%、1.38 wt%、1.39 wt%、1.40 wt%、1.41 wt%、1.42 wt%、1.43 wt%、1.44 wt%、1.45 wt%、1.46 wt%、1.47 wt%、1.48 wt%、1.49 wt%、  1.5 wt%、1.51 wt%、1.52 wt%、1.53 wt%、1.54 wt%、1.55 wt%、1.56 wt%、1.57 wt%、1.58 wt%、1.59 wt%、1.6 wt%、1.61 wt%、1.62 wt%、1.63 wt%、1.64 wt%、1.65 wt%、1.66 wt%、1.67 wt%、1.68 wt%、1.69 wt%、1.7 wt%、1.71 wt%、1.72 wt%、1.73 wt%、1.74 wt%、1.75 wt%、1.76 wt%、1.77 wt%、1.78 wt%、1.79 wt%、 1.8 wt%、1.81 wt%、1.82 wt%、1.83 wt%、1.84 wt%、1.85 wt%、1.86 wt%、1.87 wt%、1.88 wt%、1.89 wt%、 1.9 wt%、1.91 wt%、1.92 wt%、1.93 wt%、1.94 wt%、1.95 wt%、1.96 wt%、1.97 wt%、1.98 wt%、1.99 wt%、2.00 wt%、2.01 wt%、2.02 wt%、2.03 wt%、2.04 wt%、2.05 wt%、2.06 wt%、2.07 wt%、2.08 wt%、2.09 wt%、2.1 wt%、2.11 wt%、2.12 wt%、2.13 wt%、2.14 wt%、2.15 wt%、2.16 wt%、2.17 wt%、2.18 wt%、2.19 wt%、2.20 wt%、2.21 wt%、2.22 wt%、2.23 wt%、2.24 wt%、2.25 wt%、2.26 wt%、2.27 wt%、2.28 wt%、2.29 wt%、2.30 wt%、2.31 wt%、2.32 wt%、2.33 wt%、2.34 wt%、2.35 wt%、2.36 wt%、2.37 wt%、2.38 wt%、2.39 wt%、2.40 wt%、2.41 wt%、2.42 wt%、2.43 wt%、2.44 wt%、2.45 wt%、2.46 wt%、2.47 wt%、2.48 wt%、2.49 wt%、2.5 wt%、2.51 wt%、2.52 wt%、2.53 wt%、2.54 wt%、2.55 wt%、2.56 wt%、2.57 wt%、2.58 wt%、2.59 wt%、2.6 wt%、2.61 wt%、2.62 wt%、2.63 wt%、2.64 wt%、2.65 wt%、2.66 wt%、2.67 wt%、2.68 wt%、2.69 wt%、 2.7 wt%、2.71 wt%、2.72 wt%、2.73 wt%、2.74 wt%、2.75 wt%、2.76 wt%、2.77 wt%、2.78 wt%、2.79 wt%、 2.8 wt%、2.81 wt%、2.82 wt%、2.83 wt%、2.84 wt%、2.85 wt%、2.86 wt%、2.87 wt%、2.88 wt%、2.89 wt%、2.9 wt%、2.91 wt%、2.92 wt%、2.93 wt%、2.94 wt%、2.95 wt%、2.96 wt%、2.97 wt%、2.98 wt%、2.99 wt%、 3.0 wt%、3.01 wt%、3.02 wt%、3.03 wt%、3.04 wt%、3.05 wt%、3.06 wt%、3.07 wt%、3.08 wt%、3.09 wt%、3.1 wt%、3.11 wt%、3.12 wt%、3.13 wt%、3.14 wt%、3.15 wt%、3.16 wt%、3.17 wt%、3.18 wt%、3.19 wt%、3.20 wt%、3.21 wt%、3.22 wt%、3.23 wt%、3.24 wt%、3.25 wt%、3.26 wt%、3.27 wt%、3.28 wt%、3.29 wt%、3.30 wt%、3.31 wt%、3.32 wt%、3.33 wt%、3.34 wt%、3.35 wt%、3.36 wt%、3.37 wt%、3.38 wt%、3.39 wt%、3.40 wt%、3.41 wt%、3.42 wt%、3.43 wt%、3.44 wt%、3.45 wt%、3.46 wt%、3.47 wt%、3.48 wt%、3.49 wt%、3.5 wt%、3.51 wt%、3.52 wt%、3.53 wt%、3.54 wt%、3.55 wt%、3.56 wt%、3.57 wt%、3.58 wt%、3.59 wt%、 3.6 wt%、3.61 wt%、3.62 wt%、3.63 wt%、3.64 wt%、3.65 wt%、3.66 wt%、3.67 wt%、3.68 wt%、3.69 wt%、 3.7 wt%、3.71 wt%、3.72 wt%、3.73 wt%、3.74 wt%、3.75 wt%、3.76 wt%、3.77 wt%、3.78 wt%、3.79 wt%、 3.8 wt%、3.81 wt%、3.82 wt%、3.83 wt%、3.84 wt%、3.85 wt%、3.86 wt%、3.87 wt%、3.88 wt%、3.89 wt%、 3.9 wt%、3.91 wt%、3.92 wt%、3.93 wt%、3.94 wt%、3.95 wt%、3.96 wt%、3.97 wt%、3.98 wt%、3.99 wt%、 4.0 wt%、4.25 wt%、4.5 wt%、4.75 wt%、5.0 wt%、  5.25 wt%、5.5 wt%、5.75 wt%、6.0 wt%、6.25 wt%、  6.5 wt%、6.75 wt%、7.0 wt%、7.25 wt%、7.5 wt%、  7.75 wt%、8.0 wt%、8.25 wt%、8.5 wt%、8.75 wt%、  9.0 wt%、9.25 wt%、9.5 wt%、9.75 wt%、或10.0 wt%。 C. 遞送載具
組成物額外包含遞送載具。在一種實施態樣中，遞送載具是一種持續釋放的載具，且示例性的載具包括聚合物製劑、脂質體、微球、可植入裝置或非聚合物製劑。現在將描述這些載具的實例。1. 脂質體
脂質體是由排列成球形雙層的脂質所構成的小囊泡。脂質體通常分為小單層囊泡(SUV)、大單層囊泡(LUV)、多層囊泡(MLV)、或多囊泡脂質體(MVL)。根據定義，SUV和LUV僅具有一層雙層，而MLV包含許多同心雙層(參見，例如Stryer, Biochemistry, 2d Edition, W.H. Freeman & Co., p. 213 (1981))。MVL首先由Kim等人(Biochim, Biophys. Acta, 728:339-348, 1983)報導，並且每個粒子包含多重、非同心的水室(參見USPN 6,132,766和8,182,835，藉由引用彼等整體併入本文)。
適用於本發明組成物的脂質體包括主要由形成囊泡的脂質所構成的脂質體。形成囊泡的脂質可以在水中自發形成雙層囊泡，以磷脂為例。脂質體也可包括併入到脂質雙層中的其他脂質，例如膽固醇，其以疏水部分與雙層膜的內部疏水區域接觸，並且頭部基團部分朝向雙層膜的外部、極性表面取向。
形成囊泡的脂質可具有兩條烴鏈(通常為醯基鏈)，和一個頭基(其為極性或非極性)。有各種合成的形成囊泡的脂質和天然發生的形成囊泡的脂質，包括磷脂，諸如磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂酸、磷脂醯肌醇和鞘磷脂，其中兩個烴鏈通常為介於約14-22個碳原子的長度，並且具有不同程度的不飽和度。其醯基鏈具有不同飽和度的上述脂質和磷脂可商購獲得或根據公開的方法製備。其他合適的脂質包括醣脂和類固醇，例如膽固醇。
在一種實施態樣中，選擇形成囊泡的脂質以達到特定程度的流動性或剛度、以控制脂質體在血清中的穩定性、及以控制被包困在脂質體中(試)劑的釋放速率。脂質體可藉由各種技術製備(參見，例如Szoka, F., Jr., et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980); U.S. Pat. No. 5,631,018)。應當理解，亦考慮非脂質體的脂質系遞送載具，例如微胞(micelle)和乳液。
在一種實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑和烯醇酸NSAID被包困在脂質體的水性空間或脂質體的脂質層中。2. 微球 / 微粒 / 微膠囊 (microcapsule)
在另一實施態樣中，遞送載具是微球、微粒或微膠囊。已有描述採球形聚合物基質形式的微球具有相互連接的孔，其中併入了活性劑，例如在USPN 4,818,542中。由一種或多種其中併入或締結了活性劑的聚合物所構成的微粒可以從適於體內使用的可生物降解或不可生物降解的聚合物製成，該聚合物諸如聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚(丙烯醯胺)。微球或微粒可以作為原位形成儲庫的製劑的一部分或作為植入物的一部分投予。活性劑以受控方式從微球或微粒中釋放出來，以提供所欲的治療療效。在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具是生物可蝕或生物可降解聚合物所構成的微球。在另一實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑和烯醇酸NSAID被包困在微球中。3. 可植入裝置
具有貯存器(於該貯存器中含有和可控地釋放活性劑)的可植入裝置在醫學領域中是已知的。在一種實施態樣中，提供了一種滲透、機械、或機電裝置，用於植入和持續釋放活性劑。可植入裝置的實例在USPN 7,655,254；8,603,051；和8,603,076以及US公開號2003/0032947中有所闡述。4. 非聚合物製劑
遞送載具也可以採取非聚合物之醫藥上可接受的載體的形式。例如，非聚合物製劑可包含蔗糖乙酸酯異丁酸酯作為非聚物之醫藥上可接受的載體，和視需要的溶劑，諸如苄醇。非聚合物製劑可以是液體。此液體非聚合物製劑在投予後為對象提供持續的局部麻醉約24-36小時、36-48小時、48-60小時、60-72小時、3-4天或3-5天的時間段。在一種實施態樣中，遞送載具由介於約50-80重量%的蔗糖乙酸酯異丁酸酯和介於約5-25重量%的苄醇，替代地由介於55-75重量%的蔗糖乙酸酯異丁酸酯和介於約15-25重量%的苄醇，及補至100重量%的餘量活性劑所構成。在EP 1809329中描述了此種類型的示例性非聚合物製劑，其藉由引用彼之整體併入本文。
在一些實施態樣中，液體非聚合物載體是使用黏度計在37℃測量時具有約小於50,000 mPa-s的黏度的液體載體材料。替代地，當使用黏度計在37℃測量時，載體具有的黏度為小於約10,000 mPa-s。在另一實施態樣中，液體非聚合物載體是在37℃具有的黏度為約小於5,000 mPa-s的液體載體材料。在復另一實施態樣中，液體非聚合物載體是在37℃具有的黏度為約小於2,500 mPa-s的液體載體材料。
在另一實施態樣中，非聚合物製劑是水溶液。5. 聚合物製劑
作為持續釋放遞送載具的示例性聚合物製劑包括由生物可蝕或生物可降解聚合物所構成的那些。當載具由生物可蝕或生物可降解聚合物所構成時，它可以是固體或半固體載具。生物可蝕和/或生物可降解聚合物在本領域中是已知的，且包括但不限於聚乳交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己酸內酯、聚-3-羥基丁酸酯和聚原酸酯。半固體聚合物以玻璃狀或黏性液態存在。半固體聚合物通常顯示出低於室溫的玻璃轉化溫度(Tg)。低於Tg，可以認為半固體聚合物以玻璃態存在，而高於Tg，則可以認為聚原酸酯以液態存在。半固體聚原酸酯聚合物不是熱塑性聚合物。
在一種實施態樣中，選擇生物可蝕或生物可降解聚合物以提供某種降解或腐蝕速率，以達成烯醇酸類型NSAID和醯胺或苯胺化物類型麻醉劑的所欲釋放速率。遞送載具和活性劑可經配製成提供半固體或固體組成物。舉例來說，在一種實施態樣中，提供了由聚原酸酯所構成的半固體遞送載具，並且在本文中闡述了一些實例。在另一實施態樣中，聚合物遞送載具原位形成植入物或儲庫。
在另一實施態樣中，提供了由生物可降解或生物可蝕聚合物所構成的固體遞送載具，其中該固體載具為桿或盤的形式。桿或盤適合植入到患者中，且其中併入有活性劑的生物可降解或生物可蝕聚合物可經配製以調節(tailor)活性劑的釋放。例如，桿或盤可以由具有不同生物可降解速率的不同聚合物配製，或者可以使用不同分子量的聚合物，以及可以將添加劑或賦形劑添加到活性劑-聚合物基質中以調節(試)劑的釋放速率。桿或盤也可包括通常用於縫合線中的材料和/或能夠用於縫合線中的材料，包括上面註明的生物可降解聚合物，以及聚乙醇乳酸(polyglactin)和乙交酯與碳酸三亞甲基酯(TMC)的共聚物(聚甘醇碳酸(polyglyconate))。
在一種實施態樣中，遞送載具由聚原酸酯所構成。
有用於本文提供的組成物的聚原酸酯一般由自雙乙烯酮縮醛(diketene acetal)和二醇反應得到的交替殘基所構成，其中各相鄰雙乙烯酮縮醛對所衍生的殘基被經反應的二醇的殘基分開。聚原酸酯可包含含α-羥基酸的次單元，即衍生自α-羥基酸或其環狀二酯的次單元，諸如包含乙交酯、乳交酯、或其組合的次單元，即聚(乳交酯-共-乙交酯)，包括乳交酯比乙交酯的所有比例，例如75:25、65:35、50:50等。此等次單元也稱為潛在酸次單元；由於這些潛在酸次單元的末端羥基，它們也屬於本文所用的更廣義的“二醇”分類。可如，例如在U.S.專利號4,549,010和5,968,543中描述的那樣製備聚原酸酯。適合用於本文提供的組成物中的示例性聚原酸酯在U.S.專利號8,252,304中描述。
含α-羥基酸的次單元R1 的莫耳百分比一般範圍在總二醇組分(如下提供的R1 和R3 )的自0至20莫耳%。在一或多種實施態樣中，聚原酸酯製劑中含α-羥基酸的次單元的莫耳百分比為至少約0.01莫耳百分比。聚合物中含α-羥基酸的次單元的示例百分比為自約0至約50莫耳百分比、或自約0至約25莫耳百分比、或自約0.05至約30莫耳百分比、或自約0.1至約25莫耳百分比。例如，在一種實施態樣中，聚合物中含α-羥基酸的次單元的百分比為自約0至約50莫耳百分比。在另一實施態樣中，聚合物中含α-羥基酸的次單元的百分數為自約0至約30莫耳百分比。在復另一具體實施態樣中，聚合物中含α-羥基酸的次單元的百分比為自約0.05至約25莫耳百分比。在復另一實施態樣中，在聚合物中含有α-羥基酸的次單元的百分比為自約0.1至約25莫耳百分比、約0.1至約50莫耳百分比、約10至約40莫耳百分比、約5至約25莫耳百分比、約10至約25莫耳百分比、或約15至約25莫耳百分比。作為例示說明，含α-羥基酸的次單元的百分比可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、24、26、27、28、29或30莫耳百分比，包括位於由任一較低的莫耳百分比數目與任一較高的莫耳百分比數目組合所形成範圍中的任何和所有範圍。在一種實施態樣中，含α-羥基酸的次單元的百分比小於40莫耳百分比或小於30莫耳百分比。
更特別地，用於本文提供的組成物和遞送系統中的聚(原酸酯)藉由下式描述：
Figure 02_image025
其中：R*是C1-4 烷基(例如，C1、C2、C3、或C4烷基)，n是範圍自5至400的整數，並且在各次單元中的A是R1 或R3 。即，在式I的聚合物的任何單體單元
Figure 02_image027
中，A可以是R1 或R3 。
在特定實施態樣中，R*是乙基(即，C2烷基)。根據式I的次單元(其中R*是乙基)對應於由本文提供的二醇與3,9-二(亞乙基)-2,4,8,10-四氧雜螺[5.5]十一烷(DETOSU)反應而得到的次單元，其為具有以下結構的雙乙烯酮縮醛：
Figure 02_image029
。
參考式I，如前所述，A可以對應於R1 。R1 是
Figure 02_image031
或
Figure 02_image033
其中p和q各獨立地為範圍介於約1至20的整數，(例如，各獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、和20)，各R5 獨立地為氫或C1-4 烷基(例如，為H、或C1、C2、C3、或C4烷基)；且R6 為：
Figure 02_image035
或
Figure 02_image037
其中s是自0至10的整數(例如，選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；t是自2至30的整數；並且R7 是氫或C1-4 烷基(例如，為H、或C1、C2、C3、或C4烷基)。在一或多種特定實施態樣中，R7 是H。R1 次單元是含α-羥基酸的次單元，即衍生自α-羥基酸或其環狀二酯的次單元。
參考式I，A也可以對應於R3 ，其中R3 是：
Figure 02_image039
或
Figure 02_image041
且x是範圍自1到100的整數，且在某些特定情形中，x選自1、2、3、4、和5；y是範圍自2到30的整數；且R8 是氫或C1-4 烷基(C1、C2、C3或C4烷基)。
在特定實施態樣中，R8 是H。
在一些實施態樣中，聚(原酸酯)為其中A是R1 或R3 者，其中R1 是
Figure 02_image043
或
Figure 02_image045
， 其中，當R1 存在於聚(原酸酯)聚合物中時，p和q各獨立地為範圍介於約1和20間的整數，其中p的平均數或p和q之和(p + q)的平均數介於約1和7間(例如，1、2、3、4、5、6、7)；x和s各獨立地是範圍自0到10的整數；且t和y各獨立地是範圍自2到30的整數。在一或多種特定實施態樣中，R5 是H。
額外的特定聚(原酸酯)為其中A是R1 或R3 者，其中R1 是
Figure 02_image047
或
Figure 02_image049
且當R1 存在於聚(原酸酯)聚合物中時，p和q各獨立地為在介於約1和20間、或介於約1和15間、或介於約1和10間變化的整數，其中p的平均數或p和q之和(即，p + q)的平均數介於約1和7間。額外地，x和s的特定範圍(參考上面的特定實施態樣或參考本文提供的任何原原酸酯)為其中各獨立地是範圍自0到7或自1到5的整數的那些。類似地，t和y的特定範圍為其中各獨立地在自2到10變化的那些。
特定的聚原酸酯為其中R5 是氫或甲基的那些。
在某些特定實施態樣中，s和x各獨立地選自1、2、3、4、5、6、7和8。在一些特定實施態樣中，s是2。在一些其他特定實施態樣中，x是2。
一示例性聚原酸酯包含3,9-二乙基-3,9-2,4,8,10-四氧雜螺[5.5]十一烷-3,9-二基和A的交替殘基：
Figure 02_image051
， 其中A如上所述。
聚原酸酯(諸如本文所述的那些)可以藉由將例示說明性雙乙烯酮縮醛、3,9-二(亞乙基)-2,4,8,10-四氧雜螺[5.5]十一烷(DETOSU)、
Figure 02_image053
與一或多種如上所述的二醇(諸如HO-R1 -OH或HO-R3 -OH)反應而製備。例示說明性二醇包括低聚乙二醇，諸如參乙二醇(TEG)；在一個或兩個末端用α-羥基酸改性的低聚乙二醇，諸如低聚乙二醇乙交酯或低聚乙二醇二乳交酯；具有烴基核為自2至30個碳原子的有機二醇，諸如1,6-己二醇、1,10-癸二醇、順/反式1,4-環己烷二甲醇、對薄荷烷-3,8-二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,7-庚二醇、1,8-辛二醇、1,10-癸二醇、1,12-十二烷二醇、及其環狀等價物，其中羥基可以在環烷基或伸烷基環內的任何兩個位置。有機二醇可以具有自2至20個碳原子。有機二醇可以是直鏈、支鍊或環狀的，且也可以是飽和或不飽和的。通常，不飽和二醇將具有自1-3個不飽和元素。特定的聚(原酸酯)將含有自約10到50總莫耳百分比之衍生自一種或多種具有烴基核的有機二醇的次單元。
諸如HO-R1 -OH的二醇如U.S.專利號5,968,543和Heller等人的J. Polymer Sci., Polymer Letters Ed . 18:293-297 (1980)中所述製備。例如，包含聚酯部分的式HO-R1 -OH的二醇可以藉由將式HO-R3 -OH的二醇與介於0.5和10莫耳當量間的α-羥基酸的環狀二酯(諸如乳交酯或乙交酯)反應，並使該反應在100-200℃進行約12小時至約48小時來製備。反應的合適溶劑包括有機溶劑，諸如二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、乙腈、吡咯烷酮、四氫呋喃、和甲基丁基醚。儘管二醇產物在本文中一般以離散且簡化的實體稱之，例如TEG 乙交酯(和二醇反應產物，例如TEG乙交酯)，本技術領域具有通常知識者將理解，由於反應物的反應天性，例如乙交酯的開環，二醇實際上是反應產生的複雜混合物，因此，術語TEG乙交酯(或提及類似產品的任何其他術語)一般指該產品的平均或整體天性。
藉由3,9-二(亞乙基)-2,4,8,10-四氧雜螺[5.5]十一烷(DETOSU)與一種或多種反應性二醇反應來製備特定的聚原酸酯。一般，藉由DETOSU與兩或更多種反應性二醇在無水條件下反應來製備聚原酸酯。如U.S.專利號8,252,305所述，藉由DETOSU與參乙二醇和參乙二醇乙交酯反應來製備特定的聚原酸酯。從DETOSU-參乙二醇-參乙二醇乙交酯製備的特定的聚原酸酯具有以下的組分莫耳比：90:80:20，儘管如上所述可以合適地改變組分的相對比。
藉由DETOSU與TEG和TEG乙交酯反應形成的聚原酸酯可以通常描述為具有以下次單元，其中R1 對應於衍生自參乙二醇乙交酯的二醇酯(diolate)部分(由乙交酯與TEG反應形成)，R3 對應於衍生自參乙二醇的二醇酯部分： 其中A是R1 ，且R1 是
Figure 02_image055
，其中R5 是H而R6 是
Figure 02_image057
， 所得聚原酸酯的組成為：
Figure 02_image059
，其中p和q之和(平均)為2且s是2；以及當A為R3 時，且R3 是
Figure 02_image061
，其中x是2，所得聚原酸酯的次單元組成為：
Figure 02_image063
。可以容易地設想到對應於從本文所述的各種含α-羥基酸的次單元和額外的二醇製備的聚原酸酯的結構。
示例性的聚原酸酯具有約1000 Da至約200,000 Da的重量平均分子量，例如自約2,500 Da至約100,000 Da或自約3,500 Da至約20,000 Da或自約4,000 Da至約 10,000 Da或自約5,000 Da至約8,000 Da。以Da計的例示說明性分子量是2500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、120,000、150,000、175,000和200,000，以及其中的範圍，其中示例性範圍包括藉由組合如上所述的任一較低分子量與如上所述提供的任一較高分子量(相對於所選較低分子量來說)所形成的範圍。
在與遞送系統中聚原酸酯相關的一種特定實施態樣中，聚原酸酯具有的分子量範圍在自約2,500道爾頓至10,000道爾頓。
在一種實施態樣中，在本節中描述的聚(原酸酯)在室溫和高於室溫二者均為半固體。在一種實施態樣中，含有80至100莫耳%的R3 (其中R3 是
Figure 02_image065
，x是2)的聚原酸酯在室溫和高於室溫二者均為半固體聚合物。半固體聚合物以玻璃狀或黏性液態存在。半固體聚合物通常顯示出低於室溫的玻璃轉化溫度(Tg)。低於Tg，可以認為半固體聚合物以玻璃態存在，而高於Tg，則可以認為聚原酸酯以液態存在。半固體聚原酸酯聚合物不是熱塑性聚合物。
一般，根據以下列式(式I、式II、式III或式IV)中任一者的聚原酸酯適用於本文提供的組成物和/或遞送載具中：
Figure 02_image067
關於式I-IV， R是鍵、-(CH2 )a -、或-(CH2 )b -O-(CH2 )c -；其中a是自1到12的整數(例如，選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12)，b和c獨立地是自1到5的整數(例如，選自1、2、3、4和5)； R*是C1-4 烷基； Ro 、R"和R"'各獨立地是H或C1-4 烷基； n為至少5的整數；和 A是二醇。
例如，本文所述的組成物和遞送載具可以由式I、式II、式III或式IV的聚原酸酯所構成，其中： R是鍵、-(CH2 )a -、或-(CH2 )b -O-(CH2 )c -；其中a是1到12的整數，且b和c獨立地是1到5的整數； R*是C1-4 烷基； Ro 、R"和R"'各獨立地是H或C1-4 烷基； n為至少5的整數；和 A是R1 、R2 、R3 、或R4 ，其中 R1 是前面段落中所述的含α-羥基酸的次單元； R5 是氫或C1-4 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基)；和 R6 選自下列所組成群組：
Figure 02_image069
Figure 02_image071
其中： s是範圍自0至10的整數； t是範圍自2至30的整數；和 R7 是氫或C1-4 烷基； R2 是：
Figure 02_image073
R3 是：
Figure 02_image075
其中： x是範圍自0至200的整數； y是範圍自2至30的整數； R8 是氫或C1-4 烷基； R9 和R10 獨立地為C1-12 伸烷基； R11 是氫或C1-6 烷基且R12 是C1-6 烷基；或R11 和R12 一起是C3-10 伸烷基；和 R4 是含有至少一個獨立地選自醯胺、醯亞胺、脲、和胺甲酸乙酯(胺甲酸酯)基的官能基團的二醇的殘基。
在某些情形，聚原酸酯是根據式I-IV中任一者的聚原酸酯，其中A是R1 、R3 、或R4 ，其中 R3 選自：
Figure 02_image077
其中： x是0至100的整數； y是2至30的整數；和 R8 是氫或C1-4 烷基； R9 和R10 獨立地為C1-12 伸烷基； R11 是氫或C1-6 烷基且R12 是C1-6 烷基；或R11 和R12 一起是C3-10 伸烷基；和 R4 是含有至少一個獨立地選自醯胺、醯亞胺、脲、和胺甲酸乙酯基(urethane group)的官能基團的二醇的殘基；且R5 是氫或C1-4 烷基。
在聚原酸酯的一種特定實施態樣中，式R1 的A單元的分率為介於0和20莫耳百分比間。
一種示例性聚原酸酯是藉由式I、II、III或IV描述，其中： 沒有單元具有A等於R2 ； R3 是：
Figure 02_image079
其中： x是1至100的整數； y是2至30的整數；和 R6 是：
Figure 02_image081
其中： s是1至10的整數； t是2至30的整數；和 R5 、R7 、和R8 獨立地是氫或甲基。
式I、II、III或IV之額外代表性聚原酸酯為其中R3 和R6 二者均為-(CH2 -CH2 -O)2 -(CH2 -CH2 )-；R5 是甲基；且其中p和q各獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、和20的聚原酸酯。
在式I、II、III或IV之聚原酸酯的另一實施態樣中，R3 和R6 二者均為-(CH2 -CH2 -O)9 -(CH2 -CH2 )-；R5 是甲基；且p或p和q之和為(平均)2。
在另一變體中，聚原酸酯具式I、II、III或IV，R是-(CH2 )b -O-(CH2 )c -；其中b和c二者均為2；R*是C2 烷基。
式I、II、III或IV之額外代表性聚原酸酯為其中R5 是氫或甲基；R6 是
Figure 02_image083
或
Figure 02_image085
，其中s 是自1至10的整數，或者在一些實施態樣中，s 選自1、2、3、或4；t 是自2至30的整數，特別地選自2、3、4、5、6、7、8、9和10；R7 是氫或甲基；和R3 是
Figure 02_image087
或
Figure 02_image089
，其中x 是自1至10的整數，或者在一些實施態樣中，是選自1、2、3、或4；y 是自2至30的整數，特別地選自2、3、4、5、6、7、8、9和10；R8 是氫或甲基；R4 選自具有自2-20個碳原子(例如，選自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、和20個碳原子)的脂族二醇的殘基，且在一些實施態樣中，R4 具有自2至10個碳原子，被一個或兩個醯胺、醯亞胺、脲、或胺甲酸乙酯基中斷的那些。在一些情況下，聚原酸酯中A為R1 的次單元的比例為自約0.01-50莫耳百分比。在某些情形，聚原酸酯中A為R1 的次單元的比例為自約0至約30莫耳百分比、或自約0.1至25莫耳百分比。例示說明性的莫耳百分比包括10、15、20和25莫耳百分比之聚原酸酯中A為R1 的次單元。在一種實施態樣中，該莫耳百分比為20。額外地，在一個或多個實施態樣中，其中A為R2 的次單元比例為小於約20百分比、小於約10百分比、或小於約5百分比，並且其中A為R4 的次單元比例為小於20百分比、小於約10百分比、或小於5百分比。
在某些實施態樣中，如式I、式II、式III和式IV所示的聚原酸酯是具雙乙烯酮縮醛和二醇的交替殘基的一種聚原酸酯，其中各相鄰雙乙烯酮縮醛殘基對藉一種多元醇(諸如二醇)的殘基分離。
製造聚原酸酯的方法在本領域中是眾所周知的，並且在例如U.S.專利號6,613,355和8,252,304中描述。6. 視需要的溶劑和賦形劑
組成物可以額外地包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑，並且現在闡述一些實例。
在其中遞送載具是聚合物製劑的實施態樣中，且特別是其中聚合物是聚原酸酯的實施態樣中，遞送載具可以視需要包含有機酸，諸如描述在2014年4月21日申請之共同擁有的U.S.專利申請案號61/982,300中的有機酸，藉由引用彼之整體併入本文。有機酸促進活性劑，諸如卡因類型局部麻醉劑從載具或組成物中釋放，尤其是在遞送的早期階段(例如，投予後第1-3天)。一般，有機酸是羧酸。最合適的是具有的分子量小於約300道爾頓的有機酸。代表性有機酸包括例如富馬酸或馬來酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、苯甲酸、水楊酸和乙醯基水楊酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸酸、己二酸、庚二酸等。
遞送載具可包含自約0.01 wt%至0.6 wt%或自約0.01 wt%至0.2 wt%的二羧酸。載具中所包含的有機酸添加劑的量將至少部分取決於特定活性劑的身份、載具中所含活性劑的量、特定聚原酸酯、其量以及所欲遞送概況。
對於給定的有機酸，包含較大量的有機酸的載具展現出較快的釋放速率，這通常在投予後的前1-3天期間最為明顯，並且消除從均質組成物中結晶出活性劑。
在另一種實施態樣中，呈半固體聚原酸酯聚合物製劑形式的遞送載具也可以含有一或多種液體賦形劑。賦形劑可以是醫藥上可接受聚原酸酯的相容性液體賦形劑。此種賦形劑在室溫是液體，並且容易與聚原酸酯混溶。示例性聚原酸酯相容性液體賦形劑包括質子和非質子溶劑二者。質子液體賦形劑包括具有分子量劑介於約200 Da和4,000 Da間的聚乙二醇；或具有分子量介於約200 Da和4,000 Da間的聚乙二醇衍生物或共聚物，例如封端的PEG，諸如單甲氧基聚乙二醇；或C2-C19脂族羧酸的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯或此類酸的混合物；及烷氧基化四氫糠醇。額外的合適液體賦形劑包括烷氧基化的四氫糠醇的C1-C4烷基醚、和C2-C19脂族羧酸酯等。用於半固體載具的一特定賦形劑是單甲氧基-PEG，其具有分子量選自400、450、500、550、600和650 Da。
額外的液體賦形劑包括非質子溶劑。適合使用的非質子溶劑以及包含非質子溶劑的示例性聚原酸酯載具在U.S.專利申請案公開號2014/0275046中描述，其藉由引用彼之整體併入本文。親水性生物相容的非質子有機溶劑的實例包括，例如醯胺，諸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-環己基-2-吡咯烷酮、二甲基乙醯胺、和二甲基甲醯胺；一元酸的酯，諸如乳酸甲酯、乳酸乙酯、和乙酸甲酯；亞碸，諸如二甲基亞碸和癸基甲基亞碸；內酯，諸如ε-己內酯和丁內酯；酮，諸如丙酮和甲乙酮；和醚，諸如異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)和四氫呋喃。
示例性的半固體組成物包含聚原酸酯、液體賦形劑(諸如NMP或DMSO)、卡因類型局部麻醉劑(諸如布比卡因或羅珀卡因)和NK-1受體拮抗劑(諸如阿瑞匹坦)和視需要的有機酸添加劑(諸如馬來酸)。半固體組成物中組分的相對濃度將取決卡因局部麻醉劑、NK-1受體拮抗劑、聚原酸酯、聚原酸酯-相容性液體賦形劑和有機酸添加劑(如果存在)的量變化。聚原酸酯相容性液體賦形劑的重量百分比可以在範圍自約10-50重量百分比、或自約10-40重量百分比、或自約10-30重量百分比、或自約10-25重量百分比、或自約1至20重量百分比、或自約5-15重量百分比、或自約5-10重量百分比。聚原酸酯相容性液體賦形劑的示例性量為約5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45或50重量百分比。
在另一實施態樣中，本文所述的組成物，特別是包含聚原酸酯、液體賦形劑(例如NMP或DMSO)、卡因類型局部麻醉劑(諸如布比卡因或羅哌卡因)、和NK-1 受體拮抗劑(諸如阿瑞匹坦)和視需要的有機酸添加劑的半固體組成物，額外地包含減黏的三酸甘油酯溶劑(諸如本案中揭示的那些)。
半固體聚合物製劑形式的遞送載具可藉由將活性劑、聚合物諸如聚原酸酯、視需要的聚合物/聚原酸酯相容性液體賦形劑、以及任何其他額外添加劑或賦形劑(依所欲)混合或共混來製備。混合或共混可藉由任何合適的方法進行，一般在小於約50℃的溫度，例如在室溫進行，儘管在在某些情形，取決於材料的天性，可以在較高的溫度例如自約25至100℃進行混合或共混。混合或共混一般在不存在額外溶劑下進行，以獲得室溫下均勻、可流動且不黏的載具。
聚合物相容性液體賦形劑通常相對於組成物總重量以範圍自約5重量百分比至約70重量百分比的量添加到組成物中。液體賦形劑可以範圍自約5重量百分比至約50重量百分比的量存在於組成物中。在其他實施態樣中，液體賦形劑以範圍自約5-10 wt%、5-15 wt%、10-60 wt%、15-60 wt%、15-50 wt%、20-60 wt%、25-50 wt%、30-70 wt%、30-60 wt%、30-50 wt%、35-70 wt%、35-60 wt%或35-50 wt%的量存在於組成物中。
活性劑(例如藥物)的釋放速率可以藉由調節聚合物的組成和量和/或藉由視需要的添加劑/賦形劑的選擇和數量來控制。聚合物的化學結構(即，所使用的單體類型或共聚物或三元共聚物的單體比例、聚合物鏈上的端基、以及聚合物的分子量)將決定聚合物材料的親水性或親脂性以及貢獻聚合物儲庫的降解時間。在需要更快的釋放速率和更短的釋放持續時間的應用中，使用更多的親水性聚合物(例如，其中二醇單體是親水性(例如參乙二醇、肆乙二醇或聚乙二醇等)的聚原酸酯)。組成物以有效地在釋放時間段中提供所欲治療效果的量來包括遞送載體和活性劑。
儘管在本案中使用單數形式來描述聚原酸酯和其他組成物組分，但應理解，可於遞送系統使用從上述群組中選擇的超過一種聚原酸酯和/或超過一種卡因類型局部麻醉劑或NK-1受體拮抗劑。在本文描述的組成物的一些實施態樣中，組成物另外包含一種或多種額外的賦形劑。在一種實施態樣中，一特定的賦形劑是一種不影響活性劑從組成物中釋放的賦形劑。
還應理解，雖然不是必需的，但也可將其他醫藥上可接受的惰性劑諸如著色劑和防腐劑併入組成物中。7. 包含卡因和 NK-1 受體拮抗劑的水性組成物
如本文所述，發現投予卡因類型局部麻醉劑和NK-1受體拮抗劑的組合在對象中提供令人驚奇之緩解疼痛的有效水平和持續時間。基於本文提供的揭露和指導，本技術領域具有通常知識者將理解，卡因類型局部麻醉劑和NK-1受體拮抗劑的組合也將比單獨投予等量的卡因類型局部麻醉劑和NK-1受體拮抗劑更有效。因此，也揭示了包含卡因類型局部麻醉劑和NK-1受體拮抗劑的水溶液。在特定實施態樣中，水性組成物中的NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。在更特定的實施態樣中，水性組成物包含阿瑞匹坦和布比卡因。
適合於水性組合的卡因類型局部麻醉劑為可商購者，例如，呈可注射溶液且包括但不限於利多卡因、馬比佛卡因、布比卡因、和依替卡因。NK-1受體拮抗劑(諸如阿瑞匹坦)的醫藥上可接受的溶液揭示在例如U.S.專利申請案號15/012,532和U.S.專利案號9,561,229。因此，可以在投予對象前將例如阿瑞匹坦的醫藥上可接受的溶液與卡因類型局部麻醉劑的溶液混合。例如，混合可以在投予前少於一個小時或在投予前的2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時內完成。卡因類型局部麻醉劑與NK-1受體拮抗劑的混合物提供比相同量的單獨卡因類型局部麻醉劑或NK-1受體拮抗劑更有效的緩解疼痛。此種組合製劑於提供緩解疼痛的更大療效可以使用例如馮･弗雷測定法(von Frey assay)來測量，其中當投予美洛昔康與醯胺類型局部麻醉劑的組合時，對象的疼痛耐受性將比單獨投予任一活性劑時更大。
因此，在一種實施態樣中，預期到包含治療有效量的阿瑞匹坦和治療有效量的卡因類型局部麻醉劑的水性醫藥組成物。在一種實施態樣中，向對象投予組成物會在投予後為對象提供緩解疼痛約4天至約6天的時間段。
在另一實施態樣中，提供了包含治療有效量的阿瑞匹坦的水溶液，其中該溶液適合添加至包含治療有效量的卡因類型局部麻醉劑的醫藥溶液中，以產生適合投予有此需要的對象的混合溶液。在一種實施態樣中，向對象投予混合溶液會在投予後為對象提供緩解疼痛約4小時至約12小時的時間段，替代地約4-24小時、或2-4小時、或2-6小時、或3-5小時的時間段。
在一種實施態樣中，混合溶液用在治療疼痛中對象的方法中，其中該方法包含將阿瑞匹坦的醫藥溶液與卡因類型局部麻醉劑的醫藥溶液混合而製備混合溶液，並在製備混合溶液的24小時內將混合溶液投予到對象。該方法也可以包含預防性治療對象的疼痛。
在一種實施態樣中，提供一種包含阿瑞匹坦、布比卡因或羅哌卡因、美洛昔康、和聚原酸酯的組成物。在一些實施態樣中，聚原酸酯是式I –IV中任一者。在一些實施態樣中，組成物另外包含選自非質子溶劑、有機酸、和減黏劑中的至少一者。在一些實施態樣中，組成物包含阿瑞匹坦、布比卡因、美洛昔康、馬來酸、DMSO或NMP、三醋精、和聚原酸酯。 III. 治療手術後疼痛的方法
本揭露也針對一種於有此需要患者中治療手術後疼痛的方法。該方法包含對有此需要患者投予NK-1受體拮抗劑組合止痛藥。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和止痛藥同時投予，其中NK-1受體拮抗劑在也包含止痛藥和醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組成物中投予。在一些實施態樣中，NK-1受體和止痛藥同時投予，其中NK-1受體拮抗劑在與包含止痛藥的組成物分開的醫藥組成物中投予。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和止痛藥依序投予，其中NK-1受體拮抗劑和止痛藥在包含遞送載具之分開的醫藥組成物中，其之各者可另外包含醫藥上可接受的賦形劑。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑在手術前投予到有此需要患者而止痛藥在手術期間投予。在一些實施態樣中，止痛藥在手術前投予到有此需要患者而NK-1受體拮抗劑在手術期間投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和止痛藥二者都在手術後投予到有此需要患者。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和止痛藥二者都在手術前投予。
在一些實施態樣中，本文揭示的方法包含對有手術後疼痛治療需要的患者投予NK-1受體拮抗劑組合上選自局部麻醉劑、類鴨片藥、NSAID、抗驚厥藥、血清素和正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、乙醯胺酚、和三環類抗抑鬱劑的止痛藥。在一些實施態樣中，本文揭示的方法包含對有手術後疼痛治療需要的患者投予NK-1受體拮抗劑組合上局部麻醉劑。
在一些實施態樣中，本文揭示的方法包含對有手術後疼痛治療需要的患者投予NK-1受體拮抗劑組合上選自局部麻醉劑、類鴨片藥、NSAID、抗驚厥藥、血清素和正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、乙醯胺酚、和三環類抗抑鬱劑的兩種止痛藥。在一些實施態樣中，本文揭示的方法包含對有手術後疼痛治療需要的患者投予NK-1受體拮抗劑組合上乙醯胺酚和類鴨片藥。在一些實施態樣中，本文揭示的方法包含對有手術後疼痛治療需要的患者投予NK-1受體拮抗劑組合上局部麻醉劑和NSAID。
在一些實施態樣中，該方法另外包含在手術後每天投予NK-1受體拮抗劑1、2、3、4、5或6天。
在一些實施態樣中，本文揭示的方法包含對有手術後疼痛治療需要的患者投予(1)NK-1受體拮抗劑，在手術前(諸如一次)且在手術後每天一次投予1-6天；以及(2)止痛藥，在手術期間投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。在一些實施態樣中，止痛藥包括局部麻醉劑(諸如布比卡因或羅哌卡因)和NSAID(諸如美洛昔康)二者。
在一些實施態樣中，本文揭示的方法包含對有手術後疼痛治療需要的患者投予(1)NK-1受體拮抗劑和NSAID，在手術前(諸如一次)且在手術後每天一次投予1-6天；以及(2)局部麻醉劑，在手術期間投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。在一些實施態樣中，NSAID是美洛昔康。在一些實施態樣中，局部麻醉劑是布比卡因或羅哌卡因。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑的投予是經由全身投予，諸如靜脈內投予或口服投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑的投予是經由局部投予，諸如外用投予(topical administration)。
在一些實施態樣中，止痛藥的投予是經由全身投予，諸如口服投予或靜脈內投予。在一些實施態樣中，止痛藥的投予是經由局部投予，諸如外用投予。
在一些實施態樣中，包含NK-1受體拮抗劑和止痛藥的組成物的投予是經由全身投予，諸如組成物的口服或靜脈內投予。在一些實施態樣中，組成物的投予是經由局部投予，諸如組成物的外用投予。 A. NK-1受體拮抗劑
用於該方法中的合適NK-1受體拮抗劑包括RP 67580 ((3aR,7aR)-八氫-2-[1-亞胺基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-7,7-二苯基-4H-異吲哚))、WIN 51078 (17-β-羥基-17-α-乙炔基-5-α-雄固烷並[3,2-b]嘧啶並[1,2-a]苯並咪唑)、l-733,060 (((2S,3S)-3-[[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-苯基哌啶鹽酸鹽)、l-703,606 (順式-2-(二苯基甲基)-N- ([2-碘苯基]甲基)-1-氮雜雙環(2.2.2)辛-3-胺)、MDL 105,212 ((R)-1-[2-[3-(3,4-二氯苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)-吡咯烷-3-基]-乙基]-4-苯基哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽)、司洛匹坦、馬羅匹坦、拮抗劑D、阿瑞匹坦、福沙匹坦、R116301、CGP49823、CP-96345、CP-99994、GR-203040、MDL-103392、l-760735、SDZ-NKT-343、諾皮它鈦(SR-140333)、AV608、羅拉匹坦、SCH 900978、AV608、GSK424887 (GlaxoSmithKline)、GSK206136 (GlaxoSmithKline)、GR-205171、CP-99994、TAK 637 ((S)-7-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-9-甲基-5-對甲苯基-8,9,10,11-四氫-7H-1,7,11a-三氮雜-環辛[b]萘-6,12-二酮)、LY303870 ([(R)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙醯胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙醯基)胺基]丙烷])、LY686017 ((2-氯-苯基)-{2-[5-吡啶-4-基-1-(3,5-雙三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮)、E-6006、卡索匹坦/GW679769 ((2R,4S)-4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺)、維替匹坦、奧維匹坦、和奧維匹坦順丁烯二酸鹽、貝非匹坦、奈妥匹坦、依洛匹坦、CP-122721、MPC-4505 (Myriad Genetics, Inc.)、CP-122721 (Pfizer, Inc.)、CJ-1 2,255 (Pfizer, Inc.)、SRR 240600 (Sanofi-Aventis)、或TA-5538 (Tanabe Seiyaku Co.)，包括所有的其醫藥上可接受的鹽類。 B. 止痛藥
在如本文所揭示的治療手術後疼痛的方法中使用的止痛藥是指用於治療疼痛的活性劑。活性劑選自局部麻醉劑、類鴨片藥、NSAID、抗驚厥藥、血清素和正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、乙醯胺酚、和三環類抗抑鬱劑。
局部麻醉劑可為“卡因”類別，其包括，例如苯佐卡因(benzocaine)、氯普羅卡因(chloroprocaine )、古柯鹼、環美卡因(cyclomethycaine)、二甲基卡因(dimethocaine)、匹派魯卡因(piperocaine)、丙氧基卡因(propoxycaine)、普羅卡因、普洛拍拉卡因(proparacaine)、丁卡因、阿替卡因(articaine)、布比卡因、待布卡因、左布比卡因、利多卡因、馬比佛卡因、普魯卡因(prolocaine)、羅哌卡因、和曲美布汀(trimecaine)。在一些實施態樣中，局部麻醉劑選自布比卡因、羅哌卡因、左布比卡因、待布卡因、馬比佛卡因、普羅卡因、利多卡因、和丁卡因。其他局部麻醉劑包括，例如蛤蚌毒素(saxitoxin)、新蛤蚌毒素(neosaxitoxin)、河豚毒素、薄荷醇、丁子香酚、和花菊素(spilanthol)。在本文揭示的方法中，局部麻醉劑可以採經FDA批准的醫藥組成物的形式和/或劑量方案(dose regime)投予。
類鴨片藥是種麻醉止痛藥。它們藉由與大腦、脊髓、和身體其他部位的類鴨片受體結合，減少了給大腦的疼痛信息和疼痛感而作用。類鴨片藥止痛劑包括，例如丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、右旋嗎拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、海洛因(diamorphine)、芬太尼(fentanyl)、阿芬太尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、酚派丙酮(ketobemidone)、左美沙酮(levomethadyl)、配西汀(mepiridine)、美沙冬(methadone)、嗎啡、納布啡(nalbuphine)、鴉片(opium)、羥考酮(oxycodone)、鴉片全鹼(papaveretum)、噴他佐辛(pentazocine)、哌替啶(pethidine)、苯哌利定(phenoperidine)、哌腈米特(piritramide)、右旋丙氧芬、瑞芬太尼(remifentanil)、替利定(tilidine)、曲馬多(tramadol)、可待因(codeine)、二氫可待因、美他西諾(meptazinol)、地佐辛(dezocine)、伊他唑辛(eptazocine)、和氟吡汀(flupirtine)。在本文揭示的方法中，類鴨片藥可採FDA批准的醫藥組成物的形式和/或劑量方案(dose regime)投予。
NSAID藉由抑制環氧合酶的活性而作用。它們可以被分類為例如水楊酸鹽、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、鄰胺苯甲酸衍生物、選擇性cox-2抑制劑、磺醯苯胺(sulfonanilide)、和其他諸如氯尼辛(clonixin)、利克飛龍(licofelone)和哈巴苷(H-harpagide)。示例性NSAID包括酮洛芬、雙氯芬酸、特氟索、依托度酸、芬諾普芬、氟比洛芬、伊布洛芬、吲哚美辛、托美汀、吡羅昔康、塞來昔布、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、羅非昔布、舒林達酸、伐地考昔、阿斯匹靈、和乙醯胺酚。在一些實施態樣中，NSAID選自昔布類衍生物(coxib derivative)，包括例如塞來昔布、羅非昔布、和伐地考昔。在一些實施態樣中，NSAID選自烯醇酸衍生物，包括例如吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、屈昔康、氯諾昔康、伊索昔康、和保泰松(phenylbutazone)。在一些實施態樣中，NSAID是伊布洛芬。在本文揭示的方法中，NSAID可採FDA批准的醫藥組成物的形式和/或劑量方案投予。例如，NSAID可採Caldolor®投予，Caldolor®為伊布洛芬的靜脈內注射形式。再例如，NSAID採Voltaren®凝膠投予，Voltaren®凝膠為雙氯芬酸的外用凝膠形式。
抗驚厥藥，諸如苯巴比妥(phenobarbital)、氯硝西泮(clonazepam)、丙戊酸、托吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、和噻加濱(tiagabine)，可具有抗痛覺過敏(antihyperalgesic)和抗傷害感受性活性。在本文揭示的方法中，抗驚厥藥可採FDA批准的醫藥組成物的形式和/或劑量方案投予。例如，加巴噴丁可採Gralise®投予，Gralise®為加巴噴丁的片劑(tablet)形式；而普瑞巴林可採Lyrica®投予，Lyrica®為普瑞巴林的膠囊或口服溶液形式。
SNRI是一類對治療抑鬱症有效的藥。SNRI也用於治療諸如長期疼痛(Tom，該文獻稱將它們用於治療神經痛)之病症。FDA批准用於治療抑鬱症的SNRI包括去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、左旋米那普崙(levomilnacipran)和文拉法辛(venlafaxine)。在本文揭示的方法中，SNRI可採FDA批准的醫藥組成物的形式和/或劑量方案投予。例如，度洛西汀可採Cymbalta®投予，Cymbalta®為度洛西汀的膠囊形式。
三環類抗抑鬱劑也被發現對於疼痛治療是有效的。它們包括阿米替林(amitriptyline)、伊米帕明(imipramine)、氯米帕明(clomipramine)、多慮平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)、和地昔帕明(desipramine)。在本文揭示的方法中，三環類抗抑鬱劑可採FDA批准的醫藥組成物的形式和/或劑量方案投予。
乙醯胺酚用於輕度至中度疼痛和中度至重度疼痛的疼痛管理，例如用於術後緩解疼痛。在本文揭示的方法中，乙醯胺酚可採Ofirmev®投予，Ofirmev®為FDA批准的乙醯胺酚的注射形式。
在本文揭示的方法中，NK-1受體拮抗劑以另外包含醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組成物的形式投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑在也包含止痛藥的醫藥組成物中投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑在也包含如上所述卡因類型局部麻醉劑的醫藥組成物中投予。 C. NK-1受體拮抗劑和止痛藥在分開的組成物中投予
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑在與包含止痛藥的醫藥組成物分開的醫藥組成物(即，包含NK-1受體拮抗劑但不包含止痛藥的醫藥組成物)中投予。在這些實施態樣中，包含NK-1受體拮抗劑的醫藥組成物可為U.S.專利申請案號15/012,532中描述的水包油乳液，其全部內容在此藉由引用併入。 1. 包含NK-1受體拮抗劑但沒有止痛藥的醫藥組成物
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑以包含NK-1受體拮抗劑、乳化劑、油、共表面活性劑、張力劑、pH調節劑和水之水包油乳液的醫藥組成物形式投予。
該乳液可以用於靜脈內注射且在製劑的儲架壽命(shelf life)期間保持物理和化學二者穩定。
在一些實施態樣中，油選自椰子油、橄欖油、大豆油、紅花油、三酸甘油酯、辛基和癸基甘油酸酯、油酸乙酯、亞油酸甘油酯、亞油酸乙酯、油酸甘油酯、膽固醇油酸酯/亞油酸酯或其混合物。在其他實施態樣中，油被水解。在又其他實施方案中，油經結構改性。
在一些實施態樣中，該乳化劑包含磷脂。在另一實施態樣中，乳化劑選自雞蛋磷脂、大豆磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、磷脂酸、混合鏈磷脂、水解磷脂(lysophospholipid)、氫化磷脂、部份氫化磷脂、及其混合物所組成群組。
在一些實施態樣中，共表面活性劑包含醇。在其他實施態樣中，共表面活性劑為乙醇。
在一些實施態樣中，pH調節劑包含油酸鹽或其醫藥上可接受的鹽類。在其他實施態樣中，油酸鹽是油酸鈉、油酸鉀或油酸銨。在復其他實施態樣中，pH調節劑是油酸鈉或其藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，pH調節劑包含緩衝液。在其他實施態樣中，緩衝液選自磷酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、Tris緩衝液、碳酸鹽緩衝液、琥珀酸鹽緩衝液、馬來酸鹽緩衝液和硼酸鹽緩衝液所組成群組。在又其他實施態樣中，緩衝液選自經磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、經改性的PBS (PBS-mod)和檸檬酸鹽緩衝液。
在一些實施態樣中，pH調節劑包含油酸鹽和緩衝液。在其他實施態樣中，油酸鹽是油酸鈉，而緩衝液是Tris緩衝液。
在一些實施態樣中，pH調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉、Tris、亞油酸鈉、油酸鈉、油酸鉀、油酸銨、碳酸鉀、亞油酸鉀及其混合物所組成群組。
在一些實施態樣中，組成物包含約       5 wt/wt%(重量/重量%)至15 wt/wt%、5 wt/wt%至      10 wt/wt%、7 wt/wt%至10 wt/wt%、8 wt/wt%至9 wt/wt%、或9 wt/wt%至10 wt/wt%的油。在另一實施態樣中，組成物包含約8 wt/wt%、8.5 wt/wt%、9 wt/wt%、9.5 wt/wt%、  10 wt/wt%、或10.5 wt/wt%的油。在又其他實施態樣中，油是大豆油。
在一些實施態樣中，組成物包含約      10 wt/wt%至20 wt/wt%、12 wt/wt%至17 wt/wt%、     13 wt/wt%至16 wt/wt%、13 wt/wt%至15 wt/wt%、     14 wt/wt%至15 wt/wt%、或13 wt/wt%至14 wt/wt%的乳化劑。在其他實施態樣中，組成物包含約13 wt/wt%、   13.5 wt/wt%、14 wt/wt%、14.5 wt/wt%、15 wt/wt%、    16 wt/wt%、17 wt/wt%、18 wt/wt%、19 wt/wt%或      20 wt/wt%的乳化劑。在又其他實施態樣中，乳化劑是卵磷脂。在其他實施態樣中，卵磷脂是蛋黃卵磷脂。
在一些實施態樣中，組成物包含約    0.05 wt/wt%至1.5 wt/wt%、0.1 wt/wt%至1.0 wt/wt%、   0.2 wt/wt%至0.8 wt/wt%、0.3 wt/wt%至0.7 wt/wt%、   0.4 wt/wt%至0.6 wt/wt%、0.4 wt/wt%至0.5 wt/wt%的油酸鹽或其鹽。在其他實施態樣中，組成物包含約      0.05 wt/wt%、0.1 wt/wt%、0.2 wt/wt%、0.3 wt/wt%、   0.4 wt/wt%、0.45 wt/wt%、0.5 wt/wt%、0.6 wt/wt%、   0.7 wt/wt%、0.8 wt/wt%、0.9 wt/wt%、1.0 wt/wt%或   1.5 wt/wt%的油酸鹽或其鹽。在又其他實施態樣中，油酸鹽是油酸鈉。在又另一實施態樣中，油酸鹽或油酸鈉是pH調節劑。
在一些實施態樣中，組成物包含約20 wt/wt%至50 wt/wt%、30 wt/wt%至50 wt/wt%、35 wt/wt%至45 wt/wt%、30 wt/wt%至45 wt/wt%、37 wt/wt%至    42 wt/wt%、38 wt/wt%至40 wt/wt%、30 wt/wt%、     31 wt/wt%、32 wt/wt%、33 wt/wt%、34 wt/wt%、      35 wt/wt%、36 wt/wt%、37 wt/wt%、38 wt/wt%、      39 wt/wt%、40 wt/wt%、41 wt/wt%、42 wt/wt%、     43 wt/wt%、44 wt/wt%、45 wt/wt%、46 wt/wt%、     47 wt/wt%、48 wt/wt%、49 wt/wt%、50 wt/wt%的油，其以油的重量佔每單位組成物的油、乳化劑和油酸鹽重量的總和的百分比表示。在其他實施態樣中，油是大豆油。
在一些實施態樣中，組成物包含約20 wt/wt%至50 wt/wt%、30 wt/wt%至50 wt/wt%、35 wt/wt%至45 wt/wt%、30 wt/wt%至 45 wt/wt%、37 wt/wt%    至42 wt/wt%、38 wt/wt%至40 wt/wt%、30 wt/wt%、     31 wt/wt%、32 wt/wt%、33 wt/wt%、34 wt/wt%、     35 wt/wt%、36 wt/wt%、37 wt/wt%、38 wt/wt%、     39 wt/wt%、40 wt/wt%、41 wt/wt%、42 wt/wt%、     43 wt/wt%、44 wt/wt%、45 wt/wt%、46 wt/wt%、     47 wt/wt%、48 wt/wt%、49 wt/wt%、50 wt/wt%的油，其以油的重量佔每單位組成物的油、乳化劑和油酸鹽重量的總和的百分比表示。在其他實施態樣中，油是大豆油。
在一些實施態樣中，組成物包含約      40 wt/wt%至80 wt/wt%、50 wt/wt%至70 wt/wt%、55 wt/wt%至65 wt/wt%、57 wt/wt%至63 wt/wt%、58至60 wt/wt%、35 wt/wt%至40 wt/wt%、30 wt/wt%至40 wt/wt%、50 wt/wt%、51 wt/wt%、52 wt/wt%、53 wt/wt%、54 wt/wt%、55 wt/wt%、56 wt/wt%、57 wt/wt%、58 wt/wt%、59 wt/wt%、60 wt/wt%、61 wt/wt%、62 wt/wt%、63 wt/wt%、64 wt/wt%、65 wt/wt%、66 wt/wt%、67 wt/wt%、68 wt/wt%、69 wt/wt%、70 wt/wt%的乳化劑，其以乳化劑的重量佔每單位組成物的油、乳化劑和油酸鹽重量的總和的百分比表示。在其他實施態樣中，乳化劑是卵磷脂。在又其他實施態樣中，卵磷脂是蛋黃卵磷脂。
在一些實施態樣中，組成物包含約40 wt/wt%至80 wt/wt%、50 wt/wt%至70 wt/wt%、55 wt/wt%至65 wt/wt%、57 wt/wt%至63 wt/wt%、58至60 wt/wt%、35 wt/wt%至40 wt/wt%、30 wt/wt%至40 wt/wt%、50 wt/wt%、51 wt/wt%、52 wt/wt%、53 wt/wt%、54 wt/wt%、55 wt/wt%、56 wt/wt%、57 wt/wt%、58 wt/wt%、59 wt/wt%、60 wt/wt%、61 wt/wt%、62 wt/wt%、63 wt/wt%、64 wt/wt%、65 wt/wt%、66 wt/wt%、67 wt/wt%、68 wt/wt%、69 wt/wt%、70 wt/wt%的乳化劑，其以乳化劑的重量佔每單位組成物的油、乳化劑和油酸鹽重量的總和的百分比表示。在其他實施態樣中，乳化劑是卵磷脂。在又其他實施態樣中，卵磷脂是蛋黃卵磷脂。
在一些實施態樣中，在組成物中，油與NK-1受體拮抗劑(wt%:wt%)的比在範圍自約5:1至20:1、5:1至15:1、5:1至10:1、11:1至20:1、11:1至15:1、12:1至16:1、12:1至14:1、11:1至15:1、12:1至14:1、12.5:1至13.5:1、13:1至14:1、或12:1至15:1。在其他實施態樣中，在組成物中，油與NK-1受體拮抗劑(wt%:wt%)的比為約11:1至20:1、11:1至15:1、12:1至16:1、12:1至14:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、11.5:1、12:1、12.5:1、13:1、13.5:1、14:1、14.5:1或15:1、15.5:1、16:1。
在一些實施態樣中，在組成物中，乳化劑與NK-1受體拮抗劑(wt%:wt%)的比在範圍自約10:1至30:1、10:1至20:1、15:1至30:1、20:1至25:1、18:1至22:1、19:1至20:1、或10:1至30:1。在其他實施態樣中，在組成物中，乳化劑與NK-1受體拮抗劑(wt%:wt%)的比為約10:1、11:1、13:1、14:1、15:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1 23:1、24:1、25:1、或30:1。
在一些實施態樣中，在組成物中，(乳化劑加上油)與NK-1受體拮抗劑(wt%:wt%)的比在範圍自約20:1至40:1、25:1至35:1、30:1至35:1、或32:1至34:1。在其他實施態樣中，(乳化劑加上油)與NK-1受體拮抗劑(wt%:wt%)的比為約25:1、26:1、27:1、28:1、29:1 30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1或40:1。
在一些實施態樣中，在組成物中，乳化劑與油(wt%:wt%)的比在範圍自約0.5:1至4:1、1:1至2:1、1.25:1至1.75:1、或1.4:1至1.6:1。在其他實施態樣中，在組成物中，乳化劑與油(wt%:wt%)的比為約0.5:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、1.05:1、1.15:1、1.25:1、1.35:1、1.45:1、1.55:1、1.65:1、1.75:1、1.85:1、或1.95:1。
在一些實施態樣中，治療劑量的醫藥組成物包含約1至4 g、1.5至3 g、1.8至2.8 g、2.3至2.8 g、1.8至2.3 g、1 g、1.1 g、1.2 g、1.3 g、1.4 g、1.5 g、1.6 g、1.7 g、1.8 g、1.9 g、2 g、2.1 g、2.2 g、2.3 g、2.4 g、2.5 g、2.6 g、2.7 g、2.8 g、2.9 g、3 g、3.1 g、3.2 g、3.3 g、3.4 g、3.5 g、3.6 g、3.7 g、3.8 g、3.9 g、4 g的乳化劑。在其他實施態樣中，乳化劑是卵磷脂。在又其他實施態樣中，卵磷脂是蛋黃卵磷脂。
在一些實施態樣中，治療劑量的醫藥組成物包含約0.5至3 g、1至2.5 g、1至2 g、1至1.5 g、1.5 g至2 g、0.5g、0.6 g、0.7 g、0.8 g、0.9 g、1 g、1.1 g、1.2 g、1.3 g、1.4 g、1.5 g、1.6 g、1.7 g、1.8 g、1.9 g、2 g、2.1 g、2.2 g、2.3 g、2.4 g、2.5 g的油。在其他實施態樣中，油是大豆油。
在一些實施態樣中，治療劑量的醫藥組成物包含約50至600 mg、100至600 mg、100至500 mg、100至400 mg、100至300 mg、100至200 mg、200至400 mg、50至250 mg、75至200 mg、100至150 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、或600 mg的NK-1受體拮抗劑。
在一些實施態樣中，組成物包含約0 wt/wt%至10 wt/wt%、1 wt/wt%至9 wt/wt%、2 wt/wt%至6 wt/wt%、2 wt/wt%至4 wt/wt%或2 wt/wt%至3 wt/wt%的共表面活性劑。在其他實施態樣中，組成物包含小於10 wt/wt%、小於9 wt/wt%、小於8 wt/wt%、小於7 wt/wt%、小於6 wt/wt%、小於5 wt/wt%、小於4 wt/wt%、小於3 wt/wt%、小於2 wt/wt%或小於1 wt/wt%的共表面活性劑。
在一些實施態樣中，組成物包含約0 wt/wt%至10 wt/wt%、1 wt/wt%至9 wt/wt%、或2 wt/wt%至6 wt/wt%的乙醇。在其他實施態樣中，組成物包含小於10 wt/wt%、小於9 wt/wt%、小於8 wt/wt%、小於7 wt/wt%、小於6 wt/wt%、小於5 wt/wt%、小於4 wt/wt%、小於3 wt/wt%、小於2 wt/wt%或小於1 wt/wt%的乙醇。
在一些實施態樣中，乳液另外包含滲透劑。
在一些實施態樣中，乳液另外含緩衝液。
在一些實施態樣中，乳液包含緩衝液但不包含pH調節劑(其與緩衝液不同)。在其他實施態樣中，緩衝液作為pH調節劑和緩衝液二者使用。
在一些實施態樣中，當乳液包含緩衝液時，乳液不含張力劑。
在一些實施態樣中，緩衝液選自磷酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、Tris緩衝液、碳酸鹽緩衝液、琥珀酸鹽緩衝液、馬來酸鹽緩衝液和硼酸鹽緩衝液所組成群組。在其他實施態樣中，緩衝液選自經磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、經改性的PBS (PBS-mod)和檸檬酸鹽緩衝液的群組。
在一些實施態樣中，乳液包含緩衝液，並且是實質上等滲的水包油乳液。
在一些實施態樣中，滲透劑選自甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、右旋糖酐、聚乙二醇、或丙二醇所組成群組。在其他實施態樣中，滲透劑是無機鹽，諸如氯化鈉及其混合物。
在一些實施態樣中，組成物具有pH為約6至9、7至9、7.5至9、7.5至8.5、8至9、6至8、7至8、或6、7、8或9。
在一些實施態樣中，組成物包含約0 wt/wt%至25 wt/wt%、2 wt/wt%至20 wt/wt%、3 wt/wt%至15 wt/wt%、或3 wt/wt%至8 wt/wt%的張力劑。在其他實施態樣中，組成物包含約1 wt/wt%、2 wt/wt%、3 wt/wt%、4 wt/wt%、5 wt/wt%、6 wt/wt%、7 wt/wt%、8 wt/wt%、9 wt/wt%、或10 wt/wt%、11 wt/wt%、12 wt/wt%、13 wt/wt%、14 wt/wt%、15 wt/wt%、16 wt/wt%、17 wt/wt%、18 wt/wt%、19 wt/wt%、或20 wt/wt%、21 wt/wt%、22 wt/wt%、23 wt/wt%、24 wt/wt%、25 wt/wt%的張力劑。在又其他實施態樣中，組成物不包含張力劑。
在一些實施態樣中，組成物包含約0 wt/wt%至25 wt/wt%、2 wt/wt%至20 wt/wt%、3 wt/wt%至15 wt/wt%、或3 wt/wt%至8 wt/wt%的滲透劑。在其他實施態樣中，組成物包含約1 wt/wt%、2 wt/wt%、3 wt/wt%、4 wt/wt%、5 wt/wt%、6 wt/wt%、7 wt/wt%、8 wt/wt%、9 wt/wt%、或10 wt/wt%、11 wt/wt%、12 wt/wt%、13 wt/wt%、14 wt/wt%、15 wt/wt%、16 wt/wt%、17 wt/wt%、18 wt/wt%、19 wt/wt%、或20 wt/wt%、21 wt/wt%、22 wt/wt%、23 wt/wt%、24 wt/wt%、25 wt/wt%的滲透劑。在又其他實施態樣中，組成物不包含滲透劑。
在一些實施態樣中，在治療劑量的醫藥組成物中，水相包含一劑量的地塞米松磷酸鈉。在其他實施態樣中，地塞米松磷酸鈉的劑量在範圍在自約0.5 mg至30 mg、0.5 mg至25 mg、1 mg至20 mg、10 mg至20 mg、或3 mg至16 mg。在又其他實施態樣中，在治療劑量的醫藥組成物中，地塞米松磷酸鈉的劑量為約9 mg 或16 mg。在這些包含一劑量的地塞米松的實施態樣中，治療劑量的醫藥組成物包含約50至600 mg、100至600 mg、100至500 mg、100至400 mg、100至300 mg、100至200 mg、200至400 mg、50至250 mg、75至200 mg、100至150 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、或600 mg的NK-1受體拮抗劑。
在一些實施態樣中，在治療劑量的醫藥組成物中，乳液包含一劑量的地塞米松。在其他實施態樣中，地塞米松的劑量在範圍在自約0.5 mg至30 mg、0.5 mg至20 mg、1 mg至18 mg、10 mg至20 mg、或3 mg至16 mg。在其他實施態樣中，在治療劑量的醫藥組成物中，地塞米松的劑量為約8 mg或12 mg。在這些包含一劑量的地塞米松的實施態樣中，治療劑量的醫藥組成物包含約50至600 mg、100至600 mg、100至500 mg、100至400 mg、100至300 mg、100至200 mg、200至400 mg、50至250 mg、75至200 mg、100至150 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、或600 mg的NK-1受體拮抗劑。
在一些實施態樣中，乳液包含約0.002 wt/wt%至0.2 wt/wt%、0.003 wt/wt%至0.16 wt/wt%、0.02 wt/wt%至0.1 wt/wt%的地塞米松磷酸鈉。
在一些實施態樣中，組成物是穩定的系統，其以動態光散射(DLS)測定之強度加權平均粒徑保持在約50 nm至1000 nm、50至500 nm、50 nm至400 nm、50 nm至300 nm、50 nm至200 nm 或50 nm至100 nm。在另一實施態樣中，在室溫下平均液滴尺寸保持在低於500 nm至少1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、2年或3年的時間段。在其他實施態樣中，在5℃下平均液滴尺寸保持在低於500 nm至少1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、2年或3年的時間段。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑選自阿瑞匹坦、羅拉匹坦、奈妥匹坦、拉奈匹坦、維替匹坦、奧維匹坦順丁烯二酸鹽、卡索匹坦、依洛匹坦、司洛匹坦、貝非匹坦、和馬羅匹坦、或其醫藥上可接受的鹽類。
在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑選自羅拉匹坦、奈妥匹坦、卡索匹坦、依洛匹坦、維替匹坦、司洛匹坦、馬羅匹坦、和奧維匹坦(orvepitant)所組成群組。 2. 包含局部麻醉劑但沒有受體拮抗劑的醫藥組成物
在本文揭示的方法中，止痛藥以另外包含醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組成物的形式投予。在一些實施態樣中，止痛藥以也包含NK-1受體拮抗劑的醫藥組成物的形式投予。例如，方法包含將延長釋放製劑中包含局部麻醉劑、NSAID和NK-1受體拮抗劑的組成物投予到手術部位。
在一些實施態樣中，止痛藥在與包含NK-1受體拮抗劑的組成物分開的醫藥組成物。在一些實施態樣中，止痛藥在與包含NK-1受體拮抗劑的組成物分開的醫藥組成物，其中該醫藥組成物包括聚原酸酯(polyorthester)、有機酸和止痛藥(諸如包含胺基的局部麻醉劑)，諸如U.S.專利申請號14/691,491中揭示的醫藥組成物，其內容藉由引用併入本文。
在一些實施態樣中，包含胺基的止痛藥為卡因類型麻醉劑。在一些實施態樣中，卡因類型麻醉劑選自布比卡因、羅哌卡因、左布比卡因、待布卡因、馬比佛卡因、普羅卡因、利多卡因、和丁卡因。在一些實施態樣中，止痛藥是布比卡因或羅哌卡因。
組成物中卡因類型麻醉劑的濃度可在自約  1 wt%至30 wt%、或自約1 wt%至10 wt%、或自約10 wt%至20 wt%、或自約2 wt%至5 wt%、或自約10 wt%至15%、或自約15 wt%至20 wt%變化。
在與前述相關的一或多種實施態樣中，卡因類型麻醉劑以其游離鹼形式(即不是銨鹽形式)添加到組成物中。
在復一些額外的實施態樣中，有機酸是C2-C12羧酸。在一些其他實施態樣中，有機酸是C2-C12二羧酸。在一些其他實施態樣中，有機酸是C2-C8羧酸。在一些其他實施態樣中，有機酸是C2-C8二羧酸。
在復一些另外的實施態樣中，有機酸選自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乙醯基水楊酸和水楊酸所組成群組。
在一或多種其他實施態樣中，有機酸以小於等莫耳量(相對於卡因類型麻醉劑)的量包含在製劑中，而使得卡因類型麻醉劑以混合鹽-鹼形式存在。在一些特定實施態樣中，組成物包含自約1-95莫耳百分比的有機酸(相對於卡因類型麻醉劑)。
在某些特定實施態樣中，有機酸是單羧酸。
在一或多種相關的實施態樣中，組成物包含自約10-80莫耳百分比的單羧酸(相對於卡因類型麻醉劑)。
在一或多種額外的實施態樣中，有機酸是單羧酸或二羧酸。
在一或多種額外的實施態樣中，有機酸是二羧酸或三羧酸。
在一些額外的實施態樣中，組成物包含自約10-40莫耳百分比的二羧酸(相對於卡因類型麻醉劑)。
在一些實施態樣中，有機酸是C2-C8、脂族、未經取代或經取代、飽和直鏈二羧酸。在某些相關的實施態樣中，二羧酸選自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、和庚二酸所組成群組。
在復一些另外的實施態樣中，有機酸是C2-C8脂族、未經取代或經取代之含有一個或多個不飽和元素(例如，一個或多個雙鍵或三鍵)的二羧酸。在一或多種特定的實施態樣中，有機酸是富馬酸或馬來酸。
在復一或多種另外的實施態樣中，有機酸是C2-C8三羧酸，諸如經羥基取代的三羧酸、檸檬酸。
在復另外的實施態樣中，有機酸是芳族羧酸。在特定實施態樣中，有機酸是苯甲酸或具有例如自7至14個碳原子的經取代的苯甲酸。實例包括乙醯基水楊酸和水楊酸。
在復又一或多種實施態樣中，有機酸是馬來酸。
在一些實施態樣中，組成物是半固體。
在一些實施態樣中，聚原酸酯以式I所示結構表示，
Figure 02_image091
其中：R*是甲基、乙基、丙基、或丁基，n是重複單元的數目並且是範圍自5至400的整數，並且在各次單元中的A是R1 或R3 。
在一些針對式I的實施態樣中，R*是乙基。
在復一些針對式III的額外實施態樣中，A對應於R1 ，其中R1 是
Figure 02_image093
或
Figure 02_image095
其中p和q各獨立地為範圍自約1至20的整數，各R5 獨立地為氫或C1-4 烷基；且R6 為：
Figure 02_image097
或
Figure 02_image099
其中s是自0至10的整數；t是自2至30的整數；並且R7 是氫或C1-4 烷基。
在一些與式I相關的其他實施態樣中，R7 是C1、C2、C3、或C4烷基。在一些特定實施態樣中，R7 是H。
在復又另其他的實施態樣中，R1 次單元是含α-羥基酸的次單元。
在復其他的實施態樣中，p和q各獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、和20。
在復另一實施態樣中，R5 獨立地為氫、或C1、C2、C3、或C4烷基。
在一些實施態樣中，A對應於R3 ，其中R3 是：
Figure 02_image101
或
Figure 02_image103
且x是範圍自1到100的整數。在另一實施態樣中，x選自0、1、2、3、4、和5；y是範圍自2到30的整數；且R8 是氫或C1-4 烷基。在又另一實施態樣中，R8 為C1、C2、C3或C4烷基。在另一實施態樣中，R8 是H。
在一些實施態樣中，聚原酸酯為式I、II、III或IV中之一者，且特別是式I中A是R1 或R3 者，其中R1 是
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
， 其中，在任一重覆單元中，p和q各獨立地選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、和20，其中p的平均數或p和q之和(p + q)的平均數介於約1和7間；x和s各獨立地是範圍自0到10的整數；且t和y各獨立地是範圍自2到30的整數。在復額外的實施態樣中，在R1 的任一重覆單元中，p和q之和為1、2、3、4、5、6或7。在復一些另外的實施態樣中，R5 是H。
在復另外的實施態樣中，A是R1 或R3 ，其中R1 是
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
且在R1 的任一重覆單元中，p和q各獨立地為範圍自約1至20、約1至15、或約1至10的整數，其中p的平均數或p和q之和(即p + q)的平均數介於約1和7間。在另外的一或多個實施態樣中，x 和s 各獨立地範圍在自0至約7或自1至約5。在又另一實施態樣中，t和y各獨立地範圍在自2至10。
在一種實施態樣中，R5 是氫或甲基。
在一種實施態樣中，s和x各獨立地選自1、2、3、4、5、6、7和8。在一些特定實施態樣中，s是2。在又復另外的實施態樣中，x是2。
在一種實施態樣中，聚原酸酯包含3,9-二乙基-3,9-2,4,8,10-四氧雜螺[5.5]十一烷-3,9-二基和A的交替殘基：
Figure 02_image113
， 其中A如上所述。
在復一或多個額外的實施態樣中，包含聚原酸酯、有機酸、和卡因類型麻醉劑的組成物另外包含溶劑。溶劑本質上可以是質子的或非質子的。
在復一或多種另外的實施態樣中，卡因類型麻醉劑溶解在組成物中。
在一些實施態樣中，組成物包含聚原酸酯、馬來酸、和卡因類型麻醉劑。
在一些實施態樣中，止痛藥以與包含NK-1受體拮抗劑的醫藥組成物分開的組成物的形式投予，其中該醫藥組成物包含遞送載具和作為止痛藥的局部麻醉劑與NSAID，諸如U.S.專利申請號15/331,767中揭示的醫藥組成物，其內容藉由引用併入本文。
在一些實施態樣中，局部麻醉劑是卡因類型局部麻醉劑。在一些實施態樣中，卡因類型局部麻醉劑選自布比卡因、羅哌卡因、左布比卡因、待布卡因、馬比佛卡因、普羅卡因、利多卡因、和丁卡因。在一些實施態樣中，卡因類型局部麻醉劑是布比卡因或羅哌卡因。
在一些實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑:NSAID的比範圍在自約10:1至50:1、15:1至50:1、20:1至50:1、25:1至50:1、15:1至45:1、20:1至45:1、25:1至45:1、30:1至45:1、20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1、或30:1至35:1。在另一實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑:NSAID的比為約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、或60:1。
在一些實施態樣中，組成物包含布比卡因和美洛昔康，其中布比卡因:美洛昔康的比範圍在自約10:1至50:1、15:1至50:1、20:1至50:1、25:1至50:1、15:1至45:1、20:1至45:1、25:1至45:1、30:1至45:1、20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1、或30:1至35:1。在另一實施態樣中，布比卡因:美洛昔康的比為約10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、或60:1。
在一些實施態樣中，組成物包含羅哌卡因和美洛昔康。
在一些實施態樣中，組成物包含羅哌卡因和美洛昔康，其中羅哌卡因:美洛昔康的比範圍在自約10:1至50:1、15:1至50:1、20:1至50:1、25:1至50:1、15:1至45:1、20:1至45:1、25:1至45:1、30:1至45:1、20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1、或30:1至35:1。在另一實施態樣中，羅哌卡因:美洛昔康的比為約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、或60:1。
在一些實施態樣中，組成物以組成物重量的約0.1至8 wt%、1至7 wt%、1至6 wt%、1至5 wt%、或1至4 wt%、1至3 wt%、1.5至5 wt%、1.5至3.5 wt%、1.5至3.0 wt%、2至3 wt%、2.1至2.9 wt%、2.2至2.8 wt%、2.3至2.7 wt%、2.4至2.6 wt%、2.25至2.75 wt%、0.25至0.75 wt%、0.25至2.5 wt%、0.25至3.5 wt%、或0.25至5 wt%的量包含卡因類型局部麻醉劑。在另一實施態樣中，組成物另外包含NSAID，較佳美洛昔康，其中美洛昔康以組成物重量的自約0.005至0.006 wt%、0.005至0.007 wt%、0.005至0.008 wt%、0.005至0.009 wt%、0.005至1 wt%、0.005至0.75 wt%、0.005至0.5 wt%、0.005至0.25 wt%、0.005至0.125 wt%、0.01至1 wt%、0.01至0.75 wt%、0.01至0.5 wt%、0.01至0.25 wt%、0.01至0.125 wt%、0.020至0.100 wt%、0.030至0.100 wt%、0.040至0.100 wt%、0.050至0.090 wt%、0.060至0.080 wt%、0.070至0.080 wt%範圍的量存在。
在一些實施態樣中，組成物是水系溶液。
在一些實施態樣中，組成物是可注射。
在一些實施態樣中，組成物適合作為肌內注射劑、透皮地、外用地、作為皮下注射劑、作為神經周圍注射劑或向傷口投予。
在一些實施態樣中，遞送載具是持續釋放遞送載具。
在一些實施態樣中，持續釋放遞送載具是聚合物組成物、脂質體組成物、微球組成物、非聚合物組成物或可植入裝置。
在一些實施態樣中，持續釋放遞送載具不是微球組成物。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具不是脂質體組成物。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具不是非聚合物組成物。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具不是可植入裝置。
在一些實施態樣中，持續釋放遞送載具不是聚合物組成物。
在一些實施態樣中，遞送載具不是持續釋放載具。在另一實施態樣中，遞送載具是立即釋放載具。在又另一實施態樣中，在約15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或2小時時間段內，有至少約80%的麻醉劑和NSAID從遞送載具釋放。在復另一實施態樣中，麻醉劑和NSAID的釋放是在37℃的體外溶出測試中測定。
在一些實施態樣中，當使用黏度計在37℃下測量黏度時，組成物具有的黏度小於10,000 mPa-s。在另一實施態樣中，當使用黏度計在37℃下測量黏度時，組成物具有的黏度小於5,000 mPa-s。在復另一實施態樣中，當使用黏度計在37℃下測量黏度時，組成物具有的黏度範圍在自約2500 mPa-s至10,000 mPa-s。在一些實施態樣中，黏度計是錐板黏度計。
在復另一實施態樣中，持續釋放遞送載具是選自所組成群組的脂質體：小單層囊泡(SUV)、大單層囊泡(LUV)、多層囊泡(MLV)、和多囊泡脂質體(MVL)。
在一些實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑被包困在脂質體的水性空間或脂質體的脂質層中。
在一些實施態樣中，非類固醇抗發炎藥(NSAID)被包困在脂質體的水性空間或脂質體的脂質層中。
在又另一實施態樣中，持續釋放遞送載具是生物可蝕或生物可降解聚合物所構成的微球。
在一些實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑和非類固醇抗發炎藥(NSAID)被包困在微球中。
在一些實施態樣中，可植入裝置是具有包含醯胺類型局部麻醉劑和非類固醇抗發炎藥(NSAID)的貯存器的滲透泵。
在一些實施態樣中，持續釋放遞送載具是包含蔗糖乙酸酯異丁酸酯的非聚合物製劑。
在一種實施態樣中，持續釋放遞送載具是呈包含聚合物、卡因類型局部麻醉劑和非類固醇抗發炎藥(NSAID)的半固體聚合物製劑形式的聚合物製劑。
在一些實施態樣中，聚合物是生物可蝕或生物可降解聚合物。
在復另一實施態樣中，聚合物製劑原位形成植入物或儲庫。
在又另一實施態樣中，聚合物選自聚乳交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己酸內酯、聚-3-羥基丁酸酯和聚原酸酯所組成群組。
在另一實施態樣中，持續釋放遞送載具是呈包含聚原酸酯、卡因類型局部麻醉劑和非類固醇抗發炎藥(NSAID)之半固體聚合物製劑形式之聚合物製劑。
在一些實施態樣中，卡因類型局部麻醉劑選自布比卡因、羅哌卡因、左布比卡因、待布卡因、馬比佛卡因、普羅卡因、利多卡因、和丁卡因。在另一實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑選自布比卡因和羅哌卡因。
在一些實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑是羅哌卡因。
在一些實施態樣中，醯胺類型局部麻醉劑是布比卡因。
在與前述實施態樣中之任一或多者相關的一些實施態樣中，非類固醇抗發炎藥(NSAID)是烯醇酸NSAID。示例性烯醇酸NSAID包括美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、屈昔康、氯諾昔康、和伊索昔康。
在一些實施態樣中，烯醇酸NSAID是美洛昔康。
在與前述實施態樣中之任一或多者相關的一些實施態樣中，組成物是半固體或固體組成物。
在一些實施態樣中，遞送載具是持續釋放遞送載具。在一些實施態樣中，持續釋放載具是聚合物載具或製劑。
在另一實施態樣中，持續釋放載具是包含生物可蝕或生物可降解聚合物之固體或半固體載具。
在一實施態樣中，生物可降解或生物可蝕之聚合物製劑包含選自聚乳交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己酸內酯、聚-3-羥基丁酸酯或聚原酸酯所組成群組的聚合物。
在一些實施態樣中，聚原酸酯選自以下文闡述之式III表示的聚原酸酯。
在替代的實施態樣中，持續釋放載具不包含聚乳交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己酸內酯、聚-3-羥基丁酸酯或聚原酸酯。在另一實施態樣中，持續釋放載具不包含聚原酸酯。在又另一實施態樣中，持續釋放載具不包含以式I表示的聚原酸酯。
在復一額外的實施態樣中，組成物或遞送載具另外包含溶劑。溶劑本質上可以是質子的或非質子的。在一種實施態樣中，組成物包含作為遞送載具的聚原酸酯和溶劑。
在另一實施態樣中，持續釋放遞送載具選自微球、微粒、和均質或非均質基質儲庫所組成群組。在一種實施態樣中，微球、微粒或儲庫載具是生物可降解或生物可蝕之載具。
在另一實施態樣中，持續釋放遞送載具是脂質體製劑或脂質系製劑。
在另一實施態樣中，持續釋放製劑是聚合物系固體或半固體植入物，其中卡因類型局部麻醉劑和烯醇酸NSAID分散在聚合物系植入物中。在一種實施態樣中，植入物是呈縫線或釘書釘形式的固體聚合物系載具。
採用術後模型來研究由本文描述的方法提供的緩解疼痛概況(profile)。數據意外地顯示，當NK-1拮抗劑和止痛藥二者都於手術後投予時，可以獲得令人驚訝地增強的緩解疼痛。
本文揭示的方法包含對有手術後疼痛治療需要的患者投予(1)如本文所揭示的包含NK-1受體拮抗劑的組成物，在手術前且之後每天投予1-6天以及(2)包含局部麻醉劑(諸如布比卡因或羅哌卡因)和NSAID(諸如美洛昔康)的組成物，在手術前、期間或在手術結束時投予。在一些實施態樣中，包含NK-1受體拮抗劑的組成物是全身地投予，諸如口服或藉由IV。在一些實施態樣中，包含局部麻醉劑和NSAID的組成物是呈本文所揭示的延長釋放的形式。在一些實施態樣中，延長釋放的組成物包含局部麻醉劑和NSAID且被投予到手術部位中。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。在一些實施態樣中，局部麻醉劑是布比卡因。在一些實施態樣中，NSAID是美洛昔康。
本文揭示的方法包含對有手術後疼痛治療需要的患者投予如本文所揭示的包含NK-1受體拮抗劑、NSAID、局部麻醉劑、和遞送載具的組成物。投予是在手術前、手術期間或在手術結束時投予。方法可另外包含在手術後每天投予包含NK-1受體拮抗劑的組成物1-6天。在一些實施態樣中，組成物包含NK-1受體拮抗劑、NSAID、和局部麻醉劑，且呈本文所揭示的延長釋放組成物的形式。在一些實施態樣中，包含NK-1受體拮抗劑、NSAID、局部麻醉劑的延長釋放組成物被投予到手術部位中。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。在一些實施態樣中，局部麻醉劑是布比卡因。在一些實施態樣中，NSAID是美洛昔康。
本文揭示的方法包含對有手術後疼痛治療需要的患者投予(1)如本文所揭示的NK-1受體拮抗劑和NSAID，在手術前且之後每天口服、IV、皮下或其他方式投予1-6天以提供全身暴露以及(2)包含局部麻醉劑的組成物，在手術前、或在手術期間或在手術結束時投予。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和NSAID於單一組成物中提供。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑和NSAID於分開的組成物中提供。在一些實施態樣中，包含局部麻醉劑的組成物呈延長釋放的形式。在一些實施態樣中，包含局部麻醉劑的延長釋放組成物被投予到手術部位中。在一些實施態樣中，組成物包含NK-1受體拮抗劑和NSAID，且呈本文所揭示的延長釋放組成物的形式。在一些實施態樣中，NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。在一些實施態樣中，局部麻醉劑是布比卡因。在一些實施態樣中，NSAID是美洛昔康。
實施例1描述用以評估在豬模型系統中減少手術後切口(術後或POP)疼痛的能力所進行的三項研究。使用術後(POP)疼痛豬模型系統，其中在對豬進行全身麻醉的情況下，在左側腹做了一個7 cm長的皮膚和筋膜切口，將NK-1受體拮抗劑單獨或與止痛藥組合(即，布比卡因和美洛昔康)施加於傷口。然後使用無菌縫線縫合皮膚切口。使用馮･弗雷(von Frey)方法評價術後疼痛，結果如圖1所示。
圖1是手術後為下列者測量之退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數的柱狀圖：向豬體內投予，在手術前投予一次及在手術後每天投予5天阿瑞匹坦所構成的組成物(第1組，填繪對角線)或另外組合上在手術期間投予包含布比卡因和美洛昔康的組成物一次(第2組，填繪點)、或者向豬體內投予，在手術前投予一次阿瑞匹坦所構成的組成物組合上在手術期間投予包含布比卡因和美洛昔康的組成物一次(第3組，填繪垂直線)。將阿瑞匹坦與布比卡因和美洛昔康組合使用的療效比單獨使用阿瑞匹坦相比更持久並且提供更深的止痛效果。
實施例2描述用以評估下列者的止痛效果所進行的研究：(1)阿瑞化坦(apprepitant)與布比卡因組成物共同投予，(2)阿瑞化坦與美洛昔康組成物共同投予，及(3)阿瑞匹坦以比實施例1低的劑量(實施例2中為3.0 mg/kg vs.實施例1中為6.0 mg/kg)與包含布比卡因和美洛昔康二者的組成物共同投予。該研究使用如實施例1中所述的豬模型系統。使用馮･弗雷方法評價術後疼痛，結果如圖2所示。
圖2顯示(1)共同投予阿瑞化坦與美洛昔康(例如6.0 mg/kg阿瑞化坦藉由緩慢IV推入在手術前30分鐘和之後每天投予5天接著馮･弗雷纖維評估以及縫合前將4.0 g美洛昔康的延長釋放製劑投予到手術切口的邊緣中)沒有止痛作用(第4組)，(2)共同投予阿瑞化坦與布比卡因(例如6.0 mg/kg阿瑞化坦藉由緩慢IV推入在手術前30分鐘和之後每天投予5天接著馮･弗雷纖維評估以及縫合前將4.0 g布比卡因的延長釋放製劑投予到手術切口的邊緣中)僅具有與布比卡因單獨者一致的止痛活性(第3組)，以及(3)共同投予較低劑量阿瑞匹坦與與包含布比卡因和美洛昔康二者的組成物(例如3.0 mg/kg阿瑞匹坦藉由緩慢IV推入在手術前30分鐘和之後每天投予5天接著馮･弗雷纖維評估以及縫合前將4.0 g包含布比卡因和美洛昔康的組成物投予到手術切口的邊緣)保持良好的止痛效果5個治療日(第5組)。
實施例3描述用以評估甚至更低劑量(例如1.5 mg/kg)及更少頻率投予阿瑞匹坦的止痛效果所進行的研究。該研究使用如實施例1中所述的豬模型系統。使用馮･弗雷方法評價術後疼痛，結果如圖3所示。
圖3是在向動物體內投予由如下所示的測試組成物所構成的組成物後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數的柱狀圖：(i)以劑量1.5 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並且在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第6組，實心填繪的柱)；(ii)以劑量6.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後第2和第3天給藥一次，並且在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第7組，填繪對角線的柱)；(iii)以劑量6.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後第3、第4和第5天給藥一次，並在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第8組，填繪水平線的柱)；以及(iv)以0.5 mg/kg，美洛昔康的口服懸浮液在手術前給藥一次，及以劑量6.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第9組，填繪點的柱)。當阿瑞匹坦以1.5 mg/kg劑量給藥時，觀察到良好的止痛效果3個治療日，但在第4天和第5天明顯減弱。在第1-3天給藥的第7組動物顯示止痛增強，接下來在第4天意外地止痛有些下降。第3天開始給藥的第8組動物顯示沒有止痛增強。因此，看來CINVANTI的給藥必須在手術前開始，並且之後必須每天給藥。
實施例4評估布比卡因、美洛昔康和阿瑞匹坦配製成含有全部三種投予到手術切口中的活性劑的延長釋放製劑的效果。該研究使用如實施例1中所述的豬模型系統。使用馮･弗雷方法評價術後疼痛，結果如圖5所示。
圖5是在向動物體內投予兩種組成物(由布比卡因、美洛昔康與一種配製有高濃度阿瑞匹坦的組合和一種配製低濃度阿瑞匹坦的組合所組成)後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數的柱狀圖。在手術期間採取單傷口部位單投予而投予的布比卡因、美洛昔康、阿瑞匹坦的組合製劑二者在研究期間都提供幾乎完全止痛。
基於實施例1-3的數據，圖4比較以1.5、3.0、6.0 mg/kg給藥的阿瑞匹坦的止痛效果。這些結果表明關於阿瑞化坦以劑量3 mg/kg在阿瑞化坦給藥期間提供了增強的止痛，而1.5 mg/kg在包含布比卡因和美洛昔康的組成物通常提供止痛的3天時間段期間提供增強的止痛的劑量反應。
實施例5評估布比卡因、美洛昔康、和阿瑞匹坦的各種組合。將美洛昔康和阿瑞匹坦的延長釋放製劑、阿瑞匹坦單獨的延長釋放製劑、布比卡因、低濃度美洛昔康和阿瑞匹坦的延長釋放製劑、以及布比卡因和阿瑞匹坦的延長釋放製劑與布比卡因、美洛昔康、和阿瑞匹坦的的延長釋放製劑相比較。所測試的組合製劑均未顯示出與布比卡因、美洛昔康、和阿瑞匹坦的組合可相比擬的止痛。
圖6是比較於實施例5中所述的布比卡因、美洛昔康和阿瑞匹坦的各種組合的止痛效果的柱狀圖。在手術期間採取單傷口部位投予而投予的布比卡因、美洛昔康、和阿瑞匹坦的組合製劑(第12組，實心填繪的柱)在研究期間提供優異的止痛。相反地，布比卡因和阿瑞匹坦的製劑(第13組，帶平行線的柱)、布比卡因、低濃度美洛昔康、和阿瑞匹坦的製劑(第14組，帶棋盤的柱)、阿瑞匹坦單獨的製劑(第15組，帶對角線的柱)、以及美洛昔康和阿瑞匹坦的製劑(第16組，帶點的柱)在含有布比卡因的製劑的首24小時期間提供輕度止痛且自24小時到114小時幾乎沒有任何止痛。 實施例
以下實施例本質上是說明性的，而非意欲為限制性的。 實施例1 手術後疼痛減少比較
在豬模型系統中以各種方法評估他們減少手術後切口(術後或POP)疼痛的能力。在此模型中，在全身麻醉下，在左側腹做了一個7 cm長的皮膚和筋膜切口。將阿瑞匹坦和/或布比卡因和美洛昔康施加於傷口。然後使用無菌縫線縫合皮膚切口。下文所述的所有研究每組評估4頭豬。
使用馮･弗雷方法評價術後疼痛。將馮･弗雷細絲(von Frey filament)(Ugo Basile)施加在靠近腹側皮膚表面的切口線~0.5 cm處。施加增加直徑的細絲(較粗的纖維等於較高克力，而較細的纖維等於較低克力)，直到動物退避刺激(移動離開刺激的動作)為止。各細絲施加3-5次。如果沒有造成退避，則施加較粗的細絲。最大力細絲為60 g。如果造成退避，則施加較細的細絲。藉由改變細絲的厚度，測定並記錄造成退避反應所需的克力。施加的力越大，止痛越有效。
數項研究評估含有阿瑞匹坦(以1：7稀釋)和鹽水的乳液組成物藉由靜脈輸注以6 mg/kg的緩慢推注經由耳內的靜脈導管給藥。在一項研究中，將8頭小豬分為2組，每組4頭小豬，在手術前接受一個劑量的阿瑞匹坦，接下來之後每天給藥5天。一組中的四頭沒有接受另外的研究藥物，而一組中的四頭在手術期間也接受單投予布比卡因和美洛昔康的延長釋放組合到傷口部位中。在第二項研究中，有4頭豬在手術前接受單劑量的阿瑞匹坦，並且在手術期間也接受單投予布比卡因和美洛昔康的延長釋放組合到傷口部位中。
在產生切口後投予延長釋放布比卡因和美洛昔康。藉由皮下注射到傷口的側邊緣中而投予各測試組成物。表1總結了測試組和組成物。如上所述，藉由馮･弗雷測試中的反應評估止痛。馮･弗雷測試的基線(手術前)退避評分為60 g。 表1：
組 投予 NK-1 投予延長釋放布比卡因和美洛昔康
1 6 mg/kg，緩慢推注(slow bolus) 手術前及之後每天5天 無
2 6 mg/kg，緩慢推注 手術前及之後每天5天 3.4 mL藉由在傷口周圍皮下注射
3 6 mg/kg，緩慢推注 僅手術前 2.6 mL藉由在傷口周圍皮下注射
圖1顯示各測試組中動物的平均馮･弗雷反應，其中在向豬體內投予後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數顯示。測試組成物表示如下：(i)以劑量6mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天(第1組，填繪對角線的柱)；(ii)以劑量6 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並且在手術期間藉由注射給藥布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第2組，填繪點的柱)；(iii)以劑量6 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前30分鐘給藥一次，且在手術期間藉由注射給藥布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第3組，填繪垂直線的柱)。所測試組成物在下表2和3中給出。 表2：包含阿瑞匹坦(CINVANTI®)的組成物
成分 阿瑞 匹坦 雞蛋磷脂， Lipoid E 80 大豆油 乙醇 蔗糖 油酸鈉 注射用水
濃度 (% w/w) 0.716 14.31 9.54 2.82 5.34 0.48 66.79
表3：包含布比卡因和美洛昔康的組成物
成分 布比卡因 美洛昔康 馬來酸 POE DMSO 三醋精
濃度(% w/w) 2.5 0.075 0.05 62.38 10 25
每天IV阿瑞匹坦處理的動物有很少的止痛反應。相反地，每天IV阿瑞匹坦處理和在手術期間單傷口部位投予延長釋放布比卡因和美洛昔康的組合在研究期間提供幾乎完全止痛。僅在手術前給藥阿瑞匹坦和在手術期間單傷口部位投予延長釋放布比卡因和美洛昔康的那組，在第1天顯示非常好止痛，但在第24小時及以後的止痛較少。 實施例2 使用較低劑量的阿瑞化坦的手術後疼痛減少
藉由遵循實施例1中所述的類似程序，評估較低劑量的阿瑞匹坦(即低於6.0 mg/kg)的止痛效果。亦評估共同投予阿瑞匹坦與美洛昔康的延長釋放製劑或布比卡因的延長釋放製劑的止痛效果。
表4總結了測試組和組成物。如上所述，藉由馮･弗雷測試中的反應評估止痛。馮･弗雷測試的基線(手術前)退避評分為60 g。 表4：
組編號 動物數目 處理 劑量 * 給藥位置
3 4 延長釋放布比卡因組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
阿瑞化坦組成物 6.0 mg/kg IV –在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天
4 4 延長釋放美洛昔康組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
阿瑞化坦組成物 6.0 mg/kg IV –在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天
5 4 延長釋放布比卡因+美洛昔康組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
阿瑞化坦組成物 3.0 mg/kg IV –在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天
表4中的阿瑞化坦組成物與表2中包含阿瑞匹坦的組成物相同。表4中的布比卡因+美洛昔康組成物與表3中包含布比卡因和美洛昔康的組成物相同。表4中的布比卡因組成物和美洛昔康組成物分別在表5和6中給出： 表5：延長釋放布比卡因組成物
成分 布比卡因 馬來酸 POE DMSO 三醋精
濃度 (% w/w) 2.5 0.05 62.45 10 25
表6：延長釋放美洛昔康組成物
成分 美洛昔康 POE DMSO 三醋精
濃度 (% w/w) 0.075 64.9 10 25
圖2顯示各測試組中動物的平均馮･弗雷反應，其中在向豬體內投予後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數顯示。測試組成物表示如下：(i)以劑量3.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並且在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第5組，填繪對角線的柱)；(ii)以劑量6.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並且在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第3組，填繪點的柱)；以及(iii)以劑量6.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第4組，填繪垂直線的柱)。
第4組顯示無止痛活性。第3組顯示與單獨布比卡因組成物一致的止痛活性。這些結果表明，阿瑞化坦的止痛效果只在與布比卡因和美洛昔康二者共同投予時觀察到。第5組顯示良好的止痛5個治療日，但在第6和第7天顯著減弱。 實施例3 具有不同阿瑞化坦投予時點的手術後疼痛減少
按照實施例1中所述的類似實驗程序的另一項研究評估比實施例1和2中評估的劑量更低的阿瑞化坦的潛在止痛效果。為了評估在延長給藥時間段後阿瑞化坦的效果是否持久，本研究亦評估與布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑共同投予之給藥3天阿瑞化坦的效果。反過來，本研究亦評估在手術後幾天延遲給藥阿瑞匹坦以及給藥布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑的效果。最後，評估口服給藥美洛昔康組合上布比卡因的延長釋放製劑的局部遞送以及IV投予阿瑞化坦，以測定是否可以藉由全身遞送美洛昔康來複製局部遞送的美洛昔康的效果。
第6組給藥1.5 mg/kg阿瑞化坦，藉由緩慢IV推入在手術前30分鐘和之後每天給藥5天，接著馮･弗雷纖維(von Frey fiber)評估，以及縫合前向手術切口給藥3.4 mL投予到傷口邊緣的布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑。
第7組動物給藥6 mg/kg阿瑞化坦，藉由緩慢IV推入在手術前30分鐘及在手術後第2和第3天(24和48h)給藥，接著馮･弗雷纖維評估。第8組動物給藥6 mg/kg阿瑞化坦，藉由緩慢IV推入從第3天開始及在第4和第5天額外給藥(48、72、和96 h)，接著馮･弗雷纖維評估。兩組動物在縫合前也都用3.4 mL布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑給藥到手術切口的邊緣中。
第9組動物給藥0.5 mg/kg美洛昔康(Loxicom口服懸浮液)和6 mg/kg阿瑞匹坦，藉由緩慢IV推入在手術前30分鐘和之後每天給藥5天，接著馮･弗雷纖維評估。此組動物在縫合前也用3.4 mL布比卡因的延長釋放製劑給藥到手術切口的邊緣中。
表7總結了測試組和組成物。如上所述，藉由馮･弗雷測試中的反應評估止痛。馮･弗雷測試的基線(手術前)退避評分為60 g。 表7：
組編號 動物數目 處理 劑量 * 給藥位置
6 4 布比卡因+美洛昔康組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
阿瑞匹坦組成物 1.5 mg/kg IV 每天一次，在第1、2、3、4、5和6天
7 4 布比卡因+美洛昔康組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
阿瑞匹坦組成物 6.0 mg/kg IV 每天一次，在第1、2和3天
8 4 布比卡因+美洛昔康組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
阿瑞匹坦組成物 6.0 mg/kg IV 每天一次，在第3、4和5天
9 4 布比卡因組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
阿瑞匹坦組成物 6.0 mg/kg IV 每天一次，在第1、2、3、4、5和6天
口服美洛昔康 (Loxicom口服懸 浮液) 0.5 mg/kg 口服 每天一次，在第1、2、3、4、5和6天
表7中的阿瑞化坦組成物與表2中包含阿瑞匹坦的組成物相同。表7中的布比卡因+美洛昔康組成物與表3中包含布比卡因和美洛昔康的組成物相同。表7中的布比卡因組成物與表5中者相同。
圖3顯示各測試組中動物的平均馮･弗雷反應，其中在向豬體內投予後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數顯示。第6組(黑色填繪的柱)動物顯示良好的止痛3個治療日，但在第4和第5天顯著減弱。
比較第7組(帶對角線的柱)和第8組(帶水平線的柱)的結果，並著眼於第2天(48 hr時間點)的結果，在第1-3天給藥的第7組動物顯示增強的止痛，接下來，在第4天意外地止痛有些下降。第3天開始給藥的第8組動物顯示沒有止痛增強。因此，看來阿瑞匹坦的給藥最好在手術前開始，並且之後應每天給藥。
第9組(填繪點的柱)顯示自24小時到144小時的不良止痛。這些結果表明，美洛昔康在局部投予時效果最佳。儘管全身投予美洛昔康可以提供止痛，但可能需要高劑量(高於0.5 mg/kg)。
來自此研究以及實施例1和2研究的結果示於圖4以供比較。這些結果顯示關於阿瑞化坦以劑量6 mg/kg(第2組，填繪點的柱)在阿瑞化坦給藥期間提供了增強的止痛，而3 mg/kg(第5組，填繪對角線的柱)和1.5 mg/kg (第6組，填繪水平線的柱)在布比卡因和美洛昔康的延長釋放組成物通常提供止痛的3天時間段期間提供增強的止痛的劑量反應。以實心填繪的柱顯示布比卡因和美洛昔康的延長釋放組合的歷史數據(分別為2.5% w/w和0.075% w/w)。 實施例4 共同配製之延長釋放布比卡因、美洛昔康和阿瑞匹坦
進行一項研究，以評估布比卡因、美洛昔康和阿瑞匹坦配製成用於投予到手術切口中之包含所有三種活性劑的延長釋放製劑的效果。第10組動物給藥3.4 mL含有布比卡因、美洛昔康和高濃度阿瑞匹坦的延長釋放製劑。第11組動物給藥3.4 mL含有布比卡因、美洛昔康和低濃度阿瑞匹坦的延長釋放製劑。
表8總結了測試組和組成物。如上所述，藉由馮･弗雷測試中的反應評估止痛。馮･弗雷測試的基線(手術前)退避評分為60 g。 表8
組編號 動物 數目 處理 劑量 給藥位置
10 4 布比卡因 + 美洛昔康 + 高濃度阿瑞匹坦組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射 (共8個)
11 4 布比卡因 + 美洛昔康 + 低濃度阿瑞匹坦組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射 (共8個)
組成物示於表9中 表9，第10組布比卡因、美洛昔康和高濃度阿瑞匹坦 延長釋放組成物
成分 布比 卡因 美洛 昔康 阿瑞 匹坦 馬來酸 POE DMSO 三醋精
濃度 (% w/w) 2.5 0.075 1.6 0.05 60.775 10 25
表10，第11組布比卡因、美洛昔康和低濃度阿瑞匹坦延長釋放組成物
成分 布比卡因 美洛昔康 阿瑞匹坦 馬來酸 POE DMSO 三醋精
濃度 (% w/w) 2.5 0.075 0.5 0.05 61.875 10 25
圖5顯示各測試組中動物的平均馮･弗雷反應，其中在向豬體內投予後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數顯示。在第10組和第11組動物中，在手術過程中採取單傷口部位投予而投予布比卡因、美洛昔康和高或低濃度阿瑞匹坦的組合製劑，在研究期間提供幾乎完全止痛。以實心填繪的柱顯示布比卡因和美洛昔康的延長釋放組合的歷史數據(分別為2.5% w/w和0.075% w/w)。 實施例5 評估布帕卡因、美洛昔康、和阿瑞匹坦的組合的貢獻
表11總結了測試組和組成物。如上所述，藉由馮･弗雷測試中的反應評估止痛。馮･弗雷測試的基線(手術前)退避評分為60 g。 表11
組編號 動物數目 處理 劑量 給藥位置
12 4 布比卡因 + 美洛昔康 + 阿瑞匹坦組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
13 4 布比卡因 + 阿瑞匹坦組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
14 4 布比卡因 + 低濃度美洛昔康 + 阿瑞匹坦組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
15 4 阿瑞匹坦組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
16 4 美洛昔康 + 阿瑞匹坦組成物 3.4 mL (4.0 g) 在傷口各側4個注射(共8個)
組成物示於表12至16中 表12，第12組布比卡因、美洛昔康和阿瑞匹坦延長釋 放組成物
成分 布比卡因 美洛昔康 阿瑞匹坦 馬來酸 POE DMSO 三醋精
濃度 (% w/w) 2.5 0.075 0.1 0.05 62.275 10 25
表13，第13組布比卡因和阿瑞匹坦延長釋放組成物
成分 布比卡因 美洛昔康 阿瑞匹坦 馬來酸 POE DMSO 三醋精
濃度 (% w/w) 2.5 0 1.6 0.05 60.85 10 25
表14，第14組布比卡因、低濃度美洛昔康和阿瑞匹坦 延長釋放組成物
成分 布比卡因 美洛昔康 阿瑞匹坦 馬來酸 POE DMSO 三醋精
濃度 (% w/w) 2.5 0.038 1.6 0.05 60.812 10 25
表15，第15組阿瑞匹坦延長釋放組成物
成分 布比卡因 美洛昔康 阿瑞匹坦 馬來酸 POE DMSO 三醋精
濃度 (% w/w) 0 0 0.5 64.5 0 10 25
表16，第16組美洛昔康和阿瑞匹坦延長釋放組成物
成分 布比卡因 美洛昔康 阿瑞匹坦 馬來酸 POE DMSO 三醋精
濃度 (% w/w) 0 0.075 0.5 64.425 0 10 25
圖6顯示各測試組中動物的平均馮･弗雷反應，其中在向豬體內投予後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數顯示。在手術期間採取單傷口部位投予而投予的布比卡因、美洛昔康、和阿瑞匹坦的組合製劑(第12組，實心黑柱)在研究期間提供優異的止痛。相反地，布比卡因和阿瑞匹坦的製劑(第13組，帶平行線的柱)、布比卡因、低濃度美洛昔康、和阿瑞匹坦的製劑(第14組，帶棋盤的柱)、阿瑞匹坦單獨的製劑(第15組，帶對角線的柱)、以及美洛昔康和阿瑞匹坦的製劑(第16組，填繪點的柱)在含有布比卡因的製劑的首24小時期間提供輕度止痛且自24小時到114小時幾乎沒有任何止痛。
從說明書、附圖、實施例和申請專利範圍，本發明的組成物和方法等的額外實施態樣將清晰明瞭。從前面的描述中可以理解，本文所描述的各個及每個特徵以及兩個或更多個這樣的特徵的各個及每個組合都包括在本揭露的範圍內，只要此一組合中包括的特徵並非彼此不一致即可。另外，任何特徵或特徵的組合可自本發明的任何實施態樣特定排除。儘管以“包含”、“含有”、或“包括”各種組件或步驟的表述來描述組成物和方法，但是所述組成物和方法也可以“基本上由各種組件和步驟(所)組成”或“由各種組件和步驟(所)組成”。術語“基本上由……(所)組成”不包括在該術語之後未列舉的活性劑。
[圖1]是在向動物體內投予由如下所示的測試組成物所構成的組成物後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數的柱狀圖：(i)以劑量6mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天(第1組，填繪對角線的柱)；(ii)以劑量6 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並且在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第2組，填繪點的柱)；(iii)以劑量6 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前30分鐘給藥一次，且在手術期間藉由注射給藥2.6 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第3組，填繪垂直線的柱)。
[圖2]是在向動物體內投予由如下所示的測試組成物所構成的組成物後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數的柱狀圖：(i)以劑量3.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並且在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第5組，填繪對角線的柱)；(ii)以劑量6.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並且在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第3組，填繪點的柱)；以及(iii)以劑量6.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第4組，填繪垂直線的柱)。
[圖3]是在向動物體內投予由如下所示的測試組成物所構成的組成物後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數的柱狀圖：(i)以劑量1.5 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並且在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第6組，實心填繪的柱)；(ii)以劑量6.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後第2和第3天給藥一次，並且在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第7組，填繪對角線的柱)；(iii)以劑量6.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後第3、第4和第5天給藥一次，並在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第8組，填繪水平線的柱)；以及(iv)以0.5 mg/kg，美洛昔康的口服懸浮液在手術前給藥一次，及以劑量6.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第9組，填繪點的柱)。
[圖4]是在向動物體內投予由如下所示的測試組成物所構成的組成物後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數的柱狀圖：(i)以劑量6.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並且在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第2組，填繪點的柱)；(ii)以劑量3.0 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並且在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第5組，填繪對角線的柱)；(iii)以劑量1.5 mg/kg，IV阿瑞匹坦在手術前給藥一次及在手術後每天給藥5天，並在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第6組，填繪水平線的柱)；以及(iv)在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(歷史數據，實心填繪的柱)。
[圖5]是在向動物體內投予由如下所示的測試組成物所構成的組成物後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數的柱狀圖：(i)在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因、美洛昔康、和阿瑞匹坦(高濃度)的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第10組，填繪對角線的柱)；(ii)在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因、美洛昔康、和阿瑞匹坦的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第11組，填繪點的柱)；以及(iii)在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和美洛昔康的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(歷史數據，實心填繪的柱)。
[圖6]是在向動物體內投予由如下所示的測試組成物所構成的組成物後，退避力(以克力(gram force)計)作為時間(以小時計)的函數的柱狀圖：(i)在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因、美洛昔康、和阿瑞匹坦的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第12組，實心填繪的柱)；(ii)在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因和阿瑞匹坦的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第13組，填繪水平線的柱)；(iii)在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之布比卡因、低濃度美洛昔康和阿瑞匹坦的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第14組，歷史數據，填繪棋盤的柱)；(iv)在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之阿瑞匹坦的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第15組，填繪對角線的柱)；以及(v)在手術期間藉由注射給藥3.4 mL之美洛昔康和阿瑞匹坦的延長釋放製劑到傷口邊緣中一次(第16組，填繪點的柱)。

Claims (35)

  1. 一種用於治療有需要患者的手術後疼痛之方法，其包含對該患者投予治療有效量的NK-1受體拮抗劑組合止痛藥(pain medication)。
  2. 如請求項1之方法，其中該手術後疼痛不是神經病性。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該NK-1受體拮抗劑選自阿瑞匹坦(aprepitant)、羅拉匹坦(rolapitant)、奈妥匹坦(netupitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、維替匹坦(vestipitant)、奧維匹坦順丁烯二酸鹽(orvepitant maleate)、卡索匹坦(casopitant)、依洛匹坦(ezlopitant)、司洛匹坦(serlopitant)、福沙匹坦(fosaprepitant)、貝非匹坦(befetupitant)、和馬羅匹坦(maropitant)、和其醫藥上可接受的鹽類。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該止痛藥選自局部麻醉劑、類鴨片類(opioids)、非類固醇抗發炎藥(NSAID)、抗驚厥藥(anticonvulsant)、血清素和正腎上腺素再吸收抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)、乙醯胺酚、和三環類抗抑鬱劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該NK-1受體拮抗劑是阿瑞匹坦。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該止痛藥是局部麻醉劑和NSAID。
  7. 如請求項4至6中任一項之方法，其中該局部麻醉劑選自布比卡因(bupivacaine)、左布比卡因(levobupivacaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、依替卡因(etidocaine)、利多卡因(lidocaine)、馬比佛卡因(mepivacaine)、丙胺卡因(prilocaine)、和丁卡因(tetracaine)。
  8. 如請求項7之方法，其中該局部麻醉劑是布比卡因或羅哌卡因。
  9. 如請求項4至8中任一項之方法，其中該NSAID選自由特氟索(diflunisal)、吲哚美辛、托美汀、舒林達酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、克多羅多克(ketorolac)、雙氯芬酸、萘丁美酮(nabumetone)、伊布洛芬、右旋伊布洛芬(dexibuprofen)、萘普生(naproxen)、芬諾普芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、和伐地考昔(valdecoxib)所組成之群組，諸如美洛昔康。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該NK-1受體拮抗劑和該止痛藥在該手術期間投予。
  11. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該NK-1受體拮抗劑和該止痛藥在該手術後投予。
  12. 如請求項1至9中任一項之方法，其包含在該手術後投予該NK-1受體拮抗劑且在該手術期間投予該止痛藥。
  13. 如請求項1至9中任一項之方法，其包含在該手術前且在該手術後每天投予該NK-1受體拮抗劑1至6天。
  14. 如請求項1至9中任一項之方法，其包含在該手術前且在該手術後每天投予該NK-1受體拮抗劑1至6天且在該手術期間投予該止痛藥。
  15. 如請求項1至9中任一項之方法，其包含在該手術前投予該NK-1受體拮抗劑和該NSAID且在該手術期間投予該局部麻醉劑。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該NK-1受體拮抗劑以可注射乳液(injectable emulsion)的形式投予，該可注射乳液包含： NK-1受體拮抗劑； 11 wt/wt%至15 wt/wt%的乳液； 油； 共表面活性劑，其包含醇； 張力劑； pH調節劑；和 水； 其中該乳液的pH為範圍約7.5至9.0。
  17. 如請求項1至14及16中任一項之方法，其中該止痛藥以包含遞送系統、局部麻醉劑和NSAID的醫藥組成物的形式投予。
  18. 如請求項17之方法，其中該局部麻醉劑是布比卡因且該NSAID是美洛昔康，且其中布比卡因和美洛昔康以比例範圍為約15：1至50：1存在於該組成物中。
  19. 如請求項15之方法，其中該NK-1受體拮抗劑和該NSAID以包含遞送系統、該NK-1受體拮抗劑和該NSAID的醫藥組成物的形式投予。
  20. 如請求項15之方法，其中該局部麻醉劑以包含遞送系統和該局部麻醉劑的醫藥組成物的形式投予。
  21. 如請求項15之方法，其中該NK-1受體拮抗劑和該NSAID為全身地投予且該局部麻醉劑為局部地投予。
  22. 一種醫藥組成物，其包含卡因類型局部麻醉劑、NK-1受體拮抗劑、NSAID、和遞送載具(delivery vehicle)。
  23. 一種醫藥組成物，其包含卡因類型局部麻醉劑、NK-1受體拮抗劑、和遞送載具。
  24. 一種醫藥組成物，其包含NSAID、NK-1受體拮抗劑、和遞送載具。
  25. 如請求項22或23之醫藥組成物，其中該卡因類型局部麻醉劑選自布比卡因、左布比卡因、羅哌卡因、依替卡因、利多卡因、馬比佛卡因、丙胺卡因、和丁卡因。
  26. 如請求項22或24之醫藥組成物，其中該NSAID選自由特氟索、吲哚美辛、托美汀、舒林達酸、依托度酸、克多羅多克、雙氯芬酸、萘丁美酮、伊布洛芬、右旋伊布洛芬、萘普生、芬諾普芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、屈昔康、氯諾昔康、伊索昔康、塞來昔布、羅非昔布、和伐地考昔所組成之群組，諸如美洛昔康。
  27. 如請求項22至26中任一項之醫藥組成物，其中該NK-1受體拮抗劑選自阿瑞匹坦、羅拉匹坦、奈妥匹坦、拉奈匹坦、維替匹坦、奧維匹坦順丁烯二酸鹽、卡索匹坦、依洛匹坦、司洛匹坦、福沙匹坦、貝非匹坦、和馬羅匹坦、和其醫藥上可接受的鹽類。
  28. 如請求項22至27中任一項之醫藥組成物，其中該遞送載具包含式(I)的聚原酸酯。
  29. 如請求項22、23和25至28中任一項之醫藥組成物，其中該卡因類型局部麻醉劑：NK-1受體拮抗劑的重量比範圍為1：1至60：1。
  30. 如請求項29之醫藥組成物，其中該其中該卡因類型局部麻醉劑：NK-1受體拮抗劑的重量比範圍為自1：1至5：1。
  31. 如請求項22至30中任一項之醫藥組成物，其包含阿瑞匹坦、布比卡因、美洛昔康、和式(I)的聚原酸酯。
  32. 如請求項22至31中任一項之醫藥組成物，其中該組成物另外包含非質子溶劑。
  33. 如請求項32之醫藥組成物，其中該非質子溶劑選自DMSO、NMP、和DMAC。
  34. 一種用於治療有需要患者之手術後疼痛之方法，其包含對該患者投予治療有效量的如請求項22至33中任一項之醫藥組成物。
  35. 如請求項34之方法，其中該醫藥組成物係投予到手術部位。
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