TW201717942A - 用於投遞猬（ｈｅｄｇｅｈｏｇ）抑制劑化合物之局部用調製劑和彼之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明描述用於局部投予猬(hedgehog)抑制劑化合物之組成物。於一實施態樣中，該猬抑制劑化合物為沛提德吉(patidegib)且該局部用組成物所包含之該化合物係在溶劑系統中，該溶劑系統包含一元伯醇(monohydric primary alcohol)和多元醇，其重量比為約0.9至1.8。於另一實施態樣中，該猬抑制劑為伊曲康唑(itraconazole)且該局部用組成物所包含之該化合物係在溶劑系統中，該溶劑系統包含一元伯醇和可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇(其重量比為約0.8至2.6)與稠合之二環醚。本發明亦描述使用該組成物之方法，其中於一實施態樣中，該組成物係經局部施用以用於治療或預防基底細胞癌。
Description
本申請案主張2015年6月4日提交申請之美國臨時申請案第62/171,117號及2016年1月5日提交申請之美國臨時申請案第62/275,185號的權益。此二份文件之全文以引用方式併入本文。
本文描述之主題關於用於局部施用猬抑制劑化合物之組成物及用於投予猬抑制劑化合物之局部用投遞系統。
藉由局部皮膚施用藥物來投予藥物可提供超越習知投予方法的明顯利益。例如，一些藥物無法在消化道吸收，而經由靜脈內和皮下途徑藉由注射投予並不方便且為侵入性。經由口服及靜脈內投予來治療局部之皮膚病
症是不利的，因為該藥物係經由全身循環，而非侷限於局部之患病區域。然而，由於皮膚之保護性質可用於抵抗外部擾動，僅有少數藥物在經由局部施用時具有生物可利用性。
經由皮膚投予藥物可為透皮或皮內(亦稱為局部或真皮)投予。透皮投予涉及通過皮膚運送，從而使全身血液循環能取得治療量之藥物。皮內或局部投予藥物涉及使藥物穿過角質層以取得皮膚或局部皮膚效果；亦即，該藥物之藥理作用侷限在藥物滲透和沉積之皮內區域。較佳地，皮內吸收僅有很少或沒有全身性吸收或累積。皮內吸收藥物涉及使藥物從施用之載劑分佈入角質層；藥物擴散通過角質層；藥物從角質層分佈入表皮。相反地，透皮吸收進一步涉及藥物通過表皮擴散；且微血管吸收藥物以在血液中循環。
然而，透皮組成物旨在投遞用於系統循環之藥物，經由皮內途徑投遞相同藥物時需要不同的組成物。可達成通過角質層投遞藥物並將大部分藥物保留在皮膚，使進入血流之藥量不多的局部用調製劑的設計很複雜且需要創新的方法。決定皮膚或皮膚之特定層(尤其是角質層)對藥物化合物之滲透性的因素有幾種。這些因素包括皮膚之特性、該藥物化合物之特性(例如，其大小(分子量或分子體積)、其親脂性/親水性、其極性)、施用之藥物化合物的劑量、藥物化合物與投遞載劑之間的交互作用、藥物化合物與皮膚之間的交互作用、及藥物和皮膚在投遞載劑中
之成分的存在下的交互作用。由於經由皮內投予藥物所涉及的因素眾多，一般認為皮內投遞藥物化合物是否能取得足夠用於療法之藥物化合物量是不確定的。滲透增強劑常用於透皮投遞以取得典型之藥物滲透通過角質層來全身投遞藥物，而非使藥物保留在表皮或真皮。因此，雖然從患者的方便性及藥物投遞之觀點來看局部投予是有利的，從被批准用於局部投予的藥物相當地少可證明許多化合物大多無法成功地局部投予。
可受益於能達到皮內投遞藥物之局部用調製劑的病症為基底細胞癌(BCC)，此為美國最常見之皮膚癌形式。BCC通常係在普遍人之皮膚暴曬區及罹患基底細胞母斑症候群(basal cell nevus syndrome)(亦稱為戈爾林症候群(Gorlin syndrome)，此為一種其中皮膚容易發展出BCC的遺傳病症)的個體中觀察到。雖然BCC很少擴散(即，轉移)到身體的其他部位，但其可具破壞性並損傷外形。多種手術及非手術療法可用於治療BBC。非手術療法包括放射療法、化療及免疫療法。這些療法可用於徹底治療原發性腫瘤和一些復發之BCC腫瘤，並緩解與不能手術之腫瘤相關的症狀。然而，這些療法中有些亦可能有明顯不舒服的副作用。放射療法和某些化療的副作用有完整的記載。一種免疫療法之形式係涉及病灶內注射干擾素。雖然干擾素療法可有效對抗BCC，多次病灶內注射可能需要每週進行數次門診，持續數週且是令人痛苦的。因此，對於提供較佳之患者便利性的BCC非手術療法仍然有需要。
前述之相關技藝的實例及與其相關之限制旨在用於說明，而非排除。本技藝之技術熟習人士在閱讀本專利說明書和研究附圖後將清楚明白相關技藝之其他限制。
下文中描述及說明之下列態樣及其實施態樣意在舉例說明，而非限制範圍。
於一(或第一)態樣中，提供包含猬抑制劑化合物及溶劑系統之組成物，該溶劑系統包含：(i)一元伯醇(monohydric primary alcohol)和多元醇，其重量比(w/w)為約0.9至1.8，及(ii)緩衝劑或包含13至22個碳原子之脂肪酸，其中該猬抑制劑化合物在該溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
於另一(或第二)態樣中，提供由猬抑制劑化合物及溶劑系統所組成之組成物，該猬抑制劑在該溶劑系統中之飽和溶解度為約0.1至10重量%，較佳為約2.5至8重量%，且該溶劑系統包含約15至60重量%之一元伯醇及約10至50重量%之丙二醇。
再於另一(或第三)態樣中，提供由猬抑制劑化合物及溶劑系統所組成之組成物，溶劑系統包含：(i)由乙醇和苯甲醇中至少一者所組成之一元醇及丙二醇，該一元醇與丙二醇之重量比為約0.9至1.8，及(ii)緩衝劑或包含13至22個碳原子的脂肪酸，其中該猬抑制劑化合物在該
溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
於一實施態樣中，該一元醇為R-OH之形式，其中R係選自甲基、乙基、丙基、丁基、及戊基。於另一實施態樣中，該一元醇係由結構CnH2n-OH表示，其中n為1、2、3、或4。
再於另一實施態樣中，該一元醇另外包括苯甲醇。再於另一實施態樣中，該一元伯醇為乙醇和苯甲醇之組合。於另一實施態樣中，該一元伯醇包含苯氧基乙醇。
於另一實施態樣中，該溶劑系統進一步包含二乙二醇單乙醚。
於另一實施態樣中，該脂肪酸為飽和脂肪酸。於一實施態樣中，該飽和脂肪酸係選自肉荳蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、硬脂酸(C18)、及花生酸(C22)。再於另一實施態樣中，該飽和脂肪酸為異硬脂酸。
於一實施態樣中，該猬抑制劑化合物在該溶劑系統中之存在量為約2至8重量%。
於一實施態樣中，該溶劑系統包含約1至3重量%之苯甲醇。再於另一實施態樣中，該溶劑系統進一步包含二乙二醇單乙醚。再於另一實施態樣中，該溶劑系統包含二乙二醇單乙醚且不包含苯甲醇。
再於另一實施態樣中，該一元醇為乙醇且該乙醇對二乙二醇單乙醚之比率(w/w)係乙醇對丙二醇之比率(w/w)的約10至20%。
於另一實施態樣中，該一元醇為乙醇且該乙醇對二乙二醇單乙醚之比率(w/w)與乙醇對丙二醇之比率(w/w)相同。
於一實施態樣中，該溶劑系統包含pH 7.5之緩衝劑。
再於另一實施態樣中，該組成物進一步包含膠凝劑。於一實施態樣中，一種示例性膠凝劑為羥丙基纖維素。
於一實施態樣中，該猬抑制劑為沛提德吉(patidegib)或沛提德吉與伊曲康唑(itraconazole)之組合。於另一實施態樣中，該猬抑制劑為伊曲康唑。
於另一(或第四)態樣中，提供一種組成物，其係由沛提德吉及溶劑系統所組成，該溶劑系統包含：(i)乙醇和丙二醇，其重量比為約0.9至1.8，(ii)二乙二醇單乙醚，及(iii)緩衝劑，其中該猬抑制劑化合物在該溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
於一實施態樣中，該乙醇對二乙二醇單乙醚之比率(w/w)係該乙醇對丙二醇之比率(w/w)的約10至20%。於另一實施態樣中，該乙醇對二乙二醇單乙醚之比率(w/w)係與乙醇對丙二醇之比率(w/w)相同。
於另一(或第五)態樣中，提供一種組成物，其係由沛提德吉及溶劑系統所組成，該溶劑系統包含：(i)乙醇、苯甲醇和丙二醇，該乙醇和苯甲醇與丙二醇之重量比為約0.9至1.8，及(ii)包含13至22個碳原子之脂肪酸，
其中該猬抑制劑化合物在該溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
於一實施態樣中，該脂肪酸為飽和脂肪酸。於另一實施態樣中，該飽和脂肪酸係選自肉荳蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、硬脂酸(C18)及花生酸(C22)。再於另一實施態樣中，該飽和脂肪酸為異硬脂酸。
於一實施態樣中，該溶劑系統包含約1至3重量%之苯甲醇。
於另一(或第六)態樣中，提供一種組成物，其基本上係由沛提德吉及溶劑系統所組成，該溶劑系統包含重量(w/w)比為約0.9至1.8之乙醇和丙二醇，其中沛提德吉在該溶劑系統中之飽和溶解度為約2.5至8重量%且其中調製劑在局部施用後48小時在玻管內之真皮中提供大於約250μM之沛提德吉濃度。
於一實施態樣中，該溶劑系統進一步包含二乙二醇單乙醚及緩衝劑。
於另一實施態樣中，該溶劑系統進一步包含含有13至22個碳原子之脂肪酸。
再於另一實施態樣中，該溶劑系統進一步包含苯甲醇。
於另一(或第七)態樣中，提供一種組成物，其基本上係由沛提德吉及溶劑系統所組成，該溶劑系統係由其重量比為約0.9至1.8之乙醇和丙二醇、二乙二醇單乙醚及緩衝劑所組成。
再於另一(或第八)態樣中，提供一種組成物，其基本上係由沛提德吉及溶劑系統所組成，該溶劑系統係由其重量比為約0.9至1.8之乙醇和苯甲醇與丙二醇，及包含13至22個碳原子之飽和脂肪酸所組成。
再於另一(或第九)態樣中，提供一種組成物，其包含沛提德吉及溶劑系統，該溶劑系統包含(i)其重量比為約0.8至2.6之一元伯醇及可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇，及(ii)具有8至14個碳原子之稠合的二環醚，其中該猬抑制劑化合物在該溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
於一或多個與第九態樣相關之實施態樣中，該一元伯醇與可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇的重量比為約1.0至2.4或為約1.0至2.3。示例性一元醇先前已有描述。例如，於一或多個實施態樣中，該一元醇為R-OH之形式，其中R係選自甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。於一或多個另外之實施態樣中，該一元醇係由結構CnH2n-OH表示，其中n為1、2、3或4。於前述之較佳實施態樣中，R為乙基。
於一或多個與第九態樣相關之另外的實施態樣、或其相關之實施態樣中，該一元伯醇包含苯甲醇。於一或多個示例性之相關的實施態樣中，該一元伯醇包含C1-C6脂族伯醇與苯甲醇之混合物。於一或多個特殊之實施態樣中，該組成物包含乙醇和苯甲醇。於一或多個相關之實施態樣中，該組成物包含約1重量%至約8重量%之
苯甲醇，或包含約2重量%至約6重量%之苯甲醇。再於一或多個與第九態樣相關之另外的實施態樣中，該一元醇對苯甲醇之w/w比係在約3至11的範圍內，或更佳地，在約4至10的範圍內。
於一或多個與第九態樣相關之另外的實施態樣中，苯甲醇之重量百分比係少於該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇的重量百分比，且亦少於該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之重量百分比。
於一或多個特殊之實施態樣中，該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇係經封端。說明性之封端基團包括甲基(-OCH3)或乙基(-OCH2CH3)基團。
於一或多個實施態樣中，該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇包含2至4個環氧乙烷重複單元。於一或多個特殊之實施態樣中，該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇包含2個環氧乙烷重複單元。再於進一步之實施態樣中，該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇係經封端且為二乙二醇單乙醚(DEGMEE)。
於一或多個進一步之實施態樣(例如與第九態樣相關)中，該可選擇之低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇為其數平均分子量在300至600之非經封端的寡聚型乙二醇(即，具有約300至600之平均分子量的PEG)。於一或多個特殊之實施態樣中，該非經封端之寡聚型乙二醇的數平均分子量為400。
於一或多個特殊之實施態樣中，該可選擇之
低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇為二乙二醇單乙醚或PEG(例如PEG 300-600)。再於進一步之實施態樣中，該組成物包含二乙二醇單乙基醚或PEG(例如PEG 300-600)，但不同時包括此二者。
於一或多個與第九態樣(及其相關之實施態樣)相關的進一步之實施態樣中，該可選擇之低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇對具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的重量比係介於約1至2，或者，介於約1.2至1.8。
於一或多個特定之實施態樣中，該可選擇之低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇對具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的重量比為約1.7。
於一或多個與第九態樣相關之進一步的實施態樣中，該可選擇之低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇與具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的組合重量百分比為30至50w/w%。
再於另外之一或多個實施態樣中，該可選擇之低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇與該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之組合重量百分比為40w/w%。
於一或多個特殊實施態樣中，該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚包含二個稠合之四氫呋喃環。再於一或多個另外之實施態樣中，該二個稠合之四氫呋喃環擁有二個甲氧基取代基。於一較佳之實施態樣中，該稠合之二環醚為異山梨醇二甲醚。
再於另一與第九態樣或其相關之實施態樣相
關的實施態樣中，該組成物中不存有苯甲醇。再於另外之一或多個其他相關之實施態樣中，該組成物不包含苯甲醇且進一步包含苯氧基乙醇，例如0.5至2.5重量百分比之苯氧基乙醇。再於與前述相關之進一步的實施態樣中，該組成物中不存有苯甲醇和碳酸丙烯酯，但包含苯氧基乙醇。
於一或多個至少與第九態樣相關之另外的實施態樣中，該組成物進一步包含1至7重量百分比之碳酸丙烯酯。
於一或多個較佳之實施態樣中，該組成物包含N-甲基內醯胺。
於一或多個特殊之實施態樣中，該組成物包含N-甲基吡咯啶酮。於一或多個與前述相關之實施態樣中，該組成物包含N-甲基吡咯啶酮且該一元伯醇與可選擇之低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇的重量比為約1.0至1.5。再於一或多個進一步之實施態樣中，該一元伯醇、可選擇之低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇及N-甲基吡咯啶酮之重量百分比各自為20至30。於一較佳之實施態樣中，該組成物包含乙醇、二乙二醇單乙醚及N-甲基吡咯啶酮。
再於另外之態樣(例如第十態樣)中，提供包含猬抑制劑化合物和溶劑系統之組成物，該溶劑系統包含(i)具有2或3個羥基團之低分子量(例如其分子量介於50至550)脂族多元醇和低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇的三
元組合物，該低分子量脂族多元醇與低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇之w/w比為約1.5至2.4，及(ii)具有8至14個碳原子之稠合的二環醚，其中該猬抑制劑化合物在該溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
於一或多個與第十態樣相關之實施態樣中，該低分子量脂族多元醇之三元組合物包含HOCH2C(OH)HR'，其中R'為-CH3或-CH2OH。再於一更特殊之實施態樣中，該低分子量脂族多元醇之三元組合物包含甘油及丙二醇。
於一或多個進一步之實施態樣中，該低分子量脂族多元醇之三元組合物包含甘油、丙二醇及聚乙二醇。於一或多個進一步之實施態樣中，該聚乙二醇之數平均分子量為有300至500。於一或多個特殊之實施態樣中，該丙二醇對甘油之w/w比為1.5至2.5且該聚乙二醇對甘油之w/w比為1.5至2.5。
於一或多個與第十態樣相關之進一步的實施態樣中，該脂族多元醇之三元組合物對低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇的重量比係介於1.8至2.1。再於一或多個進一步之實施態樣中，該組成物包含約40至55重量百分比之脂族多元醇的三元組合物。
再於另一與第十態樣相關之實施態樣中，該組成物不包含脂族一元醇(例如乙醇)。
於一或多個與第十態樣相關之另外的實施態樣中，該組成物進一步包含約1重量%至約8重量%，或約2重量%至約6重量%之苯甲醇。
於一或多個與第十態樣相關之另外的實施態樣中，該苯甲醇之重量百分比少於該低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇的重量百分比且亦少於該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的重量百分比。
於一或多個進一步之實施態樣中，該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇係以甲基或乙基封端。於一或多個特殊之實施態樣中，該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇包含2個環氧乙烷重複單元。於一較佳之實施態樣中，該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇為二乙二醇單乙醚(DEGMEE)。
於一或多個至少針對第十態樣之進一步的實施態樣中，該低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇對具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的重量比係介於約1至2，或者更佳為介於約1.2至1.8。
於一或多個至少與第十態樣相關之另外的實施態樣中，該低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇對具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的重量比為約1.7。
於一或多個與第十態樣相關之進一步的實施態樣中，該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇和具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的組合重量百分比為30至50w/w%。於一特殊之實施態樣中，該低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇和具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的組合重量百分比為40w/w%。
於一或多個與第十(或第九)態樣相關之特殊實
施態樣中，該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚為異山梨醇二甲醚。
於一或多個與第九或第十態樣相關之實施態樣中，該組成物中不存有界面活性劑。
於一或多個與第九或第十態樣相關之實施態樣中，該組成物為非水溶性。
於一或多個與第九或第十態樣相關之實施態樣中，該組成物中不存有三酸甘油酯。
於一或多個與第九或第十態樣相關之實施態樣中，該組成物中不存有複合劑，諸如環糊精。
於一或多個與第九或第十態樣相關之實施態樣中，該組成物不是水包油乳劑。
於一或多個與第九或第十態樣相關之實施態樣中，該組成物中不存有疏水性油。
於一或多個與第九或第十態樣相關之另外的實施態樣中，該組成物中不存有界面活性劑、不存有三酸甘油酯、不存有複合劑、不存有疏水性油，且不是水包油乳劑。
再於一與第九或第十態樣相關之進一步的實施態樣中，該組成物進一步包含膠凝劑。於一或多個實施態樣中，該膠凝劑為羥丙基纖維素。於一或多個相關之實施態樣中，該組成物為凝膠形式。
於一或多個至少與第九和第十態樣相關之進一步的實施態樣中，該猬抑制劑化合物為三唑基三唑酮。
於一或多個特殊之實施態樣中，該猬抑制劑化合物為伊曲康唑或伊曲康唑與沛提德吉之組合物。
於一或多個與前述相關之另外的實施態樣中，該組成物具有約0.14至1.5w/w百分比，或更佳地，約0.25至1.0w/w百分比的伊曲康唑飽和溶解度。
於一或多個進一步之實施態樣中，伊曲康唑在該溶劑系統中之存在量為約0.1至5重量%，或更佳地，伊曲康唑在該溶劑系統中之存在量為約0.1至2重量%。
再於另一態樣中，提供由本文所描述之組成物所組成的局部用投遞系統。於一實施態樣中，該局部用投遞系統可進一步包含相連結以界定其中含有該組成物之貯存器的背襯構件和膜。於一實施態樣中，該膜為非速率控制膜。
於另一態樣中，本發明提供治療個體之皮膚癌的方法，該方法包含局部投予個體之皮膚治療有效量之組成物，該組成物包含如本文所描述之組成物或局部用投遞系統、基本上由如本文所描述之組成物或局部用投遞系統所組成、或由如本文所描述之組成物或局部用投遞系統所組成。
再於另一態樣中，提供用於治療基底細胞癌之方法，其中該方法包含提供如本文所描述之組成物或如本文所描述之局部用投遞系統，使得該提供包含局部施用該組成物或該系統之說明且其中該局部施用可達成皮內投
遞足以治療基底細胞癌之量的猬抑制劑化合物且於該個體之血液中的化合物量為非治療濃度。
再於另一態樣中，提供用於治療基底細胞癌之方法，其中該方法包含對需要該治療之個體局部施用如本文所描述之組成物或如本文所描述之局部用投遞系統，使得該局部施用可達成皮內投遞足以治療基底細胞癌之猬抑制劑化合物量且於該個體之血液中的該化合物量為非治療濃度。
再於另一態樣中，提供用於預防處於罹患基底細胞癌之風險中的個體罹患基底細胞癌的方法，其中該方法包含對需要該預防之個體局部施用如本文所描述之組成物或如本文所描述之局部用投遞系統，使得該局部施用可達成皮內投遞足以治療基底細胞癌之猬抑制劑化合物量且於該個體之血液中的該化合物量為非治療濃度。
再於另一態樣中，提供用於減緩罹患基底細胞癌或處於罹患基底細胞癌之風險中的個體之基底細胞癌進展(即，控制生長)的方法，其中該方法包含對需要該減緩之個體局部施用如本文所描述之組成物或如本文所描述之局部用投遞系統，使得該局部施用可達成皮內投遞足以控制基底細胞癌生長之猬抑制劑化合物量且於該個體之血液中的該化合物量為非治療濃度。
於一實施態樣中，該個體具有戈爾林症候群(Gorlin syndrome)。
除了上述之示例性態樣和實施態樣，藉由參
考附圖及研究下列描述將可清楚明白進一步之態樣和實施態樣。
本發明之方法和組成物、及類似物之另外的實施態樣將可從下列描述、附圖、實施例、及申請專利範圍變得清楚明白。正如可從前述及下列描述中察知者，本文中所描述之各個及每種特性，及二或多種該等特性的各個及每種組合係包括在本揭示內容之範圍內，惟其包括在該等組合中之特性並不相互矛盾。另外，任何特性或特性之組合可從本發明之任何實施態樣具體除排。本發明之另外的態樣和有利之處列於下列描述和申請專利範圍中，尤其是當與所附之實施例和附圖一起考量時。
第1A圖之圖形顯示五種示例性沛提德吉局部用組成物之沛提德吉在玻管內滲透通過人皮膚的累積量，此累積量為時間(以小時計)函數，以ng/cm2計；第1B圖之條狀圖顯示皮膚樣本在玻管內與五種在溶劑系統中之示例性沛提德吉組成物接觸48小時後，皮膚樣本之各種位置中的沛提德吉量(以ng計)，其中該柱條對應於角質層(虛線)、表皮(垂直填充物)、真皮(對角線填充物)及接收器流體(點)中之沛提德吉的量；第2A圖之圖形顯示在溶劑系統中的六種示例性沛提德吉組成物在玻管內滲透通過人皮膚之沛提德吉的累積量，此累積量為時間(以小時計)函數，以ng/cm2計；
第2B圖之條狀圖顯示皮膚樣本在玻管內與六種在溶劑系統中之示例性沛提德吉組成物接觸48小時後，皮膚樣本之各種位置中的沛提德吉量(以ng計)，其中該柱條對應於角質層(虛線)、表皮(垂直填充物)、真皮(對角線填充物)及接收器流體(點)中之沛提德吉的量；第3A圖之圖形顯示在溶劑系統中的六種示例性沛提德吉組成物在玻管內滲透通過人皮膚之沛提德吉的累積量，此累積量為時間(以小時計)函數，以ng/cm2計；及第3B圖之條狀圖顯示皮膚樣本在玻管內與六種在溶劑系統中之示例性沛提德吉組成物接觸48小時後，皮膚樣本之各種位置中的沛提德吉量(以ng計)，其中該柱條對應於角質層(虛線)、表皮(垂直填充物)、真皮(對角線填充物)及接收器流體(點)中之沛提德吉的量。
第4圖之圖形說明當在下列各時間點(小時)評估時，如實施例9中所描述之包含伊曲康唑的代表性局部用調製劑在48小時之期間內滲透通過每單位面積之人皮膚的伊曲康唑累積量(ng/cm2)：0、14、18、24、26、36、40、44、和48。
第5圖之條狀圖說明在如實施例9中詳細描述之滲透/滲入實驗的最後48小時的時間點後，從各皮膚層回收之所評估的各代表性調製劑的伊曲康唑量(以ng計)。在各測試項(伊曲康唑調製劑)方面，沿著橫軸從左至右提供角質層、表皮、真皮、及接收器流體的數據。
第6A至6B圖為以局部投予之40mg/kg/天(實心圓)和80mg/kg/天(倒置菱形)沛提德吉治療之測試組(男性及女性結果合併)的Gottingen Minipig®血漿中之沛提德吉(第6A圖)及其代謝物，IPI-230(第6B圖)的平均濃度-時間變化形廓。
第7A至7B圖分別為以局部投予之40mg/kg/天(實心圓)和80mg/kg/天(倒置菱形)沛提德吉治療之測試組(男性及女性結果合併)在研究(實施例11)第1天(實心圓)、第14天(倒置之三角形)和第90天(實心方塊)時Gottingen Minipig®血漿中之劑量標準化的沛提德吉之Cmax和AUC0-24關係。
現在將在下文中更完整地描述各種態樣。然而，這些態樣可能以許多不同的形式體現且不應被解釋為侷限於本文所闡述之實施態樣；相反地，提供這些實施態樣從而使本揭示內容更徹底且完整，並將充分地傳達其範圍給本技藝之技術熟習人士。
當提供數值之範圍時，其意欲將介於該範圍之上限和下限之間的每個中間值及在該陳述之範圍內的任何其他陳述的或中間之數值皆包含在該揭示內容之內。例如，若陳述之範圍為1μm至8μm，其意欲亦明確揭示
2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm，以及大於或等於1μm之數值的範圍和小於或等於8μm之數值的範圍。
除非上下文另有明確說明，如本專利說明書中所使用之單數形式“一(a、an)”和“該(the)”係包括複數指示物。因此，例如，對“聚合物”之引用係包括單一聚合物及二或多種相同或不同的聚合物，對“賦形劑”之引用係包括單一賦形劑及二或多種相同或不同的賦形劑，等。
本揭示內容之組成物可包含所揭示之組分、基本上由所揭示之組分組成，或由所揭示之組分組成。
除非另有規定，所有百分比、份數和比率係按該局部用組成物之總重量計，且所有測量均在約25℃進行。
除非另有說明，在本文所揭示之任何特殊化合物方面，所呈現之任何一般或特定結構亦包括所有可從特定之取代基組產生的構象異構體、區域異構體及立體異構體。類似地，除非另有說明，該一般或特定結構亦包括本技藝之技術人士可識別之所有對映異構體、非對映異構體、和其他光學異構體(無論為對映異構體或外消旋形式)，以及立體異構體混合物。
本文所使用之短語“醫藥上可接受的”係指那些在合理之醫學判斷的範圍內適合用於與人類及/或其他哺乳動物之組織接觸，而無過度之毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，且具相稱之合理的利益/風險比之化合物、鹽、組成物、劑型，等。於一些態樣中，
“醫藥上可接受的”意指被聯邦或州政府之管理機構核准、或列於美國藥典或其他被普遍被認可用於哺乳動物(例如動物)，更特別地，用於人類之藥典中。
本文所使用之術語“治療”係與，例如治療癌症之方法有關，且包括投予化合物、或組成物、或局部用投遞系統，該化合物、或組成物、或局部用投遞系統能使個體之醫療病況(例如癌症)的症狀相對於未接受該化合物、或組成物、或局部用投遞系統的個體而言頻率降低或延遲發作。此可包括以改善或穩定個體之病況(例如腫瘤生長消退)的方式逆轉、減輕、或遏制該病症之症狀、臨床徵兆、及潛在病理。基底細胞癌之治療包含，例如長期管理該病症，諸如控制基底細胞癌生長、減少腫瘤負荷，以及預防。
術語“抑制”或“減少”之使用係關於與未經治療之對照群體相比較時可抑制或減少群體之腫瘤生長(例如降低腫瘤的大小)的方法。
“基本上”或“實質上”意指幾乎全部或完全地，例如指定量之95%或更多。
如本文所使用之“寡聚物”或“寡聚型”係指具有2至13個重複單元之化學實體。例如，寡聚型亞烷基二醇為具有2至約13個亞烷基二醇的重複單元，諸如環氧乙烷或環氧丙烷重複單元。
如本文所使用之術語“封端”係指實體(諸如具有環氧乙烷重複單元之寡聚物)之終端或端點中的終端羥
基之一已被轉化成非反應性基團，諸如醚(-OR)。通常，雖然不一定，該封端部分為低級烷氧基，諸如C1-6烷氧基。封端部分之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、及類似物。
“低級烷基”係指含有1至6個碳原子之烷基，且可為直鏈或支鏈型，示例性低級烷基有甲基、乙基、正丁基、異丁基、第三丁基。
“稠合之二環醚”係指該環系統中包含1至3個氧原子(例如1、2或3)之稠合的二環環系(即，含有二個稠合之脂族環)。該稠合之二環醚沒有不飽和度且可包含1至4個額外之取代基，該取代基包含選自碳、氫及氧之原子。一種稠合之二環醚的實例為異山梨醇二甲醚(isosorbide dimethyl ether)(同義詞包括異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)和1,4：3,6-二脫水-2,5-二-O-甲基-D-山梨醇)，其具有二個在二脫水-D-山梨醇環系上經取代的甲氧基。具有“8至14個碳原子”之稠合的二環醚係指包含在稠合之二環醚中之碳原子的總數，包括任何取代基。
“烷氧基”係指-O-R基團，其中R為烷基，較佳為C1-C6烷基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基，等)。
“非水性”調製劑通常指包含少於2重量%水之調製劑。因此，非水性調製劑可含有微量水，然而添加之水並不作為調製劑之組分。
如本文所使用之疏水性油係指高級脂肪酸酯、油和脂肪、高級脂肪酸、及高級酸，其中高級係指具
有12至28個碳原子的碳鏈。
低分子量多元醇係指其分子量介於50至550之多元醇。在寡聚型多元醇(諸如寡聚型PEG)方面，該分子量通常為數平均分子量。
“可選擇的”或“可選擇地”意指隨後描述之情況下可能，但不一定發生，因此該描述包括其中該境況發生之情況及該境況未發生的情況。
藉由保留權利以但書或排除可根據一個範圍或以任何類似方式申請專利之任何該等群組(包括的群組內之任何子範圍或子範圍之組合)的任何個別成員，不及本揭示內容之充分衡量者可因為任何理由申請專利。再者，藉由保留權利以但書或排除申請專利之群組的個別取代基、類似物、化合物、配體、結構、或其群組、或任何成員，不及本揭示內容之充分衡量者可因為任何理由申請專利。
本文所引用之所有出版物的全部內容以引用方式併入本文。
描述用於皮內投遞猬抑制劑化合物之局部用組成物。現在將描述一起構成該局部用調製劑之猬抑制劑化合物和溶劑系統。
猬多肽為在猬因子通路中做為信號傳導配體之分泌的蛋白質。人體中可找到三種不同形式之猬蛋白：音猬因子(Sonic hedgehog)、沙漠猬因子和印度猬因子。音猬因子為哺乳動物中最普遍的猬因子成員，亦為猬因子族中表徵最完善之配體。在分泌之前，音猬因子經歷分子內裂解及脂質修飾反應。該脂質經修飾之肽負責信號傳導活性。抑制某些癌症之猬因子通路已被證明可導致腫瘤生長受抑制(Von Hoff D.et al.,N.Engl.J.Med.,361(12)：1164-72(2009)；Kim et al.,Cancer Cell,23(1)：23-34(2013))。小分子抑制猬因子通路活性導致許多癌症類型之細胞死亡(Tang,et al.,N.Eng.J.Med.,366(23)：2180-2188(2012)；Kim,et al.,J.of Clin.Oncol.,32：1-7(2014)。
考慮使用之猬抑制劑化合物包括，例如描述及揭示於下列文獻中者：美國專利案第7,230,004號、7,812,164號；8,669,365號、美國專利申請刊物第2008/0287420號、美國專利申請刊物第2008/0293755號及美國專利申請刊物第2013/0109700號，其全部揭示內容以引用方式併入本文。其他合適之猬抑制劑的實例包括描述於下列文獻中者：美國專利申請刊物編號US 2002/0006931、US 2007/0021493和US 2007/0060546，及國際申請刊物編號WO 2001/19800、WO 2001/26644、WO 2001/27135、WO 2001/74344、WO 2003/011219、WO 2003/088970、WO 2004/020599、WO 2005/013800、WO
2005/033288、WO 2005/032343、WO 2005/042700、WO 2006/028958、WO 2006/050351、WO 2006/078283、WO 2007/054623、WO 2007/059157、WO 2007/120827、WO 2007/131201、WO 2008/070357、WO 2008/110611、WO 2008/112913、及WO 2008/131354。
猬抑制劑之另外的實例包括，但不限於GDC-0449(亦稱為RG3616或vismodegib)，其描述於，例如Von Hoff D.et al.,N.Engl.J.Med.361(12)：1164-72(2009)；Robarge K.D.et al.,Bioorg Med Chem Lett.,19(19)：5576-81(2009)；Rudin,C.et al.,New England J.of Medicine,361-366(2009)中；BMS-833923(亦稱為XL139)，其描述於，例如Siu,L.et al.,J.Clin.Oncol.28：15s(suppl；abstr 2501)(2010)中；LDE-225，其描述於，例如Pan S.et al.,ACS Med.Chem.Lett.1(3)：130-134(2010)中；LEQ-506，其描述於，例如國家衛生研究院臨床試驗識別編碼NCT01106508(National Institute of Health Clinical Trial Identifier No.NCT01106508)中；PF-04449913，其描述於，例如國家衛生研究院臨床試驗識別編碼NCT00953758中；猬因子通路拮抗劑，其揭示於美國專利申請刊物第2010/0286114號中；SMOi2-17，其描述於，例如美國專利申請刊物第2010/0093625號中；SANT-1和SANT-2，其描述於，例如Rominger C.M.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,329(3)：995-1005(2009)中；1-六氫吡基-4-芳基酞或其類似物，其描述於Lucas B.
S.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(12)：3618-22(2010)中。
於某些實施態樣中，該猬抑制劑為環杷明(cyclopamine)族之類固醇生物鹼。
於某些實施態樣中，該猬抑制劑為式(I)之化合物：
或其醫藥上可接受之形式(例如其鹽及/或溶劑化物)；其中：R1為H、烷基、-OR、胺基、磺醯胺基(sulfonamido)、胺磺醯基(sulfamido)、-OC(O)R5、-N(R5)C(O)R5、或糖；R2為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、腈、或雜環烷基；或者R1和R2一起形成=O、=S、=N(OR)、=N(R)、=N(NR2)、或=C(R)2；R3為H、烷基、烯基、或炔基；R4為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵烷基、-OR、-C(O)R5、-CO2R5、-SO2R5、-C(O)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、
-[(W)-N(R)C(O)]qR5、-[(W)-C(O)]qR5、-[(W)-C(O)O]qR5、-[(W)-OC(O)]qR5、-[(W)-SO2]qR5、-[(W)-N(R5)SO2]qR5、-[(W)-C(O)N(R5)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-W-NR3 +X-或-[(W)-S]qR5；其中各W每次出現時係獨立為雙基，諸如亞烷基；各q每次出現時係獨立為1、2、3、4、5、或6；且X-為陰離子(例如鹵化物)；各R5每次出現時係獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、或-[C(R)2]p-R6；其中p為0至6；或者出現在相同取代基上之任何二個R5可以一起形成4至8員之可選擇地經取代之環，該環含有0至3個選自N、O、S和P之雜原子；且各R6係獨立為羥基、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2(R)、C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-SO2N(R)(R)、-N(R)(R)、-COOR、-C(O)N(OH)(R)、-OS(O)2OR、-S(O)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、-NP(O)(OR)(OR)、或-P(O)(OR)(OR)；且各R係獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、或芳烷基；惟其當R2、R3為H且R4為羥基；R1不能為羥基；惟其當R2、R3和R4為H；R1不能為羥基；惟其當R2、R3和R4為H；R1不能為糖。
於某些實施態樣中，R1為H、羥基、烷氧基、芳氧基、或胺基。
於一些實施態樣中，R1和R2與其所鍵結之碳一起形成=O、=N(OR)、或=S。
於其他實施態樣中，R3為H及/或R4為H、烷基、羥基、芳烷基、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(O)]qR5、-[(W)-N(R)SO2]qR5、-[(W)-C(O)N(R)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-C(O)]qR5、或-[(W)-C(O)O]qR5。
於其他實施態樣中，R1為H或-OR，R2為H或烷基，且R4為H。
於其他實施態樣中，R2為H或烷基，R3為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、或芳烷基；及/或R4為H、烷基、芳烷基、-[(W)-N(R)C(O)]qR5、-[(W)-N(R)SO2]qR5、-[(W)-C(O)N(R)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-C(O)]qR5、或-[(W)-C(O)O]qR5。
再於其他實施態樣中，R1為磺醯胺基。
猬抑制劑之特定實例包括美國專利案第7,812,164號(其以引用方式併入本文)中所描述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物。猬抑制劑之說明性實例為下列化合物，本文中稱為沛提德吉，先前稱為“沙利德吉(saridegib)”，本技藝中亦稱為IPI-926：
本文所描述之猬抑制劑可以醫藥上可接受之鹽形式使用，且於一實施態樣中，該鹽形式為化合物II
之鹽酸鹽，下文中被識別為化合物II-a：
於某些其他實施態樣中，該猬抑制劑為根據式(或化合物)III之三唑基三唑酮化合物：
其中R1為一或多個苯環上經取代之獨立選擇的鹵素基團(即，該苯基環可包含1、2、3、4或5個R1基團，其可為相同或不同基團，其中各R1為鹵素基團)。於一些實施態樣中，該鹵素基團係選自氯、溴、及氟。於一或多個實施態樣中，該苯環包含在連接二氧戊環(dioxolane)或二噁烷部分之鄰位、間位或對位的單一R1基團。再於其他實施態樣中，該苯環包含二個位在該苯環上之可為任何構型的R1基團。於一較佳之實施態樣中，該R1基團為相同基團。於進一步之實施態樣中，該苯環包含三個R1基團，甚至四個R1基團，甚至五個R1基團。於一些實施態
樣中，該R1基團為相同基團。此外，關於化合物III，n為0或1；亦即，該含氧雜環為二噁烷或二氧戊環。於一較佳之實施態樣中，n為0。該連接三唑酮環之取代基R2通常為支鏈或直鏈型低級烷基；實例包括，但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、及第三丁基。
於化合物(III)之一些實施態樣中，n為0且R1代表二個氯基團。於一些實施態樣中，R1代表二個位於連接苯環與1,3-二氧戊環之鍵的鄰和對位之氯基團。於化合物(III)之一些實施態樣中，R2為-CCH3CH2CH3。於某些其他較佳之實施態樣中，化合物III為伊曲康唑(化合物III-a，(2R,4S)-rel-1-(丁-2-基)-4-{4-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}苯基)六氫吡-1-基]苯基}-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-5-酮))。伊曲康唑具有三個手性中心且可以外消旋物之混合物、或為光學純型(即，任一種特定立體異構體之光學純型)、或為富集一或多種立體異構體之混合物的形式用於本局部用調製劑中。伊曲康唑亦可為醫藥上可接受之鹽的形式。市售藥物(以抗真菌藥之形式販售)係以四種立體異構體之立體異構體混合物(即，二種外消旋體之混合物)形式提供，所有該立體異構體均具有順式構型(其中在二個手性中心的氫及2,4-二氯苯基係在二氧戊環之同一側)。Shi et al.,ACS Med.Chem.Lett.,2010,1,155-159。於一或多個實施態樣中，組成物或投遞系統包含為四種立體異構體之立體異構體混合物(即，二種外消旋體之混合
物)形式的伊曲康唑，所有該立體異構體均具有順式構型。
伊曲康唑為猬因子(Hh)信號傳導通路之有效拮抗劑，其係藉由與其抑制真菌固醇生物合成之作用不同的機制來作用。伊曲康唑似乎藉由與環杷明及其他已知之Smo拮抗劑不同的機制作用在基本Hh通路組分Smoothened(Smo)上，並防止通常由Hh刺激所造成之Smo的睫狀累積(Kim,J.,et al.,Cancer Cell.,2010 Apr.13；17(4)：388-399)。
描述用於局部投予具有由化合物I或化合物III示例之結構的猬抑制劑化合物的溶劑系統。使用溶劑系統中之示例性化合物，化合物II(沛提德吉)之鹽型(如化合物II-a所示之鹽酸鹽形式)進行一些研究。下文中(及於隨後之實施例中)亦描述其中使用另一示例性化合物，伊
曲康唑的另外研究。
於實施例1中詳述的一項研究中，製備5種局部用調製劑。該組成物中之成分概述於表1及實施例1中所呈現之表中。
於一實施態樣中，該溶劑系統包含具有一元醇(具有約1至6個碳原子)和多元醇的二元溶劑系統。於一實施態樣中，該一元醇為選自下列群組之伯醇：甲醇、乙醇、1-丙醇、丁醇、戊醇(amy alcohol)(pentanol)、及鯨蠟醇(cetyl alcohol)(十六烷-1-醇(hexadecane-1-ol))。於另一實施態樣中，該一元醇為仲醇，諸如異丙醇，而於另一實施態樣中，該一元醇為脂族仲醇，例如缺少環結構之仲醇。再於另一實施態樣中，該一元醇為具有2至4或2至3個碳原子之一元醇，於另一實施態樣中，其為具有2至4或2至3個碳原子之二醇。於一實施態樣中，該多元醇為選自乙二醇、丙二醇及1,4-丁二醇之二醇。該一元醇對多元醇之比率為約0.9至至1.8、或0.9至1.7，較佳為約
0.95至1.60或約1.0至1.56。
於另一實施態樣中，該溶劑系統為三元溶劑系統，其係由如上述在二元溶劑系統中之一元醇和多元醇與二乙二醇單乙醚(DEGEE)、苯甲醇、或此二者所組成。在此三元系統中，該一元醇對多元醇之比率為約0.9至1.8或約0.9至1.7，較佳為約0.95至1.60或約1.0至1.56。當該第三組分為DEGEE時，一元醇對DEGEE之比率(w/w)係在一元醇對多元醇(或二醇)之比率(w/w)的約10至20%(w/w)之內。於另一實施態樣中，當該第三組分為DEGEE時，一元醇對DEGEE之比率(w/w)係與一元醇對多元醇(或二醇)之比率(w/w)相同。
於另一實施態樣中，該溶劑系統為四元溶劑系統，其係由如上述在二元溶劑系統中之一元醇(具有約1至6個碳原子)和多元醇與二乙二醇單乙醚(DEGEE)、苯甲醇、或此二者，及作為第四組分之苯氧基乙醇所組成。在此四元溶劑系統，該一元醇對多元醇之比率為約0.9至1.8或約0.9至1.7，較佳為約0.95至1.60或約1.0至1.56。當該第三組分為DEGEE時，一元醇(具有約1至6個碳原子)對DEGEE之比率(w/w)係在一元醇對多元醇(或二醇)之比率(w/w)的約10至20%(w/w)之內。於另一實施態樣中，當該第三組分為DEGEE時，一元醇對DEGEE之比率(w/w)係與一元醇對多元醇(或二醇)之比率(w/w)相同。苯氧基乙醇在該系統中之存在量為約0.01至3重量%或約0.07至2重量%。
於另一實施態樣中，該溶劑系統為四元溶劑系統，其係由下列群組所組成：(i)具有1至6個碳原子之一元醇，(ii)多元醇，(iii)DEGEE、苯甲醇、或此二者，及(iv)包含約13至22個碳原子之脂肪酸或緩衝劑。於此四元溶劑系統之實施態樣中，該一元醇、多元醇、及DEGEE或苯甲醇(或此二者)為如上述用於三元溶劑系統者，其額外特性為在系統中添加包含約13至22個碳原子之脂肪酸或緩衝劑。於其中該溶劑系統包括含有約13至22個碳原子之脂肪酸的實施態樣中，該脂肪酸可為，於一實施態樣中，飽和脂肪酸。示例性飽和脂肪酸包括肉荳蔻酸(C14)、異丙基肉荳蔻酸、棕櫚酸(C16)、硬脂酸(C18)、及花生酸(C22)。於示例性實施態樣中，該飽和脂肪酸為異硬脂酸。於一實施態樣中，該示例性四元溶劑系統另外包含苯氧基乙醇，使得該系統成為五元溶劑系統。苯氧基乙醇在該系統中之存在量為約0.01至3重量%或約0.07至2重量%。
於一實施態樣中，該組成物可包含用於增加黏性之物質，有時稱為增稠劑或膠凝劑。示例性試劑包括膠(例如黃原膠、瓜爾膠(guar gum))、果膠、澱粉、及合成聚合物，諸如聚丙烯酸和羥烷基纖維素，諸如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、及羥丙基甲基纖維素。組成物中之增黏劑的量可為約0.5至10重量%，較佳為約0.5至5重量%或約0.5至3重量%。於一實施態樣中，該增稠劑為羥乙基纖維素，而於另一實施態樣中，該增稠劑為其分子
量為約800,000至1,250,000道耳吞的羥乙基纖維素。
利用這些指導原則，使用Franz擴散槽中之人皮膚在玻管內測試沛提德吉從表1中所列之五種調製劑經皮內投遞入人皮膚中。在14至48小時之間的不同時間點採取接收器流體之等分以測量各Franz擴散槽之接收器流體中的沛提德吉濃度來作為沛提德吉從測試調製劑分佈到角質層的初始指示。在局部施用到皮膚上48小時後，個別分析皮膚之角質層、表皮和真皮各層中之沛提德吉的濃度以評估皮內投遞。結果顯示於第1A至1B圖中。
第1A圖顯示表1中所列之在示例性溶劑系統中的五種沛提德吉組成物之沛提德吉在玻管內滲透通過人皮膚的累積量(以ng/cm2計)，此累積量為時間(以小時計)的函數。被識別為SS5(空心方塊)、SS6(實心三角形)、SS20(x符號)、及SS14(實心菱形)之調製劑在24小時內各自提供至少約250ng/cm2之沛提德吉累積量。調製劑中之二種，SS20(x符號)和SS14(實心菱形)在36小時內達到至少約500ng/cm2之沛提德吉累積量。被識別為SS14之調製劑在36小時內達到至少約1000ng/cm2之沛提德吉累積量。該非水性調製劑，SS22(空心菱形)之沛提德吉流量為所測試之調製劑中最低者，但仍提供在40小時內通過皮膚投遞約250ng/cm2之沛提德吉累積量。
所期望之局部用調製劑為能達成使猬抑制劑化合物從局部用調製劑分佈進入角質層、跨越角質層擴散，並滯留在表皮及/或真皮中的調製劑。因此，為了評
估調製劑能達成皮內投遞，而非經皮投遞之能力，在局部暴露於該試驗調製劑48小時後測量角質層、表皮和真皮中之猬抑制劑化合物的濃度。皮膚各層之沛提德吉濃度的分析結果顯示於第1B圖中。被識別為SS6和SS14之調製劑投遞至真皮的沛提德吉量(具對角充填物之柱條)最高，其各自在局部施用後48小時提供多於5000ng之沛提德吉至真皮。被識別為SS22之調製劑在接觸皮膚48小時後投遞多於7000ng之沛提德吉(具水平充填物之柱條)至表皮。
因此，於一實施態樣中，提供沛提德吉之局部用調製劑，此調製劑能實現在玻管內局部施用24小時或48小時後使表皮、真皮、或表皮和真皮合併之沛提德吉的量超過角質層中之沛提德吉的量。於另一個實施態樣中，提供沛提德吉之局部用調製劑，此調製劑能實現在玻管內局部施用24小時或48小時後使表皮、真皮、或表皮和真皮合併之沛提德吉的量超過角質層中之沛提德吉的量至少約15%、25%或40%。於另一實施態樣中，提供沛提德吉之局部用調製劑，此調製劑能實現在玻管內局部施用24小時或48小時後使表皮、真皮、或表皮和真皮合併之沛提德吉的量超過接收器流體中之沛提德吉的量至少約150%、200%、300%、350%、或400%。於另一實施態樣中，提供沛提德吉之局部用調製劑，此調製劑能實現在玻管內局部施用24小時或48小時後使表皮、真皮、或表皮和真皮合併之沛提德吉的量超過接收器流體中之沛提德吉
的量至少約1.5、2、3、3.5、4、或5倍。
在皮膚之各層中的藥物表列於表2中，濃度單位為微莫耳。
用於抑制細胞猬因子通路之沛提德吉的半最大有效濃度為0.007μM(Tremblay et al.,J.Med.Chem.,52(14)：4400-44118(2009))。本文中被識別為SS5、SS6、SS14、SS20和SS22之調製劑各自投遞足夠用於療法之沛提德吉量至表皮或真皮；即，於一實施態樣中，在局部施用後約24小時內提供半最大有效濃度於表皮、真皮、或表皮和真皮之組合中。
如上述，該包括在組成物中之化合物的量為約0.1至10重量%、或約1至10重量%、或約2至8重量%、或約3至7重量%。可理解的是，對該化合物之添加量的調整可根據化合物之效力而改變，雖然在最終調製劑中之化合物的重量百分比通常係在規定的範圍內。
於實施例2中詳述之另一項研究中，製備另外之局部用組成物並在玻管內研究從各組成物投遞沛提德
吉。本研究之局部用組成物為上文中被識別為SS14和SS22之調製劑的變化，其包含在下列表3中以便於參考。
在玻管內使用人皮膚測試沛提德吉從表3中所列之調製劑經皮內投遞至皮膚。在14至48小時之間的不同時間點採取接收器流體之等分以測量Franz擴散槽之接收器流體中的沛提德吉濃度來作為沛提德吉從調製劑分佈到角質層的初始指示。在局部施用到皮膚上48小時後，個別分析皮膚各層之藥物濃度以評估皮內投遞。結果顯示於第2A至2B圖中。第2A圖顯示出在玻管內滲透通
過人皮膚之沛提德吉的累積量(以ng/cm2計)，此累積量為時間(以小時計)的函數。非水性調製劑SS22(空心菱形)及水性調製劑SS14(實心菱形)取得沛提德吉之最高滲透量，其在24小時內可取得至少約500ng/cm2之沛提德吉滲透量，在36小時可取得至少約1000ng/cm2之沛提德吉滲透量。研究透露降低猬抑制劑化合物之濃度會降低水性和非水性調製劑中通過皮膚投遞之累積量(例如，比較SS22.7(非水性，實心三角形)和SS14.10(水性，空心三角形))。不具有二醇(因而一元醇對二醇之比率為零)且具有0.1重量%之沛提德吉的調製劑通過皮膚所投遞之沛提德吉的量最少(例如SS22.9(空心圓)和SS14.19(實心圓))。
在48小時之玻管內滲透研究結束時，從Franz擴散室中移出皮膚並分析皮膚各層中之沛提德吉濃度。結果顯示於第2B圖中，其中各調製劑之柱條對應於角質層(虛線)、表皮(具水平充填物)、真皮(具對角充填物)、及接收器流體(點)。被識別為SS14和SS22之調製劑投遞至真皮之沛提德吉量(具對角充填物之柱條)最高，其各自在局部施用後48小時提供多於2900ng之沛提德吉至真皮。被識別為SS22之調製劑在接觸皮膚後48小時投遞多於5000ng之沛提德吉(具水平充填物之柱條)至表皮。具有少於1重量%之藥物化合物的調製劑(SS14.10、SS14.19、SS22.7、及SS22.9)在局部施用48小時後投遞少於約1000ng之藥物至表皮或真皮。
在皮膚各層中之藥物表列於表4中，濃度單
位為微莫耳(μM)。
因此，於一實施態樣中，該局部用組成物為其中該猬抑制劑化合物在溶劑系統中之飽和溶解度為約0.1至10重量%、或約2.5至8重量%之組成物，且該溶劑系統包含約15至60重量%之乙醇和約10至50重量%之丙二醇。於另一實施態樣中，該猬抑制劑化合物在溶劑系統中之飽和溶解度為約0.1至10重量%、或約2.5至8重量%且在組成物中之存在量為約0.1至10重量%、或約2至8重量%、或約2.5至7重量%、或約2.8至7.5重量%、或約3.0至7.0重量%。
於另一實施態樣中，該猬抑制劑化合物之濃度為約0.1至10重量%、或約2至8重量%、約2.5至7重量%、約2.8至7.5重量%、或約3.0至7.0重量%。
於實施例3中詳述之另一研究中，製備被識別為SS14和SS22之具有較低量的沛提德吉之調製劑並在玻管內使用人皮膚在Franz擴散槽中進行測試。製備包含約5重量%沛提德吉之水性調製劑SS14及二種具有0.75
重量%(SS14D2)和0.1重量%(SS14D1)之沛提德吉的比較性調製劑。製備包含約4.4重量%沛提德吉之非水性調製劑SS22及二種具有0.75重量%(SS14D2)和0.1重量%(SS14D1)之沛提德吉的比較性調製劑。該組成物列於實施例3中。
在14至48小時之間的不同時間點採取接收器流體之等分以測量Franz擴散槽之接收器流體中的沛提德吉濃度來作為沛提德吉從調製劑分佈到角質層的初始指示。在局部施用到皮膚上48小時後，分析皮膚各層之藥物濃度以測量皮內投遞。結果顯示於第3A至3B圖中。第3A圖顯示出在玻管內滲透通過人皮膚之沛提德吉的累積量(以ng/cm2計)，此累積量為時間(以小時計)的函數。非水性調製劑SS22(空心菱形)取得滲透通過皮膚之沛提德吉的最高累積量，其在24小時內可累積至少約750ng/cm2之沛提德吉且在36小時累積至少約1000ng/cm2之沛提德吉。相對於具有0.75重量%和0.1重量%之沛提德吉、非水性調製劑(分別為SS22D2，空心正方形和SS22D1，空心圓)，水性調製劑SS14(實心菱形)、SS14D1(實心圓)和SS14D2(實心正方形)產生之滲透通過皮膚的沛提德吉之累積量較高。該研究證實在實施例1和2中觀察到的結果：在溶劑系統(其具有比率為約1.0至1.8或1.2至1.6之一元醇和二醇)中之具有至少約2重量%的藥物化合物(較佳為至少約2.5重量%之藥物化合物)之局部用組成物可提供能在施用於需要該局部用組成物之個體的皮膚
時，於局部施用後之10至60小時、或10至50小時、或12至48小時投遞治療有效量的局部用組成物。
在48小時之玻管內滲透研究結束時，從Franz擴散室中移出皮膚並分析皮膚各層中之沛提德吉濃度。結果顯示於第3B圖，其中各調製劑之柱條對應於角質層(虛線)、表皮(具水平充填物)、真皮(具對角充填物)、及接收器流體(點)。被識別為SS14和SS22之調製劑投遞至真皮之沛提德吉量(具對角充填物之柱條)最多，其在局部施用後48小時各自提供真皮多於3000ng之沛提德吉。被識別為SS22之調製劑在接觸皮膚後48小時投遞至真皮的藥物(具對角充填物之柱條)多於投遞至表皮(具水平充填物之柱條)。具有少於1重量%之藥物化合物的調製劑(SS14D1、SS14D2、SS22D1、及SS22D2)在局部施用48小時後投遞少於約1000ng之藥物至真皮。
因此，於一實施態樣中，提供沛提德吉之局部用調製劑，此調製劑能實現在玻管內局部施用24小時或48小時後使表皮、真皮、或表皮和真皮合併之沛提德吉的量超過角質層中之沛提德吉的量。於另一實施態樣中，提供沛提德吉之局部用調製劑，此調製劑能實現在玻管內局部施用24小時或48小時後使表皮、真皮、或表皮和真皮合併之沛提德吉的量超過角質層中之沛提德吉的量至少約15%、25%、或40%。於另一實施態樣中，提供沛提德吉之局部用調製劑，此調製劑能實現在玻管內局部施用24小時或48小時後使表皮、真皮、或表皮和真皮合併
之沛提德吉的量超過接收器流體中之沛提德吉的量至少約150%、200%、300%、350%、或400%。於另一實施態樣中，提供沛提德吉之局部用調製劑，此調製劑能實現在玻管內局部施用24小時或48小時後使表皮、真皮、或表皮和真皮合併之沛提德吉的量超過接收器流體中之沛提德吉的量至少約1.5、2、3、3.5、4、或5倍。
在皮膚之各層中的藥物表列於表5中，濃度單位為微莫耳(μM)。
依實施例4中之詳述研究數種示例性調製劑之穩定性。將如實施例1中詳述之調製劑儲存在25℃和40℃下四週，並藉由分析該調製劑之沛提德吉含量來評估穩定性。結果顯示出由沛提德吉未降解可證明該調製劑在室溫(20至25℃)及高達40℃之溫度下可穩定至少約4週。因此，於一實施態樣中，提供穩定之組成物，此可由在室溫下之沛提德吉含量為沛提德吉之理論含量及/或在時間零(t=0)之沛提德吉含量的95至105%得到證明。
於一實施態樣中，該調製劑為醇溶液。於該
等調製劑中，該載體通常為單羥基醇和多元醇之混合物。該調製劑可視需要含有至少一種滲透增強劑。合適之單羥基醇的實例包括，例如乙醇、丙醇、丁醇、及苯甲醇。本文中提及之“乙醇”包括無水酒精及“酒精USP”和95%乙醇之所有變性形式。如本文所使用之術語“丙醇”係指所有異構體型，包括正丙醇及異丙醇，而術語“丁醇”係指所有異構體型，包括，例如正丁醇、異丁醇和第二丁醇。於一實施態樣中，該醇係選自包含乙醇、異丙醇、及苯甲醇之群組，而乙醇為特別有用者。
合適之多元醇的實例包括，例如丙二醇、二丙二醇、己二醇、1,3-丁二醇、液態聚乙二醇，諸如聚乙二醇200(PEG-200)和聚乙二醇400(PEG-400)。特別有用之多元醇為丙二醇。
在那些為醇溶液或水性醇溶液之調製劑方面，多元醇之存在量通常為約0至約80%w/w，更常為約10至約25%w/w。單羥基醇之存在量通常為約10至約99.9%w/w，更常為約40至約90%w/w。該等醇溶液的一種實例為含有約1%w/v之化合物、約10至30%w/w之多元醇及約40至約90%w/w之單羥基醇的調製劑。
亦可在調製劑中包括少量水。可選擇地，可在這些醇溶液中併入滲透增強劑。於一實施態樣中，該調製劑含有約10%至約25%(w/w)之多元醇、約50%至約70%(w/w)之單羥基醇及約1%至約30%之滲透增強劑(w/w)。於第二實施態樣中，該調製劑含有約10%至約
25%(w/w)之選自由下列所組成之群組的多元醇：丙二醇、二丙二醇、己二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇和甘油、約50%至約70%(w/w)之選自由下列所組成之群組的單羥基醇：乙醇、異丙醇和苯甲醇、及約1%至約30%(w/w)之選自由下列所組成之群組的滲透增強劑：肉荳蔻酸異丙酯、環十五內酯及丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。於一更具體之實施態樣中，該調製劑含有約10%至約25%(w/w)之丙二醇、約50%至約70%(w/w)之乙醇、及約1%至約30%(w/w)肉荳蔻酸異丙酯。更具體地，該調製劑含有約0.5至約3w/v%之化合物、約20%(w/w)之丙二醇、約60%(w/w)之乙醇、及約20%(w/w)之肉荳蔻酸異丙酯。
對包含猬抑制劑、伊曲康唑之示例性局部用調製劑進行另外之研究。由於伊曲康唑為不易溶於水之藥物，首先進行溶解性研究以評估化合物在各種溶劑中之溶解度。為了便於參考，下列調製劑之描述係在使用伊曲康唑作為猬抑制劑化合物之背景下描述，儘管可使用任何合適之猬抑制劑化合物，尤其是那些具有類似於伊曲康唑之結構和物理化學性質者。在初步篩選實驗後，製備具有13個預先優化之調製劑的初始組，其包含如實施例6中描述之各種溶劑和系統組分的組合。根據猬抑制劑化合物(例如伊曲康唑)之溶解度、調製劑中之藥物在儲存時的穩定性、溶劑兼容性來決定選擇用於該初始優化之調製劑的溶劑組合。另一考量為用於取得局部皮膚效果，但僅有最少或沒有全身吸收之皮膚滲透性(將在下文中更詳細地描
述)。實施例6中所探討之溶劑系統顯示出可接受之溶劑相容性和藥物穩定性結果，然後，其再被重新配製成用於局部投予之非水性凝膠。用於局部投予之調製劑可為適合施用於皮膚之任何形式，例如可為液體、凝膠、軟膏、乳膏、氣霧劑，等形式。
根據廣泛之篩選研究，決定較佳之局部用調製劑的某些特性。用於投予猬抑制劑化合物之局部用調製劑包含如下述之溶劑系統。於一或多個實施態樣中，該溶劑系統包含具有1至6個碳原子之脂族一元醇及低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇，其重量比為約0.8至2.6。合適之一元醇為如上述者。例如，於一或多個實施態樣中，該一元醇為選自甲醇、乙醇、1-丙醇、丁醇、戊醇(amy alcohol)(pentanol)和己醇之脂族伯醇。或者，該一元醇為仲醇，諸如異丙醇或第二丁醇。再於另一實施態樣中，該一元醇為具有2至4個或2至3個碳原子之一元醇。示例性溶劑系統至少為包含三種不同溶劑之三元溶劑系統，存在於該三元溶劑系統中之三種不同溶劑的百分比各自超過10重量%。因此，當提及針對示例性猬抑制劑，伊曲康唑之調製劑時，二元溶劑系統、或三元溶劑系統、或四元溶劑系統為其中分別僅有二種溶劑、或僅有三種溶劑、或僅有四種溶劑之存在量多於10w/w百分比的溶劑系統。一元醇對低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇的重量比通常為0.8至2.6、或較佳為約1.0至2.4、或更佳為1.0至2.3。示例性重量比包括0.85、0.90、0.95、1.0、1.1、1.2、
1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、及2.5、包括在前述任意二個數值之間的任何及所有範圍。
一種適合用於本發明組成物(具有本文所揭示之任何猬抑制劑化合物)之說明性低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇為二乙二醇單乙醚(DEGEE)。於一或多種實施態樣中，該低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇係以修飾該終端羥基團之低級烷基(即，脂族C1至C6基團)封端。於本實施態樣中，該寡聚型亞烷基二醇係以甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或己氧基封端。該寡聚型亞烷基二醇包含2至13個亞烷基二醇重複單元。說明性亞烷基二醇重複單元包括，例如環氧乙烷(-CH2CH2O-)n和環氧丙烷(-CH2CCHCH3O-)n重複單元，其中n係選自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、及13。較佳之寡聚型亞烷基二醇中含有環氧乙烷重複單元。於一或多個實施態樣中，該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇為二乙二醇HO-(CH2CH2O)2-R，其中R為低級烷基。較佳之低級烷基封端基團，R為乙基和甲基。
於一些實施態樣中，三元溶劑系統包含具有1至6個碳原子之脂族一元醇及未經封端之寡聚型亞烷基二醇(而非低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇)，其重量比為約0.8至2.6。代表性未經封端之寡聚型亞烷基二醇包括，諸如寡聚型PEG及寡聚型丙二醇之二醇。參見，例如調製劑SS40-I或IG。如上述，寡聚型亞烷基
二醇包含2至13個亞烷基二醇重複單元。說明性亞烷基二醇重複單元包括環氧乙烷(-CH2CH2O-)n和環氧丙烷(-CH2CH2CH2O-)n重複單元，其中n係選自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、及13。較佳之寡聚型亞烷基二醇含有環氧乙烷重複單元。於一或多個實施態樣中，該未經封端之寡聚型亞烷基二醇為寡聚型PEG。寡聚型PEG通常具有約300至600、或約300至500之數均分子量。較佳之寡聚型PEG為PEG-400，其數均分子量為400(Mn 380至420)。雖然具有少量單體重複單元之寡聚型PEG可以單分散化合物之形式提供，通常，具有5至13個重複單元之寡聚型PEG係以多分散化合物之形式提供，除非另有說明，其中所提供之分子量為數均分子量。寡聚型PEG(包括封端和未經封端二者)可從市面上之商品取得。如本文所描述之經封端的寡聚型亞烷基二醇的代表量同樣適用於其中該封端之寡聚型亞烷基二醇(例如DEGMEE)被非經封端之寡聚型亞烷基二醇(諸如PEG)替代之調製劑。
上述之三元溶劑系統進一步包含具有8至14個碳原子之稠合的二環醚，其中該碳原子數目係指碳原子的總數，包括任何取代基。一般而言，該稠合之二環醚之二環形環系(即，稠合之氧雜環(oxacycle))中含有1至3個氧原子(例如1、2或3)。說明性之稠合的二環系包括二環[3.3.0]和[4.3.0]系統。稠合之二環醚不具有不飽和度(即，為飽和的)且可包含1至4個共價連接該二環形環系之取代基，其中該取代基為僅含有選自碳、氫、及氧之原子的
部分。說明性之取代基包括烷基、低級烷氧基、及羥基。代表性之稠合的二環醚包括二脫水-D-glucucitol、異山梨醇二甲醚(同義詞包括異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)及1,4：3,6-二脫水-2,5-二-O-甲基-D-山梨醇)(其具有二個在二脫水-D-山梨醇環系上經取代的甲氧基)及異山梨醇二乙醚。
於一或多個實施態樣中，該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇對具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的重量比為約1至2.4、或約1至2，或較佳為約1.2至1.8，或於某些情況中，為約1.7。示例性重量比包括1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、及2.3，包括在前述任何二個數值之間的任何及所有範圍。
於一或多個實施態樣中，該組成物包含約70w/w%至約16w/w%、或約65w/w%至約18w/w%之脂族一元伯醇，或較佳為約60w/w%至約20w/w%之脂族一元伯醇。於該組成物另外包含非脂族一元伯醇(諸如苯甲醇)之情況中，該組成物中之一元伯醇的總w/w百分比將因此增加。當存在於調製劑中時，苯甲醇之存在w/w百分比通常於少於百分之十。因此，上述一元伯醇之總w/w百分比的w/w百分比將因此增加：80w/w%至約26w/w%、或約75w/w%至約28w/w%之一元伯醇，或較佳地約70w/w%至約30w/w%之一元伯醇。這些代表性w/w百分比被當作與本文所描述之另外的組成物組分的任何其他說明性w/w
百分比一起揭示，及/或與本文所揭示之任何一或多種w/w百分比一起揭示。
於一或多個替代之實施態樣中，例如當該溶劑系統不含有N-取代之內醯胺時，該組成物包含約70w/w%至約30w/w%、或約65w/w%至約35w/w%之脂族一元伯醇，或較佳為約60w/w%至約40w/w%之脂族一元伯醇。於該組成物另外包含非脂族一元伯醇(諸如苯甲醇)之情況中，該組成物中之一元伯醇的總w/w百分比將因此增加。這些代表性w/w百分比被當作與本文所描述之另外的組成物組分的任何其他說明性w/w百分比一起揭示，及/或與本文所揭示之任何一或多種w/w百分比或範圍一起揭示。
於一或多個另外之實施態樣中，該組成物包含約16w/w%至約35w/w%、或約20w/w%至約30w/w%之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇。低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇之代表性w/w%為約25w/w%。這些代表性w/w百分比被當作與本文所描述之另外的組成物組分的任何其他說明性w/w百分比一起揭示，及/或與本文所揭示之任何一或多種w/w百分比或範圍一起揭示。
於一或多個實施態樣中，該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇與具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之合併的重量百分比為30至50w/w%。於某些代表性調製劑中，該可選擇之低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇與具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之合併的重量百
分比為40w/w%。
於進一步之示例性實施態樣中，該局部用調製劑包含約7w/w%至約25w/w%、或約10w/w%至約20w/w%之具有8至14個碳原子之稠合的二環醚。於一或多個較佳之實施態樣中，該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚(例如異山梨醇二甲醚)的w/w百分比小於一元伯醇和低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇(例如DEGMEE)二者的w/w百分比。於一或多個實施態樣中，該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的w/w百分比為約15w/w%。
於某些代表性調製劑中，如上述之三元溶劑系統(即，由3種溶劑所組成，其各自之存在量大於10w/w%)基本上係由乙醇、二乙二醇單乙醚及異山梨醇二甲醚所組成。參見，例如組成物SS-37I(或IG，其中G係指凝膠)及SS-38I(或IG)。
於一替代之說明性調製劑中，如上述之三元溶劑系統(即，由3種溶劑所組成，其各自之存在量大於10w/w%)基本上係由乙醇、寡聚型聚乙二醇及異山梨醇二甲醚所組成。參見，例如組成物SS-40I(或IG，其中G係指凝膠)。
一般而言，包含伊曲康唑之較佳組成物的伊曲康唑飽和溶解度為約0.14至1.5w/w百分比，或更佳地，約0.25至1.0w/w百分比。
一種適合用於增強局部用調製劑中之伊曲康唑的溶解度之溶劑為N-甲基-2-吡咯啶酮(“N-甲基吡咯啶
酮或NMP”)。如實施例6中所指出者，伊曲康唑在N-甲基吡咯啶酮中之飽和溶解度為7.65w/w%。因此，某些伊曲康唑之局部用調製劑包含具有5個環原子、6個環原子或7個環原子之N-取代的內醯胺。於某些實施態樣中，內醯胺之氮原子被甲基或乙基所取代(即，為N-甲基或N-乙基內醯胺)。較佳之內醯胺為N-甲基吡咯啶酮。見，例如調製劑SS43-I或IG。
於某些調製劑中，該溶劑系統為包含四種不同溶劑之四元溶劑系統，該四種不同溶劑各自在溶劑系統中之存在量大於10w/w%。代表性之四元溶劑系統包括N-取代之內醯胺作為溶劑之一。一般而言，該等四元溶劑系統包括一元伯醇、低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇、具有8至14個碳原子之稠合的二環醚、及如先前所描述之N-取代的內醯胺。於一或多個四元溶劑系統之實施態樣中，該一元伯醇與低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇的重量比為約0.6至1.5、或約0.8至1.4、或約0.9至1.3、或約1.0至1.5。再於一或多個進一步之實施態樣中，該一元伯醇、低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇、及N-乙烯基吡咯啶酮各自之重量百分比為約20至30。示例性四元溶劑系統基本上係由乙醇、二乙二醇單乙醚、異山梨醇二甲醚、及N-甲基吡咯啶酮所組成。於一或多個四元溶劑系統之實施態樣中，該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的重量百分比係少於一元伯醇、低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇、及N取代之內醯胺的重量百分比。代表
性四元溶劑系統包含約11w/w%至約50w/w%、或約15w/w%至約45w/w%，或甚至約20w/w%至約35w/w%之N-取代的內醯胺。於較佳之調製劑中，該組成物中之N-甲基吡咯啶酮的w/w百分比為約25。如本文之所有情況中，代表性w/w百分比被當作與本文所描述之另外的組成物組分的任何其他說明性w/w百分比一起揭示，及/或與本文所揭示之任何一或多種w/w百分比或範圍一起揭示。於一或多個包含N-取代之內醯胺的四元溶劑系統的實施態樣中，該溶劑系統含有約40w/w%至約16w/w%、或約17w/w%至約35w/w%之脂族一元伯醇，或較佳地，約18w/w%至約30w/w%之脂族一元伯醇。
用於局部投予猬抑制劑化合物(諸如伊曲康唑)之另外的示例性溶劑系統包含(i)重量比為約1.5至2.4之低分子量脂族多元醇與如上述之低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇的三元組合物，該低分子量脂族多元醇之分子量係介於50至550且其中該多元醇具有2或3個羥基，及(ii)具有8至14個碳原子之稠合的二環醚(如上述)。於前述之某些實施態樣中，該溶劑系統中不存有脂族一元醇，諸如乙醇。
合適之脂族二醇和三醇包括，例如丙二醇、二丙二醇、己二醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇，諸如聚乙二醇200(PEG-200)及聚乙二醇400(PEG-400)、甘油、三羥甲基丙烷(trimethylolpropane)、山梨醇、及季戊四醇(pentaerythritol)。於一或多個實施態樣中，該三元組合物
含有二種各自含有2至4個碳原子之低分子量脂族多元醇。於某些實施態樣中，該三元組合物含有二種各自含有3個碳原子之低分子量脂族多元醇。於一特定之實施態樣中，該三元組合物包含HOCH2C(OH)HR'，其中R'為-CH3或-CH2OH。於某些實施態樣中，該三元組合物包含甘油和丙二醇。於其他實施態樣中，該三元組合物進一步包含，例如數均分子量為300至500之聚乙二醇。於一些實施態樣中，該脂族多元醇之三元組合物對低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇的重量比係介於1.8至2.1。例如，脂族多元醇之三元組合物在組成物中之組合w/w百分比為約35至60、或約40至55。於一或多個進一步之代表性實施態樣中，丙二醇對甘油之重量比為1.5至2.5，而聚乙二醇對甘油之重量比為為1.5至2.5。代表性調製劑為SS-50I或IG。
本發明之調製劑，尤其是，那些特別適合用於投予伊曲康唑者，可如先前所描述般進一步包含苯甲醇。苯甲醇，雖非脂族伯醇，為一種伯醇。因此，於一或多個實施態樣中，除脂族一元伯醇外，該一元醇組分包含伯醇苯甲醇。當存在於調製劑中，苯甲醇之存在量的w/w百分比通常於少於百分之十。說明性之苯甲醇量包括1w/w%、2w/w%、3w/w%、4w/w%、5w/w%、6w/w%、7w/w%、8w/w%、及9w/w%。示例性之苯甲醇量為約5w/w百分比。加入多達10w/w百分比之苯甲醇可有效地增加調製劑中之伊曲康唑的濃度。於一些實施態樣中，該
調製劑不含有苯甲醇，但確實含有苯氧基乙醇。於其他實施態樣中，該調製劑確實含有苯甲醇，但不含有苯氧基乙醇、防腐劑。當包含在本發明之調製劑中時，該苯氧基乙醇之量通常為約0.01w/w%至約5w/w%、或約0.5w/w%至約3w/w%、或甚至存有約0.07至2w/w%。說明性之苯氧基乙醇量包括下列重量百分比：0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、及3.0。
猬抑制劑調製劑(例如包含伊曲康唑或沛提德吉)可另外含有少量(例如少於約10w/w百分比)之一或多種額外的添加劑、賦形劑、穩定劑、溶劑、緩衝劑、抗氧化劑、凝膠形成劑、防腐劑、或類似物。例如，於一或多個實施態樣中，該組成物包含少量(例如1、2、3、4、5、6、7、8、或9w/w%)之有機碳酸酯，較佳地，二烷基碳酸酯。較佳者為其環尺寸為4至7個原子的環形碳酸酯。一種示例性環形碳酸酯為碳酸丙烯酯。參見，例如調製劑SS38-I、SS40-I、SS43-I、及SS50-I(或IG)。
本發明之調製劑亦可含有少量(例如0.01至5w/w%，更典型為0.01至0.5w/w%)之抗氧化劑。示例性抗氧化劑包括，例如丁基化之羥基苯甲醚(BHA)、丁基化之羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸、第三丁基氫醌、棓酸丙酯、及類似物。於一或多個特定之實施態樣時，如本文所描述之局部用組成物含有丁基化之羥基甲苯。
所描述之組成物可為溶液、懸浮液、乳劑、軟膏、洗劑、凝膠、及類似物之形式。水包油或油包水形
式之乳劑在考量之內，尤其是對於非含有伊曲康唑之調製劑。該組成物係直接局部施用在皮膚上，例如由有需要之個體以指尖施用，或由護理人員，例如藉由噴灑溶液或懸浮液施用在皮膚上。
凝膠係藉由將大量水性或水性-醇性液體包封在膠狀固體粒子之網絡中來形成。這些膠體之存在濃度通常少於10%w/w且亦稱為膠凝劑或增稠劑(上文中亦提及)。合適之膠凝劑的實例包括羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、藻酸鈉、藻酸、果膠、黃蓍膠、角叉菜膠、瓊脂、黏土、矽酸鋁、卡波姆(carbomer)，等。
在包含伊曲康唑之調製劑方面，羥丙基纖維素(HPC)為較佳之膠凝劑，尤其是用於其中期望含有平滑、非顆粒之膠凝劑的調製劑中。示例說明之膠凝劑的量(如上文中所提及者)通常少於10w/w%，且時常少於5w/w%。例如，如本文所提供之調製劑可包含1、2、3、4、或5w/w百分比之凝膠形成劑。於一些實施態樣中，該調製劑包含1至3w/w%之凝膠形成劑。於一或多個實施態樣中，該猬抑制劑為伊曲康唑且該增稠劑為羥丙基纖維素；於另一實施態樣中，該猬抑制劑為伊曲康唑且該增稠/膠凝劑為羥丙基纖維素，其重均分子量為約50,000至150,000道耳吞、或約60,000至125,000道耳吞，較佳為約80,000至約100,000道耳吞。
亦可使用乳膏和軟膏。其為含油物質及水
(即，載體)之乳劑。該乳膏可為油包水(w/o)(其中該水相係分散於油相中)，或水包油(o/w)(其具有分散在水基質內之油)。亦考慮軟膏且其通常較o/w乳膏更黏稠。傳統之軟膏基質(即，載體)包括烴(凡士林、蜂蠟，等)植物油、脂肪醇(膽固醇、羊毛脂、羊毛醇、硬脂醇，等)、或矽酮(silicone)。糊劑為一種軟膏類型，其中已添加高達50重量%之高比例的不溶性粒化固體。可使用不溶性固體，諸如澱粉、氧化鋅、碳酸鈣、或滑石。
亦可利用氣霧劑。該化合物可溶解在推進劑和共溶劑(諸如乙醇、丙酮、十六醇，等)中。可摻入發泡劑以製造慕絲。
於一些針對其中該猬抑制劑化合物為伊曲康唑之局部用調製劑的實施態樣中，該組成物不含有界面活性劑。於一些針對包含猬抑制劑伊曲康唑之局部用調製劑的其他實施態樣中，該組成物不含有甘油三酯。再於一些關於其中該猬抑制劑化合物為伊曲康唑之局部用調製劑的進一步的實施態樣中，該組成物不含有複合劑，諸如環糊精。再於一或多個包含猬抑制劑伊曲康唑之進一步的實施態樣中，該組成物不是水包油乳劑且不含有疏水性油。於某些進一步之實施態樣中，該含有伊曲康唑之組成物不含有界面活性劑、或甘油三酯、或複合劑、或疏水性油。
具有本文所描述之特徵(例如特定之組成物組分及各組成物組分之相對量和範圍)的調製劑係至少部分根據猬抑制劑之溶解度，以及系統的相容性和該猬抑制劑
在調製劑中隨時間遷移之穩定性來設計。在調查短期穩定性(如實施例8中所詳述者)後，進一步檢查具有特別有利之特性的含有伊曲康唑之調製劑在玻管內的皮膚滲透作用。這些示例性局部用調製劑以表格形式描述於下文中。樣本之“IG-2”之指示係指含有2w/w%凝膠形成劑的包含伊曲康唑之凝膠調製劑。
第4圖顯示出表5-1中所列之在示例性溶劑系統中的5種伊曲康唑組成物之伊曲康唑在玻管內滲透通
過人皮膚的累積量(以ng/cm2計)，此累積量為時間(以小時計)的函數。被識別為SS50-IG2(*符號)和SS43-IG2(x符號)之調製劑在48小時中各自提供至少約40ng/cm2之伊曲康唑累積量。調製劑SS50-IG2之流量為所測試之調製劑中最高且亦在48小時內取得投遞通過皮膚之最高的伊曲康唑累積量。調製劑SS43-IG2顯示出次高流量且類似地，在48小時內取得投遞通過皮膚之次高的伊曲康唑累積量。二種調製劑，SS37-IG2(實心正方形)和SS38-IG2(實心三角形)在48小時內取得至少約10ng/cm2之伊曲康唑累積量。被識別為SS40-IG2(實心菱形)之調製劑在48小時內取得至少約3ng/cm2之伊曲康唑累積量。因此，本發明之局部用調製劑能夠滲透通過人皮膚且亦在皮膚取得能有效實現細胞反應之伊曲康唑濃度。
為了進一步評估調製劑達成皮內投遞之能力，在局部暴露於各自包含伊曲康唑之測試調製劑後48小時測量角質層、表皮和真皮中之猬抑制劑化合物(伊曲康唑)的濃度。皮膚各層之伊曲康唑濃度的分析結果顯示於第5圖中。被識別為SS43-IG2之調製劑投遞至角質層的伊曲康唑含量最高，其在局部施用後48小時提供角質層將近2000ng(實際值1973.01ng)。相同調製劑，SS43-IG2在局部施用48小時後亦投遞最高量之伊曲康唑至表皮(約500ng；實際值503.54ng)和真皮(超過400ng；實際值427.93ng)。被識別為SS50-IG2和SS38-IG2之調製劑亦投遞有利之伊曲康唑量至各角質層、表皮和真皮。
被識別為SS50-IG2之調製劑在與皮膚接觸後48小時投遞約900ng(實際值898.47ng)之伊曲康唑至角質層、約210ng(實際值209.29ng)之伊曲康唑至表皮、及約230ng(實際值228.81ng)之伊曲康唑至真皮。
被識別為SS38-IG2之調製劑在與皮膚接觸後48小時投遞約900ng(實際值883.33ng)之伊曲康唑至角質層、約425ng(實際值426.71ng)之伊曲康唑至表皮、及約150ng(實際值146.91ng)之伊曲康唑至真皮。
本文所描述之局部用調製劑能有效在存活皮膚(表皮和真皮)提供足以具有分子效果(即，抑制猬因子信號傳導)之絕對濃度的猬抑制劑化合物，諸如沛提德吉或伊曲康唑。
因此，於一實施態樣中，提供伊曲康唑之局部用調製劑，此調製劑能實現在玻管內局部施用48小時後使表皮、真皮、或表皮和真皮合併之伊曲康唑的量超過接收器流體中之伊曲康唑的量至少約150%、200%、300%、350%、或400%。於另一實施態樣中，提供伊曲康唑之局部用調製劑，此調製劑能實現在玻管內局部施用48小時後使表皮、真皮、或表皮和真皮合併之伊曲康唑的量超過接收器流體中之伊曲康唑的量至少約1.5、2、3、3.5、4或5倍。如表9中之代表性伊曲康唑的局部用組成物在各皮膚基質中之伊曲康唑濃度數值所提供之證據，由於在各皮膚層中所取得之伊曲康唑濃度明顯超過伊曲康唑之IC50值(0.8μM，Kim and Beachy,Cancer Cell,
17,388-399,2010)，本文所描述之調製劑能有效地在皮膚中取得治療有效量之伊曲康唑。
用於製備上述調製劑之方法有多種。一般而言，調製劑可藉由將如本文所描述之該調製劑的組分在足以提供醫藥上有效且一流的組成物之溫度下組合一段時間來製備。如本文所使用之術語“組合在一起”意指該組成物之所有組分可組合並一起混合約相同的時間。術語“組合在一起”亦意指各種組分可以一或多種順序組合以提供所需產物。該調製劑可根據最終劑型之形式在重量/重量(w/w)或重量/體積(w/v)的基礎上製備。
該組成物可經包裝以用於醫療設置或直接零售分發給消費者(即，製品或套組)。該等製品將以教導患者如何使用該產品用於療法的方式標示和包裝。該等指示將包括治療持續時間、給藥時間表、注意事項，等，這些指示可為圖片形式、書寫之指示、或彼等之組合。其可被印刷在包裝側、可為仿單、或任何其他適合零售市場之交流形式。
可理解的是，於其他實施態樣中，該組成物可被併入施用於皮膚之局部用投遞系統。局部用投遞系統已充分描述於文獻中，且可為具有背襯膜之貯存庫型系統，此系統被膜保護以創造用於該組成物之貯存庫。在該膜的周邊包含黏著劑以將系統固定在皮膚上。其他可用於局部施用本文所描述之調製劑的投遞系統之實例概述於，例如R.W.Baker and J.Farrant "Patents in transdermal
drug delivery",Drug Delivery Systems 1987 Conference Proceedings中，而其中指出之描述投遞裝置的專利案以引用方式併入本文。
於一態樣中，本文所描述之組成物係用於治療與猬因子相關之癌症或腫瘤。該腫瘤可為實體瘤、軟組織腫瘤、或轉移性病灶。於一實施態樣中，該組成物係用於治療皮膚癌，或更具體的說，用於治療鱗狀細胞癌、角化棘皮瘤(keratoacanthoma)、黑素瘤、或基底細胞癌。於一實施態樣中，該皮膚癌是基底細胞癌。再於進一步之實施態樣中，提供用於治療具有戈爾林症候群(Gorlin syndrome)之個體的方法，其中該個體呈現基底細胞癌或處於罹患基底細胞癌之風險中。
為了治療皮膚癌，將該組成物局部施用於個體。於一實施態樣中，該局部施用係施用在呈現癌變病灶之皮膚區域中，而於其他實施態樣中，該局部施用係施用在來呈現癌變病灶之皮膚區域中-例如該組成物係局部施用在健康的皮膚以用於預防。於一特定之實施態樣中，該組成物係直接施用在癌症病灶。
為了說明伊曲康唑系調製劑(例如含有約0.1至約2w/w%之伊曲康唑)，假設施用約125mg之凝膠至表面，單劑量全表面施用通常將相當於約0.1mg至約2mg之伊曲康唑。
在各種實施態樣中，該組成物係每月一次、每二週一次、每10天一次、每週一次、每週二次、每週三次、每隔一天、每天一次、每天二次、每天三次、或每天四次，等施用於皮膚。可理解的，給藥時間表將取決於醫學技藝中所熟知之因素，包括在組成物中之藥物化合物、該特定猬抑制劑化合物、另外之治療劑(若存在時)的劑量、待治療之癌症或病症之類型、及患者的健康。
該方法和組成物可視需要與一或多種其他癌症療法(例如一或多種治療劑、手術及/或放射治療)組合使用。於一或多個實施態樣中，該方法和組成物可與外科手術及/或放射療法組合使用。外科手術包括，但不限於切除、刮除、及電外科、冷凍手術、莫氏顯微外科手術(Mohs micrographic surgery)、及雷射手術。切除對原發性和復發性腫瘤均有用且具有允許組織學評估手術邊緣之優點。刮除術和電外科涉及交替以刮匙去除軟組織腫瘤，然後藉由電乾燥(electrodesiccation)、電灼(electrocautery)、或電凝法(electrocoagulation)破壞組織之多餘邊緣。冷凍手術涉及將腫瘤冷凍至能殺死腫瘤細胞之溫度。死亡之腫瘤細胞可藉由，例如刮除去除。莫氏顯微外科手術(MMS)涉及由外科醫生使用顯微鏡以較藉由未經協助之肉眼目測所可能達成者更準確且更精確地確定腫瘤之邊緣。MMS可增加移除整個腫瘤並盡量減少被除去之正常組織之量的可能性。雷射手術涉及使用雷射來汽化腫瘤細胞或使用雷射代替手術刀進行切除手術。
於其他實施態樣中，本文提供之方法和組成物係與一或多種治療劑組合使用。可使用猬抑制劑組成物與其他癌症療法(例如一或多種另外之治療劑、手術及/或放射治療)的任何組合。例如，如本文所描述之局部用猬抑制劑組成物可包含一或多種另外之治療劑，或可結合另一類型之療法或治療一起投予。此外，該猬抑制劑組成物及/或其他癌症療法可在疾病活躍期間或疾病緩解或較不活躍的期間投予或進行。該猬抑制劑組成物及其他能適用之癌症療法可在治療前、治療同時、治療後、或正接受治療之疾病或病症的緩解期間投予。於一實施態樣中，該方法或組成物包含沛提德吉和伊曲康唑之組合。
於進一步之態樣中，局部用之經配製的伊曲康唑可與另一局部用藥物(諸如，但不限於沛提德吉)一起投予，從而防止或抑制該局部用藥物(例如沛提德吉)在皮膚中降解，例如藉由基於細胞色素降解之機制。藉由減少在存活皮膚之代謝，藥物可能能夠提供較其他藥物(例如未與伊曲康唑組合)可取得之沛提德吉(或另一局部用藥劑)劑量低之劑量而在皮膚中取得治療有效之藥物濃度。於一或多個進一步之相關實施態樣中，局部用沛提德吉(例如包含在如本文所提供之組成物或投遞系統內)係與另一局部用唑類藥物(諸如氟康唑或酮康唑)一起施用，藉此防止或減輕皮膚中之沛提德吉降解(例如藉由基於細胞色素之降解機制)。因此，由於局部抑制該在皮膚中運作代謝藥物的降解機制，局部投予唑類藥物(諸如伊曲康唑)可有效
地改善局部或甚至是全身性投予之藥物(諸如沛提德吉)的效力。
當經由皮膚施用每日投予二次沛提德吉共13週時，進行研究以評估沛提德吉之毒物動力學(toxicokinetics)。依實施例11中之描述，以濃度為2%和4%之沛提德吉製備本文中被識別為SS14之調製劑。每天二次將該調製劑與安慰劑一起局部施用於Gottingen Minipigs®，並在研究之第1、14、及90天收集血液樣本以分析沛提德吉及其代謝產物，IPI-230。
試驗組之血漿中的沛提德吉平均濃度-時間變化形廓(男性和女性之組合結果)以圖形呈現於第6A圖中，而試驗組之血漿中的IPI-230平均濃度-時間變化形廓(男性和女性之組合結果)以圖形呈現於第6B圖中。Gottingen Minipigs®血漿中之沛提德吉的劑量標準化之Cmax及AUC0-24關係以圖形呈現於第7A至7B圖中，其為男性和女性的結果組合。在投予至皮膚後，沛提德吉被吸收。在第1天的第一或第二個劑量後2至8小時，及在第14和90天的第一或第二個劑量後2至6小時觀察個別Tmax值。男性和女性之組合結果的平均濃度-時間變化形廓(第6A圖)顯示出對沛提德吉之暴露通常隨著劑量水準在第90天時從40mg/kg/天增加至80mg/kg/天而增加。數據亦顯示出將沛提德吉投予至皮膚後，IPI-230出現在血漿中(第6B圖)。在第14和90天的第一或第二個劑量後2至8小時觀察個別Tmax。藉由沛提德吉之平均Cmax及
AUC0-24值來評估藥物暴露，其隨著沛提德吉之劑量水準在第90天從40mg/kg/天增加至80mg/kg/天而增加。如第7A至7B圖中所呈現者，沛提德吉之平均Cmax及AUC0-24值的增加通常與劑量成比例。
對沛提德吉之暴露在第90天隨著沛提德吉之劑量水準從40增加至80mg/kg/天而增加。沛提德吉之平均Cmax及AUC0-24值在第90天時所增加之數值通常高於劑量比例。當在第14和90天與男性比較時，女性之沛提德吉的平均Cmax及AUC0-24值通常高出4倍。沛提德吉之平均Cmax及AUC0-24值在第14天對第1天之比值分別為45.8至139及70.7至218。沛提德吉在第90天之平均Cmax及AUC0-24值對第1天之平均Cmax及AUC0-24的比值分別為7.89至28.4及9.18至39.9。此外，當與第14天比較時，第90天之平均Cmax及AUC0-24值通常較低。
在每日投予二次80mg/kg/天之沛提德吉後，在14和90天顯示出暴露於沛提德吉之代謝物IPI-230。當與男性比較時，女性之IPI-230的平均Cmax及AUC0-24值高出2倍。第1天無法比較平均Cmax及AUC0-24值，因為第1天之IPI-230數值通常都低於定量限制(BLQ)。代謝物之平均Cmax及AUC0-24對母物質之平均Cmax及AUC0-24的比值分別為0.00535至0.00738及0.00524至0.00702。總括而言，實施例11中之研究證明對沛提德吉之暴露在第90天隨著劑量水準從40mg/kg/天增加至80mg/kg/天而增加。在每日投予二次80mg/kg/天之沛提德吉後，在14
和90天顯示出暴露於沛提德吉之代謝物IPI-230。此研究亦證明沛提德吉之平均Cmax及AUC0-24值在第90天增加的數值通常與劑量成比例。當與男性比較時，女性之沛提德吉和IPI-230的平均Cmax及AUC0-24值通常高出2倍。沛提德吉在第14天之平均Cmax及AUC0-24值對第1天之平均Cmax及AUC0-24的比值分別為45.8至139及70.7至218。沛提德吉在第90天之平均Cmax及AUC0-24值對第1天之平均Cmax及AUC0-24的比值分別為7.89至28.4及9.18至39.9。IPI-230在第14天和第90天之平均Cmax及AUC0-24值無法與第1天比較，因為IPI-230之第1天數值通常為BLQ。代謝物之平均Cmax及AUC0-24對母物質之平均Cmax及AUC0-24的比值分別為0.00535至0.00738及0.00524至0.00702。
下列實施例本質上為說明性且不意圖以任何方式限制。
將猬抑制劑化合物沛提德吉和下列溶劑系統製備成局部用調製劑形式。
使用Franz擴散槽在玻管內測試沛提德吉從五種調製劑滲透入人皮膚中。使用表面積約0.6cm2且體積為
2.0mL之Franz擴散槽。將來自腹部整形術(abdominoplasty)之皮膚片皮成約400微米(μm)。以乙醇/水20/80填滿該槽之接收器側並將槽保持在37±0.5℃。使用1mL柱塞和正壓式移液管(positive displacement pipette)將各試驗調製劑之劑量注入槽的樣本側。在將調製劑分配入各槽內以分發6至7mg之調製劑劑量(約10mg/cm2)之前和之後測定該柱塞之重量。在六個擴散槽中測試各調製劑(n=6)。在0小時、14小時、18小時、24小時、36小時、40個小時、44小時、及48小時從各槽移出每等份為200μL之接收器流體。在48小時之時間點後，拆除Franz槽以回收皮膚用於分析。利用組織均化及溶劑萃取(80/20 v/v乙醇/水)並經由LC MS/MS分析來測定角質層、表皮及真皮中之沛提德吉的濃度。結果顯示於第1A至1B圖中。
將猬抑制劑化合物沛提德吉和下列溶劑系統製備成局部用調製劑形式。
使用Franz擴散槽在玻管內測試沛提德吉從實施例1中被識別為SS14和SS22之調製劑及上文中被識別為SS14.10、SS14.19、SS22.7和SS22.9之調製劑滲透入人皮膚中。使用表面積約0.6cm2且體積為2.0mL之Franz擴散槽。將來自腹部整形術之皮膚片皮成約400微米(μm)。以乙醇/水20/80填滿該槽之接收器側並將槽保持在37±0.5℃。使用1mL柱塞和正壓式移液管將各試驗調製劑之劑量注入槽的樣本側。在將調製劑分配入各槽內以分發6至7mg之調製劑劑量(約10mg/cm2)之前和之後測定該柱塞之重量。在六個擴散槽中測試各調製劑(n=6)。在0小時、14小時、18小時、24小時、36小時、40個小時、44小時、及48小時從各槽移出每等份為200μL之接收器流體。在48小時之時間點後，拆除Franz槽以回收皮膚用於分析。利用組織均化及溶劑萃取(80/20 v/v乙醇/水)測定角質層、表皮及真皮中之沛提德吉的濃度。結果顯示於第2A至2B圖中。
將猬抑制劑化合物沛提德吉和下列溶劑系統製備成局部用調製劑形式。
使用Franz擴散槽在玻管內測試沛提德吉從調製劑滲透入人皮膚中。使用表面積約0.6cm2且體積為2.0mL之Franz擴散槽。將來自腹部整形術之皮膚片皮成約400微米(μm)。以乙醇/水20/80填滿該槽之接收器側並將槽保持在37±0.5℃。使用1mL柱塞和正壓式移液管將各試驗調製劑之劑量注入槽的樣本側。在將調製劑分配入各槽內以分發6至7mg之調製劑劑量(約10mg/cm2)之前和之後測定該柱塞之重量。在六個擴散槽中測試各調製劑(n=6)。在0小時、14小時、18小時、24小時、36小時、40個小時、44小時、及48小時從各槽移出每等份為
200μL之接收器流體。在48小時之時間點後，拆除Franz槽以回收皮膚用於分析。利用組織均化及溶劑萃取(80/20 v/v乙醇/水)測定角質層、表皮及真皮中之沛提德吉的濃度。結果顯示於第3A至3B圖中。
藉由分析示例性調製劑(SS5、SS6、SS14、SS20、及SS22)在25℃及40℃儲存四週後之沛提德吉含量來評估該調製劑之穩定性。結果顯示於下列表中。
所有調製劑在t=0時之沛提德吉含量為理論濃度的97至117%。沛提德吉調製劑在t=0之尖峰純度超過99%。在25℃及40℃儲存2週後，所有調製劑之尖峰純度與t=0時之起始尖峰純度相當且觀察到超過99%。在25℃及40℃儲存2週後，調製劑之沛提德吉含量為理論
濃度的65至131%。在25℃及40℃儲存4週後，所有調製劑之沛提德吉含量為理論濃度之95至105%。所有調製劑之尖峰純度超過99%且與t=0時之尖峰純度相當，但儲存在40℃之SS5除外，其尖峰純度為98.58%，略低於t=0時之數值99.85%。因此，該調製劑在室溫(20至25℃)及高達40℃之溫度下可穩定至少約4週。
在Gottingen小型豬中評估依實施例1中之描述製備的三個示例性調製劑之皮膚刺激性。測試之調製劑為：1. “SS22，3.5重量%沛提德吉”且包含乙醇、苯甲醇、異硬脂酸和丙二醇，及作為膠凝劑之HPC；2. “SS14，低PG，4.0重量%沛提德吉”且包含Transcutol P、乙醇、丙二醇、緩衝劑(pH7.5；硼酸和氫氧化鈉)和苯氧基乙醇，及作為膠凝劑之HPC；3. “SS14，4.0重量%沛提德吉”且包含Transcutol P、乙醇、丙二醇、緩衝劑(pH7.5；硼酸和氫氧化鈉)和苯氧基乙醇，及作為膠凝劑之HPC；4. SS22安慰劑-與上述之調製劑1相同，不具有沛提德吉；5. SS14，低PG安慰劑-與上述之調製劑2相同，不具有沛提德吉；
6. SS14安慰劑-與上述之調製劑3相同，不具有沛提德吉。
在三隻小型豬中鑑定六個施用位點；每隻動物之背部區域中線的每一側上有三個位點。每次施用測量2×2英吋並以不可磨滅的標記物標記在位點的角落。投予之前，從每隻動物之背部剪除毛髮。以不銹鋼抹刀輕輕地將每一測試物品和安慰劑(1mL/位點)塗擦分佈在規定的區域，連續14天。以薄、均勻之薄膜均勻地施加該測試物且不封閉該區域。在初始劑量方面，以0.25至0.5mL/kg之增量施用該物質，直到確定該最大可行體積為1mL/kg之施用量。第2天開始，以自來水沾濕擦拭巾(WYPALL®)輕輕地擦拭該給藥位點以除去任何殘餘之物質。
每日觀察在每頭豬上製造之測試位點。在SS22調製劑方面，第2天開始可在2/3之豬隻中注意到非常輕微的紅斑。此紅斑在14天的過程中進展到清晰，再進展到中度至嚴重發病。第14天前，所有動物中均存在很輕微到中度至嚴重的紅斑。由於測試組及安慰劑SS22測試物(上述1和4號)中有同樣的觀察發現，該紅斑可能為載劑相關，而非藥物相關。在SS14調製劑(上述2、3、5和6號)方面，在任何時間點均未在活性或安慰劑之測試位點上注意到紅斑或水腫。
將猬抑制劑化合物伊曲康唑和下列溶劑系統製備成局部用調製劑形式。該溶劑系統係依照溶解度實驗設計，其中在25℃下攪拌至少24小時之後調查伊曲康唑在各種溶劑中的飽和溶解度。伊曲康唑為高度不溶於水。然而，在初步溶解度實驗之後，發現伊曲康唑顯示出在二甲聚矽氧烷350 CST、己二酸二異丙酯、乙醇、及蓖麻油中之溶解度為0.01至0.05%w/w；在異山梨醇二甲醚中，伊曲康唑顯示出溶解度為2.32%w/w。在苯甲醇和苯氧基乙醇中可觀察到較高之溶解度，分別為14.97%及7.87%w/w。伊曲康唑顯示出在N-甲基吡咯啶酮中之飽和溶解度為7.65%w/w。在用於調查伊曲康唑在其中之溶解度的其餘溶劑(未顯示出)中，該藥物之溶解度為0.01至0.20%w/w。在用於探查各種混合之溶劑系統以評估溶解度、系統相容性、及伊曲康唑之儲存穩定性的幾個篩選研究之後，製備下列經優化之非水性調製劑。
在所有另外之溶劑系統(SS36-I至SS50-I)中產生的伊曲康唑溶解度係介於約0.24至0.86%w/w之伊曲康唑，但SS37和SS45除外，在SS37和SS45中之溶解度為約0.15%w/w之伊曲康唑。伊曲康唑之局部用調製劑將通常含有約0.10w/w%至約10w/w%之伊曲康唑，或更常為將含有約0.10w/w%之伊曲康唑至約5w/w%之伊曲康唑，或更常為約0.1至2w/w%之伊曲康唑。
在探查和鑑定表5A和5B中所鑑定之混合溶劑系統及可接受之4週相容性結果後，製備實施例6中所描述之非水性凝膠系調製劑。凝膠調製劑為稍微黏性至高黏性之凝膠，其黏度隨著溶劑系統中之HPC的量(例如從1%至2%w/w)而增加。根據初始調製劑實驗，膠凝劑Carpobol 980及羥丙基甲基纖維素似乎與伊曲康唑和所使用之溶劑系統不相容，在配製期間中有白色沉澱形成。
成功配製具有1.5%HPC和0.15%伊曲康唑之包含伊曲康唑的代表性活性凝膠，形成在顯微鏡下觀察時外觀無伊曲康唑結晶之中等黏度的凝膠。製備用於溶劑系統SS36-IG至SS50-IG且含有1%w/w之HPC的安慰劑凝膠。在所有情況中，製備之凝膠稍微混濁，具有低至中等黏度，當傾斜時會流動，但SS49和SS50除外(其具有中等黏度)。
共製備16個調製劑(包括對應之安慰劑)以用於短期穩定性測試。該代表性調製劑含有2%w/w HPC(對比於上述含有1%w/w HPC之調製劑)，且包含0.1%w/w至約1.0%w/w之伊曲康唑。僅將製備之16個調製劑的其中14個置於25和40℃(及額外之2至8℃的溫度)之硼矽酸鹽玻璃小瓶中來測試穩定性，活性調製劑之組成概述於下表中。在0、2和4週之每個時間點進行下列測試，以評估調製劑之放置穩定性：視覺外觀(肉眼可見和顯微外觀)、表觀pH值、和伊曲康唑含量、及尖峰純度。
肉眼評估調製劑。在t=0時，觀察所有活性和安慰劑伊曲康唑凝膠為均勻、無色、具高黏性。在25℃和40℃儲存2和4週後觀察到所有調製劑從t=0開始沒有改變。
在放大倍率為200和400×之光學顯微鏡下評估所有調製劑並與其各自之安慰劑調製劑比較。在t=0或在25℃和40℃儲存2週和4週後並未在任何活性調製劑中觀察到結晶化。
在t=0測量伊曲康唑調製劑之表觀pH。活性伊曲康唑調製劑在t=0時之表觀pH為7.49至9.59。由於所有測試放置穩定性之調製劑均為非水性基底，該pH值僅為“表觀pH”值，其中該pH計係使用水性緩衝溶液標準化。在非水性溶液之pH方面，該酸或鹼之離子化常數、介質之介電常數、液體接界電勢(其可能產生1個pH單位之錯誤)及玻璃電極之氫離子反應均引起效果，從而產生“表觀pH”，對於當前的目的而言其係用於監測在穩定性計劃期間的任何pH變化。在25和40℃下儲存2週後，該活性和安慰劑調製劑之表觀pH值與t=0時相當類似，其中該表觀pH值顯示出pH值稍稍地降低(至多0.5個pH單位)。在25和40℃存儲4週後，表觀pH值保持與t=2週和t=0時相當類似，各調製劑之最終pH讀值落在t=0之0.5個pH單位之內，但SS43-IG除外，其係在初始pH讀值之0.7個pH單位內。
分析調製劑之伊曲康唑含量。製備之用於短期穩定性的所有活性調製劑之伊曲康唑含量為理論濃度之95至102%。在t=0時，伊曲康唑調製劑峰純度均>99.39%。在25℃和40℃貯存2週後，所有調製劑之回收率和尖峰純度與t=0時相當，但在25℃和40℃之溫度下的SS33及在40℃下之SS46至SS50除外(其中觀察劑伊
曲康唑之回收率略為下降(約92至96%))。在25和40℃儲存4週後，觀察到所有調製劑之回收率為理論濃度之95至100%且與t=0時相當，但SS33除外，其顯示出在25和40℃下分別從102%降到98和97%，最少降低4至5%。在25℃和4℃儲存4週後，所有伊曲康唑調製劑之尖峰純度均>99.4%，與t=0時之尖峰純度相當。
選定之用於另外的滲透/穿透實驗之調製劑包括基於伊曲康唑之溶解度、溶劑相容性、表觀pH、及藥物穩定性的SS37-IG2、SS38-IG2、SS-40-IG2、SS-43-IG2和SS-50-IG2。
基於調製劑SS37-IG2、SS38-IG2、SS-40-IG2、SS-43-IG2、及SS-50-IG2進行滲透/穿透研究，依照如實施例1中所描述之相同方案在時間點t=0、14、18、
24、26、36、40、44、及48小時進行採樣。
各代表性局部用調製劑之組分描述於下。
第4圖和第5圖說明分別從伊曲康唑之全規模滲透和穿透實驗取得的結果。使用在滲透實驗中所產生之數據來確定總結於表9中之在角質層、表皮和真皮所取得的濃度。假定伊曲康唑之半最大抑制濃度(IC50)為0.8μM，伊曲康唑之組織濃度足夠取得細胞反應。
第4圖提供各測試項目在48小時之期間內滲透通過人皮膚的伊曲康唑之累積量。顯示出最高之伊曲康
唑滲透累計量的調製劑為調製劑SS50-IG2和SS-43-IG2；這些調製劑在各評估時間點顯示出最高的伊曲康唑滲透累計量，而SS-50 IG2顯示出在各評估時間點具有最高之滲透通過皮膚的伊曲康唑總量。
第5圖提供在最終之48小時時間點之後關於從各皮膚基質(角質層、表皮、真皮)和接收器流體回收之伊曲康唑(以奈克計)的信息。SS-43-IG2顯示出優異之滲透入角質層的作用，在表皮和真皮中亦同樣具有明顯的藥物量。
基於許多因素(包括伊曲康唑之溶解度、溶劑系統的相容性、表觀pH、調製劑穩定性、及玻管內皮膚滲透作用)之考量，代表性之較佳的調製劑包括SS43-IG2、SS50-IG2及SS38-IG2。
依下述製備伊曲康唑之非水性局部用調製劑。將無水乙醇加入調製容器中，隨後在調製容器中加入丁基化之羥基甲苯(BHT)直到溶解。在混合物中加入二乙二醇單乙醚(Transcutol®P)，再加入N-甲基-2-吡咯啶酮(PharmasolveTM)。然後加入異山梨醇二甲醚，再加入碳酸丙烯酯和苯甲醇。藉由螺旋槳攪拌該混合物直至均勻。在該均勻之混合物中加入伊曲康唑直至溶解。然後加入羥丙基纖維素並一邊藉由螺旋槳攪拌。一旦完全加入HPC
後，攪拌所產生之混合物，直到HPC充分分散。該示例性調製劑含有0.7%w/w之伊曲康唑。
總計單一劑量全面施用約125mg之凝膠相當於約0.7mg之伊曲康唑。
當經由皮膚施用每日投予Gottingen Minipigs®二次(間隔約8小時)沛提德吉共13週時，進行研究以測定沛提德吉及其代謝物，IPI-230之毒物動力學。
製備具有2%沛提德吉及4%沛提德吉之本文中被識別為SS14的調製劑。亦製備在所有方面等同於SS14，除了無沛提德吉存在的安慰劑調製劑。將具有0mg/kg/天(未治療)、0mg/kg/天(安慰劑)、40mg/kg/天、及80mg/kg/天之沛提德吉劑量水準的調製劑分別局部施
用於第1、2、3及4組動物。第1和3組係由四隻動物/性別/組所組成，而第2和4組係由六隻動物/性別/組所組成。每天投予二次劑量(相隔約8小時)。在第1、14(僅第4組)和90天給藥前，及第一個日劑量後約2、4、6、8(就在第二個日劑量之前)、10、12、14、16、及24個小時從所有動物收集血液樣本，允許存活。分析血漿樣本中之沛提德吉和IPI-230。來自未治療組和安慰劑組者僅分析2小時的樣本。
非隔室分析適用於雄性和雌性之個別血漿的沛提德吉和IPI 230濃度數據。估計下列參數：Cmax-最高觀察濃度；Tmax-觀察到最高濃度的時間；AUCTlast-從0小時到最後可測量濃度之濃度-時間曲線下面積，藉由線性梯形法則(linear trapezoidal rule)估算；AUC0-24-從0小時至24小時之濃度-時間曲線下面積，藉由線性梯形法則估算；DN AUC0-24-劑量標準化之AUC0-24，計算方法為AUC0-24/劑量水準；DN Cmax-劑量標準化之Cmax，計算方法為Cmax/劑量水準。一些數據總結於下表中。
測試組之血漿中的沛提德吉的平均濃度-時間變化形廓(雄性和雌性之組合結果)以圖形呈現於第6A圖中，而測試組之血漿中的IPI-230的平均濃度-時間變化形廓(雄性和雌性之組合結果)以圖形呈現於第6B圖中。
Gottingen Minipig®血漿中之沛提德吉的劑量標準化之Cmax和AUC0-24關係(雄性和雌性之組合結果)以圖形呈現於第7A至7B圖中。
雖然上文中已討論許多示例性態樣和實施態樣，本技藝之技術熟習人士將能察知某些修飾、變更、添加及其次組合。因此，下文中所附之申請專利範圍及之後引入之申請專利範圍意圖被解釋為包括所有該等修飾、變更、添加及次組合在其真實精神和範圍內。
Claims (124)
- 一種組成物，其包含：猬抑制劑化合物及溶劑系統，該溶劑系統包含：(i)一元伯醇(monohydric primary alcohol)和多元醇，其重量比(w/w)為約0.9至1.8，及(ii)緩衝劑或包含13至22個碳原子之脂肪酸，其中該猬抑制劑化合物在該溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該一元醇為R-OH之形式，其中R係選自甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該一元醇係由結構CnH2n-OH表示，其中n為1、2、3或4。
- 如申請專利範圍第3項之組成物，其中該一元醇另外包括苯甲醇。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項之組成物，其中該一元伯醇為乙醇和苯甲醇之組合物。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之組成物，其中該溶劑系統進一步包含二乙二醇單乙醚。
- 一種組成物，其包含：猬抑制劑化合物和溶劑系統，該猬抑制劑在溶劑系統中之飽和溶解度為約2.5至8重量%且該溶劑系統包含約15至60重量%之一元伯醇及約10至50重量%之丙二醇。
- 如申請專利範圍第7項之組成物，其中該一元醇係 由結構CnH2n-OH表示，其中n為1、2、3或4。
- 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該一元醇另外包括苯甲醇。
- 如申請專利範圍第7至9項中任一項之組成物，其中該一元伯醇為乙醇和苯甲醇之組合物。
- 如申請專利範圍第7至10項中任一項之組成物，其中該溶劑系統進一步包含二乙二醇單乙醚。
- 一種組成物，其包含：猬抑制劑化合物及溶劑系統，該溶劑系統包含：(i)包含乙醇和苯甲醇中至少一者之一元醇及丙二醇，該一元醇與丙二醇之重量比為約0.9至1.8，及(ii)緩衝劑或包含13至22個碳原子之脂肪酸，其中該猬抑制劑化合物在溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
- 如申請專利範圍第12項之組成物，其中該一元醇係由結構CnH2n-OH表示，其中n為1、2、3或4。
- 如申請專利範圍第13項之組成物，其中該一元醇另外包括苯甲醇。
- 如申請專利範圍第12至14項中任一項之組成物，其中該一元伯醇為乙醇和苯甲醇之組合物。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中該脂肪酸為飽和脂肪酸。
- 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該飽和脂肪酸係選自肉荳蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、硬脂酸(C18)和花生酸(C22)。
- 如申請專利範圍第16或17項之組成物，其中該飽和脂肪酸為異硬脂酸。
- 如申請專利範圍第4、5、6及9至18項中任一項之組成物，其中該溶劑系統包含約1至3重量%之苯甲醇。
- 如申請專利範圍第19項之組成物，其中該溶劑系統進一步包含二乙二醇單乙醚。
- 如申請專利範圍第1至3、7、8、12及13項中任一項之組成物，其中該溶劑系統包含二乙二醇單乙醚且不包含苯甲醇。
- 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該一元醇為乙醇且該乙醇對二乙二醇單乙醚之比率(w/w)係乙醇對丙二醇之比率(w/w)的約10至20%。
- 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該一元醇為乙醇且該乙醇對二乙二醇單乙醚之比率(w/w)與乙醇對丙二醇之比率(w/w)相同。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中該溶劑系統包含pH 7.5之緩衝劑。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其進一步包含膠凝劑。
- 如申請專利範圍第25項之組成物，其中該膠凝劑為羥丙基纖維素。
- 如申請專利範圍第1至26項中任一項之組成物，其中該猬抑制劑為環杷明(cyclopamine)族之類固醇生物 鹼。
- 如申請專利範圍第1至26項中任一項之組成物，其中該猬抑制劑為沛提德吉(patidegib)。
- 一種組成物，其包含：沛提德吉及溶劑系統，該溶劑系統包含：(i)乙醇和丙二醇，其重量比為約0.9至1.8，(ii)二乙二醇單乙醚及(iii)緩衝劑，其中該猬抑制劑化合物在該溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
- 如申請專利範圍第29項之組成物，其中該乙醇對二乙二醇單乙醚之比率(w/w)係該乙醇對丙二醇之比率(w/w)的約10至20%。
- 如申請專利範圍第29項之組成物，其中該乙醇對二乙二醇單乙醚之比率(w/w)係與乙醇對丙二醇之比率(w/w)相同。
- 一種組成物，其包含：沛提德吉和溶劑系統，該溶劑系統包含：(i)乙醇、苯甲醇和丙二醇，該乙醇和苯甲醇與丙二醇之重量比為約0.9至1.8，及(ii)包含13至22個碳原子之脂肪酸，其中該猬抑制劑化合物在溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
- 如申請專利範圍第32項之組成物，其中該脂肪酸為飽和脂肪酸。
- 如申請專利範圍第33項之組成物，其中該飽和脂肪酸係選自肉荳蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、硬脂酸(C18)及 花生酸(C22)。
- 如申請專利範圍第33或34項之組成物，其中該飽和脂肪酸為異硬脂酸。
- 如申請專利範圍第32至35項中任一項之組成物，其中該溶劑系統包含約1至3重量%之苯甲醇。
- 一種組成物，其基本上係由下列所組成：沛提德吉和溶劑系統，該溶劑系統包含重量(w/w)比為約0.9至1.8之乙醇和丙二醇，其中沛提德吉在該溶劑系統中之飽和溶解度為約2.5至8重量%且其中調製劑在局部施用後48小時在真皮中提供大於約250μM之活體外沛提德吉濃度。
- 如申請專利範圍第37項之組成物，其中該溶劑系統進一步包含二乙二醇單乙醚和緩衝劑。
- 如申請專利範圍第37項之組成物，其中該溶劑系統進一步包含含有13至22個碳原子之脂肪酸。
- 如申請專利範圍第37至39項中任一項之組成物，其中該溶劑系統進一步包含苯甲醇。
- 一種組成物，其基本上係由下列所組成：沛提德吉和溶劑系統，該溶劑系統係由乙醇和丙二醇(其重量比為約0.9至1.8)、二乙二醇單乙醚及緩衝劑所組成。
- 一種組成物，其基本上係由下列所組成：沛提德吉和溶劑系統，該溶劑系統係由乙醇和苯甲醇與丙二醇(其重量比為約0.9至1.8)，及包含13至22個碳 原子之飽和脂肪酸所組成。
- 一種局部投遞系統，其包含：如申請專利範圍第1至42項中任一項之組成物。
- 如申請專利範圍第43項之局部投遞系統，其進一步包含相連結之背襯構件和膜以設定其中包含該組成物之貯存器。
- 如申請專利範圍第44項之局部投遞系統，其中該膜為非速率控制膜。
- 一種用於治療基底細胞癌之方法，其包含：提供如申請專利範圍第1至42項中任一項之組成物或如申請專利範圍第43至45項中任一項之局部投遞系統，使得該提供包含局部施用該系統之組成物的說明且其中該局部施用可達成皮內投遞足以治療基底細胞癌之量的猬抑制劑化合物且同時該個體之血液中存有非治療濃度之該化合物。
- 一種用於治療基底細胞癌之方法，其包含：對需要該治療之個體局部施用如申請專利範圍第1至42項中任一項之組成物或如申請專利範圍第43至45項中任一項之局部投遞系統，使得該局部施用可達成皮內投遞足以治療基底細胞癌之量的猬抑制劑化合物且同時該個體之血液中存有非治療濃度之該化合物。
- 一種用於預防處於罹患基底細胞癌之風險中的個體罹患基底細胞癌之方法，其包含：對需要該預防之個體局部施用如申請專利範圍第1至 42項中任一項之組成物或如申請專利範圍第43至45項中任一項之局部投遞系統，使得該局部施用可達成皮內投遞足以治療基底細胞癌之量的猬抑制劑化合物且同時該個體之血液中存有非治療濃度之該化合物。
- 一種用於減緩罹患基底細胞癌或處於罹患基底細胞癌之風險中的個體之基底細胞癌的進展之方法，其包含：對需要該減緩之個體局部施用如申請專利範圍第1至42項中任一項之組成物或如申請專利範圍第43至45項中任一項之局部投遞系統，使得該局部施用可達成皮內投遞足以治療基底細胞癌之量的猬抑制劑化合物且同時該個體之血液中存有非治療濃度之該化合物。
- 如申請專利範圍第45至48項中任一項之方法，其中該個體具有戈爾林(Gorlin)症候群。
- 一種組成物，其包含猬抑制劑化合物及溶劑系統，該溶劑系統包含：(i)一元伯醇和可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇，其重量比為約0.8至2.6，及(ii)具有8至14個碳原子之稠合的二環醚，其中該猬抑制劑化合物在溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
- 如申請專利範圍第51項之組成物，其中該一元伯醇與可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇之重量比為約1.0至2.4。
- 如申請專利範圍第51項之組成物，其中該一元伯醇與可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇之重量比 為約1.0至2.3。
- 如申請專利範圍第51至53項中任一項之組成物，其中該一元醇為R-OH形式之一元醇，其中R係選自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。
- 如申請專利範圍第51至53項中任一項之組成物，其中該一元醇係由結構CnH2n-OH表示，其中n為1、2、3或4。
- 如申請專利範圍第54項之組成物，其中R為乙基。
- 如申請專利範圍第51至56項中任一項之組成物，其中該一元伯醇包含苯甲醇。
- 如申請專利範圍第57項之組成物，其中該一元伯醇包含乙醇和苯甲醇之混合物。
- 如申請專利範圍第51至58項中任一項之組成物，其包含約1重量%至約8重量%之苯甲醇。
- 如申請專利範圍第59項之組成物，其包含約2重量%至約6重量%之苯甲醇。
- 如申請專利範圍第57至60項中任一項之組成物，其中該苯甲醇之重量百分比小於該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇之重量百分比且亦小於該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之重量百分比。
- 如申請專利範圍第51至61項中任一項之組成物，其中該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇係以甲基或乙基團封端。
- 如申請專利範圍第62項之組成物，其中該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇包含2至4個環氧乙烷重複單元。
- 如申請專利範圍第63項之組成物，其中該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇包含2個環氧乙烷重複單元。
- 如申請專利範圍第64項之組成物，其中該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇為二乙二醇單乙醚(DEGMEE)。
- 如申請專利範圍第51至65項中任一項之組成物，其中該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇對具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之重量比係介於約1至2。
- 如申請專利範圍第66項之組成物，其中該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇對具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之重量比係介於約1.2至1.8。
- 如申請專利範圍第67項之組成物，其中該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇對具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之重量比為約1.7。
- 如申請專利範圍第51至68項中任一項之組成物，其中該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇與該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之組合重量百分比為30至50w/w%。
- 如申請專利範圍第69項之組成物，其中該可選擇 之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇與該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之組合重量百分比為40w/w%。
- 如申請專利範圍第51至70項中任一項之組成物，其中該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚包含二個稠合的四氫呋喃環。
- 如申請專利範圍第71項之組成物，其中該二個稠合之四氫呋喃環具有二個甲氧基取代基。
- 如申請專利範圍第72項之組成物，其中該稠合之二環醚為異山梨醇二甲醚。
- 如申請專利範圍第51至56項中任一項之組成物，其不含有苯甲醇。
- 如申請專利範圍第51至74項中任一項之組成物，其進一步包含N-甲基內醯胺。
- 如申請專利範圍第75項之組成物，其中該N-甲基內醯胺為N-甲基吡咯啶酮。
- 如申請專利範圍第76項之組成物，其中該一元伯醇與該可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇之重量比為約1.0至1.5。
- 如申請專利範圍第77項之組成物，其中該一元伯醇、可選擇之低級烷基封端的寡聚型亞烷基二醇及N-甲基吡咯啶酮之重量百分比各為20至30。
- 如申請專利範圍第78項之組成物，其包含乙醇、二乙二醇單乙醚及N-甲基吡咯啶酮。
- 如申請專利範圍第51至61及66至79項中任一 項之組成物，其中該可選擇之低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇為數平均分子量介於300至600之非經封端的寡聚型乙二醇。
- 如申請專利範圍第80項之組成物，其中該非經封端之寡聚型乙二醇的數平均分子量為400。
- 一種組成物，其包含猬抑制劑化合物及溶劑系統，該溶劑系統包含(i)具有2或3個羥基團之低分子量脂族多元醇與低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇的三元組合物(其w/w比為1.5至2.4)，及(ii)具有8至14個碳原子之稠合的二環醚，其中該猬抑制劑化合物在溶劑系統中之存在量為約0.1至10重量%。
- 如申請專利範圍第82項之組成物，其中該低分子量脂族多元醇之三元組合物包含HOCH2C(OH)HR'，其中R'為-CH3或-CH2OH。
- 如申請專利範圍第83項之組成物，其中該低分子量脂族多元醇之三元組合物包含甘油和丙二醇。
- 如申請專利範圍第84項之組成物，其中該低分子量脂族多元醇之三元組合物進一步包含聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第85項之組成物，其中該聚乙二醇之數平均分子量為300至500。
- 如申請專利範圍第82至86項中任一項之組成物，其中該脂族多元醇對該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇的三元組合物之重量比係介於1.8至2.1。
- 如申請專利範圍第87項之組成物，該脂族多元醇 之三元組合物之重量百分比為約40至55。
- 如申請專利範圍第84或85項之組成物，其中該丙二醇對甘油之重量比為1.5至2.5且該聚乙二醇對甘油之重量比為1.5至2.5。
- 如申請專利範圍第82至89項中任一項之組成物，其不含有脂族一元醇。
- 如申請專利範圍第82至90項中任一項之組成物，其包含約1重量%至約8重量%之苯甲醇。
- 如申請專利範圍第91項之組成物，其包含約2重量%至約6重量%之苯甲醇。
- 如申請專利範圍第91或92項之組成物，其中該苯甲醇之重量百分比小於該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇的重量百分比且亦小於該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之重量百分比。
- 如申請專利範圍第82至93項中任一項之組成物，其中該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇係以甲基或乙基封端。
- 如申請專利範圍第94項之組成物，其中該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇包含2個環氧乙烷重複單元。
- 如申請專利範圍第95項之組成物，其中該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇為二乙二醇單乙醚(DEGMEE)。
- 如申請專利範圍第82至96項中任一項之組成物，其中該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇對具有8至14個碳原子之稠合的二環醚的重量比係介於約1至2。
- 如申請專利範圍第97項之組成物，其中該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇對該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚三重量比係介於約1.2至1.8。
- 如申請專利範圍第98項之組成物，其中該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇對該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之重量比為約1.7。
- 如申請專利範圍第82至99項中任一項之組成物，其中該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇與該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之組合重量百分比為30至50w/w%。
- 如申請專利範圍第100項之組成物，其中該低級烷基封端之寡聚型亞烷基二醇與該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚之組合重量百分比為40w/w%。
- 如申請專利範圍第82至101項中任一項之組成物，其中該具有8至14個碳原子之稠合的二環醚為異山梨醇二甲醚。
- 如申請專利範圍第51至102項中任一項之組成物，其不包含界面活性劑。
- 如申請專利範圍第51至102項中任一項之組成物，其中該組成物為非水溶性。
- 如申請專利範圍第51至102項中任一項之組成物，其中該組成物不包含三酸甘油酯。
- 如申請專利範圍第51至102項中任一項之組成物，其中該組成物不包含環糊精。
- 如申請專利範圍第51至102項中任一項之組成物，其中該組成物不是水包油乳劑。
- 如申請專利範圍第51至102項中任一項之組成物，其中該組成物不包含疏水性油。
- 如申請專利範圍第74項之組成物，其進一步包含0.5至2.5重量百分比之苯氧基乙醇。
- 如申請專利範圍第51至73或75至108項中任一項之組成物，其進一步包含1至7重量百分比之碳酸丙烯酯。
- 如申請專利範圍第51至110項中任一項之組成物，其進一步包含膠凝劑。
- 如申請專利範圍第111項之組成物，其中該膠凝劑為羥丙基纖維素。
- 如申請專利範圍第51至112項中任一項之組成物，其中該猬抑制劑化合物為三唑基三唑酮。
- 如申請專利範圍第113項之組成物，其中該化合物為伊曲康唑(itraconazole)。
- 如申請專利範圍第114項之組成物，其中該溶劑系統中之伊曲康唑的存在量為約0.1至5重量%。
- 如申請專利範圍第115項之組成物，其中該溶劑系統中之伊曲康唑的存在量為約0.1至2重量%。
- 一種局部投遞系統，其包含：如申請專利範圍第51至116項中任一項之組成物。
- 如申請專利範圍第117項之局部投遞系統，其進 一步包含相連結之背襯構件和膜以設定其中含有該組成物之貯存器。
- 如申請專利範圍第118項之局部投遞系統，其中該膜為非速率控制膜。
- 一種用於治療基底細胞癌之方法，其包含：提供如申請專利範圍第51至116項中任一項之組成物或如申請專利範圍第117至119項中任一項之局部投遞系統，使得該提供包含對個體局部施用該組成物或該系統之說明且其中該局部施用可達成皮內投遞足以治療基底細胞癌之量的猬抑制劑化合物且於該個體之血液中的該化合物量為非治療濃度。
- 一種用於治療基底細胞癌之方法，其包含：對需要該治療之個體局部施用如申請專利範圍第51至116項中任一項之組成物或如申請專利範圍第117至119項中任一項之局部投遞系統，使得該局部施用可達成皮內投遞足以治療基底細胞癌之量的猬抑制劑化合物且於該個體之血液中的該化合物量為非治療濃度。
- 一種用於預防處於罹患基底細胞癌之風險中之個體罹患基底細胞癌之方法，其包含：對需要該預防之個體局部施用如申請專利範圍第51至116項中任一項之組成物或如申請專利範圍第117至119項中任一項之局部投遞系統，使得該局部施用可達成皮內投遞足以治療基底細胞癌之量的猬抑制劑化合物且於該個體之血液中的該化合物量為非治療濃度。
- 一種用於減緩罹患基底細胞癌或處於罹患基底細胞癌之風險中的個體之基底細胞癌進展之方法，其包含：對需要該減緩之個體局部施用如申請專利範圍第51至116項中任一項之組成物或如申請專利範圍第117至119項中任一項之局部投遞系統，使得該局部施用可達成皮內投遞足以治療基底細胞癌之量的猬抑制劑化合物且於該個體之血液中的該化合物量為非治療濃度。
- 如申請專利範圍第120、121及123項中任一項之方法，其中該個體具有戈爾林症候群(Gorlin syndrome)。
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