TW201643149A - 掌性多取代之四氫吡喃衍生物之製備方法 - Google Patents

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Abstract

一種掌性多取代之四氫吡喃衍生物之製備方法，包括使醛類化合物與外消旋之硝基丙烯醇在有機催化劑、溶劑及酸性添加劑的存在下進行Michael加成/縮醛化反應以形成粗產物；以及藉由管柱層析法分離該粗產物，而製得掌性多取代之四氫吡喃衍生物，並分離出低反應性的(S)-硝基丙烯醇，藉此獲得具高光學純度之(S)-硝基丙烯醇，所製得之掌性多取代之四氫吡喃衍生物為含有五個連續立體化學中心之六員環多取代四氫吡喃。

Description

掌性多取代之四氫吡喃衍生物之製備方法
本發明係關於一種製備掌性多取代之四氫吡喃衍生物之方法，尤係關於一種利用Michael加成/縮醛化反應製備掌性多取代之四氫吡喃衍生物之方法。
L-艾杜糖(L-idose)為一種己糖，不存在於自然界中，但可經由甘油醛(2,3-dihydroxypropanal)之羥醛縮合製得；其衍生之艾杜糖醛酸(iduronic acid)為黏多醣、硫酸皮膚素與硫酸乙醯肝素的組成成分，具經濟價值。
(+)-(2S,3R)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸((+)-(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid，AHPA)為HIV-I蛋白抑制劑的關鍵掌性架構分子。其氮原子上的保護基團所衍生物之化合物(2R,3R)-3-(Boc-胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸(2R,3R)-3-(Boc-amino)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid亦是一種β-胺基酸(β-amino acid)，皆有潛在應用性。而AHPA可藉由高光學純度之(S)-硝基丙烯醇還原成β-硝基-α-羥基酯所製備。
因此，業界乃積極開發有效率地合成艾杜糖(idose)之 衍生物的方法。
本發明提供一種掌性多取代之四氫吡喃衍生物之製備方法，包括：使式(I)所示化合物與式(II)所示化合物在有機催化劑、溶劑及酸性添加劑的存在下進行Michael加成/縮醛化反應以形成粗產物；以及藉由管柱層析法分離該粗產物，製得掌性多取代之四氫吡喃衍生物，並可將起始物中反應性低的(S)型之式(II)所示化合物分離回收而得到具高光學純度之(S)-硝基丙烯醇：
R為C1-4烷基或經C6-10芳基取代之C1-4烷氧基；Ar為未經取代之C6-10芳基或C4-10雜環芳基或經選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷氧基及硝基所組成群組中至少一者之取代基取代之C6-10芳基或C4-10雜環芳基；且該掌性多取代之四氫吡喃衍生物係如式(III)所示。
本發明製備方法利用丙醛與外消旋之硝基丙烯醇，在 有機催化劑的存在下，進行不對稱有機催化連鎖反應，有效率地合成出多取代四氫吡喃衍生物，其為天然醣類-艾杜糖(idose)之衍生物，並可獲得具高光學活性之(S)-硝基丙烯醇化合物，以製備供治療愛滋病的HIV-I蛋白酶抑制劑之掌性前驅物。本發明製備方法可簡化現有HIV-I蛋白酶抑制劑之合成策略，縮減了原有合成步驟，具高度產業應用價值。
第1圖為多取代四氫吡喃衍生物125b之粗產物1H-NMR分析；以及第2圖為(S)-129b之X-ray ORTEP圖。
以下實施例用以說明本發明，本發明之申請專利範圍並不會因此而受限制。本發明亦可藉由其它不同之實施方式加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可基於不同觀點與應用，在不悖離本發明所揭示之精神下進行各種修飾與變更。
本發明提供一種掌性多取代之四氫吡喃衍生物之製備方法，包括：使式(I)所示化合物與式(II)所示化合物在有機催化劑、溶劑及酸性添加劑的存在下進行Michael加成/縮醛化反應以形成粗產物；以及藉由管柱層析法分離該粗產物，製得掌性多取代之四氫吡喃衍生物，並分離出(S)型之式(II)所示化合物，
其中，R為C1-4烷基或經C6-10芳基取代之C1-4烷氧基；Ar為未經取代之C6-10芳基或C4-10雜環芳基或經選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷氧基及硝基所組成群組中至少一者之取代基取代之C6-10芳基或C4-10雜環芳基；且該掌性多取代之四氫吡喃衍生物係如式(III)所示，
於一具體實施例中，該R為甲基、乙基或苄氧基(benzyloxy，OBn)。
本發明製備方法中，該Ar可為苯基或具有拉電子基之苯基。
於一具體實施例中，該Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲苯基、4-甲氧苯基、4-苄氧苯基、4-硝基苯基、3-甲氧苯基、3,5-溴，溴-4-甲氧苯基、2-萘基、2-噻吩基或2-氟苯基。
於一具體實施例中，該式(I)所示化合物為丙醛，該式(II)所示化合物為(±)-[2-羥基-3-硝基-4-苯基丁-3-(E)烯酸 乙酯]((±)-[ethyl 2-hydroxy-3-nitro-4-phenylbut-3(E)-enoate])。
於一具體實施例中，該式(I)所示化合物與該式(II)所示化合物之當量比為1：1。
本發明製備方法中，該有機催化劑具有脯胺酸衍生之結構。
於一具體實施例中，該有機催化劑係選自具有下式結構之化合物：
於一具體實施例中，該有機催化劑為(S)-(-)-α,α-二苯基脯胺醇三甲基矽醚。
本發明製備方法中，該有機催化劑之添加量為5至20莫耳%。於一具體實施例中，該有機催化劑之添加量為10莫耳%。
本發明製備方法中，使用酸性添加劑可提供酸性環境，藉此活化反應，使平衡反應趨向產生掌性烯胺/亞胺離子中間體，進行催化反應。適當的添加劑，可縮短反應時間提升效率。使用之酸性添加劑並未有特別限制。該酸性添加劑可為鏈狀羧酸，例如：醋酸及丙酸；4-硝基苯酚；苯甲酸；2-溴苯甲酸；2-氟苯甲酸及4-硝基苯甲酸。於一具體實施例中，該添加劑為苯甲酸。
本發明製備方法中，該添加劑之含量為5至20莫耳%。
於一具體實施例中，該添加劑之含量為10莫耳%。
本發明製備方法中，使用之溶劑並未有特別限制，該溶劑可為非質子性溶劑，例如：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯及四氫呋喃；高極性非質子性溶劑，例如：乙腈及二甲基醯胺；質子性溶劑，例如：甲醇；含氯原子的非質子性溶劑，例如：氯仿、氯化苯；以及高極性含氯原子的非質子性溶劑，例如：二氯甲烷及1,2-二氯乙烷。於一具體實施例中，該溶劑為1,2-二氯乙烷。
本發明製備方法中，該溶劑之濃度為0.5至1.0莫耳濃度(M)。於一具體實施例中，該溶劑之濃度為1.0M。
於一具體實施例中，該反應溫度為-20至23℃。
本發明製備方法中，所製得之(S)型式(II)所示化合物可進一步進行還原反應以製備HIV-I蛋白酶抑制劑前軀物。
於一具體實施例中，該還原反應中係使用NaBH4作為還原劑進行如下式之還原反應。
以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地瞭解本發明之優點及功效。本發明亦可藉由其它不同之實施方式加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可基於不同觀點與應用，在不悖離本發明所揭示之精神下賦予不 同之修飾與變更。
實施例1 以不同有機催化劑製備掌性多取代之四氫吡喃衍生物
將丙醛123(0.2毫莫耳(mmol))及rac-124(0.2mmol)於不同有機催化劑(10mol%)、苯甲酸(10mol%)及甲苯之存在下於0℃下攪拌進行反應(下表1列出不同的有機催化劑)。當rac-124消耗量為50%時終止反應。將粗產物藉由管住層析法(沖提液梯度：15%至20%之乙酸乙酯的正己烷溶液)分離以獲得(S)-124及125a。
使用丙醛123、外消旋的硝基苯基丙烯醇124為起始物，在不同有機催化劑與添加劑為苯甲酸的存在下，進行Michael加成/縮醛化反應，形成掌性多取代之四氫吡喃衍生物125a，同時建立五個手性碳中心，並回收具光學純度的丙烯醇(S)-124，使用不同的有機催化劑進行反應之篩選：首先，在無添加劑的環境下，使用L-脯胺酸14，可獲得有高達90%鏡像異構物超越值之產物125a，但回收的掌性起始物(S)-124結果卻不甚理想，僅22%鏡像異構物超越值(項次1)。嘗試篩選具有龐大雙苯官能基的二級胺基催化劑43及46，產物的鏡像異構物超越值提升至96至 98%(項次2及3)，顯示催化劑上龐大的官能基可提供立障效應，提升產物的立體選擇性，是光學純度提升的原因。然而，在有機催化劑為(S)-雙苯基脯胺醇43時，回收起始物(S)-124的鏡像異構物超越值並不佳，只有26%鏡像異構物超越值，但在以分子46為反應催化劑時，顯著地提高至66%鏡像異構物超越值。推測原因可能是催化劑上具氫鍵作用力的官能基(催化劑14上的羧酸或分子43上的羥基)，影響回收起始物的光學純度表現，在催化劑46上，具有化學惰性的矽氧保護基，可避免氫鍵效應，影響回收起始物的鏡像異構物超越值。以46為催化劑，嘗試不添加苯甲酸進行反應(項次4)，雖然回收起始物的選擇性略升至76%鏡像異構物超越值，但產物的鏡像異構物超越值卻降至95%，反應時間也明顯增加，顯示反應過程中，添加劑有助提升掌性中間體的生成速率，加速催化反應，提高反應活性。
實施例2 以不同溶劑製備掌性多取代之四氫吡喃衍生物
將丙醛123(0.2mmol)及rac-124(0.2mmol)於有機催化劑46(10mol%)、苯甲酸(10mol%)及不同溶劑(1.0M)之存在下於0℃下攪拌進行反應(下表2列出不同溶劑)。當rac-124消耗量為50%時終止反應。將粗產物藉由管住層析法(沖提液梯度：15%至20%之乙酸乙酯的正己烷溶液)分離以獲得(S)-124及125a。
檢視表2，利用苯甲酸作為添加劑，在有機催化劑46供應對掌環境下，進行催化反應，所得的產物125a，皆有著極高的鏡像異構物超越值，透過溶劑極性，對回收起始 物的結果進行分析：首先，在使用非質子性溶劑時，使用甲苯作為反應溶劑，回收起始物的鏡像異構物超越值可達66%(項次1)，在反應溶劑為二甲苯，反應時間增加，選擇性略為降至54%鏡像異構物超越值(項次2)；利用乙酸乙酯、四氫呋喃進行反應，不僅起始物的轉換率，回收起始物的結果也不甚理想(項次3及4)；在高極性非質子性溶劑作為反應環境中，以乙腈及二甲基醯胺為反應溶劑，選擇性亦無出色表現，鏡像異構物超越值僅54%與11%(項次5及6)；也試著使用質子性有機溶劑類的甲醇進行反應篩選，反應時間為63小時，轉換率不佳，雖然產物的選擇性表現優異，回收起始物的鏡像異構物超越值卻只有38%(項次7)。也篩選含氯原子的非質子性溶劑，以氯仿、氯化苯為溶劑時，回收起始物的鏡像異構物超越值皆不錯，分別有66%和81%鏡像異構物超越值(項次8及9)。在使用較高極性的二氯甲烷、1,2-二氯乙烷時，鏡像異構物超越值也有78%及81%(項次10及11)。推測可能原因為，在含氯原子的反應環境中，高電負度的氯原子具穩定中間體的存在，降低分子活化能的作用，使回收的起始物都有較良好的鏡像異構物超越值。
實施例3 以不同酸性添加劑製備掌性多取代之四氫吡喃衍生物
將丙醛123(0.2mmol)及rac-124(0.2mmol)於有機催化劑46(10mol%)、不同酸性添加劑(10mol%)及DCE(1.0M)之存在下於0℃下攪拌進行反應(下表3列出不同酸性添加劑)。當rac-124消耗量為50%時終止反應。將粗產物藉由管住層析法(沖提液梯度：15%至20%之乙酸乙酯的正己烷溶液)分離以獲得(S)-124及125a。
首先，使用鏈狀羧酸(aliphatic carboxylic acids)類的醋酸及丙酸進行反應探討(項次1及2)，當添加劑為醋酸時，回收起始物的選擇性表現稍低，約57%鏡像異構物超越值，在使用丙酸時，反應時間增加。試著使用氫酸性較弱的4-硝基苯酚進行反應，回收起始物有52%鏡像異構物超越值(項次3)；另外，嘗試不同取代基的苯甲酸進行催化反應，透過拉電子基效應，提升氫酸性，藉此影響催化反應，故使用2-溴苯甲酸、2-氟苯甲酸和4-硝基苯甲酸，回收起始物的鏡像異構物超越值為61%至81%，又以2-氟苯甲酸為反應條件時，有較好的鏡像異構物超越值(81%)(項次4至7)。
實施例4 製備掌性多取代之四氫吡喃衍生物之最佳化反應條件
將丙醛123(0.2mmol)及rac-124(0.2mmol)於有機催化劑46(X mol%)、苯甲酸(X mol%)及DCE(Y M)之存在下於不同溫度下攪拌進行反應(下表4列出不同的反應條件)。當rac-124消耗量為50%時終止反應。將粗產物藉由管住層析 法(沖提液梯度：15%至20%之乙酸乙酯的正己烷溶液)分離以獲得(S)-124及125a。
首先，固定催化劑/添加劑之添加量各為10mol%，溶劑濃度為1.0M，降低反應溫度，進行探討(項次1至3)，檢視隨著溫度降低，反應時間逐漸增加，所回收之(S)-124的鏡像異構物超越值卻呈線性遞減；故將反應溫度固定為0℃，探討溶劑濃度控制於1.0M，改變催化劑與添加劑之添加量進行探討(項次1、4及5)，在20mol%的催化劑/添加劑存在下，所獲得之(S)-124的鏡像異構物超越值略降至 75%；然而，降低催化劑/添加劑添加量至5mol%時，(S)-124的鏡像異構物超越值更低至48%。繼續將反應溫度固定於0℃，降低溶劑反應濃度為0.5M，進行反應(項次6及7)，當催化劑/添加劑的添加量為10mol%，可獲得高達92%鏡像異構物超越值的(S)-124(項次6)，但在20mol%的催化劑/添加劑的存在下，卻無法得到更好的結果，(S)-124的鏡像異構物超越值只有85%(項次7)。
實施例5 製備不同取代基之掌性多取代之四氫吡喃衍生物
將化合物128(0.2mmol)及rac-129(0.2mmol)於有機催化劑46(10mol%)、苯甲酸(10mol%)及DCE(0.5M)之存在下於0℃下攪拌進行反應(下表5列出不同取代基之起始物)。當rac-129消耗量為50%時終止反應。將粗產物藉由管住層析法(沖提液梯度：15%至20%之乙酸乙酯的正己烷溶液)分離以獲得(S)-129a至(S)-129m及125a至125m。
以rac-129b至rac-129g作為起始物提供125b至125g高產率及高達98%鏡像異構物超越值，亦分離出高產率及鏡像異構物超越值值96%的(S)-129b至(S)-129g(項次1至 6)。當芳基上含有拉電子基4-硝基，卻使得產物125h及回收的(S)-129h的鏡像異構物超越值值降至85%及88%(項次7)。當使用rac-129i至rac-129l作為起始物亦提供125i至125l及(S)-129i至(S)-129l高產率及高達97%的鏡像異構物超越值。值得注意的是，當起始物之親核基改變為n-丁醛128b，所得之產物125n及回收的(S)-129n的鏡像異構物超越值值降至74%。
測試例1 多取代四氫吡喃衍生物之產結構分析
檢視醛類分子128a與溴基芳香丙烯醇129b進行反應，在有機催化劑46的作用下，未經管柱層析分離純化下，透過粗產物之1H-NMR(400MHz，CDCl3)光譜圖分析(第1圖)，可發現含兩種變旋異構物(anomer)的產物125b，借助產物125b上甲基氫訊號，顯示非鏡像異構物比例為4.7：1，推測非鏡像選擇性比例為半縮醛化作用後，α與β分子間的比例平衡(參見下式)，α分子為(6R)-主產物(major anomer)α-125b，分子則為(6S)-次產物(minor anomer)β-125b。
測試例2 反應機制 關於此Michael加成/半縮醛化反應，推測如下反應機構。
醛類化合物128於掌性催化劑46的存在下，苯甲酸作為酸性添加劑，經脫水反應，生成亞胺離子中間體132，接著，釋放苯甲酸，形成烯胺形式133之親核性試劑，利用HOMO活化方式，提升中間體反應性，和硝基丙烯醇129作用，進行親核性共軛加成反應，可得到Michael加成產物134，再經由分子內半縮醛化反應，可得多取代四氫吡喃化合物125，與具有光學純度的回收起始物 (S)-129；其中，(S)-129b由X-ray單晶繞射結構鑑定解析(第2圖)。連鎖反應過程中，透過兩次鍵的生成，建立五個連續手性中心的產物125。
在不對稱有機催化連鎖反應過程中，外消旋硝基丙烯醇因動力學分割回收了(S)-起始物，再經還原反應和官能基修飾，仍保有原先之掌性碳中心，成功得到幾近單一構型之(2S,3R)-2-乙醯氧基-3-胺基-4苯基丁酸((2S,3R)-2-acetoxy-3-amino-4-phenylbutanoic acid)，在HIV-I蛋白酶抑制劑的製備上，為重要的掌性前驅物。

Claims (14)

  1. 一種掌性多取代之四氫吡喃衍生物之製備方法，包括：使式(I)所示化合物與式(II)所示化合物在有機催化劑、溶劑及酸性添加劑的存在下進行Michael加成/縮醛化反應以形成粗產物；以及藉由管柱層析法分離該粗產物，製得掌性多取代之四氫吡喃衍生物，並分離出(S)型之式(II)所示化合物， 其中，R為C1-4烷基或經C6-10芳基取代之C1-4烷氧基；Ar為未經取代之C6-10芳基或C4-10雜環芳基或經選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷氧基及硝基所組成群組中至少一者之取代基取代之C6-10芳基或C4-10雜環芳基；且該掌性多取代之四氫吡喃衍生物係如式(III)所示，
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該有機催化劑為(S)-(-)-α,α-二苯基脯胺醇三甲基矽醚。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該有機 催化劑之含量為5至20莫耳%。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該酸性添加劑之含量為5至20莫耳%。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該溶劑為含氯原子的非質子性溶劑。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該溶劑的濃度為0.5至1.0M。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該反應溫度為-20至23℃。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該式(I)所示化合物與該式(II)所示化合物之當量比為1：1。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該R為甲基、乙基或苄氧基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲苯基、4-甲氧苯基、4-苄氧苯基、4-硝基苯基、3-甲氧苯基、3,5-溴，溴-4-甲氧苯基、2-萘基、2-噻吩基或2-氟苯基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該式(II)所示化合物為(±)-[2-羥基-3-硝基-4-苯基丁-3-(E)烯酸乙酯]((±)-[ethyl 2-hydroxy-3-nitro-4-phenylbut-3(E)-enoate])。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該所製得之掌性多取代之四氫吡喃衍生物為具有立體結構(2R, 3S,4S,5R)之L-艾杜糖(L-idose)衍生之多取代四氫吡喃。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該所分離出之(S)型之式(II)所示化合物為(S)-(E)2-羥基-3-硝基-4-苯基丁-3-烯酸乙酯((S)-(E)-ethyl 2-hydroxy-3-nitro-4-phenylbut-3-enoate)。
  14. 一種HIV-I蛋白酶抑制劑前軀物之製備方法，係令申請專利範圍第1項所述之(S)型式(II)所示化合物進行還原反應。
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