TW201231645A - Sterile method of separating membrane set, device for sterilizing and device for manufacturing chemicals - Google Patents

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.201231645 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域] 本發明係有關一種具備至少含有陶瓷的分離膜之分 離膜模組的滅菌方法、以及進行該分離膜模組的滅菌方 法之滅菌用裝置及化學品製造用裝置。 【先前技術】 含有陶瓷的分離膜（以下，在本發明中簡略記載為陶 瓷膜）’以物理強度、化學強度相較於有機高分子膜還優 異且能精密控制細孔徑的觀點，可適當地用在固液分離 等之目的。特別是，就算進行採用強酸或強鹼的洗淨也 不易劣化，可適當使用在要進行分離膜的洗淨頻度高、 且含有大量濁質的液體之處理上。在有關含有大量濁質 的原液的例子方面，可例舉出含有乳製品等之食品的溶 液或醫藥品的溶液等。 專利文獻1係提案一種使用陶瓷膜作為分離膜以進 行乳酸菌的連續發酵的技術。以連續發酵進行化學品之 生產而言，要求在對裝置内的必要部位滅菌以防止雜菌 混入（污染）的狀態下進行培養。然而，專利文獻丨中， 僅圮載因分離膜是陶瓷膜故可加熱殺菌，關於其具體的 手段並未提及。 在滅菌方法的例子方面’可例示火燄滅菌、蒸氣滅 菌、溫水滅菌、紫外線滅菌、伽馬射線滅菌、氣體滅菌 等之方法。當中，由火燄滅菌、紫外線滅菌及伽馬射線 滅菌難以對陶瓷膜進行均勻滅菌，故不適合作為分離膜 模組的滅菌方法。又，在分離膜模組内導入環氧乙烧氣 -4- .201231645 體等之氣體滅菌，由於擔心分離膜模組内會殘留氣體’ 且亦可能對過濾液的性狀造成影響’故不適合作為分離 膜模組的滅菌方法。因此，在陶瓷膜的滅菌方法方面’ 適合使用蒸氣滅菌、溫水滅菌。 專利文獻2中介紹了使用陶瓷膜進行釀造酒的連續 發酵之技術。且記載了為防jh雜菌混入釀造酒内，遂對 陶瓷膜進行蒸氣滅菌而使用。陶瓷膜雖耐熱溫度高，但 有所謂不耐急劇的溫度變化之缺點’當與滅菌所使用那 樣的高溫蒸氣急劇接觸時，會有陶瓷膜破裂、損及陶瓷 膜所具有的劃分性能之問題。 先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1 特公平7 — 12303號公報 專利文獻2 特開平6 — 38728號公 【發明内容】 [發明所欲解決之課題] 本發明係有鑒於上述問題而完成者，目的在於提供 一種可一邊抑制具備至少含有陶瓷的分離膜之分離膜模 組的破損’ 一邊進行滅菌處理之分離膜模組的滅菌方2 、進行該滅菌方法的滅菌用裝置及化學品製造用穿置' [解決課題之手段] 為解決上述課題以達成目的，本發明之分離膜模組 的滅菌方法為，一種使用滅菌用水對具備至少含有 二 的分離膜之分離膜模組進行滅菌之分離膜模組的滅菌究 法，其特徵為’包含：昇溫步驟，對前述分離膜模組: -5- 201231645 、σ引述滅菌用水使前述分離膜模組的溫度能成為每八， 上昇不超過6 (rc的方式，控制要供給之前述滅菌用姑 溫度及壓力，直到前述分離膜模組昇溫至指定’ 声或I · η、 减*菌溫· ......滅菌步驟’在前述分離膜模組達到# — 菌溫声之诒 咬4扣疋的滅 又 ’以指定溫度對前述分離膜模組進杆扣—± 間的滅菌。 延仃扣疋時 ，本發明之分離膜模組的滅菌方法之特 含：：目丨丨u 何蚁馬包 “ 則述分離膜模組的溫度T之溫度測定步驟· =度控制步驟，控制T_Tw使前述滅菌用水的 + —為丨T~TW| $30·0。0，在前述初期溫度控制 ^^ 貫施前述昇溫步驟。 明，：特：：明：分離膜模組的滅菌方法係如上述發 處理對象的·，前述溫度測定步驟，係測定屬於被供給 产，作；^ 液之側的前述分離膜模組的—次側的溫 對前述分離膜模：L昇溫步驟及前述滅菌步驟為， 、模、，且的一次側供給前述滅菌用水。 名务明夕 + 明，其特徵為 刀離膜模組的滅菌方法係如上述發 模組的一-欠側則述溫度測定步驟，係測定前述分離膜 為前述CT及：次：的溫度當中卜方的溫⑨丁，作 述分離膜楔相&則述汁溫步驟及前述滅菌步驟為，對前 又，士 側及二次側供給前述滅菌用水。 本發明之分雜_, 明，為—插 膜模組的滅菌方法係如上述發 ^裡使用滅諂 之分離膜模組進彳水對具備至少含有陶瓷的分離膜 徵為包含：曰、亍滅菌之分離膜模組的滅菌方法，其特 汁溫步驟， u訝前述分離膜模組之被供給處 ' 6 - 201231645 理對象之原液的一次側及集中有經處理後的過濾液之二 次側供給前述滅菌用水，且前述分離膜模組的—次側及 一次側的溫度成為每分鐘上昇不超過6.0。(：的方式，控制 所供給之前述滅菌用水的溫度及壓力’使前述分離膜模 組昇溫迄達指定的滅菌溫度為止；及滅菌步驟，在前述 分離膜模組的_次側及二次側達到指定的滅菌溫度之 後，將前述分離膜模組以指定溫度進行指定時間滅菌。 又，本發明之分離膜模組的滅菌方法之特徵為包 含：測定前述分離膜模組的一次側的溫度T1及二次側的 溫度T2之溫度測定步驟；及將供給至前述分離膜 一次側之滅菌用水的溫度Tw i，及 二·、 、.且的二次侧之滅菌用水的溫度Tw2，以成為！ 丁丨—π S3〇.〇°C，及丨T2— Tw2丨各3〇代的方式，控制 或Τ2及/或Tw之初期溫度控制步驟，在前述初期溫产和 制步驟後，實施前述昇溫步驟。 又二 又，本發明之分離膜模組的誠菌方法係如 明’其特徵為包含：冷卻步驟，係在前述滅菌” 以前述分離膜模組的溫度成為每分鐘下降不超 。’

的方式，冷卻前述分離膜模組。 ’ C 又，本發明的滅菌用裝置係一種對具備至小人 瓷的分離膜之分離膜槿細推仏、> 杜....... y 3有陶

免的刀離膜之分離膜模組進行滅菌的滅菌用 徵為具備：測定前述分離膜模組的溫产 201231645 χ本發㈣化學品製造裝置之特徵為具備 膜之分離膜模組；上述所記載的滅 、’透過將發酵原料以微生物進 :::r料變換成含化學品的發酵液之發酵槽及: =酵槽將發酵液朝前述分離膜模組輸送之發酵液循 [發明效果] 法，！：：發：’透過實施上述分離膜模組的滅菌方 滅菌膜的分離膜模組内，滅菌開始時與 持和緩7差受抑制’分離膜模組内的溫度變化維 对' 才口緩，故可抑制倬Ρ·*认Α点， 破損。 ；心劇的溫度變化所致陶瓷膜之 【實施方式】 [貫施發明之形態] (實施形態 置’:: 二離膜模組的滅菌方法及滅菌用裝 施形態1之分離膜禮 係用以例示有關本發明實 裝置2係使滅菌用、組的滅菌用裝置的概略圖。滅菌用 的— ，料 水流通於具備陶瓷膜的分離膜模組i 備.减1刀離膜模組1進行滅菌。滅菌用裝置2具 爾.滅菌用水控制却，· b 八 部5 · 3 ’滅菌用水供給管線4 ;溫度測定 ’从及闕6。、、ώ餘m 次側係藉由滅菌用 部3與分離膜模組1的一 膜模組丨的—A 供給管線4而連通，在可測定分離 滅菌用水控;：:則之溫度的位置設有溫度測定部5’在 和溫度測定部5之間設有閥6。藉溫 -8 - 201231645 度測定部 5維p ^ 優件之溫度資訊被傳送到滅菌用水控制部 3滅菌用水控制部3係依據該溫度資訊，控制滅菌用水 的皿度從滅菌用裝置2供給至分離膜模組1之滅菌用 X係’屋由滅菌用水排出管線7而被排出至分離膜模組 的系’先外此外’以下’將分離膜模組1内的與處理 對象的原液鄰接的那側稱為一次側，而和處理後的過濾 液鄰接的那側稱為二次側。 其次’參照圖2及3，針對本實施形態1所使用的 分離膜模組1作說明。圖2係表示本發明實施形態1所 使用的分離膜模組1之一態樣圖。圖3係圖2的分離膜 模組1内之單石型（monolith)膜的a)斷面圖及b)側面圖。 如圖2所示，分離膜模組1具備陶瓷膜10和模組容 器11 ’以陶瓷犋1 〇的一次側和二次側是可氣密且液密 地被分斷之方式，配設如同所例示0環12等的密封構 件。又’模組容器1 1備有：供給執行處理的原液，或排 出被分離膜模組1排出之過濾液且濃縮之原液的原液供 給口 /濃縮液排出口 1 3 a ;及排出在分離膜模組1内被過 濾之過濾液，或供給用以洗淨陶瓷膜丨〇的逆洗液之過渡 液排出口 /逆洗液供給口 13b。13a、13b皆最少具備1個 即可，但為進行有利於高濁度液之處理的交又流（cs s FLOW)過濾，要求具備2個13a。 充填於1支分離膜模組1的陶瓷膜1 〇為1支以上。 模組容器1 1的内徑可由陶瓷膜1 〇的充填支數等來決 定，但當考慮模組容器11的重量、處理容易性時，可說 3 0 0mm以下較佳。又，在充填複數支陶瓷膜1〇的情況， -9- 201231645 能適宜地設置隔牆或孔洞板等作使用，俾使陶究膜1 〇 /皮 此不接觸。 分離膜模組丨的模組容器Η ’係以可重複的減菌處 理，亦即可耐與高溫的水或水蒸氣之接觸的素材構成者 較佳，例如不鏽鋼或具耐熱水性的樹脂、無機材料等。 又，分離膜模組！的-次側和二次側是必需被液密 封止的，且要求陶究膜10分別在模組容器12内被確實 地密封。進行密封的方法倒未特別限制，例如可考慮使 用封止劑進行密封的方法，在陶瓷膜1〇和模組容器u Η 之間直接配置0環12的方法。又，在分離膜模組/中要 充填複數支陶究膜10的情況，可考慮在分離臈模組 設置孔洞板(未圖示)，在孔洞板和 内 環1 2等方法等。 丨』％置Ο 使用封止劑的情況， ^ ^ ^ ^ . 衣氧樹脂、胺基甲酸酯 树月曰4之有機系接著劑及 劑。其中，無機 是糸接者劑荨之無機系接著 飛糸接耆劑在耐鈦 # 和陶究膜Η)接著性亦良‘用：非吊優異，由於 為，在藉加熱而玻璃化的 用。再者，無機系接著劑 氧化鎂等之添加劑而成上加上氧化紹、氧化鍅、 近的組成者’可縮小構件 過選擇和陶竞膜的組成接 不容易伴隨滅菌用火 的熱膨脹係數差。藉此， 固用水之加埶、六，、 致陶瓷膜10和媪知Α。 7部之熱膨脹、收縮而導 保組各器 1 1 著陶瓷膜10和模相六。。 接著制離’故適合作為接 供 '、且办盗11之手 又，在佶田A 丁仅。 使用〇 % 12的情、'F ^ 溫度範圍中具耐埶 / 况’ 〇環12的材質在滅菌 文的。於本發明中，分離膜 .201231645 模組1的滅菌溫度通 氟橡膠、乙丙-元橡腺為2 CJ^上，可例示石夕脂橡膠、 較佳的材質。ΓΡΜ)、乙丙三元橡膠―等 的情況，由於亦右二使滅菌用水以氣相透過陶竞膜 被要求在進行選定0二囷溫度更高溫、高壓的情形，故 仃選疋0環12的材質時留意這點。 詳細說明。 中作為刀離膜使用的陶瓷膜10作 本發明中之陶瓷的定義 M -t- T β 疋我係私含有金屬氧化物，且 错^皿下之熱處理而被燒固者。金屬氧化物方面，可例

不氧化鋁、氧化鎂、-条& & ^ J 1 J 、—虱化鈦、氧化鍅等。分離膜可僅 金屬氡化物形成’亦可含有二氧化矽或碳化矽 '屬二 :化石夕和金屬氧化物的化合物之富銘紅柱石或堇青石 :。形成分離膜之陶究以外的成分只要是能形成作為分 離膜的多孔質體即可，並未特別限定。可舉出金屬、樹 知 '玻璃等’但大部分樹脂的燒結條件比熔點還高溫， 故使用金屬或玻璃較佳。 在實施形態1使用之分離膜模組i内的陶瓷膜1〇係 圖2及3所不那樣的單石型膜。藉由將陶竟膜丄〇製作單 石型膜，會提升朝模組容器丨丨内充填陶瓷膜丨〇的效率。 作為陶究膜10,除了單石型膜以外’亦可使用平膜、 狀膜等。 屬單石型膜之陶瓷膜1 〇，係在至少包含陶瓷的陶瓷 基材20之長邊方向設置複數個貫通孔21。單石型膜透 過採用此種構造可加大每1個單石型膜的流路面積，所 以在分離膜模組1之形成容易性及流路面積之確保上任 —點都有利。 201231645 201231645 以於陶瓷基材20及貫通孔21的表面積層有分離機 _ 的陶瓷膜1 0較佳。藉由使分離機能層2 2積層， 陶資*膜 1 (1 άΑ生 一 、 、 的表面孔徑被更精密地控制，僅應過濾物質可 ^確地過濾、分離。藉由使分離機能層22亦積層於陶 :、材〇的端面，不應過濾物質會從單石型膜的端面被 认濾可防範所謂混入濾液中之問題於未然。 再者單石型膜備有1個以上的集水細縫2 3，和集 縫23連通的集水孔24亦能形成堵塞使原液在陶瓷 二材20的端面進不去。此時，要處理的原液係通過單石 2的貫通孔21，經分離機能層22過濾而成為過濾液 中於集水孔24。單石型膜内料集水孔24與外部 八Κ、縫23以集水細縫連通孔25連通，過濾液從集水 孔24經由集水細、縫23 I中於分離膜模組1的二次侧。 透過在單石型膜的端部堵塞貫通孔的一部分每單位體 :的分離膜面積雖會減少，但因為過遽液從各貫通孔緩 由分離膜迄至被二次側過遽之前的路徑會變得比未設有 縫者還短，所以可降低通液阻力。針對貫通孔2丄和集 水孔24數量比未特別規定。 陶竟膜1 0的；：f丨率你丨I σ , ^ 特別規定，但太低時_效 ，差，太南時則導致強度降低。為了兼顧過渡效率和 刀離膜的強度’且亦保持可重複滅菌的耐久性，以20% 以上60%以下者較佳。 此外氣孔率係由下式所決定。 (1 00 X (濕潤膜重量[g] __乾燥膜重量 氣孔率〔％〕 [g]))/(水比重[g/Cm3]x膜體積〔。以3]) -12- 201231645 在此，源潤膜是指孔内雖充滿純水，但純4 0 入中空部内的狀態之膜，而乾燥膜是指孔内未含有純水 的狀態之膜。膜體積是由分離膜所佔的體積減去中空部 分所佔的體積而求得。 從所要求的過濾液 °就陶瓷膜1 〇的平 過濾液的要求性狀 量 均 來 陶竟膜1 〇的純水透水性能，可 、處理原液的性狀來決定適當的值 氣孔控’亦可從處理原液的性狀、 決定適當的值。 隹貫施形態i使用 嫱Μ古1 a \ ^ Α v疋隹陶瓷基材20上 積層有1層分離機能層22者 ^ . 9 a L 仁刀離機能層22亦可為 積層2層以上。透過積層2 #恳，π α ^ 增以上的孔杈相異之分離機 匕層不僅可调整陶究膜1〇全體之半仏尸 时主I 王遐之干均氣孔徑，在分離 膜表面設置親水性層，亦能 在刀 藤00 ΛΑ描也 ^注寺^升。分離機能 層22的厚度倒未特別 σ ^ Μ禾/兩1 μηι而言，強度不 足故不理想，超過2〇〇 時， ^备 了边水性此會惡化故不理想。 因而，在设置分離機能層22之際，並 200um *F π 八厚度以Ιμηι以上 2ϋ0μιη以下較佳。此陶瓷膜ι〇 -^V ·+ ΛΑ <a /, 的刀離機月匕層22以利用 刖述的氧化鋁、氧化鎂、二 , 广 乳化欽、乳化錯等來形成較 佳，由於二氧化鈦的耐 寻水Φ成孕乂 on J 1…生特優，故特別適用。 早石型膜的陶瓷基材20， 苴具，息士 A + 士 亏慮裏k的谷易性’以與 其長邊方向垂直之斷面的 +曰6 A 狀疋®形或多角形者較#， 在疋多角形的情況’從模 a ^ ~的充填效率來說正多角形 疋特佳，其中亦以可盔間 夕月办 J無間隙地鋪滿正三角形、正方肜 正六角形等之1種類的_ 方形、 荽其W 1 Λ ΛΑ从t 夕角形更佳。又，以陶 是基材20的外徑是1〇m 上300mm以下較佳，20mm -13- 201231645 以上250mm以下更佳，30mm以上200mm以下更佳。在 陶免基材20是多角杈的情況，若端面是三角形，則設端 面的外心圓之直徑為外徑，而若端面是三角形以外的多 角形，則將任意2個頂點彼此連結的線段中最長者的長 度設為外徑。以陶瓷基材20的外徑未滿1 〇min而言，能 形成的貫通孔數變少’超過300mm時製造變困難。又， 陶瓷基材20之長邊方向的長度以20mm以上2000mm以 下較佳，30mm以上 1 700mm以下更佳，4〇mm以上 15 00mm以下更佳。以陶瓷基材20之長邊方向的長度未 滿20mm而陶究膜1〇每支的膜面積變小，而超過 2000mm時製造、處理變困難。 又’考慮母單位體積的膜面積和強度，以設置在單 石型膜的陶瓷》基材20之貫通孔21數量（包含集水孔24 數量）是1 〇個以上5 0 0 〇個以下較佳’ 3 〇個以上2 〇 〇 〇個 以下更佳。若貫通孔21數量超5000個時則製造困難且 強度亦降低故不理想。 貫通孔21的形狀可從圓、橢圓、多角形或星形等之 形狀適當選擇’其標稱直徑以0.5mm以上5mm以下較 佳。本發明中所謂的貫通孔21之標稱直徑，係指貫通孔 2 1的斷面是圓的情況設為内側的直徑（内徑），而在貫通 孔2 1的斷面是非圓的情況，繪出具有和斷面相同面積的 圓，將該圓的直徑設為標稱直徑。 在使用上述那樣的分離膜模組1進行過濾處理之 際，於過濾處理開始前或過濾處理中的任意階段，可利 用本實施形態1之分離膜模組的滅菌方法進行滅菌處 -14- .201231645 理。在過濾處理中對分離膜模組進行滅菌之際，以 處理原液之供給’洗淨分離膜模組内部後再進行滅 佳。分離勝模組之洗淨可使用滅菌用水’滅菌用水 度係以按照後述之溫度控制的方法作控制較佳。 兹參照圖4 ’說明有關實施形態1之分離膜模 的滅菌方法。圖4係說明有關實施形態1的分離膜 1之滅菌處理的流程圖。 以有關實施形態1之分離膜模組1的滅菌方 言，以分離膜模組1的—次側的溫度變化率」T1為 鐘不超過6.0 C的方式，利用滅菌用水控制部3將既 溫度及壓力的滅菌用水供給至分離膜模組1的一次 使分離膜模組1之陶瓷膜1 〇的溫度昇溫至指定的、) 度為止（步驟s 1)。經本發明的發明者檢討結果發$ 溫度變化率JT1是每分鐘不超過6 〇〇c時則抑制p 10劣化的效果高。因此，利用溫度測定部5 — 離膜模組1的一次側的溫度T1，一邊將、、田 " %將/皿度資訊t 滅菌用水控制部3’且以Z T1為每分鐘 至卜％過6 〇。丨 式控制滅菌用水的溫度’藉此可抑制分離膜模矣· 陶竞膜1 〇之破4貝。 溫度雙化平Z丨丨的下限值倒未特別限 太小時’考量到會有陶莞膜10的滅菌太耗費時 的控制變困難等之問題。因此，w f τ 1為每分Λ 以上的方式’於滅菌用水控制部3 6 .._ .. 中控制滅菌 度者較佳。 ί亭止 菌較 的溫 組1 模組 法而 每分 控制 側， 菌溫 ，若 瓷膜 定分 饋於 的方 中的 J Τ1 Ζ1 Τ1 01°C 的溫 201231645 被控 情況 相當 況， 有關 滅菌 測量 菌用 氣相 菌用 或具 狀態 進行 菌， 之水 蒸顧 相的 處理 可使 制、 又，在分離膜模，组i之昇溫（及降溫時）中的」以可 制成-定，控制成變動亦可。即便是使」τι變動的 ::離膜模組丨之瞬間的溫度變化率被要求控制成 於母分鐘不超過6.(TC。 在分離膜模組i内的滅菌用水是1〇〇χ：以上的情 要求將分離膜模組i内部設成正壓的狀態。此時， 用以管理分離膜模組i内的壓力之方法，以使用在 用水供給管線4設置壓力測量部，將壓力測量部所 2力資料送至滅菌用水控制部3,使之回饋於滅 水控制部3中的壓力控制之方法較佳。 :共給於分離膜模組i之滅菌用水，是指採用液相或 態的任—狀態且溫度' 壓力受控制之滅菌水。滅 水以使用離子交換水、逆滲透膜透過水、蒸顧水、 有與其相同程度之清淨性的水者較佳。 滅菌用水控制部3為，將滅菌用水形成液相或氣相 ’控制成指定的溫度及壓力。為獲得滅g用水，可 =子交換水、逆滲透膜透過水、蒸麻等預先滅 :使之成為具有指定的溫度、壓力的液相或氣相 、二理’亦可進行將離子交換水、逆滲透膜透過水、 :等預先處理成具有指定的溫度、壓力之液相或氣 处 之後再/;IL通於滅菌過濾器等而進行滅菌 〇 滅菌用水控制部3方面’能以加熱器將水加熱亦 用廣為—般大眾所知悉的鍋爐。作為進行溫度控 壓力控制的方法’可將機能賦予前述的鍋爐，亦可 -16- 201231645 另外設置熱交換器哇壓始M ^ ΛΑΓ ^ Μ縮機、加屋泵等。關於溫度控制， 使用不僅加熱、，亦可適用於冷卻步驟者較佳。 已藉滅菌用水控制部3控制了溫度及壓力的滅菌用 水，係紅過減圈用水供給管線4供給至分離膜模組1的 一次側。本實施形態1卜分離膜模组i為垂直^立， 滅菌用裝置2配置在分離膜模組1的上部，從上部供給 滅菌用水。在將滅菌用水主要以氣相狀態供給至分離膜 * 、的匱况，透過如本實施形態1從上部供給滅菌用 菌用水之凝結等而產生之排水會垂直朝下被排 出’在分離膜模組1 菌不良β Θ的排水不易發生滯留，可防止滅

-：面，將滅菌用水以液相供給至分離膜模 馆况’透過如圖 ς 6匕_ J 不’以滅菌用水從分離膜模組1之 水將；！ 設滅菌用裝置2,可藉所供給的滅菌用 八雜子》'刀離膜模@1内的氣體朝上方擠出，從而y 分離膜模組1内的痛· θ 4 · 货® 從而在 菌不良故較佳。&不’生滯留’所以不易引發滅 分離膜模組1達到指定的 模組1以指定^4 y ^ 對分離膜 用水蒸氣的滅時間的滅菌（步驟叫。在採 門炎 面’通常滅菌溫度是12 l°c，a社 間為15分鐘至2〇 疋1 C ，滅菌時 求之β & 但亦可因應分離膜模組1此a 易於保持=位等而適宜變更滅菌溫度及滅菌時間。為 較佳=二::離膜模組1持續供給滅菌用水i 給而進行滅^處理條件，則亦可停止滅菌用水之供 -17- 201231645

滅菌處理結束後，以 方式一邊控制，一邊將分離膜模組j

透過以上那樣進行分離膜模組i 分鐘不超過6.0°C的 1 〇的溫度 膜模組之 及壓力的 T1為每分 的滅菌處理，由於 分離膜模組i内的溫度變化被維持和緩，故可抑制伴隨 於急劇的溫度變化所致陶瓷膜1 〇之破損。 一方面，在對被用在過濾處理後的分離膜模組丨進 行滅菌的情況，由於在表面及細孔内有濁質等附著，故 以將分離膜模組1洗淨後再進行滅菌較佳。此時，有利 用例如80。(：左右的洗淨液進行分離膜模組i之洗淨的情 況。在進行此種洗淨之後，分離膜模組的溫度會成為和 洗淨液的溫度同程度，所以當隨即朝分離膜模組丨供給 常溫（20〜3(TC )的滅菌用水時，會有因為滅菌用水之供 給而導致陶究膜1 〇急劇地溫度變化而產生破損等之产 況。於此種情況，有必要控制供給開始時之滅菌用水的 溫度。以下，茲參照圖6，說明有關實施形態j的變形 例2之分離膜模組1的滅菌方法。圖6係說明有關實施 形態1的變形例2之分離膜模組1的滅菌處理之流程圖。 有關變形例2之分離膜模組1的滅菌方法，首先， 測定分離膜模組1的一次側的溫度T 1 (步驟S 1 1)。為了 測定分離膜模組的一次側的溫度T 1，能以和分離膜模級 1的一次側連通的方式設置溫度測定部5，當以溫度剛定 1 201231645 部5接於陶瓷膜1 〇的—次側之方式配設時’可獲得陶瓷 膜1 0的一次側的溫度，因為成為用以抑制陶瓷臈i 〇破 損之高精度指標，故適宜。 其次’以供給於分離膜模組1的滅菌用水的溫度Tw 和在前述溫度測定步驟所測定之分離膜模組1的一次側 溫度T1之絶對溫度差丨T1 — Tw |為30_0°c以下的方 式’控制滅菌用水的溫度Tw及/或分離膜模組1的一次 側溫度T1的溫度（步驟s丨2)。藉此步驟’在滅菌用水和 分離膜模組1内的陶瓷膜1 〇接觸的情況之溫度差變小， 可抑制因陶瓷膜1 〇之急劇溫度變化所導致的損傷。 I T 1 — Tw I之較佳範圍，係依分離膜模組的大小、 滅菌對象部位的容積、陶瓷膜1 〇的素材、及空隙率等各 種要因而被適宜決定者’若是具備一般使用的陶瓷膜10 的分離膜模組卜則I Tl — Tw I s 30.0°C即可。較佳為| T1 — Tw | g 20.0°C，更佳為丨 T1 一 Tw | $ 1〇 〇〇c。此 外，I T1 — Tw | = 在減輕陶瓷膜丨〇損傷的風險上是 最佳的，但在將| T1 — Tw丨控制成〇。(：有困難的情況等 時，將丨T 1 — Tw丨收斂在前述值的範圍内即可。 滅菌用水的溫度Tw由於能利用滅菌用水控制部3 控制，故以控制滅菌用水的溫度Tw使丨τ丨—Tw丨成為 30_0°C以下者較佳，但透過控制分離膜模組丨之周邊溫 度使| Tl - Tw |成為30.01以下亦可。 已藉由滅菌用水控制部3控制成指定溫度Tw的滅 菌用水，係經過滅菌用水供給管線4供給至分㈣模組 1的一次側。 -19- 201231645 滅菌用水的溫度Tw和分離膜模組1的一次侧的溫 度T1在成為|T1 — Twl g30.0°c之後，開始朝分離膜 模組1供給滅菌用水，以分離膜模組丨的一次側的溫度 變化率」T1為每分鐘不超過6.01的方式，將已藉滅菌 用水控制部3控制溫度及壓力的滅菌用水供給至分離膜 模組1的一次側，使分離膜模組丨之陶瓷膜1〇的溫度昇 溫至指定的滅菌溫度為止（步驟S丨3)，分離膜模組1達到 指定的滅菌溫度之後，對分離膜模組丨以指定溫度進行 指定時間的滅菌（步驟S 1 4)。 滅菌處理結束後，以」Τ丨為每分鐘不超過6 〇它的 方式，將分離膜模組i之陶瓷膜1〇的溫度冷卻至指定的 溫度為止（步驟S15)。 透過以上那樣進行分離膜模組丨的滅菌處理，由於 分離膜模組1内的溫度變化被維持和緩，故可抑制伴隨 於急劇的溫度變化所致陶瓷膜1 〇之破損。 卜在以上的滅菌處理中，供給至分離膜模組1 的人側之滅菌用水是從滅菌用水排出管線7排出。於 貫施形〜、1中，為將滅菌用水以氣相進行供給，係將滅 菌用裝置2配置於分離膜模組1上部，滅菌用水排出管 線7配置於分離膜模組1下部，但在將滅菌用水以液相 進行供”。的情況，如圖5所示，將滅菌用裝置配置於 :離膜杈組1下部’滅菌用水排出管線7 g己置於分離膜 上時’抑制滅菌不良和提升滅菌用水之排出效 率得以兼顧，故較佳。 -20- 201231645 又’在將滅菌用水從分離膜模組1排出之際，亦可 再度返送至滅菌用水控制部3。由於滅菌用水被連續地 供予分離膜模組1，故透過將滅菌用水返送至滅菌用水 控制部3 ’可削減滅菌用水的溫度及壓力控制所需之能 量’故較佳。為了返送滅菌用水，透過以滅菌用水返送 用管線（未圖示）連接分離膜模組1的滅菌用水排出管線7 和滅菌用水控制部3，可再利用滅菌用水。 此外’亦可作成在返送滅菌用水之際，於滅菌用水 返送用管線之途中設過濾器，在去除滅菌用水之髒污後 返送至滅菌用水控制部3。再者，假設被排出之滅菌用 水是高濁度的情況，併設滅菌用水排出管線7和滅菌用 水返送用管線，而且被排出之滅菌用水是高濁度的情 況’是經過滅菌用水排出管線7排出於系統外，被排出 之滅菌用水的濁度是低濁度的情況，是經過滅菌用水返 送用管線返送至滅菌用水控制部3亦可。被排出之滅菌 用水的濁度以濁度計測量’將所獲得之濁度的資料回饋 至電磁閥，再藉電磁閥之開閉而切換滅菌用水排出管線 和滅菌用水返送用管線之手法亦被適用。 /J 杓声狀俠々且 1 ， . 刀離 將该怪溫水的溫度設為分離 本實施形態1中’係測定分離膜模組1的一次側的 溫度T1，但無法直接測定T1的情況，製備和測定對象 相同規格的陶瓷膜1 〇，預先調查T i和分離膜模組1外 表面之任意點的溫度To之相互關係’而採用在實際進^ 滅菌處理之際，測定To並由該相互關係倒算τ i的手、f 亦可。抑或，事先將恆溫水流通於分離膜模組丨，、 膜模組1設成一定的溫度 膜模組1的溫度τ亦可。 1 201231645 (實施形態2) 有關本發明實施形態2的滅菌用裝置係具有2 菌用水供給管線，在利用該2個滅菌用水供給管線 離膜模組的一次側及二次側分別供給滅菌用水這點 實施形態1相異。以下，參照圖面就實施形態2作謂 圖7係有關本發明實施形態2之分離膜模組的滅菌 置之概略圖。 滅菌用裝置2B具備：朝分離膜模組1的一次側 次側，分別供給既控制溫度及壓力的滅菌用水之滅 水控制部3a及3b ;測量分離膜模組1的一次側及 側的溫度之溫度測定部5a及5b ;以及分離膜模組 一次側及二次側滅菌用水供給管線4a及4b。 針對有關實施形態2的分離膜模組1的滅菌方 茲參照圖8作說明。圖8係說明有關實施形態2的 膜模組1之滅菌處理的流程圖。 實施形態2中，以分離膜模組1的一次侧溫度 率」T 1及二次側溫度變化率」T2為每分鐘不超過< 的方式，將已藉滅菌用水控制部3a及3b控制溫度 力的滅菌用水供給於分離膜模組1的一次側及二次 使分離膜模組1之陶瓷膜1 0的溫度昇溫至指定的滅 度為止（步驟S2 1)。陶瓷膜1 0的」T 1、」T2可分別 地控制，關於陶瓷膜1 0的一次側溫度T1和二次側 T2，以使| T 1 一 T2 |接近0的方式分別控制J T1、 者較佳。 個滅 朝分 是與 丨明。 用裝 及二 菌用 二次 1的 法， 分離 變化 ).0°C 及壓 側， 菌溫 獨立 溫度 zl T2 -22- 201231645 在開始將滅菌用水供給至分離 。王刀雖膜模組丨後，亦透過 將分離瞑模組1中之陶瓷膜 ^ π 1 υ扪/皿度變化維持和缓，以 抑制因溫度變化所致陶瓷膜i 0之劣化、損傷之产。 分離膜模組1達到指定的.、成結、^ ώ 、 ^ 的减菌 >嚴度之後，將分離膜 模組1以指定溫度進行指定時間 〜了间的减卤（步驟S22)。為將 分離膜模組1保持在指定溫度， ^ a Μ將指定溫度及指定壓 力的滅菌用水供給至分離膜模组〗 *、，且1的—次側及二次側而 進行滅菌處理者較佳。 滅菌處理結束後，以分離膜模紐 肤供組的划ΤΙ、」Τ2為每 ^刀鐘不超過6.(TC的方式使分離膜槿έΒ , 、ra Λ Α 膜模組1之陶瓷膜10的 度冷卻至指定的溫度為止（步驟 ^ S23)。為縮短冷卻時 間，以利用滅菌用水控制部3a及3h脸 外將既控制溫度及壓 力的滅菌用水供給至分離膜模組1的 丄” \ 的一次側及二次側而 冷钟分離膜模組1者較佳。 在本實施形態2中， 膜模組的一次側及二次側 接近均等一邊進行滅菌， 虞。 以將滅菌用八 β <分別供給至分離 ’一邊使陶瓷勝，〇 — 瓦膜10全體的溫度 藉此更可抑制v 陶瓷膜1 0破損之 的—次側及二次側 進行滅菌處理者較 形例1之分離膜模 1的一次側及二次 於分離膜模組1的 膜模組1的一次側 又，以控制供給至分離膜模組J 之滅菌用水之開始供給時的溫度而 佳。圖9係說明有關實施形態2的變 組1的滅菌處理之流程圖。 在變形例1中，測定分離膜模敏 側的溫度T 1、T2(步驟S 3 1)，以供給 一次側之滅菌用水的溫度Tw 1和分離 -23- 201231645 狐度Τ1之絶對溫度差丨τ丨_ Tw丨I ，及供給於分離膜模 組1的一次側之滅菌用水的溫度Tw2和分離膜模組1的 一次側溫度T2之絶對溫度差I T2- Tw2卜皆為30.0。(： 以下的方式，控制滅菌用水的溫度Twl、Tw2，及/或分 離膜模組1的一次側溫度T1，二次側溫度Τ2的溫度（步 驟S32)。藉此步驟”威菌用水和分離膜模組}内之陶瓷 10接觸的情沉$、、© # i 兄之恤度差變小，可抑制陶瓷膜i 0急劇 的溫度變化所致陶瓷膜之破損。 在此，為抑制分離膜模組丨的一次側和二次側的溫 度差，以使滅菌開始時及滅_水被供給至分離膜模組 的期間之TWl和Tw2儘可能成為接近的值之方式作控 制 '使T1的溫度變化率/ τ, Λ 又I化半ζ τι和Τ2的溫度變化率』τ2 =能成為—接近的值之方式作控制較佳。如圖Μ所示， s匀離膜模組的一次側和-4 7 , 人側# 一次側共用滅菌用水控制部3 時’不僅Twl = Tw2，亦且右止，u ^ 、 、有抑制滅菌用水的溫度、壓力 控制之成本的效果，故更佳。 圖1 〇係有關本發明實施形 1、2的變形例2之分離膜模組 、 J减圍用裝置之概略圖。 又，於滅菌用裝置2C中，利用、， 略圖 心+ 用他度測定部5a及5b任一 者來測量分離膜模組1的τ 1七 1 或 Τ2,將 | τι— Twl 丨 i T2 — Tw2 |控制成30.0。(：以下夕& 或 l 乂下之後再供給滅菌 可獲得同樣的效果。 _用水’亦 已藉滅菌用水控制部3 a » 1, 及3b控制成指定 及Tw2之滅菌用水’係經過滅菌用水供給 ： ^闊“及时別供給至分離膜模組1的—次側及二 -24- 201231645 滅菌用水的溫度Twl及Tw2與分離膜模組i的一次 側的溫度ΤΠ及/或T2在成為| Tl— Twi i $3〇代、！ T2— Tw2 I $ 30.0°C之後，以開始對分離膜模組i供給滅 菌用水，ZTl及』T2為每分鐘不超過6〇。〇的方式，將 經滅菌用《控制吾"a & 3b控制溫度及壓力後的滅菌用 水供給於分離膜模組丨的_次側及二次侧 組1之陶竞膜10的溫度昇溫至指定的滅 驟 S 3 3) 〇 ’使分離膜模 菌溫度為止（步 分離膜模組1達到指定的滅菌溫度之後，對分離膜 模組i以指定溫度進行指定時間的滅菌（步驟s34)，滅菌 處理結束後，以分離膜模組的」T1、」T2為每分鐘不超 過6_0°C的方式，將分離膜模組！之陶瓷膜1〇的溫度冷 卻至指定的溫度為止（步驟S35)。 又，關於對分離膜模組的一次側及二次側供給滅菌 用水的其他方法，亦可在將滅菌用水供給至分離膜模組 的一次側或二次側中任一側後使滅菌用水透過陶瓷膜 1 0。圖11係有關本發明實施形態2的變形例3之分離膜 模組的滅菌用裝置之概略圖。 在本發明實施形態2的變形例3中，滅菌用裝置2D 係將已調整溫度及壓力的滅菌用水供給至分離膜模組i 的一次側。在分離膜模組1的一次側及二次側分別設置 滅菌用水排出管線7a及7b。於滅菌用水供給管線4上， 在滅菌用水控制部3和閥6之間設置滅菌用水供給系8。 當從滅菌用裝置2D將滅菌用水供給至分離膜模組1 内的一次側時’滅菌用水經過滅菌用水排出管線7 a被排 -25- 201231645 出於系統外。又，依滅菌用水供給泵8之驅動，力σ壓被 供給至一次側的滅菌用水’利用該壓力使滅菌用水過濾 至二次側。經二次侧過滤之滅菌用水係經過滅菌用水排 出管線7 b被排出於系統外。 在變形例3中，由於滅菌用水透過陶党膜1 〇，所以 滅菌用水會遍及陶瓷膜1 0的細孔内部，故更能提高滅菌 效率》有關使滅菌用水透過陶瓷膜1 〇的方法，除了如上 述使用滅函用水供給系· 8進行加麗的方法以外，另外還 例示了在由二次側排出滅菌用水之滅菌用水排出管線 7b，設置吸引系並利用該吸引泵吸引滅菌用水使之透過 二次側的方法。 此時’就滅菌用水是液相的情況和氣相的情況來 說，在陶瓷膜10之透過容易性上有差異，要求氣相的情 況是施加較高壓力》由於液相的情況和氣相的情况在操 作上會產生些許差異’茲區分情況依序述及。在此，為 方便起見’作成對分離膜模組1的一次側供給滅菌用 水。在測定分離膜模組1的T2，對分離膜模組1的二次 側供給滅菌用水之情況，亦可考慮將以下事例的〜次側 和二次側调換。 在滅菌用水是液相的情況，只要是以施加過濾所需 的壓力的方式供給滅菌用水即可。此情況為，在供給滅 菌用水之則’至少測定分離膜模組1的一次側的溫产 T1，以成為I Tl - Tw I s 30.(TC的方式控制Tw之後， 將滅菌用水供給於分離膜模組1的一次側。 -26- 201231645 對分離膜模組1的一次側一邊供給滅菌用水，一邊 從一次側加壓或/及從二次側吸引，藉以使滅菌用水透過 陶瓷膜10。關於滅菌用水的溫度變化率、分離膜模組i 的二次側的滅菌用水之排ώ，係根據前述的滅菌方法。 在分離膜模組1達到指定的溫度之後，在利用溫戶 保持方式進行滅菌的步驟中，為易於保持溫度，以滅； 用水供給至一次側，使所供給的滅菌用水持續透過二-欠 側者較佳。關於在保持指定的時間後之降溫步驟亦是根 據前述的滅菌方法。 滅菌用水是氣相的情況，亦可使用氣相的滅菌用水 為飽和狀態、不飽和狀態中任一狀態。僅供參考，在平 均氣孔徑是0.2,的氧化紹製陶t膜之情況當施加大 約400kpa的壓力時滅菌用水從分離膜模組i的-次侧透 過二次側。此乃相當於14rc左右的水蒸 氣壓。 π γ… 在使氣相且呈飽和狀態的滅菌用水透過陶究膜10 之情況’預先對分離膜模组i的―次側及二次側一邊供 給滅菌用水-邊使m 1Gm達成昇溫所供給的 滅菌用水不限定是氣相或液相，但以氣相和液相而言， 較佳的配管之態樣不同’故以供給氣相的滅菌用水較 佳。此時，滅菌用水之初期溫度及溫度變化率的控制係 根據供給滅菌用水於前述之—次側、二次側雙方的滅菌 方法來進行。 在陶曼膜10充分地昇溫，滅菌用水的屋力成為足以 透過陶竟膜之壓力後，僅供給滅菌用水於分離膜模組i -27- 201231645 的一次側，使滅菌用水從陶究膜1〇的一 過即可。為保持.、®声以祐分 向一次側透

碰 咸菌用水持續透過者較佳M =溫歩驟亦和昇溫步驟同樣，係根據：水： :述之二次侧、二次側雙方的滅菌方法來進行。用水於 (貫施形惑3) 與其次，針對有關本發明實施形態3之連續 予品製造裝置作說明。圖1〇係有關本發明 ^ 化學品製造裝置之概略圖。 ^九、3的 化學品製造裝置200，俜且偌.也 膜之分離膜模組1 ;實施形熊、2 /有3陶瓷的分離 置2c，·利用微生物的發酵發=形例1之滅菌用裝 化學品的發酵液之發酵槽;：將:::::：變換成含 離膜模組1輸送發酵液的發刀 10卜化與$製造梦署法 衣乎&、即循環果 1化子裝置200為，在發酵槽mu由發酵製 k化學品，將含有所製造的化 T 畔展以分離膜模 ^過渡’並使未料液還流於發酵槽刚並以連續地 進行發酵的連續發酵裝置。於化學品製造裝置200連接 滅痛用裝f 2C，分別朝分離膜模組i的—次侧及二次側 上部供給滅菌用水’但亦可連接上述說明的滅菌用裝置 2、2A及2B等以進行分離膜模組丨的滅菌。 在開始連續發酵之前，有必要對包含分離膜模組i 的化學品製造裝置200之系統内全體進行滅菌處理。分 離膜模組1之滅菌，除了圖示的實施形態2的方法以外， 亦可利用前述之其他的方法實施。分離膜模組丨以外的 化學品製造裝置200之系統内能以蒸氣滅菌或溫水滅菌 -28- 201231645 等方式進行滅菌。此時’以事先作成在分離膜模組丄和 其除外的部位之間設置閥（未圖示）等以遮斷水蒗氣或田 水，使陶竟膜1〇不會發生急劇溫度變化地進行控制= 佳、。此外’於本發明的化學品製造裂置中，滅菌處理僅 於連續發酵開始前進行，正在連續發酵時不進行。 ^化學品製造裝置200之系統内全體進行滅菌 後，利用連續發酵開始製造化學品。在發酵槽1〇〇 連續發酵為，視需要而制料基供給$⑻將 供給於發酵槽刚，視需要而利用搜掉 ς 酵槽100中的發酵液，又，視需I π 03攪拌發 剎护署“士 又視4要而利用ΡΗ感測器•控 =置：及中和劑供…。8供給中和 液的ΡΗ’或視需要利用發酵槽氣 ：酵 當的氣體’藉此而-邊維持高生產性進:。供給適 ^ ’伴隨發酵的進行，會有發酵槽⑽内之 昇的情況。在使用發酵槽氣體供給裝置j 二上 情況，發酵槽10。的内部是正壓時所供給之二= 易溶解於發酵液，故較佳，正㈣㈣ 于各 破損，因而以發酵槽壓 -Β 1 〇〇會 控制内壓較佳。…整間116及發酵槽壓力計117 再者’發酵槽1〇〇内的發酵液係藉循環泵 離膜模組1和發酵槽1〇〇之間循環。含 液係藉分離膜模組1過遽·分離成微生物和含：：？酵 過濾’液，可由化學品製造裝£ 2〇〇取出。又“_干-的 分離後的微生物係留在裝置系統内，故能維持 内微生物的高濃度’可進行生產速度高的發酵^產系統 -29- 201231645 在此，以分離膜模組1進行過濾•分離，可在未使 用特別的動力下以循環泵丨01的壓力來實施，但可視需 要設置過濾泵109，藉壓差感測器1〇6適當地調整發酵 液量。此時’將膜間壓差設在5〇〇kPa以下的範圍而進行 過濾處理是重要的。膜間壓差係指陶瓷膜的一次側和二 次侧之壓力差’膜間壓差偏離前述的範圍之情況，會有 急速發生微生物及培養基成分堵塞’招致透過水量之降 低，連續發酵發生困難的情況。膜間壓差之調整可利用 過濾泵1 09之吸引壓力、導入於裝置系統内的氣體或液 體等之壓力控制來進行。 由於可視需要利用溫度控制裝置102將發酵槽1 00 的溫度維持在微生物/培養細胞可活性化的溫度，故能將 微生物維持向濃度。此外，在發酵液被流通於分離膜模 組1内的狀態中，發酵液的溫度變化率亦以每分鐘不超 過6 · 0 C作控制較佳。 再者’以能逆洗分離膜模組1的方式於二次側設置 逆洗用配管，視需要使用逆洗泵nl並使逆洗液投入亦 可。逆洗係指藉由使液體從陶瓷膜的二次側朝一次側透 過以除去膜面的骯髒物質之方法。此時，在進行分離膜 過濾'之際’關閉逆洗闊11 2，停止逆洗泵111，同時開啓 過濾閥U 0使過濾泵1 〇9作動，在不進行分離膜過濾時， 關閉過遽閥11 〇 ’停止過濾泵1 〇9，同時開啓逆洗閥n2 使逆洗泵111作動’藉此’亦可進行逆洗。又，藉由使 用配管氣體供給控制閥丨丨3和配管洗滌氣體供給裝置 114，亦可將氣體供給於分離膜模組丨内部，進行堆積於 -30- 201231645 分離膜表面的堵塞物f之洗淨。配 配管洗滌氣體供給袭置# s '、仏給控制閥和 制，控制洗蘇氣體之要：計時器或控制… 器106測定分離膜模組i之=:要利用壓差感測 供給控制閥。 差，視需要調整配管氣體 (有關用在連續發酵的微生物） 連續發酵所使用的微生物 即變換前物質，尸要是…J。養細胞的發酵原料' 要疋促進所發酵培養 細胞之生長，可良妊砧斗方n J慨玍物或培養 產目的之發酵生產物 即可。作為發酵片料，可$木a 奶的化學口口 機-類，及Π:: 使用例如碳源、氮源、無 基酸、維生素等的有機微量營 ^素之通μ液體培養基等。只要是含有—部分促進所 =培養的微生物或培養細胞之生長，能使目的之發酵 物的化學品良好地生產的液體即可，例如廢水或污 7知：照其原樣，或是添加發酵原料來使用。 作為上述的碳源，例如可使用葡萄糖、蔗糖、果糖、 “礼糖礼糖等之糖類、含有此等糖類的殿粉、殿粉水 解物# j糖蛍、甜菜糖蜜、蔗汁、源自甜菜糖蜜或蔗 汁之抽出物或濃縮液、甜菜糖蜜或蔗汁之過濾液、高品 質糖蜜（hi-test-molasses)、由甜菜糖蜜或蔗汁精製或結晶 化的原料糖、由菜糖蜜或蔗汁精製或結晶化的精製糠、 再者是醋酸或紫堇酸等之有機酸、乙醇等之醇類、及甘 ’由等。在此’糖類是指多元醇之最初的氧化生成物，且 將具有一酿基或酮基、具有路基的糖分類成路聽，具有 面同基的糖分類成酮醣的碳水化合物。 -31 - 201231645 鹽類、尿:為:c:如可使用氣氣、氣水、錢 如油粕類、大豆7 '" 其它補助使用的有機釓源，例 維生素類、玉：t解液、酪蛋白分解物、其它胺基酸、 白腺等的肽類、、各插酵母或酵母提取物、肉提取物、蛋 又，作為上種發酵菌體及其水解物等。 鹽、鎂越、钙亡述的無機塩類’例如：可適宜使用磷酸 鎮凰㉟鹽、鐵鹽及能鹽等。 微生物的發酵 2〇〜的的範圍下進/通常可在邱為3〜8且溫度為 機酸、驗性物質、：:？酵液的PH係藉由無機酸或有 者疋尿素、氫氧化鈣、碳酸鈣及氨 氣專而調節成上述範圍内的預定值。 冑續發酵所使用的微生物或培養細胞方面，使用 核細胞或原核細胞’可舉出例如發酵工業常使用的麵 匕酵母等酵母、大腸菌、乳酸菌、棒型細菌等之細菌、 絲狀菌、放線菌、動物細胞、昆蟲細胞等。所使用的微 生物或細胞，可為從自然環境單離者’又，亦可為藉由 突變或基因重組而有一部分性質改變者。 真核細胞最顯著的特徵為細胞内擁有所稱細胞核 (核)的構造’可和未具有細胞核(核)的原核生物明確區 別。以本發明而言，該真核細胞之中，更佳為適宜地使 用酵母。作為本發明中適宜之酵母，例如可舉出屬於酵 母屬（Genus Saccharomyces)之酵母和屬於釀酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae)之酵母。 -32- 201231645 原核細胞最顯 (核）的構造，可和j 以本發明而言，該 菌。 利用化學品製 質’係上述微生物 質。在化學品方面 及核酸等發酵工業 製造裝置亦可適用 之生產上。例如：丨 1，4 -丁二醇及丙三g 乳酸、丙_酸、破 若為核酸，可舉出 又，利用化學 包含化成品、乳製 1種的流體物、或 如：有機酸、胺基 可適用於製作化學 脂肪牛乳等，藉由 品之物質，醫藥品 白質，藉由膜分離 物質，食品方面， 後的步驟可適用作 啤酒、蒸餾酒等， 含酒精的飲料用之 著的特徵為細胞内未擁有所稱細胞核 ^有細胞核（核）的真核生物明確區別。 原核細胞之中較佳可適宜地使用乳酸 造裝置獲得之化學品、即變換後物 1或培養細胞在發酵液中所生產之物 ’例如可舉出醇類、有機酸、胺基酸 中所大ΐ生產的物質。又，此化學品 在酵素、抗生素及重組蛋白質的物質 醇類方面’可舉出乙醇、1,3 -丁二醇、 淳等。又，有機酸方面，可舉出醋酸、 珀酸、蘋果酸、伊康酸及擰檬酸等， 肌苷、鳥苷及胞苷等。 品製造裝置獲得之變換後物質，係以 品、醫藥品、食品或釀造品當中至少 排水者較佳。在此，化成品方面，例 酸及核酸，藉由膜分離過濾後的步驟 製00之物質’乳製品方面，例如：低 膜分離過濾後的步驟可適用作為乳製 方面，例如：酵素、抗生素、重組蛋 過滤後的步驟可適用於製作醫藥品之 例如：乳酸飲料等，藉由膜分離過濾 為食σσ之物質’釀造品方面，例如： 错由膜分離過滤後的步驟可適用作為 物質’在排水方面’例如可舉出食品 -33- 201231645 洗淨排水、乳製品洗淨排走I μ & t ^ I % $辨水等的生產品洗淨後之排水、 或含有豐富的有機物之家庭排水等。 有關以本貫施形態3的化學品製造裝置200製造乳 酸m若為真核細胞’則宜使用酵母，若為原核細 胞，宜使用乳酸g。其中，酵母是以既將編碼乳酸脫氫 酶的基因導入於細胞中的酵母較佳。其中，乳酸菌較佳 為使用對於所消耗的葡萄糖而言，產生相對糖產率為 5 0%以上的乳酸之乳酸菌，更佳為相對糖產率為8〇% 以上的乳酸菌。 有關在製造乳酸的情況可適用之乳酸菌方面，以野 生型株而言，可舉出屬於具有合成乳酸之能力的乳酸菌 屬（Lactobacillus)、桿菌屬（BaciUus)、片球菌屬 (Pediococcus)、四體球菌屬（Genus Tetragenococcus)、肉 品桿菌屬（Genus Carnobacterium)、徘徊球菌屬（ο enus

Vagococcus)、白念珠球菌屬（Genus Leuconostoc)、酒球 菌屬（Genus Oenococcus)、奇異菌屬（Genus Atopobium)、 鏈球菌屬（Genus Streptococcus)、腸球菌屬（Genus Enterococcus)、乳酸球菌屬（Genus Lactococcus)及芽抱乳 桿菌屬（Genus Sporolactobacillus)之細菌。 又，可選擇使用乳酸的對糖產率或光學純度高的乳 酸菌，例如：具有選擇D-乳酸之生產能力的乳酸菌方面， 可舉出屬於芽孢乳桿菌屬的D-乳酸生產菌，較佳的具體 例方面，可舉出可使用左旋乳酸芽孢乳桿菌 (Sporolactobacillus laevolacticus)或菊糖芽孢乳桿菌 (Sporolactobacillus inulinus)。更佳為，可舉出左旋乳酸 -34- 201231645 芽孢乳桿菌 ATCC 23492、ATCC 23493、ATCC 23494、 ATCC 23 49 5、ATCC 2 3 496、ATCC 223549、IAM12326、 IAM 12327、IAM 12328、IAM 12329、IAM 12330、IAM 1233 1、IAM 12379、DSM 2315、DSM 6477、DSM 6510、 DSM6511、DSM6763、DSM6764、DSM6771 等與菊糖 芽孢乳桿菌JCM 6014等。 有關L —乳酸的對糖產率高的乳酸菌方面，例如可 舉出，山梨乳酸桿菌（Lactobacillus yamanashiensis)、 動物乳酸桿菌（Lactobacillus animalis)、敏捷乳酸桿菌 (Lactobacillus agilis)、鳥乳酸桿菌（Lactobacillus aviaries)、乾路乳酸桿菌（Lactobacillus casei)、、德氏乳 酸桿菌（Lactobacillus delbruekii)、副乾赂乳酸桿菌 (Lactobacillus paracasei)、鼠李糖乳酸桿菌（Lact〇bacillus rhamnosus)、瘤胃乳酸桿菌（Lact〇bacUlus ruminis)、唾 液乳酸桿菌（Lactobacillus salivarius)、沙氏乳酸桿菌 (Lactobacillus sharpeae) ' 糊精片球菌（pedi〇c〇ccus dextrinicus)及乳酸球菌（Lact〇c〇ccus iacUs)等亦可選擇 此等’用以生產L —乳酸。 (有關發酵條件） 以連續發酵進行化學品 養細胞需要生長用的特定營 以標準品或含有其的天然物 泡劑。於以連續發酵進行化 微生物或培養細胞於發酵原 體。要追加之發酵原料的組 之製造所使用的微生物或培 養素之情況，可將其營養物 添加。又，可視需要使用消 學品之製造中，培養液係指 料中增殖之結果所獲得之液 成亦可為從培養開始時之發 -3 5- 201231645 酵原料組成適宜地變争值& 一 奶變更俾使目的之化學品的生產 高。 於以連續發酵淮&彳μ 畔進仃化學品之製造中，發 糖的情況，係以發酵液φ % & 晖原料 酵液中的糖類濃度保持在5ε/1以 佳將發酵液十的糖類濃度保持在5g/l以下較佳的 為’錢酵液之抽㈣致糖類之流失料在最小限 微生物或培養細胞的培養，通常是在pH3以上 下、溫度2 0 °C以上6 0 °γ ι、ί ~τ~ C以下的範圍進行。發酵 係藉由無機酸或有機酿 另機S夂、鹼性物質、再者是尿素、 鈣及氨氣等而通常調節忐。 ’、 战 門即成PH3以上8以下範圍内的 值。若需提高供氧速度，可使用將氧加至空氣中使 度保持在2 1 %以上，將恭祕—^ , 寻么酵液加壓，提高攪拌速度 提高通氣量等之手段。 又，於連續發酵的化學品之製造中，為了在分 的洗淨中進行逆洗淨或採㈣液浸潰的洗淨等，而 對於此等具有而才久性。例如、这、土、六 例如逆洗液，除了水或過濾 外，在不大會妨礙發酵的範圍内，還可使用驗、酸 化劑。在此’鹼例如可為氫氧化鈉水溶液、氫氧化 溶液等°酸例如可為草酸、檸檬酸、帛酸、硝酸等。 氧化劑例如可為次氯酸鹽水溶液、雙氧水等。此逆 若被進行和滅菌用纟同樣的溫度控制則亦可在高 用〇 因此，對於本發明的分離膜模組，除了要對於 的4氣滅菌具有耐久性以外，還要對pH為〇〜14、 酸或氧化劑以及高溫水具有耐久性較佳。 性變 使用 下較 理由 度。 8以 ，pH 碳酸 預定 氧濃 ，或 離膜 要求 液以 或氧 鈣水 又， 洗液 溫使 前述 鹼、 -36- 201231645 此外，逆洗液的逆洗速度以膜過濾速度的〇. 5倍以 上1 0倍以下的範圍，更佳為1倍以上5倍以下的範圍。 逆洗速度比此範圍高’則有造成陶瓷膜損傷的可能性， 且有比此範圍低就無法獲得充分洗淨效果的情形。 逆洗液的逆洗周期可由膜壓差及膜壓差之變化所決 定。逆洗周期為，每小時0.5次以上12次以下的範圍， 更佳為每小時1次以上6次以下的範圍。逆洗周期超過 此範圍，則有造成分離膜損傷的可能性，且有低於此範 圍就無法獲得充分洗淨效果的情形。 逆洗液的逆洗時間可由逆洗周期、 之變化所決定。逆洗時間為每i次5秒 膜壓差及膜壓差 以上600秒以下 的範圍 更佳為每1次30秒以上300秒以下的範圍。逆 洗時間超此範圍’則有造成分離膜損傷的可能性，且 有比此範圍短就無法獲得充分洗淨效果的情形。洗淨所 需的時間 係與需供給至分離膜模組 内的二次側的液 量 因 率 ’亦即分離膜模組 為分離膜模組内的 ’故較佳。 二次側容積之大小相依存，故可謂 二次側容積越小越能提高逆洗的效 山侧运至陶免膜1 0的 —次側之逆洗液下，停,1·榀凃A 4这 、 卜1τ止過瀘而連續進行陶瓷膜10之浸 /包洗爭。浸泡時間可由浸泊漆每闲如 π尥'先淨周期、膜壓差及膜壓差 之變化所決定。浸泡時間較佳Λ ^ ^又佳為母1次1分鐘以上24 小時以下，更佳為每！次1 〇八 人刀在里以上12小時以下的範 圍。 -37- 201231645 於以連續發酸 > " 酵進竹化學品的製造中’在培養初期進 打批式（Batch)±iL羞斗、

或饋加批式（Fed— Batch)培養，在提 尚微生物濃度後，卩马I _ 開始連續發酵（抽出）亦可。或者，在 提尚微生物濃度後 _ _ + ^ ’接種尚濃度的菌體’在培養開始的 同時進行連續發酸 x畔亦可。以連續發酵進行化學品之製 造，可從適當的拄如 t , 守期進行原料培養液的供給及培養物的 抽出。原料培養潘相：、 供、，·。和培養物抽出之開始時期未必需 要相同。又，盾姐 尽料培養液之供給和培養物之抽出可以連 續’亦可間歇。 作成在發酵；^ V· i π ^ ^ 艰枓液中添加菌體增殖所需的營養素且 胞的j續進仃增殖即可。發酵液中的微生物或培養細 :又、准持在發酵液的環境不會使對微生物或培養 細胞之增殖造成' 尤、& 古 α 適*而死滅的比率變高的範圍且維持 ‘同的狀態’在獲得良好效率的生產性方面是較佳的態 樣發酵液中之微生物或培養細胞的濃度，舉一例來說， 、采用疋乳酸菌的一種之乳酸芽孢乳桿菌 (Sp〇r〇iactobaciUus laev〇lacti_)】cM2⑴（π 株）的 d — 乳酸發酵而言’藉由維拄 ·’夺乾燥重量為5g/L以上，可蒋媒 良好的生產效率。 』獲侍 以連續發酵進行化舉σ ^ ^ 口之製造中，可視需要從發醋 槽内抽出微生物或培養細 發酵 或培養細胞濃度過高時， 生物 v，, y ^传合易發生陶瓷膜閉塞，所 透過抽出微生物或培養& & 胞，可回避分離膜之閉塞。 又會有因發酵槽内的微生躲七+ 立莫Λ &，曲 物或培養細胞濃度使化學U 的生產性能變化的情況，透、, 4 * 又仗化予口》 料吐私々Μ至 透過以生產性能為指標而抽出 礒生物或培養細胞，亦可 m 难持生產性能。 -38- 201231645 於以連續發酵進行化學品之製造中’ 一邊使具有發 酵生產能力之新鮮的菌體增殖一邊進行連續培養操作， 若為一邊増殖菌體一邊生成生產物的連續培養法，則發 酵反應槽數量不拘。於以連續發酵進行化學品之製造 中’在培養管理上，連續培養操作通常是在單一的發酵 反應槽進行較佳。基於發酵反應槽的容量小等理由，亦 可使用複數個發酵反應槽。此情況，即便將複數個發酵 反應槽以配管並列或直列連接地進行連續培養亦可獲發 酵生產物之高生產性。 [實施例] (參考例1)單石型膜之製作 製作外控36mm、長度200mm的圓柱狀且於基材的 長邊方向設有37支直徑3mm的圓形貫通孔之以氧化紹 為主成分的擠形物，透過將其在125(^c下進行i小時垆 結而獲得單石型基材。 具次，相對於平 ’呂，以SiCVAhC^為主原料，含有1〇質量％以下的 Zr〇2，以球磨機等混合平均粒徑是“η以下的質量 %玻璃料’而且將作為有機黏接劑之多线録、多糖= 黏接劑相對於全體分別添加〇.5質量％、水為8〇議 t方式添加，製作用以將第1分離機能層製膜之聚液。。 吏5浆液在單石型基材的貫通孔内循環，在膜厚要Ϊ到 量之㈣原料已附著在單石型基材的貫通孔上 一：况仔止循％。之後，從單石型基材内排出漿液，進 …乾無約1〇分鐘。然後’在⑽下進行20小時乾 -39- 201231645 燥後於9 6 0 C下進行1小時燒固，於單石型基材上形 成第1分離機能層。 然後，以於平均粒徑約（^以瓜的3 5質量％氧化鋁， $別添加作為有機黏接劑之〇·5質量％多元酸銨、ι 〇質 量％多元酸黏結劑、及95 f量％水的方式製作用以將第 2分離膜機能層製膜之m用此製膜焚液，在臈厚 要達到3〇μηι的量之成膜原料附著於基體之前，以前述 方，進行製膜，在⑽下進行2G小時乾燥後，於14〇代 進行1小時燒固使第2分離機能層積層而獲得單石 (參考例2)分離膜模組之製作 、 將參考例1所獲得之單石型膜收容於内徑之 =鏽鋼製的模組容器内，於模組容器和單石型膜之間配 設EPDM製的0環而製作分離瞑模組1。 (參考例3)D —乳酸的連續發酵 D ~乳酸的連續發酵係按以下的條件進行。連續發酵 係使用圖1 0的化學品製造裝置2〇〇來進行。 發酵槽容量：2(L) 發酵槽有效容積：1 5(L) 溫度調整：3 7 (°C ) 發酵槽通氣量：氮氣0.2(L/min) 發酵槽攪拌速度：6〇〇(rpm) PH s周整：利用3N Ca(〇H)2調整成 礼酸發酵培養基供給·以發酵槽液量约為〗5乙且 為一定的方式控制添加 發酵液循環裝置的循環液量：2(L/min) -40- 201231645 膜過濾流量控制：利用吸引泵進行流量控制 間歇的過濾處理：過濾處理（9分鐘）〜過濾停止處理 (1分鐘）之周期運轉 膜過渡流束：以在〇.〇l(m/day)以上5(m/day)以下的 範圍、膜間壓差成為500kPa以下般地可變。在膜間壓差 超出範圍並持續上昇的情況，結束連續發酵。 培養基組成係如以下表1所示。 乳酸發酵培養基 成分 量 葡萄糖 io〇g 酵母氮源-無氨基酸(Difco公司） &7g 白氨酸除外的19種標準氨基酸 152mg 白氳酸 7e〇mg 肌醇 152mg :p-氨基苯甲酸 16mg 腺嘌呤 40mg 尿嘧啶 152rrg 水 892g 使用旋乳酸芽孢乳桿菌（S ρ 〇 r ο 1 a c t 〇 b a c i 11 u s laevolacticus)JCM2513(SL株）當作微生物，進行生產 物、即乳酸的濃度之評估時，係使用下列記載所示的 HPLC且在以下的條件下進行。 管柱：Shim-Pack SPR-Η(島津公司製） 移動相：5mM對甲苯磺酸（〇.8mL/min) 反應相：5mM對曱苯磺酸，20mM Bis-Tris、O.lmM、 EDTA»2Na(0.8mL/min)

檢測方法：導電度 管柱溫度：45°C -41- 201231645 此外’乳酸的光學純度之分析係在以下的條件下進 行 管柱：TSK-gel Enantio L1 (東曹公司製） 移動相：1 mM硫酸銅水溶液 流束：1 .〇mL/分鐘 檢測方法：UV 254nm 溫度：3 01： L•乳酸的光學純度由次式⑴所計算出。 光學純度（％ )= l〇〇x(L~ D)/(D+ L)…（i) 又’ D -乳酸的光學純度由次式（丨i)所計算出。 光學純度（％) = l〇〇x(D~ l)/(D + L)…（ii) 在此，L表示L-乳酸的濃度，D表示D_乳酸的濃度。 土。養，首先是藉由試驗管在5mL的乳酸發酵培養基 中振動一夜培養SL株（最前培養）。將所得之培養^接二 於l〇〇mL新鮮的乳酸發酵培養基，於5〇〇mL容量的坂口 燒瓶中在3(TC振動培養24小時（前前培養）。於圖^所 j學品製造裝置的發酵槽1〇〇中置入培養基，將 前刖培養液接種，利用附屬的 ιηη , ^ , 辑妁攪拌裝置103攪拌發酵槽 100進仃發酵槽1〇〇的通氣晋

^ 丸里之調整、溫度調整及pH 调1 在不使循環泵101運轅T _ #養）。义莫— 進行2 4小時培養（前 培别培養完了後隨即使猶 養時的運轉條件之外，再加上… #除了別培 連續供給，一邊進行使連續進仃乳酸發酵培養基的 ϋ那樣的膜透過水量之控‘ _裝置的發酵液量成為 發酵以進行D-乳酸之製造。在：：連續培養’藉連續 連々發酵試驗時的膜透 '42- 201231645 過水量之控制， 培養基供给流量 過發酵液中戶斤i (比較例1 ) 以利用過濾泵109進行的過濾量和發酵 相同的方式作控制。適宜地測定在膜透 生之D ~~乳酸濃度及殘存葡萄糖濃度。 300 〇t為t例1所獲得之單石型膜收容烘箱巾，加熱到 後保持3’〇分^速度為每分鐘15仰°在到達3C .，里，之後，切斷烘箱的電源，使用附屬於烘 相的換軋風扇將、# 八P # '、相内冷卻。切斷烘箱的電源之後，在20 刀逢里後供相的内、田 内/皿成為25.0 C，冷卻時的平均溫度變化 罕馬母分鐘丨1 a。0 JA C。按此順序進行乾熱滅菌的單石型 膜在無法承受急虞彳的溫度變化下產生裂縫。 ，使用此單石型膜以和參考例2同樣的順序製作分離 膜模組°之後’以使滅菌水充滿分離膜模組的二次側， 對刀離膜柄組的—次側輸送滅菌空氣，分離膜模組的一 人側之表壓力成為5〇kPa的方式進行加壓，保持1分鐘， 確認是否會從分離膜模組的二次側產生氣泡。此後，將 此操作稱為氣體漏洩測試，關於在1分鐘以内於分離膜 的二次側有產生氣泡者，其分離膜的氣密性受損（漏 ）’視為氣體漏洩測試不合格。 經實施此分離膜模組之氣體漏洩測試，確認了因單 石型膜之裂缝而造成漏洩。此時的滅菌處理條件彙整記 載於表2。 (比較例2) 將參考例1所記載的單石型膜’以參考例2所記載 的方法設成分離膜模組並連接於圖6所示之滅菌用裝置 -43- 201231645 M模，·且1的一次側的溫度τ 1為2 成 菌用水控制部3中He # ，、，、 5 .〇 c。於滅 刺。丨3中，將滅菌用水以Tw== 態，開始朝分離瞄婼鈿 .〇 C、液相狀

T1-Tw 1下部的一次側連續的供給。I —5·〇(：。之後，以』T1成為每分铲7 (TC的方 邊控制一邊持續供给滅菌用水 溫昇溫。控制忐Λ τ〗吏刀離膜模組的内 制成在Τ1到達100〇c後， 在T1到遠！ ？ ] 〇r α他 峨固用水作加座。 對分離膜r 21。。的狀態維持2°分鐘。之後， 广膜…的—次側，將加壓狀態的滅菌用水以 給久為母….吖的方式一邊控制-邊連續地供 L 7郃分離膜模組丨。控制成在T1成為1〇〇艽以下 ^後’滅菌用水回歸常壓。纟T1成為3rc之後停止滅 圍用水之供給。 斤之後，以和比較例丨同樣的順序實施分離膜模組i 之氣體漏洩測試，確認了因單石型膜之裂縫而造成漏 ’矣此時的滅菌處理條件彙整記載於表2。 (比較例3) 、與比較例2同樣地製作使用單石型膜的分離膜模組 I’連接於圖7所記載的滅菌用裝置2。分離臈模組i的 —次側的溫度T丨為50.(TC。於滅菌用水控制部3中，將 =菌用水以TwHC、氣相狀態，開始朝分離膜模組 /的上部一次側連續的供給。i T1 — Tw ^ = 4〇 〇ec。之 :M」T1成為每分鐘5.5。。的方式一邊控制一邊持續 二给滅菌用水，使分離膜模組的内溫昇溫。控制成在D 達1 〇〇 c後’對滅菌用水作加壓。在Ti到達⑵。。後， 使⑵。C的狀態維持20分鐘。之後，對分離膜模組2的 -44- 201231645 一次側，將加壓狀態的滅菌用水以」T1為每分鐘5.5°C的 方式邊控制一邊進行連續地供給，以冷卻分離膜模組 1控制成在T1成為1〇(rc以下後，滅菌用水回歸常壓。 在T1成為37°C之後停止滅菌用水之供給。 之後，以和比較例1同樣的順序實施分離膜模組1 氣體漏為測试，確認了因單石型膜而造成漏泡。此時 的滅菌處理條件彙整記載於表2。 (實施例1) 與比較例2同樣地製作單石型膜的分離膜模組i , 連接：圖7所記載的滅菌用裝置2B以進行滅菌處理。分 離膜杈組1的一次側的溫度τι為。於滅菌用水控 J P 3中’將滅菌用水以Tw== 、液相狀態，開始 對分離膜模組i的下部—次側連續的供給。丨ti — Tw| =l〇.0〇c 。 之後，UdTl成為每分鐘5 5<>c的方式—邊控制一 ，供給滅菌用水，使分離膜模組！的内溫昇溫。控 成在T1到達戰後，對滅菌用水進行加壓。在T1 到達121°C後’將12l<t的狀態維持20分鐘。之後，對 分離膜模組1的一次側將★阿、& 夺加昼狀態的滅菌用水，以Z T1 成為每分鐘5.5°C的方式一， Λ —邊控制一邊進行連續地供 、·口 ’以冷卻分離膜模組1。 4 徑制成在T1成為100°C以下 後，滅菌用水回歸常壓。在 在T1成為37 c之後停止滅菌 用水之供給。 -45- 201231645 之後’按照參考例3# _ δ己載進行了 〇 —乳酸的連續 發酵。可確認在以此條林 J逑、·只 條件進仃連續發酵的情況 發酵開始能連續發酵4〇() 埂躓 刊υ小時，最大D —乳酸生產速声 為4_l[g/L/hr]。連續發酵的妊罢备鉍 压疋度 知畔的結果彙整記載於表2。 此外，為確認分離膜措纟日v ^ _ 刀雕膜棋組對蒸氣滅菌之耐久性，以 和前述方法同樣地對分離膜模組進行重複滅菌處理。1 結果為，在本實施例所記載的方法中，在單石型膜i發 生裂縫，可重複10次的滅菌處理。 (實施例2) 、與實施例1同樣地製作單石型膜的分離膜模組i， 連接於圖1所記載的裝置之分離滅菌用裝置2以進行滅 菌處理。滅菌處理為，對分離膜模組丨的一次側，以成 為和實施例1同樣的初期溫度τ及溫度變化率」τ的方 式進行控制，將氣相狀態的滅菌用水從分離膜模組丨的 、-人側上部供給而實施分離膜模組的滅菌處理。將氣相 狀態的滅菌用水於1 〇 〇 °C以上的溫度下加壓來使用。此 外，谷許滅菌用水凝結而呈液相狀態者混入於氣相狀態 的滅菌用水。以下，在其他實施例中使用氣相狀態的滅 菌用水之情況’亦同樣地可混入液相狀態的滅菌用水。 之後’按照參考例3之記載進行了 d —乳酸的連續 發酵◊可確認在以此條件進行連續發酵的情況，從連續 發酵開始能連續發酵400小時’最大D —乳酸生產速度 為4.〇[g/L/hr]。連續發酵的結果彙整記載於表2。 與實施例1同樣地確認了分離膜模組對於蒸氣滅菌 的耐久性。其結果為，在本實施例所記載的方法中，在 單石型膜無發生裂縫，可重複1 0次的滅菌處理。 -46- 201231645 (實施例3) 與實施例1同樣地製作單石型膜的分離膜模組i， 將圖10所a己載的裝置之滅菌用裝置2(^連接於分離膜模 組1的下部以進行滅菌處理。分離膜模組丨的_次側的 溫度T1為20.2°C，二次側的溫度T2為20 4t：。於滅菌 用水控制部3中，將滅菌用水以Tw = 3〇 〇<t、液相狀態， 開始朝分離膜模组丨下部的一次侧及二次側連續的^共 給。I Tl- Tw I = 9.6°C , I T2- Tw I = 9.4°C。 之後，以』T1及』T2分別成為每分鐘5 5<t的方式 -邊控制-邊持續供給滅菌用水’使分離膜模組丄的内 了J成在T1、T2任一者到達1〇吖後，對滅菌 :水作加壓。在T1及Τ2到達⑵。C後，將Τ1、Τ 為121 C以上的狀態維持2〇分 1的一 μ日丨《 之後，對分離膜模組 、-人彳及—次侧將加壓狀態的滅菌用水， …為每分鐘5_5t的方式—邊控 ： = 模組4制成在…it: 下之丄==〜心成一 之後，按照參考例3之圮恭、* 發酵。可確認在以此條件進行連續二：二酸的連續 發酵開始能連續發酵4。〇小時，最大：的情:，連續 為（3[g/L/hr]。連續發酵的結 =生產速度 與實施例1同樣地了八％ 。 J祓地確了分離膜模 耐久性。苴妹果A A 4 + 犋衩組對蒸氣滅菌的 石型膜I發生裂缝 所記载的方法中，在單 發生裂縫，可重複10:欠的滅菌處理。 -47- 201231645 (實施例4) 連接所製作單石型膜的分離膜模組^ 的二:二兄載的滅菌用裝^ 2C。對分離膜模組1 的上邛- _人側及一次側’以成為和實施例 Ο® ώ: ·~η ^ τ* . 门樣的寻刀期 栌：的" A狀1 I T的方式’供給既進行溫度及壓力 :: 也之滅菌用水，實施分離膜模組！的滅菌 發酵I確=參考例3之記載進行T D-乳酸的連續 發酵開*能；續：此條件進行連續發酵的情況，從連續 為“「λ: 〇〇小時’最大“乳酸生產速度 ·"' Cg /hr]。連續發酵的結果彙整記載於表2。 耐久：實=上：樣地端認了分離膜模組對蒸氣滅菌的 石，無發生裂縫，可重複10次的滅菌處：。中在早 (貫施例5) 將®與，貫施例1同樣地製作單石型膜的分離膜模組1， ηψ圖 1 1 所并 々§己載的滅菌用裝置2D連接於分離膜模組i的 菌^ /離膜模組1的—次側的溫度T1為lot。於滅 態 。中，將滅菌用水以twsm.ctc、液相狀 二一。朝分離膜模組1下部的一次側連續的供給。I 1 10·0 c。接著，對分離膜模組！的一次側以 -既：貫：例1同樣的溫度變化率」T的方式連續地供 、、口现進4亍把也丨 模組 制的液相狀態之滅菌用水。此外，對分離膜 力、且的:次側利用滅菌用水供給泵8施加i00kPa的壓 使滅菌用水從單石型膜的一次側透過二次 分離膜模組1的滅菌處理。 & -48- 201231645 之後，按照參考例3之記載進行了 D —乳酸的連續 發酵。可確認在以此條件進行連續發酵的情況，從連續 發酵開始能連續發酵4〇〇小時，最大D 一乳酸生產速度 為4.5[g/L/hr]。連續發酵的結果彙整記載於表2。 與實施例1同樣地確認了分離膜模組對蒸氣滅菌的 耐久性。其結果為’在本實施例所記載的方法中，在單 石型膜無發生裂縫，可重複1 〇次的滅菌處理。 (實施例6) 與實施例1同樣地製作單石型膜的分離膜模組丄， 將圖11所記載的滅菌用裝置2D連接於分離膜模組丨的 下部。分離膜模組的一次側的溫度T1為2〇 (rc。於滅菌 用水控制部3中，將滅菌用水以T w = 3 0.01：、液相狀態， 開始朝分離膜模組.下部的一次側連續供給。| τ丨—Tw 0.0 C 接著，對分離膜模組1的一次側，以溫度上 昇率」T1可為每分鐘3.5。〇的方式連續地供給既進行控 制的液相狀態之滅菌用水。此外，對分離膜模組丨的一 次侧利用滅菌用水供給泵8施加1〇〇kPa的壓力，使滅菌 用水從單石型膜的一次側透過二次側，實施分離膜模組 1的滅菌處理。 之後’按照參考例3之記載進行了 D一乳酸的連續 發酵。可㈣在以此條件進行連續發酵的情況，從連續 發酵開始能連續發酵400小時，最大D—乳酸生產速度 為4.3[g/L/hr]。連續發酵的結果彙整記載於表2。 又 與實施例1同樣地’確認了分離膜模崎氣滅菌 ^耐久性。其結果為，以本實施例所記載的方法可進行 1 〇次的重複滅菌處理。 -49- 201231645 (實施例7) 與貫施例1同樣地製作單石型膜的分離膜模組1， 將圖11所記載的滅菌用裝置2D連接於分離膜模組1的 下部。分離膜模組的一次側的溫度T1為20_〇。(：。於滅菌 用水控制部3中，將滅菌用水以tw = 4 5.0 °C、液相狀態， 開始朝分離膜模組1下部的一次側連續的供給。I T1 _ Tw丨=25.0°C。接著，對分離膜模組1的一次側以成為 和實施例1同樣的溫度變化率」T的方式連續地供給既 進行溫度控制的液相狀態之滅菌用水。此外，對分離膜 模組1的一次側利用滅菌用水供給泵8施加1〇〇kPa的壓 力，使滅菌用水從單石型膜的一次側透過二次側，實施 分離膜模組1的滅菌處理。 之後，按照參考例3之記載進行了 D_乳酸的連續 發酵。可確認在以此條件進行連續發酵的情況，從連續 發酵開始能連續發酵400小時，最大D—乳酸生產速度 為3.9[g/L/hr]。連續發酵的結果彙整記載於表2。 與實施例1同樣地，確認了分離膜模組的蒸氣滅® 之耐久性。其結果為，以本實施例所記載的方法可進行 1 0次的重複滅菌處理。 (貫施例8) 與實施例1同樣地製竹罝κ丨 1乍早石型骐的分離膜模組1， 將圖11所記載的滅菌用裝晉、击^ 衣置2D連接於分離膜模組1的 下部。分離膜模組的一次側的，.w择 列的/皿度T1為2〇.(Tc。於滅菌 用水控制部3中，將滅菌用太 。

Ba 用水以Tw=: 25.(TC、液相狀態， 開始朝分離膜模組1下部的一- 的 次側連續供給。| T 1 — '50- 201231645

Tw I = 5.0°C。接著，對分離膜模組1的一次側以成為和 實施例1同樣的溫度變化率J τ的方式連續地供給既進 行溫度控制的液相狀態之滅菌用水。此外，對分離膜模 組1的一次侧利用滅菌用水供給泵8施加1 〇〇kpa的壓 力，使滅菌用水從單石型膜的一次側透過二次側，實施 分離膜模組1的滅菌處理。 之後，按照參考例3之記載進行了 D —乳酸的連續 發酵。可確認在以此條件進行連續發酵的情況，從連續 發酵開始能連續發酵4〇〇小時，最大D —乳酸生產速度 為4.3[g/L/hr]。連續發酵的結果彙整記載於表2。 與實施例1同樣地，確認了分離膜模組的蒸氣滅菌 之耐久性。其結果為，以本實施例所記載的方法可進行 1 〇次的重複滅菌處理。 (實施例9) 興貫施例1同樣地製作單 一必丨「τ〜土狀口刀離犋棋組 1， 分離的蜮菌用裝置2C連接於分離膜模組^ 刀離膜模組1的〜· 為。於滅内的溫度T1'二次側的溫度T2皆 =3〇 or //用水控制部3中，將滅菌用水以Tw J υ，U c、軋相狀能 及二次側連續#心，開始朝分離膜模組上部的一次側 lO.Ot。 I τι - Tw I = I T2- Tw I = 之後，以d τ 1 $ 控制-邊持續供给減：T2每分鐘上昇5.5t的方式-邊 溫。控制成在T1、T2用水，使分離膜模組1的内溫昇 作加壓。在丁】及住—者到達1 00。〇後，對滅菌用水 幻達200.〇Π，停止朝分離膜模 201231645 組1的二次侧供給 二次側地維持5分 二次側供給滅菌用 模組的一次側及二 的方式一邊控制― 控制成在T1及T2 常壓。在T1及T2 給。 滅菌用水，使滅菌用水從/次側透過 鐘。之後，再度開始對分離膜模組的 水，將加壓狀態的滅菌用水對分離膜 次側，以Z1T1及」Τ2為每分鐘5.5°c 邊連續地供給，以冷卻分離膜模組。 成為100°c以下之後，滅菌用水回歸 成為37°C以下之後停止滅菌用水之供 按者 行與實施 用水，使 膜模組1 側排出， 酸的連續 ，從連續 生產速度 2 ° 蒸氣滅菌 法可進行 到·刀雖瞑模組1的一次側供給既進 同樣的溫度、壓力控制的氣相狀態之滅菌 之從單石彤膜的— 膜的一次側透過二次側而實施分離 @滅菌處理°丨烕菌用水由分離膜模、組1的二次 通過滅菌過濾器返送至滅菌用水控制部3。 之後’按照參考例3之記載進行了 D ~~乳 發酵。可確認在以此條件進行連續發酵的情況 發酵開始能連續發酵4〇〇小時，最大D —乳酸 為4.2[g/L/hr]。連續發酵的詰果彙整記栽於表 與實施例1同樣地，確認了分離獏模組的 之耐久性。其結果為，以本實施例所記戴的方 1 〇次的重複滅菌處理。 -52- 201231645 表2 比较讲3 值一次側 4〇j〇 (無法tt行） 1 1 1 1 比較例2 僅一次側 液相 S (無法执行） 1 \ j 1 比較扨1 烘箱 味诹定> 15Λ (無法紈行） 1 1 j 1 适。' » , 滅面水由一俩透通二次側 氣相 ιαο S 穿 i 4370 R ΰ m 埵00 « 液相 ιαο ΙΛ (Π 1 i 4410 8 S S 埵卜· m 液相 25J〇 s 1 尋 1 4B00 3 ΰ 匡 埵to K 液相 10Ό s 1 I 棚 纪 口 S 埵tn K 液杻 § Ϊ! 穿 i 4330 8 厍 适令 K 基 Η II ύ nm 1轴 s S § 馨 4270 荜 m ^ «. 液相 Ώ § 藝 藝 8 3 m 堤n η 僅一次側 気相 10.0 IS § i 4210 B 5 s 埵— w 液相 ΊΟϋ S 1 i 4160 R 2 滅酋用水供耠手法 滅菌水之相狀筠 nr-Twirc] (複數洱定昤為最大扭> K y « 匕《 戤s 6酵時間tM 全投入葡萄糖 [g] 全生産D-AStel 殘存葡萄糙 [£〇 ΙΜΙ® 生 SaS[g/L/hr] [產業上可利用價值] 採用本發明之分離膜模組的滅菌方法，可一邊抑制 具備至少含有陶瓷的分離膜的分離膜模組之破損一邊進 行滅菌處理，可適用於食品或醫藥品之精製步驟等。 又，若採用屬實現該滅菌方法之滅菌處理裝置及適用例 之一的化學品製造用裝置，則能以簡便的操作條件，長 時間穩定地維持高生產性，且能進行可滅菌處理的連續 發酵，可廣泛在發酵工業中，低成本且穩定地生產屬發 酵生產物的化學品。 -53- 201231645 【圖式簡單說明】 圖1係本發明實施形態1的分離膜模組的滅菌用裝 置之概略圖。 圖2係顯示在本發明實施形態1所使用的分離膜模 組之一態樣圖。 圖3係圖2的分離膜模組内之單石型膜的一態樣的 a)斷面圖及b)側面圖。 圖4係有關實施形態1的滅菌處理之流程圖。 圖5係有關本發明實施形態1的變形例1之分離膜 模組的滅菌用裝置之概略圖。 圖6係有關實施形態1的變形例2之滅菌處理的流 程圖。 圖7係有關本發明實施形態2之分離膜模組的滅菌 用裝置之概略圖。 圖8係有關實施形態2的滅菌處理之流程圖。 圖9係有關實施形態2的變形例1之滅菌處理的流 程圖。 圖1 0係有關本發明實施形態2的變形例2之分離膜 模組的滅菌用裝置之概略圖。 圖11係有關本發明實施形態2的變形例3之分離膜 模組的滅菌用裝置之概略圖。 圖1 2係有關本發明實施形態3的化學品製造裝置之 概略圖。 -54- 201231645 【主要元件符號說明】 1 分離膜模組 2、2A、2B、 2C、2D 滅菌用裝置 3 滅菌用水控制部 3a 滅菌用水控制部（一次側） 3b 滅菌用水控制部（二次側） 4 滅菌用水供給管線 4 a 滅菌用水供給管線（一次側） 4b 滅菌用水供給管線（二次側） 5 溫度測定部 5 a 溫度測定部（一次側） 5b 溫度測定部（二次側） 6 閥 6a 閥（一次側） 6b 閥（二次側） 7 滅菌用水排出管線 7a 滅菌用水排出管線（一次側） 7b 滅菌用水排出管線（二次側） 8 滅菌用水供給泵 10 陶瓷膜 11 模組容器 12 0環 13 通液口 13a 原液供給口 /濃縮液排出口 13b 過濾液排出口 /逆洗液供給t -55- 陶瓷基材 貫通孔 分離機能層 集水細缝 集水孔 集水細縫連通孔 發酵槽 循環泵 温度控制裝置 攪拌裝置 pH感測器•控制裝置 準位感測器•控制裝置 壓差感測器 培養基供給泵 中和劑供給泵 過渡泵 過渡閥 逆洗泵 逆洗閥 配管氣體供給控制閥 配管洗滌氣體供給裝置 發酵槽氣體供給裝置 發酵槽壓力調整閥 發酵槽壓力計 化學品製造裝置 -56-

Claims (1)

1. 201231645 七、申請專利範圍： κ-種分離膜模組的滅菌方法，係使用滅菌用水對具備 至^含有陶瓷的分離膜之分離膜模組進行滅菌之分離 膜模組的減菌方法，其特徵為包含··昇溫步驟，對前 述分離膜模組供給前述滅菌用水使前述分離膜模組的 溫度能成為每分鐘上昇不超過6.01的方式，控制要供 給之前述滅菌用水的溫度及壓力，直到前述分離臈模 組昇溫至指定的滅菌溫度為止；及滅菌步驟，在前述 $離膜模組達到指定的滅菌溫度之後，以指定溫度對 刚述分離臈模組進行指定時間的滅菌。 2.如申請專利範圍第i項之分離膜模組的滅菌方法其 中包含、：測定前述分離膜模組的溫度T之溫度測定步 :’及初期溫度控制步驟，控制T及/或Tw使前述滅 又 或為j T—Tw I S30.0t：，在前述初 期溫度控制步驟後，實施前述昇溫步驟。 •士申吻專利ICl圍第1項之分離膜模組的滅菌方法，其 中前述溫度測定步酈 & ,β,〜p 鄉’係測疋屬於被供給處理對象的 原液之側的則㉛分離膜模组的一次側的溫度作為前 述溫度T，前述昇溫步驟及前述滅菌步驟為，對前述分 離膜模組的一次侧供給前述滅菌用水。 4.如申請專利範圍第i項之分離膜模組的滅菌方法，其 中前述溫度測定步驟，係測定前述分離膜模組的一次 側及二次側的溫度當中任一方的溫度T，作為前述溫度 T ’前述昇溫步驟及前述滅菌步驟&，對前述分離膜模 組的一次側及二次側供給前述滅菌用水。 、 -57- 201231645 5 . —種分離膜模組的滅菌方法，係使用滅菌用水對具備 至少含有陶瓷的分離膜之分離膜模組進行滅菌之分離 膜模組的滅菌方法，其特徵為包含：昇溫步驟，以對 前述分離膜模組之被供給處理對象之原液的一次側及 集中有經處理後的過濾液之二次側供給前述滅菌用 水，且前述分離膜模組的一次側及二次側的溫度成為 每分鐘上昇不超過6.0°C的方式，控制所供給之前述滅 菌用水的溫度及壓力，使前述分離膜模組昇溫迄達指 定的滅菌溫度為止；及滅菌步驟，在前述分離膜模組 的一次側及二次側達到指定的滅菌溫度之後，將前述 分離膜模組以指定溫度進行指定時間滅菌。 6. 如申請專利範圍第5項之分離膜模組的滅菌方法，其 中包含：測定前述分離膜模組的一次側的溫度T1及二 次側的溫度T2之溫度測定步驟；及將供給至前述分離 膜模組的一次側之滅菌用水的溫度Tw 1，及供給至前 述分離膜模組的二次側之滅菌用水的溫度Tw2，以成 為 | Tl — Twl| S30.0°C，及 | T2 — Tw2 | S 30.0°C 的 方式，控制T 1及/或T2及/或Tw之初期溫度控制步驟， 在前述初期溫度控制步驟後，實施前述昇溫步驟。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之分離膜模組的 製造方法，其中包含冷卻步驟，係在前述滅菌步驟後， 以前述分離膜模組的溫度成為每分鐘下降不超過 6.0°C的方式，冷卻前述分離膜模組。 -58- 201231645 8.-種滅菌用裝置，係對具備至少含有 八★ 分離膜模組進行滅菌的滅菌用择 、刀維膜之 J 霄_ ，甘 4* >j. 測定前述分離膜模組的溫度之，'w '、、攻為具備： 及 <，现度測定手段. f控制溫度及壓力之氣相或液相的滅菌用水:及生成 則述分離膜模組之滅菌用水控制部，于， 供給於 制部，係以前述分離膜模組的 ：？減菌用水控 〜/皿度成為每公拉 下降不超過6.0t的方式，供給前述滅菌用水昇及 9·-種化學品製造裝置，其特徵為具備： | 陶究的分離膜之分離膜模組；如申請 >、含有 之滅菌用裝置；透迅將路睹塔u 把圍第8項 透過將發酵原料以微生 養，而將該發酵眉社嫩上、A 進仃發酵培 描 原枓變換成含化學品的菸略V 才9，及從前述發酜4 x酵夜之發醏 酵槽將發酵液朝前述分離勝4 酵 之發酵液循環手段。 離骐模組輪送 -59-