TW201210598A - Heterocyclic antiviral compounds - Google Patents
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Description
201210598 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明提供抑制HCV RNA依賴型RAN病毒聚合酶之如 式I之非核苷化合物,及其等特定衍生物。此等化合物可 用於治療RNA依賴型RNA病毒感染。其等可特定地用作c 型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶之抑制劑、HCV複製之抑制 劑及用於治療C型肝炎感染。 【先前技術】 C型肝炎病毒係世界範圍内導致慢性肝疾病之主因。 (Boyer, N.等人,J. Hepatol. 2000 32:98-112)。受 HCV感染 之病患存在發展為肝硬化及後續肝細胞癌之風險及因此 HCV係肝移植之主要指標。 已將HCV歸類為黃病毒(Flaviviridae)科中之一員,該病 毒科包含黃病毒屬(genera flaviviruses)、瘦病毒屬 (pestiviruses)及包括C型肝炎病毒之丙型肝炎病毒屬 (hapaceiviruses)(Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Field Virology,編者:B.N. Fields、 D.M. Knipe 及 P.M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.,Chapter 30, 931-959, 1996)。HCV係一種 含有約9.4 kb之正義單股RNA基因組之包膜病毒。該病毒 基因組係由一高度保守5'未轉譯區(UTR)、編碼含約3011 個胺基酸之多蛋白前驅物之一長開放閱讀框、及一短 3'UTR組成。 HCV之遺傳分析已辨識六個主要基因型,其等DNA序列 157261.doc 201210598 中超過30%分異。已區分出超過30種亞型。在美國,約 70%之受感染個體存在la及lb型感染。lb型係亞洲最為普 遍之亞型。(X. Forns 與 J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh等人,Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63)。不幸地是,1型感染較2或3型基因型更财受治 療(N.N· Zein,Clin. Microbiol· Rev·, 2000 13:223-235)。 病毒結構蛋白包括核鞘核心蛋白(C)及兩包膜糖蛋白e 1 及E2。HCV亦編碼兩蛋白酶-由NS2-NS3區域編碼之辞依 賴型金屬蛋白酶及於NS3區域中編碼之絲胺酸蛋白酶。此 等蛋白酶係為前驅物多蛋白之特定區域裂解為成熟肽所 需。非結構蛋白5(NS5B)之缓基半側含有RNA依賴型RNA 聚合酶。餘下之非結構蛋白NS4A及NS4B之功能及 NS5A(非結構蛋白5之胺基末端半側)之功能仍未知曉。據 信,由HCV RNA基因組編碼之大部份非結構蛋白參與 RNA複製。 目前,僅有為數不多的批准療法可用於治療HCV感染。 用於治療HCV感染及抑制HCV NS5B聚合酶活性之新穎及 現有治療方法回顧於:R· G· Gish,Sem. Liver. Dis.,1999 19:5 ; Di Besceglie, A. M.及 Bacon,B.R.,Scientific American,十月:1999 80-85 ; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253 ; P. Hoffmann 等,Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. 157261.doc 201210598
Patents 2003 13(11):1707-1723 ; Μ.P. Walker等,Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8): 1269-1280 ; S.-L. Tan 等,Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881 ; J. Z. Wu 及 Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA
Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ.-Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。 病毒唑(1-((211,311,48,511)_3,4-二羥基-5-羥甲基-四氫呋 喃-2-基)-1Η-[1,2,4]二 σ坐-3-缓酸酿胺;Virazole®)係一種合 成之非干擾素誘導之廣譜抗病毒核苷類似物。病毒唑具有 對抗數種DNA及RNA病毒(包括黃病毒)之體外活性(Cary L· Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114)。雖然, 在單方療法中,病毒唑將40%病患之血清胺基酸轉移酶之 濃度降低至正常值,然而,其無法降低HCV-RNA之血清 濃度。病毒嗤亦展現大量毒性且已知會導致貧血。偉拉米 定(viramidine)係一種在肝細胞中藉由腺苷脫胺酶轉化為病 毒0坐之病毒0坐前藥(J. Z. Wu,Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9)。 將干擾素(IFN)用於治療慢性肝炎已有近十年之久。ifn 係由免疫細胞對病毒感染之應答而產生之糖蛋白。已識別 出兩不同類型之干擾素:1型包含數個干擾素α及一干擾素 β,2型包含干擾素γ。1型干擾素主要係由受感染細胞產生 及保護附近細胞免受從新感染。IFN抑制許多病毒(包括 157261.doc 201210598 HCV)之病毒複製,及當用作C型肝炎感染之唯一治療時, IFN將血清HCV-RNA抑制至不可檢測濃度。此外,ifn使 血清胺基轉移酶濃度正常化。不幸地是,IFN之作用係暫 時的。終止治療後導致70%復發率及僅10-15%展現正常血 清丙胺酸轉移酶濃度之持續性病毒學應答。(Davis, Luke-Bakaar,先前所述)。 早期IFN療法之一缺點係蛋白自血液快速清除。IFN之聚 乙二醇(PEG)化學衍生獲得具有實質上改良之藥物動力學 性質之蛋白。PEGASYS®係干擾素a-2a與40 kD支化單曱 氧基PEG之共輛物及PEG-INTRON®係干擾素a-2b與12 kD 單曱氧基PEG之共軛物。(B.A_ Luxon等人,Clin. Therap. 2002 24(9):1363-1383 ; A. Kozlowski 及 J. M. Harris,J. Control. Release 2001 72:217-224) o 藉由病毒唑及干擾素之HCV組合療法現時係針對HCV之 最佳療法。組合病毒唑與PEG-IFN(infra)使54-56°/。患有1型 HCV之病患導致持續性病毒應答(SVR)。就2及3型HCV而 言SVR達到80%。(Walker ’先前所述)。不幸地是,組合療 法亦產生副作用,構成臨床難題。抑鬱、流感症狀及皮膚 反應係與皮下IFN-α有關及溶血性貧血係與病毒唑之持續 性治療有關。 已識別大量針對藥物發展用作抗-HCV療法之具潛力分 子目標物,包括,但不限制於,NS2-NS3自體蛋白酶、 NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶及NS5B聚合酶。RNA依賴型 RNA聚合物為複製單股正義RNA基因組所必需。此酶已引 157261.doc 201210598 起藥物化學家之極大關注。 【發明内容】 本發明之化合物及其等醫藥可接受鹽當彼此及與其他生 物活性劑組合使用時,亦可用於治療及預防病毒感染,特 定言之,c型肝炎感染,及活體宿主之疾病,該等生物活 性劑包括,但不限制於,由以下物質組成之群:干擾素、 聚乙二醇化干擾素、病毒。坐、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制 劑、小干擾RN A化合物、反義化合物、核苦酸類似物、核 苷類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑、肝保護劑、抗發炎 劑、抗生素、抗病毒及抗感染化合物。該組合療法亦可包 含與其他藥劑或增強劑(如病毒唑及相關化合物、金剛胺 及相關化合物、諸如(例如)干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ及類似者之各種干擾素,及干擾素之其他形式,如聚乙 二醇化干擾素)同時或接續地提供本發明之化合物。此 外,病毒σ坐與干擾素之組合可與本發明化合物中之至少一 者作為另一組合療法來投與。 目前發展的其他干擾素包括白蛋白融合干擾素-a-2b (Albuferon)、含 DUROS 之 IFN-Ω、LOCTERONtm 及干擾 素-a-2b XL。因此等及其他干擾素進入市場,故預見其等 在與本發明化合物之組合療法中之用途。 HCV聚合酶抑制劑係藥物發現之另一目標物及所發展之 化合物包括 R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH_759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、A-837093 及 A-848837(Abbot)、MK-3281 (Merck) ' GSK949614 及 157261.doc 201210598 GSK625433(Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY 708(ViroBay)。 亦已證實HCV NS3蛋白酶抑制劑可用於治療HCV。於臨 床試驗中之蛋白酶抑制劑包括VX-950(Telaprevir, Vertex)、 SCH503034(Broceprevir, Schering) ' TMC435350 (Tibotec/Medivir) 及ITMN-191(Intermune)。於早期發展階段中之其他蛋白酶 抑制劑包括 MK7009(Merck)、BMS-790052(Bristol Myers Squibb)、VBY-376(Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、 BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。 研究中之用於抗HCV療法之其他目標物包括抑制RNA結 合至NS5b之親環素抑制劑、ί肖〇坐尼特(nitazoxanide)、 Celgosivir(Migenix)、α-葡糖苷酶-1抑制劑、卡斯蛋白酶抑 制劑、類譯受體激動劑及免疫刺激劑諸如日達仙 (Zadaxin(SciClone))。 目前未有C型肝炎病毒(HCV)之預防性治療且僅針對 HCV之當前已批准之療法受到限制。需進行新穎醫藥化合 物之設計及發展。本發明提供如式I之化合物,或其醫藥 可接受鹽,其中R1、R2、R3及X係如下。
X係CH或N。 R1係選自由Rla、Rlb、Rle、尺1(1及1116組成之群: 157261.doc 201210598
其中RS係氫或C!_3烷基及Rla係視需要經鹵素、Ci6烷基、
Cwii烷基、Cw烷氧基、或羥基取代。 R2係(a)芳基、(b)雜芳基或(c)NRaRb,其中該芳基或該 〇 雜芳基係視需要分別獨立經選自由以下物質組成之群之一 至三個取代基取代:羥基、Cle烷氧基、Cw烷基、羥烷 基、鹵素、(CH2)nNRcRd、氰基、烷氧基羰基、胺甲醯基、 N-烷基胺甲醯基、N,N_二烷基胺曱醯基、(CH2)〇_2C〇2H、 sc^NH2、Cw烷基亞磺醢基及c16烷基磺醯基。 R及Rb與其等所連接之氮一起係分別獨立經其中η為〇至 2之(CH2)nNRcRd取代及另視需要經分別獨立選自Ci 6烷基 或鹵素之一或兩個基團取代之環胺。 ϋ 以及…分別獨立係氫、Cw烷基、Cwi代烷基、(:,.6 醯基、o2sr4,其中R4係6烷基、ci 6鹵代烷基、c3 7 環烷基、C3·7環烷基_Ci3烷基、Cw烷氧烷基、 -S02-NReRf 〇 以及以係⑴分別獨立之氫、CM烷基或(CH2)2_6NRgRh, 或(Π)與其等所連接2N_起係(CH2)2X5(CH2)2,其中χ5係 Ο或NRg&Rg係氫、Ci_3烷基、Ci3醯基或Ci_3烷基磺醯 基。 R3係cf3、ch2cf3、c3_5環烷基、鹵素、d 6烷氧基、 157261.doc 201210598
Cu 鹵代烧氧基、cHR4aR4b4 CR4aR4bR4c,其中: ⑴R4a、R4l^R41'分別獨立選自Cl 3烷基、cD3、Cw 烷氧基、Cm氟烷基、Ci_3羥烷基、氰基或羥基;或 (11) R與R41»當在一起時係C24伸烷基及R4e係氫、Gy烷 基、cd3、cK2烷氧基、鹵素、Ci 3羥烷基、氰基或匕^氟 烷基或R 3及R4b與其等所連接之碳一起係3_氧雜丁環基或 四氫呋喃-2-基。 本發明進一步提供如式I之化合物之醫藥可接受鹽。 本發明亦提供一種治療C型肝炎病毒(HCV)病毒感染疾 病之方法,其將治療有效量之如式Z化合物投與至有需求 之病患。該化合物可單獨投與或與其他抗病毒化合物或免 疫調節劑共投與。 本發明亦提供一種抑制細胞中之Hcv複製之方法,其投 與有效抑制HCV之量之如式I化合物。 本發明亦提供一種醫藥組合物,其包含如式I之化合物 及至少一醫藥可接受載劑、稀釋劑或賦形劑。 如本文所使用之術語「一」實體係指彼實體中之一或多 者’例如’一化合物係指一或多種化合物或至少一種化合 物。如此一來,術語「一」、「一或多」及「至少一」可於 本文令交換使用。 術°。 如上文疋義」係指各組最廣定義如發明内容或最 廣義之專利申請範圍所提供。於下文提供之所有其他實施 例中,可存在於各實施例中且未明確定義之取代基維持發 明内容所提供之最廣定義。 Χ 157261.doc -10- 201210598 如本說明書中所使用,不論係於過度語句或於專利” 範圍主體中,術語「包含」視為具有開放式意義。即,該 等術語將視為與語句「具有至少式「 」及包含至少」同義。 當用於製程中#’術語「包含」意指該製程包括至少所引 述步驟,但可包括其他步驟。當用於化合物或組合物中 時,術語「包含」意指該化合物或組合物包含至少所引述 之特徵或組分,但亦可包含其他特徵或組分。
術語「分別獨立」於本文中係用於說明將變量應用於任 -情況而不論具有相同或不同定義之變量存在或不存在同 一化合物内。因此,在R"出現兩次且定義為「分別獨立之 碳或氮」之化合物中,此兩個反”可係碳,此兩個汉”可係 氮’或其中一個R”可係碳及另一個係氮。 當任一變量(例如,Ri、R“、Ar、x、tHet)於詮釋及描 述本發明中所採用或主張之化合物之任意基團或式中出現 多於一次時,其於各次出現時之定義與其在其他各次出現 時之定義無關。且,取代基及/或變量之組合僅在此等化 合物獲得穩定化合物時容許。 在鍵末端處之符號「*」或穿過鍵之Γ------」各係指宫 能基或其他化學基團與其所屬分子之餘下部分之連接點。 因此,例如: 其中 R4=*~<]或 +<]之 MeC(=0)0R4=> MeC(=o)〇—<] ο 引入環系統之鍵(與顯著頂角處連接不同)說明該鍵可連 接至適宜環原子中之任一者。 157261.doc 201210598 如本文所使用之術語「視需要」意指隨後描述之事件或 情況可,但不必’發生及該描述包括此事件或情況發生之 情形及其不發生之情形。例如,「視需要經取代」意指該 視需要經取代基團可含有氫或取代基。 術語「約」於本文中係用於意指大概'在某一區域内、 粗略地或大約。當術語「約」與數值範圍連用時,其藉由 擴展所述數值的上下邊界來修飾彼範圍。一般而言,術語 「約」於本文中係用於以高於及低於所述值之2〇%變化來 修飾數值。 如本文所使用,針對一變量之數值範圍引述意欲表達本 發明可藉由等於彼範圍内任一值之變量來實施。因此,就 本質離散變量而言,該變量可等於數值範圍内之任一整數 值,包括該範圍之端點。類似地,就本質連續變量而言, 該變量可等於該數值範圍之任一實數值,包括該範圍之端 點。例如,描述為具有〇與2之間之值之變量對於本質離散 變量而言可為0、1或2,及對於本質連續變量而言可為 0·0、0·1、0·01、〇.〇〇!、或任何其他實數值。 如式I之化合物展現互變異構性。互變異構化合物可以 兩或更多種可相互轉換物種之方式存在。質子轉移互變異 構體係因共價鍵結氫原子於兩原子間之遷移獲得。互變異 構體一般係平衡存在且分離單獨互變異構體之行為一般產 生化學及物理性質與化合物混合物一致之混合物。平衡位 置係視分子内之化學特徵而定。例如’於許多脂族醛及酮 (如乙醛)中,酮形式占多數,而於酚中,烯醇形式占多 157261.doc 12 201210598 數。常見質子轉移互變異構體包括酮/烯醇(-C(=0)-CH-t; -C(-OH)=CH-)、酸胺 /酸亞胺酸(-C(=0)-NH-^-C(-0H)=N-) 及脒(-C(=NR)-NH-S-C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在 雜芳基及雜環中特別常見及本發明涵蓋化合物之所有互變 異構形式。 如式I之化合物可含有酸或驗中心及適宜鹽可由酸或驗 形成,可形成具有類似抗病毒活性之無毒性鹽。無機酸鹽 之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氯化物、溴化 物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸 氫鹽。有機酸鹽之實例包括乙酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸 鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、樟腦磺 酸鹽、D及L-乳酸鹽、D及L-酒石酸鹽、乙磺酸鹽、曱磺 酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲基硫酸鹽、 硬脂酸鹽、尿甘酸鹽、2-萘磺酸鹽、曱苯磺酸鹽、羥苯醯 苯酸鹽、煙鹼酸鹽、羥乙磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、 檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、蔗糖酸鹽、苯曱酸 鹽、乙磺酸鹽及雙羥萘酸鹽。就適宜鹽而言,參見Berge 等,J· Pharm. Sci·, 1977 66:1-19 及 G. S. ?狂11161〇11111等]'· Med. Chem. 2007 50:6665。 除非另外定義,否則本文使用之技術及科學術語具有熟 習本發明所屬技術者所常見理解之意義。參考熟習本項技 術者已知之各種方法及材料。描述藥理學基本原理之標準 參考文獻包括 Goodman 及 Gilman 之 77ze P/zarmaco/og/ca/ 〇/ ,第 10版,McGraw. Hill Companies 157261.doc -13- 201210598
Inc·,New York (2〇01)。用於製備此等化合物之起始材料 及試劑基本上係自市面供應商(如Aldrich Chemical Co_)購 置’或藉由熟習本項技術者已知之方法依照參考文獻中所 述之製程製備。除非另外說明,否則於以下描述及實例中 參考之材料、試劑及類似者可自市面購置》基本合成製程 已 4田述於論文中 <9rgam.c Wiley & Sons: New York, 1-21 卷;R. C.
LaRock, Comprehensive Organic Transformations, % Ί 版 Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B· Trost 及 I. Fleming (Eds.) 1-9 卷 Pergamon,
Oxford, 1991; Comprehens ive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky及 C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984,1-9 卷;Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky及 C. W. Rees (Eds) Pergamon,Oxford 1996, 1-11 卷’及Wiley & Sons: New York, 1991, 1 -40卷’且係為熟習本項技術者熟知。 於本發明之一實施例中,提供一種如式I之化合物,其 中 Rl、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、r5、Ra、Rb、RC、
Rd、Re、Rf、只8及n係如上文所定義。 於本發明之另一實施例中’提供一種如式I之化合物, 其中R1係視需要經鹵素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cw烷 氧基或羥基取代之Rla,R2係(a)芳基或(b)雜芳基,其中該 芳基或該雜芳基係經(CH2)nNRcRd取代及另視需要分別獨 立經選自由以下取代基組成之群之一至兩個取代基取代: 157261.doc 14· 201210598 氰基、Cw烷氧基羰基、胺基甲醯基、N-烧基胺基甲醯 基、N,N-二烷基胺基甲醯基、(CH2)0.2C〇2H、S02NH2、 Ci_6烧基亞績醯基及(^-6烧基確酿基,η係〇,及R3係CF3、 CH2CF3、CHR4aR4b 或 CR4aR4bR4c,其中⑴ 、R4b 及 R4c
係分別獨立選自C 1-3 烷基或cd3或(ii)只“與尺'组合在一起 時係C2·4伸烷基及R4w$Cl·3烷基、_素、氰基或Cl_2氟烷 基。 〇 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, ^ 其中Rl係視需要經鹵素、CN6烷基、CN3鹵代烷基、Cw烷 氧基或經基取代之Rla,R2係(a)芳基或(b)雜芳基,其中該 芳基或該雜芳基係經(CH2)nNRcRd取代’及另視需要分別 獨立經選自由以下取代基組成之群之一至兩個取代基取 代.氰基、Cw烷氧基羰基、胺基曱醯基、N烧基胺基曱 醯基、N,N-二烧基胺基甲醯基、(CH2)〇_2C〇2H、s〇2NH2、 烧基亞^酿基及Ck烧基續酿基,以系〇,及r3係cf3。 〇 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中X係CH,R1係視需要經鹵素、Ci_6烷基、3鹵代烷 基、Cw烷氧基或羥基取代之Rla,R2係(a)芳基或(b)雜芳 基,其中該芳基或該雜芳基係經(CH2)nNRCRd取代及另視 需要分別獨立經選自由以下取代基組成之群之一至兩個取 代基取代:氰基、Ci·6烷氧基羰基、胺基甲醯基、N-烷基 胺基甲醯基、N’N_ :燒基胺基甲si基、(ch2)g_2co2h、 S〇2NH2、C】·6烷基亞磺醯基及Cw烷基磺醯基,n係〇,及 R3 係 CF3、Ch2CF3、CHR4aR4b 或 CR4aR4bR4c,其中⑴ 157261.doc •15· 201210598 R4a、R4b& R4<:係分別獨立選自Cl_3烷基或CD3或(ii)尺“與 尺41}組合在一起時係C2_4伸烷基及R4e係Cl_3烷基、鹵素、氰 基或Ci-2氟炫基。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中X係N,R1係視需要經鹵素、Cl-6烷基、CU3鹵代烷 基、Cw烷氧基或羥基取代之Rla,R2係⑷芳基或(b)雜芳 基’其中該芳基或該雜芳基係經(CH2)nNRCRd取代及另視 需要分別獨立經選自由以下取代基組成之群之一至兩個取 代基取代:氰基、C】_6烷氧基羰基、胺基曱醯基、N_烷基 胺基甲醯基、Ν,Ν-二烷基胺基甲醯基、(ch2)〇-2C〇2H、 S02NH2、CN6院基亞續醯基及c“6烧基石黃醯基,“系〇,及 R3 係 CF3、CH2CF3、CHR4aR4b 或 CR4aR4bR4c,其中(i) R4a、R4b及R4e係分別獨立選自^ 3烷基或CD]或(Η)尺“與 R4bM合在一起時係C2_4伸烷基及R4Wf、Cl_3烷基、鹵素、氰 基或Ci_2氣烧基。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中R係視需要經鹵素、Ci_6烧基、Cw鹵代烧基、Cm烧 氧基或羥基取代之Rla,R2係經(CH2)nNRcRd取代及另視需 要分別獨立經選自由以下取代基組成之群之一至兩個取代基 取代之苯基:氰基、Cu烷氧基羰基、胺基曱醯基、N-烷基 胺基曱醯基、N,N-二烷基胺基甲醯基、(CH2)〇_2C02H、 S02NH2、(:“烷基亞磺醯基及C"烷基磺醯基,η係0,及 R3係 CR4aR4bR4。,其中 R“、及 r4c係⑽或 CD3。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 157261.doc -16- 201210598 其中X係CH ’ R係視需要經鹵素、Gw烷基、c丨-3鹵代烷 基、Cl6烧氧基或經基取代之Rla,r2係經(c灿nrcr、 代及另視需要分別獨立經選自由以下取代基組成之群之一 i兩個取代基取代之苯基:氰基、Ci 6絲基㈣、胺基 甲基N烷基胺基甲醯基、N,N_二烧基胺基甲酿基、 (cH2)0-2C〇2H、s〇2NH2、Ci 6烧基亞續酿基及心院基績 醯基,n 係 0 ’ 及 R3 係 CR4aR4bR4c,其 t R4a、R4b 及 r4c 係
Me 或 CD3。 〇 於本發明之另-實施例中,提供一種如式!之化合物, 其中X係CH ’ R係視需要經鹵素、Ci 6院基、鹵代烷 基、Cw烷氧基或羥基取代之Rla,R2係經(cH^NRCRd取 代及另視需要分別獨立經選自由以下取代基組成之群之一 至兩個取代基取代之咣啶基:氰基、Ci_6烷氧基羰基、胺 基甲醯基、N-烷基胺基甲醯基、N,N-二烷基胺基甲醯基、 、S02NH2、Cu烷基亞磺醯基及c16烷基磺 〇 醯基,11係 〇,及 R3 係 CR4aR4bR4c,其中 R“、R4b 及 r4c 係 Me 或 CD3。 於本發明另一實施例中,提供一種如式I之化合物,其 中R1係視需要經鹵素、Cl·6烷基、Ci 3鹵代烷基、Ci 6烷氧 基或經基取代之Ria,R2係經(CH2)nNRCRd取代及另視需要 分別獨立經選自由以下取代基組成之群之一至兩個取代基 取代之苯基:氰基、Cw烷氧基羰基、胺基曱醯基、N_烷 基胺基曱醯基、N,N_二烷基胺基曱醯基、(CH2)〇 2C〇2H、 S〇2NH2、CK6炫基亞石黃酸基及Cl_6烧基績醯基,η係〇,及 157261.doc 17 201210598 R3係CR4aR4bR4c,其中R4a與R4b 一起係c2伸烷基及R4c係 Ci-3烷基、氰基或(^_2氟烷基。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式J之化合物, 其中R1係視需要經鹵素、CN6烷基、Cw鹵代烷基、Cw烷 氧基或羥基取代之Rla,R2係NRaRb及R3係cf3、CH2CF3、 CHR4aR4b 或 CR4aR4bR4C,其中⑴ R4a、r4i ^係分別獨 立選自Cw烷基或CD3或(ii) ^43與尺4«>組合在一起時係c2_4 伸烧基及烷基、鹵素、氰基或Cl_2氟烷基。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中R1係視需要經鹵素、Cl_6烷基、Ci 3鹵代烷基、6烷 氧基或羥基取代之Rla,R2係NRaRb及R3係CF3或 CR4aR4bR4c,其中、R4b及R4e係分別獨立選自a 3烷基 或 CD3 〇 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中R1係視需要經鹵素、Cw烷基、Ci 3鹵代烷基、Ci 6烷 氧基或羥基取代之Rla,R2係N1_吡咯啶_3_基甲基_甲烷磺 酿胺及R3係CF3或CR4aR4bR4c,其中R4a、R4b及r4c係分別 獨立選自Ci.3烧基或CD3。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式j之化合物, 其中R係視需要經鹵素、Cm烷基、Ci3鹵代烷基、Ci6烷 氧基或羥基取代之Rla,比咯啶_3_基曱基_曱 烧磺醯胺及R3係CF3或CR4aR4bR4c,其中R4a、R4b及r4c係 分別獨立選自(:!_3烷基或CD3。 於本發明之又另一實施例中,提供一種如式1之化合 157261.doc -18- 201210598 物’其中R1係視需要經鹵素、Cl-6烷基、Cl_3函代烷基、 Cl-6烷氧基或羥基取代之Rla,吡咯啶_3_基甲 基-曱烷磺醯胺及R3係CF3或CR4aR4bR“,其中R“、R4b及 R4e係分別獨立選自Cu烷基。 於本發明之另一實施例中’提供一種如式I之化合物, 其中R1係Rld,R2係⑷芳基或(b)雜芳基,其中該芳基或該 雜^基係經(CH2)nNRcRd取代及另視需要分別獨立經選自 0 由以下取代基組成之群之一至兩個取代基取代:氰基、
Ci_6烧氧基羰基、胺基甲醯基、N-烧基胺基甲醯基、n,n-二烧基胺基甲醯基、(CH2)0_2CO2H、S02NH2、Cu烷基亞 續醢基及Cu烧基續酿基,η係ο,及r3係cf3、ch2cf3、 CHR4aR4b或CrH4c,其中⑴R4a、R4b及r4c係分別獨 立選自Cu烧基或CD3或(ii)只“與R4b組合在一起時係c2_4 伸烧基及烷基、鹵素 '氰基或氟烷基。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 〇 其中R^、Rld,R2係⑷芳基或(b)雜芳基,其中該芳基或該 雜芳基係經(CH2)nNRcRd取代及另視需要分別獨立經選自 由以下取代基組成之群之一至兩個取代基取代:氰基、 Cu烷氧基羰基、胺基甲醯基、N_烷基胺基甲醯基、N,N_ • 二烧基胺基曱醯基、(CH2)0.2CO2H、S02NH2、Cw烷基亞 磺醯基及Cw烷基磺醯基,η係Ο,及R3係CF3。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中R1係Rld,R2係經(CH2)nNRcRd取代及另視需要分別獨 立經選自由以下取代基組成之群之一至兩個取代基取代之 157261.doc •19· 201210598 苯基:氰基、Cw烷氧基羰基、胺基甲醯基、N-烷基胺基 甲醯基、Ν,Ν-二烷基胺基甲醯基、(CH2)〇.2C02H、 S02NH2、C卜6烧基亞石黃醯基及CN6炫基績醯基,n係〇,及 R3係 CR4aR4bR4c,其中 R4a、只〇及只〇係 Me4 CD3。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中R1係Rld,R2係經(CH2)nNRcRd取代及另視需要分別獨 立經選自由以下取代基組成之群之一至兩個取代基取代之 笨基:氰基、C!_6烧氧基羰基、胺基甲醯基、N-烷基胺基 甲醯基、N,N-二烷基胺基甲醯基、(CH2)()_2C〇2h、 S〇2NH2、Cj.6烧基亞石夤醯基及。】-6烧基石黃醯基,,及 R3係 CR4aR4bR4c,其中以、r“及 r4c係 m_cD3。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中R1係2,4-二側氧基-四氫-嘧咬-丨_基,R2係經 代及另視需要分別獨立經選自由以下取代 基組成之群之一至兩個取代基取代之吡啶基:氰基、Ci 6 烧氧基羰基、胺基曱醯基、N-烷基胺基甲醯基、N,N_二烷 基胺基曱醢基、(ch2)〇-2co2h、so2nh2、Cl_6烷基亞磺醯 基及Cw烧基績醯基,n係〇,及R3係CR4aR4bR4c,其中 R4a、R4b&R4lMe 或 CD3。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式j之化合物, 其中R1係Rld,R2係經(CH^NW取代及另視需要分別獨 立經選自由以下取代基組成之群之一至兩個取代基取代之 苯基.氰基、Cm烧氧基羰基、胺基甲醯基、…烷基胺基 曱醯基、N,N-二烷基胺基甲醯基、(CH2)q wo# ' I5726I.doc -20- 201210598 S〇2NH2、Cw烷基亞磺醯基及。“烷基磺醯基,η係0,及 R3係CR4aR4bR4c,其中R“與R4b 一起係c2伸烷基及R4c係 Cw烷基、氰基或。!.2氟烷基。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中 R1 係 Rld ’ R2係 NRaRb及 R3係 CF3、CH2CF3、CHR4aR4b 或CR4aR4bR4c,其中⑴R“、R4b及r4c係分別獨立選自Cl3 烷基或CD3或(ii)尺4»與1^|>組合在一起時係c2 4伸烷基及r4c ◎ 係Cl-3烧基、鹵素、氰基或<^-2氟烷基。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式j之化合物, 其中 R1 係 Rld,R2係 NRaRb及 R3係 CF3 或 CR4aR4bR4c,其中 R4a、R4b及R4e係分別獨立選自Cw烷基或cd3。 於本發明之另一實施例中’提供一種如式I之化合物, 其中R係Rld、Cl-6院氧基或羥基,R2係Ν1-»比洛唆-3-基曱 基-甲烷磺醯胺及R3係CF34CR4aR4bR4c ,其中R“、R4b及 R4c係分別獨立選自Cl-3烷基或cd3。 Ο 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中R係R d,尺2係N_(s)_i_吡咯啶_3_基甲基-甲烷磺醯胺 及R係CF3或CR4aR4bR4c,其中R4a、R4b及r4c係分別獨立 選自烧基或CD3。 於本發明之又另一實施例中,提供一種如式I之化合 物八中R係R ,R2係N-(S)-l-°比咯啶_3_基甲基_甲烧石黃 醯胺及R3係CF3或CR4aR4bR4c,其中R4a、R4b及r4c係分別 獨立選自Cw烷基。 :本毛月之另一實施例中,提供一種如式^之化合物, 157261.doc •21 201210598 其中R1係Rld ’ R5係氫或甲基,R2係經(CH2)nNRcRd取代及 另視需要分別獨立經選自由以下取代基組成之群之一至兩 個取代基取代之苯基:氰基、C1_6烷氧基羰基、胺基甲醯 基、N-烷基胺基曱醯基、N,N_二烧基胺基甲醯基、 (CH2)G_2C02H、S02NH2、Cu烷基亞磺醯基及Cu烷基磺 醯基,u係0,及R3係CR4aR4bR4c,其中、R#及R4c係
Me 或 CD3。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中R1係Rlc,R5係氫或曱基,係經(CH2)nNRCRd取代及 另視需要分別獨立經選自由以下取代基組成之群之一至兩 個取代基取代之苯基:氰基、Cw烷氧基羰基、胺基曱醯 基、N-烧基胺基曱醯基、n,N-二烧基胺基曱醯基、 (CH2)Q-2C02H、S02NH2、Cw烷基亞磺醯基及Cu烷基磺 醯基,η係0,及R3係CR4aR4bR4c,其中R4a、只4|>及尺心係
Me 或 CD3。 於本發明之另一實施例中,提供一種如式I之化合物, 其中R1係Rle,R5係氫或甲基,R2係經(CH2)nNRcRd取代及 另視需要分別獨立經選自由以下取代基組成之群之一至兩 個取代基取代之苯基:氰基、Cw烷氧基羰基、胺基甲醯 基、N-烷基胺基甲醯基、n,N-二烷基胺基曱醯基、 (CH2)G.2C02H、S02NH2、Cw烷基亞磺醯基及Cm烷基磺 醯基’ η係0,及R3係CR4aR4bR4c,其中R4a、只化及只心係 Me 或 CD3。 於本發明之另一實施例中,提供一種選自表1之化合 157261 .doc -22- 201210598 物 本'發'明夕 一貫施例中,提供一種治療有需求病患之 HCV感染之方法,甘—a 再包含投與治療有效量之如式I化合 物其中 R 、R2、r3 R4 R4a R b R4e y y R、RC、Rd、Re、Rf、Rg及II係如上文定義。 於本發明之另_眚 貰施例中,提供一種治療有需求病患之 HCV感染之方法,人 〃包含共投與治療有效量之如式I化合 物,其中R1、3 〇 R R、R4、R4a、R4b、R4c、R5、Ra、 Rb、RC、Rd e f 、u、以及n係如上文定義;及至少一免 疫系統調節劑及/ $ 5 /|λ 次·^至;一抑制HCV複製之抗病毒劑。 於本發明之另—眘& 丄 貫知例中,提供一種治療有需求病患之 由HCV導致的疾病 、届之方法,其包含共投與治療有效量之如 式I化合物,复φ·ρ1 2 - 』 、〒 R、R、R3、R4、R4a、R4b、r4c Ra Rb ' RC ' Rd N 〇 e 〇 f 入 、R、只8及n係如上文定義;及選自干擾 素,1白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子之至少-免疫 系統調節劑。 實施例中,提供一種治療有需求病患之 其包含共投與治療有效量之式j化合 、R3、R4、R4a、R4b、r4c Ra Rb Rg及n係如上文定義;及干擾素或化學 於本發明之另. HCV感染之方法 物,其中R1、R RC、Rd、R、Rf 衍生干擾素。 於本發明之另. HCV感染之方法 物,其中Rl、R: 貫施例中,提供一種治療有需求病患之 ,其包含共投與治療有效量之式j化合
R3 ' R4 ' R 4a
R 4b R4c、RS、Ra 157261.doc 23- 201210598 R 、Re、Rd、„係如上文定義;及選自由 HCV蛋白酶抑制劑、另一 hcv聚合酶抑制劑、HCV解螺旋 酶抑制劑、HCV引發酶抑制劑及HCV融合抑制劑組成之群 之另一抗病毒化合物。 於本發明之另一實施例中,提供一種抑制細胞中之病毒 複製之方法,其遞送與至少一醫藥可接受載劑、稀釋劑或 賦形劑混合之治療有效量之式I化合物,其中Rl、R2、 R3、R4、R4a、R4b、r4c、r5、Ra Rb RC Rd
Rf、Rg& n係如上文定義。 於本發明之另一實施例中,提供一種組合物,其包含如 式 I之化合物’其中 Ri、、R3、r4、R4a、R4b、r4c、
Rsm、Rd、Re、mn係如上文定義;與 至少一醫藥可接受載劑、稀釋劑或賦形劑。 如本文所使用且不進一步限制呈單獨或與其他基團組合 之形式之術語「烷基」表示含有丨至10個碳原子之非支化 或支化鏈之飽和單價烴殘基。如本文所使用之「C]_6烷 基」係指包含1至6個碳原子之烷基。烷基之實例包括但 不限制於,低碳數烷基,包括甲基、乙基、丙基、異丙 基正丁基、異丁基、第三丁基、新戊基、己基及辛基。 任碳氫鍵可在脫離本發明範圍下由碳氘鍵替代。 本文所描述之定義可附加以形成化學相關組合,如「雜 烷基芳基」、「_代烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環基」、「烷 基裁基」、「烧氧基烧基」及類似者。當術語「院基」用作 另一術語後之詞尾時’如在「苯総基」《「經基烧 157261.doc •24- 201210598 中,此意指如上所述之烧基,經選自其他具體命名基團之 一至兩個取代基取代。因此’例如,「苯基烷基」係指具 有至兩個苯基取代基之烧基,及因此包括苄基、苯基乙 基及聯苯基。「烷基胺基烷基」係具有一至兩個烷基胺基 取代基之烷基。「羥基烷基」包括2_羥基乙基、2_羥基丙 基、1-(羥基曱基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基' 2,3_二羥基 丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基等。因此,如本文所使 ❹ 用,術語「羥基烷基」係用於定義如下定義之雜烷基子 集。術語(芳)烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語 (雜)芳基係指芳基或雜芳基。 除非另外說明’否則如本文所使用之術語「伸烧基」表 示1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基(例如,((:112)11)或2 至10個碳原子之支鏈飽和二價烴基(例如,_CHMe_ 或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。C〇_4伸烧基係指包含1至4個碳原子 之直鏈或支鏈飽和二價烴基’或於Cq之情況中,不考慮伸 Q 烷基。除亞曱基之情況外’伸烷基之開放價鍵不連接至相 同原子。伸烷基之實例包括,但不限制於,亞甲基、伸乙 基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二曱基-伸乙基、伸丁 基、2-乙基伸丁基。 如本文所使用之術語「烷氧基」意指-〇-烷基,其中燒 基係如上所定義,如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基,包括其等異構體。如本文所使用之「低碳數烷氧基」 表不具有如上定義之「低碳數烧基」之烧氧基。如本文所 157261.doc -25- 201210598 使用之「Cl-ίο烧氧基」係指其中炫•基係Ci_i〇之-〇-烧基。 如本文所使用之術語「_代烧基」表示其中1、2、3或 更多個氫原子經函素取代之如上定義之非支鏈或支鍵垸 基。實例為1-氟曱基、1-氯甲基、1-溴曱基、1-碘曱基、 二氟甲基、三氟曱基、三氣甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、 2-氟乙基、2-氣乙基、2-溴乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基 或2,2,2 -二氟乙基。如本文所使用之術語「氟烧基」係指 其中之鹵素係氟之函代烷基部分。 如本文所使用之術語「醯基」表示如式-C(==0)R之基 團,其中R係氫或如上定義之低碳數烧基。如本文所使用 之術語「烷基羰基」表示如式C(==0)R之基團,其中R係如 上定義之烧基。術語C1 _ 6酿基係指含有1至6個碳原子 之-C(=0)R。C!醯基係其中R=H之曱醯基及C6醯基係指當 烷基鏈係非支化型之己醯基。如本文所使用之術語「芳基 羰基」或「芳醯基」意指其中R係芳基之式C(=〇)R之基 團;如本文所使用之術語「苯甲醯基」意指其中R為苯基 之「芳基Μ基」或「芳酿基」。 如本文所使用之術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」 表示如式-S( = 0)2R之基團’其中R分別為烷基或芳基,且 該烧基及芳基係如本文所定義。如本文所使用之術語C! _3 烧基續酿基酿胺基係指RS〇2NH-,其中R係如本文所定義 之C!_3烷基。術語Cu鹵代烷基績醯基、C3-7環烷基磺醯 基、C3_7環烷基-Cw烷基-磺醯基或Cm烷氧基-Cw烷基磺 醯基係指化合物S( = 0)2R ’其中R分別係Cw鹵代烷基、 157261.doc -26· 201210598 C3.7環烧基、C3_7環烧基-Cl」院基及C!·6烧氧基6烧基。 如本文所使用之術語「烧基續醯基醯胺基」及「芳基績 醯基醯胺基」表示如式-NR'S(=0)2R之基團,其中r分別係 烧基或芳基,R'係氫或CN3烧基,及烧基與芳基係如本文 所定義。術語「磺醯基胺基」可用作詞頭而「續驢基酿 • 胺」係相應之詞尾。 如本文所使用之術语「壞烧基」表示含有3至8個碳原子 〇 之餘和碳環’即’環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基或環辛基。如本文所使用之「CP環烷基」係指碳環 中包含3至7個碳原子之環烷基。 如本文所使用之術#「環炫基烧基」係指基團, 其tR·係如本文所定義之環烷基,及R"係如本文所定義之 伸烧基’理解為環烷基烷基部分之連接點係於該伸烷基 上。環烷基烷基之實例包括,但不限制於,環丙基甲基、 環己基曱基、環戊基乙基。C:3.7環烷基-Cw烷基係指其中 〇 R'係C3·7環烷基及R”係如上定義之Cw伸烷基之基團R,R"。 如本文所使用之術語「鹵素」或「鹵代」意指氟、氣、 溴或蛾。 如本文所使用之術語「羥基烷基」及「烷氧基烷基」表 示如本文所定義其中不同碳原子上之一至三個氫原子分別 由羥基或烷氧基替代之烷基。Ci3烷氧基_Ci6烷基部分係 指其中1至3個氫原子由Cl·3烷氧基替代且烷氧基之連接點 係氧原子之C N6烷基取代基。 如本文所使用之術語「烷氧基羰基」及「芳氧基羰基 157261.doc -27· 201210598 表示如式-c(=o)〇R之基團,其中尺分別係烷基或芳基且烷 基與芳基係如本文所定義。 如本文所使用之術語「氰基」係指藉由三鍵連接至氮原 子之碳’即’ 。如本文所使用之術語「硝基」係 指-N〇2基團。如本文所使用之術語「羧基」係指_c〇2H基 團。 術語氧代係指雙鍵結氧(=〇),即,幾基。 如本文所使用之術語「醯基」表示如式_c(=〇)R之基 團,其中R係氫或如本文所定義之低碳數烷基。如本文所 使用之術§吾「烷基羰基」表示如式c(=〇)R之基團,其中r 係如上定義之垸基。術語Gw醯基係指含有丨至6個碳原子 之-C(=0)R。(^醯基係其中R=H之甲醯基及Q醯基係指烷 基係非支化型之已醯基。如本文所使用之術語「芳基羰 基」或「芳酿基」意指如式C( = 〇)r之基團,其中r係芳 基;如本文所使用之術語「苯甲醯基」係其中R係苯基之 「芳基徵基」或「芳醯基」。 如本文所使用無額外定義或限制之術語「雜芳基」係指 「°比唆基」、「吼嗪基」及「噠嗪基」環。術語「吡啶」 (「°比咬基」)係指具有一個氮原子之六員雜芳環。術語 哺疋」(°街咬基」)、「η比嗪」(「。比嗓基」)及「噠♦」 (「°連°秦基」)係指兩個氮原子分別以1,3、1,4及1,2關係分 佈之六員非稠合雜芳環。各自基團名稱係於括號中。 如本文所使用之術語「胺磺醯基」係指基團-S(0)2NH2。 如本文所使用之術語「N-烷基胺磺醯基」及「Ν,Ν-二烷基 157261.doc -28- 201210598 胺磺酿基」係指基團_S(〇)2NR,R",其中R'及R”係氫及低碳 數烧基’及R'及R"分別獨立係低碳數烷基。N_烷基胺磺醯 基取代基之實例包括’但不限制於,曱基胺基磺醯基、異 丙基胺基磺醯基。Ν,Ν-二烷基胺磺醯基取代基之實例包 括’但不限制於,二甲基胺基磺醯基、異丙基-甲基胺基 續醯基。 如本文所使用之術語「胺曱醯基」意指基團_c〇nh2。 0 詞頭「N-烧基胺曱醯基」及rN,N_二烷基胺曱醯基」分別 意指基團CONHR·或CONR'R”,其中R,及R”分別係如本文 所定義之烷基。詞頭N-芳基胺甲醯基表示基團CONHR', 其中R'係如本文所定義之芳基。 如本文所使用之術語「烷基亞磺醯基」及「芳基亞磺醯 基」表示如式-S(=0)R之基團,其中r分別係烷基或芳基及 烷基與芳基係如本文所定義。 如本文所使用之術語「烷基磺醯基」及r芳基磺醯基」 Q 表示如式-S(=0)2R之基團’其中R分別係烷基或芳基及烷 基與芳基係如本文所定義。 除非另外說明’否則如本文所使用之術語「苄基」係指 C^HsCH2基團’其中苯基環可視需要經選自以下取代基之 一或多個’較佳一或三個取代基取代:羥基、硫基、氰 基、烷基、烷氧基、低碳數鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵 素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷 基胺基、二炫基胺基、胺基烧基、烧基胺基炫基、及二烷 基胺基烧基、炫•基續醯基、芳基亞續gf基、烧基胺基項酸 157261.doc -29- 201210598 基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺 基、胺甲醯基、烷基胺曱醯基及二烷基胺曱醯基、芳基胺 甲醯基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基。 如本文所使用無額外定義或限制之術語「雜芳基」係指 「吡啶基」、「吡嗪基」及「噠嗪基」環。術語「吡啶」 (「吼啶基」)係指具有一個氮原子之六員雜芳環。術語 「嘧啶」(「嘧啶基」)、「吡嗪」(「吡嗪基」)及「噠嗪」 (「噠嗪基」)係指兩個氮原子分別以^、丨,4及U2關係分 佈之六員非稠合雜芳環。各自基團名稱係於括號中。 術語「氧雜環丁烷」(「氧雜環丁烷基」)、「四氫呋 南」(四虱咳喃基)及Γ四氫派π南」(四氫旅喃基)分別係指 各含有一個氧原子之四、五及六員非稠合雜環。 如本文所使用之術語Γ芳基」係指苯基。 術浯「%胺」表示如上定義含有3至6個碳原子且其中至 少-個碳原子經選自由Ν、〇或8組成之群之雜原子替代之 Γ:二例*,,,、硫嗎琳、二氧硫嗎 各疋、吡唑啉、咪唑啉、氮雜環丁烷,宜 選:r下取代基組成之群之,個::基 〇素、羥基、苯基、低碳數烷基、低 碳原子上之厌數烷虱基或 之2-虱原子均由側氧基(=〇)替代。 時,—氮;fw、目+ 田衣月女係哌嗪 虱原子可視需要經Cw烷基' Cl_6醯基、c化甘 酿基取代。 1 · 6纟元基石黃 "" ’4 一 側氧基 _1,2,3,4_ 四氫- 時)、(ih 9 /1 _ 基(备 R5係 Η Α4-二側氧基_3,4_ 二氫 _2Η_ *疋卜基’(山)2,4-157261.doc -30- 201210598 二側氧基-1,2,3,4-四氳-2H-嘧啶-i_基或(iv) 3-甲基-5-側氧 基-I,5-二氫-[1,2,4]三唑-4-基係指以下基團:
3-側氧基-3,4-二氫-吡嗪基,(π) 3-側氧基-2,3-二氫-噠嗪-4-基,(iii) 2-側氧基-1,2-二氫-嘧啶-4-酮-5-基,(iv) 2-側氧基-1,2-二II - °比°定-3 -基,(v) 6-側氧基-1,6-二氫-[1,2,4]三嗪-5_基及^〇。 常用縮寫包括:乙醢基(Ac)、水性(aq.)、大氣(Atm)、 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,Γ-聯萘基(BINAP)、第三丁氧基羰 基(Boc)、焦碳酸二第三丁基酯或boc酐(BOC20)、苄基 (Bn)、丁基(Bu)、化學摘要註冊號(CASRN)、苄基氧基羰 基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,5_二氮雜雙環[4.3.0] 壬-5-烯(DBN)、l,8-二氮雜雙環[5.4·0]十一-7-烯(DBU)、 Ν,Ν·-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二 氯曱烷(DCM)、偶氮二曱酸二乙酯(DEAD),偶氮二甲酸二 異丙酯(DIAD)、氫化二異丁基鋁(DIB AL或DIB AL-H)、二 異丙基乙基胺(DIPEA)、Ν,Ν-二曱基乙醯胺(DMA)、4-Ν,Ν-二曱基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二曱基甲醯胺 (DMF)、二甲亞砜(DMSO)、1-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基 碳化二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯 157261.doc -31- 201210598 (EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯 (EEDQ)、二乙基醚(Et20)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)->1^',:^'-六氟磷酸四甲基脲鏽出八丁1;)、乙酸(110八(:)、1-N-羥基苯并三唑(HOBt)、高壓液體層析(HPLC)、異丙醇 (IPA)、甲醇(MeOH)、溶點(mp)、MeS02-(甲石黃醯基或 Ms)、曱基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過苯甲酸(MCPB A)、 質譜(ms)、曱基第三丁基醚(MTBE)、N-甲基嗎啉 (NMM)、N-甲基。比咯啶酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、 異丙基(i-Pr)、碎/平方英寸(psi)、°比σ定(pyr)、室溫(rt或 RT)、satd.(飽和)、第三丁基二甲基曱矽烷基或t-BuMe2Si (TBDMS)、三乙基胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸根或 CF3S02-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、〇-苯并三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四氟硼酸四曱基脲鑌(TBTU)、薄層層析(TLC)、 四氫呋喃(THF)、四曱基乙二胺(TMEDA)、三甲基曱矽烷 基或Me3Si(TMS)、對甲苯磺酸單水合物(TsOH或pTsOH)、 4-Me-C6H4S02-或甲苯磺醯基(Ts)、N-尿烷-N-羧酸酐 (UNCA)。包含詞頭正(η-)、異(i-)、第二(sec-)、第三(tert-) 及neo-之習知命名法當與烷基部分連用時具有其等習用意 義。(J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。 本發明所涵蓋且於本發明範圍内之典型化合物之實例提 供於下表中。以下此等實例及製備係用於使熟習本項技術 者更清晰地理解及實施本發明。其等不應視為限制本發明 之範圍,而僅視為說明及代表本發明。 157261.doc -32- 201210598 基本上,本申請案所用之命名法係基於autonomtm v.4.0,一種用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein Institute電腦化系統。若所描述結構與彼結構之指定名稱 之間存在差異,則以所描述結構爲準。此外,若結構或結 構部分之立體化學結構未以(例如)粗線或虛線說明,則該 結構或結構部分係視為涵蓋其所有立體異構體。 【實施方式】
表I Cpd. No. 結構 IC50 (μηιοί)1 MP MS 1-1 CMe3 0.0006 478 1-2 OMe CMe3 0.0004 492 1-3 OMe CMe3 0.0002 275.0- 278.0 495 1. HCV聚合酶試驗(實例7) 157261.doc -33- 201210598 本發明之化合物可藉由如下所示及描述之說明性合成反 應圖中所述之各種方法製造。用於製備此等化合物之起始 材料及試劑基本上係自市面供應商購置,如Aldrich Chemical Co.,或係藉由熟習本項技術者已知之方法依照 文獻中所述之製程製備,如尸/eser cmd F/eser’s /br ; Wiley & Sons: New York,第 1-21 ^ ; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations 5 第二版 Wiley-VCH, New York 1999 ; Comprehensive Orgawic B· Trost 及 I. Fleming (Eds.)第 1-9 卷
Pergamon, Oxford, 1991 ; Comprehensive Heterocyclic A. R. Katritzky及 C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984,第 1-9 卷;Compre/zenhve 7/eieroc_yc//c //,A. R. Katritzky及 C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996,第 1-11卷;及 Orgamc Wiley &
Sons: New York, 1991 5 第 1-40卷。 以下合成反應圖僅說明一些可用於合成本發明化合物之 方法,且對於此等合成反應圖之各種修改可由熟習本項技 術者參照本申請案中所含内容來進行及推薦。 若需要,可利用習知技術單離及純化合成反應圖之起始 材料及中間產物,包括,但不限制於,過濾、蒸餾、結 晶、層析及類似者。此等材料可利用習知方式特徵化,包 括物理常數及光譜資料。 除非另外說明,否則本文所描述之反應較佳係於惰性氛 圍、大氣壓、約-78°C至約150°C,更佳約〇°C至約125°C, 157261.doc -34- 201210598 及最佳且習慣上於約室溫(或周溫),或,約20°C的反應溫 度下進行。 以下反應圖中之一些化合物描述為具有廣義取代基;然 而,熟習本項技術者將瞭解,R基團之屬性可變化以提供 本發明所涵蓋之各種化合物。此外,反應條件係示例性給 出且熟知其他條件。以下實例中之反應順序無意限制專利 申請範圍中所述之本發明範圍。
反應圖A
步驟1 步驟3 20a: R = H j-22a: R' = Br 20b: R = C(=Q)CMe3 «~~^22b: R,= Ar
CMe3
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本發明範圍内之喧α坐琳衍生物係由7-溴-4-經基-2-第三 丁基喹唑啉(22a)製備。藉由使5-溴-胺基苯曱醯亞胺乙醯 化製備的20b環化來製備22a。藉由利用鈴木(Suzuki)協定 進行4-曱磺醯胺基-苯基二羥硼酸及22a之鈀催化偶合,引 入4-甲磺胺取代基。 157261.doc -35- 201210598 鈴木反應係二羥硼酸(R-B(OH)2)(其中R係芳基或乙稀基) 與芳基或乙烯鹵或三氟甲磺酸根(R’Y,其中芳基或乙 烯基;Y=鹵基或OSOsCF3)之鈀催化偶合以得到化合物 R-R’。典型觸媒包括 Pd(PPh3)3、Pd(〇Ac)j pdcl2(dppf)。 藉由PdClJdppf),可將第一烷基硼烷化合物偶合至芳基戍 乙烯基鹵或三氟甲磺酸根而不發生β_消除。已識別出高活 性觸媒(參見’例如,J. P. Wolfe 等,J. Am. chem. SQe 1999 121(41): 9550-9561 及 A· F. Littke 等,J. Am. Chem
Soc. 2000 122(17):4020-4028)。該反應可於不同有機溶劑 中(包括甲苯、THF、二氧雜環己烷、丨,2•二氯乙烧、 DMF、PhMe、MeOH、DMSO及乙腈)、水性溶劑及兩相條 件下進行。反應一般係於約室溫至約1 5〇°c下進行。添加 劑(例如,CsF、KF、T10H、NaOEt及KOH)常加速該偶 合。在鈴木反應中存在大量參數,包括鈀源、配位體、添 加劑及溫度且最優條件有時需針對指定反應物對進行參2 最優化。A. F. Littke等(如上所述)揭示在RT下利用 PcMdbah/PGe小bu)3以高得率進行芳基二羥硼酸之鈴木交 叉偶合的條件及利用RT下進行7芳基^ 及乙烯基三氟曱磺酸酯交叉偶合之條件。j p 等f如 上所^述)揭示利用Pd(〇Ac)2/鄰_(二第三丁基膦)聯苯或鄰-(二環己基膦)聯苯進行鈐木交又偶合之高效條件。熟 項技術者可確定最優條件而無需過多實驗。 … 進行鈀催化胺化引入胺取代*NRaRb。以胺替代適宜離 去基團’例如’芳基或雜芳基環上之氯、漠、_、甲碏酸 157261.doc -36 - 201210598 根或三氟曱磺酸根取代基’已成為既定製程(例如, Buchwald-Hartwig偶合;參見⑷ J· P_ Wolfe、S. Wagaw及 S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216 I (b) J. P. WolfeAS. L. Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362 ; (c) J. P. Wolfe、S. Wagaw、J.-F. Marcoux及 S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818 J (d) B. H. Yang及 S. L· Buchwald */. C/zem. 1999,57(5, 125-146 i (e) J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067)。(雜)芳基鹵或磺酸酯之胺化係藉由以下物質 催化:諸如三-(二亞苄基丙酮)二鈀(〇)(Pd2(dba)3)或 Pd(OAc)2之鈀觸媒、諸如三苯基膦、rac-2,2'-雙(二苯基 膦)-1,1,-聯二萘(rac-BINAP)、二環己基-(2',4’,6·-三異丙基-聯苯基-2-基)-磷烷(X-Phos)、(/〇-(-)-1-[(幻-2-(二環己基 膦)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦(Josiphos;參見Q. Shen、 S. Shekhar ' J. P. Stambuli及 J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371 -1375)、P(C6H„)3、P(鄰-Tol)3 或 P(第三-Bu)3之膦配位體。常採用含諸如Cs2C03、K3P04或 KO-第三-Bu之諸如甲苯、EtOH、DME、二氧雜環己烷或 水之溶劑或其等混合物的鹼性添加劑。可於RT或高溫下形 成C-N,其中可依照慣例或藉由微波輻射獲得加熱(亦參 見,Palladium(O) Complexes in Organic Chemistry, in (Ed. M. Schlosser),第 4章, 第 2版,2002,JohnWiley & Sons, Ltd, Chichester, UK及D. Prim等,Teira/zedrow 2002 58:2041-2075) o 157261.doc -37- 201210598 隨後藉由利用POCI3將4-經基轉化為對應的氯化物而引 入雜芳基取代基。可使視需要經取代之2_甲氧基比咬_3_ 基一赵棚酸(或對應之二經侧酸醋)與2 4進行铃木偶合以得 到26 ’藉由HBr/HOAc使26脫甲基化以得到所需產物。 可用於製備本發明化合物之二羥硼酸包括,但不限制 於’ 2 -曱氧基比咬-3-基二經石朋酸(CASRN 163105-90-6)、 2-苄氧基-3-吡啶二羥硼酸、2_側氧基_丨,2_二氫吡啶_3_二羥 硼酸(CASRN 951655-49-5)、5_氟_2_曱氧基_3_。比啶二羥硼 酸(CASRN 957120-32-0)、2_甲氧基_6·曱基_吡啶_3_基二羥 蝴酸(CASRN 1000802-75-4)、5-氯-2-甲氧基 _ 吡啶 _3_ 基二 羥硼酸(CASRN 943153,22-8)、2,6_二甲氧基_吡啶_3_基二 羥硼酸(CASRN 221 006-70-8)或 2,4-二側氧基 _ι,2,3,4-四氫 嘧啶-5-基二羥硼酸(CASRN 7〇523 _22_7^熟習本項技術者 將瞭解,鈴木偶合中可交換使用二羥硼酸與二羥硼酸酯, 如4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼咪_2_基。 或者,可藉由以尿嘧咬替代芳基鹵之銅_催化芳基胺化 反應引入2,4-二側氧基_3,4_二氫_2H_嘧啶基。已揭示許 多用於Cul-催化芳基胺化之製程(R Wagner等,w〇 2009/039127揭示以尿嘧啶進行芳基鹵之Cui催化替代)。首 先使藉由3’3-—甲基_2,3_二氫_苯并吱鳴之順序單漠化製備 之二溴化物42與29進行鈐木偶合,得到44及異構偶合產 物。分離該等異構體並妁w s 。 卫岣以尿嘧啶、Cul、(2-氰基-苯基)_ 吡啶-2-甲醯胺及以工仏胺化以得到1_1及1_4。 類似地製備類似_并[……定衍生物,但心係以 I57261.doc •3S- 201210598 3-胺基-5-溴吡啶_2_基甲醯胺替代。如上所述般引入4_及7_ 取代基8 其中R1係Rlb&R5係Cw烷基之化合物的製法為:2,4_二 甲氧基-嘧啶-5-基二羥硼酸(或其酯)之鈀催化偶合及隨後 以曱基破(或其等效物)處理加成物以產生4_曱氧基_丨_曱基_ 2-側氧基-1H-喷啶_5_基衍生物,其如本文所述般以 HBr/HOAc處理而得到K曱基_2,4_二側氧基_1]9[_嘧啶_5_基 〇 類似物。其中Rl係之化合物係由對應之4-胺基衍生物 製備,而該衍生物可如上文所述般製備。以原乙酸三乙酯 及曱酸甲基肼在溫和酸性條件下處理胺及隨後進行驗烷醇 鹽環化來精製三唑酮。 本發明化合物作為HCV活性抑制劑之活性可藉由熟習本 項技術者已知之任何適宜方法測量,包括,體内及體外試 驗。例如,如式I之化合物之HCV NS5B抑制活性可利用 Behrens 等,5施0 乂 1996 15:12·22、L〇hmann 等, 〇 Virology 199% 249:1 08-11 Ranjith-Kumar f > J. Virology 2001 75:8615-8623中所述之標準試驗製程確定。除非另外 說明,否則本發明之化合物已在此等標準試驗中證實體外 HC V NS5B抑制活性。用於本發明化合物之HCv聚合酶試 驗條件描述於實例8中。已發展HCV之以細胞為主的複製 子系統,其中非結構蛋白在Huh7細胞中穩定複製次基因體
病毒 RNA(V. Lohmann 等,1999 285:110 及 κ J
Blight等,2000 290:1972)。用於本發明化合物之 以細胞為主的複製子試驗條件描述於實例4中。於由病毒 157261.doc -39- 201210598 非結構及宿主蛋白組成之經純化之功能性HCV複製酶不存 在下,吾人對黃病毒RNA合成之理解來自使用活性重組 RNA-依賴型RNA-聚合酶之研究及此等研究於HCV複製子 系統中之驗證。可利用複製子系統在體外生物化學試驗中 驗證化合物對重組純化HCV聚合酶之抑制,其中聚合酶存 在於與以適宜化學計量比之其他病毒及細胞多肽相關的複 製酶錯合物内。HCV複製之基於細胞之抑制之證實較體外 生物化學試驗中之HCV NS5B抑制活性之證實更能預測體 内功能。 可以各種不同經口投與劑型及載劑調配本發明之化合 物。可以錠劑、包衣錠劑、糖衣錠、硬及軟明膠囊、溶 液、乳液、糖漿或懸浮液之方式進行經口投與。當藉由其 他投與路徑投與時(尤其包括連續(靜脈滴注)局部非經腸、 肌肉内、靜脈内、皮下、經皮(其可包括穿透增強劑)、口 含、經鼻、吸入及栓劑投與),本發明之化合物有效。較 佳投與方式一般係採用便利的每日投與方案進行經口投 與,該方案可根據疼痛程度及病患對活性成份之反應調 ΛΑ- 即 ° 可將本發明之一或多種化合物,及其等醫藥可用鹽,與 一或多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑一起製成醫藥組合物 及單位劑型。該等醫藥組合物及單位劑型可包含呈習知比 例之習知成份,含或不含其他活性化合物或成分,及該等 單位劑型可含有等於所採用之預期日劑量範圍之任意適宜 有效量之活性成份。醫藥組合物可以如下形式使用:固體 157261.doc -40- 201210598 形式,如錠劑或填充膠囊、半固 ^ ^ , 私末、持續釋放調配 :充:ΓΓ,如溶液、懸浮液:乳液,或口服之 =囊,或以經直腸或陰道投與之拾_式,·或以非經 腸使用之無菌可注射溶液形式。常 ^見製劑含有約5%至約 Ο Ο 之-或多種活性化合物(重量比)。術語「製劑」或 「劑型」意欲包括活性化合物之固體及液體調配物且孰習 本項技料將瞭解’活性成份可根據標的器官或組織及所 需劑量及藥物動力學參數以不同製劑形式存在。 +如本文所使用之術語「賦形劑」係指一種可用於製備醫 藥組合物之基本上安全、無毒性及在生物或其他方面適宜 之化合物’且包括為獸用及人類醫藥用途所接受之骑形 劑。本發明之化合物可單獨投與但基本上係以與一或多種 針對預期投與路徑及„醫藥實踐選擇之適宜醫藥賦形 劑、稀釋劑或载劑之混合物形式投與。 醫藥可接受」意指可用於製備醫藥組合物之基本上安 全、無毒性及在生物或其他方面適宜者且包括可為人類醫 藥用途所接受者。 活性成份之「醫藥可接受鹽」形式亦可在起始時提供原 本非鹽形式所沒有之所需活性成份藥物動力學性質,且甚 至可正面影響活性成份在其體内治療活性方面上之藥效 學。短語化合物之「醫藥可接受鹽」意指醫藥可接受且具 有原化合物之所需醫藥活性之鹽。此等鹽包括:(1)與諸如 氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者之無機酸; 或與諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮 157261.doc -41 - 201210598 酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、 酒石酸、擰檬酸、苯甲酸、3_(4_羥基苯甲醯基)苯曱酸、 肉桂酸、杏仁酸、曱磺酸、乙磺酸、丨,2_乙二磺酸、2_羥
基乙靖酸、本續g夂、4-亂本續酸、2_萘續酸、4-甲苯石A 酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環[2.2.2]_辛_2_烯甲酸、葡: 庚酸、3-笨基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基 硫酸、葡萄糖酸、榖胺酸、羥基萘酸、水揚酸、硬脂酸、 黏康酸及類似者之有機酸形成之酸加成鹽;或當原化合 物中存在之酸性質子經金屬離子(例如,鹼金屬離子、鹼 土金屬離子或鋁離子)替代;或與諸如乙醇胺、二乙醇 胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N_甲基葡糖胺及類似者之有機 鹼配位所形成之鹽。 固體形式製劑包括粉末、錠劑、藥丸、膠囊、扁膠劑、 栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為—或多種亦可用作稀釋 劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏結劑、防腐 齊J錠崩解劑或封裝材料之物質。於粉末中,載劑—般 係微細固體’其係與微細活性組分之混合物。於旋劑中, 活)·生組刀_般係與佔適宜比例且壓製成所需形狀及尺寸之 具有必需黏結能力之载劑混合。適宜载劑包括,但不限制 於’奴酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、 殿粉:日月膠、黃蕾膠、甲基纖維素、叛甲基纖維素納、低 :點呶、可可脂及類似者。除活性組分外,固體形式製劑 。可含有著色齊卜調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然 味月I刀政劑 '增稠劑、增溶劑及類似者。 157261 .doc -42- 201210598 液體調配物亦適宜經口投與,包括乳液、 水性溶液、水性懸哞潘 漿酏劑、 《溶液中製備或可含有諸 -液 阿拉伯膠之乳化劑。心、々 4糖%早油酸醋或 .^. 生/谷液可藉由將活性組分溶於水中 並添加適宜著色劑、,咕w ^ψ 性懸浮液可藉由Lr定劑及增稠劑來製傷。水 曰由將礒細活性組分與黏性物 成樹膠、樹脂、fλ纏雉I , Κ合 Ο , 基纖維素、羧歹基纖維素鈉及1他孰4α 懸浮劑一起分散於水中來製備。 U熟知 本發明之化合物可經調配以用於非經腸投與(例如,藉 在例如’單次注射或連續輸注)及可以單位劑型存 =㈣、預填充注射器、小體積輸注器或含有外加防腐 片|J之多劑量容器中。 媒劑令之H 物可呈諸如溶於油性或水性 、。 懸,予液、溶液或乳液之形式,例如,於水性聚乙 -醇中之溶液。油性或非水性錢、稀釋劑 〇…包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如,撤禮: 可〆主射有機酿(例如,油酸乙酯),且可含有諸如防腐劑、 . 冑濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配 ^。或者,活性成份可呈粉末形式,其可藉由無菌單離無 囷固體或藉由凍乾使用前以適宜媒劑(例如,無菌無熱原 水)構造之溶液而獲得。 本發明之化合物可經調配成油膏、霜劑或洗液,或經皮 片用於外部投與至表皮。油嘗及霜劑可(例如)以水性或 油性鹼調配,並添加適宜增稠劑及/或膠凝劑。洗液可以 157261.doc -43- 201210598 水性或油性驗調配且一般亦含有一或多種乳化劑、穩定 劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於在口中外部 才又與之調配物包括口含錄;’其包含溶於調味基質,一般為 蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠中之活性劑;香錠,其包含溶於 諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之惰性基質中之活性成 份;及漱口劑,其包含溶於適宜液體載劑中之活性成份。 本發明之化合物可經s周配而以检劑形式投與。首先使諸 如脂肪酸甘油酯或可可脂混合物之低熔點蠟熔融及藉由 (例如)攪拌使活性組分均勻分散。隨後將熔融均質混合物 傾入習知大小模具中,冷卻及凝固。 本發明之化合物可經調配以用於經陰道投與。以除活性 成份外亦含有本技藝已知載劑之子宮托、衛生止血棉塞、 霜劑、凝膠、膏劑、泡沫劑或噴霧劑為適宜。本發明之化 合物可經調配以經鼻投與。可藉由習知設備(例如,藉由 滴管、吸移管或噴霧器)將溶液或懸浮液直接施用至鼻 腔。該等調配物可以單或多劑量形式提供。於使用滴管或 吸移管之後-情況中’此可藉由投與病患適宜之預定體積 之溶液或懸浮液來實現。於噴霧器之情況中,此可藉由 (例如)計量式喷霧泵來實現。 本發明之化合物可經調配以氣溶膠投與,特定言之至呼 吸迢及包括鼻内投與。該化合物一般具有小粒徑,例如: 約五(5)微米或更小 如,微粒化)獲得c 氣fe ( C F C ) ’例如 。此粒徑可藉由本技藝已知之方法(例 活性成份係藉由適宜推進劑,諸如氯 二氣二氟曱烷、三氣氟曱烷、或二氣 157261.doc -44 201210598 或二氧化碳或其他適宜氣體提供於㈣包事 夢二,氣溶膠亦可含有諸如㈣脂之表面: 藥物劑量。或者,活性成份 . 名如礼搪、澱粉、諸如羥丙基甲其 纖維素及聚乙烯吡咯啶(ρ ν τ基 -質中之粉末混合物)提末載二適宜粉末基 朦从士,人此、粉末载劑將於鼻腔中形成凝 添。私末組合物可以單位劑型存在於,例如,可藉由吸入 Ο 錢粉末自(例如)明膠或氣泡包裝投與之膠囊或卡管中。 需要時’調配物可製備㈣於持續或控卿放投與活性 成份之腸衣。例如’可將本發明之化合物調配於經皮或皮 下藥物遞送裝置中。當需持續釋放化合物及當病患順從治 療方案時,以此等遞送系統為宜。常將經皮遞送系統中之 化合物連結至附著至皮膚之固體載劑。亦可將所關注之化 合物與穿透增強劑(例如’氮酮(1_十二烷基氮雜-環庚_2_ 酮))組合。藉由手術或注射將持續釋放遞送系統插入皮下 〇 @達皮下層。皮下移植物將化合物封裝於脂溶膜(例如, 聚矽氧橡膠)或生物可降解聚合物(例如,聚乳酸)中。 適宜調配物及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於
Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, 編者 E. W. Martin, Mack Publishing Company,第 19 版,
Easton,pennsylvania中。擅長調配的科學家可在說明書教 義範圍内修改調配物以提供用於具體投與路徑之許多調配 物而不使本發明組合物不穩定或損及其等治療活性。 使本發明化合物更易溶於水或其他媒劑中之修改可藉由 157261.doc •45- 201210598 本技藝一般技術者熟知之微小修改(鹽調配、醋化等)輕易 完成。本技藝-般技術者亦已熟知修改投與路徑及具體化 合物之投藥方案以管理本發明之藥物動力學,使之在病患 中發揮最大效益。 如本文所使用之術語「治療有效量」意指減輕個體中之 疾病症狀所需之量。劑量可於各具體情況中針對個體需求 進行調節。彼劑量可根據諸如待治療疾病之嚴重性、病患 之年齡及-般健康狀況、用於治療該病患之其他藥劑、投 與路徑及方式及相關醫師之喜好及經驗而在寬範圍内變 化。就經口投與而t,在單方療法及/或組合療法中應以 約〇.〇1至約1〇〇〇 mg/kg體重/日之日劑量為宜。較佳日劑量 為約0.1至約500 mg/kg體重,更佳〇」至約1〇〇 mg/kg體重 及最佳1.0至約10 ni s / k 2體舌/ 口 — g gS室/日。因此,就投與至70 kg人 類而言,劑量範圍為約7 mg至約〇7 §/日。可將日劑量以 單劑量或多次劑量投與,—般⑴次劑量/每日。一般而 言’以小於化合物最優劑量之較小劑量開始治療。此後, 以"曰速增加劑里直至達到個別病患之最優效果。治療本 文所述疾病之-般技術者可在無需過多實驗及依賴其個人 知識、經驗及本中請案之时下確定用於指定疾病及病患 之本發明化合物之治療有效量。 於本發明之實施例中,可將活性化合物或鹽與諸如病毒 唑、核苦HCV聚合酶抑制劑、另一hcv非核苦聚合酶抑制 劑或HCV蛋白酶抑制劑之另—抗病毒劑組合投與。當將活 性化合物或其衍生物或鹽與另—抗病毒劑組合投與時,可 157263.doc -46- 201210598 使活性增加且超過原化合物。當治療係組合療法時,此投 與法與核普衍生物之投與法同時或依序進行,因此,如本 文所使用t「同時投與」包括同時或不同時投與製劑。同 時投與兩種或更多種製劑可藉由含有兩種或更多種活性成 份之單-調配物或藉由實質上同時投與兩種或更多種劑型 與單一活性劑來實施。 將瞭解,本文關於治療之引述涵蓋預防及治療現有病
症。此外’如本文所使用之術語「治療」HCV感染亦包括 治療或預防與HCV感染有關或受其介導之疾病或病症或其 等臨床症狀。 如本文所使用之術語「治療有效量」意指減輕個體中之 疾病症狀所需之量。劑量可於各具體 進行調整。彼劑量可根據諸如待治療疾病之嚴重性、= 之年齡及-般健康狀況、用於治療該病患之其他藥劑、投 與路控及方式及㈣醫師之喜好及經驗,而在寬範圍内變 化就k 口投與而s,在單方療法及/或組合療法中應以 約0.(Π至約觸mg/kg體重/日之日劑量為宜。較佳日劑量 為約0.1至約500 mg/kg體重,更佳為〇1至約1〇〇呵心體 重及最佳1.0至約10 mg/kg體重/日。因此,就投與7〇 ^人 類而吕’劑量範圍為約7 mg至〇. 7 g/日。可將日劑量以單 :量或多次劑量投與,一般⑴次劑量/每日。一般而 言’以小於化合物最適當劑量之較小劑量開始治療。此 後,以小幅增量增加劑量,直至達到個別病患之最優效 果。治療本文所述疾病之—般技術者可在無需過多實驗及 15726l.doc -47- 201210598 依賴其個人知識、經驗及本申請案之内容下決定用於指定 疾病及病患之本發明化合物之治療有效量。 本發明化合物及視需要之-或多種其他抗財劑之治療 有效量係有效降低病毒負载或實現對療法之持續病毒反應 之量。除病毒負載外,持續反應之有用指標包括,但不限 制於,肝纖維化、血清轉胺酶濃度升高及肝臟壞死性炎症 活性。標記物之示例性及非限制性之—常見實例係藉由標 準臨床試驗測量之血清丙胺酸轉胺酶(ALT)。於本發明之 一些實施例中,有效治療方案係將ALT濃度降至小於約Μ IU/mL血清者。 使本發明化合物更易溶於水或其他媒劑中之修改可藉由 本技藝一般技術者熟知之微小修改(鹽調配、酯化等)輕易 完成。本技藝一般技術者亦已熟知修改投與路徑及具體化 合物之投藥方案以管理本發明之藥物動力學使之在病患 中發揮最大效益。 以下貫例說明本發明範圍内之化合物之製備及生物評 價。以下此等實例及製備係用於使熟習本項技術者更清楚 地理解及貫施本發明。其等不應視為限制本發明之範圍, 而僅作為其說明及示範。 157261.doc -48- 201210598
32 R’ = Me 步驟4 30a:R = NH2 30b:R = SO2R' 實例 實例1 >1-{4-[7-第三丁基-8-甲氧基-5-(2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)_喧嚇· _2 -基]-苯基}-曱烧石黃酸胺 參考文獻:V. V· Kouznetsov等,Molecular Diversity 2006, 10, 29-37 ° 步驟 1 :於RT 下將 20(2.0 g,7.75 mmol)及 22(1.40 g, 11.62 mmol)於MeCN(10 mL)中之混合物攪拌45分鐘。將 BiCl3(0.49 g,1.55 mmol)及 N-乙稀基D比略 0定酮(24,1.72 g,15.50 mmol)之MeCN(10 mL)溶液逐滴添加至此混合物 中。將所得混合物攪拌1 6小時,然後以EtOA及H20(約20 mL)稀釋。過濾白色固體及以H20清洗。乾燥(MgS04)濾液 中之有機層,過濾及濃縮。Si02層析純化粗產物,利用 157261.doc -49- 201210598
EtOAc/己烷梯度(15至75% EtOAc)洗脫以得到312 mg 26及 978 mg 28。 步驟2 :將 CAN(1.92 g,3.51 mmol)之MeCN(10 mL)溶液 逐滴添加至冷卻至〇°C之加成物28(705 mg,1.40 mmol)之 MeCN(10 mL)溶液中。隨後在0°C下攪拌反應混合物直至 耗盡所有起始材料。以EtOAc及H20稀釋反應。分離有機 層,以鹽水清洗,乾燥(MgS〇4),過濾、及濃縮。Si〇2層析 純化粗產物,利用EtOAc/己烷梯度(1至15% EtOAc)洗脫以 得到302 mg呈淺黃色固體形式之26。 步驟3 :將 26(300 mg,0.72 mmol),鐵粉(121 mg,2.17 mmol)及 NH4C1(116 mg,2·17 mmol)於 MeOH(30 mL)與 H20( 1 0 mL)混合物中之混合物在回流下加熱1.5小時。將 反應混合物冷卻至RT及經由CELITE板過濾。濃縮濾液及 使殘餘物分配在EtOAc與H20之間。乾燥(MgS04)有機層, 過濾及真空濃縮以得到202 mg可使用而無需進一步純化之 30a ° 步驟4:將吡啶(92 μΐ^,1_14 mmol)及隨後之MsCl(42 μι,0.55 mmol)添加至冷卻至 0°C 之 30a(200 mg,0.52 mmol)之DCM(5 mL)溶液中。隨後在0°C下將反應混合物攪 拌45分鐘,然後以H20將其淬冷及以EtOAc稀釋。分離有 機層、以鹽水清洗、乾燥(MgS〇4)、過濾·及濃縮。Si02層 析純化粗產物,利用EtOAc/己烷梯度(20至70% EtOAc)洗 脫以得至,J 208 mg 30b 〇 步驟5 :將 30b(50 mg,0.11 mmol)、2 -經基-σ 比咬-3-基二 157261.doc -50- 201210598 羥硼酸(18 mg,0.16 mmol)、Pd(dppf)Cl2(CH2Cl2)(4 mg, 0.01 mmol)及Na2C03(17 mg,0.16 mmol)、MeOH(3 mL)及 DCM(1 mL)注入一密封管,密封及在1丨5。〇下之微波反應 器中照射25分鐘。濃縮反應混合物及Si〇2層析純化粗產 物,利用EtOAc洗脫以得到32 mg呈固體形式之32。 實例2 N-{4-[7-第三丁基-8-甲氧基-5-(6-曱基-2-側氧基-1,2-二氫-0 °比啶3-基)-喹啉-2-基]-苯基}-曱烷磺醯胺 如實例1之步驟1至5所述般製備N-{4-[7-第三丁基-8-甲 氧基-5-(2-曱氧基-6-曱基比啶-3-基)-喹啉-2-基]-苯基}-曱 烷磺醯胺(34),但在步驟5中,2-羥基-吡啶-3-基二羥硼酸 係由2-曱氧基-6-甲基-β比咬-3-基二經硼酸替代。 步驟6 :於65°C下將密封管中之吡啶34(80 mg)、48% HBr(200 pL)於AcOH(3 mL)中之混合物加熱6.5小時。將反 應混合物冷卻至RT,傾入EtOAc與冰水之混合物中。以飽 Q 和NaHC〇3水溶液中和混合物。分離有機層,依序以水及 鹽水清洗’乾燥(MgS04),過濾及濃縮以得到61 mg呈固體 形式之36。 實例3 N-{4-[7_第三丁基-5-(2,4-二氧代 _3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-8-甲氧基-喹啉-2-基]-苯基}-曱烷磺醯胺(38) 將3〇b(60 mg)、尿嘧啶(73 mg)、吡啶-2-羧酸(2-氰基-苯)-醯胺(14 mg)及 Cul(6 mg)及 Κ3Ρ04(137 m)之 DMSO(5 mL)溶液注入一管中,密封及在150°C下之微波反應器中照 157261.doc •51 201210598 射5小時。將反應混合物冷卻至RT及以HC1水溶液將pH調 節至約2。以EtOAc萃取混合物。依序以H20及鹽水清洗有 機萃取物,乾燥(MgS04)及真空濃縮。Si02層析純化粗製 殘餘物,利用5% MeOH/DCM洗脫以得到9.3 mg 38。 實例4 HCV NS5B RNA聚合酶活性 以經放射標記之核苷單磷酸酯併入酸不可溶RNA產物中 來測量HCV聚合酶(NS5B570n-Conl)之酶活性。過濾移除 未併入之經放射標記之基質及將閃爍劑添加至經清洗及乾 燥之含有放射標記RNA產物之渡板。在反應結束時由 NS5B570-Conl產生之RNA產物之量直接與閃爍劑之發光 量成比例。 相對全長度HCV聚合酶,自HCV Coni菌株,基因型 lb(NS5B5 70n-Conl)獲得之N-末端6-組胺酸標記HCV聚合 酶在C-末端處缺失一 21胺基酸且係自E. coli菌株BL21 (DE)pLysS純化。將含有HCV NS5B Coni編碼序歹)J (GenBank寄存編號AJ242654)之結構插入T7啟動子表現序 列盒下游之製粒結構PET17b中並轉化至E. coli中。在37°C 下使單群落以醱酵劑培養物過夜生長及然後用以接種補充 有100 pg/mL胺苄西林之10 L LB培養基。當培養物在600 nM下之光密度在0.6與0.8之間時添加0.25 mM異丙基-β-D-硫代哌喃半乳糖苷(IPTG)來誘導蛋白表現及在30°C下16至 1 8小時後收集細胞。利用三步驟式協定(包括Ni-NTA、 SP-Sepharose HP及Superdex 75樹脂之後續柱層析)將 157261.doc -52- 201210598 NS5B570n-Conl純化至均質。 各50 pL酶反應含有自内部核糖體進入位點之互補序列 (cIRES)獲得之 20 nM RNA模板、20 nM NS5B570n-Conl 酶、0.5 μΟΜ 滴定 UTP(Perkin Elmer 目錄號 TRK-412 ;比活 性:30至 60 Ci/mmol;原液濃度:7.5xl0_5 Μ至20.6xl0·6 Μ)、各1 μΜ ATP、CTP及 GTP、40 mM Tris-HCl pH 8.0、 40 mM NaC卜 4 mM DTT(二硫蘇糖醇)、4 mM MgCl2及5 pL於DMSO中稀釋之化合物系列。將反應混合物裝入96孔 過濾板(目錄編號MADVN0B,Millipore Co.)中及在30°C下 培養2小時。藉由添加10%最終(體積比)三氯乙酸終止反應 及在4°C下培養40分鐘。過濾反應,以8反應體積之10%(體 積比)三氣乙酸、4反應體積之70°/◦(體積比)乙醇清洗,空 氣乾燥及將25 pL 閃爍劑(Microscint 20,Perkin-Elmer)添 加至各反應孔中。 將閃爍劑發光量於Topcount®板讀取器(Perkin-Elmer, 能量範圍:低,效率模式:正常,讀數時間:1分鐘,背 景扣除:無,串音減小:關)上轉化為每分鐘計數(CPM)。 在 Excel®(Microsoft®)及 ActivityBase®(idbs®)中分析資 料。利用在不存在酶下之反應來確定背景訊號,將此自酶 反應減去。於不存在化合物下進行正對照反應,自此將背 景校正活性設定為1 〇〇°/❶聚合酶活性。所有資料均以正對 照百分比之方式表示。藉由將等式⑴應用於38之資料計算 酶催化之RNA合成速率降低50%時之化合物濃度(ICso)。 157261.doc •53· 201210598 (% Max - %Min) Y = % Min +- (i) ~ + X Π _ (ic5〇)s _ 等於相對酶活性(以%為單位),「%Min」係飽和化合物 濃度時之殘餘相對活性,「%Max」係相對最大酶活性, 「X」對應化合物之濃度,及「S」係希爾(Hill)係數(或斜 率)。 實例5 HCV複製子試驗 此試驗測量如式I化合物抑制HCV RNA複製之能力,及 其等用於治療HCV感染之潛在效用。該試驗將報導子用作 細胞内HCV複製子RNA含量之簡易讀數。將 基因引入緊鄰内部核糖體進入位點(IRES)序列後 之基因型lb複製子結構NK5.1之第一開放閱讀框中(N. Krieger等,J. Virol. 2001 75(10):4614),及經由來自手口 足病病毒之自剪切肽2A與新黴素磷酸轉移酶(NPTII)融合 (M_D. Ryan 及 J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933)。於體外 轉錄後,將RNA電穿孔至人類肝癌Huh7細胞中,及單離耐 G418群落並擴展。穩定選擇的細胞株2209-23含有複製性 HC V次基因體RNA,及複製子所表現之穴 之活性反映其在細胞中之RNA濃度。該試驗於重複板(一 者乳白色及一者透明)中進行,以平行地測量化學化合物 之抗病毒活性及細胞毒性,保證所觀察到之活性不因爲細 胞增殖降低或細胞死亡。 157261.doc -54- 201210598 於含有5°/。胎牛血清(FBS ’ Invitr〇gen目錄編號 10082-147)之 Dulbecco's MEM(Invitrogen 目錄編號 10569-010)中培養表現及報導子之hcv複製 子細胞(2209-23)及以5〇〇〇細胞/孔濃度塗佈於一 96孔板 上’及培養過夜。24小時後,將生長培養基中之不同稀釋 度化學化合物添加至細胞,然後在37°c下再培養3天。於 培養結束時’收集白板中之細胞及使用:試驗 ◎ 系統(Promega目錄編號E2820)測量螢光素酶活性。於以下 段落中描述之所有試劑均包含於製造商套組中,及依照製 造商說明來製備該等試劑。以1〇〇叫磷酸緩衝鹽水(pH 7.0)(PBS)/孔清洗細胞一次及以2〇 1χΛ 試驗 溶胞緩衝液溶胞,然後在室温下培養2〇分鐘。隨後將板插 入 Centro LB 960微板發光檢測儀(Berthold Technologies) 中,及將100 pL 試驗緩衝液注入各孔中及利 用2-秒延遲、2-秒測量程式測量訊號。可自螢光素酶活性 Ο 之降低百分比對如上所述之藥物濃度之圖計算ic5Q(使複製 子濃度相對未經處理之細胞對照值降低5 〇 %所需之藥物濃 度)。 將來自Roche Diagnostic之WST-1試劑(目錄編號 1644807)用於細胞毒性試驗。將1〇叫WST_i試劑添加至 透明板之各孔中’包括作為空白對照之僅含有培養基之 孔。隨後在37°C下將細胞培養2小時,及利用MRX Revelation微量滴定板讀取器(Lab System)測量450 nm(參 照濾光片為650 nm)之OD值。可再次由WST-1值之降低百 157261.doc -55· 201210598 分比對如上所述藥物濃度之圖計算cc5Q(使細胞增殖相對 未經處理之細胞對照值降低50%所需之藥物濃度)。 表II 化合物編號 HCV複製子活性 細胞毒性活性 Ι〇50(μΜ) <Χ50(μΜ) 1-3 0.017 44 實例5 如此實例所述般製備經由數種路徑投與之本發明化合物 之醫藥組合物。 經 口投與之組合物(A) 成份 重量% 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 混合該等成份並分配於各含有約100 mg之膠囊中;一個 膠囊約為總曰劑量。 經 口投與之組合物(B) 成份 重量% 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶) 1.0% 組合該等成份及利用諸如甲醇之溶劑造粒。隨後乾燥調 配物及藉由適宜製疑機形成錠劑(含有約20 mg活性化合 157261.doc -56- 201210598 物)〇 ❹
經口投與之組合物(c) 成份 重量% 活性化合物 1.0 g 富馬酸 0.5 g 氯化納 2.0 g 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液) 12.85 g Veegum K(Vanderbilt Co.) l.〇g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 適量以補充至100 ml 混合該等成份以形成用於經口投與之懸浮液。 非經腸調配物(D) 成份 重量% 活性成份 0.25 g 氯化納 足量以形成等滲 注射用水 100 ml 將活性成份溶於一部份注射用水中。隨後在攪拌下添加 足量氯化鈉以使溶液等滲。以餘下之注射用水補足溶液重 量,經0.2微米膜過濾器過濾及在無菌條件下包裝。 當適宜時,以上論述或以下專利申請範圍所揭示之特 徵,以其等具體形式或關於實施所揭示功能之方式,或獲 得所揭示結果之方法或製程表達,可獨立地,或以此等特 157261.doc -57- 201210598 徵之任何組合方式用於以互異方式實現本發明。 本發明已藉由說明及實例較詳細地描述以達到清晰及理 解目的。熟習本項技術者將瞭解,可在隨附專利申請範圍 内實施變化及修改。因此,應理解,以上論述係做說明之 用而非限制。因&,本發明之範圍不參照以上論述來讀 定,而應參照以下隨附專利申請範圍,及此等專利申請範 圍所授權之等效内容之完整範圍來確定。 本文中提及之專利案、公開巾請案及科學文獻奠定熟習 本項技術者之知識及係以引用之方式全部併入本文中引 用程度就如同已特定地及個別地將各案以引用的方式併入 -般。本文中所引述之任何參考文獻與本說明書之具體教 義之間之任何矛盾應以後者為準。類似地,術語或短語之 學術理解定義與本說明書中具體教授之術語或短語之^義 間之任何矛盾應以後者爲準。 157261 .doc 58-
Claims (1)
- 201210598 七、申請專利範圍: 1· 一種如式(I)之化合物,其中:R1係視需要經鹵素、d.6烷基、Cw鹵代烷基、Cm烷 0 氧基或羥基取代之2-側氧基二氫-吡啶-3-基;或, 2,4- 一側氧基-四氫-喷唆-丨_基、2,4-二側氧基-3,4-二 氫-2H-嘧啶-1-基或2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5· 基; R2係(a)芳基’(b)雜芳基或(c) NRaRb,其中該芳基或 雜^基係視需要分別獨立經選自由以下取代基組成之群 中之一至三個取代基取代:羥基、Cu烷氧基、Cw烷 基、Cu羥基烷基、鹵素、(CH2)nNw、氰基、Cl-6烷 〇 氧基幾基、胺曱醯基、N-烷基胺曱醯基、Ν,Ν—二烷基胺 曱醯基、(CH2)0-2CO2H、S02NH2、Cu烷基亞磺醯基及 Cl-6烧基績酿基; Ra& Rb與其所連接之氮一起係分別獨立經其中11為0至壤烧基、C:3_7環烧基-Cw燒基、 、Cj_6鹵代烧基、Ci-6 、C!_6鹵代烧基、C3-7 ' Ck烷氧基-Cw烷 157261.doc 201210598 基、-S02-NReRf ; Rm%(i)分別獨立之氫、Cl-3烷基或(CH2)2 6NRgRh 或(11)與其等所連接之氮一起係,其中X係 Ο或NRg&Rg係氫、Ci·3烷基、Ci3醯基或Gw烷基磺醯 基; R3係cf3、ch2cf3、c3_5環烷基、鹵素、Cl_6烷氧基、 Ci-3 鹵代烧氧基、CHR3aR3l^CR3aR3bR3c,其中: (Ο R 、尺〜及厌〜係分別獨立選自c13烷基、cd3、 c!-2烷氧基、Cw氟烷基{##定義為包括CHF2)、Ci 3羥 基烧基、氰基或經基;或 (11) R3a&R3b—起時係C2 4伸烷基及R3e係氫、C13烷 基、C!·2烷氧基、_素、c]_3羥基烷基、氰基氟 烷基或R3a&R3b與其等所連接之碳一起係3_氧雜丁環 基、或四氫呋喃_2_基;或 其醫藥可接受鹽。 2.如請求項1之化合物,其中R1係視需要經鹵素、匕^烷 基C1 -3 _代烧基、C!.6烧氧基、或羥基取代之2_側氧 基1’2-—氫-吼啶-3-基,R2係⑷芳基或(b)雜芳基’其中 該芳基或該雜芳基係經(CH2)nNRcRd取代及另視需要分 別獨立經選自由以下取代基組成之群中之一至兩個取代 基取代:氰基、Cw烷氧基羰基、胺甲醯基' N_烷基胺 甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2V2C〇2H、 SC>2NH2、Cl-6烧基亞磺醯基及Cl-6烷基磺醯基,其中_ 0,及 R3 係 CF3、CH2CF3、CHR3aR3b4CR3aR3bR3e,其 15726l.doc 201210598 中·(1) Rh、R3b及r3c係分別獨立選自c丨-3烷基或cd3, 或(Π) R3a&R3b—起時係C2-4伸烷基及R3<^、Ci-3烷基、鹵 素、氰基或氟烷基。 3.如清求項2之化合物’其中R2係苯基及R3係CR3aR3bR3c, 其中R3a、R3b及分別獨立係Me* cD3。 4·如請求項1之化合物,其中R1係視需要經鹵素、Cw烷 基、Gy鹵代烷基、Ck烷氧基或羥基取代之2_側氧 ◎ 基-1,2-二氫-n比啶 _3_ 基,R2 係 NRaRb 及 R3 係 cF3、 CH2CF3、CHR3aR3b4CR3aR3bR3c,其中:(i) R3a、R3b& 1^3<:係分別獨立選自Cu烷基或CD3,或(ii) R3a&R3b—起 時係C2_4伸烷基&R3y^、Cl_3烷基、鹵素、氰基或Cl_2氟燒 基。 5. 如請求項4之化合物,其中NRaRb係N1-吡咯啶-3-基甲基_ 曱烷磺醯胺。 6. 如請求項1之化合物,其中R1係2,4·二側氧基-四氫、喷 〇 咬-1-基;R2係(a)芳基或(b)雜芳基,其中該芳基或該雜 芳基係經(CH2)nNRcRd取代及另視需要分別獨立經選自由 以下取代基組成之群中之一至兩個取代基取代:氰基、 Ci-6烷氧基羰基、胺曱醯基、N-烷基胺曱醯基、Ν,Κ二 烷基胺甲醯基、(CH2)0.2CO2H、S02NH2、CN6烷基亞續 醯基及Cu烷基磺醯基,η係0,及r3係CF3、CH2CF3、 CHR3aR3b4CR3aR3bR3c,其中:(i) R3a、R3b&R3。係分 別獨立選自Cw烷基或CD3,或(ii) R3a&R3b-起時係c 2-4 伸烷基及R3e係烷基、鹵素、氰基或Cm氟烷基。 157261.doc 201210598 1 如請求項1之化合物,其中R1係2,4-二側氧基-四氫-嘧 啶-1-基,係 NRnR3 係 CI?3、CH2cf3、CHR3aR3b 或 CR3aR3»>R3c,其中:⑴R3a、R3b及r3c係分別獨立選自 Ci-3烧基或cd3,或(ii) 1^及1^31)—起時係C2_4伸烷基及 R3e係Cw烷基、鹵素、氰基或Cl_2氟烷基。 8_如請求項1之化合物,其係選自由以下物質組成之群: N-{4-[7-第三丁基-8-曱氧基-5-(2-側氧基-I,2-二氫比 咬-3-基)-喹啉基]-苯基}-曱烷磺醯胺; 1^-{4-[7-第三丁基-8-曱氧基-5-(6-曱基-2-側氧基-1,2-二氫-吨啶-3-基)-喹啉-2-基]-苯基}-甲烷磺醯胺;及 N-H-[7-第三丁基_5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧唆、 1-基)-8-曱氧基_喹啉_2_基]_苯基卜曱烷磺醯胺;或 其醫藥可接受鹽。 9 如味求項1至8中任一項之化合物,其係用作治療活性物 質。 I 〇·如凊求項i至8中任一項之化合物,其係用於治療或預防 C型肝炎病毒(HCV)感染。 II 種以如請求項1至8中任一項之化合物於製備用於治療 或預防C型肝炎病毒(HCV)感染之藥劑上之用途。 12. 如請求項Π之用途,其中該藥劑進一步包含或組合使用 制He V複製之至少一種免疫系統調節劑及/或至少—種 抗病毒劑。 13. :請求項U之用途’其中該免疫系統調節劑係干擾素、 介白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子。 157261.doc 201210598 其中該免疫系&調節劑係干擾素或 14.如請求項13之用途 化學竹生干擾素。 15.如凊求項11之用途,其中該抗病毒劑係選自由蛋白 酶抑制劑、另-HCV聚合酶抑制劑、Hcv解螺旋酶抑制 劑、HCV引發酶抑制劑及HCV融合抑制劑組成之群。 16 · —種以如請求項〗之化合物於製備用於抑制細胞内η c v 複製之藥劑上之用途。11'種組合物,其包含與至少一醫藥可接受載劑、稀釋劑 或賦形劑混合之如請求項丨之化合物。 157261.doc 201210598 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:157261.doc
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