TW201120041A - Inhibitors of JAK - Google Patents

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TW201120041A
TW201120041A TW099130224A TW99130224A TW201120041A TW 201120041 A TW201120041 A TW 201120041A TW 099130224 A TW099130224 A TW 099130224A TW 99130224 A TW99130224 A TW 99130224A TW 201120041 A TW201120041 A TW 201120041A
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amine
cycloalkyl
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TW099130224A
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Javier De Vicente Fidalgo
Johannes Cornelius Hermann
Remy Lemoine
Hongju Li
Allen John Lovey
Eric Brian Sjogren
Michael Soth
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Hoffmann La Roche
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201120041 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 劑， 性疾 本發明係關於新穎化合物之用途，其係為胤抑制 且係選擇性地抑制JAK3，及可用於治療自身免疫與炎 病0 【先前技術】 蛋白質激酶係構成人類酵素之最大族群之一，且藉由添 力:磷酸根基團至蛋白質而調節許多不同訊息傳遞過程心 定言之，酪胺酸激酶係使酪胺酸殘基之醇部份基團上之蛋 白質碟酸化。路胺酸激酶族群包括會控制細胞生長、潛移 及分化之成員。異常激酶活性已牽連多種人類疾病，包括 癌症、自身免疫及炎性疾病。由於蛋白質激酶係在細胞訊 息傳遞之關鍵調節劑中，故其係提供一種以激酶活性之小 分子抑制劑調制細胞功能之方式，且因此造成良好藥物設 計標的。除了治療激酶所媒介之疾病過程以外，激酶活性 之選擇性且有效抑制劑亦可用於研究細胞訊息傳遞過程， 及確5忍具有治療利益之其他細胞標的。 JAK (JAnus激酶）為細胞質蛋白質酪胺酸激酶之族群，包 括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。各JAK係優先地與分開之細 胞活素受體之細胞漿質内部份締合（如脱办v. /www„〇/. 16 (1998)，第293-322頁）。JAK係在配位體結合之後被活化，且 藉由使本身缺乏固有激酶活性之細胞活素受體磷酸化而引 發訊息傳遞。此磷酸化作用係在關於被稱為STAT蛋白質（轉 錄之訊息轉導物與活化劑）之其他分子之受體上產生停泊 150191 201120041 位置，且經磷酸化之JAK係結合各種STAT蛋白質。STAT蛋 白質或STAT係為藉由酪胺酸殘基之磷酸化作用所活化之 DNA結合蛋白質，且均充作訊息傳遞之分子與轉錄因子， 及最終結合至存在於細胞活素-回應基因之啟動子中之特 定 DNA 順序（Leonard 等人，（2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105 : 877-888)。 JAK/STAT訊息傳遞已牵連許多異常免疫回應之媒介，譬 如過敏反應，氣喘，自身免疫疾病，譬如移植（同種移植） 排斥、風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化， 以及在固體與血液學惡性病症中，譬如白血病與淋巴瘤。 因此，JAK與STAT為多重潛在地纏結訊息轉導途徑之成 份（Oncogene 19 (2000)，第5662-5679頁），其係顯示專一性地以 JAK-STAT途徑之一個構件作為標的而不會干擾其他訊息轉 導途徑之困難。 JAK激酶，包括JAK3，係豐富地被表現於得自具有急性 淋巴胚細胞白血病（幼時癌症之最常見形式）之兒童之原發 性白血病細胞中，且研究已使某些細胞中之STAT活化作用 與訊息調節細胞凋零產生關聯（Demoulin等人，（1996)，Mol. Cell. Biol. 16 : 4710-6 ; Jurlander 等人，（1997)，Blood. 89 : 4146-52 ; Kaneko 等人，（1997), Clin. Exp. Immun. 109 : 185-193 ;及 Nakamura 等人， (1996), J. Biol. Chem. 271 : 19483-8)。亦已知其對於淋巴細胞分 化、功能及生存係為重要的。JAK3特別是在淋巴細胞、巨 嗟細胞及肥大細胞之功能上扮演一項必要角色。在此JAK 激酶之重要性下，會調制JAK途徑之化合物，包括對JAK3 150191 201120041 具選擇性者，可用於治療其中涉及淋巴細胞、巨嗔細胞或 肥大細胞之功能之疾病或症狀（KU(jiacz等人，（2004) Am. J.
Transplants 51-57’ Changelian (2003) Science 302: 875-878)。其中 預期以JAK途徑作為標的或調制JAK激酶特別是JAK3為治 療上有用之症狀，係包括白血病、淋巴瘤、移植排斥（例如 胰小島移植排斥、骨髓移植應用（例如移植物_對_宿主疾 病）、自身免疫疾病（例如糖尿病）及發炎（例如氣喘、過敏 性反應）。關於JAK3之抑制可得利之症狀係更詳細地討論於 下文。 但是，與JAK1、JAK2及Tyk2之相對較遍佈表現成對比， JAK3具有較受限制與調節之表現。雖然一些JAK (JAK1、 JAK2、Tyk2)係被多種細胞活素受體使用，但JAK3僅被含有 TC在其受體中之細胞活素使用。JAK3因此係在細胞活素訊 息傳遞上扮演一項角色，該細胞活素之受體迄今經証實係 利用共同 / 鏈，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 及 IL-21。JAK1 係與其中尤其是關於細胞活素IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-21 之受體父互作用，而JAK2係與其中尤其是關於il-9與TNF-α之文體交互作用。在某些細胞活素結合至其受體（例如 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 及 IL-21)時，發生受體寡聚合 作用’而造成有關聯JAK激酶之細胞質尾被帶至附近，且 幫助JAK激酶上之酪胺酸殘基之轉磷酸化作用。此轉磷酸 化作用會造成JAK激酶之活化作用。 動物研究已指出JAK3不僅在Β與Τ淋巴球成熟上扮演一 項重要角色’而且係於構成上需要該jAK3，以保持τ細胞 150191 201120041 功能。免疫活性經過此新穎機制之調制可証實可用於治療 τ細胞增生病症，譬如移植排斥與自身免疫疾病。 特定言之，JAK3已牽連多種生物學過程。例如’已証實 藉由IL-4與IL-9所誘發之老鼠肥大細胞之增生與存活係依 賴 JAK3-與 τ 鏈-訊息傳遞（Suzuki 等人，（2000)，Blood 96 : 2172-2180)。JAK3亦在IgE受體所媒介之肥大細胞去顆粒化作 用回應上扮演一項決定性角色（Malaviya等人，（1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 : 807-813)，且已！正實 JAK3 激酶之抑制 會預防類型I過敏性反應，包括過敏性反應（Malaviya等人， (1999) , J. Biol. Chem. 274 : 27028-27038)。亦已証實 JAK3 抑制會造 成關於同種移植排斥之免疫抑制（Kirken，（2001)，Transpl. Proc. 33 : 3268-3270)。JAK3激酶亦已牽連涉及以下疾病之早期與 晚期階段之機制，風濕性關節炎（Muller-Ladner等人，（2000)，J. Immunal. 164 : 3894-3901);家族性肌萎縮性側索硬化(Trieu等人, (2000) ，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 : 22-25);白血病（Sudbeck 等人，（1999), Clin. Cancer Res. 5 : 1569-1582);蕈狀黴菌病，一種 T-細胞淋巴瘤之形式（Nielsen 等人，（1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94 : 6764-6769);及異常細胞生長（Yu 等人，（1997), J. Immunol. 159: 5206-5210; Catlett-Falcone 等人，（1999), Immunity 10: 105-115) 0 JAK3抑制劑為可使用療法，作為關於器官移植、異種移 植、狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、牛皮癬、第I型糖 尿病及得自糖尿病之併發症、癌症、氣喘、異位性皮炎、 自身免疫甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、阿耳滋 海默氏病、白血病及其他適應徵之免疫壓抑劑，其中免疫 150191 201120041 壓抑係為所期望的。 JAK3之非造血表現亦已被報告，惟其功能性意義尚待釐 清(/· /⑽《助〇/· 168 (2002)，第2475_2482頁）。由於關於saD之骨髓 移植係為醫療性(伽j 1〇3 (2〇〇4)，第2〇〇9 2〇18頁），故认幻似 乎不太可能在其他組織或器官中具有必須之非多餘功能。 因此，與免疫麼抑藥物之其他標㈣照，㈣ 係引人興趣。對具有受限於免疫系統之表現之分子標的發 生作用之藥劑可能會導致最適宜功效··毒性比例。因此， 以JAK3作為標的㈣料上提供其巾所需要之免疫抑制 (意即在主動地參與免疫回應之細胞上），而不會在此等細 ，群集之外部造成任何作用。雖然有缺陷之免疫回應已被 祸述方、各種STAT /-品系（乂啦施j 44 (1996乂第綱_祀 頁’· 脉Ce//^ 9 (1997)，第说辦頁）中但s谢之到 處存在分佈’及此等分子缺乏可以小分子抑制劑作為標的 之酵素活性之事實’已幫助其非選擇作為關於免疫壓抑之 關鍵標的。 鑒於預期會藉由涉及調制JAK途徑之治療而得利之許多 症狀’直接顯而易見的丨，會調制JAK途徑之新賴化合物 ^使用此等化合物之方法應對極多種病患提供實質治療利 孤本文中所提供者為用於治療症狀之新穎化合物，其中 以JAK途㈣為標的或抑制Jak激酶特別{聰，且係於治 療上可用於治療自身免疫與炎性疾病。 α 【發明内容】 本文中所提供之新顆化合物係選擇性地抑制】紹，且可 150191 201120041 用：治療自身免疫與炎性疾病。本發明化合物會調制皿 途徑’且係為闕於治療自身免疫與炎性疾病 AU ^ « . J尺用祈辛頁 σ ，/、中較佳化合物係選擇性地抑制JAK3。例如，本 發明化合物可抑制皿3，其_較佳化合物係對於逝激酶 之JAK3具選擇性，且料關於治療自身免疫與炎 可使用新穎化合生物。再者，太荪、炳 冉者本發明化合物可抑制JAK3與 Ο JAK2 ’其#較佳化合物料於皿激酶之細具選擇性， 且係為關於治療自身免疫與炎性疾病之可使用新賴化合 物。㈣地’本發明化合物可抑制觸與應，A中較佳 =物係對於做激酶之細具選擇性，且係為關於治療 自身免疫與炎性疾病之可使用新穎化合物。 本申請案係提供式Γ化合物
P ❹ 其中 R為低碳烧基； η為0或1 ; Ζ1 為 CH、ΝΗ 或 S ; Ζ2為CH或Ν ; Ζ3 為 CR1、Ν 或 NR2 ; 150191 201120041 R1為Η、低碳烷基或鹵素； R2為Η或低碳烷基； X 為 CH、CW 或 Ν ; X’為 CH、CR'或 Ν; r為0或1 ; Y 為 CH、CR·或 N ; R’為鹵素、低碳烷基、OR"、SR"或NR"R"; m為〇或1 ; R”為Η或低碳烧基； Q 為 Η、S(=0)2Qi、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q1 ’取代； 各Q1 ’係獨立為處素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q2 ’取代； 各Q2 ’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 —或多個Q3’取代； 各Q3 ’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 —或多個Q4 ’取代； 各Q4’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； p為〇, 1或2 ; q為1或2; •50191 • 10- 201120041 各…表示單鍵或雙鍵；且 其附▼條件是’在Z1與Z2及Z2與Z3間之鍵結不皆為雙鍵， 且不皆為單鍵； 或其藥學上可接受之鹽。 本申明案係提供一種關於治療炎性或自身免疫症狀之方 法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之如本文中 所述式I-V之任一種之化合物。 0 本申請案係提供一種醫藥組合物，其包含如本文中所述 式I-V之任一種之化合物，與至少一種藥學上可接受之載 劑、賦形劑或稀釋劑混合。 本申請案隸供如本文中所述式I-v之任一種之化合物 於藥劑製造上之用途’該藥㈣m療炎性病症。 本申請案係提供如本文中所述式π之任—種之化合物 於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療代謝病症。 本申請案係提供式I化合物
其中： 羥基低碳烷基 R為低碳烷基、低碳ii烷基、低碳烷氧基 經基或i素； 150191 -11 - 201120041 η為0或1 ; Ζ1 為 CH、ΝΗ 或 S ; Z2為CH或N ; Z3 為 CR1、N 或 NR2 ; R1為Η、低碳烷基' 環烷基、氰基、氰基低碳烷基或鹵 素； R2為Η或低碳烷基； X 為 CH、CR’ 或 Ν ; X'為 CH、CR'或 Ν ; r為0或1 ; Υ 為 CH、CR'或 Ν ; R’ 為 R'a 或 R'b ; R'a為鹵素或氰基； R’b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、OR"、SR"、S(=0)2R” 或NR"R"，視情況被一或多個R'c取代； R’e為羥基、鹵素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷基、 雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基-数基-低碳烷胺基' 低碳烷胺基、低碳二烷胺基、低碳!i烷基或低碳烷氧基； m為0或1 ; R"為Η、低碳烷基、羥基低碳烷基、雜環烷基、環烷基、 雜芳基或低碳烷氧基； Q 為 Η、S(=〇)2 Q1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基、低碳烷胺基、低碳 一烧胺基或環炫•基’視情況被一或多個Q1 ’取代； 150191 -12· 201120041 各Q1 ’係獨立為iS素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q2’取代； 各Q2係獨立為鹵素、低碳烷基、氰基或低碳烧氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3 ’取代； 各Q3係獨立為齒素、低碳烷基或低碳烧氧基； ◎ Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基、雜環烷基（意即環氧 丙烧基）或環烷基’視情況被一或多個Q4，取代； 各Q係獨立為_素、氰基、氛基低碳烧基、低碳烧 基或低碳烷氧基； P為0,1或2 ; q為1或2 ; 各·…表示單鍵或雙鍵；且 其附帶條件是，在Z1與Z2及Z2與Z3間之鍵結不皆為雙鍵， Q 且不皆為單鍵； 或其藥學上可接受之鹽。 本申請案係提供式I化合物
150191 -13· 201120041 其中： R為低碳烷基、低碳_烷基、低碳烷氧基、羥基低碳烷基、 羥基或鹵素； η為0或1 ; Ζ1 為 CH、ΝΗ 或 S ; Ζ2為CH或Ν ; Ζ3 為 CR1、Ν 或 NR2 ; R1為Η、低碳烷基、環烷基、氰基、氰基低碳烷基或鹵 素； R2為Η或低碳烧基； X 為 CH、CR'或 Ν ; X’ 為 CH、CR’ 或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR'或 N ; R’ 為 R'a 或 R'b ; 為鹵素或氰基；
Rtb為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、OR”、SR”或 NR"R"，視情況被一或多個R’e取代； R’e為羥基、函素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷基、 雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基、低碳烷胺基、 低碳二烷胺基、低碳鹵烷基或低碳烷氧基； m為0或1 ; R"為Η、低碳烷基、羥基低碳烷基、雜芳基或低碳烷氧 基； 150191 -14- 201120041 Q 為 Η、S(=0)2 Qi、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q1 ’取代； 各Q1’係獨立為_素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q2 ’取代； 各Q2’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3 ’取代； 各Q3 ’係獨立為_素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q4 ’取代； 各Q4係獨立為鹵素、氰基、氰基低碳烷基、低碳烷 基或低碳烧氧基； P為〇, 1或2 ; q為1或2; 各…·表示單鍵或雙鍵；且 其附帶條件是，在Z1與Z2及汐與乙3間之鍵結不皆為雙鍵， 且不皆為單鍵； 或其藥學上可接受之鹽。
在—種變型中，上述化合物具有式II 150191 201120041
其中： R為低碳烷基； η為0或1 ; Ζ3 為 CR1、Ν 或 NR2 ; R1為Η、低碳烷基或li素； R2為Η或低碳烧基； X 為 CH、CR’ 或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR'或 N ; R'為 R’a 或 R’b ; R'a為鹵素或氰基； R'b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、OR”、SRn、S(=0)2R" 或NR”R’’，視情況被一或多個R’c取代； «^為羥基、i素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷基、 雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基-羰基-低碳烷基、 胺基、低碳烧胺基、低碳二烧胺基、低碳ii烧基或低碳炫 氧基； m為0或1 ; R”為Η、低碳烷基' 羥基低碳烷基、雜環烷基 '環烷基、 150191 -16- 201120041 雜芳基或低碳烷氧基； Q 為 Η、SPOXQ1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基、低碳烷胺基、低碳 二烷胺基或環烷基，視情況被一或多個Q1 ’取代； 各Q1 ’係獨立為齒素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基、氰基或環烷基，視 情況被一或多個Q2取代； 各Q2’係獨立為函素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3 ’取代； 各Q3 ’係獨立為i素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基、雜環烷基（意即環氧 丙烷基）或環烷基，視情況被一或多個Q4’取代； 各Q4’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； p為0,1或2 ; q為1或2 ;及 或其藥學上可接受之鹽。
在一種變型中，上述化合物具有式II
其中： 150191 -17- 201120041 R為低碳烷基； η為0或1 ; Ζ3 為 CR1、Ν 或 NR2 ; R1為Η、低碳烷基或齒素； R2為Η或低碳烧基； X 為 CH、CR’ 或 Ν ; r為0或1 ; Υ 為 CH、CR'或 Ν ; R'為 R'a 或 R'b ; R’a為鹵素或氰基； R’b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、OR1’、SR’’或 NR"R”，視情況被一或多個IT取代； R’c為羥基、鹵素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷基、 雜球烧基、雜芳基、叛基低碳烧基、胺基、低碳烧胺基、 低碳二烷胺基、低碳i烷基或低碳烷氧基； m為0或1 ; Q 為 Η、S(=0)2Qi、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q1 ’取代； 各Q1 ’係獨立為iS素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q2’取代； 各Q2 ’係獨立為iS素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 150191 -18- 201120041 一或多個Q3 ’取代； 各Q3 ’係獨立為i素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q4 ’取代； 各Q4’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； P為〇, 1或2 ; Ο 〇 q為1或2 ;及 或其藥學上可接受之鹽。
在式II之一種變型中 ，Ζ3 為 CH 在式II之一種變型中 ，Ζ3 為 CH 在式II之種變型中 ，X 為 CH 在式II之 種變型中 ’ Ζ3 為 CH 在式II之^種變型中 ，m 為 〇， 在式II之一種變型中 ’ πι 為 〇，r 在式II之一種變型中 ’ m 為 〇， 在式II之一種變型中 ’ m 為 〇， 且Υ為CH。 在式II之一種變型中 ’ P 為 1， 在式II之一種變型中 ’ P 為 1， 在式II之一種變型中 ’ P為 1，。 在式II之一種變型中 i ’ P 為 1， 且Υ為CH。 在式II之一種變型中 ’ P 為 1， 在式II之一種變型中 ’ p為 1， 且Y為CH。 X為CH，且Y為CH η為0，且Z3為CH。 η 為 0，Ζ3 為 CH，X 為 CH， 且q為1。 q為1，且Z3為CH。 [為1，X為CH，且Y為CH。 q 為 1，Z3 為 CH，X 為 CH， P為1 ’ q為1，m為0，且η為0 150191 -19. 201120041 Z3 為 CH。 在式II之一種變型中，p為1，q為1 ’m為〇，n為0，X 為CH，且Y為CH。 在式II之一種變型中，p為1，q為1，m為〇，η為〇，z3 為CH，X為CH，且Υ為CH。 在式II之一種變型中，Q為SpOhQ1。 在式II之一種變型中，p為1，q為1，且q為s(=〇)2q1。 在式II之一種變型中，p為l，q為1，Q為s(=〇)2qi，又為 CH，且 Y 為 CH。 在式II之一種變型中，卩為！，q為1，q為s(=〇hQl，且Z3 為CH。 在式II之一種變型中，P為1，q為1，Q為s(=〇)2 Qi，X為 CH，且Y為CH，及Z3為CH。 在式II之-種變型巾，Q為S(=0)2Ql，且以為低石炭烧基。 在式II之一種變型中，’ q為i，q為s(=〇)2Qi，且以 為低碳炫< 基。 4 為 S(=〇)2 Q1，X 為 在式II之一種變型中，P為1，1為1 CH ’ Y為CH ’且Q1為低碳烷基。 Z3為 在式II之一種變型中，p為1，，^為^⑺^ CH，且Q1為低碳烷基。 2 在式Π之-種變型中，pM，《 CH，Y為CH，Z3為CH，且qi為低破烷基。 在式11之一種變型中，p為h為M為S(=〇)2Q1，a CH，Y為CH，Z3為CH , Qi為低碳烷基， 巧U，且η為〇 150191 -20. X》 201120041 在式II之一種變型中，P為1，q為1，q為8(=〇)2(^，χ為 CH，Υ為CH，Ζ3為CH，Q1為低碳烷基，瓜為1，„為〇，且 R’為低碳院基。 在式II之一種變型中，ρ為1，q為1，Q為S(=0)2q1，χ為 CH ’ Y為CH ’ Z3為CH，Q1為低碳院基’ m為〇，n為1 ,且 R"為低碳烧基。 在式II之一種變型中’ Ρ為1，q為1，Q為S(=〇)2q1，χ為 CH，Y為CH，Z3為CH，Q1為低碳烷基，m為1，η為1，R" 為低碳烧基。 在式II之一種變型中’ Q為S(=0)2Q1，且Q1為環烷基低碳 烷基。 在式II之一種變型中，p為1 ’ q為1，Q為8(=0)2()1，且Ql 為環烷基低碳烷基。 在式II之一種變型中，p為1，q為1，Q為SpOLQ1，X為 CH，Y為CH，且Q1為環烷基低碳烷基。 在式II之一種變型中，p為1，q為1，Q為SpOLQ1，z3為 CH，且Q1為環烷基低碳烷基。 在式II之一種變型中，p為1，q為1，Q為SpOhQ1，X為 CH，Y為CH，Z3為CH，且Q1為環烷基低碳烷基。 在式II之一種變型中，p為1，q為1，Q為SPOLQ1，X為 CH，Y為CH，Z3為CH，Q1為環烷基低碳烷基，m為〇，且 η為0。 在式II之一種變型中，ρ為1，q為1，Q為3(=0)2()1，X為 CH，Y為CH，Z3為CH，Q1為環烷基低碳烷基，m為1，n 150191.doc -21- 201120041 為0，且R1為低碳烧基。 在式II之一種變型中，p為i，9為1，卩為s(=〇)2Q丨，χ為 CH，Y為CH，Z3為CH ’ 為環烷基低碳烷基，_〇，n 為1 ’且R"為低碳烷基。 在式II之一種變型中，ρ為i，£1為1，，χ為 CH，Y為CH，Z3為CH，為環烷基低碳烷基，111為1，n 為1，R"為低碳烷基。 在式II之一種變型中，（）為（：(=〇)(?，且〇2為低碳烷基。 在式II之一種變型中，13為1，£1為1，Q為c(=〇)q2，0為 低碳烷基，X為CH，Y為CH，且Z3為CH。 在式II之一種變型中，p為！，q為1，q為c(=〇)q2，〇2為 低碳烧基’ X為CH ’ Y為CH ’ Z3為CH，m為i，η為0，且 R·為低碳烷基。 在式II之一種變型中，Ρ為1，q為i，Q為C(=〇)q2，Q2為 低碳烧基，X為CH，Y為CH，Z3為CH，，且 R"為低碳烧基。 在式II之一種變型中，P為i，q為J，Q為c(=〇)q2，0為 低碳烧基’ X為CH ’ Y為CH，Z3為CH，m為〇，且11為〇。 在式II之一種變型中，Q為C(=〇)〇Q3，且Q3為低碳烷基。 在式II之一種變型中，p為1，q為！，Q為c(=〇)〇q3，q3 為低碳烷基，X為CH，Y為CH，且Z3為CH。 在式II之種變型中’P為1 ’ q為1，Q為c(=〇)〇Q3，Q3 為低碳烷基，X為CH，Y為CH，Z3為CH，瓜為〇，且„為〇。 在式II之一種變型中，p為1，q為i，q為C(=〇)〇q3，q3 150191.doc -22- 201120041 為低碳_炫基，X為CH，Υ為cjj，ζ〗為CH， 且R'為低碳烷基。 在式II之一種變型中，p為1， Ρ 句 i，q 為 1，Q 為 q=〇)〇Q3，q3 為低碳烷基，X為CH，丫為⑶，z3為CH ,瓜為〇，〇為^， 且R”為低碳烷基。 在式II之一種變型中，？為〇, 在式II之一種變型中，P為〇， 在式II之一種變型中，P為〇, 在式II之一種變型中，P為〇, 且Y為CH。 且Q為1。 q為1，且z3為ch。 ❹ Ο Q為1，X為CH，且Y為CH。 q 為 1，Z3 為 CH，X 為 CH， q為1，m為〇，且n為〇。 q為1，m為〇，η為〇，且 q為1 ’ m為〇，η為0，X q 為 i’m 為 〇，η 為 0，Ζ3 9 為 1，且 Q 為 SPC^Q1。 “ 1 ’ Q 為 spohQ1，X 為 ，Q 為 S(=〇)2Qi，且 Z3 q 為1 ’ Q 為 SeOhQ1 ’ X 為 在式II之一種變型中，？為〇, 在式II之一種變型中，P為〇 Z3 為 CH。 在式II之一種變型中，p為〇 為CH，且Y為CH。 在式II之一種變型中，？為〇 為CH，X為CH，且Y為CH。 在式11之一種變型中，p為0， 在式II之一種變型中，P為〇, CH，且 Y 為 CH。 在式11之一種變型中，p為〇’ 為CH 〇 在式11之一種變型中，p為〇, CH，且Y為CH，及Z3為CH。 150191 -23. 201120041 Q 為 S(=〇)2 Q1，且 Ql Q 為 S(=0)2 Q1，X 為 在式II之一種變型中，p為〇，qai， 為低碳烷基。 在式II之一種變型中，P為 CH ’ Y為CH，且Qi為低碳烷基。 在式II之一種變型中 CH，且Qi為低碳烷基， 在式II之一種變型中 CH，Y 為 CH，Z3 為 CH 在式II之一種變型中 為環烷基低碳烷基。 ，P為0 ’ q為1 ’ Q為 s(=o)2Qi，Z3為 ’ P 為 〇，q 為 1 ’ Q 為 s(=〇)2Ql，χ 為 ’且Q1為低碳烧基。 ，P 為 〇，q 為 1 ’ Q 為 s(=〇)2Ql，且 Ql 在式Π之-種變型中，p為〇，q為i，Q為s(=〇)2Ql，乂為 CH ’ Y為CH，且Q1為環烷基低碳烷基。 在式II之一種變型中’ p為〇，_!，（^為七⑺^，汐為 CH，且Q1為環烷基低碳烷基。 在式II之一種變型中，p為〇，q為1，q為s(=〇)2Ql，又為 CH，Y為CH ’ Z3為CH，且Q1為環烷基低碳烷基。 在式II之一種變型中’ p為〇，q為1，Q為c(=〇)q2，q2為 低碳烷基，X為CH，Y為CH，且Z3為CH。 在式II之一種變型中，p為0，q為1，Q為C(=〇)q2，q2為 低碳烧基，X為CH ’ Y為CH，Z3為CH ’ m為〇，且n為〇。 在式II之一種變型中，ρ為0 ’ q為1 ’ Q為C(=〇)〇Q3，Q3 為低碳烷基，X為CH，Y為CH，且Z3為CH。 在式II之一種變型中’ ρ為0，q為1 ’ Q為C(=0)0Q3，Q3 為低碳烷基，X為CH，Y為CH，Z3為CH，m為〇，且η為〇。 150191 -24- 201120041 在式II之一種變型中，？為〇，，（^s(=〇)2Ql，χ為 CH，Υ為CH，Ζ3為CH，Qi為低碳烷基’瓜為1，ngo，且 R'為低碳院基。 在式II之一種變型中，p為〇，q為i，q為S(=〇)2Ql，χ為 CH，Υ為CH，Ζ3為CH，Qi為低碳烷基，mao，11為1，且 R"為低碳烧基。 在式II之一種變型中，p為〇,q為i，q為s(=〇)2qi，χ為 CH ’ Υ為CH ’ Ζ3為CH ’ Q1為低碳烧基’ m為1，η為1，R" 為低碳烷基。 在式Ϊ或II之一種變型中，R'為R’a或Rlb ; …為鹵素或氰基； R'b為低碳烷基、雜環烷基、OR"、SR”、S(=0)2R"或 NR"R"，視情況被一或多個R'c取代； R’e為羥基、氰基、低碳烷基、雜芳基、羧基低碳烷 基、胺基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基、低碳函烷基或低 碳烷氧基； m為0 ; R"為Η、低碳烷基、羥基低碳烷基、雜環烷基、環烷基、 雜芳基或低碳烷氧基。 在式I或II之一種變型中，Q為H、SpOhQ1、C(=0)Q2、 C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基、低碳烧胺基、低碳 二烷胺基，或視情況被一或多個Q1’取代； 各Q1’係獨立為鹵素、低碳烷基、氰基或低碳炫氧基； 150191.doc -25- 201120041 Q2為視情況被一或多個q2’取代之低碳烷基； Q2’為氰基； Q為低碳炫(基； Q4為低碳烷基或環氧丙烷基，視情況被一或多個Q4’取 代； 各Q4’係獨立為鹵素、氰基或氰基低碳烷基； 在式I或II之一種變型中，R為低碳烷基、低碳齒烷基或 經基。 本申請案係提供式III化合物
其中： R為低碳烷基； η為0或1 ; R3為Η或低碳烷基； X 為 CH、CR| 或 Ν; r為0或1 ; Y 為 CH、CR'或 N ; R’ 為 R’a 或 R’b ; 為鹵素或氰基； R’b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、OR"、SR”或 150191.doc -26· 201120041 NR”R”，視情況被一或多個俨取代； ^。為經基、ώ素、酮基、氰基、低碳炫基、環烧基、 雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基、低碳烧胺基、 低碳二烷胺基、低碳函烷基或低碳烷氧基； m為0或1 ; Q 為 Η、S(=〇)2 Q1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 q 一或多個Q1 ’取代； 各Q1 ’係獨立為齒素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q2 ’取代； 各Q2’係獨立為齒素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3 ’取代； 各Q3’係獨立為_素、低碳烷基或低碳烷氧基； 〇 Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q4’取代； 各Q4係獨立為_素、低碳烧基或低碳烧氧基； P為〇, 1或2 ; q為1或2;及 或其藥學上可接受之鹽。 在式III之一種變型中，R3為Η。 在式III之一種變型中，又為(：11，且Υ為CH。 在式III之一種變型中，R3為Η，X為CH，且Y為CH。 150191 -27- 201120041 在式III之一種變型中 在式III之一種變型中 在式III之一種變型中 且R3為Η。 111為0，且η為0。 m為0，η為0，且R3為Η。 如為〇，11為0，又為(：11，丫為〇·!， Y 為 CH， 在式III之一種變型中 在式III之一種變型中 R3為Η，ρ為1，且q為1 P為1，且q為1。 功為0，11為0，乂為(：11 在式III之一種變型中，A上 T Q 為 S(=〇)2 Q1。 在式III之一種變型中， Q為低礙烧基。 在式III之一種變型中， 9為環烧基低碳烧基。 在式III之一種變型中， 9為s(=0)2 Q1，且Q1為低碳烧基。 在式III之一種變型中， m 為 o’n 為 0，x 為 CH，Y 為 CH， R3為H，p為1’及q為1， 4為8(=〇)2(^，且Qi為低碳烷基。 在式III之一種變型中，n V為S(=〇)2Qi，且Qi為環烷基低碳 烧基。 在式III之一種變型中 R3 為 Η，ρ 為 1，q 為 1， 基。 ，111為〇’11為〇，又為(：11，¥為（：11， ^為S(=〇)2qi，且qi為環烷基低碳烷 在式III之一種變型中 在式III之一種變型中 R3為H，p為0，且q為1。 本申請案係提供式IV化合物 150191 -28. 201120041
其中： R為低碳烷基； Q η為0或1 ; X 為 CH、CR1 或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR'或 N ; R'為 或 R’b ; R’a為鹵素或氰基； R，b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、0R”、SR”或 NR"R”，視情況被一或多個R’c取代； 〇 R’。為經基、鹵素、嗣基、氰基、低碳烧基、環烧基、 雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基、低碳烷胺基、 低碳二烷胺基、低碳齒烷基或低碳烷氧基； m為0或1 ; Q 為 Η、SbOhQ1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q1 ’取代； 各Q1’係獨立為齒素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 150191 -29- 201120041 —或多個Q2 ’取代； 各Q2’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3 ’取代； 各Q3’係獨立為函素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q4 ’取代； 各Q4 ’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； P為0,1或2 ; q為1或2;及 或其藥學上可接受之鹽。 在式rv之一種變型中’ xgCH，且γ為CH。 在式IV之一種變型中’ 111為〇,且η為〇。 在式IV之一種變型中 X為CH，Υ為CH，m為0，且η為 在式IV之一種變型中， ’ Ρ為1，且q為1。
Y 為 CH， rn為0，且η為0。 在式IV之一種變型中， Ρ為0，且q為1。
rn為0，且η為0。 在式IV之一種變型中 Q 為 S(=0)2 Q1。
*30- 201120041 在式ιν之一種變型中，（^為s(=〇)2Ql，Ql為低碳烷基，p 為0, q為1 ’X為CH，Y為CH，m為0，且η為0。 在式IV之一種變型中，Q1為環烷基低碳烷基。 在式IV之一種變型中’Q為s(=0)2Qi，且Q1為環烷基低碳 炫基。 在式IV之一種變型中，Q為s(：=〇)2Ql，Q1為環烷基低碳烷 基，p為0 ’ q為1，X為CH，Y為CH，m為0，且η為0。 本申請案係提供式V化合物
其中： R為低碳烧基； Q η為0或1 ; X 為 CH、CR'或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR'或 N ; R'為 R'a 或 R'b ; R'a為鹵素或氰基； R'b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、0R”、SR”或 NR"R”，視情況被一或多個R'c取代； R’c為羥基、齒素、酮基、氰基、低碳烷基、環院基、 150191 • 31 - 201120041 雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基、低碳烷胺基、 低碳二烷胺基、低碳ii烷基或低碳烷氧基； m為0或1 ; Q 為 Η ' SbOhQ1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q1 ’取代； 各Q1’係獨立為i素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q2 ’取代； 各Q2 ’係獨立為_素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 —或多個Q3 ’取代； 各Q3係獨立為_素、低碳烧基或低礙烧氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q4’取代； 各Q4’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； P為0, 1或2 ; q為1或2 ;及 或其藥學上可接受之鹽。 在式一種變型中，X為CH，且Y為CH。 在式V之一種變型中’ m為0，且η為0。 在式V之一種變型中，m為〇，η為0，Χ為CH，且Υ為CH。 在式V之一種變型中，？為1，且q為1。 在式V之一種變型中，m*〇，n為〇，χ為CH，Y為CH， 15019] -32- 201120041 p為1，且q為1。 在式V之一種變型中，p為〇，且(1為1。 在式V之一種變型中，m為0，n為〇，χ為CH，丫為〇!， ρ為0，且q為1。 在式V之一種變型中，q為S(=〇)2Ql。 在式V之一種變型中，Q1為低碳烷基。 在式V之-種變型中，Q為s(=〇)2Ql，且Q1為低碳院基。 © 在式V之一種變型中，瓜為〇，η為ο，X為CH，γ為CH， Ρ為1 ’ q為1 ’ Q為SH))2Qi ’且^為低碳烷基。 在式V之一種變型中，Q1為環烧基低碳烷基。 在式V之種菱型巾，Q為s(=〇)2 ^，且^為環烧基低碳 燒基。 在式V之一種變型中，瓜為〇，η為ο，X為CH，Y為CH， Ρ為1，q為1，Q為S(=〇)2Qi，且Qi為環烷基低碳烷基。 本申凊案係提供選自下列所組成組群之化合物： © ((S)小甲烷磺醯基-六氫吡啶-3-基）-[3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡啼 -2-基）-α比。定-2-基]-胺； ((R)-l-曱烷磺醯基-六氫π比啶_3_基）_[3_(5H_d比咯并[2,3_b]D比畊 -2·基）-°比°定-2-基]-胺； l-{(R)-3-[3-(5H-吼咯并[2,3七]吡畊_2_基；)_D比啶_2_基胺基四氫 °比-1-基}-乙綱； (R)-3-[3-(5H-吼咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-吡啶-2-基胺基]-四氫吼 咯-1-羧酸曱酯； (⑻小曱炫績醯基-四氫n比洛_3_基）·[3_(5Η_Π比咯并[2,3七]。比畊 150191 -33- 201120041 -2-基）-fl比°定_2_基]-胺； l-{(R)-3-[3-(5H-^：b咯并[2,3·吵比畊_2_基比啶_2_基胺基]-六氫 13比淀-1-基}-乙酉同； 4-[3-(5H-吨咯并[2,3七]吼畊-2-基）-»比啶-2-基胺基]-六氫吼啶 -1-羧酸曱酯； 1-{4-[3-(5Η-η比咯并[2,3七]°比畊-2-基）-"比啶-2-基胺基]-六氫吼 ϋ定-1-基]-乙嗣， l-{(S)-3-[3-(5H-吨咯并[2,3-b]«比畊-2-基）-吼啶-2-基胺基]-四氫 17比洛-1 -基}-乙酉同； (S)-3-[3-(5H-吼咯并[2,3七]。比畊·2·基）-咐啶-2-基胺基]-四氫吼 咯小羧酸甲酯； ((S)-l-甲烧石頁酿基·四氮π比洛·3·基）-[3-(5Η-°比洛并[2,3-b]ntt*ρ井 -2·基）-°比咬-2-基]-胺； 1-{3·[3_(5Η-吼咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-吼啶-2-基胺基]-一氮七 圜烧_1-基}乙自同； 3-[3_(5H_。比咯并[2,3七]吼畊-2-基 比啶-2-基胺基]一氮七圜 烷小羧酸甲酯； (1_曱烷磺醯基-一氮七圜烷-3-基）-[3-(5H-吼咯并[2,3-b]吼口井 -2·基）-°比°定·2-基]-胺； [(R)-l-(丙烧-2-續酿基）六氣 0比 σ定-3-基]-[3-(5H-ntt 嘻并[2,3-b] 口比畊-2-基）-«比啶-2_基]-胺； ((R)-l-乙烧續酿基-四鼠17比σ各各基）-[3-(5H-。比11 各并[2,3-b]0it 口井 -2·基）-°比。定-2-基]-胺； [(R)-l-(丙院-1-石黃酿基）-四氫0比哈-3-基]-[3-(511-口比。各并[2,3七] 150191 • 34· 201120041 °比ρ井-2-基）-°比。定-2·基]-胺； [⑻-1-(丙烷-2-磺醯基）_四氫吡咯_3_基]_[3_(5Η_吡咯并[2,3_b] 。比畊-2-基）-吡啶-2-基]-胺； [(R)-l-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基）-四氫咐ι咯基]_[3·(5Η-吡洛并 I；2,3-b]吡畊-2-基)-吡啶·2-基]，胺； l](R)-3-[3-(5H-°比咯并[2,3-b]°比畊-2-基）』比啶_2-基胺基]-四氫 °比略 -1-基}-丙·1-嗣， ❹ 1_{(R)_3-[3-(5H-°比咯并[2,3钟比畊-2-基）-η比啶-2-基胺基]·四氫 °比略-1-基}-丁 -1-嗣； 2- 曱基-l-{(R)-3-[3-(5H-°比咯并[2,3七]吼啡-2-基）-吼啶-2-基胺 基]-四氫吡咯-l-基}-丙-1-酮； 3- 曱基-l-{(；R)-3-[3-(5H-吼咯并[2,3七]吡畊-2-基）-吼啶_2_基胺 基]-四氫π比略-1-基}-丁 -1-酮； ((3S，5S)-1-曱烧續醯基-5-甲基-六氫《•比咬_3-基）_[3_(5Η_»比洛并 [2,3-b]吡畊-2-基)-吡啶-2-基]-胺； Q [(3S，5S)-5-甲基-1-(丙烧-1-石黃醯基）-六氫°比咬-3-基]-[3-(5H-n比 咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-咐啶-2-基]-胺； [(3S，5S)-5-曱基-1-(2-甲基-丙烧-1-績酿基）_六氫。比α定_3_ 基Η3-(5Η-。比咯并[2,3-b]«比畊-2-基）-吼啶·2-基]-胺； KR)-l-(3-甲基-丁烷-1-續醯基）·四氫吡咯-3-基]-[3-(5Η-〇比咯并 [2,3七]〇比口井-2-基)-〇比咬-2-基]-胺； [(3S,5S)-5-甲基-1-(丙烷-2-磺醯基）-六氫》比啶-3-基]-[3-(5Η-η比 咯并[2,3-b]。比畊-2-基）』比啶-2-基]-胺； [(S)-l-(2-甲基-丙烷小磺醯基）-六氫吡啶-3-基]-[3-(5H-吡咯并 150191 -35- 201120041 [2,3-b]ni：b p井-2-基）-σ比唆 _2_基]_胺； 1-{3-[6-甲基-3-(5Η-°比咯并[2,3_b]吡畊_2_基比啶_2_基胺基]_ 六氫吡啶-l-基}-乙酮； (1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3•基）_[6_甲基·3 (5Η_吼咯并[2,3_b] °比11 井-2-基）-吼咬_2·基]-胺； [(S)-l-(2,2-:甲基丙烷+石黃醯基）六氫吼啶_3基]-[3调』比 0各并[2,3-b]°比畊-2-基）-°比啶_2-基]-胺； [3-(5H-»比咯并[2,3帅比畊·2·基）_吼啶_2_基η⑸小(2,2,2_三氟_ 乙基）-六氫吡啶-3-基]-胺； (1-乙烷磺醯基-六氫吨啶_3_基）_[6_曱基各(5h_d比咯并[2,3七] 0比p井-2-基）-吼咬·2_基]-胺； (1-環丙基甲烷磺醯基-六氫0比啶各基Η6_甲基_3(5Η_〇比咯并 [2,3-b]0比 口井-2-基)-口比。定·2·基]_胺； [1-(2,2-二曱基_丙烷小確醯基）-六氫吡啶-3-基]-[6-曱基-3-(5H-0比口各并[2,3帅比畊-2-基）-吡咬·2_基]-胺； (1-曱烷磺醯基一氮七園烷_4_基）_[3-(5Η-"比咯并[2,3七；h比畊 -2-基）-吡啶·2_基]-胺； ((s)-i-環丙基曱烷磺醯基_六氫吡啶各基）_[3_(5Η_吡咯并 [2,3-b]nit 井-2-基）-β比咬 _2-基]_胺； 1-{3-[3-(7-氯基-5Η-吡咯并p，3-b]吡畊-2-基）-6-甲基-吡啶_2-基 胺基]'六氫吡啶-l-基}-乙酮； [3-(7-氣基-5H-°比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-6-曱基比啶_2_基]_(1_ 環丙基曱烷磺醯基-六氫。比啶_3-基）-胺； ((S)-l-甲烷磺醯基-六氫D比啶_3_基）-[3-(5Η-°比咯并[2,3_b]D比喷 150191 -36- 201120041 -2-基）-σ比啡-2·基]•胺； {(S)-3-[3-(5H-°比洛并[2,3七]°比畊-2-基）-。比咬_2_基胺基]_六氫0比 咬-1-續醯基}-乙猜； ((S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）_[3_(5_曱基_5H•吡咯并 [2,3-b]。比畊-3-基）-吼啶-2-基]•胺； [3-(1Η-。米峻并[4,5仲比-井-5-基）』比咬_2_基]_(⑸_ι_甲院續醢基- 六氮°比咬-3-基）-胺； ❹ （⑻·1·甲烷磺醯基-六氫吡啶-3-基）-[3-(1Η-吡唑并[3,4七]吡喷 -5-基）-吡啶-2-基]-胺； [(S)-l-(丙烷-1-績醯基）_六氫吡啶_3_基]-[3_(m_吡唑并[3,4钟比 畊-5-基）-。比啶-2-基]-胺； [(S)-l-(2-甲基-丙烷_1_磺醯基）_六氫D比啶_3_基]_[3_(1H_D比唑并 [3,4-b]吡畊-5-基）-吡咬-2-基]-胺； [(S)-l-(丙院-1-續醯基）_六氩D比啶·3_基]_[3_(5Η·Π比咯并[2,3七]0比 畊-3-基）-吨啶-2-基]-胺； ❹ [3-(5-曱基-5H-。比咯并[2,3七]吼畊-3-基）比啶-2-基]-[(S)-l-(丙烷 -1-磺醯基）-六氫吡啶_3_基]-胺； [(S)-l-(2-甲基-丙烷_1_磺醯基）_六氫吡啶_3基]_[3_(5_曱基_5H_ °比咯并[2,3-b]"比畊-3-基）』比啶-2-基]-胺； |>(1H-咪唑并[4,5-b]°比畊-5-基）-吼啶-2-基]-[(S)-l-(丙烷-1-續醯 基）-六氫°比咬-3-基]-胺； [3-(1Η-咪唑并[4,5七]吼畊-5-基）-吡啶-2-基]-[(S)-l-(2-甲基-丙烷 -1-石黃醯基）-六氫吡啶·3_基]•胺； l-{(S)-3-[3-(lH-。比唑并[3,4七]。比畊-5-基）-吼啶-2-基胺基]-六氫 150191 •37· 201120041 吡啶-l-基}-乙酮； ((S)-l-曱烧磺醯基-六氫吼啶_3_基）_[3_(5H4t咯并p,3_b]D比畊 -3-基）-°比σ定-2·基]-胺； l-{(S)-3-[3-(5-曱基-5Η-»比咯并[2,3-b]。比畊-3-基）-吼啶-2-基胺 基]-六說吼σ定-1_基}-乙嗣； [(S)-l-(2-甲基-丙烷_1_磺醯基）_六氫吼啶_3_基]比咯并 [2,3-b]吡畊-2-基）-吡畊-2-基]-胺； [(S)-l-(2-曱基-丙烷-1-磺醯基）·六氫吼啶_3基]_[3_(5H_D比咯并 [2,3-b]吡畊-3-基）-吡啶_2-基]-胺； Ο l-{(S)-3-[3-(5H-吼洛并[2,3钟比畊-3-基）_。比啶_2_基胺基]-六氫 °比-1-基}-乙S同， 1- {3-[3-(1Η-咪唑并[4,5-b]吼畊-5-基）-D比啶-2-基胺基]-六氫吼 唆-1_基}-乙S同； 2- [2-((S)-l-甲烷磺醢基-六氫D比啶_3_基胺基比啶_3_基]_5H_ 0比咯并[2,3-b]。比畊-7-曱腈； ((S)-l-曱烧磺醯基-六氫吡啶_3_基）_[3_(7_曱基_5H_吡咯并 [2,3-b]。比p井-2-基）-。比。定-2-基]-胺； ❹ [3-(7-環丙基-5H-。比咯并[2,3-b]»比哜-2-基）-α比啶-2-基]-((s)-l-曱 烷磺醯基-六氫吼啶-3-基）-胺； [3-(7_氣基-5H-0比咯并[2,3-b]°比畊-2-基）_〇比啶_2_基]_(⑸-1-曱烧 石黃醯基-六氫η比咬-3-基）_胺； (3R，4R)-l-(2-曱基-丙烧·ι_；ε黃酿基）_3_[3_(5η_π比略并[2,3钟比ρ井 -2-基）-°比。定-2-基胺基]-六氮Π比咬_4_醇； (3R，4R)-l-甲烷磺醯基_3-[3_(5Η-。比咯并[2,3钟比畊_2_基）_。比咬 150191 -38- 201120041 -2-基胺基]-六氫。比。定_4_醇； (S)-3-[3-(5H-吼咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-°比啶-2-基胺基]-六氫吼 啶-1-磺酸二甲基醯胺； (S)-3-[3-(5H-。比咯并[2,3-b]tf比11 井-2-基）-11比啶-2-基胺基]-六氫吡 啶-1-磺酸第三-丁基醯胺； (⑹小曱烷磺醯基-六氫吼啶-3-基）-[5-(511-<*比咯并[2,3-冲比畊 -2-基）-嘧啶-4-基]-胺； ^ [(S)-l-(2-甲基-丙烷_1_磺醯基）-六氫吡啶-3-基]-[5-(5H-吡咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶-4-基Η安； N4-[(S)-l-(2-曱基-丙烷-1-橫醯基）-六氫吡啶-3-基]-5-(5Η-吡咯 并[2,3七]吼畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺； Ν2，Ν2-二甲基-N4-[(S)-l-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-3-基]-5-(511-吡咯并[2,3七]。比畊-2_基）-嘧啶-2,4-二胺； [2-曱烷磺醯基-5-(5H- °比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-嘧啶_4_ 基]-[(S)_l_(2-曱基-丙院-1-績酿基）-六風比咬-3-基]-胺； 曱基-丙烧-1-石黃酿基）-六風。比咬-3-基]-[2-甲硫基 -5-(5H-n比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-嘧啶-4-基]-胺； [(S)-l-(2-曱基-丙烧-1-續酿基）_六氮u比β定_3_基]-[2_嗎福琳_4_ 基-5-(5Η-。比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）嘧啶-4-基]胺； ((S)-l-曱烷磺醯基-六氫吼啶-3-基）-[2-甲硫基-5-(5Η·-比咯并 [2,3七]咕畊-2-基）-嘧啶-4·基]-胺； N4-((S)-1-曱院項醯基-六氫η比咬-3-基）-Ν2，Ν2-二甲基_5-(5Η-πϋ 咯并[2,3七]°比畊-2-基)·嘧啶-2,4·二胺； N4-((S)-1-甲炫續醯基-六氫β比σ定·3·基）-5-(5Η-°比ρ各并[2,3七]0比 150191 -39- 201120041 啡-2-基）-«密唆_2,4_二胺； 2-[2-二甲胺基_4-((S)-l-甲烷磺醯基_六氫吡啶各基胺基）_嘧 啶-5-基]-5H-。比咯并[2,3_b]0比„井_7_甲腈； [(S)-l-(3,3-二曱基-丁烷磺醯基）_六氫D比啶；基]-[2_甲硫基 -5_(5H-。比洛并[2,3_b]吡畊_2_基）密啶冰基]-胺； ((S)-l-甲烷磺醯基-六氫吼啶_3_基）_[2_甲氧基_5_(5Η_π比咯并 P，3-b]°比p井-2-基）-嘴咬基]_胺； [2-氣基-5-(5Η-比咯并[2,3帅比畊_2_基）_嘴啶斗基]_((SH甲烷 磧醯基六氫吡啶-3-基）-胺； ((s)-i-曱烷磺醯基-六氫吡啶冬基）_[2_(4_甲基_六氫吡畊小 基）-5-(5心比。各并阳钟比p井_2_基），咬冬基]-胺； 4-((S)-l-甲烷磺醯基·六氫D比啶_3_基胺基）5_(5Η_β比咯并阳七] 0比ρ井-2-基）-嘴σ定_2_醇； [2-乙氧基-5_(5Η-吡咯并[2,3-b]吡畊_2_基）-嘧啶_4_基]_((S)_u 烷磺醯基·六氩吡啶_3_基）_胺； 2- [4-((S)-l-甲烷磺醯基_六氫吡啶_3基胺基）_5_(5H_吡咯并 [2,3七]吼畊-2-基）_嘧啶_2_基胺基]-乙醇； N4-((S)-1-甲烷磺醯基_六氫吡啶各基）_N2_(2_甲氧基-乙 基)-5-(5H-«比略并[2,3仲比_ -2-基）-嘴咬-2,4-二胺； (⑸小曱烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）_[2_嗎福啉斗基_5_(5h_吡 洛并[2,3-b]n比p井-2-基）密咬_4_基]•胺； 3- {(S)-3-[2-甲硫基_5_(5Η_吡咯并[2,3_b]吡畊_2_基）_嘧啶+基胺 基]-六氫°比啶-l-基}_3-_基-丙腈； l-[4-((S)-l_甲烷磺醯基_六氫吡啶_3_基胺基）_5_(5H_吡疼并 150191 •40· 201120041 [2,3帅比畊_2_基）』密啶冬基胺基降甲基_丙_2_醇； [2-(1，1-二酮基-1 λ6-硫代嗎福啉-4-基）-5-(5H-吡咯并[2,3-b]吡 13井-2-基）-»密°疋-4-基]-((S)-l -甲烧續酿基-六氫n比咬各基)_胺； ((S)-l-曱烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）·[2_(4_甲氧基_六氫吡啶小 基）-5-(5Η-°比洛并[2,3七]。比11 井-2-基）-嘧。定-4-基]-胺； Ν2-(2-胺基-乙基）_N4_((s)-l-甲烷磺醯基_六氫吡啶_3_基）_5_ (5沁吡咯并[2,3七]吡畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺； ❹ 2-{l-[4-((S)-l-曱烷磺醯基-六氫吡啶各基胺基）_5_(5H_吡咯并 [2,3七]°比畊-2-基）-η密咬_2·基]-六氫η比咬_4_基卜乙醯胺； (S)-2-[4-((S)-l-甲燒磺醯基-六氫D比咬_3_基胺基）_5_(5Η_Π比洛并 [2,3七]吡畊-2-基）-嘧啶-2-基胺基]-丁 -1-醇； (R) -2-[4-((S)-l -甲烷磺醯基-六氫α比啶_3-基胺基）-5-(5Η-°比咯并 |；2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶_2·基胺基]-丁 _1_醇； N4-((S)-1-曱烷磺醯基-六氫吼啶_3_基）·Ν2_(ι_曱基_六氫„比咬 -4-基）-5-(511-吡咯并[2,3七]°比畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺； Q [(sH-(3,3-二甲基-丁烷-1-石黃醯基）-六氫吡啶-3-基]-[2-(4-曱基_ 六氫。比畊-1-基）-5-(5Η-α比咯并[2,3-冲比畊-2-基）-嘧啶-4-基]-胺； [2-(4-二曱胺基-六氫。比啶小基）_5-(5Η·»比咯并[2,3-b]n比畊_2_ 基）·嘧啶-4-基]-((S)-l-曱烷磺醯基-六氫吡啶-3-基）-胺； 4-((S)-l-甲烷磺醯基-六氫吼啶_3_基胺基）_5-(5H-n比咯并[2,3-b] 井-2-基）-嘧啶曱腈； (S) -l-[4-((S)-l-曱烷磺醯基-六氫吼啶-3-基胺基）-5-(5H-»比咯并 [2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶·2·基]-四氫吡咯-3-醇； (Κ)-1-[4-((8)-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-3-基胺基）-5-(5Η-吡咯并 150191 -41- 201120041 [2,3七]°比p井-2-基）-η密唆_2_基]•四氫n比略_3-醇； l-[4-((S)-l -甲烷磺醯基-六氫咐^啶_3_基胺基）_5_(5Η-°比咯并 [2,3-b]D比畊-2-基）-嘴咬_2_基]-一氮四圜曱腈； 4-[4-((S)-l-甲烷磺醯基-六氫吼啶_3_基胺基）_5_(5H_吼咯并 [2,3仲比畊-2-基)-嘧啶_2_基胺基]-環己烷甲腈； ((S)-l_甲烧㉖酿基-六氮η比咬-3-基）-[2-(4-°比咬-2-基-六氫Π比η井 -1-基）-5-(5Η-吼咯并[2,3-b]。比畊-2-基）-嘧啶-4-基]-胺； {l-[4-((S)-l-甲烷磺醢基-六氫〇比啶_3_基胺基）_5_(5H_nfc ρ各并 [2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶_2-基]-六氫吡啶-4-基}-醋酸； N4-((S)-1-甲烧續醢基-六氫。比咬_3_基）_N2_吼。定_4_基-5·(5Η_。比 咯并[2,3-冲比畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺； Ν2-(2-一甲胺基-乙基）_N4-((S)-1-曱烧石黃醯基_六氫。比咬_3. 基）-5-(5H-。比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺； [2-(4-乙基-六氫。比畊-μ基）_5_(5H-。比咯并[2,3-b]。比畊-2-基）-嘧 啶-4-基]-((S)-l-甲烧績醯基-六氫吡啶_3·基）_胺； [2-(⑻-3-二甲胺基-四氫吼咯_ι_基）·5_(5Η-η比咯并[2,3七]。比啡 -2-基）-喊咬-4-基]-((S)-l-甲烧確醢基-六氫η比咬_3_基）_胺； [2-(4-甲基-六氫吨畊_1_基）_5-(5Η-°比咯并[2,3-b]。比畊-2-基）-喷 。定-4-基H(S)-l-(2-甲基-丙烷小續醯基）_六氯吼啶·3·基]_胺； [(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙烧-1-石黃酿基）_六氮0比咬·3_ 基]-[2-(4-曱基-六氫。比畊_ΐ-基）-5-(5Η-»比咯并[2,3七]°比畊-2-基）-嘧 啶-4-基]-胺； {(3S，5S)-3-甲基-5-[2-(4-曱基-六氫 π比畊基）_5_(5Η·ηΛ 0各并 [2,3-b]°比畊-2-基）-嘧啶-4-基胺基]-六氫吡咬_ι_石黃醯基卜乙猜； 150191 -42- 201120041 ((3S，5S)-1-甲烧確臨基_5_甲基_六氫n比咬_3_基）_[2_(4·曱基-六 氫吼》井-1-基）-5-(5H-吡咯并[2,3-b]吡畊_2_基）-响啶_4_基]-胺； ((3S，5S)-1-甲烷績醯基·5_三氟甲基_六氫η比啶_3_基）_[3_(511_〇比 Β各并[2,3-b]a比'^ -2-基）-。比。定基]-胺； [(3S，5S)_l-(2-甲基-丙烷+磺醯基）_5_三氟曱基_六氫π比啶-3_ 基]-[3_(5H-。比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-吼啶-2-基]-胺； (3-{(S)-3-[3-(5H-n比咯并[2,3-b]。比唯-2-基）-«·比啶-2-基胺基]-六氫 ◎ °比啶冬基卜環氧丙烷-3-基）-乙腈； (3-{(3S，5S)-3-甲基-5-[3-(5H-»比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）』比啶-2-基 胺基]-六氫。比啶-1-基卜環氧丙烷_3_基）_乙腈； {(3S，5S)-3-甲基-5-[3-(5H-吼咯并[2,3_b]„比畊 _2•基）_β比啶 _2_基胺 基]-六虱π比α定-1-確醯基丨_乙腈；及 4,4,4-三氣-3-{(S)-3-[3-(5H-吡咯并[2,3帅比畊_2_基）_0比啶_2_基 胺基]-六氫吡啶-1-基}_丁腈。 本申請案係、提供-種關於治療炎性或自身免疫症狀之方 〇 法八包括對有需要之病患投予治療上有效量之式i-v之任 一種之化合物。 本申請案係提供上述方法，其進—步包括投予另―種治 療劑，選自化學治療或抗增生劑、消炎劑、免疫調制或免 疫壓抑劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、 用於治療糖尿病之藥劑或用於治療免疫不全病症之藥劑。 本申請案係'提供-種關於治療炎性症狀之方法，其包括 對有需要之病患投予治療上有效量之式I-V之任一種之化 合物。 150191 -43- 201120041 申-* 主 °月案係提供一種關於抑制孓細胞增生病症之方法， 八l括對有需要之病患投予治療上有效量之式ι-ν之任— 種之化合物。 申·*·太 °月案係提供一種關於抑制Τ-細胞增生病症之方法， 八匕括對有需要之病患投予治療上有效量之式I-V之任— 種之化合物。 本申請案係提供上述方法，其中增生病症為癌症。 本申叫案係提供一種關於治療3_細胞增生病症之方法， ’、包括對有需要之病患投予治療上有效量之式[V之任—❹ 種之化合物。 本申請案係提供一種關於治療免疫病症之方法，該病症 狼瘡夕發性硬化、風濕性關節炎、牛皮癖、第】型糖 、侍自器官移植之併發症、異種移植、糖尿病、癌症、 礼喘、異位性皮炎、自身免疫甲狀腺病症、潰癌性結腸炎、 氏病阿耳滋海默氏病及白血病，該方法包括對有需 要之病患投予治療上有效量之式[V之任一種之化合物。 本申請案係提供—種關於預防或治療所有形式之H官排〇 方法包括形成血官或非形成血·管移植物之急性同種 移植或異種移植排斥及慢性同種移植或異種移植排斥該 方法包括對有需要之病患投予式Ι-ν之任一種之化合物。 本申請案係提供一種關於抑制JAK3活性之方法，其包括 投予式I-V之任-種之化合物’其中化合物係在則活性之 活體外生物化學檢測中顯示IC5A5G微莫耳濃度或較少。 本申請案係提供上述方法，其中化合物係在JAK3活性之 150191 -44 - 201120041 活體外生物化學檢測令顯示IC50為100毫微莫耳濃度或較 本申請案係提供上述方法，其中化合物係在JAK3活性之 活體外生物化學檢測中顯示％。為1〇毫微莫耳濃度或較 少。 本申請案係提供—種關於治療炎性症狀之方法，其包括 Ο ❹ 對有需要之病患共同投予治療上有效量之消炎化合物，且 併用式I-V之任一種之化合物。 對trr係、提供—種關於治療免疫病症之方法，其包括 Γ需要之病患共同投予治療上有效量之免疫壓抑化合 物，且併用式I-V之任一種之化合物。 本申請案係提供-種醫藥組合物，其包含式^之任 之化合物，與至少一種筚風， 釋劑混合。 Μ予可接党之載劑、賦形劑或稀 本申請案係提供上述醫藥組合物，其進—步包含 治療劑，選自化學治療或抗增生劑、消炎劑、免疫 免疫壓抑劑、神經營養因 或 用於治療糖尿病之二及 士 h 用於治療免疫不全病症之藥劑。 本申凊案係提供式J_v之任一 x、 之用，全—— 種之化σ物於藥劑製造上 之用途，相耗用於治療炎性病症。 本申請案係提供式τ ν + y 之用途，…, 之化合物於藥劑製造上 途s亥樂劑係用於治療自身免疫病症。 包提供一種關於治療風濕性關節炎之方法，复 對有需要之病患投予治療上有效量之式W一種 150191 -45- 201120041 之化合物。
本申請案係提供一接M ，、種關於治療氣喘之方法，其包括對有 需要之病患投予治療上有效量之式,v之 本申請案係提供如本文中所述之化合物或物 氺氺氺氺本氺
本申請案係提供式I，化合物 其中： R為低礙烧基； η為0或1 ; Ζ1 為 CH、ΝΗ 或 S ; Ζ2為CH或Ν ; Ζ3 為 CR1、Ν 或 NR2 ; R1為Η、低碳烷基或鹵素； R2為Η或低碳烷基； X 為 CH、CR'或 Ν ; X'為 CH、CR'或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR’ 或 N ; 150191 -46- 201120041 R'為i素、低碳烷基、〇R"、SR”或NR"R"; m為0或1 ; R”為Η或低碳烷基； Q 為 Η、SH^Q1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低礙烧基、環院基低碳烧基或環烧基’視情況被 一或多個Q1 ’取代； 各Q1 ’係獨立為ώ素、低碳烧基、氣基或低碳貌氧基； Q2為低破烧基、壤炫> 基低碳烧基或壤烧基’視情況被 一或多個Q2’取代； 各Q2 ’係獨立為齒素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3 ’取代； 各Q3 ’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 —或多個Q4 ’取代； Ο 各Q4’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Ρ為〇, 1或2 ; q為1或2 ; 各…·表示單鍵或雙鍵；且 其附帶條件是，在Z1與Z2及Z2與Z3間之鍵結不皆為雙鍵， 且不皆為單鍵； 或其藥學上可接受之鹽。 本申請案係提供式ΙΓ化合物 150191 •47· 201120041
其中： R為低碳烷基； η為0或1 ; Ζ3 為 CR1、Ν 或 NR2 ; R1為Η、低碳烷基或il素； R2為Η或低碳烷基； X 為 CH、CR'或 Ν ; X'為 CH、CR/ 或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR’ 或 N ; R’為鹵素、低碳烷基、OR”、SR”或NR”R” ； m為0或1 ; R”為Η或低碳烷基； Q 為 Η、SH^Q1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q1 ’取代； 各Q1’係獨立為鹵素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q2 ’取代； 150191 -48- 201120041 各Q2’係獨立為齒素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3 ’取代； 各Q3 ’係獨立為_素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q4 ’取代； 各Q4係獨立為齒素、低碳烷基或低碳烷氧基；
P為0, 1或2 ; q為1或2 ;及 或其藥學上可接受之鹽。 在式Π'之—種變型中，Z3為CH。 在式ΙΓ之一種變型中，Ζ3為CH。 在式ΙΓ之—種變型中，X為CH，且γ為CH。 在式ΙΓ之—種變型中’ Ζ3為⑶，X⑽，且丫為⑶。 在式ΙΓ之一種變型中，m為〇，且11為〇。 n為0，X為CH，且Y為CH。 在式Π'之一種變型中，m為〇, 在式ΙΓ之一種變型中 在式ΙΓ之一種變型中 且Y為CH。 "^為0，η為〇，且z3為CH。 111為〇，n為〇，Ζ3為， 在式ιγ之一種變型中，1)為1 在式ΙΓ之一種變型中，1)為1 在式ΙΓ之一種變型中，ρ為^ 在式ΙΓ之一種變型中，p為工 且Y為CH。 ，且q為1。 ’ q為1，且z3為ch。 4為1，又為01，且丫為(：11。 ’ q 為 1，Z3 為 CH，X 為 CH， 150191 -49- 201120041 在式ιγ之一種變型中 在式Π’之一種變型中 Ζ3 為 CH。 在式ΙΓ之一種變型中 為CH，且Υ為CH。 ，q為1 ，q為1
111 為 0，η 為 0，X 在式II’之一種變型中，ρ為i，（1為1， 為CH，X為CH，且Y為CH。 在式ΙΓ之一種變型中，Q為s(=0)2Ql。 在式ΙΓ之一種變型中，P為i，（1為1， 在式II’之一種變型中，卩為丨，^為工， CH，且 Y 為 CH。 111 為 0，η 為 0，Z3 且 Q 為 SH^Q1。 Q 為 S(=〇)2 q1，X 為 ’ P為1 在式ΙΓ之一種變型中 為CH。 。為1，Q為七0)2(^，且Z3 Q 為 S(=〇)2Qi，X 為 且Q1為低碳烷基。 Q 為 S(=〇)2 Ql，且 Ql Q 為 S(=〇)2Qi，X 為 ’ Q 為 s(=o)2 Q1，Z3 在式ΙΓ之一種變型中，P為1，9為^， CH，且Y為CH，及Z3為CH。 在式ΙΓ之一種變型中，Q為s(=0)2Ql， 在式ΙΓ之一種變型中，p為i，q為i， 為低碳烧基。 在式ΙΓ之一種變型中，p為i，9為1， CH，Y為CH，且Q1為低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中，pgi，^為工 為CH，且Q1為低碳烷基。 在式ΙΓ之'種變型中 CH ’ Y 為 CH，Z3 為 CH， P 為 1 ’ q 為 1 ’ Q 為 S(=〇)2Qi，X 為 且Q1為低碳烧基。 150191 -50- 201120041 在式ΙΓ之一種變型中’P為i，q為1，Q為s(=〇^Ql，X為 CH，Y為CH ’ Z3為CH，Qi為低碳烷基，，且。 在式II之一種變型中，P為1，q為i，Q為s(=〇)2Ql，χ為 CH，Y為CH，Z3為CH，Qi為低碳烷基，，且 R·為低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中，p為1，（1為1，（^為，χ為 CH ’ Y為CH，Z3為CH，Q1為低碳烧基，m為〇，n為丨，且 R"為低碳烧基。 在式II之一種變型中’Ρ為1 ’ q為i，Q為S(=〇)2 Q1，X為 CH ’ Y為CH ’ Z3為CH ’ Q1為低碳院基，m為1，n為1，r" 為低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中，Q為S(=0)2Qi，且Q1為環烷基低碳 院基。 在式ΙΓ之一種變型中，p為1，q為1，q為S(=0)2q1，且Q1 為環烷基低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中，p為1，q為1，Q為s(=〇)2q1，χ為 CH，Y為CH，且Q1為環烷基低碳烷基。 在式Π'之一種變型中’ p為1，q為1 ’ q為s(=〇)2 Qi，Z3 為CH，且Q1為環烷基低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中，p為1，q為1，Q為S(=〇)2Ql，χ為 CH，Y為CH，Z3為CH，且Q1為環烷基低碳垸基。 在式ΙΓ之一種變型中，p為1，q為1，Q為S(=〇)2Qi，χ為 CH，Y為CH，Z3為CH，Q1為環烷基低碳烷基，瓜為〇，且 η為0 〇 150191.doc •51· 201120041 在式ΙΓ之一種變型中，p為1，q為1，Q為SpOhQ1，X為 CH ’ Y為CH，Z3為CH，Q1為環院基低碳烧基，m為1 ’ η 為0，且R'為低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中，ρ為l’q為1，q為yOLQ1，X為 CH ’ Y為CH ’ Z3為CH，Q1為環烷基低碳烷基，m為0，η 為1，且R"為低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中，ρ為1，q為i，q為S(=〇)2Qi，X為 CH ’ Y為CH ’ Z3為CH ’ Q1為環烧基低碳烧基，瓜為1，η 為1，R"為低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中，Q為C(=0)Q2，且Q2為低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中’p為1，q為1，q為c(=〇)q2，〇2為 低碳烷基，X為CH，Y為CH，且Z3為CH。 在式ΙΓ之一種變型中，p為1，q為i，q為c(=〇)q2，〇2為 低碳烷基，X為CH，Y為CH，Z3為CH，m為！，n為〇，且 R·為低碳烷基。 在式II之一種變型中，P為1，q為1，Q為C(=〇)〇2，〇2為 低碳烧基，X為CH，Y為CH，Z3為CH，m4{)，，且 R"為低碳烷基。 在式II’之一種變型中，p為！，q為1，（^c(=〇)q2，q^ 低碳烷基，X為CH，Y為CH，Z3為CH，加為〇，。 在式Π，之一種變型中，Q為C(=0)0Q3，_^Q3為低破烧基。 在式ΙΓ之一種變型中’ p為1，’ Q為c(=〇)〇q3，q3 為低碳烷基，X為CH，Y為CH，且Z3為CH。 在式ιγ之一種變型中’ p為！ ’ q為！，q為c(=〇)〇q3，q3 150191-doc -52· 201120041
為低碳烷基，X為CH，Y為CH 在式ΙΓ之一種變型中，p為1 為低碳烷基，X為CH，Y為CH 且R'為低碳烷基。 、 在式ΙΓ之一種變型中，p為1 為低奴烧基’ X為CH，Y為ch 且R”為低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中，p為〇 在式ΙΓ之一種變型中，p為〇 在式ΙΓ之一種變型中，p為 在式ΙΓ之一種變型中，P為〇 且Y為CH。 在式ΙΓ之一種變型中，？為〇 在式ΙΓ之一種變型中，p為〇 Z3 為 CH。 ，z3^CH，m^〇>J.n^O» ，q 為 1 ’ Q 為 c(=〇)〇q3 , q3 ，Z3為CH ’ m為丨，^為〇， ，q 為 1，Q 為 C(=〇)〇Q3，Q3 ’ Z3 為 CH ’ m 為 ο，η 為 1， ，且q為1。 ’ q為1，且Z3為CH。 ’9為1，又為(：11,且丫為(：11。 ’ q 為 1，z3 為 CH，X 為 CH， ，q為1，m為0，且n為〇。 ，q為1 ’ m為〇 , n為〇，且
在式ΙΓ之一種變型中，p為〇 為CH，且Y為CH。 q為卜瓜為〇，n為〇，χ 在式ΙΓ之一種變型中，ρ為〇 為 CH ’ X 為 CH，且 Υ 為 CH f q 為 1 ’ m 為 〇 ’ η 為 0 ’ Z3 在式ΙΓ之一種變型中，？為〇 在式ΙΓ之一種變型中，Ρ4 ，（1為1，且Q為S(=0)2Q1。 CH，且 Y 為 CH。 ·、、〇 ’ ❻1，Q 為 SH^Q1，X 為 在式ΙΓ之一種變型中，？為〇 為 CH。 q 為 1，Q 為 SpOhQ1 ’ 且 Z3 150191 'S3. 201120041 q 為 1，Q 為 spohQ1，X 為 q 為 1，Q 為 SpOhQ1，且 Q1 q 為 1，Q 為 SpOhQ1，X 為 q 為 1，Q 為 StC^Q1，Z3 在式ΙΓ之一種變型中，P為0， CH ’ 且 Υ 為 CH ’ 及 ζ3 為 cjj。 在式ΙΓ之一種變型中，ρ為〇, 為低碳烧基。 在式ΙΓ之一種變型中，p為〇 CH，Y為CH，且qi為低碳烷基 在式ΙΓ之一種變型中，p為〇 為CH，且Q1為低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中 CH，Y 為 CH，Z3 為 CH， 在式ΙΓ之一種變型中 為環烷基低碳烷基。 在式ΙΓ之一種變型中 P 為 0，q 為 1，Q 為 SpOhQ1，X 為 且Q1為低碳烷基。 P 為 〇，q 為 1，Q 為 S(=0)2Qi ,且 Q1 p 為 〇，q 為 1，Q 為 StOLQ1 ’ X 為 CH，Y為CH，且以為環烷基低碳烷基。 Q 為 SpOhQ1，Z3 在式ΙΓ之一種變型中，卩為。，q為 為CH，且Q1為環烷基低碳烷基。 在式Ir之一種變型中，p為〇，q為1，Q為S_i，x為 CH，Y為CH，Z3為CH，且Q1為環烷基低碳烷基。 在式II之一種變型中，p為0，（1為1，Q為c(=〇)q2，q2為 低碳烧基’ X為CH，Y為CH，且Z3為CH。 在式ΙΓ之一種變型中，p為〇，q為！，q為c(=〇)q2，q2為 低礙炫基，X為CH，Y為CH，Z3為CH，m為〇，且n為〇。 在式ΙΓ之一種變型中，p為〇，q為1 ’ q為C(=〇pQ3，q3 為低碳烷基，X為CH，Y為CH，且Z3為CH。 150191 •54· 201120041 在式ΙΓ之一種變型中’ p為〇，q為1 ， 為低碳烷基，X為CH，Y為CH，Z3為CH 在式ΙΓ之一種變型中，p為〇，q為1， CH，Y為CH，Z3為CH，Qi為低碳烷基， R·為低碳烷基。 在式Π’之一種變型中，p為〇，q為1， CH，Y為CH，Z3為CH，Q1為低碳烷基， R"為低碳烷基。 在式II’之一種變型中，p為〇，q為1， CH，Y為CH，Z3為CH，Q1為低碳燒基， 為低碳烧基。 本申請案係提供式ΙΙΓ化合物 Q 為 c(=o)〇Q3，Q3 ，m為0，且η為0。 Q 為 SpOhQ1，X 為 πι為1，η為0，且 Q 為 spohQ1，X 為 m為〇，η為1，且 Q 為 S(=〇)2qi，X 為 m 為 1，η 為 1，R"
其中： R為低碳烧基； η為0或1 ; R3為Η或低碳烷基； X 為 CH、CR'或 Ν ; X'為 CH、CR'或 Ν; r為0或1 ; 150191.doc -55- 201120041 Y 為 CH、CR'或 N ; R'為鹵素、低碳烷基、OR"、SR"或NR"R"; m為0或1 ; R”為H或低碳烷基； Q 為 Η、SpOhQ1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q1 ’取代； 各Q1 ’係獨立為齒素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q2 ’取代； 各Q2’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3 ’取代； 各Q3’係獨立為函素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烧基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q4’取代； 各Q4係獨立為鹵素、低碳烧基或低碳烧氧基； P為0, 1或2 ; q為1或2 ;及 或其藥學上可接受之鹽 ，R3 為 Η。 ，X為CH，且Υ為CH。 ，R3 為 Η，X 為 CH，且 Υ 為 CH。 ’ m為〇，且η為0。 在式ΙΙΓ之一種變型中 在式ΙΙΓ之一種變型中 在式ΙΙΓ之一種變型中 在式ΙΙΓ之一種變型中 150191.doc 201120041 在式ΠΓ之〜κ 種變型中 在式ΙΙΓ之〜仅 心〜種變型中 且R3為Η。 m為〇，η為〇，且r3為η。 m 為 〇，n 為 〇，χ 為 CH，Y 為 CH， 之〜種變型 在式ΠΙ乂〜種㈣ P為1 ’且q為1。 m 為 〇’n 為 〇，χ 為 CH，Y 為 CH， Ο 在式ΙΙΓ之 在式ΙΙΓ < 在式ΙΙΓ < 在式ΙΙΓ < 變型中 種變型中 種變型中 種變型中 種變型中 R3 為 Η，p a ] P41，及q為1 在式ΙΙΓ之 •種變型中 烧基。 V 馮 S(=0)2Q1。 ’ Q1為低碳烷基。 ’ Q1為環烷基低碳烷基》 ’ Q為s(=〇)2qi，且qi為低碳烷基。 ,11:1為0，11為0，乂為(：11，¥為〇1， ’ Q為S(=0)2Q1，且Q1為低碳烷基。 ’ Q為s(=〇)2qi，且Q1為環烷基低碳 ο 在式nr t _ r3為H，p為1 基。 種變型中’瓜為心^心乂為⑶’^為⑶， ’ q為1 ’ Q為S(=〇)2Qi，且Q1為環烷基低碳烷 在式ΙΙΓ < _ R3為Η，p為〇 ，Ρ 為 0， ，m 為 0，
且q為1。 η 為 0，X 為 CH，Y 為 CH 本申清案係提供式IV，化合物 150191 57· 201120041
其中： R為低碳烷基； η為0或1 ; X 為 CH、CR’ 或 Ν ; X’ 為 CH ' CR；或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR'或 N ; R'為鹵素、低碳烷基、OR"、SR”或NR"R"; m為0或1 ; R”為Η或低碳烧基； Q 為 Η、S(=0)2Qi、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烧基、環烧基低碳烧基或環烧基，视情況被 一或多個Q1 ’取代； 各Q1係獨立為齒素、低碳烧基、氮基或低碳垸氧其^. Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q2 ’取代； 各Q2’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3 ’取代； 150191 -58- 201120041 各Q3係獨立為鹵素、低碳烧基或低碳烧氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q4 ’取代； 各Q4’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； P為〇, 1或2 ; q為1或2 ;及 或其藥學上可接受之鹽。 〇 在式1V’之—種變型中，X為CH，且Y為CH。 在式1V•之一種變型中，m為〇，且η為0。 在式IV，之一種變型中，乂為〇1，¥為(：11，111為（），且& 為0 〇 在式IV之一種變型中，Ρ為1，且q為1。 在式iv之一種變型中，？為1 為丄，x*ch’y為 111為〇，且n為〇。 在式1v，之一種變型中，P為0，且(1為1。 弋1V之一種.堯型中，？為〇，及^為丨乂為為 111為0 ’且η為〇。 〜伯艾王T，4為S(=〇)2qi。 在式IV，之一種變型中，Q1為低碳烷基。
P 之種欠型中，^為种⑽1，且Q1為低碳烧基 广切’之—種變型中，他(嗎q1，qi為低礙烧基， /q^，X為CH，Y為邙，,為0,且n為〇。 之—種變型中，Q1為環烧基低錢基。 式1V’之—種變型中為料W，且以祕基低碳 lS〇i9l -59. 201120041
烧基D 在式IV’之—種變型中，Q為s(=〇)2Ql，（^為環烷基低碳烷 基 ’ P為 〇，q為 1，X為 CH，Y為 CH，m|^0，且η 為 〇。 本申請案係提供式V’化合物
其中： R為低碳烷基； η為0或1 ; X 為 CH、CR'或 Ν ; X’ 為 CH、CR'或 Ν ; r為〇或1 ; Υ 為 CH、CR’或 Ν; R'為鹵素、低碳烷基、OR”、SR”或NR”R” ； m為0或1 ; R"為Η或低碳烧基； Q 為 Η、SHDhQ1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q1 ’取代； 各Q1 ’係獨立為鹵素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 150191 •60· 201120041 一或多個Q2取代； 各Q2’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3取代； 各Q3 ’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q4 ’取代； Ο Ο 各Q4係獨立為_素、低碳烷基或低碳烷氧基； P為0, 1或2 ; q為1或2;及 或其藥學上可接受之鹽。 在式V’之一種變型中，又為(：11，且γ為CH。 在式V，之一種變型中，功為❹，且11為〇。 在式V之一種變型中’m為。，“。，又為⑶’且丫為⑶。 在式V，之一種變型中，P為1，且(1為1。 在式V’之一^種變型中，m或λ 4 m 為 〇，η 為 〇，X 為 CH，Y 為 CH， P為1，且q為1。 在式V’之一種變型中 在式V'之一種變型中 p為〇，且q為1。 在式ν'之一種變型中 在式V'之一種變型中 在式V'之一種變型中 在式V'之一種變型中 P為〇，且q為1。 111為 〇，n為 〇，χ為 CH,Y為 CH， Q 為 s(=〇)2qi。 為低碳烷基。 Q為S(=〇)2Ql，且以為低碳烷基。 坩為〇，11為〇，\為(：11，¥為(：11, 150191
•6U 201120041
P為1 ’ q為1 ’ Q為S(=〇)2Qi，且Q1為低碳烷基D 在式V’之一種變型中，Ql為環烷基低碳烷基β 在式V之一種變型中’ q為s(=0)2q1，且qi為環烷基低碳 烷基。 在式V’之一種變型中，111為(），11為〇，χ為CH，Y為CH， p為1，q為1 ’ Q為S(=〇)2Qi，且Qi為環烷基低碳烷基。 本申請案係提供選自下列所組成組群之化合物： ((S)-l-甲烷磺醯基_六氫n比啶_3_基）_[3_(5H-n比咯并[2,3-b]D比 畊-2-基）比啶-2-基]-胺； ((R)-l-甲烷磺醯基_六氫D比啶_3_基Η]#!!-。比咯并[2,3-b]°比 口井-2-基）-°比咬-2-基]-胺； l-{(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2,3七]吼畊-2-基）-°比啶-2-基胺基]-四 氫吡咯-1-基}-乙酮； (R)-3-[3-(5H-n比咯并[2,3_b]e比畊_2_基比啶_2_基胺基]_四氫 吡咯-1-羧酸曱酯； ((R)-l-甲烷磺醯基-四氳吡咯_3·基）-[3-(5H-吡咯并[2,3-b]口比 畊-2-基）-°比啶-2-基]-胺； l-{(R)-3-[3-(5H-吼咯并[2,3-b]»比畊-2-基）-吼啶-2-基胺基]-六 鼠0比°定-1-基]-乙綱； 4-[3-(5H-B比洛并[2,3-b]»比p井-2-基）-。比咬-2-基胺基]-六氫°比 啶-1-羧酸曱酯； 1-{4-[3-(5Η-吡咯并[2,3-b]»比畊-2-基）-〇比啶-2-基胺基]-六氫 °比π定-1-基}-乙i同； l-{(S)-3-[3-(5H-»比咯并[2,3-b]"比畊-2-基）-«比啶-2-基胺基]-四 150191 -62- 201120041 氫π比咯-l-基}-乙酮； (S)-3-[3-(5H-n比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-°比啶-2-基胺基]-四氫 吡咯小羧酸甲酯； ((S)-l- f烧績醯基-四氫。比π各_3_基）-[3-(5H-°比π各并[2,3七]。比 畊-2-基）-。比啶-2-基]-胺； 1-{3-[3-(5Η-°比口各并p，3-b]D比11 井-2-基)-°比咬-2-基胺基]一氮 七圜烧-1-基}-乙綱； 3-[3-(5Η-°比σ各并[2,3-b]e比p井-2-基）-°比咬-2-基胺基]一氮七 圜烷-1-羧酸曱酯； (1-甲烧磺醯基-一氮七圜烧-3-基）-[3-(5Η-πΛ嘻并[2,3-b]°比 畊-2-基）-吼啶-2-基]-胺； [(R)-l-(丙烧-2-續醯基）-六氫吼咬-3-基]-[3-(5H-n比嘻并 [2,3-b]吡畊-2-基）-吡啶-2-基]•胺； ((R)-l_乙炫石黃醯基-四氫π比洛_3-基）43-(5Η-η比〇各并p，3_b]〇比 p井-2-基）-。比°定-2-基]-胺； [(R)-l-(丙炫-1-績醯基）-四氫。比！ϊ|· -3-基]-[3-(5H-n比u各并 [2,3七]°比畊-2-基）-"比啶-2-基]-胺； [(R)-l-(丙院-2-續酿基）-四氫η比u各_3_基]-[3-(5H-d比哈并 [2,3-b]咐•畊-2-基）-吡啶-2-基]-胺； [(R)-l-(2-曱基-丙燒-1-續酿基）-四氫η比洛-3-基]•p-pH-e比〇各 并[2,3-b]°比畊-2-基）比啶-2-基]-胺； l-UR)-3-[3-(5H-吼咯并[2,3-b]。比畊-2-基）-»比啶-2-基胺基]-四 風0比洛小基}-丙-1-嗣； l-{(R)-3-[3-(5H-n比洛并 p，3-b]0比 _ -2-基）比咬-2-基胺基]-四 150191 -63- 201120041 氫吡咯-1-基卜丁-1-酮； 2- 甲基-l-KR)-3-[3-(5H-吡咯并[2,3钟比畊_2_基）』比啶_2_基胺 基]-四氫D比咯-1-基}-丙-1-_ ; 3- 曱基-l-{(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2,3伸比畊-2-基）-D比啶_2_基胺 基]•四氫。比洛-1-基}-丁 -1-酮； ((3S，5S)-1-甲炫> 續酿基-5-甲基-六氫。比咬-3-基）_[3_(5H-°比口各 并[2,3-1)]°比哨-2-基）-°比咬-2-基]-胺； [(3S，5S)-5-曱基-1·(丙烧-1-確醯基）_六氫η比。定！基]-[3-(5H- σ比咯并[2,3-b]°比畊-2-基比啶_2-基]-胺； [(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙烧_ι_罐醯基）_六氫D比咬_3_ 基]-[3-(5H-。比咯并[2,3-b]°比畊-2-基）-他啶-2-基]-胺； [(R)-l-(3-甲基-丁烧-1-確酿基）_四氫β比洛-3-基]-[3-(5H-°比口各 并[2,3-bp比畊-2-基）-»比啶-2-基]-胺； [(3S，5S)-5-曱基-1-(丙烷-2-磺醯基）-六氫》比啶_3_基]-[3-(5H- °比咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-吡啶-2-基]-胺； [(S)-l-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基）_六氫〇比啶-3-基]-[3-(5H-°比咯 并[2,3-冲比畊-2-基）-吼啶-2-基]-胺； 1-{3-[6-曱基-3-(5H-吡咯并|；2,3七]。比啫_2_基）-吡啶-2-基胺 基]-六氫°比咬-l-基}-乙酮； (1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-3-基）-[6-甲基-3-(5H-吡咯并 [2,3-b]«比畊-2-基）-»比啶-2-基]-胺； [(S)-l-(2,2-二甲基-丙烷-1-磺醯基）_六氫吼啶_3_基]-[3·(5Η-°比咯并[2,3-b]啦啡-2-基）-»比啶-2-基]-胺； [3_(5H-吡咯并[2,3七]吡畊 _2·基）_D比啶 _2_基]-[(S)-l-(2,2,2-三氟 150191 -64- 201120041 -乙基）-六氫吡啶-3-基]-胺； (1-乙烧續醯基-六氫》比咬-3-基）-[6-甲基-3-(5Η-βΛ洛并 [2,3七]°比畊-2-基Ρ比啶-2-基]-胺； (1-環丙基甲烷磺醯基-六氫吼啶-3·基）-[6-甲基-3-(5H-«比咯 并[2,3-b]°比畊-2-基）-吼啶-2-基]-胺； 〇(2,2-二甲基-丙烷-1-磺醯基）_六氫吼啶-3-基]-[6-甲基 -H5H-。比咯并[2,3-b]吡畊-2-基）吡啶-2-基]-胺； 0 (丨-甲烷磺醯基-一氮七圜烷-4-基）-[3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡 畊-2-基）-°比啶-2-基]-胺； ((S)-l-環丙基曱烷磺醯基_六氫D比啶·3_基比咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-口比啶_2·基]-胺； 1-{3-[3-(7-氣基-5H-。比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-6-甲基·吼啶-2- 基胺基]-六氫吼。定-1_基}_乙酮·， 0(7-氯基-5Η-吡咯并[2,3-b]»tt畊-2-基）-6-曱基-吡啶-2-基]-(1-環丙基甲烷磺醯基_六氫π比啶_3_基）_胺； 〇 (⑸小甲 烷磺醯基-六氫吡啶-3·基）_[3_(5Η_吡咯并[2,3七]吡 畊-2-基比畊_2-基]-胺；及 {(S)-3-[3-(5H-吼各并[2,3仲比畊_2_基）比啶·2_基胺基]_六氫 π比咬-1-續醢基卜乙腈。 本申凊案係提供—種關於治療炎性或自身免疫症狀之方 法八括對有需要之病患投予治療上有效量之式之任 一種之化合物。 本申明案係提供上述方法，其進一步包括投予另一種治 療劑，選自化學治療或抗增生劑 '消炎劑、免疫調制或免 150191 -65- 201120041 Υ 17幻、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、 '療糖尿病之藥劑或用於治療免疫不全病症之藥劑。 本申叫案係提供-種關於治療炎性症狀之方法，其包括 ί有兩要之病患投予治療上有效量之式μ，之任—種 合物。 豆本申清案係提供一種關於抑制τ_細胞增生病症之方法， ’、包括對有需要之病患投予㈣上有效量之式^之任一 種之化合物。 本申晴案係提供-種關於抑制τ細胞增生病症之方法， Ά括S彳需要之病患投予治，療上有效量之式Γ-V，之任一 種之化合物。 本申請案係提供上述方法，其中增生病症為癌症。 本申請案係提供—種關於治療Β_細胞增生病症之方法， /、包括對有需要之病患投予治療上有效量之式^，之任一 種之化合物。 本申請案係提供—種關於治療免疫病症之方法，該病症 包括狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、牛皮癖、第 =、得自器官移植之併發症、異種移植、糖尿病、癌症、 氣喘、異位性皮炎、自身免疫曱狀腺病症、潰瘍性結腸炎、 克隆氏病、阿耳滋海默氏病及白血病，該方法包括對有· 要之病患投予治療上有效量之式IW，之任一種之化合物。而 本申請案係提供-種關於預防或治療所有形式之哭官排 斥之方法，包括形成血管或非形成血管移植物之急性同種 移植或異種移植排斥及慢性同種移植或異種移植排斥"玄 150191 -66 - 201120041 方法包括對有需要之病患投予式Γ_ν，之任一種之化合物。 本申請案係提供一種關於抑制JAK3活性之方法，其包括 才又予式i-v之任一種之化合物，其中化合物係在JAK3活性 之活體外生物化學檢測中顯示ICsg為5〇微莫耳濃度或較 少。 本申凊案係提供上述方法，其中化合物係在JAK3活性之 活體外生物化學檢測中顯示Εκ為1〇〇毫微莫耳濃度或較 0 少。 本申請案係提供上述方法，其中化合物係在皿3活性之 活體外生物化學檢測中顯示％。為1〇毫微莫耳濃度或較 少。 本申請案係提供—種關於治療炎性症狀之方法，其包括 對有而要之病患共同投予治療上有效量之消炎化合物，且 併用式r-v’之任一種之化合物。 〇 本申請案係提供—種關於治療免疫病症之方法，其包括 對有需要之病患共同投予治療上有效量之免疫壓抑化人 物，且併用式Γ-ν，之任—種之化合物。 本申請案係提供-種醫藥組合物，其包含式Γ_ν，之任— 種之化合物，與至少—種藥學上可接受之载劑、賦形劑或 稀釋劑混合。 本申請案係提供上述醫藥έ人 k諸樂組合物，其進一步包含另一種 治療劑，選自化學、;A戚+ k、， σ療或抗增生劑、消炎劑、免疫調制或 免疫壓抑劑、神經替羞_ 2 、用於治療心血管疾病之藥劑、 用於治療糖尿病之藥杏丨丨B m 狀㈣及用於治療免疫不全病症之藥劑。 150191 -67· 201120041 本申請案係提供# τ_ν & , "· 任—種之化合物於藥劑製造上 用途’该樂劑係用於治療炎性病症。 j申請㈣提料π之任—敎化 之用途1藥劑係用於治療自身免疫病症。 = = 提供—種關於治療風濕性關節炎之方法，其 包括對有需要之病患投予治療上有效量之式Γ-ν之任一種 之化合物。 本申請⑽提供—種關於治療氣喘之方法， 2之病患投予治療上有效量之Μ_ν，之任—種之化合物。 定義 使用之”―個”或"一種”實體之措辭，係指一或 :㈣貫體；例如-種化合物係指-或多種化合物或至少 種化合物。因此"一種”(或”一個或多種，，及” 至少一種"可於本文中交換使用。 1文火義之措辭係指關於如在發明内容或最廣義請 2中所提供之各基團之最廣泛定義。在下文所提供之所 :他具體實施例中’可存在於各具體實施例中且未明確 i疋義之取代基係保有發明内容中所提供之最廣泛定義。 當被使用於本專利說明書中時，無論是在轉移措辭中或 =求項之本體中’ ”包括”與’’包含”術語係欲被解釋為具 有開放式意義。意即，此術語係欲被解釋為與措辭"具有至 ，少”或”包括至少"同義。當被使用於一種方法之内文中時， ’’包括”一詞係意謂此方法包括至少所敘述之步驟，但可包 括其他步驟。當被使用於化合物或組合物之内文中時，，，包 150191 •68· 201120041 含”-詞係意謂化合物或組合物包含至少所敘述之特徵或 成份，但亦可包含其他特徵或成份。 當於本文中使用時’除非另有明確指明，否則字τ或" 係被使用於，，及/或，，之，，内含"意義，而非"任—種/或"之 "排外”意義。 ”獨立地"-詞係於本文中用以表示變數係在任—情況中 應用，不官在相同化合物内具有該相同或不同定義之變數 〇之存在或不存在。因此，在其以”出現兩次且係被定義為 ”獨立地為碳或氮，，之化合財，兩個R，，可為碳，兩個r"可 為氮，或一個R”可為碳，而另一個為氮。 當任何變數（例如R、R，或Q)在描綠與描述本發明中所採 用或所請求之化合物之任何部份基團或化學式中出現㈣ 一次時’其在各存在處之定義係與其在每—個其他存在處 2定義無關。而且，取代基及/或變數之組合只有在此種化 s物會造成安定化合物時才被允許。 ❹ 於鍵結末端上之符號或經過鍵結所畫出之..........係 各指官能基或其他化學部份基團對其中其係為一部份之分 子其餘部份之連接點。因此，例如：
MeC(-，⑽，其中R4= 或州$ μ·。)叫。 被畫入環系統令之鍵結（而兆 (而非在不同頂點連接）係表示該 鍵結可連接至任何適當環原子。 於本文中使用之"選用” 4 ”葙样Ό ”， 、用忒視情況”術語，係意謂隨後所 述之事件或狀況可以但未必發生，且該描述係包括其中發 生該事件或狀況之情況，及其中未發生之情況。例如，” 150191 -69- 201120041 視it況經取代係意謂視情況經取代之部份基團可併入氫 或取代基。 "約”-詞係於本文中用以意謂大約地，在某一範圍中， 、’、勺略地或在附近。當”約” _詞係搭配數字範圍使用時，其 係藉由擴大高於與低於所提出數值之邊界而修改該範圍。 般而5，約一詞係於本文中用以修改高於與低於所述 值達20%變異之數值。 本文中所述之定義可附加以形成化學上有關聯之組合， 譬如”雜烷基芳基”、”卣烷基雜芳基，，、”芳烷基雜環基”、 ”烷羰基"、"烷氧烷基"、"環烷基烷基，，等。當，，烷基，，一詞 作為另個術语後之字尾使用時，譬如在”苯基烷基”或”羥 烷基”中，此係意欲指稱如上文定義之烷基，被一至兩個取 代基取代，取代基選自其他明確地指名之基團。因此，例 如"苯基烷基，，係指具有一至兩個苯基取代基之烷基，且因 此，包括苄基、苯基乙基及聯苯基。”烷胺基烷基"為具有 一至兩個烷胺基取代基之烷基。"羥烷基"包括2_羥乙基、 2-羥丙基、1-(羥甲基）_2_甲基丙基' 2_羥丁基、2,3_二羥基丁 基、2-(羥曱基）、3-羥丙基等等。因此，於本文中使用之，， 羥烷基”一詞係用以定義下文所定義雜烷基之子集。_(芳） 烷基一詞係指未經取代之烷基或芳烷基。（雜）芳基或（het)芳 基一詞係指芳基或雜芳基。 式I化&物可顯不互變異構現象。互變異構化合物可以兩 種或多種可相互轉化之物種存在。質子移變互變異構物係 由於兩個原子間之共價結合氫原子之潛移所造成。互變異 150191 -70- 201120041 構物一般係以平衡存在，而企圖單離個別互變異構物經常 會產生混合物，其化學與物理性質係與化合物之混合物一 致。平衡之位置係依分子内之化學特徵而定。例如，在許 多脂族醛類與_類中，譬如乙醛，酮基形式佔優勢，然而 在酚類中，烯醇形式佔優勢。常用質子移變互變異構物包 括酮基/烯醇（-C(=0)_CH«(_〇H)=CH·)、醯胺/醯亞胺酸 (-C(-0)-NH«(-0H)=N-)及脒（-C(=NR)-NH-t；-C(-NHR)=N-)互變異
構物。後述兩種係特別常用於雜芳基與雜環中，且本發明 係涵蓋此等化合物之所有互變異構形式。 於本文中使用之技術與科學術語具有本發明有關之熟諳 此藝者一般所明瞭之意義，除非另有定義。於本文中係參 考热。a此藝者已知之各種操作法與物質。敘述藥理學一般 原理之標準參考著作係包括G〇〇dman與況瓜⑽之治杀學之痹 可皆為雙鍵。因此，所意欲之鍵結組態係包括 理學差礎，第10版，McGmwHill公司，NewYork(2001)。熟練者 所已知之任何適當物質及/或方法可用以進行本發明。但 是’係描述較佳物質與方法。在下文制與實射所參考 之物質、試劑自商業來源，除非另有指明。 社在式Ϊ中，ϋ與表示在z、z2以及Μ》間之鍵 結可為單-或雙重，但此兩者不可皆為單鍵，且此兩者不
150191 -71- 201120041 在式j中’ Xrrr·表示在χ與碳原子間之鍵結為單鍵或雙 鍵。因此’所意欲之鍵結組態係包括：
於本文中使用之”烷基"一詞，表示未分枝或分枝鏈、飽 和、單價烴殘基’含有1至1〇個碳原子。”低碳烷基” 一詞， 表示直鏈或分枝鏈烴殘基，含有1至6個碳原子。於本文中 使用之"C!—丨〇烧基”係指由1至1〇個碳所組成之烷基。烷基 之實例包括但不限於低碳烷基，包括甲基、乙基、丙基、 異-丙基、正-丁基、異-丁基、第三·丁基或戊基、異戊基、 新戊基、己基、庚基及辛基。 當"烷基"一詞作為另一個術語後之字尾使用時，譬如在 "苯基烷基"或”羥烷基，，中，此係意欲指稱如上文定義之烷 基，被一至兩個取代基取代，取代基選自其他明確地指名 之基團。因此，例如"苯基烷基"表示基團R,R"_，其中R，為 苯基’且R"為如本文中定義之伸烧基，並瞭解苯基烧基部 份基團之連接點係在伸烧基上。芳炫基之實例包括但不限 於节基、苯基乙基、3_苯基丙基。”芳烷基"、，,芳烷基”或 ’’芳基烷基”術語係以類似方式解釋，惟R，為芳基。"雜芳基 烧基"或"雜#絲"術語係以類似方式解釋，惟R，係視情況 為芳基或雜芳基。 於本文中使用之” _烷基” 枝或分枝鏈烷基，其中1、2 一詞，表示如上文定義之未分 、3或更多個氫原子係被鹵素 •Ί2· 150191 201120041 取代。”低碳鹵烧基’'一詞表示直鏈或分枝鏈烴殘基，含有 1至6個碳原子，其中1、2、3或更多個氫原子係被鹵素取 代。貫例為1-氟基曱基、1_氯基曱基、μ溴基曱基、丨_碘基 曱基、二氟甲基、三氟甲基、三氯曱基、三溴基甲基、三 碘基甲基、卜氟基乙基、1_氯乙基、丨_溴基乙基、丨_碘基乙 基、2-氟基乙基、2-氯乙基、2_溴基乙基、2·碘基乙基、2,2_ 二氣乙基、3-溴基丙基或2,2,2-三氟乙基。 〇 於本文中使用之，，烷氧基"一詞，係意謂-0-烷基，其中烷 基係如上文定義，譬如曱氧基 '乙氧基、正_丙基氧基、異 -丙基氧基、正-丁基氧基、異-丁基氧基、第三_丁基氧基、 戊氧基、己氡基，包括其異構物。於本文中使用之"低碳烷 氧基"表示烷氧基，具有如前文定義之”低碳烷基，，。於本文 中使用之”Cl_i〇烷氧基”係指烧基，其中烷基為(:卜^。 於本文中使用之”羥烷基"一詞，表示如本文定義之烷 基，其中在不同碳原子上之一至三個氫原子係被羥基置換。 〇 於本文中使用之"環烷基”一詞，係指含有3至8個碳原子 之飽和碳環，意即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基或環辛基。於本文中使用之”C3 7環烷基”係指環烷基， 在碳環中由3至7個碳所組成。 於本文中使用之"幽素”或"鹵基”術語，係意謂氟、氯、 漠或峨。 於本文中使用之"雜芳基”或”雜芳族，，術語，係意謂5至 12個環原子之單環狀或雙環狀基團，具有至少—個芳族 ，每環含有四至八個原子，併入—或多個N、〇或s雜原 150191 -73- 201120041
子，其餘環原子為碳，並瞭解雜芳基之連接點係在芳族環 上。正如熟諳此藝者所習知，雜芳基環比其全碳相對物具 有較少芳族特性。因此，對本發明之目的而言，雜芳基僅 需要具有某種程度之芳族特性。雜芳基部份基團之實例包 括單環狀芳族雜環，具有5至6個環原子，與丨至3個雜原 子，包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡畊基吡咯基、吡 唑基、咪唑基、嘮唑、異嘮唑、噻唑、異噻唑、三唑啉、 噻一唑及氧二噚唑啉，其可視情況被一或多個，較佳為— 或兩個取代基取代，取代基選自羥基、氰基、烷基、烷氧 基、硫基、低碳_烷氧基、烷硫基、鹵基、鹵烷基、烷基 亞績醯基、烧基確醯基、函素、胺基、烧胺基、二烧胺基、 胺基烷基、烷胺基烷基與二烷胺基烷基、硝基、烷氧羰基 與胺甲酿基、烧基胺甲醯基、二烧基胺甲醯基、芳基胺^ 醯基烷叛基胺基及芳基羰基胺基。雙環狀部份基團之實 例包括但不限於㈣基、異㈣基、苯并Μ基、笨并硫 笨基 '苯并十坐、苯并異十坐、苯并心及苯并異。塞唾。 雙環狀部份基®可視情況在任—個環上經取代；但是，連 接點係在含雜原子之環上。 於本文中使用之”雜環烷基”、”雜環基"或"雜環"術注 表示單價飽和環狀基團，包含—或多個環，較佳為—I 個環’每環三至八個原子’併人—或多個環碳原子，及 或^個環雜原子（選自10或科)。_2)，其中連接點可 過石反原子或雜原子，且其可視情況獨立被—或多個，較 為-或兩個或三個取代基取代，取代基選自錄、綱基 150191 -74· 201120041 氰基、低礙烧基、低碳烧氧基、低礙ifi烧氧基、烧硫基、 鹵基、ίΐ烧基、經炫《基、頌基、烧氧幾基、胺基、烧胺基、 烷基磺醯基、芳基磺醢基、烷胺基磺醯基、芳胺基磺醯基、 炫基續醯基胺基、芳基績醯基胺基、烧胺基幾基、芳胺基 羰基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基，除非另有指出。雜環 族基團之實例包括但不限於一氮四園基、四氫吡咯基、六 氫一氮七圜烯基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、 四氫吟嗅基、α塞嗅咬基、異四氫Ρ号哇基、嗎福琳基、六氫 。比ρ井基、六里1 ntb π定基、四氣旅喝基、硫代嗎福琳基、ρ昆咬 基及二氫咪唑基。 ”器官排斥”之措辭包括急性同種移植或異種移植排斥及 慢性同種移植或異種移植排斥在形成血管及/或非形成血 管（例如骨髓、胰島細胞）移植之環境中。 常用縮寫包括：乙醯基（Ac)、偶氮基-雙-異丁醯基腈（ΑΙΒΝ) 、大氣（Atm)、9-硼雙環并[3.3.1]壬烷（9-BBN或BBN)、第三-丁 氧羰基(Boc)、焦碳酸二-第三-丁基酯或boc酐（B0C20)、苄基 (Bn)、丁基(Bu)、化學文摘登記編號（CASRN)、苄氧羰基（CBZ 或Z)、羰基二咪唑（CDI)、1,4-二氮雙環并[2.2.2]辛烷(DABCO)、 三氟化二乙胺基硫（DAST)、二苯亞甲基丙酮（dba)、1,5-二氮 雙環并[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯 (DBU)、Ν,Ν’-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1,2-二氯乙烧（DCE)、 二氯曱烧(；DCM)、偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)、偶氮二羧酸二 -異丙酯（DIAD)、氫化二-異丁基鋁（DIBAL或DIBAL-H)、二-異 丙基乙胺（DIPEA)、Ν,Ν-二曱基乙醯胺（DMA)、4-N，N-二甲胺基 150191 -75- 201120041 吡啶（DMAP)、N，N-二甲基曱醯胺（DMF)、二曱亞颯（DMSO)、 1,1’-雙-(二苯基膦基）乙烷(dppe)、l,h雙-(二笨基膦基）二環戊 二烯鐵（dppf)、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)、乙基（Et)、醋酸乙S旨（EtOAc)、乙醇（EtOH)、2-乙氧基 -2H-喹啉-1-羧酸乙酯（EEDQ)、乙醚（Et2 0)、六氟磷酸0-(7-氮苯 并三唑-1-基）-凡风：^^-四曱基錁醋酸（1^丁1；)、醋酸（110八匀、 1-N-羥基苯并三唑（HOBt)、高壓液相層析法（HPLC)、異丙醇 (IPA)、鋰六曱基二矽氮烷（LiHMDS)、曱醇（MeOH)、熔點（mp)、 MeS02-(甲烷磺醯基或Ms)、甲基(Me)、乙腈（MeCN)、間-氯 過苯曱酸(MCPBA)、質譜（ms)、曱基第三-丁基醚（MTBE)、N-溴基琥珀醯亞胺（NBS)、N-羧基酐（NCA)、N-氯基琥珀醯亞胺 (NCS)、N-甲基嗎福啉（NMM)、N-甲基四氫吡咯酮（NMP)、氯 鉻酸吡錠（PCC)、重鉻酸吡錠（PDC)、苯基（Ph)、丙基（Pr)、異 丙基（i-Pr)、每平方英对之碎數（psi)、。比。定（pyr)、室溫（rt或 RT)、三甲基矽烷基-乙氧基甲基（SEM)、第三-丁基二曱基矽 烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺（TEA或Et3N)、2,2,6,6-四曱 基六氫。比啶1-氧基（TEMPO)、三氟曱烷磺酸鹽或CF3S02-(Tf)、 三氟醋酸（TFA)、Ι,Γ-雙-2,2,6,6-四曱基庚烷-2,6-二酮（TMHD)、 四氟硼酸0-苯并三唑-1-基-N,N，N’,N'-四甲基錁（TBTU)、薄層層 析法（TLC)、四氫呋喃（THF)、三甲基矽烷基或Me3 Si (TMS)、 對-甲苯磺酸單水合物（TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或曱苯 磺醯基（Ts)、N-胺基曱酸酯-N-羧基酐（UNCA)。包含字首 (η)、異（Ϊ-)、二級（sec-)、三級（tri-)反新(neo)之習甩命名法， 當與烷基部份基團一起使用時，係具有其習用意義（J. 150191 -76- 201120041
Rigaudy 與 D. P. Klesney,亦滅 學命 4 法，IUPAC 19*79 Pergamon 出 版社，Oxford) 〇 化合物與製備
被本發明所涵蓋且在本發明範圍内之代表性化合物之實 例，係提供於下表I中。提供下文此等實例與製備，係為使 得熟諳此藝者能夠更明白地瞭解並實施本發明。其不應被 認為是限制本發明之範圍，而僅只是作為其說明例與代表 例而已。 一般而言，於本申請案中使用之命名法，係以AUTONOMTM, 4.0版為基礎，其係為用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein 學會電腦化系統。若在所描繪結構與給予該結構之名稱之 間有差別，則所描繪結構係給予較重份量。此外，若結構 或部份結構之立體化學未以例如粗體或虛線顯示，則此結 構或部份結構係欲被解釋為涵蓋其所有立體異構物。 表I係描繪根據式I之舉例化合物。 表I. 化合物 系統名稱 結構 MS (M+H) 熔點 1-1 ((S)-l-曱烷磺醯基-六 氫。比啶-3-基)-[3-(5H-。比 咯并[2,3-b]吼畊-2-基)-外匕°定-2-基]-胺 hQ 1 N N /—N 373 174.0- 177.0 150191 -77- 201120041 1-2 ((R)-l-曱烷磺醢基-六 氮。比嗔-3-基)-[3-(511-°比 咯并[2,3-b]吼畊-2-基)-°比°定-2-基]-胺 Ηβ 4- Ο 373 1-3 l-{(R)-3-[3-(5H-吡咯并 [2,3-b]"比畊-2-基)-°比啶 -2-基胺基]-四風°比洛-1-基}-乙酮 ΗΝ 1 ^—Ν 323 105.0- 110.0 1-4 (R)-3-[3-(5H-° 比咯并 [2,3七]吼畊-2-基)-。比啶 -2-基胺基]-四鼠°比哈-1-羧酸甲酯 -ρ. Γ^〇/ 339 221.0- 224.0 1-5 ((R)-l-曱烷磺醢基-四 氫"比咯-3-基)-[3-(5H-°比 咯并[；2,3-b]。比畊-2-基)-0比0定-2-基]••胺 .α Γ>" 359 224.0- 226.0 1-6 l-{(R)-3-[3-(5H-° 比咯并 [2,3七]。比畊-2-基)-°比啶 -2-基胺基]-六氮 基}-乙酮 ΗΝ^) 0 Η Κ Ν Ν /—Ν 337 150191 78- 201120041
1-7 4-[3-(5H-。比咯并[2,3-b] σ 比 基)-°比°定-2-基胺基]**六風°比咬-1-緩 酸曱S旨 HNP N、 ,N u /~\ 〇 #1。 353 1-8 1-{4-[3-(5Η-吡咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-吼啶 -2-基胺基]-六氮°比°定-1_ 基}-乙酮 hn"% H Nv /N u /~\ O 337 1-9 l-{(S)-3-[3-(5H-吼咯并 [2,3七]°比畊-2-基)-。比啶 -2-基胺基]-四氫°比°各-1-基}-乙酮 HN I r-N Na6° 323 115.0- 120.0 1-10 (S)-3-[3-(5H4b 咯并 [2,3-b]吼畊-2-基)-。比啶 -2-基胺基]-四鼠。比洛-1-羧酸曱酯 HN I i—N 339 222.0- 225.0 1-11 ((S)-l-甲烧績醯基-四 風。比洛-3-基)-[3-(5H-0t匕 咯并[2,3-b]°比畊-2-基)-啦啶-2-基]-胺 °v° hn(^L 厂 n/ ~ Na6° 359 222.0- 224.0 150191 79- 201120041 1-12 1-{3-[3-(5Η-» 比咯并 [2,3-b]。比畊-2-基户比啶 -2-基胺基]-一氮七圜烷 -l-基}-乙嗣 V ΗΝ(λ hnO 351 100.0- 110.0 1-13 3-[3-(5H-。比咯并[2,3-b] 0比p井-2-基)-°比α定-2-基胺 基]-一氮七圜烷-1-羧酸 曱酯 丫\ N^V-n 367 90.0- 100.0 1-14 (1-曱烧續醯基-一氮七 圜烷-3-基)-[3-(5Η-α比咯 并[2,3-b]吼畊-2-基)』比 °定-2-基]-胺 ο个 ΗΝ(λ Η,Ο 387 213.0- 216.0 1-15 [(R)-1 -(丙烧-2-讀酿基)· 六鼠11比咬-3-基]-[3-(5H-。比咯并[2,3-b]。比畊-2-基)-°比°定-2-基]-胺 )^==( /s^( Νν ,Ν u /—Ν \ 401 1-16 ((R)-l-乙烧績醯基-四 氫吼咯-3-基H3-(5H·。比 咯并[2,3-b]。比畊-2-基)· 外匕淀^-基^胺 373 230.0- 232.0 150191 -80- 201120041
1-17 [(R)-1 -(丙焼1 -石黃酿基)_ 四鼠基]-[3-(5H-吼咯并[2,3-b]。比啩-2-基)-°比症-2-基]-胺 H0 °：s^ Q 387 198.0- 200.0 1-18 [(R)-l-(丙烷-2-磺醯基)-四氫。比咯-3-基]-[3-(5H-。比咯并[2,3-b]吡畊-2-基)-。比。定-2-基]•胺 令。、:々 〇 387 187.0- 189.0 1-19 [(R)-l-(2-甲基-丙烧-1- 石黃酸基)-四鼠。比洛-3-基]-[3-(5Η-α比咯并 [2,3-bp比畊-2-基)吼啶 -2-基]-胺 HN^ 〇、、々〇 401 134.0- 137.0 1-20 l-{(R)-3-[3-(5H-吡咯并 [2,3-b]"比畊-2-基)-吼啶 -2-基胺基]·四氮。tt略-1-基^-丙_1-嗣 HNA ο 337 105.0- 110.0 1-21 l-{(R)-3-[3-(5H-吡咯并 [2,3-b]。比畊-2-基)-¾匕啶 -2-基胺基]-四氮°比略-1-基丁-1-酮 hn^n Ο 351 115.0- 120.0 1-22 2-曱基-l-{(R)-3-[3-(5H-n比咯并[2,3-b]吼 畊-2-基)-吼啶-2-基胺 基]-四鼠°比洛-1_基}-丙 -1-酮 〇 H认WV N^i J^\J ' o 351 100.0- 105.0 150191 -81- 201120041 1-23 3-甲基-l-{(R)-3-[3-(5H-° 比咯并[2,3-b]。比 口井-二-基彡-吼唆^-基胺 基]四鼠°比洛-1-基}-丁 -1-嗣 hnQ D 365 100.0- 105.0 1-24 ((3S,5S)-1-曱烧石黃醯基 -5·曱基·六風0比淀-3-基)-[3-(5H-吼咯并 [2,3-b]。比畊-2-基)·吼啶 -2-基]-胺 hQ N N /—N 387 1-25 [(3S,5S)-5-曱基-1-(丙 烧-1-續酿基)-六氮α比σ定 -3-基Η3-(5Η-α比咯并 [2,3-b]吼啩-2-基)-η比啶 -2-基]-胺 HN^% ^ 〇 ,— M h_/r""Q 415 178.0- 180.0 1-26 [(3S，5S)-5-曱基-1-(2-甲 基-丙烧-I-續酸基)-六 氫。比啶-3-基]-[3-(5H-。比 咯并[2,3-b]吼畊-2·基)-。比°定-2-基]-胺 hQ N N /—N 429 215.0- 218.0 1-27 [(R)-l-(3-甲基-丁烷-1-石黃酿基_)-四鼠11比洛-3-基H3-(5H-吼咯并 P，3-b]吼畊-2-基)-«比啶 -2-基]-胺 HN7^ \//° a D 415 160.0- 162.0 1-28 [(3S,5S)-5-甲基-1-(丙 烧-2-確酸基)-六氮°比°定 -3-基]-[3-(5H-吼咯并 [2,3-b]。比畊-2·基)-«比啶 -2-基]-胺 }=( ，人 nmn «""Γ> 415 150191 •82- 201120041
1-29 [(S)-1-(2-曱基-丙烧-1- 崎驢基)-六氮σ比σ定·3-基]-[3-(5Η-。比咯并 P，3-b]。比畊-2-基)-。比啶 -2-基]-胺 hQ ΝΚ/-·ό 〇 415 150.0- 152.0 1-30 1-{3-[6-曱基-3-(5H-吡 咯并[2,3-b]。比畊-2-基)· °比°定-2-基胺基]-六氮°比 °定-1 -基}-乙S同 hnCi C( 351 213.0- 215.0 1-31 (1-甲烧確酿基-六氮°比 。定-3-基)-[6-曱基 -3-(5H-。比咯并[2,3-b]吼 口井-2-基)-°比淀-2-基]-胺 〇 HN J N’ 387 253.0- 255.0 1-32 [(S)-1-(2,2-二曱基-丙烷 -1-石黃酿基)-六氮吼。定_3-基]-[3-(5H-吼咯并 [2,3-b]吼畊-2-基)』比啶 -2-基]-胺 Ηβ L/n 429 120.0- 125.0 1-33 [3-(5H-» 比咯并[2,3-b] 口比 11井-2-基)-°比°定-2-基]-[(S)-l-(2,2,2-三氟-乙 基)_六風°比°定-3-基]-胺 HN、 H nmn F 377 207.0- 209.0 150191 -83- 201120041 1-34 (1-乙烧確酿基-六鼠。比 啶-3-基)-[6-甲基 -3-(5Η-α 比咯并[2,3-b]。比 11井-2-基)-°比°定-2-基]-胺 401 204.0- 207.0 1-35 (1-環丙基甲烷磺醯基-六氮0比α定-3-基)-[6-甲基 -3-(5Η-吡咯并[2,3-b]吡 畊-2-基)-。比啶-2-基]-胺 427 112.0- 116.0 1-36 [1-(2,2-二甲基-丙烷-1-續酿基)-六氣°比°定-3_ 基]-[6-曱基-3-(5H-吼咯 并[2,3-b]吼畊-2-基比 0定-2-基]-胺 443 218.0- 220.0 1-37 (1-甲烷磺醯基-一氮七 圜烷-4-基)-[3-(5H-»比咯 并P,3-b]吼畊-2-基)-¾匕 。定-2-基]-胺 HN^% °\\//° hxt 387 215.0- 217.0 1-38 ((S)-l-環丙基甲烧續醯 基-六氮吼淀-〗-基)-[3-(5H』比咯并[2,3七]。比 ρ·^-2-基)-°比°定-2-基]-胺 HQ L/n of、 413 209.0- 212.0 150191 -84- 201120041 Ο Ο 1-39 1-40 1-41 1-42 1-{3-[3-(7-氯基-511-11比 洛弁[2,3-b]σ比p井-2-基)-6_曱基_σ比π定_2-基胺基]-六風π比σ定-l-基}-乙SJ¾ [3-(7-氯基·5Η-吼咯并 [2,3-b]吼畊-2-基)-6·曱 基-σ比贫-2-基]-(1-¾丙 基曱烧橫酿基-六氮0比 °定-3-基)-胺 ((S)-l-曱烷磺醯基-六 氫吼啶-3-基)-[3-(5H-。比 咯并[2,3-b]吼畊-2-基)-πϋ*^-2-基]-胺 {(S)-3-[3-(5H』比咯并 [2,3-b]。比畊-2-基)-吼啶 -2-基胺基]-六氮°比嗔-1· 續酿基}-乙猜
385 461 374 398 254.0- 259.0 255.0- 258.0 150191 85- 201120041
150191 86- 201120041
1-47 1-49 1-50 [(S)-1-(2-曱基-丙烧-1- 績酿基)-六風。比。定-3-基H3-(1H-吼唑并 [3,4七]°比呼-5-基)-吼。定 -2-基]-胺 [(8)-1-(丙烧-1-績6篮基)-六虱°比。定-3-基]-[3-(5H-σΛ 口各并[2,3-b] 井-3-基)-α比咬-2·基]-胺 [3-(5-甲基-5H-吼咯并 [2,3七]吼畊-3-基)-。比啶 -2-基]-[(S)-l -(丙烧-1 _ 石買酿基)-六鼠atbn定-3-基]-胺
416
0=S=
[(S)-l-(2-甲基-丙烷-1-石頁酿基)-六氣°比°定-3-基]-[3-(5-甲基-5H-吼咯 并[2,3-b]咐/井-3-基比 。定-2·基]-胺
401 415 429 150191 -87- 201120041
150191 88- 201120041 〇 〇 1-55 l-{(S)-3-[3-(5-甲基-5H-。比咯并[2,3-b]吼畊-3-基)-°比咬-2-基胺基]-六 鼠°比°定-l-基}-乙嗣
351 [(S)-1-(2-甲基-丙烷-ιέ黃酿基)-六氮n 比 。定-3-1-56 基]-[3-(5H-° 比咯并 [2,3-b]吼畊-2-基)-吼畊 -2-基]-胺 [(S)-l-(2-甲基-丙烷-1-石黃酿基)-六鼠°比咬-3-1-57 基]-[3-(5H-咕咯并 [2,3-b]°比畊-3-基)-吼啶 -2-基]胺 1-58
416 卜{(S)-3-p-(5H-°tb 略并 [2,3七]°比畊-3-基)-°比啶 -2-基胺基]-六鼠11比咬-1-基}_乙酮
415 337 150191 89- 201120041
1-59 1-{3-[3-(1Η-咪唑并 [4,5-b]°比畊-5-基)-°比啶 -2-基胺基]-六氮吼°定-1-基}-乙酮 V j〇 ν.Χλν U 338 1-60 2-[2-((S)-l-曱烧續醯基 -六氮°比。定-3-基胺基)-。比啶-3-基]-5H-吡咯并 [2,3-b]»h井-7-甲腈 1 〇 u \ hVn! 398 1-61 ((S)-l-甲烷磺醯基-六 鼠°比°定-3-基)-[3-(7-甲 基-5H-。比咯并[2,3-b]吡 11井-2-基)-°比°定-2-基]-胺 1 0 = S\ 。0 HhJ N 387 1-62 [3-(7-環丙基-5H-吡咯 并[2,3-b]吼畊-2-基)-吡啶-2-基]-((S)-l-甲烷 1 C7 HN^N\ 413 石黃酿基-六乳°比°定-3-基)·胺 u/ H 150191 90- 201120041 Ο
Q 1-63 1-64 1-65 1-66 150191 [3-(7-氣基-5Η-吼咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-吡啶 -2-基]-((S)-l-甲烷磺醯 基-六鼠13比咬-3-基)-胺 (3R，4R)-1-(2-甲基-丙烷 -1-磺醯基)-3-[3-(5H-。比 咯并[2,3-b] «比畊-2-基)-°比°定-2-基胺基]-六氣0比 α定-4-醇 (3R，4R)-1-曱烧續酉f基 -3-[3-(5H-» 比咯并[2,3-b] 。比呼^-基彡-^比咬^-基胺 基]-六·SLetb°定-4-酵 (S)-3-[3-(5H-吼咯并 [2,3七]。比畊-2-基)-。比啶 -2-基胺基]-六氮°比°定-1-磺酸二甲基醯胺
201120041 1-67 (S)-3-[3-(5H-° 比咯并 P,3-b]°比畊-2-基)-°比啶 -2-基胺基]-六氮°比咬*1_ 磺酸第三-丁基醯胺 〇YH 430 1-68 ((S)-l-甲炫續醯基-六 氫。比啶-3-基)-[5-(5H-n比 咯并[2,3-b]»比畊-2-基)-嘧啶-4-基]-胺 0 Η 374 1-69 [(S)-l-(2-甲基-丙烧-1· 續酿基)-六氮°比淀-3-基]-[5-(5H-吼咯并 [2,3-b]n比畊-2-基)嘧啶 -4-基]-胺 Ηΰ Ά Ν1>ο 416 1-70 N4-[(S)-l-(2-曱基-丙烷 -1-石黃酿基)-六鼠π比α定-3-基]-5-(5Η-<^ 咯并 [2,3-b]吼畊-2-基)-嘧啶 -2,4-二胺 、―0 Λ η γν) Q νη2 431 150191 92- 201120041
1-71 N2,N2-:f*-N4-[(S)-l-(2-曱基-丙烧-1-石黃驢基)-六鼠。比咬-3-基]-5-(5H-。比咯并 [2,3-b]吼畊-2-基)-嘧啶 -2,4_ 二胺 1-72 [2-甲烧石黃醯基-5-(5H-吼咯并[2,3-b]吡畊-2-基)-嘧咬-4-基]-[(s)- 1 -(2-曱基-丙院-1 -石黃酿 基)-六風吼淀-3·基]-胺 1-73 [(3)-1-(2-曱基-丙烷-1-績酿基)-六氮β比°定-3-基]-Ρ-曱石荒基-5-(5Η-°比 咯并[2,3-b]吼畊-2-基)-嘧啶-4-基]-胺
459 494 462 150191 93- 201120041 1-74 [(S)-l-(2-甲基-丙烷-1-續酿基)-六鼠。比咬-3-基]-[2-嗎福啉-4-基 -5-(5Η-σ 比咯并[2,3_b]吼 p井-2-基)-。密。定-4-基]•胺 HN， r° Λ η rN) Ν\^/ Q 501 1-75 ((S)-l-曱烷磺醯基-六 鼠0比η定-3-基)-[2-甲硫基 -5-(5Η-α 比咯并[2,3-b]。比 哨'-2-基)-。密°定-4-基]-胺 οΨο 1 HNV^N 1 420 1-76 N4-((S)-1-曱烷磺醯基-六氫吡啶-3-基)-N2,N2-二曱基-5-(5H-吡咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶 -2,4-二胺 〇十〇 ΗΝ〇, ,〇 Χαλν 417 1-77 N4-((S)-1-甲烷磺醯基-六氮°比°定-3-基)-5-(5H~ 。比咯并[2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶-2,4-二胺 、 0\\“0 ΗΝ / Λ Η ΓΝ) Q νη2 389 150191 -94- 201120041
1-78 2-[2-二甲胺基-4-((S)-l-曱烧石夤酿基-六氫0比咬 -3-基胺基)-°¾咬-5-基]-5H-°比咯并[2,3-b]吡畊 -7-曱腈 〇\'“0 HN / )ήΝ Η ΓΝ) Q νΛ〆 / 442 1-79 [(S)-l-(3,3-二曱基-丁烷 -1-石黃醒基)-六鼠η比。定-3-基]-[2-甲硫基-5-(5H-吡 咯并[2,3-b]吼畊_2-基)-嘧啶-4-基]-胺 Ji 〇 HN、 N^7 ^=N \ 490 1-80 ((S)-l-曱烷磺醯基-六 氮0比咬-3-基)-[2-甲氧基 -5-(5H-吡咯并[2,3-b]。比 畊-2-基)-嘧啶-4-基]-胺 V^N H rN) Q νΛ / 404 1-81 [2-氣基-5-(5H-吼咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶 -4-基]-((S)-l-曱烷磺醯 基-六鼠°比°定-3-基)-胺 〇、/ -勹 Γ V^N Η Λ ) Q nAc, 408 150191 -95- 201120041 1-82 ((S)-l-曱烷磺醯基-六 氫吡啶-3-基)-[2-(4-甲 基-六鼠井基)-5-(5H-吼咯并[2,3-b]吼 ?井-2-基)-。密°定-4-基]-胺 〇Φ° ν^Ν η rN) Q \ 472 1-83 4- ((S)-l-甲烧續醯基-六 氮°比咬-3-基胺基)- 5- (5H-吼咯并[2,3-b]吡 畊-2-基)-嘧啶-2-醇 K Η ΓΝ) N\^/ Q OH 390 1-84 [2-乙氧基-5-(5H-吡咯 并[2,3-b]。比畊-2-基)-嘧啶-4-基]-((S)-l-甲烷 石黃酿基-六鼠°比°定-3-基)-胺 0士0 _____ /N. HNV^n k 418 1-85 2-[4-((S)-l-曱烷續醯基 -六iLatb^-3-基胺基)-5-(5H-吡咯并[2,3-b]° 比 畊-2-基)-嘧啶-2-基胺 基]-乙醇 0、l -勹 f° Q h"^V-oh 433 150191 96- 201120041
Ο 1-86 N4-((S)-1-曱烷磺醯基-六氣°比σ定-3-基)-N2-(2_ 甲氧基-乙基)-5-(5H-吼 咯并[2,3-b]。比畊-2-基)-嘧啶-2,4-二胺 HN / Λ Η Γ ) Q νΆ / κ〜。/ 447 1-87 ((S)-l-甲烷磺醯基-六 氮°比°定-3 -基)-[2·嗎福琳 -4-基-5·(5Η-吡咯并 [2,3-b]吼畊-2-基)-嘧啶 -4-基]，胺 HN I / ν^Ν Η Λ ) Q 459 1-88 3-{(S)-3-[2-曱硫基 -5-(5H-° 比咯并[2,3-b]吼 畊-2-基)-嘧啶-4-基胺 基]-六氮11比17定-1_基}-3-酮基-丙腈 V ΗΝΥ^Ν ΗΝ'''^ I 409 1-89 l-[4-((S)-l-曱烷磺醯基 -六鼠0比°定-3-基胺基)-5-(5H-«比咯并[2,3-b]吼 p井-2-基)-嘯淀_2-基胺 基]-2·曱基-丙-2-醇 Α ηΓΝ) Η^ί Q ΝΛη V ΗΟ 461 150191 -97- 201120041 1-90 [2-(1,1-二酮基-1 又 6-硫 代嗎福啉-4-基)-5-(5H-0比0各并[2,3-b]°比p井-2-基)〇密咬-4-基]-((S)-l-曱烧石黃酿基_六鼠°比。定 -3-基)-胺
1-91 ((S)-l-曱炫績醯基-六 氫吡啶-3-基)-[2-(4-曱 氧基-六風°比咬-1-基)-5-(5H-吡咯并[2,3-b]吡 p井-2-基)-°¾α定-4-基]-胺
1-92 Ν2-(2-胺基-乙基)-Ν4-((S)-l-甲烷磺醯基-六 氫。比啶-3-基)-5-(5H-。比 咯并[2,3-b]。比畊-2-基)-嘧啶-2,4-二胺
507 487 432 150191 98- 201120041
150191 99- 201120041 1-96 N4-((S)-：l-甲烷磺醯基-六鼠°比α定-3-基)-N2-(l-甲基-六氫。比°定-4-基)-5-(5H-° 比咯并[2,3-b]吼 啡-2-基)-嘧啶-2,4-二胺 HN / n\^/ r\J Q NH ό / 486 1-97 [(S)-l-(3,3-二甲基-丁烷 -1-績酿基)-六鼠吼咬-3-基]-[2-(4-曱基-六氫。比 畊-1-基)-5-(5H-。比咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶 -4·-基]-胺 _r^ ° ? ° H〇^ 〇 542 1-98 [2-(4-二曱胺基-六風π比 啶-1-基)-5·(5Η-。比咯并 [2,3-b]n比畊-2-基)-嘧啶 -4·基]-((S)-l-曱烧續酿 基-六鼠°比淀-3-基)-胺 HN / V^N Η Τ') cl 1 500 150191 100- 201120041
1-99 4- ((S)-l-曱烷磺醯基-六 風°比°定-3 -基胺基)- 5- (5H-° 比咯并 p,3-b]。比 畊-2-基)-嘧啶-2-曱腈 νυν y十 399 I-100 (S)-l-[4-((S)-l-曱烷磺 酿基-六風α比°定-3-基胺 基)-5-(5Η-。比咯并 卩,3七]处畊-2-基)-嘧啶 -2-基]-四氫。比洛-3-醇 HN / Λ η rN) Q Ο 459 1-101 (R)-l-[4-((S)-l-甲烷磺 醯基-六氫吡啶-3-基胺 基)-5-(5H-。比咯并 [2,3七]-比畊-2-基)-嘧啶 -2-基]-四氮°比略-3·醉 Α ηΓΝ) Ν\^/ OH 459 150191 • 101 - 201120041 1-102 l-[4-((S)-l-曱烧績醯基 -六比咬-3-基胺基)-5-(5H-吡咯并[2,3-b]吡 畊-2·基)-嘧啶-2-基]-一 氮四圜-3-曱猜 °4-° Λ H rN) Q N—| 、丨 N 454 1-103 4- [4-((S)-l-甲烷磺醯基 •六鼠°比°定-3-基胺基)- 5- (5H-。比咯并[2,3-b]吼 ?1井-2-基)-嘴13定_2-基胺 基]-環己烷曱腈 HN / v^N h rN) n\^/ r'\J Q NH ί 496 1-104 ((SH-甲烷磺醯基-六 氮口比口定^-基)-^-^-1^ 咬-2-基-六氮°比呼-1-基)-5-(5H-吼咯并 [2,3-b]吼畊-2-基)-嘧啶 -4-基]-胺 V^N H rN) N\^/ yN''''W Q 535 150191 102· 201120041
1-105 {l-[4-((S)-l-甲烷磺醯 基-六鼠°比。定-3-基胺 基)-5-(5H-。比咯并 [2,3-b]。比畊-2-基)-嘧啶 -2-基]-六風。比咬-4-基}-醋酸 V^N H rN) N\^/ Q T OH 515 1-106 N4-((S)-1-甲烷磺醯基-六鼠π比α定-3-基)-N2-°比 啶-4-基-5-(5H-吡咯并 [2,3-b]-比畊-2-基)-嘧啶 -2,4-二胺 r'\J Q ΝΛη 6 466 1-107 N2-(2-二曱胺基-乙 基)-N4-((S)-1-甲烷磺醯 基-六鼠°比°定_3_基)-5-(5H-。比咯并[2,3七]吼 畊-2-基)-嘧啶-2,4-二胺 HN / Q NH 八 460 150191 -103- 201120041
150191 104- 201120041
I-lll [(3S,5S)-5-曱基-1-(2-曱 基-丙焼r 1-續酿基)**六 氮°比。定-3-基]-[2-(4-曱 基-六 基)-5·(5Η-吼咯并 [2,3-b]吼畊-2·基)-嘧啶 -4**基]•胺 C ΗΝα , V^N ΗΝ、、 N Λ ά 418 1-112 {(3S，5S)-3-曱基 •5-[2-(4-曱基·六氣吼口井 -1-基)-5-(5H』比咯并 [2,3-b]吼畊-2-基)-嘧啶 -4-基胺基]-六鼠定-1-石黃醒基}-乙猜 C hnC^n hn- Ιαλ N 十 511 1-113 ((3S，5S)-1-曱烷磺醯基 -5-曱基-六鼠°比咬-3-基)-[2-(4-曱基-六氫。比 畊-1-基)-5-(5Η-α比咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶 -4-基]-胺 ( Iaa, )士0 ά lo. 486 1-114 ((3S，5S)-1-曱烷磺醯基 -5-三氟甲基-六氫。比咬 -3_基)-[3-(51^比咯并 [2,3七]°比畊-2-基)-。比啶 -2-基]-胺 hQ ¥ nMn κ„..ΓΝ> \=/ F F 441 150191 -105- 201120041 1-115 [(3S，5S)_l-(2-甲基-丙 烧-1 -續S签基)-5-三說甲 基-六鼠°比°定-3-基]-[3-(5H-。比咯并 [2,3-b]吼畊-2-基)』比啶 -2-基]-胺 〇 〇 )— μ 化 N、 /N ,,广 N \=/ F F 483 1-116 (3-{(S)-3-[3-(5H-。比咯 并[2,3-b]。比畊-2-基)-"比 11 定-2-基胺基]-六鼠°比。定 -1-基}-5哀氣丙院-3-基)-乙腈 hQ 〜 Nv /N __ ,— N 390 1-117 (3-{(3S，5S)-3-曱基 -5-[3-(5H-° 比咯并[2,3-b] 。比口井^-基彡-^比淀^-基胺 基]-六氮σ比α定-1-基}_壞 氧丙烧-3-基)-乙猜 hnA ^ 404 1-118 {(3S,5S)-3-甲基 -5-[3-(5H-。比咯并[2,3-b] α比。井-2-基)-11比淀-2-基胺 基]-六氮°比σ定-I-續酿 基}-乙腈 hQ y/ N、 ，N /—N 412 1-119 4,4,4_三氟 -3-{(S)-3-[3-(5H-。比咯 并[2,3-b]吼畊-2-基)-吼 °定-2-基胺基]-六氮°比。定 -l-基}-丁猜 HNP N N /——\ F 416 劑量與投藥本發明化合物可被調配在極多種口服投藥劑型與載劑 150191 106· 201120041 2口服投藥可呈片劑、塗層片冑、糖衣鍵、硬與軟明膠 '囊+:溶液、乳化液、糖漿或懸浮液之形式。本發明化合 物當藉其他投藥途徑投藥時是有效的，在其他投藥途徑中 包括連續（靜脈内滴注）局部非經腸、肌内、靜脈内、皮下、 、=(其可包括穿透增強劑）、面頰、鼻、吸入及栓劑投藥。 ^樂之較佳方式為使用合宜每日服藥使用法之—般口服， 、°據羅患私度與病患對活性成份之回應作調整。
亡發明之-或多種化合物以及其藥學上可使用之鹽，伴 隨者或多種習用賦形劑、載劑或稀釋劑，可被置入醫藥 組合物與單位劑量之形式中。此醫藥組合物與單位劑型可 :習用比例包含習用成份’具有或未具有其他活性化合物 s成份，且該單位劑型可含有任何適當有效量之活性成份， 二被採用之所意欲日服劑量範圍相當。醫藥組合物可被 ?用作成固體’譬如片劑或填充膠囊，半固體、粉末、持 績釋出配方，或液體’譬如溶液、懸浮液、乳化液、驰劑， 或真充膠囊’供口服使用；或呈检劑形式，供直腸或陰道 投藥；或呈無菌可注射溶液形式，供非經腸使用。典型製 劑將含有約5%至約95% —式友從、 次多種活性化合物（w/w)。"製劑" 或”劑型"術語係意欲包括活 括舌14化合物之固體與液體配方兩 種，且熟諳此藝者將明目奋、、壬&丄 有將月瞭/舌性成份可以不同製劑存在，依 標的器官或組織與所要之劑量及藥物動力學參數而定。 於本文中使用之”賦形密丨” 巩办齊j —詞，係指可用於製備醫藥組 合物之化合物，—船么立人 舨為女全、無毒性且既非在生物上亦非 在其他方面是不期望的， ^ 且包括對獸醫用途以及人類醫藥 150191 -107- 201120041 用途而言可接受 、 通常係在盘一或，形劑。本發明化合物可單獨投藥，但 務所選定之」種關於所意欲之投藥途徑與標準醫藥實 藥。 k田藥賦形劑、稀釋劑或載劑之互混物中投 樂予上可接跫”係意謂其可用於製備醫藥組合物， 常為安全、盔奏彳 ％ 期望…既非在生物上亦非在其他方面是不 、、、匕括對獸醫以及人類醫藥用途為可接受者。 f·生成伤之f學上可接受鹽，,形式亦可首先賦予所要之 藥物動力學性質於活性成份上，其係不存在於非鹽形式上， 且可甚至正面地影響活性成份之藥效學，關於其在身體中 之治療活性。化合物之”藥學上可接受鹽”之措辭係意謂一 種鹽’其係為藥學上可接受’並具有母體化合物所要之藥 理學活性。此種鹽包括：⑴酸加成鹽，與無機酸類所形成， 譬如鹽酸、氫漠酸、硫酸、石肖酸、麟酸等；或與有機酸類 所形成，譬如醋酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸' 丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸'順丁烯二酸、 反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3_(4_羥苯甲醯基） 苯曱酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、笨磺酸、4_氯苯磺酸、2_ 萘磺酸、4-甲苯磺酸 '樟腦磺酸、4-曱基雙環并[2 2 2]_辛_2_ 烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三曱基醋酸、第三丁基 醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、萘酚曱酸、柳酸、 硬脂酸、黏康酸等；或（2)當酸性質子存在於母體化合物中 時所形成之鹽’被金屬離子置換’例如鹼金屬離子、鹼土 150191 -108- 201120041 ;或與有機鹼配位，譬如乙醇胺、 丁三醇胺、Ν-曱基葡萄糖胺等。 金屬離子或銘離子 醇胺、三乙醇胺、 固體形式製劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、 栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可 充作稀釋劑、橋味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、 防腐Μ 劑崩解劑或包膠物質。在粉末中，載劑通 細为固體，其係為與細分活性成份之混合物。在片劑中，
Ο
通常係將活性成份與具有必要黏結能力之载劑，以適當 例混合並壓實成所I 战所要之形狀與大小。適當載劑包括但不阳 於石炭酸鎮、硬脂酿指 'Ά ^ 曰Μ、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、把 粉、明膠、西音荖淑棚 '又 θ ^ ^、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 低炫點蟻可可i脂等。固體形式製劑除了活性成份以外 ° 3有著色劑、矯味劑、安定劑、緩衝劑、人造與天然增 甜劑、分散劑、增稠劑、促溶劑等。 " 液體配方亦適用於口服投藥，包括液體配方，其包括乳 化液糖聚、酏劑、水溶液、含水懸浮液。其包括意欲在 使用之刖不久被轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳 化液可在洛液中製備，例如在丙二醇水溶液中，或可含有 =化劑’譬如印磷脂、單油酸花楸聚糖醋或阿拉伯膠。水 办液可故由使活性成份溶解於水中而製成，並添加適當著 ^劑、墙味劑、安定化與增稠劑。含水懸浮液可經由使細 分活性成份分散於具有黏稠物質之水中而製成，譬如天然 或合成膠質、樹脂、甲基纖維素、缓甲基織維素納及其他 習知懸浮劑。 150191 201120041 本發明化合物可經調配以供非經腸投藥（例如藉由注射， 例如大丸散射或連續灌注），並可以單位劑型呈現在安瓶 "預充真主射器、小體積灌注液中，或在具有外加防腐 $之多劑量容器中。此等組合物可採取多種形式，譬如懸 :液、浴液或乳化液’在油性或水性媒劑中，例如在聚乙 、醇W液中之/谷液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑 或媒刎之實例，包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖
=)及可主射有機s旨類（例如油酸乙醋），並可含有調配劑， 3如保存、潤濕、乳化或懸浮、安定化及/或分散劑。或者， 舌！生成伤可呈粉末形式，其係藉由無菌固體之無菌單離或 自溶液藉由;東乾而獲得，以在❹之前，以適當媒劑賦形， 例如無菌、不含熱原之水。
本發明化合物可經調配，作成軟膏、乳膏或洗劑，或作 成經皮貼藥’以供局部投藥至表皮層。軟膏與乳膏可例如 以水性或油性基料調配，並添加適當增稠及/或勝凝劑。洗 D X K f生或油性基料調配，且通常亦含有—或多種乳化 齊1女疋^、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合在 口、中供局部投藥之配方，包括㈣m含活性劑在料 基料中'經常是蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠；軟錠劑， 其包含活性成份在惰性基料中，譬如明膠與甘油或蔗糖盘 阿拉緣及漱口水’其包含活性成份在適當液體載劑中。 本發明化合物可經調配成栓劑以供投藥。首先，使低炼 點壤’譬如脂肪酸甘油0旨或可可豆脂之混合㈣解，並使 活性成份均句地分散，例如藉由攪拌m炼融態均 ^50191 -110- 201120041 勾混合物倒人合宜大小模具_，使其冷卻，及固化。 本發明化合物可經調配以供陰道投藥。陰道栓劑、棉塞、 乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或喷霧劑，除了活性成份以外， 含有譬如此項技藝中已知適當之載劑。 本毛明化合物可經調配以供鼻投藥。溶液或懸浮液係藉 i用方式直接塗敷至鼻腔，例如使用滴管、吸量管或喷霧 劑。此配方可以單—或多劑型提供。於後述滴管或吸量管
G
之情況中’這可由患者投予適當預定體積之溶液或懸浮液 而達成。在噴霧劑之情況中’其可利用例如計量霧化喷霧 泵達成。 本么月化合物可經調配以供氣溶膠投藥，特別是對呼吸 暹，且包括鼻内投藥。此化合物通常具有小粒子尺寸，例 如五⑶微米或較小之譜。此種粒子大小可藉由此項技藝中 已知之方式獲得，例如藉由微粉化。活性成份係被提供於 加反匕裝中’其具有適當推進劑’譬如氣氟化碳(CFC)，例 如二氣二氟曱烷、三氯氟曱烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳 或其他適當氣體。氣溶膠可合宜地亦含有界面活性劑，嬖 如印科脂°藥物之劑量可藉由計量閥控制。或者，活性成 伤可以乾粉形式提供’例如化合物在適當粉末基料中之粉 末混合物’該基料譬如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，譬如經 丙曱基纖維素與聚乙烯基四氫吡咯(pvp)。粉末載劑將在鼻 腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型呈現，例如在如 明膠之膠囊或藥筒或氣泡包裝中，粉末可自其利用吸入器 投藥。 ° 150191 -111· 201120041 '要時，配方可以適合活性成份之持續或受控釋出投 樂之腸溶性塗層製成。例如，本發明化合物可經調配在姐 皮或皮下藥物傳輸裝置中。當化合物之持續釋出為必須時: 及當病患順應治療服用法很重要時，此等傳輸系統是有利 的。在經皮傳輸系統中之化合物，經常被貼附至皮膚黏著 性固態載體。吾人感興趣之化合物亦可併用浸透增強劑， :列…(轉十二基氮-環庚冬酮)。持續釋出傳輪系統 係精由手術或注身ί ,以纟下方式插入皮下層中。皮下植入
㈣將化合物包覆在脂質可溶性薄膜中，例如Μ氧橡膠 或生物可降解之聚合物，例如聚乳酸。 伴隨著醫藥㈣、稀釋劑及賦型劑之適#配方，係描述 於—m存學身f務戰由ε. w. Martin '編著，Mwack 出版公司，第19版（Easton，Penn咖nia)。熟練配方科學家可在 本專利說明書之陳述内容中修改配方，以對特定投藥途徑 提供許多配方，而不會使得本發明之組合物不安定或危害 其治療活性。 使得本發明化合物較可溶於水或其他媒劑中之修改，例 如可谷易地藉由較小修改（鹽配方、酯化作用等）而達成， 其係良好地在此藝之一般技術範圍内。修改特定化合物之 投藥途徑與劑量服用法，以管理本發明化合物之藥物動力 學在病患中達最大有利作用’亦良好地在此藝之一般技術 範圍内。 於本文中使用之”治療上有效量”一詞，係意謂在個體中 降低疾病徵候所需要之量。劑量將在各特定情況中調整至 150191 -112· 201120041 個別需要量。該劑量可在寬廣範圍内依許多因素而改變， 譬如欲被治療疾病之嚴重性、病患之年齡與—般健康狀 癌、病患正賴以治療之其他藥劑、投藥之途徑與形式及所 涉及醫療執業醫師之偏好與經驗。對於口服投藥，每 0.01與約1000毫夯/公斤舻舌„ 斤體重間之日服劑量，在單-療法及/ 或在組合療法中應為適當。較佳日服劑量係在每天約01與 、'勺500毫克/么斤體重’更佳為〇1與約刚毫克，公斤體重、
而最佳為U)與約10毫克/公斤體重之間。因此，對於投予70 公斤之個人，劑量範圍為每天約7毫克至〇7克。日服劑量 可=單-劑量或以區分之劑量投藥，典型上為每天⑷個 劑夏之間。一般而言’治療係以較少劑量起始，其係低於 此化合物之最適宜劑量。然後，#由小增量增加此劑量 直到抵達對個別病患之最適宜作用為止。—般熟諳治療本 文中所述疾病者，线過度實驗，並依據個人知識、經驗 及本申請案之揭示内容，將能夠確定本發明化合物對特定 疾病與病患之治療上有效量。 此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係 被細分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑型可 為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包片劑、 谬囊及在小破瓶或安親瓶中之粉末。單位劑型亦可為膠囊、 片刻、扁囊劑或鍵劑本身，或其可為適#數目之任何此 包裝形式。 【實施方式】 下述實例係說明本發明範圍内之化合物之製備與生物學 150191 -113- 201120041 ，係為使得熟諳此藝者能 其不應被認為是限制本發 例與代表例而已。 評估。提供下文此等實例與製備 夠更明白地瞭解並實施本發明。 明之範®，而僅只是作為其說明 圏式1. 一般程序
根據圖式1 ’ R可為低碳烧基，η可為〇或1，r，可為以或 R'b ’ 可為鹵素或氰基，R'b可為低碳烷基、環烷基、雜環 烧基、OR、SR或NR”R”，視情況被一或多個r'c取代，r, c 可為羥基、鹵素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷基、雜環 烧基、雜芳基、缓基低碳烧基、胺基、低碳炫胺基、低碳 二烷胺基、低碳A烷基或低碳烷氧基，m可為〇或1，且R” 可為Η、低碳烷基、羥基低碳烷基、雜芳基或低碳烷氧基， 150191 • 114· * 201120041 Q可為S(=0)2 Q1，Q1可為低礙院基、環烧基低碳烧基或環烧 基’視情況被一或多個Q1’取代，且各Q1’可獨立為鹵素、 低碳烧基、氰基或低碳烧氧基。 氟-吡啶中間物2之製備
在氩氣下，使2-溴基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）_5Η· 。比洛并[2,3-b]吡畊（9.26毫莫耳，3.04克，1.0當量）、2_氟基_3_ 。比σ定二羥基硼烷（13.8毫莫耳，1.94克，1,5當量）及碳酸鈉（27.6 毫莫耳’ 2.925克，3.0當量）溶於曱苯/水/乙醇之4:2α混合物 中。使反應混合物以氮脫氣20分鐘，然後添加肆三苯膦鈀 (0.93毫莫耳，1 〇75克，1〇莫耳％)。將反應物密封，並在12〇 c下授拌過夜。接著，使反應物冷卻至室溫，且以水與醋 酸乙醋稀釋。將兩相混合物以醋酸乙酯萃取兩次，並使合 併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使 粗產物經由急驟式管柱層析純化（〇— 35% Et〇Ac在己烷中， 歷經25分鐘）。所要之產物係被單離成黃色油，1.8764克， 590/❶產率。ms (E/I) : M5 (M+H)。
關於磺醯胺偶合配對物製備之一般程序·標準程序A ^50191 -115 - 201120041
於（S)-六氫吡啶-3-基-胺甲基酸第三_丁酯（3 746毫莫耳，〇 75 克）在40毫升二氣曱烧中之溶液内，添加三乙胺（〇 626毫升， 0.454克，4.49毫莫耳，1.2當量）。接著，使反應混合物冷卻 至〇°c，並添加氣化異丁烯磺醯（0 587毫升，0 704克，4.49毫 莫耳，1.2當量）。使反應混合物慢慢溫熱至環境溫度，並 授拌過仪。將反應混合物以水/二氯甲烧稀釋，且以二氯甲 烷萃取兩次。使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。產物係被單離成黃色油，U1克，93%產 率’且使用無需進一步純化。 使[(S)-l-(2-曱基-丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶各基]胺曱基酸 第三-丁酯（1.11克，3.46毫莫耳）溶於5毫升六氟異丙醇中， 並轉移至具有多餘頭部空間之微波小玻瓶。將反應物於微 波加熱下在150 C下攪拌90分鐘，然後於真空中濃縮。產物 係被單離成稍微橘色固體，定量產率。 l-((3R，5R)-3-按基-5-甲基-六氩呢咬^基)乙嗣鹽酸鹽之合成： HCl 步驟1 於（(3R，5R)-1-节基-5-甲基.六氫„比咬絲）胺甲基酸第三丁 酯（按W02004014893中所述製成）（〇6克，1971毫莫耳）中，添 150191 •116- 201120041 加Pd(OH)2/碳（αι克）與Et〇H(1〇毫升），並將反應混合物在室 溫下於1大氣壓之私下攪拌。2小時後，濾出鈀，及蒸發溶 劑’而得0.45克（(3R，5R)-5-甲基-六氫吡啶_3_基）·胺曱基酸第三 -丁酯’為無色油（>95%產率）。 步驟2 使（(3R，5R)-5-甲基-六氫吡啶_3_基）_胺曱基酸第三_丁酯（〇 422 克，L971毫莫耳）溶於DCM中。添加D比啶（0.2毫升，2.56毫莫 〇 耳），接著為醋酸酐（0.24毫升，2.56毫莫耳）。將所形成之無 色>谷液在室溫下攪拌過夜。添加丨毫升Me〇H，並將混合物 攪拌約30分鐘，然後蒸發。使殘留物於Et〇Ac與1Μ Ηα水溶 液之間作分液處理。以EtOAc萃取水層。將合併之有機層以 鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及蒸發。使殘留油在 高真空下乾燥，而得0.51克（(3Κ，5Κ)_μ乙醯基_5_曱基_六氫吡啶 -3-基）-胺曱基酸第三_丁酯，為灰白色固體（>95%產率）。 步驟3 〇 使（(3R，5R)-1_乙醯基-5-甲基-六氫°比咬-3-基）-胺甲基酸第三_ 丁酯（0.5克，1.971毫莫耳）溶於DCM (15毫升）中，並添加二 氧陸圜中之HC1 4M (2·5毫升，1〇毫莫耳）。將所形成之無色 溶液在室溫下攪拌，直到發現固體沉澱為止。蒸發溶劑， 且使殘留物於高真空下乾燥。獲得〇·45克胺基·5_ 甲基-六氫吡啶-1-基）-乙酮鹽酸鹽，為灰白色固體（>95%產 率）。 (3S，5S)-3-胺基-5-甲基-六氫吡啶小羧酸苄基酯鹽酸鹽之合成： 150191 -117- 201120041 CBz HC1 步驟1 於（(3R，5R)-1-苄基_5-曱基-六氫吡啶_3-基）-胺甲基酸第三-丁 酯（按W02004014893中所述製成）(4,6克，15.11毫莫耳）中，添 加Pd(OH)2/碳（0.46克）與EtOH (80毫升），並將反應混合物在室 溫下於1大氣壓之H2下攪拌。3小時後，濾出鈀，及蒸發溶 劑。使殘留油在高真空下乾燥，而得2.9克（(3R，5R)-5-甲基-打 六氫D比啶-3-基）-胺曱基酸第三_丁酯，為灰白色結晶性固體 (89%產率）。 步驟2 使（(3R，5R)-5-甲基-六氫吡啶-3-基）-胺甲基酸第三-丁酯（2.9 克’ 13.53毫莫耳）溶於70毫升二氧陸圜與h20之1:1混合物 中’並添加NaHC〇3 (4.55克，54.13毫莫耳）。於所形成之懸浮 液中，慢慢添加氣甲酸苄酯（2.2毫升，14.2毫莫耳）。2小時 後’以EtOAc萃取反應混合物。將合併之有機層以飽和NaHC〇3 ❹ 水溶液洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及蒸發。使殘留油 藉 Si〇2 層析純化（15〇 克 Si〇2，己烷 /EtOAc 0-20% EtOAc)，而得 3.6 克（3R,5R)-3-第三-丁氧羰基胺基_5-甲基 -六氫。比咬-1-缓酸苄基 酯，為無色油（76%產率）。 步驟3 使（3R，5R)-3-第三-丁氧羰基胺基_5·甲基_六氫吡啶小羧酸苄 基酯（3.25克’ 9.327毫莫耳）溶於DCM (50毫升）中，並添加二 150191 -118· 201120041 氧陸圜中之HC14M(20毫升，80毫莫耳）。將所形成之無色溶 液在室溫下攪拌4小時，然後蒸發。使殘留物於高真空下乾 燥過夜，而得2.89克（3R，5R)-3-胺基-5-甲基-六氫吡啶小羧酸苄 基酯鹽酸鹽，為白色泡洙物（>95%產率）。
於2-漠基-5-(2-三曱基矽烷基_乙氧基甲基）_5Η_σ比咯并[2,3七] 。比畊（2.96毫莫耳，i.02克，丨.0當量）與胺（1〇 5毫莫耳，3 〇克， 3.6當量）在1，4-二氧陸圜（3〇毫升）中之溶液内，添加三乙胺 (23.6 φ莫耳，2.4克，3.3毫升，8當量）。將反應物密封，並 在140 C下攪拌4天。接著，使反應物冷卻至環境溫度，及 Q 在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式管柱層析純化（〇— 60% EtOAc在己烷中，歷經25分鐘）。所要之產物係被單離成黃 色油，0.4812 克，28%產率。MS (E/I): 573 (M+H)。 關於CBz保護基之移除之一般程序_標準程序c
150191 •119· 201120041 於3 (0.2153克，0.385毫莫耳）在5毫升乙醇中之溶液内，添 加0.25克鈀/活性碳。接著，將反應容器抽氣(χ3)，並充填氫 氣（經由氣瓶）。將反應物在室溫下攪拌大約5小時，然後以 醋酸乙酯稀釋，及經過SolkaFlok過濾。所要之產物係被單
離成黃色油’ 0.1321克，81%產率，且使用無需進一步純化。 MS (E/Ι) : 425 (M+H)。 關於磺醯胺類與醯胺類製備之一般程序_標準程序D
R = ，或 〇och3 於胺⑷（0.107毫莫耳，0.0453克）在二氣甲烧（丨毫升）中之 溶液内，在氬氣下，添加三乙胺（0.128毫莫耳，〇 〇13〇克，〇 〇18 宅升，1.2當量）。接著，使反應混合物冷卻至〇。匸，並經由 注射器添加氯化甲烷磺醯（0.128毫莫耳，〇〇147克，〇〇1〇毫 升’ 1.2當罝）（或各種其他氯化磺醯類或醋酸酐）。使反應物 慢慢溫熱至環境溫度，並攪拌過夜，然後以水/二氣甲烷稀 釋，及以二氯甲烷萃取兩次。使合併之有機層以MgS〇4脫水 乾燥，過;慮，及在真空中濃縮。將粗產物藉製備型TLc純 化（60% EtOAc/己烷）。所要之產物係被單離成黃色油，〇 〇227 克 ’ 37%產率。MS(E/I) : 517(M+H)。 關於SEM保護基之移除之一般程序_標準程序£ 150191 -120- 201120041
於SEM保護之吡咯并吡畊i (〇 〇146克，〇 〇29毫莫耳）在二氯 甲烧σ毫升）中之溶液内，添加！毫升三a醋酸、。將反:混 〇 合物在環境溫度下攪拌大約3小時，然後於真空中濃縮反應 混合物。使所形成之殘留物與氣仿共沸兩次，以確保完全 移除二氟醋酸。接著，使殘留物溶於個別甲醇/水/三乙胺 之4:1:1混合物（總體積3毫升）中。將反應混合物於室溫下攪 拌過夜’然後在真空中濃縮，並經由製備型薄層層析純化 (30%魔驗在二氣甲燒中）。所要之產物係被單離成灰白色固 體，0.0068克，63%產率。 實例 〇 實例1 ((s)-l-甲炫項雄基-六氩咕咬-3-基)-【3-(5H-nb嘻并丨2,3-b】*tb味-2- 基)-吡啶-2-基】-胺之製備
使用標準程序A、B、E，產物係被單離成灰白色固體， 0.0068 克，63%產率（最後步驟）。iHNMRQOOMHz，氣仿-d)<5 ppm 1.63-2.03 (m, 4H) 2.80 (s, 3H) 2.99-3.22 (m, 1H) 3.45 (d, J=3.78 Hz, 2H) 3.50 (m, 1H) 4.44-4.62 (m, 1H) 6.67 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.89 (d, J=3.40 Hz, 1H) 7.63 (d, J=3.78 Hz, 1H) 7.96 (dd, J=7.55, 1.89 Hz, 1H) 8.19 (dd，J=4.91，1.51 Hz，1H) 8.71 (s, 1H) 9.39 (br s, 1H) 9.41 (寬廣 s，1H). MS 150191 • 121 - 201120041 (E/I) : 373 (M+H)。 實例2 ((R)_l_甲烷磺醯基-六氫吡啶-3-基)-[3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2- 基)·吡啶-2-基卜胺之製備 使用標準程序B、C、D、E，產物係被單離成黃色固體， 0.0067 克，69%產率（最後步驟）。iHNMRpOOMHz，氯仿-d)5 ppm 1.66-2.06 (m, 4H) 2.80 (s, 3H) 3.03-3.17 (m, 1H) 3.45 (d, J=4.15 Hz, 2H) 3.47-3.59 (m, 1H) 4.44-4.62 (m, 1H) 6.67 (dd5 J=7.74, 4.72 Hz, 1H) 6.90 (dd, J=3.59, 2.08 Hz, 1H) 7.57-7.69 (m, 1H) 7.96 (dd, J-7.55, 1.89 Hz, 1H) 8.19 (dd, J=4.91，1.89 Hz, 1H) 8.71 (s，1H) 8.99 (寬廣 s·，1H) 9.40 (d， J=7.18 Hz，1H). MS (E/I) : 373 (M+H)。 實例3 l-{(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2,3-b】吡畊-2-基）-吡啶-2-基胺基卜六氫吡 啶-l-基}-乙酮之製備 使用標準程序B、C、D、E，產物係被單離成黃色固體， 0.0092 克，84%產率（最後步驟）。WNMRQOOMHz,氣仿-d) 5 ppm 1.74 (s, 4H) 2.05 (s, 3H) 3.31-3.51 (m, 1H) 3.75 (d, J=3.02 Hz, 2H) 3.96 (ddd, J=12.65, 4.72, 4.53 Hz, 1H) 4.30-4.50 (m5 1H) 6.69 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.78 (dd, J=3.78, 1.89 Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 1H) 7.96 (dd, J=7.74, 1.70 Hz, 1H) 8.19 (dd, J=4.72, 1.70 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 9.24 (d, J=7.55 Hz, 1H) 9.63 (寬廣 s·，1H). MS (E/I) : 337 (M+H)。 實例4 4_[3_(5Hre比洛并[2,3-b]®rti 喷-2-基咬-2_基胺基]-六氮"tfc 咬-1· 羧酸甲酯之製備 150191 -122- 201120041 使用標準程序B、C、D、E，產物係被單離成黃色固體， 0.019 克，79% 產率（最後步驟）。iHNMROOOMHz，氯仿-d)<5 ppm 1.57 (d, J=9.44 Hz, 2H) 2.03-2.23 (m, 2H) 3.22 (ddd, J=13.50, 10.29, 3.40 Hz, 2H) 3.72 (s，3H) 4_00 (寬廣 s” 2H) 4.25-4.44 (m，1H) 6.67 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.71 (dd, J=3.40, 1.89 Hz, 1H) 7.63-7.69 (m, 1H) 7.91 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1H) 8.19 (dd, J=4.91,1.89 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.86 (d, J=7.18 Hz, 1H) 9.82 (寬廣 s·，1H). IR (KBr): 3426, 3215, 2924, 2855, 1700, 1593, 1516, 1480, 1448, 1411, 1384, 1298, 1273, 1221，1148, 1089, 1030, 882, 766, 734 公分-1. MS (E/I) : 353 (M+H)。 實例5 1-{4-[3-(5Η-吡咯并[2,3-b】吡畊_2·基）-吡啶-2-基胺基】-六氫吡啶 -1-基}•乙明之製備 使用標準程序B、C、D、E，產物係被單離成黃色固體， 0.0141 克，66%產率（最後步驟）。eNMRQOOMHz，氯仿-d)5 ppm 1.48-1.68 (m, 2H) 2.11-2.16 (m, 3H) 2.17-2.32 (m, 2H) 3.08-3.25 (m, 1H) 3.29-3.43 (m, 1H) 3.72-3.83 (m, 1H) 4.25-4.48 (m, 2H) 6.68 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.70-6.72 (m, 1H) 7.62-7.68 (m, 1H) 7.92 (dd, J=7.55, 1.89 Hz, 1H) 8.19 (dd, J=4.91, 1.89 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.87 (d, J=7.18 Hz, 1H) 9.60 (寬廣 s.，1H). MS (E/I) : 337 (M+H)。 實例6 [(R)-l-(丙烷-2-確醯基)-六氫吡啶-3-基]-[3-(5H-吡咯并[2,3-b】吡 畊-2-基)-吡啶-2·基1-胺之製備 使用標準程序B、C、D、E，產物係被單離成黃色固體， 0.0184克，85%產率（最後步驟）。WNMR(300MHz,氯仿-d) d 150191 •123· 201120041 ppm 1.18-1.39 (m, 6H) 1.63-2.02 (m, 4H) 3.17 (dt, J=13.60, 6.80 Hz, 1H) 3.26-3.55 (m, 3H) 3.68 (dd, J=12.09, 3.02 Hz, 1H) 4.45 (ddd, J=6.61, 3.21, 3.02 Hz, 1H) 6.67 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.86 (dd, J=3.59, 1.70 Hz, 1H) 7.57-7.70 (m, 1H) 7.93 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=4.91, 1.51 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 9.13 (d，J=7.55 Hz, 1H) 9.67 (寬廣 s.，1H). IR (KBr): 3420, 2927, 2852, 1593, 1576, 1559, 1507, 1479, 1437, 1385, 1321，1267, 1221，1164，1135, 1053, 1005, 952, 886, 737 公分 MS (E/I) : 401 (M+H)。 實例7 ((3S，5S)-1-甲烷磺醯基-5-甲基-六氫吡啶-3-基）-[3-(5H-吡咯并 [2,3-b]吡畊-2-基）-啦啶-2-基】-胺之製備 使用標準程序B、C、D、E，產物係被單離成淡黃色固 體，0.0046克，27%產率（最後步驟）。iHNMRQOOMHz，氯仿 -d) δ ppm 0.94 (d, J=6.42 Hz, 3H) 1.29 (td, J=12.46, 3.40 Hz, 2H) 2.01-2.27 (m, 1H) 2.28-2.43 (m, 1H) 2.78 (s, 3H) 2.96 (dd, J=11.71, 2.64 Hz, 1H) 3.76-3.99 (m, 2H) 4.65 (dt, J=7.55, 3.02 Hz, 1H) 6.66 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.96 (dd, J=3.78, 1.89 Hz, 1H) 7.56-7.64 (m, 1H) 7.98 (dd, J=7.55, 1.89 Hz, 1H) 8.17 (dd，J=4.91，1.89 Hz，1H) 8·71 (s, 1H) 9.34 (寬廣 s.，1H) 9.75 (d，J=7.93 Hz，1H). MS (E/I) : 387 (M+H)。 實例8 [(3S,5S)-5-甲基-1-(丙烷-1-確醯基)-六氩咐•啶-3-基H3-(5H-«比咯 并[2,3-b]吡畊-2_基)-吡啶-2-基】-胺之製備 使用標準程序B、C、D、E，產物係被單離成黃色固體， 0_0186 克。1H NMR (300 MHz,氯仿-d) 5 ppm 0.86-1.00 (m, 6H) 150191 -124- 201120041 1.22-1.39 (m, 1H) 1.73-1.92 (m, 2H) 2.02-2.30 (m, 2H) 2.43 (t, J=11.14 Hz, 1H) 2.75-2.92 (m, 2H) 3.04 (dd, J=12.09, 2.27 Hz, 1H) 3.77-4.03 (m, 2H) 4.55-4.72 (m, 1H) 6.66 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.96 (d, J=3.40 Hz, 1H) 7.61 (d, J=3.40 Hz, 1H) 7.98 (dd, J=7.74, 1.70 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=4.91, 1.51 Hz，1H) 8.72 (s，1H) 9.25 (寬廣 s” 1H) 9.69 (d，J=7.55 Hz, 1H). IR (KBr) : 3421，2925, 1594, 1576, 1509, 1480, 1439, 1384, 1330, 1294, 1220, 1169, 1142, 1045, 996, 923, 886, 761，735, 644 公分-1. MS (E/I) : 415 (M+H).熔點= 178-180。。。 實例9 [(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙烷-1-項醢基)-六氩吡啶_3-基】-[3-(5H-吡咯并[2,3-b】吡畊-2-基)-吡啶-2-基】-胺之製備 使用標準程序B、C、D、E，產物係被單離成黃色固體， 0.0281 克，74%產率（最後步驟）。iHNMRpOOMHz，氣仿-d) 5 ppm 0.93 (d, J=6.42 Hz, 3H) 1.03 (dd, J=6.20 Hz, 6H) 1.19-1.37 (m, 1H) 2.02-2.34 (m, 3H) 2.39 (t, J=11.14 Hz, 1H) 2.72 (dd, J=6.61, 1.70 Hz, 2H) 3.00 (dd, J=11.90, 2.45 Hz, 1H) 3.75-4.02 (m, 2H) 4.55-4.72 (m, 1H) 6.65 (dd, J=7.74, 4.72 Hz, 1H) 6.96 (d, J=3.78 Hz, 1H) 7.61 (d, J=3.40 Hz, 1H) 7.98 (dd, J=7.74, 1.70 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=4.91, 1.51 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 9.73 (d, J=7.93 Hz, 2H). IR (KBr) ： 3420, 2959, 1594, 1576, 1512, 1481, 1439, 1385, 1329, 1221, 1169, 1144, 1046, 1030, 997, 924, 885, 764, 681, 643 公分-1. MS (E/I) : 429 (M+H).熔點=215-218°C。 實例10 [(3S，5S)-5-甲基-1-(丙烷-2-續醢基)-六氫吡啶-3-基]-[3-(5H_吡咯 并[2,3-b]吡畊-2-基)-吡啶-2-基]-胺之製備 150191 •125- 201120041 使用標準程序8、（：、0、£，產物係被單離成黃色固體， 0.0082 克 ’ 80% 產率（最後步驟）。1HNMR (400 MHz,氣仿-d) (5 ppm 0.93 (d, J=6.57 Hz, 3H) 1.29 (d, J=6.57 Hz, 3H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 3H) 1.32-1.42 (m, 1H) 1.99-2.24 (m, 2H) 2.49-2.61 (m, 1H) 3.07-3.22 (m, 2H) 3.80-4.01 (m, 2H) 4.61 (dd, J=6.82, 3.79 Hz, 1H) 6.65 (dd, J=7.58, 5.05 Hz, 1H) 6.97 (d, J=3.54 Hz, 1H) 7.60 (d, J=3.54 Hz, 1H) 7.96 (dd, J=7.83, 1.77 Hz，1H) 8.18 (dd, J=4.80, 1.77 Hz，1H) 8.70 (s, 1H) 9.17 (寬廣 s·, 1H) 9.50 (d，J=7.58 Hz，1H). MS (E/I) : 415 (M+H)。 實例11 [(S)-l-(2-甲基-丙烷-1-項醯基)-六氫咐•啶-3-基】-[3-(5Η·吼咯并 [2,3-b]吡畊-2-基）-吡啶-2-基]-胺之製備 使用標準程序A、B、E，產物係被單離成黃色固體，0.0169 克，57%產率（最後步驟）。eNMRpOOMHz，氣仿-d) ά ppml.07 (d, J=3.78 Hz, 3H) 1.05 (d, J=4.15 Hz, 3H) 1.63-1.81 (m, 1H) 1.81-2.06 (m, 3H) 2.29 (dt, J=13.22, 6.61 Hz, 1H) 2.76 (d, J=6.42 Hz, 2H) 3.17 (d, J-8.69
Hz, 1H) 3.36-3.59 (m, 3H) 4.44-4.64 (m, 1H) 6.67 (dd, J=7.74, 5.10 Hz, 1H) 6.89 (dd, J=3.40, 1.89 Hz, 1H) 7.57-7.68 (m, 1H) 7.96 (dd, J=7.74, 1.70 Hz, 1H) 8.18 (dd,J=4.91，1.89 Hz，1H) 8.70 (s，1H) 9.42 (寬廣 s” 1H) 9_75 (寬 廣 s.，1H). MS (E/I) : 415 (M+H).熔點=150-152°C。
在45°C下，使3-胺基-2-吡畊羧酸甲酯（5克’ 32.65毫莫耳） 溶於AcOH (25毫升）中。於此溶液中，添加溴（5·74克，35.91 150191 -126- 201120041 毫莫耳）在AcOH (5毫升）中之溶液。將反應混合物在室溫下 攪拌30分鐘。反應係藉TLC追蹤，且顯示有起始物質存在。 然後添加溴（2克，13.05毫莫耳）在AcOH (5毫升）中之溶液。 在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物以水處理。藉過濾收 集沉澱物，並以水洗滌。將粗產物以己烷研製，傾析，並 於減壓下乾燥，提供6.5克（85%)褐色固體。MS m/z (ES) : 231 (M+H)+。
於〇°C下，將46% HBr水溶液（30毫升）添加至吡畊（5克， 21.55毫莫耳）在AcOH (20毫升）中之溶液内。在(TC下攪拌45 分鐘後，慢慢添加NaN02 (5.2克，75.42毫莫耳）在水（10毫升） 中之溶液。於0°C下攪拌15分鐘後，起始物質被消耗，藉 TLC。在0°C下添加NaHS03水溶液（108毫莫耳）時，使反應混 合物淬滅，以提供沉澱物。藉過濾收集沉澱物，並乾燥， 提供 2.6 克（41%)褐色固體。MS m/z (ES) : 294 (M+H)+。
將LiOH (121毫克，5.07毫莫耳）在水（1毫升）中之溶液，於 〇°C下，慢慢添加至吡畊酯（500毫克，1.67毫莫耳）在1:1 THF/ 水（8毫升）中之溶液内。在0°C下攪拌45分鐘後，於減壓下 移除溶劑。使殘留物溶於DCM與IN HC1水溶液之混合物中。 分離有機層，並以DCM萃取水溶液兩次。使合併之有機萃 150191 -127- 201120041 液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮，而得350毫克（74%)乳 黃色固體。MS m/z (ES) : 282 (M+H)+。
將疊氮化二苯基磷醯（488毫克，1.77毫莫耳）與三乙胺（180 毫克，1.77毫莫耳）添加至酸（500毫克，1·77毫莫耳）在第三-丁醇（12毫升）中之溶液内。將反應混合物於回流下攪拌18 小時，然後，以水使反應淬滅。在減壓下移除揮發性物質。 使殘留物溶於4:1 TFA/DCM (5毫升）中，並在室溫下攪拌1小 時。在減壓下移除揮發性物質。使殘留物溶於DCM中，並 以IN NaOH水溶液洗滌。使合併之有機萃液脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉Si02層析純化， 以EtOAc/己烷梯度液溶離，而得120毫克（27%)溴基曱苯醚， 為無色油。MS m/z (ES) : 253 (M+H)+。
Cul, TEA, PdCl2(PPh3)2, THF, 0 °C, 3 h 使溴基。比畊（3克，11.87毫莫耳）溶於THF (60毫升）中，並 將所形成之溶液以氬滌氣。添加三乙胺（1.44克，14.24毫莫 耳）、Cul(180 毫克）及 PdCl(PPh3)2(83毫克，0.118毫莫耳）。使 反應混合物冷卻至0°C。慢慢添加三甲基矽烷基乙炔（1.28 克，13.05毫莫耳），並使反應物留置溫熱至室溫，歷經2小 時。將反應混合物以水稀釋，並經過矽藻土過濾。將粗製 150191 -128 - 201120041
混合物以EtOAc萃取=攻。八雖古撒思 η» I 十％ —人为離有機層，脫水乾燥（Na2S〇4)， 過滤，及濃縮。使粗製殘留物藉si〇2層析純化，以齡心/ 己烷梯度液溶離，而得3.3克（51%)炔烴，為黃色固體。
將第三-丁氧化鉀（2.65克，23 7毫莫耳）在THF (3〇毫升）中 之溶液，於室溫下，添加至炔烴（3 2克，u 85毫莫耳）在τΗρ 中之落液内。在〇 C下攪拌4小時後，使反應混合物濃縮， 以醋酸乙酯稀釋’及經過矽藻土過濾。以水洗滌濾液。使 合併之有機萃液脫水乾燥（NhSO4)，過濾，及濃縮。使粗製 殘留物藉si〇2層析純化，以1:1 DCM/己烷溶離，而得12克 (51 /〇)溴基甲笨縫’為無色油。ms m/z (ES) : 199 (M+H)+。
將裝有NaH(181毫克，60%，在礦油中）之圓底燒瓶以己烷 洗滌。移除己烷，並添加DMF (8毫升）。於〇°c下慢慢添加 吡咯并吡畊（990毫克，5.05毫莫耳）在DMF (7毫升）中之溶液。 在〇 C下授拌10分鐘後’慢慢添加破化甲炫(716毫克，5 〇5 毫莫耳）。使反應混合物留置溫熱至室溫過夜。於減壓下移 除揮發性物質。使粗製殘留物藉&02層析純化，以Et0Ae/ 己烧梯度液溶離’而得〇·68克（71%) °比Π各并U比p井，為淡黃色 固體。MSm/z(ES) : 211 (Μ+Η)+。 150191 -129· 201120041
(oh)2b
Pd(PPh3)4, EtOH, Br Na2C03,甲本， 水，80〇C，2.Sh
於圓底燒瓶中，裝填吡咯并咣畊（6〇毫克，〇 282毫莫耳）、 2-氟基吡啶-3-二羥基硼烷(48毫克，0,339毫莫耳）及Na2 c〇3 (9〇 毫克，0.85宅莫耳），並使固體懸浮/溶解於a毫升甲苯、1 毫升私0及0.5毫升乙醇之混合物中，且將所形成之混合物 以氬務氣20分鐘。將pd(PPh3 & (98毫克，0.084毫莫耳）添加至 反應容器中，並將系統再一次滌氣10分鐘。將反應混合物 在80 C下加熱2.5小時。使反應物冷卻至室溫，並經過矽藻 土墊片過濾。將濾液以水稀釋，且以EtOAc萃取。單離有機 層’並以EtOAc逆萃取水層。使合併之有機物質分離，脫水 乾燥（Na2 SO4) ’過濾’及濃縮’提供所要之偶合產物，ι5〇 毫克。MS m/z (ES) : 229 (M+H)+。
於-78°C下，將正-丁基鋰（2_5M，在己烷中，ι·05毫升，258 毫莫耳）添加至2,2,6,6-四曱基六氫吡啶（462微升，2.73毫莫 耳）在THF (10毫升）中之溶液内。將反應混合物在〇。〇下授拌 20分鐘。於-78°C下添加2-氟基°比啡（224毫克，2.28毫莫耳） 150191 -130- 201120041 在THF中之溶液。在-78°C下攪拌5分鐘後，接著添加ZnCl2 (0.5M，在THF中，11毫升，5.32毫莫耳）。將反應混合物於 -78t下攪拌30分鐘，接著在下1小時。然後添加溴化物 (500毫克，L52毫莫耳）與Pd(PPh3 )4(352毫克，0·304毫莫耳） 在THF (20毫升）中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌3天。 添加飽和EDTA水溶液。在室溫下擾拌15分鐘後，添加飽和 NaHC03水溶液。以DCM萃取反應混合物。使合併之有機物 質分離，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使粗製殘留物 藉Si02層析純化，以20:80 EtOAc/己烷溶離，而得200毫克（38%) 吡畊，為黃色油。MS m/z (ES) : M6 (M+H)+。
於微波反應容器中，添加1 (200毫克，0.58毫莫耳）、2 (200 毫克，0.85毫莫耳）、Hunig氏鹼（1毫升，5.74毫莫耳）及NMP (0.5 毫升）。將反應容器以氬沖洗，並密封。將此懸浮液在230 °C下於微波照射下加熱3小時。將水添加至淺綠色兩相混合 物中，並以醋酸乙酯萃取混合物。使合併之有機物質分離， 脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉Si02層 析純化，以EtOAc/己烷梯度液溶離，而得330毫克（99%)吡 150191 -131 - 201120041 畊，為黃色油。MS m/z (ES) : 560 (M+H)+。
於裝有胺基甲酸酯（330毫克，0.58毫莫耳）與pd(〇H) (100毫 克）之圓底燒瓶中’添加乙醇（5〇毫升）。接著，將反應容器 抽氣（x3) ’並充填氫氣（經由氣瓶）。將反應物在室溫下授拌 大約5小時’然後以醋酸乙酯稀釋，及經過s〇lkaF1〇k過濾。 使渡液濃縮’而得210毫克（81%)六氫吼咬’為黃色油。ms m/z (ES) : 426 (M+H)。 實例12
於〇°c下，將氣化甲烷磺醯（30微升，0 368毫莫耳）添加至 胺（120毫克，0.28毫莫耳）與二異丙基乙胺（150微升，〇86毫 莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液内。使反應物慢慢溫熱至環 境溫度，並攪拌過夜，然後以水/二氯甲烷稀釋，及以二氣 甲烷萃取兩次。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物溶於5毫升在H0Ac中之1M HC1内，在6〇 C下攪拌3小時。於真空下移除溶劑，並將殘留物以甲苯處 150191 132- 201120041 理，及濃縮至乾涸。重複此程序三次，且使殘留物在高真 空下留置一小時。使殘留物溶入5毫升含有乙二胺之MeOH/ H20/Et3N之8:1:1混合物（0.150毫升，2.31毫莫耳）中，並在室 溫下攪拌16小時。使反應混合物濃縮，並藉製備型TLC純 化，以95:5 DCM/MeOH溶離，而得10毫克（9.5%)所要之產物， 為黃色固體。MS m/z (ES) : 374 (M+H)。
於25毫升微波小玻瓶中，添加二氧陸圜（10.0毫升）、水 (5.00毫升）及EtOH (2.5毫升）中之2-溴基-5H-°比咯并[2,3-b]。比畊 (0.5克，2.52毫莫耳）、2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷（600毫克， 4.26毫莫耳）及碳酸鈉（803毫克，7.57毫莫耳）。使反應混合 物以氬起泡經過10分鐘。添加Pd(PPh3 )4(292毫克，0.252毫莫 耳）。使反應物以氬起泡經過5分鐘。將小玻瓶加蓋，並在 微波中，於140°C下加熱15分鐘。將反應混合物以EtOAc與 水稀釋。使合併之有機物質分離，脫水乾燥（MgS04)，過濾， 及濃縮。使粗製殘留物溶於DCM中，並以矽膠處理。蒸發 溶劑，且使吸附於矽膠上之粗製物藉Si02層析純化，以 a〇Ac/己烷梯度液(0%至60%)溶離，而得410毫克（76%)吡咯 并吡啶，為淡黃色固體。MS m/z (ES) : 215 (M+H)+。 150191 -133· 201120041
於2毫升微波小玻瓶中，添加2-(2-氟基吡啶-3-基）-5H-吡咯 并[2,3-b]°比畊（395毫克，1.84毫莫耳）、（S)-3-胺基六氫°比啶-1-羧酸苄酯（670毫克，2.86毫莫耳）、DIPEA(237毫克，1.83毫莫 耳）及NMP (1.0毫升）。將小玻瓶加蓋，並在23〇°C下，於微波 照射下加熱45分鐘。將反應混合物以水與醋酸乙酯稀釋。 使合併之有機物質分離’脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。 使粗製殘留物藉Si02層析純化，以EtOAc/己烷梯度液溶離， 而得347毫克（44%)胺基吡啶’為黃色玻璃態油。MS m/z (ES): 429 (M+H)+ 〇
於裝有（S)-3-(3-(5H-D比洛并[2,3-b]°比p井-2-基户比咬-2-基胺基）六 氫°比啶-1-鲮酸苄酯（140毫克，0.327毫莫耳）與Pd(0H) (24毫克） 之圓底燒瓶中，添加乙醇（5毫升）。隨後，將反應容器抽氣， 並充填氫氣（經由氣瓶）。將反應物在室溫下攪拌大約6小 時。添加另一份pd(OH) (30毫克）。於1大氣壓之巧下，在室 溫下攪拌2小時後’使反應混合物經過矽藻土過濾。使渡液 /辰縮，而得95毫克六氫0比咬。MS m/z (ES) : 295 (M+H)+。 150191 -134· 201120041
實例14
於-78°C下，將氯化氰基甲烷磺醯（5〇毫克，0.510毫莫耳） 添加至胺（100毫克’ 0.34毫莫耳）與二異丙基乙胺（360微升， 2.07毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内。使反應物慢慢溫熱 至環境溫度’歷經2小時期間。將粗製反應混合物裝填至製 備型TLC上，使其以80:20 EtOAc/己烧溶離，而得15毫克 所要之產物，為黃色固體。MS m/z (ES) : 398 (M+H)。
(R)-3_{3-[5-(2-二曱基碎炫>基乙氧基曱基比。各并[2 3七] 。比11 井-2-基]比咬-2-基胺基}•四氫吼咯-1-羧酸苄基酯係得自 2-(2-氟比咬-3-基）-5-(2-三曱基石夕烧基-乙氧基曱基）_讯_„比〇各并 [2,3-b]11比畊與（R)-3-胺基-四氫吼洛-1-羧酸苄基酯，使用3當量 之後者，並使反應物留置72小時。
150191 -135- 201120041 (S)-3-{3-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-〇比咯并[2,3-冲比 畊-2-基]-吡啶-2-基胺基}-四氫吡咯-1-羧酸苄基酯係得自2-(2-氟比啶-3-基）-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）·5Η·»比咯并 [2,3-b]°比畊與⑸-3-胺基-四氫吼咯-1-羧酸苄基酯，使用3當量 之後者，並使反應物留置72小時。
3-{3-[5-(2-三甲基矽烷基·乙氧基甲基）_5H_0比咯并[23_b]n比畊 -2-基]-吡啶-2-基胺基}_一氮七圜烷_丨_羧酸苄基酯係得自2_(2_ 氟比咬-3-基）-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_5H_0比咯并 [2,3-b]吡畊與3-胺基-一氮七園烷小羧酸苄基酯，使反應物留 置96小時。
3-{6-曱基-3-[5-(2-三曱基矽烷基_乙氧基甲基）_5H吼咯并 [2,3-b]。比畊-2-基]-吡啶_2_基胺基卜六氫吡啶小羧酸苄基酯係
曱基）-5H-D比咯并[2,3_b]吨畊與3_胺基_六氫。比啶小羧酸苄基 酯，使用2.5當量之後者，並使反應物留置72小時。 150191 201120041
Ο 於破波反應容器中，添加1 (1.916克，5.6毫莫耳）、2 (1.955 克，8.3毫莫耳）、Hunig氏驗（10毫升，57.4毫莫耳）及ΝΜΡ (2 毫升）。將反應容器以氬沖洗’並密封。將此懸浮液在225 C下於微波照射下加熱1小時。然後，將反應物在23〇°c下 於微波照射下加熱2小時。將水(25毫升）添加至淺綠色兩相 混合物中’並以醋酸乙酯（3x25毫升）萃取混合物。將合併之 有機層以水’接著以鹽水洗滌，於Na2S〇4上脫水乾燥，及 濃縮。使黏稠油藉矽膠管柱層析純化（〇%至50%醋酸乙醋在 己烷中）’而得黃色玻璃態固體（2.851克，92%)。 實例15
ο l-{(R)-3-[3-(5H·吡咯并[2,3-b】吡畊_2_基）-吡啶-2-基胺基】-四氫 吡咯-1-基卜乙鲷係按照上文實例中所述之一般合成程序，製 自l-((R)-3-{3-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-吼咯并[2,3-b] 0比P井-2-基]-D比σ定-2-基胺基四氮π比哈_1_基）-乙g同。 實例16 150191 -137- 201120041
(R)-3-[3_(5H-吡咯并丨2,3七】吡畊-2-基）-啦啶_2_基胺基】_四氫吡 咯-1-羧酸甲酯係按照上文實例中所述之一般合成程序，得 自⑻-3-{3-[5-(2-二曱基石夕烧基-乙氧基甲基）_5H_0比洛并[2,3_b] °比畊-2-基]-。比咬-2-基胺基卜四氫。比洛_丨_羧酸甲酯。 實例17
((R)-l-甲烷磺醢基_四氫吡咯_3_基HIGH吡咯并丨23b】吡畊 -2-基）-吡啶-2-基】·胺係按照上文實例中所述之一般合成程 序，得自（⑻-1-甲烧續醯基-四氫D比0各_3_基）_卩_[5_(2三甲基石夕 炫基-乙氧基甲基）-5H-。比洛并[2,3-b]°比畊_2_基]_D比啶_2_基胺。 實例18
l-{(S)-3-[3-(5H-lb 洛并[2,3-b]咐^ -2·基比咬 _2_基胺基]四氩 吡咯-l-基}-乙酮係按照上文實例中所述之一般合成程序，製 自l-((S)-3-{3-[5-(2-三曱基矽烧基-乙氧基曱基）_5H_吡咯并[2,3_b] 150191 -138- 201120041 .°比畊-2-基]-。比啶_2-基胺基}-四氩。比咯-1-基）-乙_。 實例19
(S)-3-[3-(5H-«it洛并[2,3-b]吼畊-2-基）-地咬_2_基胺基】-四氫"Λ Ο 洛-1-叛酸甲醋係按照上文實例中所述之一般合成程序，得 自（S)-3-{3-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-5H-。比咯并[2,3-b]吼 畊-2-基]-吡啶-2-基胺基}-四氫吡咯-1-羧酸曱酯。 實例20
G ((S)-l-甲烷磺醢基·四氩吡咯_3·基)_[3-(5H-吡咯并丨2,34>】吡啡 -2-基）-啦咬-2-基】-胺係按照上文實例中所述之一般合成程 序，得自（(S)-l-甲烷磺醯基-四氫吡咯各基）_丨3-[5-(2-三曱基矽 烷基-乙氧基甲基比咯并[2,3-b]"比畊-2-基]比啶-2-基}-胺。 實例21
V
150191 -139- 201120041 l-{3-丨3-(5H-吡咯并【23-b】吡畊-2·基）-吡啶_2_基胺基】一氮七 圜烷小基}-乙酮係按照上文實例中所述之—般合成程序，製 自1-(3-{3-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）_5H_吡咯并[2,3钟比 畊-2-基：1-»比啶-2-基胺基}-一氮七圜烷小基）_乙_。
3-【3-(5H-nb咯并丨2,3-b]«tb畊_2_基）-吡啶_2_基胺基]一氮七困 烷-1-羧酸甲酯係按照上文實例中所述之一般合成程序，製 自3-{3-[5-(2-二曱基碎烧基-乙氧基甲基）_5H-u比U各并u井 -2-基]-σ比。定-2-基胺基}—氮七圜烧-1-緩酸曱西旨。 實例23 〇今〆
(1-甲烷磺醯基-一氮七困烷-3-基Η3-(5Η-吡咯并[2,3-b】吡畊 -2-基）-°比咬-2-基]-胺係按照上文實例中所述之一般合成程 序’製自（1-甲烷磺醯基一氮七圜烷-3-基）-{3-[5-(2-三曱基矽烷 基-乙氧基曱基）-5H-。比咯并[2,3七]°比畊-2-基]-°比啶-2-基}-胺。 實例24 150191 •140· 201120041
((R)-l-乙烧確醜基-四氩《Λ洛-3-基Η3-(5Η-β比洛并[2,3-b]*tb呼 -2-基）-β比咬-2_基】-胺係按照上文實例中所述之一般合成程 序，製自（(R)-l-乙烧續醯基-四氫 比嘻-3-基）-{3-[5-(2·三甲基石夕 烷基-乙氧基甲基）-5H-°比咯并[2,3-b]°比畊-2-基]比咬-2-基}-胺。 實例25
[(R)-l_(丙烧-1-確醢基）_四氫吼洛_3_基】-[3_(5Η-°Λ洛并[2,3-b】 吡畊-2-基)-*»*咬-2-基]-胺係按照上文實例中所述之一般合成 程序，製自[(R)-l-(丙烧-l-確醯基）_四氫吼洛_3_基]_{3-[5-(2_三甲 基矽烷基-乙氧基甲基）_5H-吼咯并[2,3-b]吼畊-2-基]-吼啶-2-基卜胺。 150191 實例26
[(R)-l-(丙烷-2-磺醢基）_四氫吡咯_3_基】丨3·(5Η_吡咯并似叫 -141 - 201120041 吡畊-2-基)-吼啶-2-基]-胺係按照上文實例中所述之一般合成 程序，製自[(R)-l-(丙烧-2-磺醢基）-四氫吼咯_3-基]-{3-[5-(2-三甲 基石夕烧基-乙氧基甲基）-5H-n比略并[2,3七]°比呼-2-基]比咬_2 基}-胺。 實例27
[(R)-l-(2-曱基-丙烧-1-確酿基)_四氩洛-3-基]-[3-(5Η-»Λ洛并 [2,3-b】吡畊-2-基）-吡啶-2-基]-胺係按照上文實例中所述之一般 合成程序，製自[(R)-l-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基）-四氫吡咯_3_ 基]-{3-[5-(2-三甲基石夕烧基-乙氧基甲基）-5Η-α比〇各并[2,3-b]°比p井 -2-基]-°比°定-2-基}-胺。 實例28
l-{(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2,3-b】吡畊-2-基）-吡啶_2·基胺基】-四氫 吡咯-1-基}-丙-1-酮係按照上文實例中所述之一般合成程 序，製自l-((R)-3-{3-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-。比咯 并[2,3七]°比0井-2-基]-0比°定-2-基胺基}-四氫D比°各小基）-丙-1-酮。 實例29 150191 -142- 201120041 ο,
l-{(R)-3-【3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2·基)-吡啶-2-基胺基]-四氫 吡咯_1-基}-丁 -1-酮係按照上文實例中所述之一般合成程 序，製自1-(⑻-3-{3-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-5Η-η比洛 并[2,3-b]D比畊-2-基]比唆-2-基胺基}-四氫°比°各-1-基）-丁 -Ι-g同。 實例30
2-甲基小{(R)-3-[3-(5H_吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-吡啶-2-基胺
基】-四氫吡咯小基卜丙_1_酮係按照上文實例中所述之一般合 成程序，製自2-甲基小(⑻-3-{3-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱 基）-5H-nfc咯并[2,3#»比畊_2_基]比啶-2-基胺基}-四氫咐•咯小 基）_ 丁 -1-_。
3_甲基-l-{(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2,3-b】吡畊-2-基）-吡啶-2-基胺 150191 -143- 201120041 基】四氩吡咯-1-基卜丙·ι-酮係按照上文實例中所述之—般人 成程序，製自3-甲基-l-((R)-3-{3-[5-(2-三曱基石夕烧基_乙氧基甲 基）-5H-吼咯并[2,3七]咕畊-2-基]-吼啶-2-基胺基}-四氫。比„各q 基）-丁 -1-酮。 實例32
l(R)-l-(3-甲基-丁烧-1-續斑基)-四氣哎洛-3-基】-丨3-(5H-°lt洛并 【2,3-b】°tb p井-2-基)-«Λ咬-2-基]-胺係按照上文實例中所述之一般 合成程序，製自[⑻小(3-曱基-丁烷小磺醯基）-四氫吡咯冬 基]-{3-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）-5Η-«比咯并[2,3-b]。比喷 -2-基]-吡啶-2-基}-胺。 實例33
1-{3-[6·甲基-3-(5H-吡咯并[2,34>】吡畊-2-基）-吡啶-2-基胺基]- 六氫吡啶-1-基}-乙酮係按照上文實例中所述之一般合成程 序，製自1-(3-{6-甲基-3-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-5H-0比咯并[2,3七]"比畊-2-基]比啶-2-基胺基}-六氫°比啶-1-基）-乙 酮。 150191 •144- 201120041 實例34
(1-甲烷磺醯基六氩吡啶-3·基)-[6-甲基·3_(5Η-吡咯并[2^3-b] 吡畊-2-基)·吼啶-2-基】-胺係按照上文實例中所述之一般合成 程序，製自（1-甲烧％醯基-六氫吼唆_3_基）甲基_3_[5-(2-三甲 基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-吼咯并[2,3-b]吼畊-2-基]•吨啶-2-基}-胺。 實例35
(1-乙烧續酿基-六氩吼啶-3-基）_[6_甲基_3_(5H-吡咯并[2,3-b】 吼畊-2-基）-«比咬-2-基】-胺係按照上文實例中所述之一般合成 程序，製自（1-乙烧續δ藍基-六氫》比唆-3-基）-{6-曱基-3-[5-(2-三曱 基矽烷基-乙氧基甲基）-5H-吡咯并[2,3七]吡畊-2-基]比咬-2- 基卜胺。 實例36 150191 -145- 201120041
[1-(2,2_—甲基-丙烧-1-續酿基）_六氮哺咬-3-基卜[6-甲基 _3_(5H-吼咯并[2,3_b】吡畊-2-基）-吡啶-2-基]-胺係按照上文實例 中所述之一般合成程序，製自[1-(2,2-二曱基-丙烷-1-磺醯基）_ 六氫吡啶-3-基]-{6-甲基-3·[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲 基）-5Η-吼咯并p，3-b]°比畊-2-基]比啶-2-基}-胺。 實例37
(1-環丙基甲烷磺醢基·六氫吡啶-3-基）-[6·甲基-3-(5H-»tb咯 并[2,3-b]吡，井-2-基)-吡啶-2·基】-胺係製自（1-環丙基曱烷磺醯基 -六氫。比啶-3-基）-{6-甲基-3-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲 基）-5Η->»比咯并[2,3七]»比畊-2-基]-吼啶-2-基}-胺，使用20當量之 氟化四丁基銨在THF中之1M溶液與20當量之乙二胺，並使 混合物於70°C下溫熱5小時。 實例38 150191 •146· 201120041
[3·(7-氣基-5Η-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）冬甲基·吡啶_2_基〗·(1. 環丙基甲烧續酿基·六氫咬-3-基)-胺係按照上文實例中所 Ο 述之一般合成程序，製自{3-[7-氯基-5-(2-三曱基矽烷基-乙氧 基曱基）-5H-nb 11 各并[2,3-b]n比畊-2_基]-6-曱基-d比咬_2_基}-(1_環丙 基甲烧項醢基-六氫。比。定-3-基）-胺。 Η
使⑻-3-{3-[5-(2-三曱基矽烧基-乙氧基甲基）_5Η_η比嘻并 [2,3-b]°比0井-2-基]比咬-2-基胺基}-四氫〇比洛缓酸节基酉旨 (0.535克，〇·98毫莫耳）溶於20毫升EtOH中，並將燒瓶以氬沖 洗。添加20% Pd(OH)2/C (0.105克），並將系統以氬再一次沖 洗’且最後以氫沖洗❶將氫氣瓶置於具有針頭之燒瓶上， 以致使氣體在大氣壓力下直接起泡進入溶液，並使反應物 150191 -147- 201120041 留置2小岭。藉過濾移除觸媒，且使溶液濃縮至乾涸，獲得 〇_330克（81%) (R)-四氩吡咯_3_基_{3_卜(2_三甲基矽烷基_乙氧基 甲基)-5H-吡咯并[2,3-b】吡畊-2-基]_吼啶·2·基丨-胺，將其以本身 使用於下述步驟。
(S)-四氫吡咯_3_基-{3-[5-(2-三甲基矽烷基乙氧基曱基）_5Η_ 咐*洛并[2,3-b】*lfc呼-2-基】-«tb咬-2-基}-胺係按照上文實例中所 述之一般合成程序’製自（S)-3-{3-[5-(2-三曱基矽烷基_乙氧基 甲基）-5H-»比咯并[2,3-b]°比畊-2-基]比啶-2-基胺基卜四氫D比咯_ι_ 羧酸苄基酯。
一氮七園烷-3-基-{3-丨5-(2·三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_5H-吨略并[2,3-b】nfc呼-2-基】-咕咬-2_基胺係按照上文實例中所 述之一般合成程序，製自3-{3-[5-(2_三甲基矽烷基-乙氧基甲 基）-5H-n比咯并[2,3-b]。比畊-2-基]比啶-2-基胺基}_一氮七圜烷_1_ 竣酸苄基酯。 150191 -148- 201120041 \l ο
{6-甲基-3-[S-(2-三甲基珍燒基乙氧基甲基）5Η吡洛并 [2,3-b]吡畊-2-基】-吡啶-2·基卜六氩吡啶_3_基·胺係按照上文實 例中所述之一般合成程序，製自3· {6-曱基-3_[5_(2_三甲基矽烷 基-乙氧基曱基）-5H-吼咯并[2,3七]。比畊-2-基；μ比啶_2_基胺基卜
六氫吡啶小羧酸苄基酯。
將醋I針（0.04毫升，〇,38宅莫耳）添加至⑻书氫吼洛_3_基 -{3-[5-(2-三甲基石夕烷基-乙氧基甲基）比咯并[2,3_b]e比_ _2 基]-啦咬-2-基}-胺（0.110克，〇.27毫莫耳）在15毫升DCM與 0.090毫升吼啶中之溶液内。將所形成之混合物於室溫下攪 拌過仪，然後以1爱升]VIeOH使反應淬滅。在搜拌1〇分鐘後， 於真空下移除溶劑，並使殘留物在DCM與1M HC1水溶液中 進行分液處理。以DCM逆萃取水層兩次，且使合併之有機 物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物藉Si〇2 層析純化，使用DCM至DCM中之15%魔（DCM : MeOH : NH40H; 60:10:1)，獲得0.102克（84%) l-((R)-3-{3-[5-(2-三甲基矽 150191 -149- 201120041 烧基-乙氧基甲基）_5H_吡咯并【2,3_b】吡畊_2•基】-吡啶基胺 基}四氫吡咯小基)_乙酮。
(R)-3-{3-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基pH-吼咯并[2,3七] °比p井-2-基]-吡啶_2_基胺基卜四氫吡咯小羧酸曱酯係使用 DIPEA作為鹼’並按照上文實例中所述之一般合成程序，製 〇 自⑻书氫D比咯-3-基-{3_[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）_5H-。比咯并[2,3-b]吡畊-2-基]比啶-2-基}-胺與氯甲酸曱酯。
(⑻-1-甲烷磺醯基-四氫D比咯_3_基）-{3-[5-(2-三曱基矽烷基_ 乙乳基甲基）-5H-°比洛并[2,3-b]°比哨1 -2-基]比咬-2-基}-胺係使用 ◎ DIPEA作為驗，並按照上文實例中所述之一般合成程序，製 自⑻-四氫吼咯-3-基-{3-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）_5H_ 吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基]-吡啶-2-基}-胺與氣化甲烷磺醯。
l-((S)-3-{3-[5-(2·三甲基矽烷基-乙氧基甲基)_5H-吼咯并[2,3-b] 150191 -150- 201120041 吡畊-2-基】-吡啶-2-基胺基四氫吡咯小基）_乙明係按照上文 實例中所述之一般合成程序，製自⑹,氫吡咯_3_基_{3_[5_(2_ 三曱基矽烷基-乙氧基甲基）_5H_吡咯并[2,3七]吡畊·2基]-吡啶 -2-基}-胺與醋酸酐。
(S)-3-{3-[5-(2-三曱基矽烷基_乙氧基曱基）5Η_〇比咯并[2,3钟比 畊-2-基]-吡啶-2-基胺基卜四氫吡咯―丨·羧酸曱酯係使用DIpEA 作為鹼，並按照上文實例中所述之一般合成程序，製自（s)_ 四氩吡咯-3-基-{3-[5-(2-三曱基矽烷基_乙氧基曱基）_5H吡咯 并[2,3-b]。比畊-2-基]比啶-2-基}-胺與氣曱酸曱酯。
((S)-l-曱烷磺醯基-四氫吼咯-3_基）_丨3_[5_(2_三曱基矽烷基_ 乙氧基甲基）-5H-啦咯并[2,3-b]吡畊-2-基]-吼啶-2-基}-胺係使用 DIPEA作為驗’並按照上文實例中所述之一般合成程序，製 自⑸'四氫吡咯-3-基-{3-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）_5Η· °比哈并[2,3七]吡畊-2-基]-吼啶-2-基}-胺與氣化甲烷磺醯。 150191 • 151 - 201120041
1-(3-{3·[5_(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）·5Η_吡咯并[23七]〇比 畊-2-基]咬-2-基胺基}-一氮七園烧_1_基）_乙鲷係按照上文 實例中所述之一般合成程序，製自一氮七圜烷_3_基_{3_[5_(2
-2-基}-胺與醋酸酐。
3-{3-[5-(2-三甲基矽烷基·乙氧基甲基比咯并[23钟比_ -；2-基]比啶_2_基胺基}一氮七圜烷-1-羧酸甲酯係使用4當量 之DIPEA作為鹼，並按照上文實例中所述之一般合成程序， 氣自一氮七圜烧-3-基-{3-[5-(2-三甲基石夕烧基-乙氧基甲 基）-5Η-吡咯并[2,3七]吡畊_2_基ρ比啶_2_基卜胺與氯甲酸甲酯。
(1-甲烷磺醯基-一氮七圜烷_3_基Η3_[5·(2_三甲基矽烷基_乙 氧基甲基）-5Η-η比咯并[2,3_b]n比畊么基]_π比啶_2_基卜胺係使用4 150191 -152- 201120041 當量之dipea作為鹼’並按照上文實例中所述之一般合成程 序，製自一氮七圜烷-3-基-{3_[5-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基） 5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基]•吡啶-2-基}-胺與氣化甲烷磺醯。
((R)-l-乙烷磺醯基-四氫吡咯_3_基三曱基矽烷基_ 乙氧基曱基）-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基]-吡啶-2-基卜胺係按照 上文實例中所述之一般合成程序，製自（R)_四氫吡咯_3_基 -{3-[5-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）_5H_0比咯并阳卻比〇井-2_ 基]比咬-2-基}-胺與氣化乙烧石黃醯。
[(R)-l-(丙烷-1·磺醯基）-四氫吡咯-3-基]-{3-[5-(2-三曱基矽烷 基-乙氧基甲基）-5H-。比咯并[2,3-b]°比畊-2-基]-η比。定_2_基}•胺係 按照上文實例中所述之一般合成程序，製自讲)_四氫吡咯_3_ 基-{3-[5-(2-三曱基矽烷基·乙氧基曱基）-5Η-»比咯并[2,3-b]«比畊 -2-基]比。定-2-基}-胺與氯化丙炫-1-項醯。
150191 -153- 201120041 [(R)-l-(丙烷_2_績醢基）_四氫吡咯_3_基]乂3_[5《2_三甲基矽院 基-乙氧基甲基>5Η-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基]-吡啶_2_基H安係 按照上文實例中所述之一般合成程序，製自（R)_四氫吡咯_3· 基-{3-[5-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_5Η_ο比咯并[2,3_冲比畊 -2-基]比啶-2-基}-胺與氯化丙烷_2_磺醯。
[(R)-l-(2_甲基-丙烷-1-石黃醯基）_四氫〇比„各_3_基]_《3_[5_(2三甲 基矽烷基-乙氧基曱基）·5Η-吼咯并[2,3-b]吼畊_2_基]-。比啶 基}-胺係按照上文實例中所述之一般合成程序，製自四 氫吡咯-3-基-{3-[5-(2·三甲基矽烷基_乙氧基甲基>5H_吡咯并
l-((R)-3-{3-[5-(2-三曱基矽烷基_乙氧基甲基）51^比咯并 [2,3-b]吼’ -2-基；Η比啶-2-基胺基卜四氫n比咯七基）_丙_丨_酮係按 照上文實例中所述之一般合成程序，製自（R)_四氫吡咯·3 基-{3-[5-(2-二曱基石夕烧基-乙氧基甲基）_511_0比π各并[2,3_b]a比畊 -2-基]-°比°定-2-基}-胺與氣化丙酿。 150191 -154- 201120041
l-((R)-3-{3-[5-(2-三曱基碎烧基-乙氧基甲基ΜΗ-0比洛并 1；2,3七]°比畊-2-基]比淀-2-基胺基}-四氫》比洛-1-基）-丁 -1-酮係按 照上文實例中所述之一般合成程序，製自（R)-四氫η比洛-3-基-{3-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-5Η-°比咯并[2,3-b]°比畊 -2-基]比唆-2-基}-胺與氯化丁酿。
2-曱基-l-((R)-3-{3-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-吡咯 并[2,3七]吼畊-2-基]•咕啶-2-基胺基}-四氫-比咯-1-基）·丙小酮係 按照上文實例中所述之一般合成程序，製自（R)_四氫吡略_3_ 〇 基-{3-[5-(2-三曱基石夕烧基-乙氧基甲基）-5Η-π比略并[2,3-b]nit井 -2-基]-β比咬-2-基}-胺與氯化異丁酿。
3-甲基-l-((R)-3-{3-[5-(2-三曱基石夕烧基-乙氧基甲基）_5η_π比σ各 并[2,3七]°比ρ井-2-基]-π比β定-2-基胺基}-四氫吧η各-1-基）_丁 _ι_綱係 按照上文實例中所述之一般合成程序，製自（R)_四氫吡洛_3 150191 -155- 201120041 基-{3-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）5H〇比咯并[2,3_b]〇比畊 -2-基]-π比咬-2-基}-胺與氣化異戊醯。
[(R)-l-(3-甲基-丁烧_1_確醯基）_四氫η比洛_3基]三甲 基石夕烧基-乙氧基甲基）_5Η-»比略并[2,3-b]°比畊-2-基]-β比咬_2. 基}-胺係按照上文實例中所述之一般合成程序，製自（R)_四 氫11比咯-3-基-{3-[5-(2-三曱基矽烷基_乙氧基曱基）_5H_。比咯并 [2,3-b]»比啡-2-基]比啶-2-基}-胺與氯化3-甲基-丁烷-1-磺醯。
1-(3-{6-甲基-3-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）-5心比σ各并 [2,3-b]°比畊-2-基]-η比啶_2_基胺基}-六氫。比啶，1-基）_乙酮係按照 上文實例中所述之一般合成程序，製自{6-甲基-3-[5-(2_三甲 基石夕烷基-乙氧基甲基）_5H_吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基;1-比。定_2 基}-六氫°比咬-3-基-胺與醋酸酐。
150191 • 156- 201120041 (1-曱烷磺醯基-六氣吡啶_3_基）_{6·甲基_3_[5_(2_三甲基矽烷 基-乙氧基曱基）-5Η-%咯并[2,3七]吼畊·2_基]·η比啶_2_基胺係 使用4當量之DIPEA作為鹼，並按照上文實例中所述之—般 合成程序，製自{6-甲基_3_[5·(2_三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_ 5Η-η比咯并[2,3-b]吼畊-2-基啶_2_基卜六氫吼啶各基_胺與氣 化甲院續醯。
(1-乙烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）-{6-甲基-3-[5-(2-三甲基矽烷 基-乙氧基甲基）-5心比咯并[2,3_b]D比畊·2_基]_吡啶_2_基卜胺係 使用3 ¥里之DIPEA作為驗，並按照上文實例中所述之—般 合成程序，製自{6-曱基-3-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）_ 5H-°比略并[2,3钟比_ -2-基]-d比咬_2_基}六氫。比。定_3_基_胺與氣 ❹ 化乙烧續醯。
[1-(2,2-二甲基-丙炫-1-續醯基）-六氫π比咬_3_基]_(6_甲其^ -3-[5-(2-三曱基石夕烧基-乙氧基甲基）-5H-°比η各并j 基]-n比唆-2-基}-胺係使用3當量之DIPEA作為驗，並按照上文 150191 -157- 201120041 貝例中所述之一般合成程序，製自{6-曱基-3-[5-(2-三甲基矽 烧基-乙氧基甲基）_5Η_β比咯并[2,3七]吼畊_2基]_β比啶_2_基}_六 氫啦啶-3-基-胺與氣化2,2_二曱基_丙烷續醯。
(1-環丙基甲烧磺醯基_六氫D比啶_3_基）_丨6_曱基_3_[5_(2_三曱 基矽烷基-乙氧基曱基）_5H-吡咯并[2,3七]〇比畊-2-基]-吡啶-2- ◎ 基}-胺係使用3當量之DIPEA作為鹼，並按照上文實例中所 述之一般合成程序，製自{6_曱基_3_[5_(2_三甲基矽烷基乙氧 基甲基）-5H-。比咯并[2,3-b]°比畊-2-基;μ比啶_2-基}-六氫吨啶-3-基 -胺與氣化環丙基曱烷磺醯。 實例39
於l-{(R)-3-[3-(5H-比咯并[2,3-b]吡畊-2-基）_D比啶_2_基胺基]_四 氫。比咯-1-基卜丁 -1-酮（0.070克，〇.2毫莫耳）在丨5毫升DMF與 1.5毫升DCM中之溶液内，添加NCS(〇〇32克，〇24毫莫耳）， 並將混合物在室溫下攪拌過夜^ 示僅部份轉化，因 此，添加另外0.015克（0.12毫莫耳）NCS，且使反應物留置另 外24小時。藉由將反應物以DCM稀釋，並添加鹽水，使其 淬滅。將有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗 150191 -158· 201120041 製物藉Si02層析純化，使用DCM至DCM中之30%魔（DCM :
MeOH: NH40H; 60:10:1)，而得0.015 毫克（19.5%) 1-{3-[3·(7-氯基 -5Η-吼咯并[2,3七]吼畊-2-基）-6-甲基-吼啶-2-基胺基]•六氫。比咬 -1-基}-乙酮，為黃色粉末。 實例40
Ο {3-[7-氣基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）_5H_0比咯并 [2,3-b]n比11 井-2-基]-6-曱基比咬-2-基}-(1-環丙基曱烧石黃醯基_六 氫啦啶-3-基）-胺係按照上文實例中所述之一般合成程序，製 自（1-環丙基甲烧石黃醯基-六氫〇比咬_3_基）-(6-甲基_3_[5-(2_三甲 基矽烷基-乙氧基甲基>5Η-吼咯并[2,3-b]吼畊-2-基ρ比啶_2_ 基}-胺。
於微波反應谷器中’添加1 (1.916克，5.6毫莫耳）、2 (1 955 克，8.3毫莫耳）、ftmig氏鹼（1〇毫升，574亳莫耳）&NMp(2 毫升）。將反應谷器以氬沖洗，並密封。將此懸浮液在225 °C下於微波照射下加熱1小時。然後，將反應物在23(Γ(：τ 於微波照射下加熱2小時。將水（25毫升）添加至淺綠色兩相 150191 -159- 201120041 混合物中’並以醋酸乙酯（3x25毫升）萃取混合物。將合併之 有機層以水，接著以鹽水洗滌，於Na2 S04上脫水乾燥，及 濃縮。使黏稠油藉矽膠管柱層析純化（〇%至5〇%醋酸乙酯在 己烧中），而得黃色玻璃態固體(2.851克，92%)。
CBZ去除保護： ◎ 於帕爾燒瓶中，裝填（S)-3-{3-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲 基）-5H-°比洛并[2,3七]吡畊-2-基:μ比啶-2-基胺基卜六氫吡啶小羧 酉文苄基酯（3.134克，5.61毫莫耳）與Pearlman氏觸媒（0.301克， 20重量％)。使固體在氮大氣下懸浮於乙醇（2〇毫升）中。將 系統抽氣，並放置在氫大氣（3 atm)下。使反應物於帕爾器上 振盪1.5小時。使反應混合物經過s〇lka fl〇c墊片過濾。以乙醇 洗I墊片。使據液濃縮，而得物質，為粗製固體（1.895克，
80%)。將粗製物質取至下一反應，無需純化。 〇 具有sem之第三-丁基f基磺醢胺： 於试管反應容器中，裝填（S)-六氫。比啶-3-基-{3-[5-(2-三甲基 矽烷基-乙氧基甲基）_5H_n比咯并[2,3_b]D比畊_2基]_d比啶么基卜 胺（3.20 *升，0.704毫莫耳，〇 22M，在二氣甲烷中）與二異 150191 -160- 201120041 丙基乙胺（0.18毫升，1.05毫莫耳）。將反應物放置在&下， 並密封。使溶液於冰浴（0°C )中冷卻。將氣化2,2-二甲基丁基 績醯（0.121克，0.70毫莫耳）逐滴添加至已冷卻之溶液中。使 反應物溫熱至室溫。在室溫下持續搜拌18小時。將水添加 至反應混合物中，並以二氯甲烷萃取。使合併之有機物質 於硫酸鈉上脫水乾燥，及濃縮，而得粗製固體。使粗製物 質藉管柱層析純化（矽膠’ 0%至5%曱醇在二氯甲烷中），而 得產物，為玻璃態黃色固體（0.102克，30%)。 實例41
經去除保護之第三-丁基系統： 在破波反應谷器中，裝填[(S)-l-(2,2-二曱基-丙烧確酿基）_ 六氫。比啶-3-基]-{3-[5-(2-三甲基矽烷基_乙氧基曱基）_犯_吡洛 〇 并[2,3仲比畊-2-基]-°比°定-2-基}-胺(0.101克，0.181毫莫耳）、氣 化四丁基銨（0.9毫升，1M，在THF中，0.9毫莫耳）及已溶於 THF (1毫升）中之乙二胺（0.06毫升，〇 9〇毫莫耳）。將反應物 放置在Ar下，並將容器密封。將反應物藉由微波照射加熱 至180 C，歷經30分鐘。然後，使反應混合物濃縮，以獲得 粗製η色油。添加水，以獲得懸浮液。藉過據單離粗製固 體’並使粗製固體藉管柱層析純化（石夕膠，〇至5% Me〇H (具 有0.5%丽4 OH)在CHZ Clz中），而得產物，為黃色固體（61 3毫 克，79%)。 150191 -161 - 201120041
K3 0-1-^ 具有sem之環丙基甲基磺酿胺： 於試管反應容器中，裝填（S)-六氫吼啶-3-基-{3-[5-(2_三曱基 矽烷基-乙氧基曱基）-5H-n比咯并[2,3-b]吼畊-2-基p比啶_2_基卜 胺（3_20毫升，〇.704毫莫耳，〇22M，在二氯曱烷中）與二異 丙基乙胺（0.18毫升，丨.05毫莫耳）。將反應物放置在&下， 並岔封。使溶液於冰浴（〇°c )中冷卻。將氯化環丙基曱基磺 醯（0.110克’ 0.70毫莫耳）逐滴添加至已冷卻之溶液中。使反 應物溫熱至室溫。在室溫下持續攪拌18小時。將水添加至 反應混合物中，並以二氣甲烷萃取。使合併之有機物質於 硫酸鈉上脫水乾燥，及濃縮，而得粗製固體。使粗製物質 藉管柱層析純化（矽膠，〇%至5%甲醇（具有〇 5% ΝΗ4 〇Ή)在二 氯甲烷中），而得產物，為玻璃態黃色固體（〇·253克，66%)。
經去除保護之環丙基甲基系統 在圓底燒瓶中，裝填（(S)-l-環丙基甲烷磺醯基_六氫吼啶_3 基-{3-[5-(2-二甲基石夕烧基·乙氧基▼基）_5H_。比咯并[23七]〇比口井 -2-基）-胺（0.147克，0.271耄莫耳）、氟化四丁基鐘（13毫升， 150191 •162- 201120041 1M ’在THF中，1.3毫莫耳）及已溶於THF (1毫升）中之乙二 胺（0.09毫升，1.34毫莫耳）。將反應混合物加熱至回流，並 攪拌24小時。然後，濃縮反應物，且使殘留物藉管柱層析 純化（矽膠’ 0至5%MeOH (具有〇.5%NH4OH)在CH2C12中），為 黃色固體。使固體再結晶（曱醇），而得產物，為淡黃色結 晶性固體（36.9毫克，33%)。
具有SEM之三氟乙基： 於圓底燒瓶中，裝填[(办1-(2,2,2-三I 乙基）六氫π比啶_3_ 基]-{3-[5-(2-三甲基矽烷基_乙氧基曱基）_5Η_η比咯并[2,3_b]。比畊 -2-基]-吼啶-2-基卜胺（3.0毫升，〇,22M，在THF中，〇 66毫莫耳）， 在(TC浴液中冷卻。於已冷卻之溶液中，添加二異丙基乙胺 〇 (〇.17 Φ升，2.54毫莫耳）。然後，將三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟 乙酯（0.170克，0.732毫莫耳）逐滴添加至已冷卻之溶液中。 使反應物溫熱至室溫，並持續攪拌2〇小時。添加另外之二 異丙基乙胺（0.17毫升，2.54毫莫耳）。將反應物在室溫下再 攪拌20小時。將反應物以二氣甲烷（2〇毫升）稀釋，且以飽 和被酸氫鈉洗滌。分離有機層，於Na2 s〇4上脫水乾燥，及 濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠，〇至1〇〇%醋酸乙酯 在己烷中），而得產物，為黃色黏稠油（〇 171克，79%)。 實例43 150191 -163- 201120041
經去除保護之三氟乙基系統： 在微波反應容器中，裝填[(S)-l-(2,2,2-三氟-乙基）-六氫吡啶 -3-基]-{3-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-吼咯并[2,3-b]»比 啩-2-基]比啶-2-基}-胺（0.135克，0.266毫莫耳）、氟化四丁基
銨（1_3毫升’ 1M ’在THF中，1.3毫莫耳）及已溶於THF (1毫 升）中之乙二胺（0.09毫升，1.34毫莫耳）。將反應物放置在Ar 下’並將容器密封《將反應物藉由微波照射加熱至18〇。〇， 歷經30分鐘。將水添加至反應混合物中，且以醋酸乙酯萃 取。合併有機層，於Na2S04上脫水乾燥，及濃縮。使殘留 物藉官柱層析純化（矽膠，〇至5% Me〇H (具有0.5% NH4 OH)在 CH2Cl2中），而得產物，為黃色固體（88.2毫克，88%)。
150191 -164- 201120041 步驟1 將氟化四丁基銨（在THF中之1M溶液）（10.7毫升，1〇·7毫莫 耳）添加至（S)-3-(3-(5-((2_(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_5Η-吡咯 并[2,3-b]吼畊-2-基）吼畊-2-基胺基）六氫吼啶小羧酸苄酯（1 克’ 1.79毫莫耳）中。將反應混合物加熱至4〇它，並攪拌7〇 小時。以AO稀釋反應混合物。以Et0Ac (2 X 50毫升）逆萃取 水層。以水洗滌有機相。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在 0 真空中濃縮。使粗製物質藉急驟式層析純化（石夕膠，80克， 10%至40%EtOAc在己烷中），提供700毫克產物（91%)，為淡 黃色油。MS m/z (ES) : 430 (M+H)+。 步驟2 將（S)-3-(3-(5H-。比咯并[2,3-b]。比畊-2-基）。比畊-2-基胺基）六氫吼 啶-1-羧酸苄酯（850毫克’ 1.98毫莫耳）在MeOH (20毫升）中之 溶液，添加至含有IM(〇H)2(500毫克，1.98毫莫耳）之200毫升 圓底燒瓶中。將反應燒瓶充填氫（氣瓶）。將反應混合物於 〇 氫（1大氣壓）下在室溫下攪拌3小時。使反應混合物經過矽 藻土過濾。使粗製反應混合物在真空中濃縮，提供3〇〇毫克 (51 %)產物’為黃色泡沫物。ms m/z (ES) : 296 €M+H)+。 步驟3 於0C下，將氯化2-甲基丙院-1-續醯（119毫克，99.4微升， 762微莫耳）添加至六氫吡啶_3_基）_3_(5h_d比咯并[2,3_b]n比 畊-2-基比畊-2-胺（150毫克，508微莫耳）與n_乙基_N-異丙基 丙-2-胺（197毫克，265微升，1.52毫莫耳）在DCM (20毫升）中 之溶液内。使反應混合物留置溫熱至室溫，並攪拌15小時。 150191 -165· 201120041 以H20稀釋反應混合物。以EtOAc(2x25毫升）逆萃取水層。 使合併之有機萃液以MgS04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。將 粗製混合物藉製備型TLC，使用DCM中之10% MeOH純化， 提供11毫克（5%)產物，為黃色半固體。MS m/z (ES): 416 (M+H)+。 實例45
步驟1 於250毫升圓底燒瓶中，將（3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基六氫吡 啶-1-羧酸苄酯（900毫克，3.26毫莫耳）和三苯膦（1.71克，6.51 毫莫耳）與水（2.5毫升）及THF (25毫升）合併，而得淡黃色溶 液。將反應混合物加熱至70°C，並攪拌15小時。將反應混 合物倒入75毫升EtOAc中，並以1M HC1 (2 X 20毫升）萃取。以 NaOH水溶液使水層驗化至pH 10，然後以EtOAc (3 X 50毫升） 逆萃取。使有機層以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，提 供500毫克（61%)所要之胺基醇，為白色固體。MS m/z (ES): 251 (M+H)+。 步驟2 150191 -166 - 201120041 於5毫升微波小玻瓶中，添加2-(2-氟基吡啶-3-基）·5Η-吡《各 并[2,3-b]«比畊（342毫克，1.6毫莫耳）、ΝΜΡ中之2-(2-氟基吼啶 -3-基）-5H-吡咯并[2,3-b]吼畊（342毫克，1.6毫莫耳）。將小玻瓶 加蓋，並在微波中，於19(TC下加熱3小時。將反應混合物 倒入50毫升H^O中，並以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。使有機層 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質藉 急驟式層析純化（矽膠，80克，0%至10% MeOH在DCM中）， 〇 而得200毫克（22%)所要之胺基吡啶，為灰白色固體。MSm/z (ES) : 445 (M+H)+。 步驟3 於500毫升圓底燒瓶中，將氫氧化把（63.2毫克，450微莫 耳）及（3R，4R)-3-(3-(5H-。比咯并[2,3-b]°比畊-2-基）吼啶-2-基胺基）-4- 羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯（200毫克，0.45毫莫耳）與乙醇合 併’而得黑色懸浮液。將反應混合物加熱至25t，並在氫 氣瓶下授拌2小時。使反應混合物經過石夕藻土過濾、。使粗製 〇 反應混合物於真空中濃縮，提供120毫克（86%)所要之六氫吡 啶’為黃色固體。將粗製物以本身使用於下一步驟QMSm/z (ES) : 311 (M+H)+。 步驟4 於25毫升圓底燒瓶中，將（3R，4R)-3-(3-(5H-n比咯并[2,3-冲比哨 -2-基）°比。定-2-基胺基）六氫°比。定-4-醇（60毫克，193微莫耳）與n比 啶合併，而得淡黃色溶液。在(TC下添加氣化甲烷磺醯（266 毫克，18.0微升，232微莫耳）。將反應混合物加熱至25°c， 並撲拌20小時。將反應混合物以一滴氨與梦膠處理。使粗 150191 -167· 201120041 製物質預吸附於矽膠中，且裝填在25克矽膠管柱中。使粗 製物質藉急驟式層析純化（矽膠，〇%至10%MeOH在DCM中）， 而得10毫克（13%)產物，為黃色固體。MS m/z (ES): 389 (M+H)+。 實例46
於25毫升圓底燒瓶中，將（3R，4R)-3-(3-(5H-«比咯并[2,3-b]。比畊 -2-基）°比啶-2-基胺基）六氳《比啶-4-醇（60毫克，193微莫耳）與。比 σ定（5毫升）合併，而得淡黃色溶液。在0°C下添加氯化2-曱基 丙烷-1-磺醯（36.3毫克，30.3微升，232微莫耳）。將反應混合 物加熱至25°C，並攪拌20小時。將反應混合物以一滴氨與 矽膠處理。使粗製物質預吸附於矽膠中，且裝填在25克矽 膠管柱中。使粗製物質藉急驟式層析純化（矽膠，0%至10% MeOH在DCM中），而得30毫克（36%)產物，為黃色固體。MS m/z(ES) : 431 (M+H)+。 實例47
150191 -168- 201120041
於10毫升圓底燒瓶中’將二異丙基乙胺（94.8毫克，128微 升，734微莫耳）及（S)-N-(A氫《比咬_3_基）_3_(5H-〇比洛并[3,2七]°比 p井-2-基）吼咬_2_胺（108毫克’ 367微莫耳）與thf (5毫升）合併， 而得淡黃色溶液。添加氯化第三-丁基胺磺醯（75 6毫克，44〇 微莫耳）。將反應混合物加熱至25。(：，並攪拌4小時。將反 應混合物以一滴氨與矽膠處理。使粗製物質預吸附於矽膠 中，且裝填在25克矽膠管柱中。使粗製物質藉急驟式層析 純化（石夕膠，〇%至10% MeOH在DCM中），而得30毫克（19%) 產物，為黃色固體。MS m/z (ES) : 430 (M+H)+。
實例48
步驟1與2 於100毫升圓底燒瓶中，將（S)·六氫吡啶_3_基胺基曱酸第三 丁酉曰（400毫克，2.00毫莫耳）及N-乙基—N-異丙基丙_2-胺（516 毫克，696微升，3.99毫莫耳）與1)〇4合併，而得無色溶液。 在〇°c下添加氣化二甲基胺磺醯（344毫克，257微升，2 4毫 莫耳）。將反應混合物加熱至25°C，並攪拌16小時。將反應 混合物倒入100毫升％0中，且以EtOAc(2xl00毫升）萃取。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。將粗製物以 150191 -169- 201120041 本身使用。於20毫升微波小玻瓶中，添加得自前述反應之 (S)-1-(N，N-二甲基胺磺醯基）六氫吡啶-3-基胺基曱酸第三-丁 酯粗製物與三氟異丙醇（10毫升）。將小玻瓶加蓋，並在微 波中，於150°C下加熱2小時。使粗製反應混合物在真空中 濃縮。將反應混合物倒入50毫升EtOAc中，且以1M HC1 (2 X 25 毫升）萃取。使水層鹼化，並以EtOAc (2 X 50毫升）逆萃取。 使有機層以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得65毫克 (18%)產物，為黃色油。MS m/z (ES) : 208 (；M+H)+。 步驟3 於2毫升微波小玻瓶中，添加NMP中之2_(2_氟基吡啶-3-基）-5H-n比咯并[2,3-b]咐^井（1〇〇毫克，467微莫耳）、⑸-3-胺基 -n，n-二甲基六氫吡啶_丨_績醯胺（65毫克，314微莫耳）。將小 玻瓶加蓋，並在微波中，於19{rc下加熱3小時。將反應混 合物倒入20毫升H2 0中，並以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。使有 機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物質藉急 驟式層析純化（矽膠，80克，〇%至10% MeOH在DCM中），而 知35毫克（28%)產物’為黃色固體。MS m/z (ES) : 402 (M+H)+。 實例49 201120041
步驟1 於4 (1.5克’ 4.36毫莫耳）在丙酮（20毫升）中之經授拌溶液 内，添加N-碘基琥珀醯亞胺（1.47克，6.54毫莫耳）。將反應 混合物在25 C下攪拌16小時。於減壓下蒸發丙酮，並使粗 製物質藉管柱層析純化（矽膠，100_200網目），以己烧中之 1〇%醋酸乙酯溶離，以獲得純5 (1.4克，68%)。MS m/z (ES): 471 _H)+。 0 步称2 在密封管中，於5(200毫克，0.425毫莫耳）在DIPEA(2毫升） 與ΝΜΡ (〇·7毫升）中之經攪拌溶液内，添加化合物c (473毫 克’ 1.702毫莫耳）’並在14〇°c下加熱16小時。將反應混合 物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉 脫水乾燥，及在減壓下蒸發。使粗製物質藉管柱層析純化 (矽膠，100-200網目）’以己烷中之2〇%醋酸乙酯溶離，而得 純 6 (140 毫克，52%)。MS _ (ES) : 629 (M+H)+。 步驟3 150191 -171 - 201120041 於6(200毫克，0.3】毫莫耳）在聊中之1%水⑼毫升）内之 經攪拌溶液中，添加氰化辞（364毫克，〇31毫莫耳）。使反 應混合物脫氣，接著以氬回填15分鐘，，然後以H氣％分 鐘。將DPPF (1‘6毫克’咖毫莫耳）與％ (dba)3 (13 7毫克嶋 毫莫耳）添加至反應混合物中，並在12〇r下加熱15小時。 於減壓下蒸發DMF ’並將粗製物質藉管柱層析純化，使用 (胃石夕谬，100-200網目），且以己烷中之3〇%醋酸乙醋溶離，以 k 供 7 (100 宅克，61%)。MS m/z (ES) : 528 (M+H)+。 步驟4 將7 (90毫克，0.17毫莫耳）在醋酸中之1Μ Ηα (2 5毫升）内 之經攪拌溶液於45t下加熱3小時。在減壓下蒸發醋酸，並 使粗製物溶於甲醇：水：TEA (8:1:1)之混合溶劑（3毫升）中。 將乙二胺（〇·〇58毫升，0.854毫莫耳）添加至反應混合物中， 並在25 C下攪拌16小時。於起始物質完全消耗（藉TLC與 LCMS監測）後’在減壓下蒸發溶劑，並將粗製物藉管柱層 析純化’使用（矽膠’ 100_200網目），且以二氣曱烷中之2% 甲醇溶離，而得 ΟΠ4-01 (30.9 毫克，45%)。MS m/z (ES) : 398 (M+H)+ 〇 實例50
步驟1 150191 172· 201120041 於6 (200毫克，0.318毫莫耳）在甲笨：水：（25:1)之混合物 (8毫升）中之經搜拌溶液内，添加環丙基二經基棚烧（86毫 克，0.6369毫莫耳）、k：3P〇4(13〇毫克，〇 955毫莫耳）及三環己 基膦G7.86毫克，0.0637毫莫耳）。使反應混合物脫氣，接著 以氣回填15分鐘，然後以氬條氣3〇分鐘。將琴a^2(14 3毫 克’ 0.0637毫莫耳)添加至反應混合物中，並在9〇。。下於 虱大氣下加熱4小時。在起始物質完全消耗（藉tlc^lcms 〇 【測）後’將反應混合物使用㊉藻土床經過經燒結漏斗過 濾，且以醋酸乙酯洗滌。將有機層以醋酸乙酯萃取，以水 洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在減壓下蒸發。使粗製物質 藉管柱層析純化（矽膠，100_200網目），以己烷中之2〇%醋酸 乙酉日/谷離，以提供純8 (8〇毫克，46%)。MS (ES) : 543 (M+H)+ 〇 步驟2 將8 (120.6毫克，0.22毫莫耳）在醋酸中之1Μ Ηα (3 5毫升） 0 内之經擾拌溶液於45艺下加熱3小時。在減壓下蒸發醋酸， 並使粗製物溶於曱醇··水：TEA(8:1:1)之混合溶劑（4毫升） 中。將乙二胺（0.065毫升，U07毫莫耳）添加至反應混合物
中，將其在25 C下攪拌16小時。於起始物質完全消耗（藉TLC 與LCMS監測）後，在減壓下蒸發溶劑’並將粗製物藉管柱 層析純化，使用（矽膠，100_200網目），且以二氯甲烷中之 2%甲醇溶離’以提供產物（25.5毫克，28%)。MS m/z (ES): 413 (Μ+Η)+ ο 實例51 150191 -173· 201120041
步驟1 在密封管中，於6 (200毫克，〇·318毫莫耳）在1斗二氧陸園 (8毫升）中之經攪拌溶液内，添加甲基二羥基硼烷⑽邡毫
克，0.477毫莫耳）、Cs2CO3(310毫克，0 956毫莫耳）及DPPF (35.28毫克，0.064毫莫耳）。將反應混合物以氬滌氣3〇分鐘。 將Pd2(dbaM43.7毫克，0.048毫莫耳）添加至反應混合物中， 並在120 C下，於氬大氣下加熱5小時。在起始物質完全消 耗（藉TLC與LCMS監測）後，使反應混合物經過矽藻土過濾， 且以醋酸乙酯洗滌。將有機層以醋酸乙酯萃取，以水洗滌， 以無水NasSO4脫水乾燥，及在減壓下蒸發。使粗製物質藉 管柱層析純化（矽膠，100-200網目），以己烷中之15%醋酸乙 酯溶離，以獲得純 9 (105 毫克，64%)。MS m/z (ES): 6¾ (M+H)+。 步驟2 將9 (100毫克’ 0.194毫莫耳）在醋酸中之1M HC1 (4毫升）内 之經攪拌溶液於45°C下加熱3小時。在減壓下蒸發醋酸，並 使粗製物溶於甲醇：水：TEA (8:1:1)之混合溶劑（3毫升）中。 將乙二胺（0.062毫升’ 0.97毫莫耳）添加至反應混合物中，將 其在25°C下攪拌16小時。於起始物質完全消耗（藉TLC與 LCMS監測）後’在減壓下蒸發溶劑，並將粗製物藉管柱層 析純化，使用（矽膠，100-200網目），且以二氣甲烷中之2% 150191 •174· 201120041 甲醇溶離，以獲得C014-03 (24.8毫克，33%)。MSm/z(ES): 387 (M+H)+ 〇 實例52
步驟1 於4 (500毫克，0.726毫莫耳）在無水丙酮（8毫升）中之經攪 拌溶液内’添加N-氣基琥珀醯亞胺（〖45.5毫克，1.09毫莫 耳）。使反應混合物回流6小時。在減壓下蒸發丙酮，並使 粗製物質藉管柱層析純化（矽膠，1〇〇_2〇〇網目），以己烷中 之10%醋酸乙酯溶離，而得純1〇 (4〇〇毫克，72%)。MS _ (ES): 379(M+H)+ ° 步驟2 在密封管中，於10 (3〇〇毫克，〇 396毫莫耳）在DIPEA(2,5毫 升）與NMP (0.7毫升）中之經攪拌溶液内’添加化合物c (440 毫克’ 1.58毫莫耳），並在Rot下加熱16小時。將反應混合 物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉 脫水乾燥’及在減壓下蒸發。使粗製物質藉管柱層析純化 150191 -175· 201120041 (矽膠，100-200網目），以己烷中之20%醋酸乙酯溶離，以獲 得純 11 (170 毫克，4〇%)。MS m/z (ES) : 538 (M+H)+。 步驟3 將11 (160毫克，0.298毫莫耳）在醋酸中之1MHC1(5毫升）内 之經攪拌溶液於45°C下加熱3小時。在減壓下蒸發醋酸，並 使粗製物溶於甲醇：水：TEA (8:1:1)之混合溶劑（5毫升）中。 將乙二胺（0.1毫升，1.49毫莫耳）添加至反應混合物中，將其 在25°C下攪拌16小時。於起始物質完全消耗（藉TLC與LCMS 監測）後，在減壓下蒸發溶劑，並將粗製物藉管柱層析純 化，使用（矽膠，100-200網目），且以二氯曱烷中之2%甲醇 溶離，而得產物（59.2 毫克，49%)。MS m/z (ES) : 4〇7 (M+H)+。 實例53
〇v 〇v
將阮尼-Ni (350毫克）添加至13 (90毫克，0.242毫莫耳）在無 水乙醇（15毫升）中之經攪拌溶液内。使反應混合物於帕爾 熱壓鍋中，在95°C下，於75 Psi壓力下接受氫化20小時。在 起始物質完全消耗（藉TLC與LCMS監測）後，將反應混合物 使用矽藻土床經過經燒結漏斗過濾，並將該床以乙醇洗 滌。在減壓下蒸發濾液，且使粗製物藉製備型TLC純化， 以獲得產物（19.3 毫克，21%)。MS m/z (ES) : 375 (M+H)+。 實例54 150191 -176 - 201120041
步驟1
於密封管中’將1 (3克，11.64毫莫耳）在25% NH4 OH水溶液 (15毫升）中之懸浮液在110°C下加熱16小時。於反應完成（藉 TLC監測反應進展）後，使反應混合物在醋酸乙酯-水（3 x 5〇 毫升）之間作分液處理。將合併之萃液以飽和鹽水洗滌，脫 水乾燥，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析 純化，以15%醋酸乙酯-己烷溶離，而得2，為黃色固體（2.1 克，93%)。MSm/z(ES) : 189(M+H)+。 步驟2 將2 (1.05克，5.52毫莫耳）在醋酸二乙氧基曱酯（5毫升）中 之溶液於130°C下加熱3小時。在反應完成（藉TLC監測反應 進展）後’使反應混合物冷卻至25°C，並以己院稀釋。傾析 己烧層，且將粗製反應物質以己烧（3 X 20毫升）洗蘇，而得 3 ’為粗製黃色固體(900毫克，81%)，將其直接使用於下一 150191.doc -177- 201120041 步驟，無需進一步純化。MS m/z (ES) : 198 (M+H)+。 步驟3 於NaH (542毫克’ 13.56毫莫耳）在無水DMF (15毫升）中之經 攪拌懸浮液内，在-5至0°C下，添加3 (1.8克，9.04毫莫耳） 在無水DMF (10毫升）中之溶液，並將反應混合物於25°C下攪 拌30分鐘。使反應混合物冷卻至-5至〇°C，且慢慢添加SEM-C1 (1.92毫升，10.85毫莫耳）。將反應物在25。(：下攪拌2小時。 於反應完成（藉TLC監測反應進展）後，蒸館出DMF，並使粗 產物於矽膠上藉管柱層析純化，以7°/。醋酸乙酯-己烧溶離， 而得純 4 (1_8 克，60%)。MS m/z (ES) : 329 (M+H)+。 步驟4 使7 (1.7克，5.16毫莫耳）、2-氟基吡啶-3-二羥基硼烧5 (873 毫克’ 6.2毫莫耳）、碳酸鈉（1.64克’ 15.5毫莫耳）在甲苯（12 毫升）、水（6毫升）及乙醇p毫升）中之懸浮液充分脫氣，接 著以氬回填’以氬滌氣20分鐘。將Pd(PPh3 )4(1.79克，1.55毫 莫耳’ 0.3當量）添加至反應混合物中，並以氬再一次滌氣。 將反應物於90°C下攪拌4小時。在反應完成（藉TLC監測反應 進展）後’使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，及以醋酸 乙醋萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥，並在減壓下濃縮。 使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，以己烷中之18%醋酸 乙醋洛離’而得純 6 (1.2 克，67%)。MS m/z (ES) : 346 (M+H)+。 步驟5 將化合物6 (200毫克，〇·579毫莫耳）與化合物1〇 〇2 (7〇4 92 毫克，2.32毫莫耳）採用於密封管中，並添加DIpEA (丨5毫 150191.doc •178- 201120041 升）、NMP (0.15毫升）。將反應混合物在密封管中於i4〇〇c下 加熱16小時。於反應完成（藉Tlc監測反應進展）後，將反 應混合物以水稀釋’並以醋酸乙酯萃取，脫水乾燥，及在 減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上藉管柱層析，以己烧中之 40%醋酸乙酯純化，而得純(85毫克，69%) ’且回收120 毫克化合物 6。MS m/z (ES) : 532 (Μ+Η)+。 步驟6
將11-02Α (80毫克，〇_15毫莫耳）在醋酸中之iM HC1 (10.0當 量）内之溶液於60°C下加熱2小時。在反應完成（藉TLC監測 反應進展）後，以IV[氫氧化鈉溶液使反應混合物中和，並 以醋酸乙酯（3 X 15毫升）萃取。使有機相脫水乾燥，並蒸發。 使所形成之粗製物溶於甲醇：水：TEA(8:1:1)(3毫升）中。添 加乙二胺（5當量），且將反應物在25°C下攪拌16小時。於反 應完成（藉LCMS監測反應進展）後，在減壓下蒸發溶劑。使 粗產物於矽膠上藉biotage管柱層析，以己烷中之5〇%醋酸乙 酯純化’而得產物（I8·7 毫克，31%)。MS m/z (ES): 4〇2 (M+H)+。 實例55
〇,〆 將化合物6 (200毫克’ 0.579毫莫耳）與胺（524毫克，2.32毫 莫耳）採用於密封管中。添加DIPEA (2·0毫升）與NMP (0.5毫 150191 -179- 201120041 升）。將反應混合物在密封管中於16〇t：下加熱16小時。於 反應完成（藉TLC監測反應進展）後，將反應混合物以水稀 釋，並以醋酸乙酯萃取，使有機層脫水乾燥，及在減壓下 濃縮溶劑。使粗產物於矽膠上藉biotage管柱層析，以己烷中 之50%醋酸乙酯純化，而得產物（45毫克，21%)。MS uj/z (ES): 374(M+H)+ 〇 實例56
將化合物6 (150毫克’ 3.0毫莫耳）與胺（556.5毫克，1·74毫 莫耳）採用於密封管中，並添加DIPEA (2.5毫升）、ΝΜΡ (0.15 宅升）’且將反應混合物在密封管中於14(rc下加熱16小時。 於反應完成（藉TLC監測反應進展）後，將反應混合物以水 稀釋’並以醋酸乙酯萃取’以Na2 s〇4脫水乾燥，及在減壓 下濃縮。使粗產物於矽膠上藉管柱層析，以己烷中之40% 酷酸乙酯純化，而得產物（7 8毫克，19%)。MS m/z (ES) : 416 (M+H)+ 〇 實例57 150191 201120041
步驟1 將化合物6 (500毫克，1.45毫莫耳）與化合物12 (1.16克，5,8〇 毫莫耳’ 4.0當量）裝填於密封管中。添加TEA(〇 75毫升，5 8〇 毫莫耳）與1，4-二氧陸圜（5毫升）。將反應混合物在密封管令 於150°C下加熱48小時。於反應完成（藉TLC監測反應進展） 後’將反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取，脫水乾 燥，及在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上藉管柱層析，以 己烧中之20%醋酸乙酯純化’而得純13 (38〇毫克，83%)，且 回收 200 毫克化合物 6。MS m/z (ES) : 526 <Μ+Κ〇+。 步驟2 於化合物13 (200毫克，0.47毫莫耳）在DCM中之溶液内， 在〇 C下添加TFA (20當量），將反應混合物於25〇c下攪拌 小時。在起始物質完全消耗（藉LCMS監測反應）後，於減壓 150191 • 181 - 201120041 下濃縮溶劑。將粗產物帶至下一步驟，無需進一步純化。 MS m/z (ES) : 426 (M+H)+。 步驟;3 於化合物14 (前一步驟之粗製物）在DCM (6毫升）中之溶 液内，添加吡啶（148.52毫克，1 88毫莫耳，4 〇當量），然後， 將其在25 C下攪拌15分鐘。使反應混合物冷卻至〇它。添加 醋酸酐（62.4毫克，0.612毫莫耳）。將反應混合物K25t下攪 拌16小時。在反應完成（藉TLC監測反應進展）後，將反應 混合物以DCM稀釋，並以水洗滌。使合併之有機層脫水乾 燥’及在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上藉管柱層析，以 己烷中之20%醋酸乙酯純化，而得純15 (7〇毫克，31%)。MS (ES) : 468 (M+H)+。 步驟4 將化合物15在醋酸中之1M HC1 (1〇.〇當量）内之溶液於6〇。〇 下加熱2小時。在反應完成（藉TLC監測反應進展）後，以im 鼠氧化納〉谷液使反應物中和’並以醋酸乙g旨（2 X 25毫升）萃 取。使有機相脫水乾燥，並蒸發。使所形成之粗製物溶於 甲醇：水：TEA(8:1:1)中。添加乙二胺（5當量），且將反應物 在25°C下攪拌16小時。於反應完成（藉LCMS監測反應進展） 後’在減壓下蒸發溶劑。使粗產物於矽膠上藉管柱層析， 以己烷中之20%醋酸乙酯純化，而得產物（12 6毫克）D Ms wz (ES) : 438 (M+H)+ 〇 實例58 150191 -182- 201120041
RX= PrS02Cl, MeSO.CI, i-BuS02CI, AC,0 〇3B 〇4B osb 步驟1 將溴（10毫升，190毫莫耳）在醋酸（1〇毫升）中之溶液，於 45 C下，逐滴添加至1 (20克’ 130毫莫耳）在冰醋酸（1〇〇毫升） 中之溶液内。將所形成之混合物在25°c下攪拌3〇分鐘。於 Q 反應元成（藉TLC監測反應進展）後，將溶液以水（6〇〇毫升） 稀釋’然後於室温下再攪拌30分鐘。沉澱析出黃色固體， 將其過濾’以水洗滌，及乾燥，而得化合物2，為黃色固體 (28.5 克，93%)。MSm/z(ES): 232(M+H)十。 步驟2 使化合物2 (28.5克，120毫莫耳）在48% HBr水溶液（12〇毫 升）與醋酸（30毫升）中之懸浮液冷卻至〇°c，然後以漠（18毫 升’ 336毫莫耳）在醋酸（18毫升）中之溶液處理，歷經45分鐘 期間。添加NaN〇2 (8.28克，420毫莫耳）在水（15毫升）中之、々 150191 -183· 201120041 液’同時保持溫度在(TC下，再持續攪拌30分鐘。於反應完 成（藉TLC監測反應進展）後，藉由逐滴添加3〇%NaHS03水溶 液（180毫升）使過量溴淬滅。將所形成之沉澱物過濾，並於 石夕膠上藉管柱層析純化，以己烷中之10%醋酸乙酯溶離， 而得化合物3，為白色結晶性固體（丨8克，49%)。MS m/z (ES): 294 (M+H)+。 步驟3 於-78°C下，將DffiAL-H (12.65毫升，12.65毫莫耳）逐滴添加 至3 (1.5克’ 5.06毫莫耳）在二氣曱烷（6〇毫升）中之經攪拌溶 液内。將反應混合物在相同溫度下攪拌2〇分鐘。於反應完 成（藉TLC監測反應進展）後，在_78〇c下以冰醋酸（15毫升） 使反應混合物淬滅。使所形成之混合物溫熱至室溫，並藉 蒸發移除揮發性物質。使殘留物溶於3N HC1 (1〇毫升）中，且 以二氯甲烷（3 X 50毫升）萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌， 及以Na2S〇4脫水乾燥。在減壓下移除溶劑，並於矽膠上藉 官柱層析純化’以15%醋酸乙酯-己烷溶離’而得4，為白色 固體（700 毫克 ’ 51%)。MSm/z(ES) : 266(M+H)+。 步驟4 於4 (1.0克，3.73毫莫耳）在二氣甲烷(4〇毫升）中之經攪拌 溶液内，添加經活化iMn02 (1.94克，2238毫莫耳）。將反 應混合物在25 C下攪拌24小時。於反應完成（藉GCMS監測 反應進展）後，使反應混合物經過矽藻土床過濾，並以熱二 氯甲烷洗滌。蒸發二氣甲烷，而得5，為白色固體（9〇〇毫 克）。將此粗製化合物5帶至下一步驟，無需進一步純化。 150191 -184- 201120041 MS m/z (ES) : 264 (M+H)+。 步驟5 於5 (1.7克’ 3.75毫莫耳）在THF (40毫升）中之經授拌溶液 内，添加拼（在THF中之1M溶液）（37.5毫升，37.5毫莫耳）， 並將反應物加熱至60°C ’歷經6小時。於反應完成（藉GCMS 監測反應進展）後，蒸發THF，並將粗製物以水稀釋，於25 °C下授拌30分鐘，及過濾’而得6，為黃色固體（丨.〇克）D將 此粗製物5帶至下一步驟’無需進一步純化》MS (ES): 198 (M+H)+ 〇 步驟6 於NaH (110.5毫克，2·76毫莫耳）在無水DMF (10毫升）中之 經授拌懸浮液内，在-5至0°C下’添加6 (500毫克，2.51毫莫 耳）在無水DMF (5毫升）中之溶液。將反應混合物於2rc下攪 拌1小時。使反應混合物冷卻至-5至(TC，並慢慢添加SEM-C1 (0.48毫升，2.76毫莫耳）。將反應混合物在〇°c下攪拌3〇分鐘。 〇 於反應完成（藉TLC監測反應進展）後，將反應混合物倒入 冷水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和鹽水溶液洗 滌，以Naz S〇4脫水乾燥，濃縮，及在矽膠上藉管柱層析， 以7%醋酸乙酯-己烷純化’而得純7 (3〇〇毫克，36%)。Ms _ (ES) : 329 (M+H)+。 步驟7 使化合物7 (600毫克，1.81毫莫耳）、2_氟基吡啶_3_二羥基 硼烷8 (307毫克，2.18毫莫耳）及碳酸鈉（575毫克，5 43毫莫耳） 懸浮於24毫升甲苯、12毫升水及6毫升乙醇之混合物中。使 150191 -185- 201120041 所形成之混合物充分脫氣’接著以氬回填，然後以氬滌氣 20分鐘。將Pd(PPh3)4(627毫克，0.54毫莫耳）添加至反應混合 物中，並以氬再一次滌氣。將反應物在9〇它下加熱3小時。 於反應完成（藉TLC監測反應進展）後，使反應混合物冷卻 至室溫，以水稀釋，及以醋酸乙醋萃取。使合併之有機層 以Naz SO*脫水乾燥，濃縮，及在矽膠上藉管柱層析，以己 烧中之18%醋酸乙酯純化，以獲得純化合物9 (450毫克， 71%)。MSm/z(ES) : 346(M+H)+。 步驟8 將化合物9 (170毫克，0.49毫莫耳）與化合物13-〇3 (545毫 克，1.96毫莫耳）採用於密封管中’並添加dipea (1.5毫升） 與NMP (0.15毫升）。將反應混合物在密封管中於丨下加熱 16小時。於反應完成（藉TLC監測反應進展）後，將反應混 合物以水稀釋’並以醋酸乙酯萃取，以Na2 s〇4脫水乾燥， 濃縮’及在石夕膠上藉管柱層析，以己烧中之4〇%醋酸乙酯 純化’而得純 10 (200 毫克，80%)。MS m/z (ES) : 504 (M+H)+。 步驟9 將10在酷酸中之1M HC1 (10.0當量）内之溶液於6〇。〇下加熱 2小時。在反應完成（藉TLC監測反應進展）後，以氫氧化 鈉溶液使反應混合物中和，並以醋酸乙酯（2 X 25毫升）萃取。 使有機相脫水乾燥’並蒸發^使所形成之粗製混合物溶於 甲醇：水：三乙胺（8:1:1)中，然後添加乙二胺（5當量），及 在25°C下攪拌16小時。於反應完成（藉LCMS監測反應進展） 後，在減壓下蒸發溶劑。將所形成之粗製物藉由以甲醇洗 150191 •186· 201120041
RX= PrSOjCI, MeS02CI, i-BuS02CI, AC20 02B 03 B 04B 05B 步驟1 將化合物9 (120毫克，0.34毫莫耳）與胺（1.39毫莫耳）採用 於密封管中。添加DIPEA (1.5毫升）與NMP (0.15毫升）。將反 應混合物在密封管中於140°C下加熱16小時。於反應完成 (藉TLC監測反應進展）後，將反應混合物以水稀釋，並以 醋酸乙酯萃取，以Na2S04脫水乾燥，濃縮，及在矽膠上藉 管柱層析，以己烷中之40%醋酸乙酯純化，而得純10 (160毫 克，86%)。MS m/z (ES) : 532 (M+H)+。 步驟2 將10在醋酸中之1M HC1 (10.0當量）内之溶液於60°C下加熱 2小時。在反應完成（藉TLC監測反應進展）後，以1M氫氧化 鈉溶液使反應混合物中和，並以醋酸乙酯（2 X 25毫升）萃取。 使有機相脫水乾燥，並蒸發。使所形成之粗製物溶於甲醇： 150191 -187- 201120041 水：三乙胺（8:1:1)中，然後添加乙二胺（5當量），並在25°C下 攪拌16小時。於反應完成（藉LCMS監測反應進展）後，在減 壓下蒸發溶劑。將所形成之粗製物藉由以甲醇洗滌而純化 (40%)。MS m/z (ES) : 402 (M+H)+。 實例60
RX= PrS02CI, MeS02CI, i-BuS02Cl, AC20 02B 03B 〇4B 〇5B 步驟1 將化合物9 (120毫克，0.34毫莫耳）與胺（1.39毫莫耳）採用 於密封管中。添加DIPEA (L5毫升）與NMP (0.15毫升）。將反 應混合物在密封管中於14〇。(：下加熱16小時。在反應完成 (藉TLC監測反應進展）後，將反應混合物以水稀釋，並以 醋酸乙酯萃取。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，濃縮，並於 石夕膠上藉管柱層析，以己烷中之4〇%醋酸乙酯純化，而得 純 10(170 毫克，89%)。MSm/z(ES) : 546(M+H)+。 步驟2 將10在醋酸中之1M HC1 (10.0當量）内之溶液於60。(：下加熱 2小時。在反應完成（藉TLC監測反應進展）後，以ιΜ氫氧化 150191 -188- 201120041 鈉水溶液使反應混合物中和，並以醋酸乙酯（2 χ 25毫升）萃 取。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，並蒸發。使所形成之粗 製物溶於曱醇··水：三乙胺（8:1:1)之混合物中。添加乙二胺 (5當量）’且將混合物在25它下攪拌16小時。於反應完成（藉 LCMS監測反應進展）後，在減壓下蒸發溶劑。將粗製物質 藉由以甲醇洗滌而純化（12%)。MS m/z (ES) : 416 (M+H)+。 實例61
RX= PrS02CI, MeSOjCl, i-BuS02CI, ACzO 02 B 03B 04B 05B
將化合物9 (120毫克，0.34毫莫耳）與胺（1.39毫莫耳）採用 於密封管中。添加DIPEA (1.5毫升）與NMP (0.15毫升）。將反 應混合物在密封管中於140。(：下加熱16小時。在反應完成 (精TLC監測反應進展）後’將反應混合物以水稀釋，並以 醋酸乙酯萃取。使有機相以Naz S04脫水乾燥，濃縮，及在 矽膠上藉管柱層析純化’以己烷中之40%醋酸乙酯溶離， 而得純 10 (140 毫克，86%)。MS m/z (ES) : 468 (M+H)+。 步驟2 150191 •189- 201120041 將ίο在醋g夂中之1M HCI (1〇 〇當量）内之溶液於赃下加熱 2小時。在反應完成（藉TLC監測反應進展）後，以丨肘氣氧化 鈉溶液使反應混合物中和，並以醋酸乙酯（2χ25毫升）萃取。 使有機相脫水乾燥，並蒸發。使所形成之粗製物溶於甲醇： 水· 一乙胺（8.1.1)中。添加乙二胺（5當量），且將反應物在 25 C下攪拌16小日寸。於反應完成(藉LCMS監測反應進展) 後’在減壓下蒸發溶齊！。將粗製物質藉由以丨醇洗務而純 化（41%)。MS m/z (ES) : 338 (M+H)+。 實例62
RX= Pi«0,CI, MeSO,CI, i-BuSO,CI,Ac.O 02C1 03C1 04C1 05C1 步騨1 於1 (10·0克’ 77.19毫莫耳）在CHCI3 (300毫升）中之溶液内， 在回流下’分次慢慢添加N-溴基琥珀醯亞胺（丨3.73克，7719 150191 -190- 201120041 毫莫耳）。將反應物於回流下攪拌1.5小時。TLC (100% DCM) 顯示起始物質完全消耗。使反應混合物冷卻至25°C，以水（3 X200毫升）洗滌’以Na2S04脫水乾燥’及在減壓下濃縮，而 得粗製化合物2。使此物質於妙膠（100-200網目）上藉管柱層 析純化’以DCM溶離，而得2，為乳黃色固體（5.〇克，31%)。 MS m/z (ES) : 207 (M+H)+。 步驟2 0 使2 (10.0克，47.97毫莫耳）在無水THF (150毫升）中之溶液 脫氣’並以氬氣蘇氣20分鐘。於〇°C下添加三乙胺（13.47毫 升，95.94 毫莫耳）、Cul (910 毫克，4.79 毫莫耳）及 Pd(PPh3)2Cl2 (1_01克’ 1.43毫莫耳）。極慢地添加乙炔基三曱基矽烷（518 克，52.77毫莫耳）。將反應物在25°C下攪拌15小時。TLC (2〇% EA/己烧）顯示起始物質完全消耗。使反應混合物經過碎藻 土床過濾，將濾液以水（100毫升）稀釋，並以EtOAc(3xl〇〇毫 升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而 Q 得粗製化合物3。使此物質於矽膠（100-200網目）上藉管柱層 析純化，使用EtOAc/己烷（20〜30%)作為溶離溶劑，獲得3， 為淡黃色固體（6.0 克，55%)。MS m/z (ES) : 226 (M+H)+。 步驟3 使3 (6.0克，26.57毫莫耳）在無水THF(130毫升）中之溶液冷 卻至〇°C，使tBuOK(5.96克，53.15毫莫耳）懸浮於THF(30毫升） 中。將反應混合物攪拌30分鐘，然後回流2.5小時。TLC (30% EA/己烧）顯示起始物質完全消耗。使反應混合物冷卻至25 C ’經過矽藻土床過濾。使所收集之濾液於減壓下濃縮， 150191 • 191 - 201120041 而得粗製化合物4。將其在矽膠（100-200網目）上藉管柱層析 純化’以EtOAc/己烷（25〜60%)溶離，以提供4，為褐色固體（2.51 克，61%)。MSm/z(ES) : 154(M+H)+。 步驟4 使NaH(370毫克，15.62毫莫耳）在DMF(15毫升）中之懸浮液 冷卻至0°C，並以已溶於DMF (15毫升）中之4 (1.6克，10.41毫 莫耳）處理。將反應混合物在25。(：下攪拌20分鐘。使反應混 合物再一次冷卻至0°C，慢慢添加SEM-C1 (2.2毫升，12.50毫 莫耳）’並將其在25°C下攪拌2小時。TLC (20% EA/己烧）顯示 起始物質完全消耗。蒸餾出溶劑，且使殘留物於矽膠 (100-200網目）上藉管柱層析純化，以Et〇Ac/己烷（5〜1〇%)溶 離，以提供5，為褐色油狀液體（2_〇克，67%)。MSm/z(ES): 284 (M+H)+ 〇 步驟5
於5 (2.0克’ 7.05毫莫耳）在甲苯：乙醇：水(4:1:2)之混合溶 劑中之溶液内，添加叫(：〇3(2.24克，21.15毫莫耳）與二羥基 硼烷6(1.19克，8.46毫莫耳）。使反應混合物充分脫氣，並將 燒瓶充填或’歷經15分鐘，然後以氬務氣2〇分鐘。將pd(PPh3 )4 (2.44克’ 2.11毫莫耳）添加至反應混合物中，並加熱至9〇〇c， 歷經2小時。TLC(20%EA/己烷）顯示起始物質完全消耗。使 反應混合物冷卻，以水稀釋，及以醋酸乙酯（3 χ 1〇〇毫升）萃 取。使合併之有機層脫水乾燥，並在減壓下濃縮，而得粗 製物7。使粗製物質於矽膠（100_200網目）上藉管枉層析純 化，以EtOAc/己烷（ls〜25%)溶離，而得7，為黃色固體（1丨克， 150191 -192- 201120041 45%)。MS m/z (ES) : 345 (M+H)+。 步驟6 在密封管件中，使化合物7 (150毫克）溶於DIPEA (0.75毫 升，10.0當量）與N·曱基四氫吡咯酮（5滴）之混合物中，添加 化合物11-03 (310毫克，4.0當量）。將密封管件在17〇°C下加熱 16小時。TLC (40% EA/己烷）顯示起始物質完全消耗。使反應 混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃 取。將有機層以鹽水溶液（30毫升）洗滌，並脫水乾燥，及 在真空下濃縮，而得粗製物8。使其藉biotage管柱純化，使 用EtOAc/己烷（15〜30%)作為溶離溶劑，獲得純8 (150毫克， 71%)，為淡黃色油狀液體。MS m/z (ES) : 503 (M+H)+。 步驟7 將8 (170毫克，0.338毫莫耳）在AcOH中之1M HC1 (10毫升） 内之溶液於60°C下加熱3小時，TLC (40% EA/己烷）顯示起始 物質完全消耗。使反應混合物冷卻至室溫，並蒸發。使殘 留物溶於 MeOH : TEA : EtOH : H20 (8:1:1)中。添加乙二胺（5 當量），且將反應混合物在25°C下攪拌16小時。藉LCMS與 TLC (5% MeOH/DCM)監測反應。於起始物質完全消耗後，在 減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉biotage管柱純化，使用 MeOH/DCM (1〜3%)作為溶離溶劑，獲得純產物，為淡黃色固 體(21.9 毫克，17%)。MSm/z(ES): 373 (M+H)+。 實例63 150191 -193- 201120041
7
步驟1 在密封管件中，使化合物7 (150毫克）溶於DIPEA (0·75毫 升，10.0當量）與Ν-曱基四氫。比各酮（5滴）之混合物中。添加 胺（350毫克，4.0當量），並將密封管在170°C下加熱16小時。❹ TLC (40% EA/己烷）顯示起始物質完全消耗。使反應混合物冷 卻，以水稀釋，及以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將有機層 以鹽水溶液（30毫升）洗滌，並以Na2S04脫水乾燥，及在真空 下濃縮，而得粗製物12-02。使此物質藉biotage管柱純化， 以EtOAc/己烷（15〜30%)溶離，而得純8 (110毫克，47%)，為淡 黃色油狀液體。MS m/z (ES) : 531 (M+H)+。 步驟2 將8 (110毫克，0.207毫莫耳）在AcOH中之1M HC1 (10毫升）◎ 内之溶液於60°C下加熱3小時，TLC (40% EA/己烷）顯示起始 物質完全消耗。使反應混合物冷卻至室溫。蒸發溶劑，並 使殘留物溶於MeOH : TEA : EtOH : H20 (8:1:1)中。添加乙二 胺（5當量），且在25°C下攪拌16小時。藉LCMS與TLC (5% MeOH/DCM)監測反應。於起始物質完全消耗後，在減壓下 蒸發溶劑，並使殘留物藉biotage管柱純化，以MeOH/DCM (1〜3%)溶離，而得純產物，為淡黃色固體（24.8毫克，30%)。 150191 -194- 201120041 MS m/z (ES) : 401 (M+H)+。 實例64
步驟1
在密封管中’使化合物7 (15〇毫克）溶於D][pEA (〇 75毫升） 與N-甲基四氫吡咯酮（5滴）之混合物中。添加胺（38〇毫克）， 並將密封管件在17〇。(：下加熱16小時。TLC (40% EA/己烷）顯 示起始物質完全消耗。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀 釋’及以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以鹽 水（30毫升）洗滌，並以Ν%8〇4脫水乾燥，及蒸發，而得粗製 物12-04。使其藉biotage管柱純化，以Et〇Ac/己烷（15〜3〇%)溶 離’而得純8 (200毫克’ 86%)，為淡黃色油狀液體。MS m/z (ES) : 545 (M+H)+。 步驟2 將8 (200毫克，0.367毫莫耳）在Ac〇H中之_) HC1 (1〇毫升） 内之溶液於60°C下加熱3小時，TLC (40% EA/己烷）顯示起始 物質元全消耗。使反應混合物冷卻至室溫。蒸發溶劑，並 150191 -195- 201120041
使殘留物溶於MeOH : TEA : EtOH : H20 (8:1:1)之混合物中。 添加乙二胺（5當量），且將反應物在25°C下攪拌16小時。藉 LCMS與TLC (5% MeOH/DCM)監測反應。在起始物質完全消耗 後，蒸發溶劑，並使殘留物藉biotage管柱純化，以MeOH/DCM (1〜3%)溶離’而得純產物’為淡黃色固體(25.2毫克’ 16%)。 MSm/z(ES) : 415(M+H)+。 實例65
步驟1 在密封管中，使化合物7 (150毫克）溶於DIPEA (0.75毫升， 10.0當量）與N-甲基四氫吡咯酮（5滴）之混合物中。添加胺 (240毫克），並將密封管件在170°C下加熱16小時。TLC (40% EA/己烷）顯示起始物質完全消耗。使反應混合物冷卻，以 水稀釋，及以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層 以鹽水（30毫升）洗滌，並以Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃 縮，而得粗製物12-05。使此物質藉biotage管柱純化，以EtOAc/ 己烷（15〜30%)溶離，而得純8 (110毫克，55%)，為淡黃色黏性 固體。MS m/z (ES) : 467 (M+H)+ 〇 步驟2 將8 (140毫克，0.299毫莫耳）在AcOH中之1M HC1 (10毫升） 150191 -196- 201120041 内之溶液於60t下加熱3小時，TLC(4G%EA/己烧）顯示起始 物質70王消耗。使反應混合物冷卻，並在減壓下移除溶劑。 使殘留物溶於Me0H: TEA:職：H20(8:1:1)中。添加乙二 胺（5田里）’且將反應物於25t下攪拌16小時。藉LCMS與 MeOH/DOVQ &測反應。在起始物質完全消耗後，蒸發溶 劑並使殘留物藉biotage管柱純化，以Me〇H/DCM (丨〜3%)溶 離，而得純產物，為淡黃色固體（Π.4毫克，53%pMSm/Z(ES): 實例66
使NaH(180毫克，7,57毫莫耳丨在瓜作作毫升）中之懸浮液 冷卻至o°c。極慢地添加已溶於DMF(7毫升）中之4(9〇〇毫克， 5.04毫莫耳），然後，將反應物在25°C下攪拌20分鐘。於 下慢慢添加Mel(0.31毫升，5.04毫莫耳），並將反應物在25t 下攪拌2小時。TLC(20%EA/己烷）顯示起始物質完全消耗。 蒸發溶劑，且使殘留物於矽膠（100_200網目）上藉管柱層析純 化，以EtOAc/己烧（5〜7%)溶離，而得13 (_毫克，7〇%)，為 150191 -197- 201120041 淡黃色固體。MS m/z (ES) : 168 (M+H)+。 步驟2 將二羥基硼烷6 (390毫克，2.82毫莫耳）添加至13 (500毫克， 2.35宅莫耳）在曱苯：乙醇：水(4:1:2)之混合溶劑中之溶液内。 亦添加Na2C03(750毫克，7.07毫莫耳）。使反應混合物充分 脫氣，並以氬滌氣20分鐘。添加Pd(PPh3 )4(810毫克，0.70毫 莫耳），且將反應物在90°C下加熱2小時。TLC (50% EA/己烷） 顯示起始物質完全消耗。使反應混合物冷卻至25。(：，以水 稀釋，及以醋酸乙酯（3x 50毫升）萃取。使合併之有機層脫 水乾燥，並在減壓下濃縮，而得粗製物14。使粗製物質於 矽膠（100-200網目）上藉管柱層析純化，以Et0Ac/己烷 (10〜25%)溶離，而得14，為淡黃色固體（300毫克，50%)。MS m/z (ES) : 228 (M+H)+。 步驟3 將化合物14 (50毫克’ 0.22毫莫耳）與化合物11-03 (150毫克，
〇_84毫莫耳）採用於密封管中。添加DIPEA (0.37毫升）與NMP
%J (5滴）。將反應混合物在密封管中於170°C下加熱16小時。將 反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將 合併之有機層以鹽水（30毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及 在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上藉biotage管柱層析純化， 以己烷中之40%醋酸乙酯溶離，而得產物（37.6毫克，44%)， 為黃色固體。MS m/z (ES) : 387 (M+H)+。 實例67 150191 » 198- 201120041
將化合物14 (50毫克’ 0·22毫莫耳）與胺（180毫克，0.87毫 莫耳）採用於密封管中。添加DIPEA (0.37毫升）與NMP (5滴）。 將反應混合物在密封管中於17〇°c下加熱16小時。將反應混 0 合物以水稀釋，並以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將合併之 有機萃液以鹽水(30毫升）洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及在減 壓下濃縮。使粗產物於石夕膠上藉biotage管柱層析純化，以己 燒中之40%醋酸乙酯溶離’而得產物（7 3毫克，8〇/〇)，為黃 色固體。MS m/z (ES) : 414 (M+H)+。 實例68
莫耳）採用於密封管中。添加DIPEA(0.49毫升）與NMP(5滴）。 將反應混合物在密封管中於17(TC下加熱16小時。將反應混 合物以水稀釋’並以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將合併之 有機萃液以鹽水（30毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在減 壓下 >農縮。使粗產物於;ς夕膠上藉biotage管柱層析純化，以己 150191 • 199· 201120041 烷中之40%醋酸乙酯溶離，而得產物（27.8毫克，23%)，為黃 色固體。MS m/z (ES) : 428 (M+H)+。 實例69
將化合物14 (60毫克，0.26毫莫耳）與胺（150毫克，1.05毫 莫耳）採用於密封管中。添加DIPEA(0.45毫升）與NMP(5滴）。 將反應混合物在密封管中於170°C下加熱16小時。於反應完 成（藉TLC監測反應進展）後，將反應混合物以水稀釋，並 以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水（30 毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗產 物於石夕膠上藉biotage管柱層析純化，以己烧中之40%醋酸乙 酯溶離，而得產物（22.4毫克，24%)，為黃色固體。MS m/z (ES): 351 (M+H)+。 實例70 150191 -200- 201120041
步驟1 使3-氯基-5-(三氟甲基）吼啶（9.1克，50毫莫耳）溶於DMF (45 毫升）中，慢慢添加NaH (2.40克，60百分比）與苯基甲醇（5毫 升）。將混合物在40°C下攪拌2小時。然後於真空中蒸發溶 劑’並將混合物以氣仿稀釋，以飽和NaHC03與鹽水溶液洗 〇 滌。接著，使有機層以MgS〇4脫水乾燥，使所形成之粗製物 質藉管柱層析純化（石油醚/醋酸乙酯=1〇:1至4:1)，而產生 化合物1(11.7克，94%)。 步驟2 使化合物1 (19.5克，77毫莫耳）溶於1〇〇毫升曱醇中，並在 Pd/C (5百分比，975毫克）上，於1大氣壓h2下氫化16小時。 藉過濾移除觸媒，並蒸發溶劑。使殘留物在矽膠上藉急驟 式層析純化’而得化合物2 (II·4克，92%)。 步驟3 150191 •201 · 201120041 ;(氣甲基）吼咬.3_醇（16 3克，〇]莫耳）在Me〇H (12〇毫 升）中之^液内’在叫下，添加2ΝΗα(ΐ2毫升）與叫(225 克，10毫莫耳）。然後’將溶液置於帕爾振蘯器上，滌氣， 及在6〇 PSI之H2氣體下振盪2小時。將所形成之混合物以5 毫升水稀釋’並於矽藻土床上過濾觸媒。移除溶劑，且使 產物與乙腈共蒸發，獲得產物（6 8克，4〇%)。 步驟4 在N2下，於順式_5_(三氟甲基）六氫π比啶_3醇（3 4克，2〇毫 莫耳)在30毫升二氧陸園中之溶液内，在室溫下，添加K2C〇3 (5_5克’ 40毫莫耳）在水（4〇毫升）中之溶液。然後，使混合 物冷卻至5°C，並逐滴添加35毫升二氧陸圜中之Cbza(32毫 升，22.6毫莫耳）。使反應物在室溫下靜置2 5小時。蒸發出 二氧陸圜，且將含水混合物以二氯曱烷萃取。將萃液以水 與鹽水洗務’並以Na] SO#脫水乾燥’於蒸乾後，使殘留物 藉管柱層析純化’而得化合物4 (3.7克，61%)。 步驟5 於0°C下，將氯化曱烷磺醯（6毫升，73毫莫耳）逐滴添加 至化合物4 (20克’ 66毫莫耳）與Et3N (18毫升，132毫莫耳） 在二氯甲烷（30毫升）中之經攪拌溶液内，歷經1〇分鐘。在 室溫下攪拌3小時後，藉由添加水使反應淬滅。將有機相以 鹽水洗滌’以SO*脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發， 而得產物（15.5克’ 62%)。 步驟6 將化合物5 (2.5克’ 6.5毫莫耳）與NaN3(1.3克，20毫莫耳） 150191 •202- 201120041 在DMF (50毫升）中之混合物加熱至l〇5°C，歷經20小時。將 反應混合物傾倒於水上，並以EA萃取。將合併之有機萃液 以鹽水洗滌，並以NkSO4脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉 管柱層析純化（石油醚/醋酸乙醋=5:1)，而得化合物6 (1 7 克，79%)。 步驟7 於化合物6(30克，93毫莫耳）在THF(70毫升）-H2〇(7毫升） 中之經攪拌溶液内，添加(36克，137毫莫耳），將混合 物在回流下攪拌16小時，添加Na2S〇4，過濾，及蒸發。使 粗製混合物藉管柱層析純化（石油醚/醋酸乙酯=5:1)，而得 5.0克反式-3-胺基-5-(三氟甲基）六氫吡啶小羧酸苄酯，且為黃 色油（18%)。 分析 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ： 7.31-7.38 (5H, m), 5.10-5.16 (2H, br), 4.05-4.17 (1H, m), 3.77-3.81 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 2.85-3.30 (2H, m)5 2.69-2.71 (1H，m)，1.77-1.83 (2H, m)。 LC-MS : 303 [M+l]+。 步驟8 於10毫升微波小玻瓶中，添加2-(2-氟基吡啶-3-基）-5H-吼咯 并[2,3七]°比畊（433毫克’ 2.02毫莫耳）、（3S,5S)-3-胺基-5-三氟曱 基-六氫吡啶-1-羧酸苄基酯（650毫克，2.15毫莫耳）、DIPEA (784毫克，6.07毫莫耳）及NMP (4.〇毫升）。將小玻瓶加蓋，並 在230°C下，於微波照射下加熱45分鐘。將反應混合物以水 與醋酸乙酯稀釋。使合併之有機物質分離，脫水乾燥 150191 -203- 201120041 (NasS〇4) ’過濾，及濃縮。使袓劁 π祖I殘留物藉Si〇2層析純化， 以EtOAc/己烧梯度液溶離，而得】π案Α ^ cn/、 仔H7耄克（15%)胺基吡啶，為 黃色玻璃態油。MS m/z (ES) : 497 (M+U；)+。 步驟9 於裝抑明抑饼料并似外比呼絲）♦定1基胺 基]-5-三氣甲基-六氫η比咬_；!_羧酸节基酿（147毫克，㈣毫莫 耳）與Pd_2(75毫克）之圓底燒瓶中，添加乙醇（16毫升）。、 隨後’將反應容器抽氣，並充埴斜名丄^ , 丄凡填虱軋（經由氣瓶）。將反應 物在室溫下攪拌大約6小時。於完成時，使反應〉見合物經過 矽藻土過濾。使遽液濃縮，而得1〇6毫克(98%)六氫吡啶。 MS m/z (ES) : 363 (M+H)+。 步驟10 於〇°c下，將氯化甲烷磺醯溶液（1毫升，1M，在dcm中， 0.124毫莫耳）添加至胺（52毫克，〇 118毫莫耳）與三乙胺叩 微升，0.124毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内。使反應物 慢慢溫熱至環境溫度，歷經2小時期間。使反應混合物濃 縮。使粗製殘留物溶於MeOH (4毫升）中。於此溶液中，添 加大為過量之&(：〇3，且將反應混合物在14(rc下於微波照 射下加熱5分鐘。將反應混合物以水與醋酸乙酯稀釋。使合 併之有機物質分離，脫水乾燥（NkSO4)，過濾，及濃縮，使 其以80:20 EtOAc/己烷溶離，而得20.4毫克（39%)所要之產物， 為育色固體。MS m/z (ES) : 441 (M+H)。 實例71 150191 -204- 201120041
[(3S,5S)-l-(2_甲基-丙烧小績酿基）-5-三氟甲基-六氫η比咬_3_ 基]-[3-(5Η-σ比咯并[2,3七]吼畊-2-基）-"比啶-2-基]-胺係按照上文 實例中所述之一般合成程序，得自[3_(5Η-α比咯并[2,3-b]吼_-2-基）-°比°定-2-基]-((3S，5S)-5-三氟甲基-六氫。比咬-3-基）-胺與氣化 0 異丁基磺醯。MS m/z (ES) : 483 (M+H) 實例72
於環境溫度下，將2-(亞環氧丙烷-3·基）乙腈（20.0毫克，0.21 毫莫耳）與胺（30.9毫克，0.10毫莫耳）在水(0.60毫升）中合併。 〇 將反應物在環境溫度下迅速攪拌，歷經1小時期間。將反應 混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。合併有機物質，及 濃縮’而得粗製固體。使粗製反應混合物藉急驟式層析純 化（石夕膠，0%至100%醋酸乙酯在己烷中），而得20,5毫克（50%) 所要之產物’為黃色固體。MS m/z (ES) : 390 (M+H) 實例73 150191 201120041 P,
{(3S,5S)-3-曱基-543-(5^11比洛并[2,3钟比喷·2-基）-D比啶-2-基胺 基]-六氫°比啶-ι-基}-環氧两炫_3_基乙腈係按照上文關於 (3-{(S)-3-[3-(5H-。比咯并[2,3-_比崎_2-基）-°比唆-2-基胺基]-六氫〇比 啶-l-基}-環氧丙烷-3-基）-乙腈（1-117)之實例中所述之一般合 成程序，得自（(3S,5S)-5-甲基六氳°比啶-3-基）_χ5Η_吡咯并 ◎ [2,3-b]。比口井-2-基）-»比咬-2-基]-胺與2_(亞環氧丙烷-3-基）乙腈。MS m/z (ES) ： 404 (M+H)
實例74
3,3,3-二氟-2-{(3S，5S)-3-曱基-5-[3-(5H-0比 口各并[2,3_b]D比 p井 _2-基）_ °比啶-2-基胺基]•六氫。比啶_ι_基卜丙腈係按照關於（3 {(s)-3_[3_ (5H-。比咯并[2,3钟比畊-2-基）-吼啶_2_基胺基]_六氫啦啶小基}_ 環氧丙烷-3-基）-乙腈之實例中所述之一般合成程序，得自 ((3S，5S)-5-甲基-六氫。比啶_3_基）_[3_(5h_。比咯并[2,3_b]D比畊-2_基）_ 比疋-2-基]-胺與(E)-4,4,4-二氟丁 _2_稀冑。將粗製反應混合物裝 填至製備型TLC上’使其以5〇:5〇 Et〇Ac/己烧溶離，而得4·6 毫克（9/〇)所要之產物，為黃色固體。MS疏㈣：4丨6 (μ+η)。 150191 •206· 201120041 實例75
於-i〇c下，將氣化氰基甲烷磺醯（01MTHF，24毫克，〇211 毫莫耳）逐滴添加至胺（65毫克，0.211毫莫耳）與2,2,6,6-四曱 基六氫吼啶(215微升，1.26毫莫耳）在THF (0 1〇毫升）、DCM (5 〇 毫升）及NMP (5滴）中之懸浮液内。使反應物慢慢溫熱至環 境溫度，歷經2小時期間。添加另外之2,2,6,6_四曱基六氫吡 啶（72微升，0.42毫莫耳）。將反應物於環境溫度下授拌15 小時。將粗製反應混合物以醋酸乙酯（1〇毫升）稀釋，並以 水(2 X 2毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中濃縮。將粗製物質裝填至製備型TLC上，使其以2〇:1〇 EtO Ac/己院溶離’而得3毫克（4%)所要之產物，為黃色固體。 MS m/z (ES) : 412 (M+H)。 〇 實例76 150191 -207- 201120041
((S)-l-甲烧確酿基-六氣吼咬-3-基）-[5-(5H-nb洛并[2,3七]吼呼-2-基)-嘧啶-4-基】-胺 一般程序係根據上文圖式之程序 步驟1 將5-演基-4-氯基-2-(曱硫基）σ密。定（4.8克’ 20毫莫耳）、（；§)_3_ 胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（4.8克，240毫莫耳）及二異丙 基乙胺（6.2克，480毫莫耳）在二氯乙烷（120毫升）中之溶液於 室溫下攪拌14小時，然後在7CTC下16小時。添加另一當量 之⑸-3-胺基六氫吡啶-i_羧酸第三-丁酯與二異丙基乙胺兩 者’並於80°C下持續加熱6小時。使反應物冷卻，以氯化銨 水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發’而得油狀物，使 其藉急驟式層析純化（0-50%醋酸乙酯/二氯曱烷），而得（S)-3- 150191 -208· 201120041 胺基六氫吡啶小羧酸第三_丁酯，為油狀物。將此油狀物以 已冷卻至5t之二氣甲烷（1〇〇毫升）稀釋，且以三氟醋酸（4〇 毫升）處理。在室溫下攪拌5小時後，蒸發所有溶劑。使殘 留物/合於一氣甲烷（15〇毫升）中，並以冷稀氫氧化鈉水溶液 洗滌。使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，而得油狀物， 其係於醚/己烷中靜置時固化，而得（5-溴基-2-甲硫基-鳴啶_4_ 基）-(S)_六氫吡啶-3-基-胺。MS (ES+) : 304 〇 辣 使（5-溴基-2-甲硫基-嘧啶斗基）_(s)·六氫吡啶_3_基-胺（2 9克， 9.6毫莫耳）與二異丙基乙胺（3·7克，28毫莫耳）在二氯曱烷 (50毫升）中之溶液冷卻至5〇c，並以氣化甲烷磺醯丨克， 10.5毫莫耳）在二氯甲烷（2〇毫升）中之溶液處理。將其在室 溫下攪拌14小時，以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4),及蒸發， 而得（5-溴基-2-甲硫基-嘧啶斗基）_(⑸_丨_甲烷磺醯基-六氫吡啶 -3-基）-胺，為白色固體。MS (ES+) : 382 (26〇2_33)。 〇 步驟3 將2-溴基-5-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基）_5Η_π比咯并 [2,3-冲比啡（200毫克，0.61毫莫耳）與u山2,2,2_六甲基二錫烷 (220毫克’ 0.67毫莫耳）之經脫氣甲苯溶液以肆三苯膦鈀⑼ (35毫克，0.03毫莫耳）處理，並加熱至95_1〇(rc，歷經2小時。 當LCMS顯示轉化成錫產物5-(2-三甲基石夕烧基_乙氧基甲 基）-2-三甲基錫烧基-5Η-°比嘻并[2,3-b]°比畊（MS (ES+) : 412)時， 將反應物以（5-溴基-2-甲硫基-喷啶冰基）-((s)-l-甲烷項醯基_六 氫吼啶-3-基）-胺（80毫克，0.21毫莫耳）與另外之肆三苯膦鈀 150191 -209- 201120041 ⑼（35毫克，〇_〇3毫莫耳）處理，並加熱至1〇(Γ(：，歷經^小 時。使反應物冷部，經過矽藻土過濾，蒸發，及藉急驟式 層析純化（60%醋酸乙酯/己烷+ 2%三乙胺），而得6〇毫克 ((S)_1-甲烷磺醯基-六氫吼啶各基）_{2_甲硫基_5_[5_(2_三甲基矽 烷基-乙氧基曱基）-5H-n比咯并[2,3七]吼畊_2_基]_嘧啶_4·基卜 胺。MS (ES+) : 550。 步驟4 使（(S)-l-甲烧績醯基-六氫。比咬_3_基）_《2_曱硫基-5_[5·(2_三甲 基矽烷基-乙氧基甲基）-5Η-吼咯并[2,3-b]吼畊-2-基]-嘧啶斗 基}-胺（400毫克，0.728毫莫耳）溶於二氧陸圜（1〇毫升）' 乙醇 (2毫升）及水（2毫升）中，並以2克阮尼錄（2〇〇〇)處理。使其回 流16小時。將反應物過濾，蒸發，及藉矽膠層析純化（5%曱 醇/二氯曱烷），而得（(S)-l-曱烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）_丨5_[5_ (2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_5H_吡咯并[2,3_b]〇比畊_2_基]權 啶-4-基}-胺（〜80 毫克）。MS (ES+) : 504。 步驟5 在5°C下’使（(S)-l-甲烧績醯基-六氫D比啶_3_基）·〇(2_三曱 基矽烷基·乙氧基甲基）-5Η-°比咯并[2,3-b]。比畊-2-基]-嘧啶_4_ 基}-胺（40毫克）溶於50%三氟醋酸/二氣甲烷中，並在15。〇下 撲拌2小時。蒸發所有溶劑’且將殘留物以曱醇（5毫升）、 一乳曱烧（15¾升）及三乙胺（3毫升）之溶液處理。將其攪拌 4小時。蒸發溶劑，並以醋酸乙酯研製殘留物。過濾鹽，並 將溶液以水/鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃 縮。將殘留物以醚研製，而得20毫克（65%)固體（(S)-l-甲烷項 150191 -210- 201120041 酼基-六氫°比。定-3-基）-[5-(5H-°比洛并[2,3七]°比p井-2-基）-濟。定 基]-胺。MS (ES+) : 374。 實例77
〇 [(S)-l-(2-甲基-丙烧-1-確酿基）-六氩吼咬_3_基】_[5-(5H-"比洛并 【2,3-b】*lfc呼-2-基)-峨咬-4-基】-胺 步驟1 類似步驟2 ’使得自圖式1實例76步驟1之（5-溴基-2-甲硫 基-嘧啶斗基）-(S)-六氫吡啶-3-基-胺（1.0克，3,3毫莫耳）與二異 丙基乙胺（1.6毫升’ 6.6毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之溶 液冷卻至5°C，並以氣化2-甲基丙烷-1-磺醯(0.52克，3·3毫莫 耳）在二氯曱烷（2毫升）中之溶液處理。將其在室溫下授拌 16小時，以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，而得油狀 物。使其藉矽膠層析純化（50-80%醋酸乙酯/己烷），而得1.0 克（65%) (5-溴基-2-曱硫基-哺啶-4-基）-[(S)-l-(2-甲基-丙烧-1-石黃 醯基）-六氫吡啶-3-基]-胺。MS (ES+) : 424 步驟2 以得自上文之（5-溴基-2-曱硫基-嘧啶_4_基）-[(s)-l-(2-甲基-丙 院-1-續醯基）-六氫吡啶-3-基]-胺與實例76步驟3中所述之 5-(2-三曱基矽烷基_乙氧基曱基）·2_三曱基錫烷基_5H_吡咯并 P，3-b]吡畊開始，並使用本文中得自實例76所述步驟4·5之類 150191 -211 - 201120041 似合成私序’獲得[(S)-l-(2-甲基-丙院_ι_續醯基）_六氫。比。定_3-基比咯并[2,3-b]n比嗜-2-基）-嘧啶 _4_基]-胺。MS (ES+): 416。 實例78
N*4*-[(S)-l-(2-甲基-丙烷-1-項醢基）_六氫吡啶_3_基】·5_(5H_吡咯 并[2,3-b]«比畊-2-基)-嘧啶-2,4-二胺 步驟1 將上文實例77步驟2中製成之[(S)-l-(2-甲基-丙烷小磺醯 基）-六氫吼啶-3-基]-{2-甲硫基-5-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基 曱基）-5H-。比咯并[2,3-b]"比畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺（650毫克，1.1 毫莫耳）在四氫呋喃（5毫升）與甲醇（8毫升）中之溶液，在5 °C下，以已溶於水中之過氧單硫酸鉀溶液（4毫升）處理，並 在至溫下授;摔16小時。將反應混合物以水稀釋，並於二氣 曱烷中萃取（2x)。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及在真空中 〉辰知目。猎層析純化（碎膠，40克，5%曱醇/二氯曱院），其 係獲得{2-曱烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_5H_ 吼洛并[2,3-b]吼呼-2·基]-嘧啶-4-基}-[(S)-l-(2-甲基-丙烷小石黃醯 基）_六氫°比。定-3-基]-胺，為泡洙物，-450毫克。]vtS (ES+): 623。 步驟2 150191 -212- 201120041 於10毫升密封管中，將{2-曱烷磺醯基_5—[5_(2_三甲基矽烷 基-乙氧基甲基）-5H-"比咯并[2,3-b>比畊-2-基]-嘧啶_4-基}_[(S)_1_ (2-曱基-丙烷-1-續醯基）_六氫吡啶_3_基]_胺（38毫克，6〇 9微莫 耳）及氫氧化銨(450毫克，0.5毫升，12.8毫莫耳）與ι,4_二氧 陸園（2毫升）合併，而得淡黃色溶液，將反應混合物加熱至 90 C，並挽拌6小時。使其濃縮，且以水稀釋，以醋酸乙酯 (2x20毫升）萃取。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而 〇 仔N 4 -[(S)-l-(2-曱基-丙烧-1-績酿基）_六氫π比唆_3_基]_5_[5_(2_三 甲基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-n比咯并[2,3-b]"比畊_2-基]-喷唆 -2,4-二胺，為黃色泡沫狀固體。MS (ES+) : 561。 步驟3
使N*4*-[(S)-l-(2-曱基-丙燒-1-續醒基）-六氮°比。定_3_基]_5_[5_(2_ 三曱基矽烷基-乙氧基甲基）-5H-n比咯并[2,3七]。比畊-2-基;μ密咬 _2,4_一胺以類似貫例1步驟5之方式去除保護，而得n*4*-[(S)_ 1-(2-甲基-丙烧-1-續酿基）_六氮〇比σ定_3_基]-5-(5Η-π比洛并[2 3-b] 吡畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺。：\18出3+):431。 實例79
N*2*，N*2*-二甲基-N*4M(S)-l-(2-甲基-丙烷+磺醢基）-六氫吡 啶-3-基】-5-(5H-吡咯并[2,3-b]吡畊基)_嘧啶-2,4-二胺 150191 •213· 201120041 R05514181-000-001 自衍生自實例3步驟1之{2-甲烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷 基-乙氧基甲基）-5Η·»比咯并[2,3-b]吼畊-2-基]-嘧啶·4-基}-[(S)-l-(2-甲基-丙烧-1-續酿基）-六風ntb咬-3-基]-胺’類似上文實例， 使用二曱胺置換曱基砜，且去除保護步驟係類似實例76步 驟5，獲得N*2*，N*2*-二甲基-N*4*-[(S)-l-(2-甲基-丙烷-1-磺醯 基）-六氫。比啶-3-基]-5-(511-吼咯并[2,3七]。比畊-2-基）-嘧啶-2,4-二 胺。MS (ES+) : 459。
【2-甲烷續醯基-5-(5H-吡咯并[2,3-b]咕畊-2-基）-嘧咬-4-基]-[⑸-1-(2_甲基-丙烷-1-確醢基）-六氩吡啶_3_基]•胺 自得自實例3步驟1之{2-曱烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷基 -乙氧基甲基）-5H-°比鳴·并[2,3-b]11比畊-2-基]-嘧啶-4-基}-[(S)-l-(2-曱基-丙烧-1-確醯基）·六氫吡啶_3_基]-胺，且去除保護步驟係 類似實例76步驟5 ’獲得[2-甲烷磺醯基-5-(5H-°比咯并[2,3卻比 p井-2-基）-嘧啶_4_基η⑻小(2_曱基_丙烷小磺醯基）_六氫吡啶_3_ 基]-胺。MS (ES+) : 494。 實例81 150191 •214- 201120041
[(S)-l-(2-甲基-丙烷_ι_磺醢基)_六氩吡啶_3基】【2·甲硫基_5_(5礼 吼咯并[2,3-b】吡畊-2-基)-嘧啶-4-基]-胺 〇 使得自實例2步驟2之[(S)-l-(2-曱基-丙烧_ι_橫醯基）_六氫。比 啶-3-基]-{2-甲硫基-5-[5-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_犯_吡 0各并[2,3-b]。比啡-2-基]密咬-4-基}-胺（650毫克，1.1毫莫耳）以類 似實例76步驟5之步驟去除保護，而得[(s)_i_(2_甲基-丙院_；[_ 磺醯基）-六氫吼啶-3-基]-[2-曱硫基·5-(5Η-"比咯并[2,3-b]。比畊-2-基）-嘧啶-4-基]-胺。MS (ES+) : 462。 實例82
【(S)-l-(2-甲基-丙烷小確醯基）-六氫吡啶-3-基H2-嗎福啉-4-基 -S-(5H-吡咯并[2>b]吡畊-2-基)-嘧啶-4-基]-胺 在得自實例3步驟1之{2-甲烷磺醯基-5-[5-(2-三曱基矽烷基 -乙氧基甲基）-5H-吼咯并[2,3-b]吼畊-2-基]-嘧啶-4-基}_[(S)-l-(2- 150191 -215- 201120041 曱基-丙烷-1-磺醯基）·六氫吡啶_3_基]-胺之二氧陸圜溶液 中’類似上文實例，使用嗎福啉置換曱基砜，且去除保護 步驟係類似實例76步驟5，獲得[(S)-l-(2-甲基-丙烷項醯基）· 六氫°比咬-3-基]-[2-嗎福琳-4-基-5-(5H-at略并[2,3-b]e比畊-2-基） 嘧啶-4-基]-胺。MS (ES+) : 501。 實例83
((SH-甲烧磺酿基-六氩吡啶_3_基）·[2_甲硫基·5_(5H_吡洛并 [2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶_4_基】-胺 使實例76步驟3之產物（(S)-l-甲烷磺醯基-六氳吼啶各基）_ {2-甲硫基-5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_5Η·η比咯并[2,3b] 。比吨-2-基]-嘧啶斗基}_胺以類似實例76步驟5之方式去除保❹ 護’而得（(S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）_[2_曱硫基_5_(5η· °比0各并[2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶-4-基]-胺。廳（ES+) : 420。 實例84 150191 • 216· 201120041
NMM(S)-1·甲烧確酿基-六氫吡啶基）_Nn*，N*2*·:甲基j (5H_吡咯并[2,3_b】吡畊-2·基)-嘧啶_2,4_二胺 〇 步驟1 使衍生自實例76步驟3之（(SH_曱烷磺醯基_六氫吡。定_3· 基）-{2-曱硫基-5-[5-(2-三甲基石夕燒基_乙氧基甲基）_5H吡咯并 [2,3-b]°比p井-2-基]密唆-4-基}-胺（180毫克，〇 33毫莫耳）在二氯 甲烧（25毫升）中之溶液冷卻至10°C，並在室溫下以間_氯過 笨甲酸（113毫克’ 0.66毫莫耳）處理1小時。將反應混合物以 硫代硫酸鈉水溶液洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質 藉急驟式層析純化（0-40%醋酸乙酯/二氣曱烷），而得（(s)小 甲院續醯基-六氮°比σ定-3-基）-{2-甲烧續醯基_5-[5-(2·三甲基石夕 烷基-乙氧基曱基）-5Η-°比咯并[2,3-b]»比畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺，為黃色固體（19〇毫克，84%) ’ MS (ES+) : 581。將其取至 下一步驟。 步驟2 類似上文實例，使用二曱胺置換得自上文之甲基砜，且 去除保護步驟係類似實例76步驟5 ’獲得N*4*-^)·1·甲烷磺 醯基-六氫吡啶各基）-N*2*，N*2*-二曱基-5-(5H-吼咯并[2,3七]。比 150191 -217- 201120041 畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺。MS(ES+): 417。 實例85
N*4*-((S)-1-甲烷磺醯基六氫吡啶-3-基）-5-(5H-吡咯并[2,3_bj吡 p井-2-基)-啦咬-2,4-二胺 將得自實例84步驟1之（(S)-l-曱烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）_ {2-甲烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-n比咯并 P，3-b]吡畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺在二氧陸圜中之氫氧化銨内 之懸浮液於90°C下加熱6小時。使反應物濃縮，並以水稀 釋，及以EtOAc (2x20毫升）萃取。使有機層以MgS04脫水乾 燥，並在真空中濃縮，而得黃色泡沫狀固體。MS (ES+): 561。 去除保護步驟係類似實例76步驟5，獲得n*4*-((S)-1-曱烷續 酿基-六氣°比咬-3-基）-5-(5Η-βΛ p各弁[2,3七]°比_ _2_基）-°密咬_2,4_ 二胺。MS (ES+) : 389。
150191 -218- 201120041
2-[2-二甲胺基-4-((S)-l-甲烷磺醢基-六氩吡啶-3-基胺基）-嘧咬 -5-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-7-甲腈 步驟1 將衍生自實例84步驟1之（(S)-l-曱烷磺醯基-六氫吡啶_3_ 基）-{2-曱烷磺醯基-5-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-D比 咯并[2,3七]吼畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺（70毫克，0.12毫莫耳）在丙 酮（0.5毫升）中之溶液以N-碘基琥珀醯亞胺（41毫克，0.18毫 莫耳）處理’並於20°C下攪拌16小時。使粗製反應混合物在 真空中濃縮，並藉矽膠層析純化（0%至40%醋酸乙酯/二氣 甲烧），而得67毫克（79%) {5-[7-蛾基-5-(2-三曱基石夕烧基-乙氧 基曱基）-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基]-2-曱烷磺醯基-嘧咬·4_ 基甲烷磺醯基-六氫吡啶-3-基)-胺。MS (ES+) : 708。 步驟2 將{5-[7-碘基-5-(2·三甲基矽烷基·乙氧基甲基）_5H_吡咯并 [2,3-b]吡_ -2-基]-2-甲烧續酿基-嘧咬-4_基卜(⑻小甲燒項醯基_ 六氫吼啶-3-基）-胺（65毫克，0.091毫莫耳）和二氰基鋅（u毫 克’ 0.092毫莫耳）之溶液與二甲基甲醯胺（〇·5毫升）（1%水） 合併’並使溶液充分脫氣。於其中添加^广雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵(dppf) (1.0毫克，184微莫耳）與參（二苯亞甲基 150191 •219- 201120041 丙酮）二鈀⑼（Pd2(dba)3) (4·2毫克，4.6微莫耳），且將混合物 加熱至120°C ’歷經1.5小時。使其冷卻，以鹽水與水稀釋， 以醋酸乙酯萃取’脫水乾燥，及藉急驟式層析純化（矽膠， 0%至50%醋酸乙酯/二氯甲烷），而得2-[2-曱烷磺醯基斗(⑸小 曱烷磺醯基-六氫吡啶-3-基胺基）-嘧啶-5-基]-5-(2-三甲基石夕烧 基-乙氧基曱基）-5如比咯并[2,3七]吼畊-7-甲腈（35毫克，63%)。 MS : (ES+) : 607。 步驟3 在衍生自上文步驟2之2-[2-曱烷磺醯基-4-((S)-l-曱烧續酿 基-六氫吼啶-3-基胺基）-嘧啶基]-5-(2-三曱基矽烷基_乙氧基 甲基）-5H-"比咯并[2,3七]°比畊-7-曱腈之二氧陸囷溶液中，類似 上文實例，使用二甲胺置換曱基砜’且去除保護步驟係類 似圖式1步驟5，獲得2-[2-二甲胺基-4-((S)-l-甲烷磺酿基_六氣 吡啶-3-基胺基）-嘧啶-5-基]-5Η-»比咯并[2,3七]°比畊-7-曱腈。Ms . (ES+) : 442。
【(S)-l-(3,3-二甲基丁烧-1-項雄基）-六氫《it咬-3-基】-[2-甲硫基 -5-(5H-吡咯并[2,3-叫吡畊-2-基)-嘧啶-4-基1-胺 150191 -220- 201120041 自實例76步驟2之（5-溴基-2-甲硫基-喊啶-4-基）-((S)-l-甲烷 續酿基-六氫吡啶_3·基）_胺，使用氣化3,3_二甲基小丁烷磺醯 (根據身·譏允學廣办〈795从27妨5-7製成），獲得（5-溴基-2-曱硫 基-鳴咬-4-基）-[(s)-l-(3,3·二曱基-丁烧-1-續醯基）-六氫D比啶_3_ 基]-胺’且接著按實例76之步驟3-5 ’獲得[(S)-l-(3,3-二甲基丁 烧-1-石黃醯基）-六氫吡啶-3-基]-[2-甲硫基-5-(5H-吡咯并[2,3-b]吡 畊-2-基）_ 嘧啶-4-基]-胺。MS (ES+) : 490。 〇 實例88
((s)-l-甲烷磺醢基_六氫吡啶-3-基H2-甲氧基·5-(5Η-吡略并 [2,3-b】吡畊-2-基)-嘧啶-4-基】-胺 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-曱烷磺醯基-六氫吡唆_3_ 基）-{2-甲烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_511_吡 嘻并[2,3-b]a比**井-2-基]-峨°定-4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用甲醇鈉/四氫呋喃置換甲基;E風，且去除保護 步驟係類似步驟5，獲得（(S)-l-甲烷磺醯基-六氫n比啶；基)_[2_
曱氧基-5-(5H-0lt n各并[2,3七]0比_ -2-基）-喷咬_4_基]-胺。MS (ES+) : 404 〇 實例89 150191 -221 · 201120041
[2-氯基-5-(5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶-4-基]-((S)-l·甲烷磺 斑基-六氩0Λ咬-3-基)-胺 步驟1 使5-溴基-2,4-二氣-喊啶(4克’ 17.6毫莫耳）、（S)-3-胺基六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯（3.6克，17.6毫莫耳）及二異丙基乙胺 (3.1毫升，18毫莫耳）在二氣乙烷(200毫升）中之溶液溫熱至 40-50°C，歷經16小時。使反應物冷卻，並以水洗滌，脫水 乾燥（MgS04 )，及過濾。使此油狀物藉石夕膠層析純化（10-25% 醋酸乙S旨/己烧）’而得（S)-3-(5-溴基-2-氯-η密β定-4-基胺基）_六氳 吡啶-1-羧酸第三-丁酯，為油狀物，將其取至下一步驟。將 此油狀物以已冷卻至5°C之二氯曱烷（100毫升）稀釋，並以三 氟醋酸(40毫升）處理。在室溫下攪拌5小時後，蒸發所有溶 劑。使殘留物溶於氣仿（150毫升）中，且以冷稀碳酸鈉水溶 液洗滌。使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發，而得油狀 物，其係在醚/己烷中靜置時固化，獲得3.5克（68%)(5_溴基_2_ 氯·嘲咬_4_基）-(S)-六氫η比咬-3-基-胺’為固體。iH (3〇〇 MHz)，dmso-d) (5 PPm 8.23 (s，1H)，7‘17 (s，1H), 3.99 (m，1H)。 步驟2 使(5_>臭基_2ϋ啶_4_基)-(8)-六氫吡啶_3_基_胺（3 5克，12 2 毫莫耳）與二異丙基胺（6克，46毫莫耳）在二氣甲烷中之 150191 -222- 201120041 液冷卻至5°C，並以氣化甲烷磺醯(21克，18毫莫耳）處理。 於20C下攪拌2小時後，使反應物濃縮，藉矽膠層析純化， 而得3.1克（43% ’得自步驟1} (5_溴基-2_氣』密啶冰基）_(⑶_3_甲 烷磺醯基-環己基）_胺。 步驟3 使仔自上文之(5_漠基_2_氣咬_4_基）_((s)_3-甲烧續酿基_環 己基)-胺與實例76步驟3中所製成之錫試劑偶合，接著為實 〇 例76中之步驟4_5，而得[2-氣基-5·(5Η_吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）_ 密定4基]_((s)-i_甲燒石黃醯基-六氫。比咬基）_胺。ms (ES+): 408。 實例90
〇 ((S)-1-甲烷磺醢基-六氩吡啶-3-基）-[2-(4-甲基六氫吡畊-基)·5·(5Η-吡咯并[2,3-b】啦畊-2-基)鳴啶-4-基】胺 在衍生自實例84步驟1之（(s)_l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_ 基）-{2-曱烷磺醯基_5_[5·(2_三曱基矽烷基_乙氧基甲基）_5H吡 咯并[2,3-b]吡畊-2-基]-嘧啶-4·基卜胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用N-甲基六氫吡畊置換曱基砜，且去除保護 步驟係類似實例76步驟5，獲得（(S)_i_甲烷磺醢基-六氫吡啶 -3-基）-[2-(4-曱基-六氫β比畊小基比咯并[2,3钟比畊_2_基 嘧啶-4-基]-胺 * MS (ES+) : 472。 150191 -223- 201120041 實例91
4_((S)_1甲烷磺醯基-六氩吡啶-3-基胺基)-5_(5H-吡咯并[2,3-b]吡 畊-2-基)-嘧啶_2_醇 將得自實例84步驟1之（(S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶-3_基）_ [2-甲氧基-5-(5H-n比咯并[2,3-b]°比畊-2-基）-嘧啶-4-基]-胺（18毫 克’ 0.044毫莫耳）在水/二氧陸圜中之溶液加熱至1〇5〇c，歷 經16小時。蒸發溶劑’並使產物藉超臨界層析（SFC)純化， 而得4-((S)-l-甲烧績醯基-六氫吡啶_3_基胺基）_5-(5H-吡咯并 [2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶-2-醇。MS (ES+) : 390。 實例92
[2·乙氧基-5-(5Η_"Λ略并[2,3-b】*tb呼-2-基)-鳴咬-4-基]-((S)-l-甲燒 磺醢基-六氫吡啶-3-基)-胺 在衍生自實例84步驟1之仰)·；!-甲烷磺醯基六氫吡啶_3_ 基）-{2-甲烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）·5Η-»比 咯并[2,3-b]吡畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺之四氫呋喃溶液中，類似 上文實例，使用乙醇鈉/四氫呋喃置換甲基颯，且去除保護 150191 -224- 201120041 步驟係類似實例76步驟5，獲得[2_乙氧基_5_(5Η_η比咯并[2,3_b] 吡畊-2-基）·嘧啶-4-基H(S)-1·甲烷磺醯基_六氫吡啶；基）胺。 MS(ES+) : 418。 實例93
2-[4-((S)-l-甲烷確醢基-六氩吡咬-3-基胺基略并丨2>3_bj 吼畊-2-基)-嘧啶-2-基胺基】-乙醇 在竹生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烧續酿基-六氮u比咬_3_ 基）-{2-甲烷磺醯基_5-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）_5H-吡 略弁[2,3七]°比B井-2-基]-鳴。定-4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用乙醇胺置換甲基砜，且去除保護步驟係類 似實例76步驟5，獲得2-[4-((S)-l-曱烷磺醯基•六氫吡啶-3-基胺 〇 基）-5-(5H-吡咯并[2,3七]吡畊-2-基）-嘧啶-2-基胺基]-乙醇。MS (ES+) : 433。 實例94
N*4*-((S)-1-甲烷磺醢基-六氫吡啶-3-基）-N*2*_(2-甲氧基-乙 150191 -225· 201120041 基)-5-(5H-吡咯并[2,3-b】吡畊-2-基)-嘧啶_2,4-二胺 在衍生自實例84步驟1之（(S)_l-曱烷磺醯基-六氫吡。定_3 基）-{2-曱烧確醯基-5-[5-(2-三甲基石夕院基-乙氧基甲基）比 11 各并[2,3-ϊ)]βΛ _ -2-基]-喷咬-4-基}-胺之二氧陸園溶液中，類似 上文實例，使用2-甲氧基-乙胺置換甲基砜，且去除保護步 驟係類似步驟5 ’獲得N*4*-((S)-1-甲烷磺醯基-六氫吡咬_3 基）-N*2*-(2-曱氧基-乙基）-5-(5H-"比咯并[2,3七]。比呼-2-基）-。密。定 -2,4-二胺。MS (ES+) : 447。 實例95
(⑻小甲烷磺醢基-六氩吡啶_3_基）_[2_嗎福啉_4基_5(5H吡咯 并[2,3-b】e比喷-2-基)_峨咬-4-基】胺 在衍生自實例84步驟1之（⑻丄甲烷磺醯基_六氫吡啶_3_ 基）-{2-曱烷磺醯基_5·[5_(2·三曱基矽烷基_乙氧基甲基）_5H吡 咯并[2,3_b]吡畊_2_基]_喷啶冬基胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文貫例，使用嗎福琳置換甲基礙，且去除保護步驟係類 似實例76步驟5，獲得（⑸小甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）_[2_ 嗎福琳_4_基_5_(5H_吼咯并[2,3仲比畊_2_基）_嘴啶斗基]-胺。· (ES+) : 459。 實例96 150191 •226- 201120041
3-{(S)-3-[2-甲硫基-5-(5H-吡咯并[2,3-b】吡畊-2-基）_嘧啶_4_基胺 基】-六氫°tb咬-l-基}-3-萌基-丙赌 將（5-演基-2-甲硫基-續啶_4_基）-(S)-六氫吡啶_3_基·胺（得自 © 上文實例76步驟1)(300毫克，0.99毫莫耳）、二氮雙環并十一 烷（530毫克，3.5毫莫耳）及2-氰基醋酸乙酯之四氫呋喃溶液 (6笔升）於至溫下授拌2〇小時。將反應物以水稀釋，並以醋 酸乙酯萃取（2χ)。使有機物質脫水乾燥，並蒸發，而得 3-[(S)-3-(5-溴基-2-甲硫基·嘧啶斗基胺基）_六氫吡啶小基]_3_酮 基-丙腈’為油狀物。MS (ES+) : 371。 以類似實例76步驟3之方式，使得自上文之3_[(3)_3_(5_溴基 -2-甲硫基_嘧啶斗基胺基）_六氫吡啶小基]各酮基·丙腈毫 克，609微莫耳）與製自2-溴基-5-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基） 甲基）-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊（2〇〇毫克’ 〇·61毫莫耳）及肆三苯 膦鈀⑼(35毫克’ 〇.〇3毫莫耳）之5_(2_三甲基矽烷基-乙氧基甲 基）-2·三甲基錫烷基_5Η_吡咯并[2,3_b]吡畊交又偶合，而得 3-((S>3-{2-甲硫基_5_[5_(2_三甲基矽烷基_乙氧基曱基）_5H_〇比咯 并[2,3帅比基]，啶·4_基胺基卜六氫吼咬小基）各晒基丙 腈(~40 毫克）。MS (ES+) : 539。 去除保濩步驟係類似實例76步驟5，獲得3_{(s)_3_[2·甲硫基 150191 •227- 201120041 -5-(5Η-β比嘻并[2,3-b]〇比畊-2-基）-嘧啶-4-基胺基]-六氫吼啶-1-基}-3-_ 基-丙腈。MS (ES+) : 409。 實例97
l-[4-((S)-l-甲垸項醯基-六氫吡啶基胺基）-5-(5H_吡咯并[2,3-b] 吼畊-2-基)-嘧啶-2·基胺基]-2-甲基-丙-2-醇 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_ 基）-{2-甲烧磺醯基-5-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基ΜΗ-吡 咯并[2,3-b]°比畊-2-基]-嘧啶_4_基卜胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例’使用1-胺基-2-甲基丙-2-醇置換甲基颯，且去除保 護步驟係類似實例76步驟5 ’獲得l-[4-((S)-l -甲烷磺醢基-六 氳吼啶-3-基胺基）-5-(5H-吼咯并[2,3-b]"比畊-2-基）-嘧啶-2-基胺 基]-2-甲基-丙-2-醇。MS (ES+): 461。 實例98
〇 [2-(1，1-二酮基-1 λ*6*-硫代嗎福啉冰基）_5_(5H_吡咯并[2 3_b】吡畊 150191 •228 - 201120041 -2-基)-喊淀-4-基]-((S)_l-甲烧確酿基-六氮0Λ咬-3-基)·胺 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-曱烷磺醯基-六氫吡啶-3-基）-{2-甲烧續酿基-5-[5-(2-二曱基碎烧基-乙氧基曱基）-5Η-β比 咯并[2,3-b]吼畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用硫代嗎福啉1,1-二氧化物置換曱基砜，且去 除保護步驟係類似實例76步驟5，獲得[2-(1，1-二酮基-ΐλ*6*-硫代嗎福啉-4-基）-5·(5Η-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶-4-基]-((S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶·3-基）-胺。MS (ES+) : 507。 實例99
((s)-l-甲烷磺醢基-六氩吡啶-3-基）-[2-(4-甲氧基-六氫吡啶小 基)-5-(5H-吡咯并[2,3-b】吡畊-2-基)-嘧啶-4-基1-胺 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烷磺醢基·六氫吡啶_3· 基M2-甲烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_5H-吡 略并[2,3-b]吡畊-2-基]-喷啶斗基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用4-甲氧基-六氫吡啶置換甲基;ε風，且去除保 護步驟係類似實例76步驟5，獲得（⑻小甲烷磺醯基-六氫吡 唆-3-基）-[2-嗎福啉-4-基-5-(5H-n比咯并[2,3-b]°H2-基）-嘧咬_4-基]-胺。MS (ES+) : 487。 實例100 150191 •229· 201120041
N*2*-(2-胺基-己基）-N*4*-((S)_l-甲烷磺醯基·六氫吡啶-3-基）-5-(5H-吡咯并[2,3-b】《tb畊-2-基)-嘧啶-2,4-二胺 在衍生自實例84步驟1之（(s)-i-甲烷磺醯基-六氩吡啶_3_ 基）-{2-曱烷磺醢基-5-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）_511_吡 洛并[2,3-b]°比畊-2_基]-»密咬_4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文貫例，使用乙一胺置換曱基石風’且去除保護步驟係類 似實例76步驟5 ’獲得N*2*-(2-胺基-乙基）-N*4*-(⑸-1-甲燒確酿 基-六氫D比咬-3-基）-5-(5Η-°比略并[2,3-b]°比p井-2-基）-喷咬_2 4-二 胺。MS : (ES+) : 432。 實例101
2-{l-【4-((S)-l-甲烷磺醢基-六氩吡啶-3-基胺基）-5-(5H-吡略并 【2,3-b】吡畊-2-基）-嘧啶-2-基丨-六氩吡啶-4-基}-乙醯胺 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3. 150191 -230- 201120041 基M2-曱烷磺醯基_5·[5_(2_三曱基矽烷基_乙氧基甲基）_51^比 洛并[2,3-b>比畊_2_基]-喊啶-4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用2-六氫吡啶冰基-乙醯胺置換曱基砜，且去 除保護步驟係類似實例76步驟5，獲得2_{1_[4_(⑸小甲烷磺醯 基”、氫吡啶-3-基胺基）-5·(5Η-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-鳴啶·2-基]-六氫吡啶-4-基}•乙醯胺。MS: (ES+): 514。 實例102
HO (S)-2-[4-((S)-l-曱烷磺醢基-六氩吡啶_3_基胺基）_5_(5H吡咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶冬基胺基]-丁小酵 在衍生自實例84步驟1之（(s)-l-曱烷磺醯基-六氫咣啶_3_ 基M2-曱烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_511_吡 咯并[2,3-b]吼畊-2·基]嘧啶斗基}•胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用（S)-2-胺基丁 -1-醇置換曱基颯，且去除保護 步驟係類似實例76步驟5，獲得（S)-2-[4-((S)-l-曱烷磺醯基_六 氫D比啶-3-基胺基）_5-(5H-n比咯并[2,3-b]·1比畊-2-基）-嘧啶_2_基胺 基]丁-1-醇。MS : (ES+)461。 實例103 150191 -231- 201120041
(R)-2_[4-((S)-l-甲烷磺醢基·六氩吡啶各基胺基吡咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶-2-基胺基】-丁 _ι_醇 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_ 基）-{2-甲烷磺醯基-5-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）_5H_吡 咯并[2,3-b]。比畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例’使用（R)-2-胺基丁 -1-醇置換甲基砜，且去除保護 步驟係類似實例76步驟5，獲得（R)-2-[4-((S)-l-甲烷磺醯基-六 虱0比σ定-3-基胺基）-5-(5H-n比嘻并[2,3-b]D比_ -2-基）-»密咬-2-基胺 基]-丁-1-醇。MS : (ES+)461。 實例104
N*4*-((S)-1-甲烷磺醯基-六氩吡啶-3-基）-N*2*-(l-甲基-六氩吡 啶-4-基)-5-(5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶·2,4-二胺 在衍生自實例84步驟1之（(s)-i-曱烷磺醯基-六氩吡啶-3- 150191 -232- 201120041 基）-{2-曱炫·績酿基-5-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）_5沁吡 咯并[2,3七]吡畊-2-基]-嘧啶·4_基卜胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文貫例’使用1-甲基-六氫0比唆_4_胺置換曱基颯，且去除 保護步驟係類似實例76步驟5 ’獲得N*4*-((S)-1-甲烷磺醯基-六氫吼啶-3-基）-N*2*-(l甲基·六氫吡啶·4_基）·5-(5Η-吡咯并 [2,3-b]"比畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺。MS : (ES+) 486。 實例105
Ο [(S)-l-(3,3-二甲基-丁烷-1-確醯基)·六氫吡啶-3-基】_[2-(4-甲基·六 氩吡畊小基)_5-(5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶斗基胺
自以如實例3步驟1之類似方式所衍生之中間物（R =： 3,3-二甲基丁基，氣化3,3-二甲基-1-丁烷磺醯，根據才譏允學游 开(7乃从27 3幻-7製成），在二氧陸圜中，類似上文實例，使 用1-甲基六氫°比p井置換甲基硬’且去除保護步驟係類似實 例76步驟5，獲得[(S>l-(3,3-二甲基-丁烷-1·績醯基)-六氫β比啶 -3-基]-[2-(4-曱基-六氫0比11 井小基）-5-(5Η-αΛ ^各并[2,3七]°比_ -2-基）-嘧啶-4-基]-胺。MS : (ES+) : 542。 實例106 150191 -233- 201120041
【2_(4_二甲胺基-六氫吡啶-1-基)-5-(5H-吡咯并[2,3-b】吡呼-2-基）-’咬_1·基】-((S)-l-甲烷磺醯基六氩吡啶-3-基)-胺 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_ 基）-{2-甲烷磺醯基_5_[5_(2_三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_犯_〇比 洛并[2,3-b]吡畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用二甲基六氫吡啶-4-基胺置換甲基砜，且去 除保護步驟係類似實例76步驟5，獲得[2-(4-二甲胺基-六氫 °比。定-1-基）-5·(5Η-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶-4-基]-((S)-l-甲烷 磺醯基-六氫吡啶-3-基）-胺。MS : (ES+) : 500。 實例107 Η
150191 -234- 1 -((S)-l-甲烧項酸基-六氮咐(咬-3·基胺基)-5-(5Η-β比洛并[2,3-1>】吼 畊基)-嘧啶-2-甲腈 將衍生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_ 基M2-甲烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-吡 洛并[2,3-b]e比p井-2-基]-喷咬-4-基}-胺之溶液於l〇〇t：下以四-正- 201120041 丁基氰化銨在乙腈中處理4小時。使溶劑濃縮至乾涸，並藉 層析純化’而得經保護之中間物，使其類似實例76步驟5 去除保濩’而得4-((S)-l-甲烧項醯基-六氫。比咬_3_基胺基）_5_ (5H-。比咯并[2,3帅比畊-2-基）_嘧啶·2_甲腈。MS : ES+ : 399 實例108
Ο
Q
OH (S)-l-【4-((S)-l-甲烷磺醢基-六氫吡啶_3_基胺基）_5_(5H_吡略并 [2,3-b]»比畊-2-基)-鳴啶_2_基】-四氩啦咯_3-醇 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡嚏·3_ 基M2-曱烷磺醯基_5_[5-(2-三甲基矽烷基·乙氧基曱基）_5H_ntt B各并[2,3-b]吡畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺之二氧陸園溶液中，類似 〇 上文實例’使用⑸-四氫吡咯-3-醇置換曱基砜，且去除保護 步驟係類似實例76步驟5 ’獲得(R)-l-[4-((S)-l-甲烷磺醯基_六 氫°比°定_3·基胺基）-5-(5H-n比咯并[2,3-b]>^井-2-基）嘧啶_2-基]-四 氫吡咯-3-醇。MS : (ES+) : 459 實例109 150191 -235· 201120041
(R)-l-[4-((S)-l-甲烷磺醢基六氩吡啶_3_基胺基）_5-(5H-吡咯并 [2,3-b】°*畊-2·基)-嘧啶-2-基】-四氩吡咯-3-醇 在衍生自實例84步驟1之（(s)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_ 基）-{2-甲烧磺醯基-5-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）_5Η·0比 略并P，3-b]吼畊_2_基],啶冰基}_胺之二氧陸園溶液中，類似 上文實例，使用（R)-四氫吡咯醇置換曱基砜，且去除保護 步驟係類似實例76步驟5，獲得(R)_l-[4-((R)-l-甲烷磺醯基-六 氫°比啶-3-基胺基）-5-(5H-«比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-嘧啶-2-基]-四 氫吡咯-3-醇。MS : (ES+) : 459 實例110
1-[4-(⑸小甲烷磺醢基-六氫吡啶-3-基胺基)-5-(5H-吡洛并丨23_b] 吼哜_2_基)-嚷咬-2-基】-一氮四園-3-甲脖 在衍生自實例84步驟}之（(S)小甲烷磺醯基·六氫吡咬_3· 150191 -236- 201120041 基）-{2-甲烧績醯基-5-[5-(2-三甲基石夕烧基-乙氧基甲基）_5H-n比 咯并[2,3七]°比畊-2-基]-嘧啶冰基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例’使用一氮四圜-3-曱腈置換甲基砜，且去除保護 步驟係類似實例76步驟5，獲得l-[4-((S)-l-曱烷磺醯基-六氫 °比°定-3-基胺基）-5-(5H-°比11 各并[2,3七]°比p井-2-基）-哺咬_2_基]-一氮 四圜-3-甲腈。MS : (ES+) : 454 實例111
4-[4-(⑻-1-甲烷磺酿基-六氩咣啶_3_基胺基)_5_(5H•吡咯并【23_b] 吡畊-2-基)-嘧啶-2-基胺基]-環己烷曱腈 Q 在衍生自實例84步驟1之（(s)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶-3- 基）-{2-曱烷磺醯基-5-[5-(2-三曱基矽烷基·乙氧基曱基）-5H-°比 B各并[2,3七]吼畊-2-基]_嘧啶_4_基卜胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用4-胺基-環己烷甲腈置換甲基砜，且去除保 護步驟係類似實例76步驟5，獲得4-[4-((S)-l-曱烷磺醯基-六 氫°比啶-3-基胺基）-5-(5H-吡咯并[2,3-b；h比畊-2-基）_嘧啶-2-基胺 基]-環己烧曱腈。MS : (ES+) : 496。 實例112 150191 -237- 201120041
(⑶-1-甲烷磺醢基-六氫吡啶_3_基）-[2-(4吡啶·2-基-六氫吡啡小 基)-5-(5Η·吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基)嘧啶-4-基】-胺 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烧石黃隨基-六氫n比咬各 基）-{2-甲烧續醯基-5-[5-(2-三甲基石夕烧基-乙氧基曱基）比 略并[2,3-b]nit _ -2-基]-σ密π定-4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用1-吡啶-2·基-六氫吡畊置換甲基颯，且去除 保護步驟係類似實例76步驟5，獲得（⑸小甲烷磺醯基-六氫 11比啶-3-基）-[2-(4』比啶-2-基·六氫吼畊-1-基）-5-(5Η-。比咯并[2,3七] 吡啡 _2_基）-嘧啶-4-基]-胺。MS : (ES+) : 535 實例113
{l-[4-((S)-l-甲烷磺醢基·六氩吡啶-3-基胺基）-5-(5H-吡咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶-2-基】-六氫吡啶-4_基}醋酸 150191 •238 · 201120041 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烧確酿基-六氣π比咬_3_ 基）-{2-曱烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_511_吼 σ各并[2,3-b]nitρ井-2-基]密唆-4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用六氫吡啶-4-基-醋酸置換曱基砜，且去除保 護步驟係類似實例76步驟5，獲得{l-[4-((S)-l-曱烷磺醯基-六 Dtb °定-3-基胺基）-5-(5H-atb 哈并[2,3-b]n比 p井-2-基）-鳴 η定 _2·基]-六 氫吡啶-4-基}-醋酸。MS : (ES+) : 515 實例114
N*4*-((S)-1-甲烷磺醯基-六氩吡啶·3·基吡咬_4_基_5_(5Η· 咣咯并[2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶-2,4-二胺 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-曱烷磺醯基_六氣吼咬_3 基M2·甲烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_511_吼 咯并[2,3-b]吡畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例’ 0吼咬-4-基胺置換甲基硬，且去除保護步驟 係類似實例76步驟5，獲得N*4*_((S)-1-曱烷磺醯基_六氫吡啶 -3-基）-N*2*-吼啶-4-基-5-(5Η-吡咯并[2,3-b]吡畊念基）_哺啶_2，冬二 胺。MS (ES+) : 466。 ’ 150191 239- 201120041 實例115
N*2*-(2-二甲胺基-乙基）-N*4*-((S)-1-甲烷磺醢基·六氫吡啶各 基)-5-(5H-吼咯并[2,3-b]吼畊-2-基)-嘧啶-2,4-二胺 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶-3-基）-{2-曱烷磺醯基-5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）_5H-吡 咯并[2,3-b]吡畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用N*1*，N*1*-二曱基-乙烷-1,2-二胺置換甲基 颯’且去除保護步驟係類似實例76步驟5，獲得N*2*-(2-二甲 胺基-乙基）-N*4*-((S)-l-曱烷磺醯基-六氫吡啶-3-基）-5-(5H-吡咯 并[2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺。MS (ES+) : 460。 實例116
【2_(4_乙基-六氫吡畊-1-基）-5-(5H-吡咯并[2,3-b】吡畊-2-基）-嘧啶 -4·基〗-((SH-甲烷磺醯基_六氩吡啶_3_基)_胺 150191 201120041 在衍生自實例84步驟1之（(S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡咬_3_ 基）-{2-曱烷磺醯基-5-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）_5H_n比 咯并[2,3-b]吡畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺之二氧陸圜溶液中，類似 上文實例，使用1-乙基-六氮吡畊置換曱基砜，且去除保護 步驟係類似實例76步驟5，獲得[2-(4-乙基-六氫吡呼小基)_5_ (5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶-4-基]-((S)-l-甲烷磺醢基-六氫 吡啶-3-基）-胺。MS (ES+) : 486。 實例117
9 /N、 [2-((R)-3-二甲胺基-四氫吡咯_ι·基）·5-(5Η-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶·4·基Η⑸-1-甲烷磺醯基六氫吡啶.3_基）-胺 Ο 衍生自實例84步驟1之（(s)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶-3- 基Η2-甲烷磺醯基_5-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）-5Η-吡 11 各并[2,3-b]»比畊-2-基]-嘧啶-4-基卜胺之溶液，類似上文實例， 使用二曱基-(R)-四氮吡咯-3-基-胺置換甲基砜，且去除保護 步驟係類似實例76步驟5，獲得[2-((R)各二甲胺基-四氫吡咯 -1-基）-5-(5H-°比咯并[2,3-b]"比畊-2-基）-嘧啶-4-基]-((S)-l-甲烷磺醯 基-六氫吡啶-3-基）-胺。MS(ES+): 486。 150191 •241- 201120041 實例118
[2-(4·甲基-六氫吡畊·ΐ·基）·5-(5Η·吡咯并[2,3_b]吡畊_2_基）_嘧咬 •4_基]_[⑻-1-(2-甲基-丙烧-1·績醯基)-六氩》比唆.3-基]-胺 自實例3步驟1之二氧陸圜溶液(R =異丁基），類似上文實 例’使用1-曱基-六氳吡畊置換曱基砜，且去除保護步驟係 類似實例76步驟5，獲得[2-(4-甲基-六氫吼畊小基）_5_(5H-°比11 各 并[2,3七]°比p井-2-基）-°密°定-4-基Η⑸-1-(2-甲基-丙烧-i_確醯基）-六 氫吡啶-3-基]-胺。MS (ES+) : 514。 150191 242· 201120041
圖式3
[(3S，5S)-5-曱基-1·(2-甲基丙烧·1_確酿基）·六氮°比咬-3-基]-[2-(4· 曱基_六風吼ρ井·1·基)-5-(511-11比洛并[2,3-b]11比喷-2-基）-嘴咬·4·基]胺 步驟1 150191 • 243· 201120041 將5-溴基-4-氯基-2-(甲硫基）嘴啶（1·〇克，4.2毫莫耳）' (3S 5S)_ 3-胺基-5-甲基六氫吡啶-1-羧酸苄酯（2.7克，8.35毫莫耳）及三 乙胺（1.3克’ 12.5毫莫耳）在二氧陸園（50毫升）中之溶液擾掉 16小時。濃縮反應物’並使殘留物溶於二氯甲烧（5〇毫升） 中’及以水洗滌。使有機層脫水乾燥，並濃縮，及在石夕膠 管柱上純化’使用10-20%醋酸乙酯/二氣甲烷作為溶劑，而 得（3S，5S)-3-(5-溴基-2-曱硫基-啦啶-4-基胺基）_5_甲基_六氫。比σ定 -1-羧酸苄基酯，為黏稠油。MS (ES+) : 452。 步驟2 將2-溴基-5-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_5H_D比咯并 [2,3七]。比畊（1.0克’ 3.0毫莫耳）、U丄2,2,2-六甲基二錫烷（1〇 克，3.1毫莫耳）及肆（三苯膦）把⑼（176毫克，〇15毫莫耳）之 經脫氣曱苯（15毫升）溶液以如實例76步驟3之類似方式處 理。於其中添加（3S，5S)-3-(5-溴基-2-(甲硫基）痛咬_4_基胺基）_5_ 曱基六氫0比咬-1-缓酸苄酯（1.37克，3.0毫莫耳）與另外176毫 克把觸媒’並按照實例76步驟3。（3S，5S)-3-曱基-5-{2-曱硫基 -5-[5-(2-二甲基矽烧基-乙氧基曱基）_5H〇比咯并阳阶比畊_2_ 基]H4-基胺基}-六氫。比啶_ι_羧酸苄基酯（66〇毫克，35%) 可被單離成油狀物，且取至下一步驟（〇227_ΐ6〇)。 步驟3 於20毫升梨子形燒瓶中’將（3$，5S)_3_甲基_5-{2-甲硫基-5-〇 (2-二甲基矽烷基-乙氧基甲基）-5H-°比咯并p,3-b]"比畊-2-基]-嘧 °定-4-基胺基}-六氫π比咬_ι·緩酸苄基酯（2〇〇毫克，微莫耳） 與二氯曱烷（10毫升）合併，並冷卻至01 ^添加間_氣過苯曱 150191 -244- 201120041 酸（111毫克，645微莫耳），且將反應混合物在〇°C下授拌3〇 分鐘，並於20°C下40分鐘》將反應物以二氣甲烷（2〇毫升） 稀釋，並以硫代硫酸鈉（飽和）洗滌，脫水乾燥，及藉急驟 式層析純化（0-40%醋酸乙酯/二氯甲烷），而得（3s，5s)_3_{2_t 院磺酿基·5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-511-吼洛并[2,3_b] °比ρ井-2-基]密唆-4-基胺基}-5·甲基-六氫°比°定-1-缓酸节基醋， 為黃色固體（120 毫克，57%)。MS (ES+) : 652。 〇 #驟4 在衍生自實例40步驟3之中間物之二氧陸園溶液中，類 似上文實例，使用N-甲基六氫吡啶置換曱基砜，而得（3S，5S)_ 3-甲基-5-{2-(4-曱基-六氫吼畊-1-基）·5-[5·(2-三甲基碎烧基乙 氧基甲基）-5Η-°比咯并[2,3-b]°比啡-2-基]-嘧啶-4-基胺基卜六氫^比 啶-1-羧酸苄基酯。MS (ES+) : 672。 步驟5 將得自上文步驟4之（3S，5S)-3-曱基-5-{2-(4-曱基-六氫吡畊小 Ο 基）_5-[5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-5H-«比咯并[2,3·冲比呼 -2_基]-嘧啶_4-基胺基}-六氫吡啶小羧酸苄基酯（12〇毫克，n9 微莫耳）、KzCO3 (45.7毫克，330微莫耳）在乙醇（2毫升）中之 懸浮液以氫氧化鈀（62.7毫克，446微莫耳）處理，並於1大氣 壓下，在20°C下氫化1.5小時。使反應混合物經過石夕藻土過 據’以乙醇洗滌，及在真空中濃縮，而得《2_(4_2_甲基-六氫 比井-1-基）-5-[5-(三曱基石夕烧基-乙氧基甲基）_5H-n比嘻并[2,3-b] 吼p井-2-基]-嘧啶冰基H(3S，5S)-5-曱基-六氫吼啶_3_基）_胺，為固 體（65 毫克，67%)。MS (ES+) : 538。 150191 •245· 201120041 步驟6 將{2-(4-2-甲基-六氫呢畊小基）_5_[5_(三曱基矽烷基_乙氧基 甲基)·5Η，比咯并[2,3七]吡啡_2_基]-癌啶_4_基}-((3s,5S)_5_甲基六 氫吼啶-3-基)-胺（65毫克，121微莫耳）在二氣甲烷（1〇毫升）中 之溶液，以類似圖式1步驟2之方式，以氣化異丁烷處理。 使粗製反應混合物在真空中濃縮，以二氣曱烷稀釋，及以 水洗滌。使有機層脫水乾燥，濃縮’並藉矽膠層析純化（〇_1〇% 甲醇/二氯甲烷），而得[(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙烷-1-磺醯 基）-六氫°比啶-3-基]-{2-(4-甲基-六氫吼畊-1-基）-5-[5-(2-三曱基 石夕烧基-乙氧基曱基）-5Η-°比哈并[2,3七]°比p井-2-基]-哺咬-4-基 胺（68 毫克，81%)。MS (ES+) : 658。 步驟7 使[(3S，5S)-5-曱基-1-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基）-六氫。比啶-3-基]_ {2-(4-甲基-六氫吡畊-ΐ_基;)_5_[5_(2_三甲基矽烷基-乙氧基曱基）_ 5H-°比咯并[2,3-b]吡畊-2-基]-嘧啶-4-基}-胺以類似圖式1步驟5 之方式去除保護’而得[(3S，5S)-5-甲基-1-(2-曱基-丙烷-1-續醯 基）-六氫处啶-3-基]-[2-(4-甲基-六氫》比畊-1-基）-5-(5H-°比咯并 [2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶-4·基]-胺（40 毫克，84%) 〇 MS (ES+): 528 〇 實例120
150191 -246· 201120041 {(3S，5S)-3-甲基-5-[2-(4-甲基-六氫咕畊小基)-5-(5H-«tb咯并【23-b】 吡畊-2-基)-嘧啶-4-基胺基】_六氫吡啶-1冷醢基}-乙腈 將得自圖式3步驟5之中間物{2-(4-2-甲基-六氫吡啡-1-基）-5-[5-(三甲基矽烷基-乙氧基曱基）·5Η-〇比咯并[2,3七]0比畊-2_基]_ 嘧啶-4-基}-((3S，5S)-5-曱基-六氫吡啶-3-基）-胺（80毫克，149微 莫耳）以類似實例76步驟2之方式，以氣化2-氮基-乙烷磺醯 (104毫克，744微莫耳）處理，而得（(3S，5S)-3-甲基-5-{2-(4-甲基-0 六氫D比畊-卜基)-5-[5-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）-5H-吡咯并 [2,3七]吡畊-2-基]-嘧啶-4-基胺基}-六氫吡啶-1-磺醯基)乙腈(65 毫克，68%)。MS (ES+) : 641。 使（(3S，5S)-3-甲基-5-{2-(4-曱基-六氫吼畊-1-基）-5-[5-(2-三曱基 矽烷基-乙氧基曱基）-5H-n比咯并[2,3-b]叱畊-2-基]-嘧啶-4-基胺 基}-六氫吡啶-1-磺醯基）-乙腈（〜25毫克）以類似圖式1步驟5 之方式去除保護’而得{(3S，5S)-3-曱基-5-[2-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）-5-(511-°比咯并[2,3-b]«比畊-2-基）-嘧啶-4-基胺基]-六氫咕啶 Q 小績醯基}_乙腈（12毫克，57%)。MS(ES+) : 511。 實例121
((3S，5S)-1-甲烷磺醯基-5-甲基-六氩吡啶-3-基)-[2·(4-曱基-六氩 吡畊-1·基)-5-(5Η-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基)_嘧啶-4·基】胺 150191 -247- 201120041 將得自圖式3步驟5之中間物{2-(4-2-曱基-六氫，比,井•基) 5-[5-(三f基石夕烧基-乙敦基曱基>5H料并[2,3帅比_絲 嘧啶-4-基}-((3S，5S)-5-甲基-六氫吡啶；基）_胺（56毫克，1〇4微 莫耳）以類似實例76步驟2之方式，以氯化甲烷磺醯（6〇毫 克，520微莫耳）處理，而得（(3S，5S)小甲烷磺醯基_5_甲基六 氮口比咬-3-基）-{2-(4-曱基·六氫π比呼·j基)_5_[5_(2三甲基石夕烷基_ 乙氧基曱基）-5H-吡咯并[2,3_b]n比畊_2_基]嘧啶斗基卜胺毫 克，56%)。MS (ES+) : 617。 使（(3S，5S)小甲烷磺醯基_5_甲基·六氫吡啶各基χ2·^·甲基_ 六氫吼畊-1-基）_5-[5-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_5Η_π比咯并 [2,3-b]比井-2-基]-¾啶_4-基}-胺（34毫克）以類似圖式i步驟5 之方式去除保護，而得（(％，％)+甲烷磺醯基_5_甲基_六氫吡 咬-3-基）-[2-(4·甲基-六氫吼，井_丨·基）_5·(5Η·η比咯并[2,3钟比畊_2_ 基）Κ4-基]-胺（20 毫克，68%)。MS (ES+) : 486。 JAK檢測資訊
Janus激酶(JAK)抑制之ICSG之測定： 所使用之酵素與肽受質係描述於下文： JAK1:得自Invitr〇gen (目錄#PV4774)之重組人類激酶功能部位 (866-1154) JAK3 .由R0Che Palo Alto自行製成之重組人類激酶功能部位 (810-1124) JAK2 :得自Miilipore (目錄#14_64〇)之重組人類激酶功能部位 (808-1132) 文質.衍生自JAK1之活化作用圈環之N-末端生物素化14-聚 150191 •248- 201120041 體肽，具有肽受質之順序：生物素-KAIETDKEYYTVKD 所使用之檢測條件係描述於下文： 檢測緩衝液：JAK激酶緩衝劑：50mM Hepes [pH 7.2]，10mM MgCl2, ImM DTT, 1毫克/毫升BSA。檢測係在此緩衝劑中進 行。 檢測格式：全部三種JAK激酶之激酶活性係使用放射性終 點檢測度量，且具有微量之33P-ATP。此檢測係在96-井聚丙 Q 烯板中進行。 實驗方法： 所有濃度在反應混合物中為最後，且所有培養係在室溫 下進行。檢測步驟係描述於下文： 將化合物連續性地在100% DMSO中稀釋，典型上於10x起始 濃度為ImM下。DMSO在反應中之最後濃度為10%。 將化合物與酵素（O.lnM JAK3、InM JAK2、5nM JAK1) —起預培 養10分鐘。 Q 反應係藉由添加兩種受質（在JAK激酶緩衝劑中預混合之 ΑΊΤ與肽）之混合藥液而被引發。於JAK1/JAK2/JAK3檢測中， ATP與肽係個別在濃度為1.5uM與50uM下使用。關於JAK2與 JAK3之檢測之延續時間為20分鐘。JAK1檢測係進行45分 鐘。關於全部三種酵素，反應係藉由添加0.5MEDTA達最後 漠度為100mM而被終止。 將25微升經終止之反應物轉移至鏈霉胺基酸塗覆之瓊脂糠 珠粒之150微升7.5%(v/v)漿液，在不含MgCl2與CaCl2之lx磷酸 鹽緩衝鹽水中，含有50mM之EDTA，於96-井1.2微米Multiscreen- 150191 -249- 201120041 BV遽板中。 在30-分鐘培養之後，將珠粒在真空下以下列緩衝劑洗滌： a. 以200微升2MNaCl之3至4次洗滌。 b. 以200微升2MNaCl加上1% (v/v)磷酸之3至4次洗滌。 c. 以水之1次洗蘇。 使洗滌板在60°C烘箱中乾燥，歷經1至2小時之間。 將70微升Microscint 20閃爍流體添加至濾板之各井中，並在 培養之至少30分鐘之後，放射性計數係在Perkin Elmer微板閃 爍計數器中度量。 代表性IC5〇結果係於下表II中： 表II. 化合物 Ic50 h-jak3 (810-1124, pin 7-93)-桿狀病毒-c : 無添加劑 Ic50 h-jak2-sf21-c ： 無添加劑 Ki h-jak3 (810-1124, pin 7-93)-^·狀病毒-c : 無添加劑 1-1 0.03082 0.0822 0.015529 1-2 0.00837 0.0292 0.004294 1-3 0.048945 0.0926 0.025109 1-4 0.335955 0.0986 0.172341 1-5 0.010465 0.0296 0.005369 1-6 0.01281 0.0228 0.006572 1-7 0.312765 0.047 0.160445 1-8 0.604935 0.0765 0.310324 1-9 0.063455 0.0397 0.032552 1-10 0.219795 0.0276 0.112752 1-11 0.01794 0.0108 0.009203 1-12 0.10739 0.0191 0.05509 1-13 0.049305 0.0106 0.025293 1-14 0.09868 0.0209 0.050622 1-15 0.779215 0.7285 0.399728 1-16 0.19188 0.2469 0.098432 150191 -250- 201120041
1-17 0.542035 0.3428 0.278057 1-18 0.805155 0.5728 0.413034 1-19 1.1565 0.662 0.593269 1-20 0.194845 0.0847 0.099953 1-21 0.7003 0.1214 0.359245 1-22 0.21995 0.1684 0.176251 1-23 10 0.1532 1-24 0.03714 0.1401 0.019053 1-25 0.00776 0.0676 0.003981 1-26 0.006695 0.07 0.003435 1-27 0.546745 0.8108 0.280473 1-28 0.02957 0.2226 0.015169 1-29 0.02038 0.1079 0.010455 1-30 0.060745 0.0876 0.030373 1-31 0.019375 0.0464 0.009688 1-32 0.0024 0.0245 0.0012 1-33 0.20579 0.035 0.102895 1-34 0.050985 0.1612 0.025493 1-35 0.039765 0.1669 0.019883 1-36 0.016765 0.1338 0.008383 1-37 0.03938 0.0089 0.01969 1-38 0.00747 0.0413 0.00373 1-39 0.06878 0.1466 0.03528 1-40 0.03508 0.1543 0.01754 1-41 0.04936 0.0359 0.02468 1-42 0.00149 0.088 0.000748 1-43 3.254865 1.9595 1.62743 1-44 2.37006 1.18503 1-45 0.248435 0.8586 0.12585 1-46 0.126905 0.8331 0.0651 1-47 0.290615 1 0.14908 1-48 1.031735 0.3102 0.52926 1-49 1.28077 1 1.02631 1-50 0.75233 0.5802 0.38593 1-51 3 1 150191 -251 - 201120041 1-52 1 3 1-53 10 10 1-54 3 1.2305 1-55 10 10 1-56 0.02299 0.0797 0.01179 1-57 1.102595 0.1915 0.56561 1-58 10 10 1-59 4.678085 2.33904 1-60 0.01735 0.1236 0.00867 1-61 0.011745 0.0367 0.00587 1-62 0.021495 0.0384 0.01074 1-63 0.00773 0.0398 0.00386 1-64 0.004205 0.09 0.0021 1-65 0.007615 0.0201 0.0038 1-66 0.04782 0.1115 0.02391 1-67 0.0647 0.2215 0.03235 1-68 0.03661 0.1806 0.01878 1-69 0.00196 0.0581 0.00098 1-70 0.001155 0.0196 0.000578 1-71 0.004965 0.0549 0.00248 1-72 0.00188 0.0646 0.00094 1-73 0.00897 0.0764 0.00448 1-74 0.010505 0.049 0.00525 1-75 0.04737 0.139 0.02368 1-76 0.05674 0.1373 0.02837 1-77 0.017875 0.0713 0.00893 1-78 0.44839 0.3889 0.22419 1-79 0.00242 0.0293 0.00121 1-80 0.02712 0.0717 0.01356 1-81 0.05241 0.1314 0.0262 1-82 0.015593 0.0603 0.01055 1-83 0.01721 0.1294 0.0086 1-84 0.032625 0.1413 0.01631 1-85 0.008045 0.0668 0.00402 1-86 0.01071 0.0763 0.00535 150191 -252- 201120041
1-87 0.01863 0.1026 0.00931 1-88 0.84448 0.223 0.42224 1-89 0.03959 0.1769 0.01979 1-90 0.049835 0.2551 0.02491 1-91 0.030085 0.1067 0.01504 1-92 0.050375 0.1665 0.02518 1-93 0.0053 0.0221 0.00265 1-94 0.01096 0.0432 0.00548 1-95 0.00858 0.054 0.00429 1-96 0.025065 0.1084 0.01253 1-97 0.002185 0.0172 0.00109 1-98 0.02582 0.1373 0.01291 1-99 0.1607 0.6186 0.08035 1-100 0.04262 0.1694 0.02131 1-101 0.01512 0.1804 0.00756 1-102 0.012505 0.0485 0.00625 1-103 0.013595 0.1455 0.00679 1-104 0.064865 0.1751 0.03243 1-105 0.023355 0.1131 0.01167 1-106 0.153085 0.6379 0.07654 1-107 0.032685 0.1921 0.01634 1-108 0.048555 0.2125 0.02427 1-109 0.021635 0.0708 0.01081 1-110 0.006755 0.0585 0.00337 1-111 0.005185 0.0838 0.01631 1-112 0.00415 0.0782 0.00207 1-113 0.02678 0.2168 0.01339 1-114 0.39098 0.5559 0.19549 1-115 0.134655 0.4635 0.06732 1-116 0.09996 0.2185 0.04998 1-117 0.18972 0.5116 0.09486 1-118 0.005205 0.0332 0.0026 1-119 0.3222 0.2305 0:1611 前述發明已大致詳細地藉由說明與舉例方式加以描述， 150191 -253 - 201120041 以達清楚與明瞭之目的。热諳此藝者將顯而易見的是，改 變與修正可在隨文所附申請專利範圍之範疇内實施。因此， 應月瞭的疋，上述說明係思欲為說明性而非限制性。因此， 本發明之範圍不應參照上述說明文作決定，而是應替代地 >照下述隨文所附之申請專利範圍作決定，伴隨著此申請 專利範圍作為標題之全範圍等效事物。 在本申請案中引述之所有專利、專利申請案及公報係據 、其王文併於本文供參考，以提供所有目的，達猶如各 固 -育--f * IJ、專利申請案或公報係如此個別表示一般之相同 程度。 150191 254-

Claims (1)

  1. 201120041 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物
    Ο 其中： R為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、羥基低碳烷基、 羥基或鹵素； η為0或1 ; Ζ1 為 CH、ΝΗ 或 S ; Ζ2為CH或Ν ; Ζ3 為 CR1、Ν 或 NR2 ; R1為Η、低碳烷基、環烷基、氰基、氰基低碳烷基或鹵 〇 素； R2為Η或低碳烷基； X 為 CH、CR'或 Ν ; X 為 CH、CR’ 或 Ν ; r為0或1 ; Υ 為 CH、CR'或 Ν ; R'為 Ria 或 R'b ; R’a為鹵素或氰基； R'b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、OR"、SR"、S(=0)2R" 150191 -1 - 201120041 或NR"R"，視情況被一或多個R’c取代； R’c為羥基、鹵素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷 基、雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基-羰基-低碳 烷胺基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基、低碳ii烷基或低碳 烷氧基； m為0或1 ; R"為Η、低碳烷基、羥基低碳烷基、雜環烷基、環烷基、 雜芳基或低碳烷氧基； Q 為 Η、ShO^Q1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基、低碳烷胺基、低碳 二烷胺基或環烷基，視情況被一或多個Q1’取代； 各Q1’係獨立為鹵素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳炫基、環烧基低碳烧基或環炫基’視情況被 一或多個Q2 ’取代； 各Q2’係獨立為i素低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3’取代； 各Q3’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基、雜環烷基或環烷基， 視情況被一或多個Q4’取代； 各Q4’係獨立為齒素、氰基、氰基低碳烷基、低碳烷 基或低碳烷氧基； ρ為0,1或2 ; q為1或2 ; 150191 -2- 201120041 各·—·表示單鍵或雙鍵；且 其附帶條件是，在Z1與Z2及Z2與Z3間之鍵結不皆為雙鍵， 且不皆為單鍵； 或其藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其具有式I
    其中： R為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、羥基低碳烷基、 羥基或_素； η為0或1 ; Ζ1 為 CH、ΝΗ 或 S ; Ζ2為CH或Ν ; Ζ3 為 CR1、Ν 或 NR2 ; R1為Η、低碳烷基、環烷基、氰基、氰基低碳烷基或i素； R2為Η或低碳烷基； X 為 CH、CR’ 或 Ν ; X’ 為 CH、CR'或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR'或 N ; 150191 201120041 R1 為 R’a 或 R'b; R'a為鹵素或氰基； R’b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、OR”、SR”或 NR"R”，視情況被一或多個R’c取代； R’e為羥基、齒素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷 基、雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基、低碳烷胺 基、低碳二烷胺基、低碳i烷基或低碳烷氧基； m為0或1 ; R”為Η、低碳烷基、羥基低碳烷基、雜芳基或低碳烷氧基； Q 為 Η、S(=0)2Qi、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q1 ’取代； 各Q1’係獨立為鹵素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q2 ’取代； 各Q2’係獨立為_素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q3 ’取代； 各Q3’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q4 ’取代； 各Q4’係獨立為齒素、氰基、氰基低碳烷基、低碳烷基或 低碳烷氧基； P為0,1或2 ; 150191 -4- 201120041 q為1或2 ; 各…·表示單鍵或雙鍵；且 其附帶條件是，在21與於及Z2與Z3間之鍵結不皆為雙鍵 且不皆為單鍵； 或其藥學上可接受之鹽。 3·如請求項1之化合物，其具有式II:
    II 其中： R為低碳烷基； η為0或1 ; Ζ3 為 CR1、Ν 或 NR2 ; R1為Η、低碳烷基或函素； R2為Η或低碳烷基； X 為 CH、CK 或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR’ 或 N ; R'為 R；a 或 R'b ; R'a為鹵素或氰基； Rfb為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、OR"、SR"、s(=o)2r" 或NR"R"，視情況被一或多個R'c取代； 150191 201120041 R’c為羥基、鹵素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷 基、雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基-羰基-低碳 烷基、胺基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基、低碳鹵烷基或 低碳烷氧基； m為0或1 ; R"為Η、低碳烷基、羥基低碳烷基、雜環烷基、環烷基、 雜芳基或低碳烧氧基； Q 為 Η、spOhQ1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基、低碳烷胺基、低碳 二烷胺基或環烷基，視情況被一或多個Q1 ’取代； 各Q1 ’係獨立為鹵素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基、氰基或環烷基，視 情況被一或多個Q2 ’取代； 各Q2’係獨立為i素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被 一或多個Q3’取代； 各Q3係獨立為齒素、低碳烧基或低礙烧氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基、雜環烷基或環烷基， 視情況被一或多個Q4’取代； 各Q4 ’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； P為0, 1或2 ; q為1或2;及 或其藥學上可接受之鹽。 4.如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式n 150191 -6- 201120041
    其中： R為低碳烷基； Ο η為0或1 ; Ζ3 為 CR1、Ν 或 NR2 ; R1為Η、低碳烷基或齒素； R2為Η或低碳烷基； X 為 CH、CR'或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR'或 N ; R'為 R'a 或 R'b ; 〇 為素或氰基； R，b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、0R"、SR"或 NR"R” ’視情況被一或多個取代； R’c為羥基、鹵素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷 基、雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基、低碳烷胺 基、低碳二烷胺基、低碳iS烷基或低碳烷氧基； m為0或1 ; R"為Η、低碳烷基、羥基低碳烷基、雜環烷基、環 烧基、雜芳基或低碳燒氧基； 150191 201120041 Q 為 Η、S(=〇)2 Q1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q1 ’取代； 各Q1’係獨立為齒素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q2 ’取代； 各Q2’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q3 ’取代； 各Q3 ’係獨立為_素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q為低碳烧基、環烧基低礙烧基或環烧基，視情況被一或 多個Q4 ’取代； 各Q4’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； p為0,1或2 ; q為1或2 ;及 或其藥學上可接受之鹽。 5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中z3為CH。 6. 如請求項1或3之化合物，其中R，為R，a或R，b ; R’a為鹵素或氰基； R’b為低碳烷基、雜環烷基、OR”、SR”、S(=0)2R"或 NR”R” ’視情況被一或多個R’c取代； R’e為羥基、氰基、低碳烷基、雜芳基、羧基低碳 烧基、胺基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基、低碳_烷基或 低碳燒氧基； 150191 201120041 R"為Η、低碳烷基、羥基低碳烷基、雜環烷基、環烷基、 雜芳基或低碳烷氧基。 7. 如請求項1或3之化合物，其中q為η、SpOhQ1、C(=0)Q2、 C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基、低碳烷胺基、低碳 二院胺基，或視情況被一或多個Q1 ’取代； 各Q1 ’係獨立為函素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； 0 Q2為視情況被一或多個Q2 ’取代之低碳烷基； Q2為氛基； Q3為低碳烷基； Q為低碳烧基或環氧丙烧基，視情況被一或多個Q4 ’取 代； 各Q4係獨立為鹵素、氰基或氰基低碳烧基。 8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Q為c(=〇)Q2，且Q2 為低碳烧基。 〇 9·如請求項1至3中任一項之化合物，其中Q為c(=〇)〇Q3，且 Q3為低碳烷基。 10.如請求項1至3中任一項之化合物，其中p為i，q為1，m 為1 ’ η為〇，且R，為低碳烷基。 n，如請求項1至3中任一項之化合物，其中？為1，q為1，瓜 為0 ’ η為1，且R"為低碳烷基。 12. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R為低碳烷基、低 後鹵燒基或經基。 13. 如請求項1之化合物，其具有式ΠΙ 150191 ,3 201120041 ,Q
    Ip 其中： R為低碳烷基； η為0或1 ; R3為Η或低碳烷基； X 為 CH、CR’ 或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR'或 N ; R'為 R'a 或 R'b ; 1^為鹵素或氰基； R'b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、OR"、SR”或 NR”R”，視情況被一或多個IT取代； R’c為羥基、函素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷 基、雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基、低碳烷胺 基、低碳二烷胺基、低碳鹵烷基或低碳烷氧基； m為0或1 ; Q 為 Η、ShOhQ1、C(=0)Q2、C(=0)OQ3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q1 ’取代； 各Q1’係獨立為齒素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； 150191 -10- 201120041 Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q2’取代； 各Q2’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q3 ’取代； 各Q3’係獨立為齒素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q4 ’取代； 各Q4’係獨立為函素、低碳烷基或低碳烷氧基； p為0, 1或2 ; q為1或2 ;及 或其藥學上可接受之鹽。 14. 如請求項π之化合物，其中R3為η。 15. 如請求項1之化合物，其具有式IV
    其中： R為低碳烷基； η為0或1 ; X 為 CH、CR'或 Ν ; r為0或1 ; 150191 -11 - 201120041 Y 為 CH、CR’ 或 N ; R’為 1^或1^ ; R’a為鹵素或氰基； R’b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、OR"、SR”或 NR"R"，視情況被一或多個R’c取代； R’e為羥基、鹵素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷 基、雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基、低碳烷胺 基、低碳二烷胺基、低碳_烷基或低碳烷氧基； m為0或1 ; Q 為 Η、SH^Q1、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q1’取代； 各Q1’係獨立為鹵素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q2為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q2 ’取代； 各Q2 ’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烧基、環烧基低碳烧基或環烧基，視情況被·一或 多個Q3 ’取代； 各Q3 ’係獨立為i素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q4’取代； 各Q4’係獨立為_素、低碳烷基或低碳烷氧基； P為0,1或2 ; q為1或2 ;及 150191 • 12- 201120041 或其藥學上可接受之鹽。 16·如請求項1之化合物，其具有式v
    v 〇 其中： R為低碳烷基； η為0或1 ; X 為 CH、CR’ 或 Ν ; r為0或1 ; Y 為 CH、CR’ 或 N ; R·為 R’a 或 R’b ; ”為鹵素或氰基； O R'b為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、OR"、SR"或 NR"R”，視情況被一或多個R’e取代； R’c為羥基、齒素、酮基、氰基、低碳烷基、環烷 基、雜環烷基、雜芳基、羧基低碳烷基、胺基、低碳烷胺 基、低碳二烷胺基、低碳iS烷基或低碳烷氧基； m為0或1 ; Q 為 H、S(=0)2Qi、C(=0)Q2、C(=0)0Q3 或 Q4 ; Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被一或 多個Q1’取代； 150191 -13· 201120041 各Q1 ’係獨立為鹵素、低碳烷基、氰基或低碳烷氧基； Q1為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被—< 多個Q1’取代； 各Q1’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q3為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被—或 多個Q3 ’取代； 各Q3’係獨立為i素、低碳烷基或低碳烷氧基； Q4為低碳烷基、環烷基低碳烷基或環烷基，視情況被—或 多個Q4 ’取代； 各Q4 ’係獨立為鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基； p為0, 1或2 ; q為1或2 ;及 或其藥學上可接受之鹽。 17·如請求項丨至3或13至16中任一項之化合物，其中X為 CH，且 γ 為 CH。 Μ·如凊求項1至3或13至16中任一項之化合物，其中m為〇， 且η為〇。 如°月求項1至3或13至16中任一項之化合物，其中ρ為1， 且q為1。 2〇·如明求項1至3或13至16中任一項之化合物，其中p為〇 , 且q為1。 21_如请求項1至3或13至16中任一項之化合物，其中Q為 SH^Q1。 150191 1 ·如响求項1至3或丨3至16中任一項之化合物，其中Qi為低 201120041 碳燒基。 23. 如請求項1至3或13至16中任一項之化合物，其中為環 烷基低碳烷基。 24. 如請求们之化合物，其係選自下列組成之組群： ((s)-l-甲烷磺醯基·六氫D比啶_3_基H3_(5H_吡咯并[2,3七]吼 **井-2-基)比咬-2-基]-胺； ((R)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）_[3_(5Η_吡咯并[2,3_b]吡 Q p井-2-基）-。比咬-2-基]-胺； l-{(R)-3-[3-(5H-吼洛并[2,3七]吡畊冬基>15比啶冬基胺基]-四 氫吡咯-1-基}-乙酮； (R) -3-[3-(5H-"比咯并[2,3卻比畊·2_基）-吼啶_2_基胺基]_四氫 吡咯-1-羧酸曱酯； ((R)-l-甲烷磺醯基-四氫吡咯_3•基）_[3_(5Η_吡咯并[2,3b]吡 畊-2-基）-吨啶-2-基]-胺； 1-{⑻-3-[3-(5H-吡咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-吡啶-2-基胺基]-六 〇 氫°比咬-1-基}-乙酮； 4-[3-(5H-°比咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-吡啶-2-基胺基]•六氫吡啶 -1-羧酸甲酯； 1-{4-[3-(5Η-η比咯并[2,3七]°比畊-2-基）-»比啶-2-基胺基]-六氫吼 °定-1-基]-乙S同， l-{(S)-3-[3-(5H-n比 〇各并[2,3-b]n比 p井-2-基）-°比唆-2-基胺基]-四 氫°比η各-1-基}-乙酮； (S) -3-[3-(5H-n比咯并[2,3_b]e比畊_2_基比啶_2_基胺基]_四氫 吡咯-1-羧酸曱酯； 150191 -15- 201120041 ((S)-l-曱炫1確醯基-四氫《比各-3-基）-(^3-(511-11比鳴·并[2,3-b]。比 畊-2-基）-吼啶-2-基]-胺； 1-{3-[3-(5Η-«比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-。比啶-2-基胺基]·一氮七 圜烷-1-基}-乙酮； 3-[3-(5Η-βΛ咯并[2,3-b]n比p井-2-基）-β比咬-2-基胺基]-一氮七圜 烷-1-羧酸甲酯； (1-曱烷磺醯基一氮七園烷-3-基）-[3-(5Η-吡咯并[2,3七]吡唯 -2-基）-°比咬-2-基]-胺； [(R)-l-(丙烷-2-磺醯基）-六氳吼啶-3-基]-[3-(5Η-吨咯并[2,3-b] 吼p井-2-基）-ntb α定-2-基]-胺； ((R)-l_乙烧續醯基-四氫吼口各-3-基）-[3-(5Η-°比口各并p，3-b]0比 p井-2-基）-etb β定-2-基]-胺； [(R)-l-(丙烧-1-續酿基）-四氫π比洛-3-基]-[3-(5H-d比嚷并[2,3-b] °比畊·2-基）-°比啶-2-基]-胺； [(R)-l-(丙烧-2-績醯基）-四氫〇比σ各-3-基]-[3-(5H-n比〇各并[2,3-b] Dtt»p井-2-基）-°比β定-2-基]-胺； [(R)-l-(2-甲基-丙烧-1-績醢基）-四氫。比咯-3-基]-[3-(5Η-»比洛 并[2,3-b>比畊-2-基）-吼啶-2-基]-胺； l-{(R)-3-[3-(5H-Dit 嘻并[2,3七]°比 p井-2-基）-°比 α定-2-基胺基]_四 氣π比略· -1-基}-丙-1-嗣， 1- {(R)-3-〇(5H-吼略并pj-b]·1比畊-2-基）-°比咬-2-基胺基]_四 氣α比哈-1-基}-丁 -1-綱； 2- 甲基-l-{(R)-3-[3-(5H-°比哈并[2,3-b]11比畊-2-基）-°比啶-2-基胺 基]-四氫°比咯-1-基}-丙-1-酮； 150191 •16- 201120041 3-甲基-1-{(R)-3-[3-(5H-d比咯并[2,3七]"比呌-2-基）-°比啶-2-基胺 基]-四氫°比B各-1-基}-丁 -1-酮； ((3S,5S)-1-甲烷磺醯基-5-曱基六氫吡啶-3-基）-[3-(5H-。比咯 并[2,3-1)]°比p井-2-基）-β比唆_2_基]-胺； [(3S,5S)-5-甲基小(丙烷-1-續酿基）六氫"比啶-3-基]-|>(5Η-"比 咯并[2,3-b]。比畊-2-基）·》比啶-2-基]-胺； [(3S,5S)-5-曱基-1_(2-曱基-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-3-Q 基]-[3-(5H-°比咯并[2,3七]»比畊-2-基）-η比啶-2-基]-胺； [(R)-l-(3-甲基-丁烷-1-績醯基）_四氫吨咯-3-基]-[3-(5Η-吼咯 并[2,3-b]°比畊-2-基）-吼啶-2-基]-胺； [(3S，5S)-5-曱基-1-(丙烷-2-磺酿基）-六氫吡啶-3-基]-P-(5H-吡 咯并[2,3七]°比畊-2-基）->·比啶-2-基]-胺； [(S)-l-(2-甲基-丙烷-1·磺醯基）-六氫吡啶_3_基]-[3·(5Η-吡咯 并[2,3-b]«比畊-2-基）-咕啶-2-基]-胺； 1-{3-[6-甲基-3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-吡啶_2_基胺基]-〇 六氫吡啶-1-基}-乙酮； (1-曱烷磺醯基-六氫吼啶-3-基）-[6-甲基-3-(5H-«比咯并[2,3-b] 0比畊-2-基）-吼啶-2-基]-胺； [(S)-l-(2,2-二甲基-丙烷小磺醯基）-六氫比啶-3-基]-[3_(5H-n比 咯并[2,3-b]n比畊-2-基）比啶-2-基]-胺； |>(511-°比略并[2,3-b]n比畊-2-基）-°比 °定 _2_基]_[口)小(2,2,2-三氟-乙基）-六氫吡啶-3-基]-胺； (1-乙烷磺醯基-六氫吡啶-3-基H6-甲基-3-(5H-吡咯并[2,3七] °比畊-2-基比啶_2_基]-胺； 150191 -17- 201120041 (1-環丙基曱烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）-[6-甲基-3-(5H-n比咯 并[2,3-b]»比畊-2-基）-吼啶-2-基]-胺； [1-(2,2-二甲基丙烷小磺醯基）_六氫吼啶_3_基]-[6-甲基 -3-(5Η-"比咯并[2,3-b]吡呼-2-基）-吡啶-2-基]-胺； (1-甲燒石黃醯基-一氮七圜院-4-基）-(^3-(511-11比略并[2,3七]°比p井 -2-基）-n比咬-2-基]-胺； ((S)-l-環丙基甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）-[3-(5H-吡咯并 [2,3七]°比畊-2-基;Η比啶-2-基]-胺； 1-{3-[3-(7-氣基-5Η-吡咯并p，3-b]吡畊-2-基）-6-甲基-咻啶-2- 基胺基]-六氫D比咬-1-基}-乙酮； [3-(7-氣基-5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-6-甲基-吡啶-2-基]-(1-環丙基甲烧績醯基-六氫〇比〇定-3-基）-胺； ((S)-l-甲烧續醢基-六氫η比咬-3-基）-[3-(5H-nit °各并[2,3-b]°比 口井-2-基）-°比p井-2-基]-胺； {(S)-3-[3-(5H-n比咯并[2,3_b]n比畊-2_基）比啶_2_基胺基]•六氫 吡啶-1-績醯基}-乙腈； ((S)-l-甲烷磺醯基-六氫吼啶-3-基）-[3-(5-甲基-5H-吡咯并 [2,3七]°比畊-3-基）-°比啶-2-基]-胺； [3-(1Η-味°坐并[4,5-b]°比p井-5-基）-0比咬-2-基]-((S)-l-甲炫續醯 基·六氮D比β定-3-基）-胺； ((S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶-3-基）_[3-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡 井-5-基）-°比咬-2-基]-胺； [(S)-l-(丙烧-1-續酼基）-六氫咐· °定-3-基]-[3-(1Η-α比唾并[3,4-b] 0比p井-5-基）-0比咬-2-基]-胺； 150191 -18- 201120041 [(S)-l-(2-甲基-丙烧-i_石黃醯基）_六氫。比唆_3-基]-[3-(iH-n比〇坐 并[3,4-b]°比畊-5-基）-吼啶_2_基]-胺； [(S)-l-(丙烷-1-磺醯基）_六氫D比啶_3_基]_[3_(5Η_β比咯并[2,3七] 吡畊-3-基）-°比啶-2-基]-胺； [3-(5-曱基-5Η-吡咯并[2,3-b]吡畊-3_基）·吼啶-2-基]-[(S)-l-(丙 烧-1-績酿基）-六氫η比唆_3_基]_胺； [(S)-l-(2-甲基-丙院-ΐ_續醯基）_六氫„比咬_3_基»(5_甲基 Q -5Η-β比嘻并[2,3七]吼11 井-3-基）-〇比咬-2-基]-胺； [3-(1Η-咪唑并[4,5-b]〇比畊-5-基）-"比啶-2-基]-[(S)-l-(丙烷-1-磺 酿基）-六氩°比咬-3-基]-胺； [3-(1Η-咪唑并[4,5-b]»比畊-5-基）-«•比啶-2-基]-[(S)-l-(2-甲基-丙 烧-1-績酿基）-六氫〇比咬_3_基]-胺； l-{(S)-3-[3-(lH-°比嗤并_ -5-基）-»比。定-2-基胺基]-六 風0比咬-1-基}-乙嗣； ((S)-l-曱烧續酿基-六氫比咬-3-基）-[3-(5H-°比略并[2,3-b]°比 〇 畊-3-基）-吡啶-2-基]-胺； l-{(S)-3-[3-(5-曱基-5H-"比咯并[2,3-b]"比畊-3-基）-η比啶-2-基胺 基]六鼠°比α定-1-基}-乙嗣； [(S)-l-(2-甲基-丙烷-1·磺醯基）-六氫吡啶-3-基]-[3-(5Η-吡咯 并[2,3-b]°比畊-2-基）-°比畊-2-基]-胺； [(S)-l-(2-甲基-丙烧-1-績酿基）-六氫〇比咬-3-基]-[3-(5H-n比洛 并[2,3七]°比畊-3-基）-"比啶-2-基]-胺； l-{(S)-3-[3-(5H-°比咯并[2,3-b]"比畊-3-基）-"比啶-2-基胺基]-六 氫吡啶-1-基}-乙酮； 150191 -19- 201120041 1- {3-[3-(1Η-咪唑并[4,5-b]»比畊-5-基）-°比啶-2-基胺基]六氫〇比 -1-基}_乙 ， 2- [2-((S)-l-曱烷磺醯基-六氫吡啶·3·基胺基）·吡啶；基]_5H_ °比咯并[2,3-b]°比畊-7-甲腈； ((S)-l-曱烷磺醯基·六氫吼啶_3_基）-[3-(7-甲基-5Η-»比咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-吡啶_2-基]胺； [3-(7-環丙基-5H-。比略并[2,3-b]°比喷-2-基）-吼咬-2-基]-((S)-l- 曱烧續醯基-六氫"比啶-3-基）-胺； [3-(7-氯基-5H-d比洛并[2,3-b]n比哨· -2-基）-»比咬·2·基]-(⑸-1-甲 烧續醯基-六氫°比咬-3-基)-胺； (3R，4R)-l-(2-甲基-丙烷-μ磺醯基）-3-[3-(5H-吼咯并[2,3七]吼 畊-2-基）-吡啶-2-基胺基]-六氫吡啶-4-醇； (3R，4R)小甲烷磺醢基_3-[3-(5H-n比咯并p，3-b]"比畊-2-基）-»比 咬-2-基胺基]-六氯u比咬_4_醇； (S)-3-[3-(5H-n比咯并[2,3-b]。比畊-2-基）-。比啶-2-基胺基]-六氫 °比σ定-1-續酸二曱基酿胺； (S)-3-[3-(5H-n比咯并[2,3七]。比畊-2-基）-"比啶-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-確酸第三-丁基醯胺； ((S)-l-甲烧續酿基-六氫η比咬-3-基）-[5-(5H-n比p各并[2,3-b]0比 畊-2-基）-嘧啶-4-基]-胺； [(S)小(2-甲基-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-3-基]-[5-(5H-吡咯 并[2,3-b]吼畊-2-基）-嘧啶-4-基]-胺； N4-[(S)-l-(2-曱基-丙烧-1-績酿基）-六氫°比咬-3-基]-5-(5H-。比 咯并[2,3七]吡畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺； 150191 • 20· 201120041 N2，N2-二甲基-N4-[(S)-l-(2-甲基-丙烷-ΐ·磺醯基）_六氫吡啶 -3-基]-5-(5Η-°比咯并[2,3七]吡畊_2_基）_瘦啶_2,4_二胺； [2-甲烷磺醯基-5-(5Η-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶冰 基]-[(S)-l-(2-曱基·丙院-1·項醯基）_六氫n比唆_3_基]-胺； [(S)-l-(2-甲基-丙烷小磺醯基）六氫D比啶_3_基]-[2_甲硫基 -5-(5H-n比咯并[2,3钟比畊-2-基）_嘧啶_4_基]胺； [(S)-l-(2-甲基-丙烷小續醯基）_六氫吡啶_3_基H2·嗎福琳斗 0 基_5_(5Η·吡咯并[2,3七]°比ρ井-2-基）-嘧啶·4-基]-胺； ((S)-l·甲烷磺醯基-六氫吡啶各基>[2_曱硫基_5_(5Η_吡咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶-4-基]-胺； N4-((S)-1-曱烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）_N2，N2_二甲基·5_(5Η· 吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-嘧啶·2,4-二胺； N4-((S)-1-曱烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）_5_(5Η_吡咯并[2,3七] 吡畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺； 2-[2-二甲胺基-4-((S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_基胺基）_嘧 〇 °定_5_基]-5H-°比略·并[2,3-b]0比p井-7-甲腈； [(S)-l-(3,3-二曱基-丁燒-i_確醯基）_六氫0比咬_3_基]-[2_甲硫 基-5-(5H_«比咯并[2,3-冲比畊-2-基）-嘧啶4-基]-胺； ((S)-l-甲烷磺醯基-六氩。比啶_3_基）·[2_甲氧基_5_(5H4 d各并 [2,3-b]咐^井-2-基）-嘧啶-4-基]-胺； [2-亂基-5-(5Η-°比洛并[2,3-b]°比 11 井-2-基）-鳴咬-4-基]-((S)-l-曱 烧石黃醯基-六氫π比咬-3-基）-胺； ((S)-l-曱烧磺酿基-六氫"比啶-3-基）_[2_(4_曱基_六氫吡_小 基）-5-(5H-。比咯并[2,3七]"比畊-2-基）-嘧啶冰基;]-胺； 150191 •21 · 201120041 4-((S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_基胺基）_5-(5Η-<·比略并 |；2,3-b]吡畊-2-基嘴啶-2-醇； [2-乙氧基-5-(5H-°比略并[2,3-b]D比畊-2-基）-嘧咬_4_基] 甲院石黃醯基-六氫〇比咬-3-基）-胺； 2- [4-((S)-l -曱烷磺醯基-六氫吼啶_3_基胺基）_5_(5Η_η比洛并 [2,3-b]吼畊-2-基）-嘧啶-2-基胺基]-乙醇； N4-((S)-1-甲烧續醯基-六氩β比咬_3_基）_n2-(2-曱氧基·乙 基）-5-(511-°比洛并[2,3-1)]°比11井-2-基）-'1密。定-2,4-二胺； ((S)-l-曱烧續酿基-六氫《比咬-3-基）-[2-嗎福琳_4_基_5_(5H-n比 咯并[2,3-b]°比p井-2-基）-嘧啶-4-基]-胺； 3- {(S)-3-[2-甲硫基-5-(5H-»比咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-。密咬-4-基 胺基]-六氫吡啶-l-基}-3-酮基-丙腈； 1- [4-((S)-l-甲烷磺醯基-六氫》比啶-3-基胺基）_5_(51^比咯并 [2,3七]吡畊-2-基）-嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-丙_2_醇； [2-(1,1-一 酮基-1 λ6-硫代嗎福琳-4-基）-5-(5H-Dit 洛并[2,3-b]a比 **井-2-基）-鳴咬-4-基]-((S)-l-甲燒續醯基-六氫吼咬_3_基）_胺； ((S)-l-曱烧確醯基-六氫β比咬-3-基）-[2-(4-甲氧基-六氫。比。定 -1-基）-5-(511-°比 ρ各并[2,3-b]17比 ρ井-2-基）-<>密咬 _4-基]-胺； Ν2-(2-胺基-乙基）_N4-((S)-1-曱烷磺醯基-六氫吡啶_3_ 基）-5-(511』比咯并[2,3七]吡畊-2_基）-嘧啶-2,4-二胺； 2- {l-[4-((S)-l-曱烷磺醯基-六氫吼啶基胺基）-5-(5Η-β比咯 并[2,3-b>比啡-2-基）-嘧啶-2-基]-六氫'•比啶-4-基}-乙醯胺； (S)-2-[4-((S)-l-甲烷磺醯基-六氫°比啶：基胺基）-5-(5H-°比咯 并[2,3-b]。比畊-2-基）-嘧啶-2-基胺基]-丁 -1-醇； 150191 -22- 201120041 (R) -2-[4-((S)-l-甲烧確醯基·六氫η比咬·3_基胺基）_5_(5H-°比洛 并[2,3_b]。比畊-2-基）-嘧啶-2-基胺基]-丁 -1·醇； N4-((S)-1-甲炫績醯基-六氫n比咬_3_基）-N2-(l -甲基-六氫η比 啶-4-基）-5-(5Η-βΛ 洛并[2,3-b]°比畊-2-基）-嘴咬-2,4-二胺； [(S)-l-(3,3~-—曱基·丁烧_1·績酸基）-六氣π比咬-3-基]-[2-(4-甲 基-六氫°比畊-1-基）-5-(5H-°比洛并[2,3-b]°比畊-2-基）-嘧啶-4-基]_ 胺； q [2-(4-二甲胺基-六氫吡啶-1-基）-5-(5H-吡咯并[2,3七]吡畊-2- 基）-嘧咬-4-基]-((S)-l -曱院項醯基-六氫η比咬_3_基）_胺； 4-((S)-l-曱烷磺醯基-六氫D比啶_3_基胺基）_5_(5Η_Π比咯并 [2,3-b]吡畊-2-基）·嘧啶-2-甲腈； (S) -1_[4-((S)-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_基胺基）_5·(5Η_Π比哈 并[2,3-b]°比1^ -2-基）-嘲咬-2-基]-四氫η比洛_3_醇； (R)-l-[4-((S)-l-甲烷磺醯基_六氫吡啶_3_基胺基）_5_(511_吡洛 并[2,3-b]"比畊-2-基）-嘧啶-2-基]-四氫《比咯_3_醇； 〇 1-[4_(⑸小曱烷磺醯基-六氫吡啶-3-基胺基）-5-(5H-吡咯并 [2,3-b]"比畊-2-基）-嘧啶-2-基]•一氮四圜_3_甲腈； 4-[4-((S)-l-甲烷磺醯基-六氫β比啶_3_基胺基）_5_(5Η_„比咯并 [2,3-b]吼畊-2-基）-喷啶冬基胺基]_環己烷曱腈； ((S)-l-曱烷磺醯基-六氫吡啶_3_基）_[2_(4_吡啶_2_基_六氫〇比 口井-1-基）-5-(5H-n比咯并[2,3-b]"比畊-2-基）-嘧啶-4-基]-胺； {l-[4-((S)-l-甲烷磺醯基-六氫吡啶_3_基胺基）_5_(5Ή_吡咯并 [2,3-b]吡畊-2-基)-嘧啶-2-基]-六氫吡啶_4-基}_醋酸； N4-((S)-1-甲烧項醯基-六氫比啶_3_基）_N2•吡啶斗基_5_(5H_ 150191 •23- 201120041 吡咯并[2,3-b]»比畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺； N2-(2-二甲胺基-乙基）_N4-((S)-1-曱烷磺醯基-六氫吡啶_3_ 基）-5-(5H-吼咯并[2,3七]°比畊-2-基）-嘧啶-2,4-二胺； [2-(4-乙基-六氫吡畊-1·基）_5-(5H-吡咯并[2,3七]吡畊-2-基）-嘧 咬-4-基]-((S)-l -甲院項酿基-六氫η比咬_3_基）_胺； [2-((R)-3-二曱胺基-四氫比咯4_基）_5_(5Η-η比洛并[2,3钟比ρ井 -2-基）-癌咬-4-基]-((S)-l-曱烧項醢基-六氫。比咬_3_基）_胺； [2·(4-曱基-六氫β比畊_ι_基）_5_(5H-°比洛并[2,3-b]n比啼-2-基）-鳴 啶-4-基]-[(S)-l-(2-甲基-丙烧-1-續醯基）_六氫吡啶_3_基]_胺； [(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙烧-1-確酿基）_六氯n比咬_3· 基]_[2-(4-甲基-六氫》比井-i_基）-5-(5H-n比咯并[2,3七]°比_ -2-基）-。密咬-4-基]-胺； {(3S，5S)-3-曱基-5-[2-(4-甲基-六氫。比畊_1_基）_5_(5H-°比嘻并 [2,3-b]0比畊-2-基)K4-基胺基]-六氫。比。定_ι_績醯基}_乙腈； ((3S，5S)-1-甲烧續酿基-5-甲基-六氫〇比咬-3-基）-[2-(4-甲基-六 氫。比畊-1-基）-5-(5H-°比洛并[2,3-b]°比畊-2-基）-嘲咬-4-基]-胺； ((3S，5S)-1-曱烷磺醯基-5-三氟甲基-六氫吼啶_3_基）-[3-(5H-»比咯并[2,3-b]n比畊-2-基）-η比啶-2-基]-胺； [(3S，5S)-l-(2-曱基-丙烧-1-確酿基）_5_三說甲基-六氫π比β定-3_ 基]-[3-(5Η-吼咯并[2,3七]吼畊-2-基）-吼啶-2-基]-胺； (3-{(S)-3-[3-(5H-吼咯并[2,3-b]吼畊-2-基）-吼啶-2-基胺基]-六 氫0比啶-l-基}-環氧丙烷_3_基）-乙腈； (3-{(3S，5S)-3-甲基-5-[3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基）-吡啶-2-基胺基]-六氫°比咬-l-基}•環氧丙院-3-基）-乙腈； 150191 -24- 201120041 {(3S，5S>3·甲基-5-[3·(5Η·吡咯并[2,3_b]吡畊 _2_基 比啶 _2_基 胺基]_六氣。比啶―1-績醯基}-乙腈；及 4’4,4_H{(S)'3-[3-(5H-°比略 # [2,3钟比。井-2-基)_n比啶絲 胺基]-六氫吡啶-1-基}·丁腈。 土 25. 一種如請求項1 $ = A 、至24中任一項之化合物於藥劑製造上之 途’該藥劑係用於治療炎性病症或自身免疫病症。 26. 如請求項25之用途，其中藥劑係進-步併用另一種治療 Ο Ο :丨广化學治療或抗增生劑、消炎劑、免疫調制或免疫 二劑、神㈣養因子、用於治療^血管疾病之藥劑、用 於'°療糖尿病之藥劑或用於治療免疫不全病症之藥劑。 27· —種如請求項1 $ ^ 、至24中任一項之化合物於藥劑製造上之 途，該藥劑係用於治療炎性症狀。 28. 一種如請求項1 $ ^ 24中任一項之化合物於藥劑製造上之 途’該藥劑係用於抑制Τ'細胞增生病症。 29. 如請求項28之料，其巾增生錢為癌症。 30. 一種如請求項1 $ 94 ^ 24中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係用於治祕細胞增生病症。 31. 種如明求項1至24中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥_用於治療免疫病症，包括狼瘡、多發性硬化、 風濕性關節炎、牛由遍 癬、第1歪糖尿病、得自器官移植之 併發症、異種移植、播+ 糖尿病、癌症、氣喘、異位性皮炎、 免疫甲狀腺病症、溃癌性結腸炎、克隆氏病、阿耳滋 海默氏病及白血病。 32. —種如請求項1至24中任—瑙仆入 丫饪項之化合物於樂劑製造上之用 150191 -25- 201120041 途°玄桌劑係用於預防或治療所有形式之器官排斥，包括 =血管或非形成血管移植物之急性同種移 植排斥及慢性同種移植或異種㈣排斥。 種移 、種如：求項1至24中任一項之化合物於藥劑製造上之用 =該樂劑係用於治療炎性症狀，其中藥劑係併用消炎化 合物。 34. 一種如請求項1至24中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該樂劑係用於治療免疫病症，其中藥劑係併用免疫壓 抑化合物。 35. 一種醫藥組合物’其包含如請求項1至24中任—項之化合 2，與至少-種藥學上可接受之載劑 '賦形劑或稀釋劑： 合。 36. 如請求項35之醫藥組合物，其進—步包含另—種治療劑， 選-自化學治療或抗增生劑、消炎劑、免疫調制或免 劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治 療糖尿病之藥劑及用於治療免疫不全病症之藥劑。 A:種如，求項1至24中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療風濕性關節炎。 38. —種如請求項1至24中任一項之化合物於藥劑製造上之 途，該藥劑係用於治療氣喘。 、之用 39. 如請求項⑴㈣至心任一項之化合物^係用㈣ 療炎性或自身免疫症狀。 4°.:ΪΪ項1至3或13至16中任一項之化合物，其係用於治 療叫求項25至32中所提及症狀之任一種。 150191 •26· 201120041 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    150191
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012158785A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
BR112013030442B1 (pt) * 2011-06-10 2021-11-09 Merck Patent Gmbh Compostos de pirimidina e piridina com atividade inibidora de btk, seus usos, composição, e kit
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
JP6305510B2 (ja) * 2013-03-19 2018-04-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン
ES2917979T3 (es) 2013-07-31 2022-07-12 Novartis Ag Derivados de Piridazina 1,4-disustituidos y su uso para tratar afecciones relacionadas con la deficiencia de SMN
CN108026057B (zh) 2015-05-22 2021-08-06 株式会社钟根堂 用作选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂的杂环烷基衍生化合物及含其的药物组合物
US10716788B2 (en) 2015-11-17 2020-07-21 Merck Patent Gmbh Methods for treating MS using pyrimidine and pyridine compounds with BTK inhibitory activity
BR112020021689B1 (pt) 2018-04-26 2023-02-28 Pfizer Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
CN108707150B (zh) * 2018-05-14 2021-04-16 江苏惠利生物科技有限公司 一种咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法
CN108395436B (zh) * 2018-05-14 2021-01-12 鹤壁市人民医院 一种咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法
KR20210045992A (ko) 2018-08-13 2021-04-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 모노아실글리세롤 리파제 저해제로서의 신규 헤테로시클릭 화합물
MA53220A (fr) 2018-08-13 2021-11-17 Hoffmann La Roche Nouveaux composés hétérocycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de monoacylglycérol lipase
JP2022502385A (ja) * 2018-09-29 2022-01-11 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物の製造方法
HRP20231083T1 (hr) 2018-11-22 2023-12-22 F. Hoffmann - La Roche Ag Novi heterociklički spojevi

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235740B1 (en) * 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
ATE430149T1 (de) 1998-03-04 2009-05-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclen substituierte imidazopyrazine als protein- tyrosin-kinase-inhibitoren
WO2002076985A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
MXPA03009257A (es) * 2001-04-10 2004-01-29 Vertex Pharma Derivados de isoxaxol como inhibidores de src y otras proteinas cinasas.
JP4316893B2 (ja) * 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
WO2005056547A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
AU2006273762A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
SG10202003901UA (en) * 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
JP5287253B2 (ja) * 2007-01-12 2013-09-11 アステラス製薬株式会社 縮合ピリジン化合物
AP2010005167A0 (en) * 2007-08-01 2010-02-28 Pfizer Pyrazole compounds and their use as RAF inhibitors
PT2247592E (pt) * 2008-02-25 2011-11-03 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
EP2245033B1 (en) * 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8962629B2 (en) 2008-06-10 2015-02-24 Abbvie Inc. Tricyclic compounds
MX2011005597A (es) * 2008-12-05 2011-06-16 Hoffmann La Roche Pirrolopirazinil-ureas como inhibidores de cinasas.

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Publication number Publication date
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