TW201116276A - Glycine compounds - Google Patents

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TW201116276A
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esi
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lower alkyl
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TW099131248A
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Kousei Yoshihara
Daisuke Suzuki
Susumu Yamaki
Yuji Koga
Norio Seki
Jiro Fujiyasu
Masahiro Neya
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Description

201116276 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥組成物、尤其可作爲血管 質_1(以下簡稱VAP-1)關連疾病之預防用及/ 醫藥組成物的有效成分之甘胺酸化合物。 【先前技術】 | VAP-1爲於人血漿中大量存在之胺氧化酶（ 性胺氧化酶、S S AO )(非專利文獻1 )，在發炎 管內皮及血管平滑肌中顯著表現增加。VAP-1的 目前爲止仍未明白，但VAP-1基因在1 998年被選 VAP-1在經發炎性細胞介素的表現的控制下，係 分子控制淋巴球及NK細胞的滾動及移動之膜蛋 告。作爲基質之胺雖爲未知，但認爲係生體內任 成之甲基胺。且知因分子中的胺氧化酶活性產生 φ 氫及醛爲接著活性之重要因子。 最近的報告證實血漿中的VAP -1酵素活性在 之任一糖尿病患者中皆增加，且該增加在罹患網 症之糖尿病患者中尤其顯著（非專利文獻2、3 ) 進一步報告認爲VAP-1與以下之疾病有關連 (1 )肝硬變、本態性固定性高血壓（essential hypertension)、糖尿病、關節症（專利文獻1、 (2 )(糖尿病、動脈硬化及高血壓中的） 、糖尿病及尿毒症相關連之心血管疾病、痛風及 接著蛋白 或治療用 胺脲感受 部位之血 生理角色 殖化且有 作爲接著 白質的報 意部位生 之過氧化 I型或II型 膜症合倂 〇 stabilized 2) ' 內皮損傷 關節炎相 -5- 201116276 關連之疼痛、（糖尿病患者中的）網膜症（專利文獻3 ) (3 )(結締組織的）發炎性疾病或症狀（類風濕關 節炎、僵直性脊椎炎、乾癖關節炎及骨關節炎或變形性關 節疾病、雷德氏症候群、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候 群、再發性多發性軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓板狀紅 斑性狼瘡、全身性硬化、嗜酸球性肌膜炎、多發性肌炎、 皮膚肌炎、風濕性多發性肌痛、脈管炎、一時性關節炎、 結節性多發性動脈炎、韋格納肉芽腫、混合結締組織疾病 及幼年型類風濕關節炎）；消化管的發炎性疾病或症狀[ 庫隆氏疾病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結 腸）、肝臟纖維化、口腔黏膜之發炎（口內炎）及再發性 阿弗他性口內炎]:中樞神經系的發炎性疾病或症狀（多 發性硬化症、阿茲海默症、及缺血性中風相關連之缺血再 灌流障礙）；肺發炎性疾病或症狀（喘息、成人呼吸促迫 症候群、慢性阻塞性肺疾病）；（慢性的）皮膚的發炎性 疾病或症狀（乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、薔薇色粃糠 疹、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹） :包含微小血管及大血管的疾病（動脈硬化、血管性網膜 症、網膜症、腎症、腎病症候群及神經障礙（多發性神經 障礙、單神經障礙及自律神經障礙）、足潰瘍、關節的問 題及感染風險之增加）的碳水化物代謝相關連之疾病（來 自糖尿病及糖尿病的合倂症）：脂肪細胞的分化或機能或 平滑肌細胞的機能異常相關連之疾病（動脈硬化及肥胖） -6- 201116276 ;包含血管疾病[動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化、心肌 梗塞及末梢動脈阻塞之缺血性心疾病、雷諾氏症及雷諾現 象、阻塞性血栓性血管炎（班傑病）];慢性關節炎；發 炎性腸疾病；皮膚病（專利文獻4、5、6、非專利文獻4、 5 )、 (4) 糖尿病（專利文獻7)、 (5) SSAO媒介合倂症[糖尿病（胰島素依存性糖尿病 (IDDM)及非胰島素依存性糖尿病（NIDDM))及血管 合倂症（心臟病發作、狹心症、中風、切斷、失明及腎不 全）]、黃斑浮腫（例如糖尿病性及非糖尿病性黃斑浮腫 )(專利文獻8、1 1 )、 (6 )肝炎、移植等。 在目前狀況下’追求上述疾病之治療或預防藥。 又’在專利文獻9揭示式（A)所示化合物具有VAP-1 阻礙活性。 【化1 0】
進而，在專利文獻10揭示式（B)所示化合物具有 VAP-1阻礙活性。 【化1 1】
201116276 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]特開昭6 1 -2 3 989 1號公報 [專利文獻2]美國專利第4,8 88,283號公報 [專利文獻3]國際公開第WO 9 3 / 23 〇23號手冊 [專利文獻4]國際公開第WO 02/ 02090號手冊 [專利文獻5]國際公開第02 / 0254 1號手冊 [專利文獻6]美國專利出願公開第2002 / 01 7352 1號公 報 [專利文獻7]國際公開第WO 02/ 3 8 1 52號手冊 [專利文獻8]國際公開第WO 02 / 3 8 1 53號手冊 [專利文獻9]國際公開第WO 05/08230號手冊 [專利文獻10]國際公開第WO 09/ 05 5 002號手冊 [專利文獻1 1]國際公開第WO 04/ 〇6752 1號手冊 [非專利文獻] [非專利文獻 1]J Neural Transm、114卷、747-749頁 ' 2007年 [非專利文獻2]0丨31?4〇1〇2〗3、42卷、23 3 -23 7頁、 1 999 年 [非專利文獻 3] Diabetic Medicine、16 卷、514-521 頁 ' 1 999 年 [非專利文獻 4] Diabetologia、4 0卷、1243_1250 頁、 1 997 年 [非專利文獻 5] J Neural Transm、Π4 卷、841_843 頁 201116276 、2007年 【發明內容】 [發明所欲解決課題] 本發明係提供醫藥組成物，尤其用作爲VAP_丨關連疾 病之預防及/或治療用醫藥組成物的有效成分之化合物。 [解決課題用之手段] 本發明者們對具有VAP- 1阻礙活性之化合物努力硏究 之結果’發現式（I )的化合物或其鹽有優異V A P - 1阻礙活 性且對VAP-1關連疾病，尤其糖尿病性腎症或糖尿病性黃 斑浮腫之預防及/或治療有效，而完成本發明。 亦即’本發明係關於式（I )的化合物或其鹽、以及 含有式（I )的化合物或其鹽、及賦形劑之醫藥組成物。 【化1 2】
(式中、 R 1爲Η、或可被取代之低級烷基， R2爲鹵素， R3及R4互爲相同或相異爲Η、或鹵素 πι爲 〇、1、2、3、或4， Υ1及Υ2互爲相同或相異爲Ν、或CRY， ~ 9 - 201116276 1^爲Η、或鹵素， X 爲 Η' 鹵素、Z-(CR"i?i2、 ,,,. R )n-、R13R14N-S02-、或可被 取代之低級烯基， η爲0、或1， R11及R12互爲_或相異爲Η、或Rll與rI2成爲一體， 爲氧代（ = 0)， R13及互爲相同或相異舄H、或低級院基， 或 乙爲 RZ1RZ2N-、RZ3〇_、 【化1 3】
Mr1 r26r25 尺21及RZ2互爲相同或相異爲η、_c( = 0)_rZ11、_c( = 0)_ 0-Rz"、-C( = 0)-NH2、-C( = 0)-NHRZ11 ' -C( = 0)-N(RZ1 1 )2 、-S O2 -(可被取代之低級烷基）、_ s 〇 2 -(可被取代之芳基）、 可被取代之低級烷基、或可被取代之雜環基， RZ1 1互爲相同或相異，爲可被取代之低級烷基、可被 取代之環烷基、或可被取代之雜環基， RZ3爲可被取代之低級烷基、或可被取代之雜環基， P爲 〇、1、或 2， q爲1、或2， E爲CH、或N， G爲 CRG1RG2、NRG3、〇、或 S02， rg1及RG2互爲相同或相異爲H、OH、NH2、-C( = 0)- 201116276 ' -C( = 0)-N(RG31)2 取代之低級烷基、 或可被取代之雜環 、’C( = 0)_0_RG3 丨、-C( = 〇)_NHRG3i 、-S〇2-RGn、可被取代之胺基、或可被 可被取代之環院基 '可被取代之芳基、 基， RG3爲 Η、NH2、-C(，-RG”、_c( = 〇) 〇 rG3,、c(喝· nhr川、_c(=0)-N(rG31)2、_s〇2-rG3，、或可被取代之低 級院基、可被取代之環烷基 '可被取代之芳基、或可被取 代之雜環基， RG31爲相同或相異’爲可被取代之低級烷基、可被取 代之環院基、可被取代之芳基、或可被取代之雜環基， R21、R22、R23、R24、R25及R26互爲相同或相異爲Η、 Ο Η、鹵素、Ν Η2、可被取代之胺基、或可被取代之低級院 基’ 在此’ RG1或RG2可與R21或R22中任一者成爲一體形成 新鍵結、或 RG1、RG2、R21及R22可成爲一體形成可被取代之含氮 雜環基， RG3、R21及R22可成爲一體形成可被取代之含氮雜環基 ° ) 又，在無特別記載下，本說明書中的化學式中的記號 在其他化學式中使用時，相同記號有相同意義。 本發明係關於含有式（I )的化合物或其鹽、及賦形 劑之醫藥組成物。 又，本發明係關於含式（I)的化合物或其鹽、及賦 -11 - 201116276 形劑之醫藥組成物，尤其係VAP -1關連疾病之預防及/或 治療用醫藥組成物。 進而，本發明係關於VAP-1關連疾病之預防及/或治 療用醫藥組成物的製造用之式（I)的化合物或其鹽之使 用、VAP-1關連疾病之預防及/或治療用之式的化合 物或其鹽之使用、VAP-1關連疾病之預防及/或治療用之 式（I)的化合物或其鹽、以及將式（I)的化合物或其鹽 的有效量投與患者所成之VAP-1關連疾病之預防及/或治 療方法。 [發明的效果] 式（I)的化合物或其鹽具有VAP-1阻礙作用且可用作 爲VAP-1關連疾病之預防及/或治療劑。 又，VAP-1關連疾病係指 (1 )肝硬變、本態性固定性高血壓、糖尿病、關節 症、 (2)(糖尿病、動脈硬化及高血壓中的）內皮損傷 、糖尿病及尿毒症相關連之心血管疾病、痛風及關節炎相 關連之疼痛、（糖尿病患者中的）網膜症、 (3 )(結締組織的）發炎性疾病或症狀（類風濕關 節炎、僵直性脊椎炎、乾癖關節炎及骨關節炎或變形性關 節疾病、雷德氏症候群、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候 群、再發性多發性軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓板狀紅 斑性狼瘡、全身性硬化、嗜酸球性肌膜炎、多發性肌炎、 -12- 201116276 皮膚肌炎、風濕性多發性肌痛、脈管 結節性多發性動脈炎、韋格納肉芽腫 及幼年型類風濕關節炎）、消化管庄 庫隆氏疾病、潰瘍性大腸炎、過敏性 腸）、肝臟纖維化、口腔黏膜之發炎 阿弗他性口內炎]、中樞神經系的發 發性硬化症、阿茲海默症、及缺血性 Φ 灌流障礙）、肺發炎性疾病或症狀（ 症候群及慢性阻塞性肺疾病）、（慢 疾病或症狀（乾癖、過敏性病變、扁 疹、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎及 、包含微小血管及大血管的疾病（動 <症、網膜症、腎症、腎病症候群及神 障礙、單神經障礙及自律神經障礙） 題及感染風險之增加）的碳水化物代 Φ 自糖尿病及糖尿病的合倂症）、脂肪 平滑肌細胞的機能的異常相關連之疾 )、包含血管疾病[動脈粥狀硬化、 肌梗塞及末梢動脈阻塞之缺血性心疾 現象、阻塞性血栓性血管炎（班傑葬 發炎性腸疾病、皮膚病、 (4 )糖尿病、 (5) SSAO媒介合倂症[糖尿病（ (IDDM )及非胰島素依存性糖尿病 炎、一時性關節炎、 、混合結締組織疾病 丨發炎性疾病或症狀[ 腸症候群（痙攣性結 (口內炎）及再發性 炎性疾病或症狀（多 中風相關連之缺血再 喘息、成人呼吸促迫 性的）皮膚的發炎性 平苔癬、薔薇色粃糠 毛孔性紅色粃糠疹） 脈硬化、血管性網膜 經障礙（多發性神經 、足潰瘍、關節的問 謝相關連之疾病（來 細胞的分化或機能或 病（動脈硬化及肥胖 非動脈粥狀硬化、心 病、雷諾氏症及雷諾 ί )]、慢性關節炎、 胰島素依存性糖尿病 (NIDDM ))及血管 -13- 201116276 合倂症（心臟病發作、狹心症、中風、切斷、失明及腎不 全）]、黃斑浮腫（例如糖尿病性及非糖尿病性黃斑浮腫 )' (6 )肝炎及移植、 所成之群所選出的疾病。 [實施發明之最佳形態] 以下將本發明詳細說明。 本說明書中「低級烷基」係指直鏈或分枝狀之碳數爲 1〜6 (以後簡稱爲C, -6 )的烷基、例如甲基、乙基、η-丙 基、異丙基、η-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、η-戊基、η-己基等。別種樣態爲Ci-4烷基，進而別種樣態爲 C 1 -3。 「低級烯基」係指直鏈或分枝狀之C2_6的烯基、例如 乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲 基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基等。別種樣態 爲（：2-4烯基，進而別種樣態爲C2.3烯基。 「環烷基」係指C 3 〇之飽和烴環基，可具有交聯。例 如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、 金剛烷基等。別種樣態爲C3 環烷基，進而別種樣態爲C3-6 環烷基。 「芳基」係指C6-i4的單環〜三環式芳香族烴環基，包 含與C5-8環烯類在其雙鍵部位縮合之環基。例如苯基、萘 基、5-四氫萘基、4-茚基、1-芴基等。又，別種樣態爲苯 -14- 201116276 基。 「雜環」係指由i )含氧、硫及I 4個之3〜8員、別種樣態爲5〜7員之骂 單環雜環爲與單環雜環、苯環、C5^ 所成之群選出的I或2個之環縮環而形 所選出的雜原子1〜5個之二〜三環式 環原子之硫或氮可氧化形成氧化物或 「雜環」基可舉例如以下之樣態 (1 )單環式飽和雜環基 (a) 含1〜4個氮原子者，例如 雜環庚烷基、氮雜環丙基、氮雜環丁 院基、哌啶基、吡唑啶基、哌嗪基、 亞胺基、高哌嗪基等； (b) 含1〜3個氮原子、以及1〜 2個的氧原子者，例如硫代嗎啉基、 基、噁唑啶基、嗎啉基等； (c )含1〜2個硫原子者，例如E (d)含1〜2個硫原子及1〜2個 硫雜環戊基（oxathiolanyl)等； (e )含1〜2個的氧原子者，例 丁基、二氧戊環基（Dioxolanyl)、 喃基、1，4-二氧雜環己基（dioxanyl)等 (2)單環式不飽和雜環基 (a)含1〜4個氮原子者，例如 i所選出的雜原子1〜 :環雜環、以及i 1 )該 環烷烴及C5_8環烯類 成之含有氧、硫及氮 雜環所選出的環基。 二氧化物。 〇 氮雜環庚烷基、二氮 基、吡咯烷基、咪唑 azocanyl、六亞甲基 2個硫原子及/或1〜 噻唑烷基、異噻唑烷 丨氫硫代吡喃基等； 的氧原子者，例如氧 如環氧乙基、氧雜環 四氫呋喃基、四氫D比 » 吡咯基' 2 -吡咯啉基 -15- 201116276 、咪唑基、2 -咪唑啉基、吡唑基、2 -吡唑啉基、吡啶基、 二氫吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三 哩基、四哩基、三曝基、二氫三嗪基、azepinyl等； (b)含1〜3個氮原子、以及1〜2個硫原子及/或1〜 2個的氧原子者，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二 氫噻嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑、噁嗪基等； (c )含1〜2個硫原子者，例如噻吩基、thiepinyl、 二氫二硫代吡喃基、二氫二亞硫酸基、2H -硫代吡喃基等 φ ， (d)含1〜2個硫原子及1〜2個的氧原子者，具體上 如二氫氧雜硫代吡喃基等； (e )含1〜2個的氧原子者，例如呋喃基、二氫呋喃 基、卩比喃基、2H -卩比喃基、oxepinyl、dioxolyl等； (3) 縮合多環式飽和雜環基 (a) 含1〜5個氮原子者，例如奎寧環基、7-氮雜雙 環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.2]壬基等； · (b) 含1〜4個氮原子、以及1〜3個硫原子及/或1〜 3個的氧原子者，例如三硫雜二氮雜茚基、二氧戊環並咪 唑烷基等； (c) 含1〜3個硫原子及/或1〜3個的氧原子者，例 如2,6 -二氧雜雙環[3.2.2]辛-7-基等； (4) 縮合多環式不飽和雜環基 (a )含1〜5個氮原子者，例如吲哚基、異吲哚基、 吲哚啉基、吲哚嗪基、苯並咪唑基、二氫苯並咪唑基、四 -16- 201116276 氫苯並咪唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹琳基、四氫異 喹啉基、吲唑基、咪唑吡啶基、苯並三唑基、四氫噠曝基 、咔唑基、吖啶基、喹喔啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔 啉基、苯並噠嗪基、二氫吲唑基、苯並嘧啶基 '萘啶基、 喹唑啉基、噌嗪基、吡啶並吡咯烷基、三唑並哌啶基、 9,10-二氫吖啶等；
(b)含1〜4個氮原子、以及1〜3個硫原子及/或1〜 3個的氧原子者，例如苯並噻唑基、二氫苯並噻哗基 '苯 並噻二嗤基、咪哩噻哗基、咪哩噻二哇基、苯並噁唑基、 二氫苯並噁唑基、二氫苯並噁嗪基、苯並噁二唑、苯並異 噻唑基、苯並異噁唑基、噻唑哌啶基、5，6 -二氫-4 Η -吡咯 並[3,4-d][l，3]噻唑-2-基、10Η -吩噻嗪等； (c )含1〜3個硫原子者，例如苯並噻吩基、苯並二 硫代吡喃基、色滿基、二苯並[b,d]噻吩基等； (d)含1〜3個硫原子及1〜3個的氧原子者’例如苯 並卩惡硫代卩比喃基、Phenoxazinyl等； (e)含1〜3個的氧原子者，例如benzodioxolyl、苯 並呋喃基、二氫苯並呋喃基、異苯並呋喃基、色滿基、色 烯基（Chromenyl )、異色烯基、二苯並[b，d ]呋喃基、亞 甲基二氧基苯基、乙烯二氧基苯基、咕噸基（Xanthenyl ) 等； 等。 又’上述（1)〜（4)的「雜環」基雖以1價基記載 ’但此等因場合亦可表示2價以上之基。 -17- 201116276 「單環式雜環」基係指上述「雜環」基中，如（1) 及（2)般，具有其他環未縮環的1個環構造之雜環基。 「含氮雜環」基係指上述「雜環」基中，如（1) (a )、（1) (b)、（2) (a) ' (2) ( b )、（3) (a) 、(3 ) ( b) 、( 4) ( a )及（4 ) ( b )等般，係指至少 含1個氮原子者。 「RG1、RG2、R21及R22成爲一體的含氮雜環」基係指 RG1、RG2、R21及R22與彼等所鍵結之碳原子爲一體形成含 氮雜環基。 該含氮雜環基，可舉例如 【化1 4】
(式中、J爲s、Ο、NH )等。 別種樣態爲 【化1 5】
「RG3、R21及R22成爲一體的含氮雜環」基係指RW、 R21及R22與彼等所鍵結之碳原子及氮原子爲一體形成含氮 雜環基。 該含氮雜環基，可舉例如 【化1 6】
-18- 201116276 (式中、J爲 s、0、NH。） 等。別種樣態爲 【化1 7】
RG1或RG2可與R2i或r22中 任一者成爲一體形成新鍵
係指
【化1 8】
之RGI或RG2與R21或中任 表示 者形成新鍵結而形成雙鍵
【化1 9】 R23R24 ^ , ^)r24, Rs r23p24 21 r23r24 t j X/E—| 1 Rn rG2\) 1 \ V)'1 r26、r2S '或、 iL/E- r26r25 R26 R25 Rg’ R- r26r25 鹵素」爲F、C1、Βι· 較佳爲F。 本說明書中 基1〜5個。又， 相同或互爲相異 刁被取代」係指無取代、或具有取代 具複數個取代基之場合，牯 彼寺取代基可爲 及 RG3之「可被取代之芳基」、「可被取 可被取代之雜環」基中可容許之取代基 代之環烷基」 可舉例如以下 "19- 201116276 3 〜（j )所示的基及氧代（=0 )。別種樣態可舉例 如以下之（a )〜（j )所示的基。更而別種樣態可舉例如 以下之（a ) 、（ b ) 、（ d ) 、（ g ) 、（ f)及（j )所示 的基及氧代（=〇 )。 (a)鹵素。 (b ) -OH、-〇-低級烷基（該低級烷基可被1個〜3個
〇H、幽素、-〇 _低級烷基（該低級烷基可被1個以上之-COOH取代）或芳基所取代）。 (c )可被1個或2個低級烷基（該低級烷基可被丨個以 上之芳基所取代）所取代之胺基、硝基。 (d ) -CHo、_CCMS級烷基（該低級烷基可被1個〜3 個齒素所取代）、-C0-環烷基（該環烷基可被1個以上之- 〇·低級院基所取代）、_c〇_芳基、_c〇_單環式飽和雜環基 、氰基。
(e) 芳基或環烷基。又，此等基可被1個〜5個鹵素 所取代。 (f) 雜環基。別種樣態爲單環式雜環基。又，此等 雜環基及單環式雜環基可被鹵素或低級烷基（該低級烷基 可被1個以上之芳基所取代）所取代。 (g) -COOH ' -COO-低級烷基（該低級烷基可被1個 〜3個鹵素所取代）。 (h ) -CONH2、-C0NH(低級烷基）（該低級烷基可被1 個〜3個鹵素所取代）、_c〇nh(低級烷基）2 (該低級烷基 可被1個〜3個鹵素所取代）^ -20- 201116276 (i ) -0-CO-低級烷基（該低級烷基可被1個〜3個鹵 素或芳基所取代）、_〇_c〇_〇 —低級烷基（該低級烷基可被 1個〜3個鹵素所取代）。 (J )可以上述（a )〜（i )所示的取代基選出的1個 以上之基分別取代之低級烷基或低級烯基。
R 1之「可被取代之低級烷基」中可被容許之取代基’ 可舉例如上述（a )〜（1 )所示的基及氧代卜◦)。別種 樣態可舉例如上述（a )所示的基 X之「可被取代之低級烯基」中可被容許之取代基， 可舉例如上述（a )〜（i )所示的基及氧代（=0 )。別種 樣態可舉例如上述（g)所示的基。 R及尺2之「可被取代之低級烷基」中可被容許之取 代基’可舉例如上述（a)〜（i)所示的基及氧代卜〇 ) 。別種樣態可舉例如上述（a )及（b )所示的基。 代基 。別 ^ ^ · 一狀分a丁 ,可舉例如上述（a)〜（j)所示的基及氧代（： 種樣態可舉例如上述（a) 、（ b)及（』）所示的 R及R之「可被取代之雜環基」中可被容許之取 基’可舉例如域（a)〜⑴戶斤示的基及氧代（=〇)。 別種樣態可舉例如上述（』）所示的基及氧代（=〇 別 RZ3之「可被取代之低級烷基」中可被容許之取 ，可舉例如上述（a )〜（i )所示的基及氧代（=〇 ) 種樣態可舉例如上述（a )及（b )所示的基。 R之「可被取代之雜環基」中可被容許之取代基 -21 - 201116276 〜（j )所不的基及氧代（=〇 )。別種 (f)及（j )所示的基及氧代（=0 )。 取代之低級烷基」中可被容許之取代基 可舉例如上述（a) 樣態可舉例如上述 RZ丨丨之「可被 ’可舉例如上述（a )〜 種樣態可舉例如上述（b 所不的基及氧代（=0 )。別 (c) 、（ f)及（i)所示的
R之可被取代之環烷基」及「可被取代之雜環基 」中可被谷許之取代基，可舉例如上述（a)〜（j)所示 的基及氧代（=〇 )。別種樣態可舉例如上述（b )、（ c ) (d) (f) ' (丨）及（j)所示的基及氧代（=〇)。 RG1及RG2之「可被取代之低級烷基」中可被容許之取 代基’可舉例如上述（a )〜（i )所示的基及氧代（=〇 ) 。別種樣態可舉例如上述（a ) 、（ b ) 、（ c ) 、（ g )及 (i )所示的基。
RG1及RG2之「可被取代之胺基」中可被容許之取代基 ’可舉例如上述（j)所示的基。 RG1及RG2之「可被取代之芳基」中可被容許之取代基 ’可舉例如上述（a )〜（j )所示的基。別種樣態可舉例 如上述（a) 、 （b) 、 （c) 、 （f) 、 （g)及（j)所示 的基。 尺^及RG2之「可被取代之環烷基」、「可被取代之雜 環基」、 氮雜環基 雜環基」 「可被取代之RG1、RG2、R21及R22成爲—體之含 」及「可被取代之RG3、R21及R22成爲一體之含氮 中可被容許之取代基，可舉例如上述（a )〜（j -22- 201116276 )所示的基及氧代r ( -〇)。別種樣態可舉例如上述（a) 、(b ) 、 （ c ) 、 r 〔f) 、（ g )及（j )所示的基及氧代（ -Ο )。 RG3之「可袖而/, 傲取代之低級烷基 中可被容許之取代基 ，可舉例如上述（a) 種樣態可舉例如上$ 〜（i )所不的基及氧代（=〇 )。別 (a) 、（c)、 （b)及（f)所示的基
R 之 可被取代之低級烷基」中可被容許之取代基 ，可舉例如上述（a ) 種樣態可舉例如上述（ 基。 所示的基及氧代（=〇 )。別 (b ) 、 （ d )及（g )所示的 R 之「可被取代之芳基」中可被容許之取代基，可 ' ) (j )所不的基。別種樣態可舉例如上 (b) 、 （d) 、 （g) 、 （f)及（j)所示的基 R之「可被取代之環烷基」及「可被取代之雜環基 」」中可被容許之取代基，可舉例如上述（a )〜（j )所 不的基及氧代（=〇 )。別種樣態可舉例如上述（a ) 、（ b )、（d) 、 （g) 、 （f)及（j)所示的基及氧代（=〇) ^ 1 、 "D 2 2 2 3 R 、R24、R25及R26之「可被取代之低級 烷基」中可被容許之取代基，可舉例如上述（a )〜（ 所不的基及氧代（=〇 )。別種樣態可舉例如上述（a )、 (b ) 、（ C ) 、（ g )及（j )所示的基。 -23- 201116276 R21、R22、R23、R24、R25及R26之「可被取代之胺基 中可被容許之取代基’可舉例如上述（j )所示的基。 化合物（I )的樣態’如以下之化合物或其鹽。 (1) Y1及Y2皆爲CRY’ RY皆爲Η之化合物。 (2) Υ1及Υ2皆爲Ν之化合物。 (3) Υ1爲Ν，Υ2爲CRY，1^爲11之化合物 (4) R 1爲可被取代之低級烷基之化合物。
(5) R1爲甲基、乙基、丙基或異丙基之化合物。 (6) X爲 Z-(CRnRl2)n-，η爲 0，Z爲 【化2 0】
之化合物。
(7) Ε爲 N，G爲 CRG1RG2、〇、或 S02，ρ爲 1，q爲 1、 或2之（6)記載的化合物。 (8) X爲 Z-(CRHR12)n-，η爲 0，Z爲 【化2 1】 p22 p23 H24丨
，〇爲 Ο、或 S02，R21、R22、R23、R24、R25及 R26互爲相同 或相異爲Η、或可被取代之低級烷基之化合物。 (9) G爲 〇、或 S02，R21、R22、R23、R24、R25 及 R26 -24- 201116276 互爲相同或相異爲Η、甲基、或键基甲基之 合物。 (8 )記載的化
之化合物。 (11) Rc 取代之雜環基 及rG2互爲相同或相 異，爲Η R21、R22、 RG1 ' R02 雜環基， R23 、 R24 、R25及 R: 1爲Η，或 R及R22可成爲〜體形成可
RG1或RG2可與R21SR22中任〜者成爲一 之（1 〇 )記載的化合物。 (12) RG1RG2互爲相同或相異，爲Η 取代之吡啶或嗎啉， R21 ' R22 RGi、RG2 或噻D坐， R、R24、R25 及 r、h、或 R21及R22可成爲〜體形成可 RGI或RG2可與R21或R22中任〜者成爲一 之（1 〇 )記載的化合物。 (13) RG1RG2互爲相同或相異，爲 啶-3-基或嗎啉-4-基、或Rgi、RG2、 2丨 、、或可被 被取代之含氮 體形成新鍵結 、OH '或可被 F，或 被取代之吡啶 體形成新鍵結 Η、OH、或吡 L22與彼等所鍵 -25- 201116276 結之碳原子成爲一體，爲 【化2 2】
，R21、R22、R23、H24、玟2 5及 R26爲 H、或！?之（1〇 )記載 的化合物。 (14) E爲Ν’ G爲NRG3，ρ爲1，q爲2之（6)記載的 化合物。 (15) Z爲 【化2 3】
,R21、R22' R23、r24、r25及 r26爲 H，丫4爲 \、或 crY41 , Y5 爲 N、或 CRY51，RY4I、！^5!及 爲 Η、鹵素 ' -〇H、- 〇 -低級烷基（該低級烷基可被1個〜3個OH、鹵素、-〇_低 級烷基（該低級烷基可被1個以上之- COOH取代）或芳基 所取代）、-C Η 0、- c 〇 -低級烷基（該低級烷基可被1個〜 3個鹵素所取代）、-CO -環烷基（該環烷基可被1個以上 之-0 -低級烷基所取代）、-CO -芳基、-CO -單環式飽和雜 環基、氰基、-COOH、-COO-低級烷基（該低級烷基可被1
201116276 或亦可被-COOH或-Ο-低級烷基（該低級烷基可被1個以上 之- COOH取代）取代之低級烯基，s爲〇、1、2、或3之（6 )記載的化合物。 (16 ) Ζ爲 【化2 4】
、R23、V4、R/5 及 R26爲 H ’
馬3·甲基吡啶-2-基、5-(2-羧基乙烯基）-3-甲基-吡啶-2_基 、5-(2-羧基乙基）-3-甲基-吡啶-2-基、5-羧基-3-氯-吡陡_ 2'基' 5-(2-羧基乙烯基）-3-氯-吡啶-2-基、4-羧基-6-氯-苯 基、6-氰基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、3-氯-吡啶-2_基 之（6 )記載的化合物。 (17 ) R3及R4爲Η之化合物。 (18 ) m爲0之化合物。 又’本發明化合物（I )的別種樣態例如爲上述（1 ) 〜（1 8 )記載的基中二個以上之組合所成之化合物或其鹽 ’具體上如以下之化合物或其鹽。 (19) Y1及Y2皆爲CRY，RY皆爲Η之（6)〜（9)及 -27- 201116276 (14)〜（16)記載的化合物。 (20) m爲0之（19 )記載的化合物。 (21 ) R3及R4爲Η之（19)記載的化合物。 (22) R3及R4爲Η，m爲〇之（19)記載的化合物。 (23) Y1及Y2皆爲N之（6)〜（16)記載的化合物。 (24) m爲0之（23 )記載的化合物。 (25 ) R3及R4爲Η之（23 )記載的化合物。 (26 ) R3及R4爲Η，m爲0之（23 )記載的化合物。 (27) Y1爲 N，Y2 爲 CRY，以爲 Η之（6 )〜（9 )及（ 14)〜（16)記載的化合物。 (28) m爲0之（26).記載的化合物》 (29) R3及R4爲Η之（26)記載的化合物。 (30) R3及R4爲Η，m爲0之（26)記載的化合物。 本發明化合物其他樣態如以下所示。 (31 ) Z爲 【化2 6】
，R21、R22、R23、R24、R25及 R26爲 Η，Y4爲 N、或 CRY41， Y5爲 N、或 CRY51，RY41、RY51 及 RG32爲 Η、鹵素、-oh、-〇-低級烷基（該低級烷基可被1個〜3個OH、鹵素、-〇_低 級烷基（該低級烷基可被1個以上之-COOH取代）或芳基 所取代）、-C Η 0、- C Ο -低級烷基（該低級烷基可被1個 -28- 201116276 3個鹵素所取代）、_c〇_環烷基（該環烷-可被1個以上 之-〇 -低級院基所取代）、_ C 0 _芳基、_ C 〇 _單環式飽和雜 環基、氰基、-C〇〇H、_c〇cMg級烷基（該低級烷基可被1 個〜3個鹵素所取代）、-NH2、NH(低級烷基）、N(低級烷 基）2、或亦可被-C〇〇H或-〇_低級烷基（該低級烷基可被1 個以上之-COOH取代）取代之低級烷基、或亦可被-cooh 或-〇-低級烷基（該低級烷基可被1個以上之-C〇〇H取代） φ 取代之低級烯基’ s爲〇、1、2、或3之（6)記載的化合物 〇 (32) Y4爲 N、或 CRY41，Y5爲 N、或 CRY51，RY41、 RY51及RG32爲Η、鹵素、-COOH、低級烷基、-〇-低級烷基 、氰基、-COOH、-COO-低級烷基、-ΝΗ2 * ΝΗ(低級烷基） 、Ν(低級烷基）2、或可被鹵素、〇Η、-COOH或- Ο-低級烷 基（該低級烷基可被COOH所取代）取代之低級烷基、或 可被鹵素、OH、-COOH或-Ο-低級烷基取代之低級烯基，s 0 爲〇、1、2、或3之（3 1 )記載的化合物。 (33) Υ4爲 Ν、或 CRY41，Υ5爲 Ν、或 CRY51，RY41、 1^51及11(5 32爲11、？、（：1'81'甲基、甲氧基、-(：0〇1·!、-NH2、或-N(CH3)2、乙氧基羰基、羥基甲基、2-羧基乙基 、三氟甲基、竣基甲氧基甲基、或氰基之（31)記載的化 合物。 (34) Z爲 -29- 201116276 【化2 7 ,22R23
R25及 R26爲 Η 【化2 8】
爲苯基、4-胺基苯基、4-二甲基胺基苯基、4-羧基苯基、 4-羧基-6-氯-苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2,4-二氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基吡啶-2 -基、3 -三氟甲基吡啶-2 -基、3 -氰基-6 -甲基吡 啶-2-基、5-[(Ε)-2-羧基乙烯基]-3-甲基吡啶-2-基、5-羧 基-3-氯吡啶-2-基' 5-[(Ε)-2-羧基乙烯基]-3-氯吡啶-2-基 、3-羧基甲氧基甲基吡啶-2-基、5-(2-羧基乙基）-3-甲基吡 啶-2 -基、5 -羧基吡啶-2 -基、吡啶-2 -基、5 -乙氧基羰基吡 啶-2 -基、5 -氰基吡啶-2 -基、3 -氰基吡啶-2 -基、3 -氯吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、3 -甲氧基吡啶- 2-基、3-羥基甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡 啶-2-基、5-羧基-3-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、5-(2-羧基乙基）-3-羥基甲基吡啶-2-基、5-[(Ε)-2-羧基乙烯基 ]-3-羥基甲基吡啶-2-基、5-[(Ε)-2-羧基乙烯基]-吡啶-2-基 -30- 201116276 、5-(2-羧基乙基）吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、5-乙氧基羰基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、2-甲基 吡啶-3-基、吡啶-3-基、6-胺基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基 、5 -羧基吡啶-3 -基、或6 -氰基吡啶-3 -基、6 -氯嘧啶-3 -基 、或嘧啶-3-基之（6 )記載的化合物。 (35) Y4 爲 CRY41，Y5 爲 CRY51，RY41、RY51 及 RG32 爲 Η、鹵素、-COOH、低級烷基、-Ο-低級烷基、-COOH ' -COO-低級烷基、-NH2、NH(低級烷基）、或N(低級烷基）2， s爲0、1、2、或3之（31)記載的化合物。 (36) Y4 爲 CRY41，Y5 爲 CRY51，RY41、RY51 及 rG32 爲 H、F、Cl、甲基、甲氧基 ' -COOH、-NH2、或- N(CH3)2， s爲0、1、2、或3之（31)記載的化合物。 (37 ) 【化2 9】
(RG32)s 爲苯基' 4_胺基苯基、4_二甲基胺基苯基、4-竣基苯基、 4_羧基-6-氯-苯基、4_甲基苯基、4_氟苯基、4_氯苯基、2_ 氟苯基、2-甲基苯基、2，4-二氟苯基、或2-甲氧基苯基之 (3 4 )記載的化合物。 (38 ) Y4爲 N，Y5爲 CRY51，RY51 及 RG32爲 η、歯素·、_ 0-低級烷基（該低級烷基可被1個〜3個ΟΗ、國素一〇_低 級烷基（該低級烷基可被1個以上之-COOH取代）$芳基 所取代）、氰基、-COOH、-COO-低級烷基（該低級院基 -31 - 201116276 可被1個〜3個鹵素所取代）、亦可被鹵素、〇H、_eC)C)H 或-〇-低級烷基（該低級烷基可被1個以上之-CO〇H取& > 取代之低級烷基、或亦可被鹵素、OH、-C〇〇H或-θ-低級 烷基（該低級烷基可被1個以上之-COOH取代）取代之低 級烯基，s爲0、1、2、或3之（3 1 )記載的化合物。 (39) Y4爲 N，Y5 爲 CRY5i，RY51 及 RG32爲 H、鹵素、_ 〇-低級烷基、氰基、-COOH、-COO-低級烷基、可被_素 、OH、-COOH或-0-低級烷基（該低級烷基可被COOH所取 代）取代之低級烷基、或可被鹵素、OH、-COOH或-〇_低 級烷基取代之低級烯基，s爲0、1、2、或3之（3 1 )記載 的化合物。 (40) Y4爲 N，Y5 爲 CRY51，RY51 及 RG32爲 H、F' C1、 Br、甲氧基、氰基、-COOH、乙氧基羰基、羥基甲基、2-羧基乙基、三氟甲基、羧基甲氧基甲基、或2-羧基乙烯基 ，s爲0、丨、2、或3之（3 1 )記載的化合物。 (41 ) 【化3 〇】
爲3 -甲基吡啶基、3 -三氟甲基吡啶-2 -基、3 -氰基-6-甲 基耻D定-2-基、5·[(Ε)-2-羧基乙烯基]-3-甲基吡啶-2-基、5-羧基-3-氯吡啶-2·基、5-[(Ε)_2-羧基乙烯基]-3-氯吡啶-2-基、3-羧基甲氧基甲基吡啶-2_基、5_(2_羧基乙基）_3_甲基 吼啶-2 -基、5 -羧基吡啶-2 -基、吡啶-2 -基、5 -乙氧基羰基 201116276 吡啶-2 _基、5 -氰基吡啶· 2 -基、3 -氰基吡啶-2 -基' 3 -氯吡 啶-2 -基、5 -三氟甲基吡啶-2 -基、3 -氟吡啶· 2 -基、5 -氣吡 啶-2 -基、5 -氯吡啶-2 -基、5 -溴吡啶-2 -基、3 -甲氧基吡啶-2 -基、3 -羥基甲基吡啶-2 -基、5 -甲基吡啶-2 -基、4 -甲基吡 啶-2-基、5 -羧基-3-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2 -基、5-(2-羧基乙基）-3-羥基甲基吡啶-2 -基、5-[(E)-2-翔基乙燃基 ]-3 -羥基甲基吡啶-2 -基、5 - [( E) - 2 -羧基乙烯基]-吡啶-2 -基 、或5 - (2 -羧基乙基）吡啶-2 -基之（3 4 )記載的化合物。 (42) Y4 爲 CRY41，Y5爲 N，RY41 及 RG32爲 H、鹵素、 氰基、-COOH、-COO-低級烷基（該低級烷基可被1個〜3 個鹵素所取代）、或亦可被-C Ο Ο Η或-〇 -低級烷基（該低 級烷基可被1個以上之-C ◦ Ο Η取代）取代之低級烷基，s爲 0、1、2、或3之（3 1 )記載的化合物。 (43) Υ4爲 CRY41，Υ5爲 N，RY41 及 RG32爲 Η、鹵素、 氰基、-COOH、-COO-低級烷基' -NH2、NH(低級烷基）、 或N(低級院基）2、或低級院基，S爲0、1、2、或3之（31) 記載的化合物。 (44) Y4爲 CRY4 丨，γ5爲 N，rY4irG32爲 η、氯、氰 基、-COOH、乙氧基羰基、_Νη2、或甲基，s爲〇、】、2、 或3之（3 1 )記載的化合物。 (45 ) 【化3 1】
33- 201116276 爲6 -氯吡啶-3 -基、4 -甲基吡啶-3 -基、5 -乙氧基羰基吡啶_ 3-基、5-甲基吡啶-3_基、2-甲基吡啶-3-基、吡啶-3-基' 6·胺基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-羧基吡啶-3-基、或 6 ·氰基吡啶-3 ·基之（3 4 )記載的化合物。 (46) Y4爲 n，Y5爲 N，RG32爲 H、鹵素，s爲 〇、1、2 、或3之（3 1 )記載的化合物。 (47) Y4爲 Ν’ Y5爲 N，RG32爲 H、Cl，s爲 〇、1、2、 或3之（31)記載的化合物。 (48 ) 【化3 2】
爲6-氯嘧啶-3-基、或嘧啶-3-基之（34)記載的化合物。 (49 ) R1爲可被取代之低級烷基之（19 )〜（3〇 )、 或（31)〜（48)記載的化合物。 (50) R1爲甲基、乙基、丙基或異丙基之（19)〜（ 3 0 )、或（3 1 )〜（4 8 )記載的化合物。 (51) m爲0之（31)〜（50)記載的化合物。 (52) R3及R4爲Η之（31)〜（51)記載的化合物。 (53) R3及R爲Η ’ m爲〇之（31)〜（51)記載的化 合物。 本發明所包含的具體的化合物的例子，可舉如以下之 化合物或其鹽。 -34- 201116276 啶-5-基）苄基]甘胺醯胺 N-甲基-N-[3-(2·嗎啉_4-基嘴 N-甲基-N-[3-(2-吡咯烷-κ 基嘧啶-5-基）苄基]甘胺 醯 胺 N-(3-{2-[(2R，6S)-2,6-二甲基 基）-N-甲基甘胺醯胺、 N-(3-{2-[2-(羥基甲基）嗎咐、 甲基甘胺醯胺、 N-(3- {6-[(2R，6S)-2,6-二甲基 基）-N -甲基甘胺醯胺、 嗎啉_4_基]嘧啶_5-基}苄
4-基]嘧啶-5-基}苄基）-N 嗎啉_4_基]吡啶_3_基}苄 }-N-甲基甘 N-{3-[2-(4-羥基哌啶-1-基）膨 )%啶-5 -基]苄基 胺醯胺、 嗎啉-4 -基）嘧啶-5 -基]苄基 Ν-{3-[2-(1，：1-二氧化物硫代 }-N-甲基甘胺醯胺、 N-甲基·Ν-{3-[2-(4-嗎啉+ 基哌啶-1 -基）嘧啶-5 -基]苄 基}甘胺醯胺、 N - { 3 · [ 2 - (3 ’，6'- 一氫-3，4 ’ -聯吡啶 _ 丨，（2，H) _ 基）嘧啶 _ 5 _ 基 ]苄基}-N-甲基甘胺醯胺、 N -甲基-N · { 3 - [ 2 - (4 -吡啶· 3 -基哌啶—丨_基）嘧啶-5 _基]苄 基}甘胺醯胺、 N -甲基-N - (3 - { 2 - [ 4 - (3 -甲基吡啶-2 -基）哌嗪-1 -基]嘧 啶-5-基}苄基）甘胺醯胺' (2E)-3-(6-{4-[5-(3-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}苯基） 嘧啶-2·基]哌嗪- l-基}-5-甲基吡啶-3-基）丙烯酸、 -35- 201116276 3-(6-(4-[5-(3-([甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}苯基）嘧 啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-甲基吡啶-3-基）丙酸、 5-氯-6-{4-[5-(3-{甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}苯基）嘧 啶-2-基]哌嗪-1-基}菸鹼酸、 (2£)-3-(5-氯-6-{4-[5-(3-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基} 苯基）嘧啶-2-基]哌嗪-l-基}吡啶-3-基）丙烯酸、 3-氯-4-{4-[5-(3-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}苯基）嘧 啶-2-基]哌嗪-l-基}安息香酸、 N-(3-{2-[4-(6-氰基吡啶-3-基）哌啶-1-基]嘧啶-5-基} 苄基）-N-甲基甘胺醯胺、 N -甲基-N - ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 2 -甲基吡啶-3 -基）哌啶-1 -基]嘧 啶-5-基}苄基）甘胺醯胺、 N-(3-{2-[4-(3-氯吡啶-2 -基）哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}苄 基）-N-甲基甘胺醯胺、 N -甲基-N-{3-[2-(2 -甲基·6,7-二氫[1，3]噻唑[5,4-c]吡 啶-5(4H)-基）嘧啶-5-基]苄基}甘胺醯胺、 Ν·{3-[2-(5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基）嘧啶-5-基]苄基}-N-甲基甘胺醯胺、或 N-(3-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基}苄基）-N-甲基甘胺醯胺。 式（I)的化合物中’因取代基之種類，而可存在互 變異構物或幾何異構物。本說明書中，式（I)的化合物 僅記載異構物的一形態，但本發明亦包含其以外之異構物 、異構物的分離物、或彼等混合物。 -36- 201116276 又，式（I )的化合物中有具有不對稱碳原 對稱之情形，基於此可存在光學異構物。本發明 (I)的化合物的光學異構物的分離者、或彼等渭 進一步、本發明亦包含式（I)所示化合物 上所容許的前驅藥。製藥學所容許的前驅藥係指 劑解或生理學的條件下可轉換爲胺基、羥基、殘 的化合物。形成前驅藥之基，可舉例如Prog, φ 2 1 5 7-2 1 6 1 ( 1 9 8 5 )或「醫藥品之開發」（廣 1 99 0年）第7卷 分子設計I63· 198記載之基。 又，式（I )的化合物的鹽係指式（I )的化 藥學上所容許的鹽，因取代基之種類，而有酸加 成與鹼之鹽的情況。具體上如與鹽酸、溴化氫酸 酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸或甲酸、乙酸、 酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、 杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯甲醯 φ 、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p -甲 天冬胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽、與鈉、 鈣、鋁等無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴 胺酸等有機鹼之鹽、與乙醯亮氨酸等各種胺基酸 衍生物之鹽或銨鹽等。 進一步、本發明亦包含式（I )的化合物及 種水合物或溶劑合物、及結晶多形的物質。又， 包含種種放射性或非放射性同位素所標記的化合 子或軸不 亦包含式 ;合物。 的製藥學 具有經溶 基等之基 Med., 5, 川書店、 合物的製 成鹽或形 、碘化氫 丙酸、草 蘋果酸、 :基酒石酸 苯磺酸、 鉀、鎂、 丨胺酸、鳥 :及胺基酸 其鹽的各 本發明亦 物。 -37- 201116276 (製造法） 式（I)的化合物及其鹽利用基於其基本構造或取代 基之種類之特徵，可用種種習知合成法製造。此時，依官 能基之種類，有時預先將該官能基於原料到中間體的階段 取代爲適當保護基（容易可轉化爲該官能基的基）在製造 技術上有效果。此般保護基，可舉例如P. G. M. Wuts及T. W，Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (第4版、2006年）」記載之保護基等，因應此 等之反應條件適宜選擇使用即可。在此般方法，藉由導入 該保護基後進行反應，再因應必要去除保護基，可得所期 望之化合物。 又，式（I)的化合物的前驅藥與上述保護基同樣， 可於原料到中間體之階段導入特定基，或使用得到之式（ I)的化合物進一步進行反應而製造。反應可以一般酯化 、醯胺化、脫水等、該業者習知方法進行。 以下說明式（I )的化合物的代表製造法。各製法亦 可參考該說明所附參考文獻來進行。又’本發明之製造法 不限於以下例。 (第1製法） -38- 201116276
(式中、w爲離去基，RPW爲保護基。） 乂爲 RZ1RZ2N-、RZ30-、或 【化3 4】
時，本發明化合物（la )可藉由化合物（6 )與X-H ( 7 ) φ 之反應及其後續的脫保護反應而得。在此，離去基W之例 中，包含鹵素、甲烷磺醯基氧基、P-甲苯磺醯基氧基、甲 氧基、乙氧基等，保護基之例中，包含tert-丁氧基羰 基或苄基氧基羰基等。 首先化合物（8)可藉由化合物（6)與Χ·Η(7)之反 應得到。 在該反應，使化合物（6 )與等量或過量之化合物（7 )的混合物在對反應不活性之溶劑中、或無溶劑下、冷卻 下至加熱迴流下、較佳爲0°C〜8 0°C中，通常進行0. 1小時 -39- 201116276 〜5日攪拌。在此可用的溶劑之例，雖未特別限定，可舉 例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋 喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1，2-二氯 乙烷、氯仿等鹵化烴類、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞颯 、乙酸乙酯、乙腈及此等的混合物。在三乙基胺、N，N -二 異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉 或氫氧化鉀等無機鹼存在下進行反應有時在使反應圓滑進 行上有利。 又’上述反應，雖未特別限定，例如亦可使用Ullmann 反應或Buchwald-Hartwig反應等使用之觸媒進行。在此可 用的觸媒，雖未特別限定，但可適宜組合參（二苄叉丙酮 )鈀、肆（三苯基膦）鈀等與4,5-雙（二苯基膦基）-9,9’-二甲基咕噸（Xantphos) 、2-二環己基膦基-2’，6’-二甲氧 基聯苯基（SPhos) 、2 -二環己基膦基- 2’，4’，6’-三異丙基 聯苯基（XPhos )等使用。 接著，化合物（8)的脫保護反應可參考例如前述「 Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (第 4版 、2〇〇6年）」記載之方法實施。 [文獻]
Synthesis 2006， 4， 629-632 (第2製法） -40- 201116276
(u爲硼酸酯取代基。） 本發明化合物（I )爲藉由化合物（4 )與化合物（9 )之耦合反應與之後的脫保護反應而得。 本反應可藉由與後述（原料合成1 )記載的耦合反應 同樣之反應條件進行。 (第3製法） 【化3 6】
Br (R)n
νΊΤ Ο (3)
Deprotection
X，、Y2、R4 NHR Prot
201116276 化合物（8 )可藉由化合物（3 )與化合物（10 )之奉禹 合反應與之後的脫保護反應而得》 本反應可以與後述（原料合成㈠記載的賴合 樣之反應條件進行。 (原料合成1 ) 【化3 7】
(式中、P爲離去基。）
化合物（6)可由化合物（1)製造。在此’離去基？ 之例中，包含鹵素、甲烷磺醯基氧基、P -甲苯擴酸基氧基 等。 首先化合物（2)可藉由化合物（1)與胺類（11)之 反應而得。本反應可使用與前述之製造法（第1製法）同 樣之反應條件實施。 接著，化合物（3)可藉由化合物（2)與羧酸（12) 之縮合反應而得。 羧酸衍生物使用羧酸（1 2 )時，使用化合物（2 )與 等量或過量之羧酸（]2)，使此等的混合物在縮合劑存在 -42- 201116276 下、對反應不活性之溶劑中、冷卻下至加熱下、較佳爲_2〇r 〜6 0 °C中，通常進行0 · 1小時〜5日攪拌。在此可用的溶劑 之例’雖未特別限定’如苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類 、一氯甲烷、1，2 -二氯乙烷或氯仿等鹵化烴類、二乙基醚 、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、DMF、 DMSO、EtOAc、乙腈或水、及此等的混合物。縮合劑例 方面’如卜（3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳二醯亞胺、二 φ 環己基碳二醯亞胺、羰基二咪唑、二苯基磷酸疊氮、氧氯 化磷，但並未限定於此等。有使用添加劑（例如丨_羥基苯 並二哩）而有利於反應之情形。在三乙基胺、N，N -二異丙 基乙基胺或N -甲基嗎啉、DBU等有機鹼、或碳酸鉀 '碳酸 鈉或氫氧化鉀等無機鹼之存在下進行反應有時在使反應圓 +滑進行上有利。 又’亦可使用使用羧酸（1 2 )之反應性衍生物，與化 合物（2 )反應之方法。羧酸之反應性衍生物的例子，如 φ 與氧氯化磷、亞硫醯氯等鹵化劑反應得到的酸鹵化物、與 氯甲酸異丁酯等反應所得之混合酸酐、與1 ·羥基苯並三D坐 等縮合所得之活性酯等。此等之反應性衍生物與苄基胺衍 生物（2 )之反應可在鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等對 反應不活性之溶劑中、冷卻下〜加熱下、較佳爲_20。(：〜 60t下進行。 進而’化合物（4 )可藉由將化合物（3 )進行硼酸酯 化反應而製造。 在該反應，於對反應不活性之溶劑中、冷卻下至加熱 -43- 201116276 下、較佳爲-20°C〜60°C，使化合物（3 )與等量或過量之 硼酸酯化試藥的混合物在有機金屬化合物的存在下，通常 進行0 · 1小時〜5日攪拌。在此可用的溶劑之例，雖未特別 限定，如苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷或氯仿等鹵化烴類、二乙基醚、四氫呋喃、 二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、DMF、DMSO、EtOAc、乙 腈或水、及此等的混合物。硼酸酯化試藥例方面，如硼酸 三異丙酯、硼酸三丁酯等。本反應可用的有機金屬化合物 的例，如η-丁基鋰等有機鋰化合物。 接著，化合物（6 )可由使化合物（4 )進行耦合反應 而得。 該反應，爲使化合物（4)與等量或過量之化合物（5 )的混合物在對反應不活性之溶劑中、或無溶劑下、冷卻 下至加熱迴流下、較佳爲0 °C〜8 (TC中，通常進行0.1小時 〜5日攪拌。在此可用的溶劑之例，雖未特別限定，可舉 例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二甲基醚、二乙基 醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷 、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類、N，N-二甲基甲醯胺、 二甲基亞颯、乙酸乙酯、乙腈及此等的混合物。在三乙基 胺、N，N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉等有機鹼、或碳酸 鉀、碳酸鈉、磷酸鉀或氫氧化鉀等無機鹼存在下進行反應. 有時在使反應圓滑進行上有利。 又，上述反應雖未特別限制，例如亦可使用鈴木-宮 浦交叉耦合反應所使用的觸媒進行。在此可用的觸媒，雖 -44 - 201116276 未特別限定，可使用肆（三苯基膦）鈀（ο)、乙酸鈀（Π )、二氯[1，1’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（π)、氯化 雙三苯基膦鈀（II)等。又，亦可使用金屬鈀（0)進行耦 合反應。 [文獻] S. R. Sandler 及 W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第 2版、第 1 卷、Academic Press Inc.、 1 99 1 年 曰本化學會編「實驗化學講座（第5版）」1 4卷（2 0 0 5年 )(九善） (原料合成2 ) 【化3 8】 R3
化合物（1 0 )可藉由化合物（7 )與化合物（5 )之反 應及其後續的硼酸酯化反應製造。 本反應可以與前述原料合成1同樣方法進行。 式（I )的化合物可作爲游離化合物、其鹽、水合物 、溶劑合物、或結晶多形的物質被單離、精製。式（j ) 的化合物的鹽亦可進行常法的造鹽反應而製造。 單離、精製可使用萃取、分別結晶化、各種分劃層析 -45- 201116276 等一般化學操作進行。 各種之異構物可藉由選擇適當原料化合物來製造，或 利用異構物間物理化學的性質差異進行分離。例如光學異 構物可經消旋體的一般光學分割法（例如轉換爲與光學活 性之鹼或酸的非鏡像異構物鹽以分別結晶化或使用掌性管 柱等的層析等）得到，又，亦可由適當光學活性原料化合 物製造。 式（I)的化合物的藥理活性由以下之試驗確認。 試驗例1 :該化合物對人V A P -1酵素（S S Α Ο )活性的阻礙 效果 將人VAP-1酵素（SSAO)活性以人工基質使用14C-苄 基胺經放射化學-酵素分析測定。使從人VAP- 1酵素（ SSAO )安定表現CHO (中國倉鼠卵巢）細胞調製之酵素 懸濁液在96 well微量盤中，與本發明化合物一起在室溫下 進行30分鐘預培養。接著，使酵素懸濁液在最終體積50 mL ’與14C-苄基胺（最終濃度lxlO·5 m〇l/L ) —起，在 37°C進行1小時培養。使酵素反應在加入2 mol/L(50pL) 檸檬酸後終止。使氧化產物在200μί甲苯閃爍計數器中直 接萃取，使其放射活性以閃爍分光計測定。 試驗例2:該化合物對大鼠VAP-1酵素（SSAO )活性的阻 礙效果 使大鼠VAP-1酵素（SSAO)活性以人工基質使用14C- 201116276 苄基胺經放射化學-酵素分析測定。將從大鼠V A P _丨酵素（ SSAO )安定表現CHO (中國倉鼠卵巢）細胞調製的酵素 懸濁液在96well微量盤中，與本發明化合物一起，在室溫 進行3 0分鐘預培養。接著’使酵素懸濁液在最終體積5 〇 mL’與l4C -苄基胺（最終濃度〗χι〇·5 m〇i/L) 一起，在 37°C進行1小時培養。使酵素反應在加入2 mol/L(50pL) 檸檬酸後終止。使氧化產物在2 0 0 μ L甲苯閃燦計數器中直 接萃取，使其放射活性以閃爍分光計測定。 此等結果如表1所示。又’阻礙活性以丨C 5 Q ( n m ο 1 / L ) 値表示。 【表1】
Ex human rat (nM) (nM) 3 32 22 16 49 7.4 19 6.9 6.9 32 18 10 33 31 21 51 48 21 66 9.4 5.2 69 32 9.8 75 49 3.6 78 61 61 79 66 34
Ex human rat (nM) (nM) 80 81 39 84 140 15 91 18 12 95 11 5.8 102 20 12 147 72 44 190 23 19 191 7 14 261 17 21 216 90 40 263 25 15 由此等試驗，確認本發明化合物對人及大鼠之V A P - 1 的阻礙活性非常高。又，對本發明化合物中數個，進行對 人血小板M A Ο之阻礙活性評估，可明顯知道該酵素不阻礙 -47- 201116276 試驗例3 : 使用8週〜1 2週齡之Wistar雄性大鼠，20小時絕食後， 使待檢驗藥經口投與（1 mg/lkg)。在投與前及投與後1 h 、3 h、6 h及1 2 h後由尾靜脈實施肝素採血。得到血液以 14〇0 0 rpm、5分鐘離心處理後分離血漿，使得到血漿中的 VAP- 1酵素活性以放射線酵素分析法測定。 放射線酵素分析法，合成基質使用14c-苄基胺（1 0 μΜ )，與得到血漿在3 7 °C反應，使生成的代謝產物用甲 苯/乙酸乙酯混合物萃取。測定該放射活性，作爲血漿中 VAP-1酵素活性。待檢驗藥效果由對投與前血漿中VAP-1 活性（1 00% )之待檢驗藥投與後的V AP_ i活性之比例（％ )算出。 參考文獻：Diabetologia ( 1 997) 40 1 243 - 1 25 0 201116276 【表2】
Inhibition Ratio (%] lh 3h 6h 12h 3 65 77 71 47 — 16 83 83 53 42 19 84 79 75 63 32 68 70 58 45 33 84 87 97 83 51 30 37 43 32 66 78 81 74 67 69 72 56 39 24 75 78 58 38 24 78 31 18 3 -4 79 24 21 15 14 80 48 43 26 21 84 16 20 17 NT 91 68 68 68 44 95 70 67 71 21 102 65 62 71 40 147 70 79 75 66 190 42 48 41 11 191 35 43 48 20 216 25 -7 15 25 261 36 44 45 32 263 97 95 80 75 試驗例4 : 對糖尿病大鼠的白蛋白尿之效果 糖尿病大鼠在20小時絕食後，將以2 mmol/1檸檬酸緩 衝液（pH 4.5)調製之 streptozotocin(STZ) 60 mg/ml/kg 進行腹腔內投與。同時在對照組大鼠將同量之2 mmol/1檸 檬酸緩衝液（pH 4.5 )注入。血糖値以比色定量法測定， -49- 201116276 將在STZ處理第3天血糖値爲3 50 mg/dl之値的大鼠診斷爲 糖尿病發病。 被檢物質在STZ處理後4週每日給予。經4週被檢物質 處理後，使用代謝籠實施24小時採尿。 試驗例5 : 對糖尿病大鼠的眼透過性之效果 糖尿病大鼠在20小時絕食後，將以2 mmol/1檸檬酸緩 衝液（pH 4.5)調製的 streptozotocin(STZ) 60 mg/ml/kg 進行腹腔內投與。同時在對照組大鼠將同量之2 mmol/1檸 檬酸緩衝液（pH 4.5 )注入。血糖値使用比色定量法測定 ，STZ處理第3天血糖値爲3 50 mg/dl之値的大鼠診斷爲糖 尿病發病。 被檢物質在STZ處理後連續4週每日給予。經4週被檢 物質處理後，調查由最後投與日起24小時後，眼血管的透 過性。眼透過性爲經由基於將40 mg/ml/kg螢光素鈉溶液進 行尾靜脈內投與3 0分鐘後漏出到眼玻璃體內之色素而調査 。評估指標之透過性爲以螢光素的玻璃體內濃度/血漿濃 度比表示。螢光素的測定使用螢光盤式分析儀來實施。 上述試驗之結果確認式（I )的化合物在對大鼠的經 口投與試驗中亦持續的阻礙血中VAP-1活性。因此，可用 於VAP-1關連疾病等之治療等。 含有式（I)的化合物或其鹽之1種或2種以上作爲有 效成分之醫藥組成物，可使用該領域中通常可使用的賦形 -50- 201116276 劑i '亦即使用藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，以通常使用 的方法來調製。 投與可爲經錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液 劑等之經口投與、或經關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑 、塞劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用 貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等非經口投 與之任一形態。 Φ 經口投與用之固體組成物方面，可使用錠劑、散劑、 顆粒劑等。此般固體組成物中，1種或2種以上之有效成分 與至少1種之不活性賦形劑混合。組成物依常法，亦可含 有不活性添加劑，例如潤滑劑或崩散劑、安定化劑、溶解 輔助劑。錠劑或九劑因應必要可以糖衣或胃溶性或腸溶性 物質之薄膜覆膜。 經口投與用之液體組成物含藥劑所容許的乳濁劑、溶 液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，一般可用的不活性稀釋 φ 劑包含例如精製水或乙醇。該液體組成物除不活性稀釋劑 以外亦可含可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑般輔助劑、甜味劑 、風味劑、芳香劑、防腐劑。 非經口投與用之注射劑含無菌之水性或非水性之溶液 劑、懸濁劑或乳濁劑。水性之溶劑，可舉包含例如注射用 蒸餾水或生理食鹽液。非水性之溶劑，可舉例如乙醇般醇 類。此般組成物進一步亦可含等張化劑、防腐劑' 濕潤劑 、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解輔助劑。此等可經 例如透過細菌過濾器之過濾 '殺菌劑之搭配或照射而無菌 -51 - 201116276 化。又’此等亦可製造無菌固體組成物，於使用前於無菌 水或無菌注射用溶劑中溶解或懸濁來使用。 外用劑方面，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑 、貼附劑、噴霧劑、洗劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般 可用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性之液劑、懸濁 劑、乳劑等。 吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固 體狀者’可用以往習知方法製造。例如可適當添加習知賦 形劑或進而適當添加p Η調整劑、防腐劑 '界面活性劑、潤 滑劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適當吸入或吹送用 之裝置。例如可使用計量投與吸入裝置等習知裝置或噴霧 器’使化合物以單獨或經處方之混合物的粉末或與醫藥可 容許的載體組合作爲溶液或懸濁液投與。乾燥粉末吸入器 等可爲單次或多數次投與用者，且可利用乾燥粉末或含粉 末膠囊。或可爲使用適當驅出劑、例如氯氟烷烴或二氧化 碳等合適氣體的加壓氣溶膠噴霧等形態。 通常經口投與之情況，1日之投與量每體重計約〇. 〇 〇 1 〜100 mg/kg、較佳爲0.1〜30 mg/kg、又更佳爲0.1〜10 mg/kg ’將其以1次或分2次〜4次投與。靜脈內投與之情況 ，1日之投與量每體重計約0.0001〜10 mg/kg爲適當，1日1 次〜分複數次投與。又，經黏膜劑方面，每體重計約 0.001〜100 mg/kg以1日1次〜分複數次投與。投與量因應 症狀、年齡、性別等各別情形適宜決定。 式（I)的化合物可與表現具前述式（I)的化合物有 -52- 201116276 效性的疾病之種種治療劑或預防劑倂用。該倂用可同時投 與、或分別連續、或間隔所期望時間來投與。同時投與製 劑可爲搭配劑或分別製劑化。 【實施方式】 [實施例] 以下基於實施例’將式（I )的化合物的製造法進〜 Φ 步詳細說明。又，本發明並非僅限於以下所示具體的實施 例及製造例之製造法，式（I )的化合物亦可以此等之製 造法的組合、或該業者周知方法製造。 又’實施例、製造例及後述表中，有使用以下之記號 之場合。
Rf :製造例編號、
Ex :實施例編號、
Data :物理化學的數據、 鲁 ESI+:爲ESI-MS (陽離子）中的m/z値，除特別指定 場合外爲[M + H] +波峰， ESI-:爲ESI-MS (陰離子）中之m/z値，除特別指定 場合外爲[Μ-ΗΓ波峰， APCI+ :爲APCI-MS (陽離子）中之m/z値，除特別指 定場合外爲[M + H] +波峰， APCI-:爲APCI-MS (陰離子）中之m/z値，除特別指 定場合外爲[Μ-ΗΓ波峰， FAB+ :爲FAB-MS (陽離子）中之m/z値，除特別指 -53 - 201116276 定場合外爲[M + H] +波峰， FAB-:爲FAB-MS (陰離子）中之m/z値，除特別指定 場合外爲[Μ-ΗΓ波峰， EI+ :爲EI-MS (陽離子）中之m/z値，除特別指定場 合外爲[M] +波峰， EI-:爲EI-MS (陰離子）中之m/z値，除特別指定場 合外爲[ΜΓ波峰， NMR-DMSO-d6 ： DMSO-d6 中的1H-NMR中之 δ ( ppm) NMR-CDC13 : CDC13中的1 H-NMR中之 δ ( ppm )、 使用Cu-Κα線的粉末X線衍射：以使用MAC Science MXP18TAHF22，管球：Cu、管電流：200 mA、管電壓： 40 kV、取樣寬度：0.020 °、掃瞄速度：3°/min、波長： 1.54056A、測定衍射角範圍（2 0 ) : 3〜40°、或以使用 RIGAKU RINT-TTRII，管球：Cu、管電流：50 mA、管電 壓：3 00 kV、取樣寬度：0.020°、掃瞄速度：4°/min、波 長：1.5 405 6A、測定衍射角範圍（2 0 ) : 2.5〜40。之條件 進行測定、
Structure:構造式、
Syn :製造法（僅數字之場合爲同樣製造的實施例編 號；數字前有R之場合爲同樣製造的製造例編號。）、
Acid:爲構造式記載的化合物形成記載之酸與鹽，酸 前數字爲酸之比，例如1/2 FA爲形成半富馬酸鹽，2tICl爲 形成2鹽酸鹽， -54- 201116276 L · T A : L -酒石酸、 OA :草酸、 FA :富馬酸' 1 / 2 F A :半富馬酸、 S A :琥珀酸、 AA :乙酸、 H C 1 :鹽酸、
Η B r :溴化氫酸、
Boc: tert -丁氧基羯基、 DMSO :二甲基亞颯、 T H F :四氫呋喃、
EtOAc ：乙酸乙酯、
MgS04 :無水硫酸鎂、 DMF: Ν,Ν -二甲基甲醯胺、
Na2S04 :無水硫酸鈉、
MeOH :甲醇、
EtOH ：乙醇 C H C13 :氯仿、 K2C03 :碳酸鉀、
NaH :氫化鈉（60%礦物油懸濁）、 Ν Μ P : N -甲基-2 -吡咯烷酮、 WSC:卜（3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳二醯亞胺 HOBt ： 1-羥基苯並三唑、 T E A :三乙基胺、 -55- 201116276 DIPEA:二異丙基乙基胺、 MeCN :乙腈、 TFA :三氟乙酸、 DME : 1，2-二甲氧基乙烷、 M : mol/L 〇 製造例1 在8 0%乙基胺/MeOH ( 1.1 g )中，室溫下將1-溴-3-( 溴甲基）苯（1 g)分5次加入，在室溫進行整夜攪拌。使 反應混合物在減壓下濃縮，將得到殘渣以氯仿及飽和碳酸 氫鈉水溶液進行分液。分離有機層後，使水層以CHC13再 度萃取。合倂此等的有機層，以Na2S04乾燥後，進行減壓 濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層析（NH二氧化矽、3 % MeOH/CHCl3 )進行精製，而得到N-( 3 -溴苄基）乙烷胺 (610 mg)之無色油。 製造例2 在1- ( 3-溴苯基）-N-甲基甲烷胺（12.0 g )與N-( tert-丁氧基羰基）甘胺酸（11.5 g)的二氯乙烷（80 ml) 溶液中，加入HOBt(9.7 g)與WSC鹽酸鹽（13.7 g)，在 室溫下進行一晚攪拌。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉 水溶液，以CHCh萃取。以Na2S04乾燥後，進行減壓濃縮 。使得到殘渣以矽膠管柱層析（CHCl3/MeOH )進行精製 ，而得到tert-丁基 {2-[ ( 3-溴苄基）胺基]-2-氧代乙基} -56- 201116276 胺基甲酸酯（2 1 · 3 g )。 製造例7 在tert-丁基 {2-[ ( 3-溴苄基）胺基]-2-氧代乙基}胺 基甲酸醋（1.0 g)與聯硼酸頻那醇酯（Bis(pinacolato) diborane ) ( 7 7 7 mg )的二噁烷（1 5 ml )溶液中，加入乙 酸鉀（858 mg)與二氯雙（三苯基膦）鈀（Π) (102 mg φ )，在80°C下整夜攪拌。將反應混合物過濾並使溶劑在減 壓下濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層析（己烷/EtOAc = 1 0 /1〜1 / 9 )進行精製，而得到t e r t - 丁基（2 -氧代-2 - {[ 3 -( 4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧代硼烷-2-基）苄基]胺基}乙基 )胺基甲酸酯（1.06 g)之無色油。 製造例1 〇 氮環境下將tert-丁基 {2-[ ( 3-溴苄基）胺基]-2-氧代 • 乙基}胺基甲酸酯（ 237 mg) 、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2-基）苯基]吡咯烷（ 275 mg)溶於DME( 3 ml)與水（1.5 ml)，並添加肆（三苯基膦）鈀（23 mg )與碳酸鈉（2 1 0 m g )，在9 〇t進行3 6小時攪拌。使反應 混合物在減壓下濃縮，使得到殘渣以CHC13與水進行分液 。分離有機層後將水層以CHC13再度萃取。合倂此等的有 機層，以Na2S〇4乾燥後，在減壓下餾去溶劑。使得到殘渣 以矽膠管柱層析（2% MeOH/CHCl3 )進行精製，而得到 tert-丁基（2-{甲基[3- ( 2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基）苄基] -57- 201116276 胺基}-2_氧代乙基）胺基甲酸酯（26〇mg)之無色油。 製造例1 6 氬環境下將（4-溴苯基）甲醇（3.0 g)與聯硼酸頻那 醇酯（4,5 g)溶於二噁烷（35 ml)，並添加二氯雙（三 苯基膦）鈀（II) (567 mg)與乙酸鉀（4.7 g)，在80 °C 下進行1日攪拌。使反應混合物減壓濃縮後，加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。使有機層以Na2S04進 行乾燥並進行減壓濃縮。將得到殘渣溶於DME ( 35 ml ) 與水（18 ml)，氬環境下，加入tert-丁基 {2-[ ( 3-溴苄 基）（甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸酯（3.5 g)。 進一步添加碳酸鈉（3.1 g)、肆（三苯基膦）鈀（339 mg )，70°C下進行1日攪拌。使反應混合物減壓濃縮後，加 入飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。使有機層以 Na2S04進行乾燥並進行減壓濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱 層析（己烷/EtOAc )進行精製，而得到tert- 丁基 {2-[U4’-(羥基甲基）聯苯基-3-基]甲基}(甲基）胺基]-2-氧 代乙基}胺基甲酸酯（2.8 g)。 製造例5 0 使（2-{[3- ( 2-氯嘧啶-5-基）苄基](甲基）胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（250 mg)溶於DMF(5 ml)，加 入 4 -哌 n定-4-基嗎啉（218 mg) ' K2C03 ( 26 5 mg)，室溫 下進行3日攪拌。於反應混合物中加入水，以EtOAc萃取後 201116276 ，將有機層以M g S Ο4乾燥，並進行減壓餾去。使得到殘渣 以砂膠管柱層析（〇 %〜5 % M e Ο H / C H C 13 )精製，而得到 t e r t - 丁基[2 ·(甲基{ 3 - [ 2 - ( 4 -嗎啉-4 -基哌卩定—i -基）喃 啶-5-基]苄基}胺基）-2-氧代乙基]胺基甲酸酯（2 8 5 mg) 製造例9 1 使tert-丁基 4- ( 2-氟乙基）哌嗪-1 -羧酸酯（460 mg )溶於 EtOAc(5 ml) ’加入 4M 氯化氫 / EtOAc(2.5 ml) 。在室溫進fr 7小時擾拌後，爐取析出固體，而得到1 - ( 2 -氟乙基）哌嗪二鹽酸鹽（406 mg )。 製造例94 使3-溴-2-甲基吡啶（5 00 mg )與tert-丁基哌嗪-1-羧 酸酯（650 mg)溶於甲苯（7.5 ml)，氮環境下依序添加 (1£，4£)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮-鈀（3:2) (40 mg) 、1，Γ -聯萘-2,2'-二基雙（二苯基膦）（18 mg) 、2-甲基丙烷-2-醇鈉（391 mg )，加溫至100°C後整夜攪拌 。使反應混合物以CHC13及水進行分液，使有機層以 Na2S04乾燥後，將溶劑餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析 (CHC13〜5% MeOH/CHCl3 )進行精製，而得到tert-丁基 4- ( 2-甲基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸酯（"7 90 mg)之微黃 色油。 -59- 201116276 製造例107 氬環境下，使tert-丁基哌嗪-1-羧酸酯（10 g)與2-溴-3-甲基吡啶溶於甲苯（150 ml)，並加入參（二苄叉丙 酮）二鈀（1.25 g) 、1，1’-聯萘-2,2’-二基雙（二苯基膦） (2.5 g) 、2-甲基丙烷-2-醇鈉（6.5g) ，100°C下進行5 小時攪拌。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以 EtOAc進行萃取。使有機層以Na2S04乾燥，使溶劑在減壓 下濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層析（己烷/EtOAc )精製 。將其溶於MeOH，並添加4M氯化氫/EtOAc，在室溫進行 整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOAc， 濾取生成固體，而得到1 - ( 3 -甲基吡啶-2 -基）哌嗪二鹽 酸鹽（8·3 g)。 製造例1 1 1 使5-溴-2-氟吡啶（3.0 g )溶於DMF ( 18 ml )，並加 入 K2C03 ( 1.31 g)與 tert-丁基哌嗪 1 -羧酸酯（1 . 7 6 g ) ，在1 3 0 °C下進行3日攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後 ，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。使有機 層以Na2S04乾燥，使溶劑在減壓下濃縮。使得到殘渣以砂 膠管柱層析（己烷/EtOAc )進行精製，而得到tert_ 丁基 4- ( 5-溴吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸酯（1 .21 g )。 製造例1 1 2 使2-氯-3-(三氟甲基）吡啶（1.07 g)與tert-丁基 201116276 哌嗪-1 -羧酸酯（1 · 0 g )溶於D M F ( 1 〇 m 1 )，加入Κ2 C Ο 3 (3.0 g)，在80°C下整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃 縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。使 有機層以Na2S〇4乾燥，使溶劑在減壓下濃縮。使得到殘渣 以矽膠管柱層析（己烷/EtOAc )精製。將其溶於MeOH ( 16 ml)，加入4M氯化氫/ EtOAc(8 ml)，在室溫進行整 夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOAc，濾 φ 取固體而得到1-[3-(三氟甲基）吡啶-2-基]哌嗪二鹽酸 鹽（85 8 mg )。 製造例1 2 3 使6-[4- ( tert-丁氧基羰基）哌嗪-1-基]菸鹼酸（934 m g )溶於二噁烷（1 2 m 1 )，加入4 Μ氯化氫/二噁烷（7 m 1 )，在室溫進行整夜攪拌。濾取析出固體而得到6-哌曉-1 -基菸鹼酸二鹽酸鹽（850mg)。 製造例143 使tert-丁基 4-{5-[(1£)-3-乙氧基-3-氧代丙_1_嫌_ 1-基]-3-甲基卩比D疋-2-基}哌曉-1-殘酸醋（ 305 mg)溶於 EtOH ( 4 ml) ’加入4M氯化氫/ EtOAc ( 2 ml)，在室溫進 行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後，懸濁於dm F (4 ml) ’添加 K2C03 ( 63 6 mg )與 tert-丁基（2-{[3_ ( 2-氯嘧啶-5-基）苄基](甲基）胺基卜2_氧代乙基）胺基甲 酸酯（3 00 mg) ’在801下整夜攪拌。使反應混合物在減 -61 - 201116276 壓下濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃 取。使有機層以Na2S04乾燥，使溶劑在減壓下濃縮。使得 到殘渣以矽膠管柱層析（CHCl3/MeOH )進行精製，而得 到乙基（2E ) -3-[6- ( 4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基） 甘胺醯基](甲基）胺基}甲基）苯基]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基）-5-甲基吡啶-3-基]丙烯酸酯（451 mg)。 製造例145 使 tert-丁基 3’，6·-二氫-3,4’-聯吡啶-1，（ 2·Η )-羧酸酯 (606 mg)溶於 MeOH ( 15 ml)，加入4M氯化氫/EtOAc ( 6 ml )，室溫下進行5小時攪拌。使反應混合物在減壓下 濃縮後，懸濁於DMF(8 ml)，添加K2C03(2.5 g)與5-溴-2-氟吡啶（400 mg)，在80°C下進行一晚攪拌。使反應 混合物在減壓下濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以 CHC13進行萃取。使有機層以Na2S04乾燥，使溶劑在減壓 下濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層析（CHCl3/MeOH )進 行精製，而得到5-溴-3·，6·-二氫-2’1^-2，1’：4’，3''-三聯吡啶（ 17 0 mg)。 製造例146 使tert-丁基 4-吡啶-3-基哌嗪-1 -羧酸酯（6 8 0 mg )溶 於 MeOH ( 15 ml)，加入 4M氯化氫/EtOAc ( 6 · 5 ml )，在 室溫進行整夜攪拌後，將溶劑減壓餾去。在得到殘渣與 DMF(20 ml)的混合物中添加k2C03(1.8 g)後力□入5- -62- 201116276 溴-2-氟吡啶（910 mg) 。60t下進行整夜攪拌後添加水。 以EtOAc進行萃取，使有機層以MgS04乾燥後進行減壓餾 去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（0 %〜5 % M e Ο H / C H C丨3 ) 精製得到卜（5-溴吡啶-2-基）-4_吡啶-3-基哌嗪（1 73 mg 製造例147 使哌嗪（1_13 g)與2-氯-6-甲基尼古丁晴（500 mg) 溶於 DMF(15ml)，力D 入 K2C03 ( 1.36 g)，在 60°C 下進 行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後，加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。使有機層以Na2s〇4乾 燥，使溶劑在減壓下濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層析（ C H C13 / M e 0 Η )進行精製，而得到6 -甲基-2 -哌嗪-1 -基尼古 丁晴（62 8 mg )。 φ 製造例1 5 9 使5 -漠-2-氣1¾、卩疋（ 400 mg)溶於DMF( 4 ml)，加入 硫代嗎啉 1,1-二氧化物（3 0 8 mg)與 K2C〇3 ( 857 mg)， 在室溫下進行2小時攪拌。使反應混合物減壓濃縮後，加 入飽和碳酸氬鈉水溶液’以C H C13進行萃取。使有機層以 N a2 S Ο 4乾燥後，進行減壓濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層 析（C H C13 / M e Ο Η )進行精製’而得到4 - ( 5 -溴嘧啶-2 -基 )硫代嗎啉 1，卜二氧化物（191 mg)。 -63- 201116276 製造例160 氬環境下，於ter t-丁基4- (4-溴苯基）哌嗪-1-羧酸酯 ( 993 mg)與聯硼酸頻那醇酯（813 mg)的二噁烷（20 ml)溶液中，加入乙酸鉀（1.03 g)與二氯雙（三苯基膦 )鈀（II ) ( 1 02 mg )，在80°C下進行24小時攪拌。於反 應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以〇11(：13進行萃取 。使有機層以Na2S04乾燥，使溶劑在減壓下濃縮。使得到 殘渣以矽膠管柱層析（CHCl3/MeOH )進行精製，而得到 tert -丁基 4-[4- ( 4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2 -基） 苯基]哌嗪-1-羧酸酯（900 mg)。 製造例162 將tert-丁基 {2-[ ( 3-溴苄基）胺基]-2-氧代乙基}胺 基甲酸酯（ 274 mg) 、4-[4- (4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二噁 硼烷-2-基）苯基]嗎啉（222 mg)、碳酸鈉（81 mg)、肆 (三苯基膦）鈀（88 mg) 、DME(5 ml)與水（2.5 ml) 加入50 ml茄型燒瓶，在氮環境下，在8(TC下進行10小時攪 拌。使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。使得到殘 渣以CHC13及水進行分液。分離有機層後使水層以（：^1(：13再 度萃取。合倂此等的有機層，以Na2S04乾燥後、減壓下濃 縮。使得到殘渣以矽膠管柱層析（2% MeOH/CHCl3 )進行 精製，而得到tert-丁基（2-{甲基[(4'-嗎啉-4-基聯苯基-3-基）甲基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（ 270 mg)之 微黃色油。 -64- 201116276 製造例1 7 1 使 r e 1 - ( 2 R，6 S ) - 4 - ( 5 -溴嘧啶-2 -基）-2,6 -二甲基嗎 啉（118 mg)與 tert-丁基（2-{甲基[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2 -二氧雜硼烷-2-基）苄基]胺基}-2 -氧代乙基）胺基甲 酸酯（175 mg)溶於DME(2 ml)與水（1 ml)，加入肆 (三苯基膦）鈀（15 mg)與碳酸鈉（137 mg)，在80°C 下進行24小時攪拌。使得到殘渣以CHC13 &水分液。分離 φ 有機層後使水層以匚11(：13再度萃取。合倂此等的有機層， 以Na2S04乾燥後、減壓下濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層 析（2% MeOH/CHCl3)進行精製，而得到tert -丁基 rel-{2-[(3-{2-[(211，63)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-基} 苄基）（甲基）胺基]_2_氧代乙基}胺基甲酸酯（190 mg) 之無色油。 製造例200 使t e r t - 丁基（2 - {甲基[3 - ( 2 -哌嗪-1 -基嘧啶-5 -基）苄 基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（2〇〇 mg) 、6_氯菸鹼 酸乙酯（169 mg)溶於NMP(4 ml)，加入N，N -二丁基丁 烷-1-胺（2W mg)，在100 °C進行整夜攪拌。於反應混合 物中加入水’以EtO Ac進行萃取。使有機層以飽和食鹽水 洗淨，以MgS〇4乾燥後，將溶劑減壓餾去。使得到殘渣以 矽膠管柱層析（〇%〜8% CHCl3/MeOH)精製而得到6-(4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲基）胺基 }甲基）苯基]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基）菸鹼酸乙酯（100 mg -65- 201116276 製造例2 1 5 使1-{5-[3· ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲 基）胺基}甲基）苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-羧酸（ 200 mg) 、N-甲基環己烷胺（94 mg )懸濁於二氯甲烷（4 ml )， 加入WSC鹽酸鹽（159 mg) ' HOBt ( 112 mg )，在室溫下 進行3小時攪拌。使反應混合物以CHC13及飽和碳酸氫鈉水 溶液分液。分離有機層後使水層以CHC13再度萃取。合併 此等的有機層，以Na2S04乾燥後，在減壓下餾去溶劑。使 得到殘渣以矽膠管柱層析（0%〜5% MeOH/CHCl3 )進行精 製，而得到tert-丁基（2-{[3·(2-{4-[環己基（甲基）胺甲 醯基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基）苄基](甲基）胺基}-2-氧代 乙基）胺基甲酸酯（169 mg)。 製造例228 使tert-丁基（2-{[ (4'-胺基聯苯基-3-基）甲基](甲 基）胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（ 300 mg)溶於DMF (6 ml)，加入薛驗酸（150 mg) 、WSC鹽酸鹽（233 mg )、HOBt ( 165 mg)，在室溫進行20小時攪拌。添加水， 以EtOAc進行萃取。使有機層以MgS04乾燥後，將溶劑減 壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（CHCl3/MeOH = 20/l )精製，得到tert-丁基{2-[甲基（{4·-[(吡啶-3-基羰基） 胺基]聯苯基-3-基}甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸酯 -66 - 201116276 (328 mg)。 製造例2 3 3 使tert-丁基（2-{[(4'_胺基聯苯基-3-基）甲基](甲 基）胺基} - 2 -氧代乙基）胺基甲酸酯（2 0 〇 m g )與吡啶（ 6 4 m g )溶於二氯甲烷（6 m 1 )，進行冰冷。加入二甲基 胺甲醯基氯化物（64 mg )，上升至室溫後進行1小時攪 φ 拌。使反應混合物以CHC13及水分液。分離有機層後使水 層以CHC13再度萃取。合倂此等的有機層，以硫酸鈉乾燥 後’進行溶劑餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（2% MeOH/CHCl3 )進行精製，而得到 tert-丁基{2-[ ( {4'-[( 二甲基胺甲醯基）胺基]聯苯基-3-基}甲基）（甲基）胺基 ]-2-氧代乙基}胺基甲酸酯（220 mg)之無色油。 製造例235
於2·(甲基胺基）乙醇（41 mg )、三乙醯氧基氫化 硼鈉（166 mg)、乙酸（9 mg)與二氯甲烷（4 ml)的混 合物中加入tert-丁基（2_{[(4’—甲醯基聯苯基_3_基）甲基 ](甲基）胺基}_2·氧代乙基）胺基甲酸酯（200 mg )，進 行5小時攪拌。使反應混合物加入CHC丨^飽和碳酸氫鈉水 溶液，使有機層以NkSO4乾燥後，將溶劑飽去。使得到殘 渣以砂膠管柱層析（3。/〇 Me〇H/氯仿）進行精製，而得到 tert-丁基（2-{[ (4，-U (2-經基乙基）（甲基）胺基]甲基 }聯苯基_3·基）甲基](甲基）胺基}_2.氧代乙基）胺基甲 -67- 201116276 酸酯（2 3 0 mg)之無色油。 製造例240 使t ert - 丁基（2 - {甲基[3 - ( 2 -哌嗪-1 -基嘧啶-5 -基）节 基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（200 mg)與TEA( 92 mg )溶於二氯甲烷，進行冰冷。添加異丙基氯碳酸酯（ 8 3 mg)後，在室溫進行4小時攪拌。添加水，以氯仿萃取 。使有機層以MgS04乾燥後，將溶劑減壓餾去。使得到殘 渣以矽膠管柱層析精製，得到異丙基4-{5-[3- ( {[N-( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲基）胺基}甲基）苯基 B定-2-基}哌曉-1-殘酸醋（155mg)。 製造例254 使4- ( 4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基] (甲基）胺基}甲基）苯基]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基）安息習： 酸乙酯（451 mg)溶於 EtOH(5 ml)與 THF(5 ml)，加 入1M NaOH水溶液（2 ml)，在室溫下進行3小時攪神。 以1 Μ鹽酸（2 m 1 )中和後，加入水，以c H C 13進行萃取。 使有機層以NhSO4乾燥，使溶劑在減壓下濃縮。使得到殘 渣以矽膠管柱層析（CHCh/MeOH )進行精製，而得至4 (4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲基） 胺基}甲基）苯基]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基）安息香酸（269 mg )。 -68- 201116276 製造例256 使t e r t - 丁基 4 - ( 5 -溴吡啶 2 -基）哌嗪-1 -800 mg)溶於DMF (4 ml)，加入丙烯酸乙酯（ 、乙酸鈀（II) (27 mg)、參（2-甲基苯基）膦 )' DIPEA ( 1.26 g )，在100 °C下進行3小時攪 應混合物在減壓下濃縮後，加入EtO Ac，將不溶 除去。將濾液減壓濃縮後，使得到殘渣以矽膠管 φ 己烷/EtOAc )進行精製，而得到tert—丁基 4-{5 3 -乙氧基-3 -氧代丙-1 -烯-1 -基]吡啶—2 _基}哌嗪-1 7 9 0 mg)。 製造例2 5 7 使tert-丁基（2-{[ ( 4’-氰基聯苯基-3-基）I 基）胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（1 .3 g ) ί (20 ml )，加入28 %氛水溶液（2 ml)後，在氣 φ 入雷氏鎳（205 mg)，在一大氣壓氫環境下，在 整夜攪拌。將反應混合物過濾，以水洗淨後 CHC13進行萃取。將有機層減壓濃縮後，使得到 膠管柱層析（0-10% MeOH/CHCl3)精製，得到 {2-[{[4'_ (胺基甲基）聯苯基-3-基]甲基}(甲I 2-氧代乙基}胺基甲酸酯（ 900 mg)。 製造例2 5 8 氬環境下，使1- ( 4_碘苯基）氮雜環庚烷（ 羧酸酯（ 368 mg) (290 mg 拌。使反 物以過濾 柱層析（ -[(1E)- -羧酸酯（ 甲基](甲 容於MeOH ，環境下加 :室溫進行 使濾液以 殘渣以矽 tert-丁基 S )胺基]- 200 mg) -69- 201116276 與三異丙基硼酸酯（162 mg)溶於THF ( 2 ml)，冷卻至-78 °C 。加入1.5 9M丁基鋰/己烷溶液（0.5 ml)，花1小時升溫至 〇°C爲止，進一步同溫度下進行1小時攪拌。反應混合物中 加入飽和氯化銨水溶液，以EtOAc進行萃取。使有機層以 Na2S04進行乾燥並進行減壓濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱 層析（CHCl3/MeOH )進行精製，而得到（4-氮雜環庚烷-1-基苯基）硼酸（52 mg)。 製造例2 5 9 氬環境下將1，4-二碘苯（2 g)、氮雜環庚烷（1.2g) 、2-(二甲基胺基）乙醇（5.3 g)混合，加入磷酸三鉀（ 2.8 g)、銅（77 mg)後，在60°C下進行2日攪拌。於反應 混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以C H C13進行萃取。 使有機層以Na2S04進行乾燥並進行減壓濃縮。使得到殘渣 以矽膠管柱層析（己烷/EtOAc )進行精製，而得到1 - ( 4-碘苯基）氮雜環庚烷（300mg)。 製造例260 在tert-丁基{2-[{[4’-(羥基甲基）]聯苯基-3-基]甲基} (甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸酯（1.4 g)的1，2-二 氯乙烷（15 ml)溶液中，加入TEA (472 mg)，以冰浴冷 卻到〇°C。滴下氯化甲烷磺醯酯（5 1 8 mg )，上升至室溫 後進行2小時攪拌。於反應混合物中加入飽和食鹽水，以 CHC13進行萃取。使有機層以Na2S〇4進行乾燥並進行減壓 201116276 濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層析（己烷/Et0 Ac )進行精 製，而得到[3，- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲 基胺基）胺基}甲基）聯苯基-4 -基]甲基甲烷磺酸酯（1 . 〇 g )。 製造例264 鐘《環境下，使tert-丁基（2-·{甲基[3-(2-呢曉-1-基喃 φ 啶-5-基）苄基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（2〇〇 mg )、6 -溴尼古丁晴（124 mg)溶於甲苯（6 ml) ’加入參 (二苄叉丙酮）二鈀（124 mg) 、1，1'-聯萘-2,2'-二基雙 (二苯基膦）（169 mg)、碳酸鉋（222 mg) ’在 100°C 進行6小時攪拌。將溶劑減壓餾去，使得到殘渣以矽膠管 柱層析（〇%〜7% MeOH/CHCl3 )精製而得到tert-丁基 {2-[(3 - { 2 - [ 4 ·( 5 -氰基吡啶-2 -基）哌嗪-1 -基]嘧啶-5 -基}苄 基）（甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸酯（122 mg)。 製造例268 使6-氯菸鹼酸溶於N，N-二甲基乙醯胺（1 0 ml )，加入 tert-丁基哌嗪-1-羧酸酯（1 .2 g )與 DIPEA ( 1 _6 g )，在 1 3 0 °C下進行3日攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮，於得 到殘渣中加入1M NaOH水溶液，以CHC13洗淨。於水層添 加1 Μ鹽酸，使pH至6〜7附近，以CHC13進行萃取。使有機 層以Na2S04乾燥，使溶劑在減壓下濃縮。使得到殘渣以矽 膠管柱層析（CHCh/MeOH )進行精製，而得到6-[4-( -71 - 201116276 tert-丁氧基羰基）哌嗪-1-基]菸鹼酸（934mg)。 製造例270 使3-氯-4-氟安息香酸（1 g)溶於N，N-二甲基乙醯胺 (10 ml )，加入tert-丁基哌嗪-1 -羧酸酯（1 .3 g )與 DIPEA ( 1.9 g )，在1 30T：下進行一晚攪拌。使反應混合 物在減壓下濃縮，添加1M NaOH水溶液後，以EtOAc洗淨 。於水層添加1M鹽酸使pH在6〜7附近，以CHC13進行萃取 。使有機層以Na2S04乾燥，使溶劑在減壓下濃縮。使得到 殘渣以矽膠管柱層析（CHCl3/MeOH )精製。將其溶於二 噁烷（10 ml)，並添加4M氯化氫/二噁烷（10 ml )，在 室溫進行整夜攪拌。濾取析出固體而得到3 -氯-4-哌嗪-1 -基安息香酸鹽酸鹽（142 mg)。 製造例271 冰冷下將6- ( 4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺 醯基](甲基）胺基}甲基）苯基]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基）-5-氯菸鹼酸（303 1^)、1'1^(9 1111)、丁丑八（65 11^)混 合，加入異丁基氯碳酸酯（77 mg)，同溫下進行1.5小 時攪拌。使反應混合物冷卻至-7VC，加入氫硼化鈉（77 mg)的水（1.1 ml )溶液，升溫至0°C後進行30分鐘攪拌。 於反應混合物中加入水後以EtOAc萃取，使有機層以水、 飽和食鹽水洗淨，並以Na2S04乾燥。減壓下將溶劑餾去， 使得到殘渣以矽膠管柱層析（NH二氧化矽）進行精製’ -72- 201116276 而得到t e r t - 丁基（2 - {[ 3 - ( 2 - { 4 - [ 3 -氯-5 -(徑基甲基）吡 D定-2-基]哌曉- i- 基}啼陡-5 -基）节基](甲基）胺基}-2-氧 代乙基）胺基甲酸酯（2 9 6 m g )。 製造例2 7 2 使 tert-丁基（2-{[3- ( 2-{4-[3 -氯-5·(羥基甲基）吡 啶-2 -基]哌嗪-1 -基}嘧啶-5 -基）苄基](甲基）胺基} - 2 -氧 φ 代乙基）胺基甲酸酯（288 mg)溶於二氯甲烷（8 ml：) ’ 添加二氧化錳（1 . 1 6 g )，在室溫下進行1 . 5小時攪拌。追 加二氧化錳（2 2 0 m g )，再於室溫進行1小時攪拌。使反 應混合物以矽藻土作爲過濾輔助劑進行過濾，使濾液在減 壓下濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層析（CHCl3/MeOH = 10 0/0 〜9 6/4 )進行精製，而得到 tert-丁基{ 2 - [ ( 3 - { 2 - [4-(3-氯-5-甲醯基吡啶-2-基）哌嗪-卜基]嘧啶-5-基}苄基） (甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸酯（235mg)。 製造例275 使（二乙基磷醯基）乙酸乙酯（47 1 mg )溶於THF ( 15 ml)，加入NaH (98 mg)，在室溫下進行30分鐘攪拌 。加入tert-丁基 4- ( 5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基）哌嗪-1 -羧酸酯（4 9 3 m g )的T H F ( 5 m 1 )溶液’在室溫下進行3小 時攪拌。於反應混合物中加入水，以CHC13進行萃取。使 有機層以Na2SO4乾燥，使溶劑在減壓下濃縮。使得到殘渣 以矽膠管柱層析（CHCl3/MeOH )進行精製’而得到tert- -73- 201116276 丁基4-{5-[(1Ε)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3 -甲基吡 啶-2-基}哌嗪-1-羧酸酯（ 305 mg)。 製造例276 使tert-丁基 4- ( 4-硝基苯基）哌嗪-1-羧酸酯（500 mg)溶於 EtOH(5ml) 、THF(5ml)，加入 10%Pd/C( 25 mg)，在氫環境下進行4小時攪拌。使用矽藻土作爲過 濾輔助劑進行過濾，使濾液減壓濃縮。使得到殘渣溶於 MeOH，力□入4M氯化氫/EtOAc(3.8 ml)。在室溫進行整 夜攪拌後，將溶劑減壓餾去。在得到殘渣與DMF ( 5 ml ) 的混合物中加入K2C03 ( 424 mg )後，添加tert-丁基.（2-{[3- (2·氯嘧啶-5-基）苄基](甲基）胺基}-2-氧代乙基） 胺基甲酸酯（200 mg)。以60°C進行整夜攪拌後，加入水 ，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgS04乾燥，進行減壓 餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（〇%〜8% MeOH/CHCl3 )精製而得到tert-丁基 {2-[ ( 3-{2-[4- ( 4-胺基苯基）哌 嗪-1-基]嘧啶-5-基}苄基）（甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺 基甲酸酯（22 8 mg)。 製造例277 使 tert-丁基 4- ( 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基 )-3,6-二氫吡啶-1 (2H)-羧酸酯（400 mg)與3-溴吡啶 (226 mg)溶於 DMF(4 ml)，加入K2C03 (536 mg)與 1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵-鈀（II)二氯化物-二氯甲 -74- 201116276 烷錯合物，在8 0 °C下進行一晚攪拌。使反應混合物在減壓 下濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液’以c H c 13進行萃取 。使有機層以N a2 S 04乾燥’使溶劑在減壓下濃縮。使得到 殘渣以矽膠管柱層析（CHCh/MeOH )進行精製，而得到 tert-丁基 3’，6'-二氫-3,4’-聯吡啶-Γ ( 2'H )-羧酸酯（249 mg )。 φ 製造例283 使乙基（2E)-3-[6- ( 4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基 )甘胺醯基](甲基）胺基}甲基）苯基]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基）-5-甲基吡啶-3-基]丙烯酸酯（2 50 mg)溶於EtOH ( 4 ml )，加入1 0% Pd/C ( 80 mg )，在1大氣壓之氫環境下 ，在室溫下進行一晚攪拌。藉由使用矽藻土爲過濾輔助劑 的過濾使觸媒除去後，使濾液在減壓下濃縮。使得到殘澄 以矽膠管柱層析（己烷/EtOAc )進行精製，而得到乙基3_ • [6- ( 4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲基 )胺基}甲基）苯基]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基）-5-甲基吡啶. 3-基]丙酸醋（163 mg)。 製造例285 使tert-丁基 4-嘧啶-2-基- 3,6-二氫吡啶-1 ( 2H )-羧酸 酯（233 mg)溶於 EtOH (5 ml)，加入 10 % Pd/C，在氫環 境下進行4小時攪拌。使用矽藻土作爲過濾輔助劑進行過 濾，將溶劑減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（己烷 -75- 201116276 /EtOAc )精製。使得到油狀物溶於MeOH ( 5 ml )，添加 4M氯化氫/EtOAc ( 2.2 ml )。在室溫進行整夜攪拌後，將 溶劑減壓餾去。於得到殘渣與DMF ( 8 ml )的混合物中加 入 K2C03 ( 138 mg)後，加入 tert-丁基（2-{[3-(2-氯嘧 啶-5-基）苄基](甲基）胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯 (26 9 mg )，在6〇°C下進行整夜攪拌。於反應混合物中加 入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgS04乾燥，進行 減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（〇 %〜5 % M e Ο Η / CHC13 )精製而得到tert-丁基 [2-(甲基{ 3 - [2 - ( 4-嘧啶-2-基哌啶-1-基）嘧啶-5-基]苄基}胺基）-2-氧代乙基]胺基甲 酸酯（3 6 1 mg)。 製造例2 8 6 使 tert-丁基 3'，6'-二氫-4,4'-聯吡啶-1，（ 2'H )-羧酸酯 (213 mg)溶於 EtOH(4 ml)，加入 10% Pd/C(20 mg) ，在氫環境下進行4小時攪拌。使用矽藻土作爲過濾輔助 劑進行過濾，將溶劑減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層 析精製。使得到油狀物溶於MeOH ( 4 ml )，並添加4M 氯化氫/EtOAc ( 2 ml )。在室溫進行整夜攪拌後，將溶劑 減壓餾去。於得到殘澄與DMF ( 4 ml )的混合物中加入 K2C03 (904 mg)後，加入 5 -溴-2-氟吡啶（432 mg)，以 6(TC進行整夜攪拌。於反應混合物中加入水後以EtOAc進 行萃取。使有機層以MgS04乾燥，進行減壓餾去。使得到 殘渣以矽膠管柱層析精製而得到5-溴-2- ( 4-吡啶-4-基哌 -76- 201116276 陡-1 -基）卩比卩定（1 2 1 m g )。 製造例287 使NaH (230 mg)懸濁於DMF ( 1〇 ml) ’冰冷下依序 滴下5 -溴嘧啶-2 -胺的D M F ( 5 m 1 )瑢液、異氰酸環己酯（ 791 mg)的DMF( 5 ml)溶液，同溫下進行30分鐘攪拌。 濾取生成固體，以二乙基醚洗淨而得到丨·（ 5 —漠嚼陡_2·基 ^ )-3 -環己基脲（1.47 g)。 製造例2 8 9 使tert-丁基（2-{[3-(2-氯嘧啶-5-基）苄基](甲基） 胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（2.35 g)溶於DMF(50 ml )，加入哌嗪，在室溫進行整夜攪拌。於反應混合物中 加入水。以EtOAc萃取後，使有機層以MgSCU乾燥並進行 減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（〇%〜10% Me0H/ φ CHC13 )精製而得到tert-丁基（2-·(甲基[3- ( 2-哌嗪-1-基 嘧啶-5 -基）苄基]胺基} -2 -氧代乙基）胺基甲酸酯（1 . 8 g 製造例296 使tert-丁基（2·{[( 4’-胺基聯苯基-3-基）甲基](甲 基）胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸酯（ 240 mg)溶於EtOAc (1 0 ml )/飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇 mi )的混合溶液，進 行冰冷。滴下環己甲醯氯（142 mg)的EtOAc(5 ml)溶 -77- 201116276 液。使反應混合物回到室溫，進行24小時攪拌後，於反應 混合物中加入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgS04 乾燥並進行減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（ EtOAc/己烷=2/1 )精製而得到 tert-丁基{2-[ ( {4·-[(環 己基羰基）胺基]聯苯基-3-基}甲基）（甲基）胺基]-2-氧 代乙基}胺基甲酸酯（3 1 1 mg )。 製造例3 0 1 使4-溴-3-氯苯胺（ 500 mg)溶於DMF( 10 ml)，加 入雙（2-溴乙基）醚（1.12 g) 、K2C03 (1.34 g)、碘化 鉀（80 mg )，在80°C進行2日攪拌後，於反應混合物中加 入水，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgS04乾燥後，將 溶劑減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（0%〜20% EtOAc/己烷）精製而得到4- ( 4-溴-3-氯苯基）嗎啉（263 mg )。 製造例302 使 1H-吡唑（460 mg)溶於 DMF ( 10 ml )，加入 NaH (118 mg) 。10分鐘後，加入tert-丁基 4-{[ (4 -甲基苯基 )磺醯基]氧基}哌啶-1-羧酸酯（8 00 mg)，在60 °C下進行 5小時攪拌。於反應混合物中滴下數滴水後，減壓下進行 濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHCU進行萃取。使 有機層以N S Ο4乾燥，使溶劑在減壓下濃縮。使得到殘渣 以矽膠管柱層析（己烷/EtOAc)精製。將其溶於EtOH ( 15 -78- 201116276 ml )，添加4M氯化氫/ EtOAc(5.6ml)，在室溫下進行一 晚攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮而得到4- ( 1 H-吡唑-1-基）哌卩定二鹽酸鹽（148 mg)。 製造例303 於冰冷的tert-丁基（2-{[(4'-胺基聯本基-3-基）甲基 ](甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸酯（200 mg)的二 氯甲烷（4ml)溶液中加入2-異氰酸丙酯（55mg)，在室 溫下進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水後進行攪拌 ，使有機層以矽膠管柱層析（2% MeOH/CHCl3 )進行精製 ，而得到tert-丁基 {2-[ ( {4’·[(異丙基胺甲醯基）胺基] 聯苯基-3-基}甲基）（甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸 酯（240 mg)之無色油。 製造例305 於4-硝基苯基（3'-{[{[( tert-丁氧基羰基）胺基]乙醯 基}(甲基）胺基]甲基}聯苯基-4-基）胺基甲酸酯（1 50 mg) 、DIPEA(36 mg) '二氯甲烷（3 ml)的混合物中 加入1-甲基哌嗪（28 mg)，在50°C下進行5小時攪拌。使 反應混合物以CHC13-水進行分液，使水層以CHC13進行萃 取。使合倂的有機層以N a2 S 0 4乾燥後，進行溶劑餾去。使 得到殘渣以矽膠管柱層析（2 % M e Ο H / C H C13 )進行精製， 而得到tert-丁基（2-{甲基[(4’-{[ ( 4-甲基哌嗪-1-基）羰 基]胺基}聯苯基-3-基）甲基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲 -79 - 201116276 酸酯（132 mg)之微黃色油。 製造例306 使吡啶-4 -基甲醇（112 mg)溶於DMF (4 ml) ’冰冷 下，加入NaH ( 45 mg)。同溫下進行3 0分鐘攪拌後，加入 tert-丁基（2-{[3-(2-氯嘧啶-5-基）苄基](甲基）胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（200 mg )，在室溫進行2小時 攪拌。於反應混合物中加入水，以EtOAc進行萃取。使有 機層以MgS04乾燥並進行減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管 柱層析（0%〜7% MeOH/CHCl3 )精製而得到tert-丁基 [2-(甲基{3-[2-(吡啶-4-基甲氧基）嘧啶-5-基]苄基}胺基 )-2-氧代乙基]胺基甲酸酯（237 mg)。 製造例309 使2-氟乙基 4-甲基苯磺酸酯（lg)溶於DMF (20 ml )，加入 tert-丁基哌嗪-1-羧酸酯（93 9 mg ) 、K2C03 ( 1.90 g)，以70°C進行整夜攪拌。於反應混合物中加入水 ，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgS04乾燥後，將溶劑 減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（0%〜5% MeOH/ CHC13 )精製而得到tert-丁基 4- ( 2-氟甲基）哌嗪-1 -羧酸 醋（463 mg)。 製造例3 1 3 使2-溴-1- ( 4-溴苯基）乙酮（5 50 mg )、吡啶-3- -80- 201116276 carbothioamide( 273 mg)與 EtOH(20 ml)的混合物進行 2小時加熱迴流。之後’冷卻至室溫，濾取析出結晶。將 其以E t Ο Η洗淨而得到3 - [ 4 - ( 4 -溴苯基）-1 , 3 -噻哗-2 -基]卩比 啶鹽酸鹽（45 0 mg)之微黃色結晶。 製造例3 1 4 使t e r t - 丁基哌嗪-1 -羧酸酯（5 0 0 m g )溶於N Μ P ( 1 0 ml )，添加4-氯-2-甲基吡啶（ 685 mg) '三-η-丁基胺（ 49 8 mg )，以1 50°C進行整夜攪拌。於反應混合物中加入 水，以EtOAc進行萃取。使有機層以MgS04乾燥後，在減 壓下餾去溶劑。使得到殘渣以矽膠管柱層析精製而得到 tert-丁基 4- (2-甲基吡啶-4-基）哌嗪-卜羧酸酯（ 667 mg 製造例3 1 5 氬環境下，於tert-丁基 4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧 基}-3,6 -二氫吡啶-1 (2H)-羧酸酯（1.82 g)、吡啶-4 -基 硼酸（473 mg) 、DME (35 ml)的混合物中加入肆（三 苯基膦）鈀（317 mg)、碳酸鉋（5.37 g)與水（9 ml) ，在8 0 °C進行整夜攪拌。於反應混合物中加入水，以 EtOAc進行萃取。使有機層以MgS〇4乾燥後’進行減壓餾 去。使得到殘渣以矽膠管柱層析精製而得到tert- 丁基 3,6-二氫-4,4'-聯吡啶-1 ( 2H )-羧酸酯（1 .28 g )。 201116276 製造例3 1 7 於tert-丁基 4- ( 5-溴-3-甲醯基吡啶·2-基）哌嗪-1-羧 酸酯（1 g)與MeOH ( 20 ml )的混合物中加入氫硼化鈉（ 153 mg)。在室溫進行2小時攪拌後，將溶劑減壓餾去。 於得到殘渣中加入水，並以EtOAc進行萃取。使有機層以 MgS04乾燥後，將溶劑減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱 層析精製而得到tert-丁基 4-[5-溴-3-(羥基甲基）吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸酯（ 922 mg)。 製造例3 1 8 使tert-丁基 4- ( 6-氯-5-甲基嘧啶-4-基）哌嗪-1-羧酸 酯（400 mg)溶於 EtOH(8 ml)，加入 10% Pd/C(40 mg )，氫環境下、在室溫進行整夜攪拌。於反應混合物中加 入TEA ( 129 mg)，並使用矽藻土作爲過濾輔助劑進行過 濾，使濾液減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（1 〇% 〜80% EtOAc/己烷）精製而得到tert-丁基 4- (5-甲基嘧 啶-4-基）哌嗪-1-羧酸酯（ 255 mg)。 製造例322 使tert-丁基（2-{甲基[3-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基）苄 基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（ 200 mg)溶於DMF( 4 ml )，加入二氫呋喃-2,5 -二酮（50 mg) 、K2C03(125 mg )，在室溫進行1小時攪拌。加入水與1 Μ鹽酸，以 EtOAc進行萃取。使有機層以MgS04乾燥後，將溶劑減壓 -82-
201116276 餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析精製而得到4-[3-({[N-(tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲基）， 基）苯基]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基）-4-氧代丁烷酸（ 製造例324 使t e r t - 丁基 4 - ( 2 -羥基乙基）哌啶-1 -羧酸酉 m g )溶於T H F ( 5 m 1 )，冰冷下，加入N aH ( 1 7 4 接著加入碘乙烷（680 mg)，升溫至室溫，進行整 。於反應混合物中加入水，以EtOAc進行萃取。使 以Mg S04乾燥，將溶劑減壓餾去。使得到殘渣以矽 層析（5%〜20% EtOAc/己烷）精製而得到tert-丁 2 2 -乙氧基乙基）哌卩定-1-殘酸醋（ 496 mg)。 製造例3 2 5 使tert-丁基（2-{甲基[(4^哌嗪-1-基聯苯基-甲基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（180 mg)溶 甲烷（3_6 ml )，冰冷下，加入TEA ( 125 mg )， 入碘乙烷（1 28 mg )，在室溫進行整夜攪拌。於反 物中加入水，以CHC13萃取。使有機層以MgS04乾 將溶劑減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層丰J MeOH/CHCl3 )精製而得到 tert-丁基{2-[{[4'- ( 4-嗪-1-基）聯苯基-3-基]甲基}(甲基）胺基]-2-氧f 胺基甲酸酯（137 mg)。 (4-{5- f基}甲 [6 8 mg ί ( 500 ng )， 夜攪拌 有機層 膠管柱 j 4-( 3-基） 於二氯 接著加 應混合 燥後， T (2% 乙基哌 ζ乙基} -83- 201116276 製造例326 氬環境下，使2M異丙基鎂氯化物的THF溶液（5.5 ml )冷卻至-7 8 °C，滴下2,5 -二溴· 3 -甲基吡啶（2 · 5 g )的 T H F ( 1 0 m 1 )溶液後添加。同溫度下進行3 0分鐘攪拌後， 滴下嗎啉-4 -甲醛（1.26 g)的THF(5 ml)溶液’花30分 鐘升溫至〇 °C，0。(：下進行2小時攪拌。於反應混合物中加入 水，以E t Ο A c進行萃取。使有機層以N a 2 S Ο 4乾燥’並使溶 劑在減壓下濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層析（己烷 /EtOAc )進行精製，而得到6-溴-5-甲基煙鹼醛（1.42 g ) 製造例327 使tert-丁基 4- (3-甲醯基吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸酯 (1.88 g)溶於乙酸（20 ml) ’滴下溴（1.03 g)，並在 室溫下進行3 0分鐘攪拌。使溶劑減壓餾去。於得到殘渣中 加入CHC13、1M NaOH水溶液後，進行分液。使有機層以 MgS04乾燥，將溶劑減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層 析精製而得到tert-丁基 4- ( 5-溴-3-甲醯基吡啶-2-基）哌 嗪-1-羧酸酯（2.05 g) » 製造例3 2 8 使乙基甘醇酸酯（116 11^)溶於01\^(4 1111)，冰 冷下’加入NaH ( 73 mg)。同溫下進行1 0分鐘攬拌後加入 4-硝基苯基4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基] 84 - 201116276 (甲基）胺基}甲基）苯基]嘧啶-2-基}哌嗪-1 -羧酸酯（ 340 mg)的DMF(3 ml)溶液’在室溫進行整夜攪拌。於 反應混合物中加入水’以E t Ο A c進行萃取。使有機層以 MgS04乾燥後，將溶劑減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱 層析精製而得到2_乙氧基-2-氧代乙基 4-{5-[3- ( {[N-( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲基）胺基}甲基）苯基]嘧 啶-2-基}哌嗪-1-羧酸酯（35 mg)。 製造例3 2 9 使tert-丁基（2 - {甲基[3 - ( 2-哌嗪-1 ·基嘧啶-5-基）苄 基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（2.18 g)溶於二噁烷 (50 ml )，加入1 Μ碳酸氫鈉水溶液（1 9 · 8 m 1 )。於其中 加入4·硝基苯基氯碳酸酯（1.10 g)，在室溫下進行3小 時攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後，加入C H C 13與水 ，將有機層萃取。使有機層以Na2S04乾燥，使溶劑在減壓 下濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層析（己烷/EtO Ac )進行 精製，而得到4-硝基苯基4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基 )甘胺醯基](甲基）胺基}甲基）苯基]嘧啶-2-基}哌嗪-卜羧酸酯（2.89 g)。 製造例3 3 0 氬環境下，將tert-丁基 4- ( 5-溴-3-甲基吡啶-2-基） 哌嗪-1-羧酸酯（400 mg)的THF ( 8 ml )溶液冷卻至-78°C ，滴下1_63Μ η-丁基鋰（0.9 ml)，同溫度下進行1小時攪 -85- 201116276 拌。在另外的燒瓶中加入磨碎乾冰，並注入THF ( 30 ml ) 。於此添加先前滴下n-BuLi的反應混合物，直接進行1小 時攪拌。於反應混合物中加入水與1 Μ鹽酸，使水層pH在 5.0附近。使水層以EtOAc萃取、分離有機層後使水層以 CHC13再度萃取。合倂此等的有機層，以Na2S04乾燥，使 溶劑在減壓下濃縮。使得到殘渣以矽膠管柱層析（CHC13/ MeOH )進行精製，而得到6-[4- ( tert-丁氧基羰基）哌嗦-1-基]-5-甲基菸鹼酸（169 mg)。 製造例336 使苄基 4-苯基哌嗪-1-羧酸酯（2.1 g)溶於DMF ( 80 ml)，加入N-溴琥珀酸醯亞胺（1.4 g )，在室溫下進行2 小時攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮，加入CHC13與飽 和碳酸氫鈉水溶液進行分液。分離有機層並以Na2S04乾燥 後，將溶劑減壓餾去。使得到殘渣以矽膠管柱層析（己烷 /EtOAc)進行精製，而得到苄基4- ( 4-溴苯基）哌嗪-1-羧 酸酯（2.3 g)。 製造例3 3 8 使苄基4-[3'- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基]( 甲基）胺基}甲基）聯苯基-4-基]哌嗪-1-羧酸酯（1.5 g) 溶於MeOH ( 1 5 ml )與THF ( 1 5 ml )的混合溶液。加入 10% Pd-C( 150 mg)，在氫環境下、室溫下進行1日攪拌 。使反應混合物以矽藻土作爲過濾輔助劑進行過濾，使濾 -86- 201116276 液在減壓下濃縮。使得到殘渣以矽膠管 tert-丁基（2-{甲基[(4’-哌嗪-1-基聯苯 基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（ 860 mg) 與上述製造例方法同樣，使用各自 例化合物之原料進行製造。後述表爲製 、製造法及物理化學的數據。 層析精製而得到 -3-基）甲基]胺 應下表所示製造 例化合物的構造
-87- 201116276 【表3】
Rf Syn Structure Acid 1 R1 Brv CH3 _ 2 R2 0 —. 3 R2 ΒγΧΧ/»Υ^^Β00 — 4 R2 ΒΓΧλ.Ν^^Βοο — 5 R2 N^VBr 山// 0 — 6 R2 trans H _ 7 R7 H h3c V〇 0 H3^H3 •—-
-88- 201116276 【表4】
Rf Syn Structure Acid 8 R7 /CH3 h3c y-o 〇 H^cch3 — 9 R7 ίΓ^Ι ?Hj r XJ^ V^BOC — 10 RIO <^y人〆 0 — 11 RIO r V^BOC — 12 RIO ch3 — -89- 201116276 【表5】
Rf Syn Structure Acid 13 RIO h3c-0 " 〇 — 14 RIO j〇r^AWBOC — 15 RIO 0 vi — 16 R16 η〇^Λ^ 〇 — 17 R17 CH, 。 (V° N —
90 - 201116276
【表6】 Rf Syn Structure Acid 18 R17 jQ/O-ViT 〇 广N人〆 。 i\y° 、ch3、n’ 一 19 R17 ?HJ X7 N — 20 R17 p义> CC° n’、ch3 ch3 ^Y^^Boc 一 21 R17 Niyx^rc 入〇 o° — 22 R17 niV^V^boc — -91 - 201116276 【表7】
Rf 23 Syn Structure Acid R17 S 丫、义 〇 Η — 24 R17 打广 Cv〇 N ° _ 25 R17 ?Ha cp々。 — 26 R17 1 了CU^p，。 CH3广、人/ — 27 R17 HiC 人1B0C •— -92- 201116276
【表8】 Rf Syn Structure Acid 28 R17 1 H _ 29 R17 〇0^^人/ 〇 _ 30 R17 ίΓ^ι 〒H3 人 > 0 — 31 R17 fH：On N 〇 — 32 R17 ch3 O — -93- 201116276 【表9】
Rf Syn Structure Acid 33 R17 〒h3广^人〆 0 Γ〇Η3 ίΓτ °γ^^Ν 0 — 34 R17 ch3 fyO^rr0 XX) N — 35 R17 f^l ?Hj N^YJix^^NY^^Boc /^Ή^ΊΤ 。 °s HO — 36 R17 〇/ 0 H3C〆0 — 37 R17 f^\ ?Ha 〇 HO — -94- 201116276
【表1 0】 Rf Syn Structure Acid 38 R17 。 H3C〆0 — 39 R17 [Γ^Ι ?Η：ϊ h39 xy^V^boc (X ’ ° ch3 一 40 R17 r xy⑴ WB。。 σ°N ° — 41 R17 (Γ^ι ΐΗι h3c 丫 n0 0 — 42 R17 0^0°^。。 H — 201116276 【表1 1】 Rf Syn Structure Acid 43 R17 ch3 — 44 R17 v、9广㈨。 ά° — 45 R17 〇iX^ 0 _ 46 R17 Xy^V«"〇c σ°" — 47 R17 tXXr^WB。。 Η —
-96- 201116276 【表1 2】
Rf Syn Structure Acid 48 R17 ίΓ^ι 〒H3 人丫^n』。c 0 — 49 R17 ?Hj ry〇 N H3cO 一 50 R17 jPl ?h3 o° N — 51 R17 人 N-V〇 or J 0 — -97 - 201116276 【表1 3】 Rf Syn Structure Acid 52 R17 — 53 R17 y 。 — 54 R17 r xt⑴ WB。。 y 0 一 55 R17 r V«"oc y。 — 56 R17 了cul， 0.0 N 0 _ -98 - 201116276 【表1 4】
Rf Syn Structure Acid
-99- 201116276 【表1 5】 Rf Syn Structure Acid 63 R17 ?Hs ch3 — 64 R17 f^[ ?Hs rr〇 N in3 _ 65 R17 p N N ry° Cl — 66 R17 ?Hj N丨-^A^/N^fBoc CH3 ίγ° — -100- 201116276
【表1 6】 Rf Syn Structure Acid 67 R17 π Cr° ch3 ^N^^N"Boc 0 — 68 R17 N|^o^ 9丨|^N人d (V° ch3 ^Y^^Boc 一 69 R17 人 > f jpYN」 F 〕 ch3 — 70 R17 N|yCl 9H3 广'N 人 cy〇 ch3 J 丫YBoc — -101 - 201116276 【表1 7】 Rf 71 Syn Structure Acid R17 jf^l ?Ha F 人〆 〇 — 72 R17 ?Hj ΐ O 人/ 〇 方」 — 73 R17 人 〇 H3CY^WN^ ch3 — 74 R17 ?Ha J0^^/NY^B〇C XT〇V 〇 — -102- 201116276 【表1 8】
Rf Syn Structure Acid 75 R17 jT^i ?Hj 〇 H jy。 — 76 R17 ?Hj 丫jB〇c Η〇γΟ 0 — 77 R17 鈐〇々 。 ch3 — 78 R17 ?HJ H3C〜0N N — 79 R17 ?Ha |^"N 又 > 〇 σ° — -103- 201116276 【表1 9】 Rf Syn Structure Acid 80 R17 CH3 0 一 81 R17 ?Ha /^入〆 〇 P H3C-0 — 82 R17 (Γ^Ί ?Hs P h3c-〇' 一 83 R17 ?Hs j0>\^NY^K，Boc h3c 丫 iO ch3 - -104- 201116276 【表2 0】
Rf Syn Structure Acid 84 R17 ch3又J 0 ch3 — 85 R17 〒H3 fN 义 〇 H h：3-V〇 ch3 一 86 R17 XyO^Vv。。 广N。 CI^VN — 87 R17 UX^^TN"C r 〇N N 0 — -105- 201116276 【表2 1】
Rf Syn Structure Acid 88 R17 ?Hj °Y^ 0 一 89 R17 ?Ha N^Y^k/NYYBoc Μ、义。H — 90 R17 ?Hs _ 91 R91 2HC1 92 R92 zB〇C 1 〇 H3C 八 —
-106- 201116276
【表2 2】 Rf Syn Structure Acid 93 R92 /Boc H3Cty°N — 94 R92 ^N-Boc ;rAcH3 一 95 R92 rr° o丄？ ch3 一 96 R92 ^n-B〇c Cl — 97 R92 trans H3C^^^n^Boc — 98 R92 trans H3C,~^^n/B〇c ff^YN"^CH3 K^N — -107- 201116276 【表2 3】 Rf Syn Structure Acid 99 R92 f r^N-Boc — 100 R92 f B〇c — 101 R92 HsC、o 广n，boc 0r° — 102 R92 W。。 H3C.nAJ in3 _ 103 R92 /Boc 1 〇 — 104 R92 广n，boc _ -108- 201116276
【表2 4】 Rf Syn Structure Acid 105 R92 广n，boc u — 106 R92 /Boc CH, < N〆 rV° ΗγΛ^Ν 0 一 107 R107 CH. r^NH 0r° 2HC1 108 R108 〇YH r^N"Boc — 109 R108 〇2N 7^\ N/~^N_Boc 2 v_y — 110 R108 ch3 r^N-Boc Nx^N 一 111 R108 Βτι vs^ 匕n、b〇c — -109- 201116276 【表2 5】
Rf Syn Structure Acid 112 R112 F OC^F k/NH 2HC1 113 R112 HN^ Xaci _ 114 R112 〇H CIi7 — 115 R115 „^〇wOH V 一 116 R115 广NH .XJ 、N 3HC1 117 R115 i^^NH oc° 、n’、ch3 3HC1 -110- 201116276 【表2 6】
Rf Syn Structure Acid 118 R115 H 0 2) 2HC1 119 R115 广NH rr° 0丄？ ch3 2HC1 120 R115 I^^NH frY° Cl 2HC1 121 R115 CH, i^^NH 2HC1 122 R115 H〇J 0 〜3 2HC1 -111 - 201116276 【表2 7】 Rf Syn Structure Acid 123 R115 0 Χ^0Η 广N入〆 HN^ 2HC1 124 R124 广1 ?H3 trams 3 N 〇^人 — 125 R124 广1〒H3 trans 队广入少 〇 H (T^V Ah3 N^J — 126 R124 jV^Vil^〇c V、。广。 ά° — 127 R124 丫YB〇C XT0’ 。 一 -112- 201116276 【表2 8】
Rf Syn Structure Acid 128 R124 r v^Boc Άσ N 1 ch3 一 129 R124 rj^l ch3 H。 _ 130 R124 XT0 H2N、N — 131 R124 iHj ?H3 人 > 〇 N^N — -113- 201116276 【表2 9】 Rf Syn Structure Acid 132 R124 ch3人〆 。 Ν^Ν — 133 R124 OCO Ν 〇 — 134 R124 n^V^^^NV^n^Boc % 〇aX^Tv ά° — 135 R124 Ο ^ Ν Ν — 136 R124 Xy^V^BOC — -114- 201116276
【表3 0】 Rf Syn Structure Acid 137 R124 八0 一 138 R124 ?HJ 一 139 R124 xy〇^nr — 140 R124 ?Ha 0 又 〇 怂o 一 141 R124 H。V。 rCHs rrN^ °y^a^n 0 — -115- 201116276 【表3 1】
Rf Syn Structure Acid 142 R124 D N 一 143 R124 广， n a Π， — 〇 144 R144 a1 yX — 145 R144 or1 yX _
-116- 201116276
【表3 2】 Rf Syn Structure Acid 146 R146 jtrBr — 147 R147 N 丨丨|^^NH φτ° ch3 — 148 R148 N^^Br h3c"°^nAn^ ch3 — 149 R148 cis CH, _/=N\ r~{ Βγ_Λ_ν^ν^° ch3 一 150 R148 Ν^γΒΓ ΗΟ^γ^Ι 义 Θ — 151 R148 Ν^γΒΓ — -117- 201116276 【表3 3】 Rf Syn Structure Acid 152 R148 cisBr^^. …ςτ ch3 — 153 R148 a — 154 R148 N^yBr _ 155 R148 〇r° — 156 R148 xrBr 人 — -118- 201116276 【表3 4】
Rf 157 158 159 160
Syn R148 R148 R148 H,C、
Structure
Acid CH,
N、
Br
Br R160
H,CT _ ch3 / N—Boc CH, 161 R161
义 c 3 H
V
c o B 〆 NH
201116276 【表3 5】 Rf Syn Structure Acid 163 R161 — 164 R161 0 _ 165 R161 nh2 — 166 R161 0 _ 167 R161 — 168 R161 _ -120- 201116276 【表3 6】
Rf Syn Structure Acid 169 R161 〇~Cn_b〇c — 170 R161 ch3 (j^CN_B〇c — 171 R171 cis & V ch3 — 172 R171 ηο^Ύ^νι 人〆 。 ο — 173 R171 cis ί^[ ?Hj V ch3 — 174 R171 H3C^〇^^|jJ 人 / ° ch3 — -121 - 201116276 【表3 7】 Rf Syn Structure Acid 175 R171 ?Hi h〇^a^j — 176 R171 入〆 — 177 R171 〇r° N — 178 R171 r X^r^V^BOC 〇r° N — 179 R171 ^Xn^Boc c\^ir _ 180 R171 jV^v^B0C Cl^fV 〇 一 -122- 201116276 【表3 8】
Rf Syn Structure Acid 181 R171 Cr° N 〇 — 182 R171 ri^Y^^/NY^N"B〇C 0 rr° 一 183 R171 ?Ha 丫、，BOC 人〆 〇 ΓΥ° — 184 R171 F rr^| CH3 丫、〆 B〇C 〇 H — 185 R171 Cl CH3 〇 H — -123- 201116276 【表3 9】 Rf 186 Syn Structure Acid R171 — 187 R171 ?Hj 。H HO — 188 R171 ⑶3 一 189 R171 α 人 Η H — 190 R171 0 — 191 R171 iT^l CH3 r/^Vr ryV 。 _ -124- 201116276 【表4 0】
Rf Syn Structure Acid 192 R171 i^MH3 0 oj ch3 — 193 R171 (y° N N 一 194 R171 /Boc X^° H2N N *— 195 R171 o° _ 196 R171 (T°, 0 N — -125 - 201116276 【表4 1】
Rf Syn Structure Acid 197 R171 0 — 198 R171 — 199 R171 A严 οχ } 一 200 R200 广人。 〇φ〇τ° Ο — 201 R201 v^〇r°-r«^ cT *—*. -126- 201116276
【表4 2】 Rf Syn Structure Acid 202 R201 ^ 0 — 203 R201 Η,ννΟ0^8。。 ch3 0 — 204 R201 — 205 R201 9〇 、 0 — 206 R201 9 η ?h· COvO^Yv。。 0 — -127- 201116276 【表4 3】 Rf Syn Structure Acid 207 R201 cHj 0 — 208 R201 OuOrV^ ° _ 209 R201 9 h 〇 H 0 — 210 R201 trans ηΧΛ^ 〇H — 211 R201 η OXlY’ — 212 R201 〒H3 R CH3 人 ° O — -128- 201116276 【表4 4】
Rf Syn Structure Acid 213 R201 r^V p 义 > 0 H 0 一 214 R201 ίΓ^ι ?H3 〇V〇vJ 0 0 一 215 R201 ?h3人〆 。 σν° — 216 R201 ο _ 217 R201 icvo0^。。 0 — -129- 201116276 【表4 5】 Rf 218 Syn Structure Acid R201 0 _ 219 R201 0 — 220 R201 0 — 221 R201 ?H3 trans lH — 222 R222 j〇fmpr ΌΗ —
-130- 201116276 【表4 6】
Rf Syn Structure Acid 223 R222 (Q OH 0 OH CH3 0 — 224 R222 — 225 R222 ?Ha 〇 (Py^^ny^n"boc cA》 0 _ 226 R222 jC 〇 ch3 _ 227 R222 々Wr广 — 201116276 【表4 7】 Rf Syn Structure Acid 228 R222 — 229 R222 jCr〇Jrtr J h3c〆 V _ 230 R230 ΛΗ 义 3 H — 231 R230 jCfmpr ch3 H 一 232 R230 WAjO^Wb。。 H — 233 R230 x jQ^r ^ ch3 — -132- 201116276
【表4 8】 Rf Syn Structure Acid 234 R234 jf^l ?Hj 235 R234 H。〜 — 236 R234 ° — 237 R237 (T^i 〒H：j CH3 入 N夕 0 ：；ν° 0 — 238 R237 Λ卜 ^ Ο N 〇Υ° _ -133- 201116276 【表4 9】
Rf Syn Structure Acid 239 R237 A严3 f广N义〇 H v° 0 — 240 R237 ?Hl H3丫。H °τ° — 241 R237 ?Ha I°T〇 N H3c 入 CH? — 242 R237 ?Hi 0 H oru —. -134- 201116276 【表5 0】
Rf Syn Structure Acid 243 R237 — 244 R237 Γ^Ι ?η3 ^ ^ Λ J ί Η 〇 〇 Ν ^ΝγΌ — 245 R245 r/^rv。。 ch3人〆 〇 rV0 h〇Y^A^n ο — 246 R245 Xy〇^Vrc <?Η3 入〆 。 rV° h〇Y^A^n o — -135- 201116276 【表5 1】
Rf 247 Syn Structure Acid R245 ?Hs 丫、〆 Boc 〇 — 248 R245 ci r^"N入〆 jV° H〇Y^^N 0 — 249 R245 Cl人〆 〇 J|V〇 0 — 250 R245 X X^l T3 Boo r° γ^νλν^ 。 ά° — 251 R245 h〇 丫々^ ° 0 _ -136- 201116276 【表5 2】
Rf Syn Structure Acid 252 R245 ch3 0 〇 — 253 R245 ,^ΧΧ^^Βοο 〒h3人〆 。 _ 254 R245 ^yx^^Boc ° Η〇νσ° 0 一 255 R255 H〇1 广 N-Boc |/CH3 0 一 256 R255 广 n，boc 0 — -137- 201116276 【表5 3】 Rf Syn Structure Acid 257 R257 h2N\J〇" jOUk。。 — 258 R258 OH xy、。H _ 259 R259 (TV' _ 260 R260 h3cy〇\JC οΛο 〒H3 _ 261 R261 广N〆 N ?Hi 一
-138- 201116276 【表5 4】
Rf Syn Structure Acid 262 R261 jQ众^广 — 263 R261 义了C〇r广 CI\^s/0 TJ N _ 264 R261 Xy⑴ Vyb。。 ，N〇 N’ ° — 265 R261 ?Hs trans V^N^B〇C 队广人7 I H — -139- 201116276 【表5 5】 Rf Syn Structure Acid 266 R266 Cl 人〆 。 r"cvVN J °γΑ^Ν o 一 267 R266 .Boc J〇C〇 — 268 R266 o _ 269 R266 Xy〇^yV°e /v〇 N ΗΟγΛ^Ν O — 270 R270 Cl I^^NH H〇j6° 0 HCl
-140- 201116276
【表5 6】 Rf Syn Structure Acid 271 R271 〇, rnanJ t h h〇^^n 一 272 R272 fT^l ?Hj Cl ί^^^^v^ι人^^ 0 jfV0 ΗγΛ^Ν 0 — 273 R273 0 — 274 R274 Xy〇^rvB°c Cl广〜人〆 。 rCHi fV」 °Y^A^n 0 一 275 R274 1^3 rfB0C Γί H3C^〇Y^A^N 0 一 -141 - 201116276 【表5 7】 Rf Syn Structure Acid 276 R276 y 0 — 277 R277 o2n-COH — 278 R278 广 rBOC Η2Νχ^ — 279 R278 广ch3 oh^n又 / 。 Ο〇ά° — 280 R278 ch3 r^rB〇c —； 281 R278 广N，B〇C α° 、N —
-142- 201116276 【表5 8】
Rf Syn Structure Acid 282 R278 ^n-B〇c — 283 R278 — 284 R278 广1 H — 285 R285 P 义!^ 0 H Cr° — 286 R286 N^yBr — -143- 201116276 【表5 9】 Rf Syn Structure Acid 287 R287 0 UnananJ Η H — 288 R288 trans P3 Ύν 又 d 0 HN-^ch3 — 289 R288 ?Ha fV^woc 广N人d 。 —. 290 R288 〇v^ 0人OH — 291 R288 〇H _ 292 R288 〇H 丫 — -144- 201116276
【表6 0】 Rf Syn Structure Acid 293 R288 0H 一 294 R288 Xr。 — 295 R288 rV0H 一 296 R296 — 297 R297 c/r — 298 R297 — -145- 201116276 【表6 1】
Rf Syn Structure Acid 299 R297 j〇(Br CH, — 300 R297 rSrBr — 301 R297 Cl iVBr — 302 R302 A \=^N 2HC1 303 R303 H/：lNjCr^V«- 3 Η H — 304 R304 Η H — -146- 201116276
【表6 2】 Rf Syn Structure Acid 305 R304 Η，」H 一 306 R306 ?Hj 义!^ 〇 Η — 307 R306 ^Cl V^boc — 308 R306 f^l ?h3 、N\ jc丫^^N^^fBC)C — 309 R309 厂 N「A-B〇c F^V-/ — 310 R309 〇^N-7KDN-B〇C \u — 311 R309 /-v /-( N—Boc O-7^ — -147- 201116276 【表6 3】 Rf 312 Syn Structure Acid R309 0N_\ N-( N—Boc \ / _ 313 R313 HBr 314 R314 Nfy_NrvB〇c \=J v_y h3c — 315 R315 ~^ ^N-Boc — 316 R316 厂OH fVN^N-Boc — 317 R316 厂OH Br_fyN^N_BOC \=N^ W — 318 R318 CH, /rL_r~\ N NV-N N-Boc \=N厂 V_/ _ 319 R318 CHj ιν^ν^Βοε VN — -148- 201116276
【表6 4】
Rf Syn Structure Acid 320 R320 丫^，B〇C 0 H3C 丫 — 321 R320 CHl V° 0 1 ch3 一 322 R320 0 — 323 R321 0 H，。人/0’ 广N，Boc JyO — 324 R321 八n，boc — -149- 201116276 【表6 5】 Rf Syn Structure Acid 325 R325 广今广 H3CvO 一 326 R326 H,C — 327 R327 Br—^ y—U N-Boc \=N ^~1 — 328 R328 ?Hi 。戈 丫 H 丫0 ;一 329 R329 Γ2 f^i ?Hj 丫丫 0 0 — 330 R330 r ryoc jfSr ΗΟγΛ^Ν O _
-150- 201116276 【表6 6】
Rf Syn Structure Acid 331 R7 Π i"3 〇 h3c ch3 — 332 R245 jP5H3 Cl 。 H〇r6〇 0 一 333 R92 八 /Boc CH3 广N N 一 334 R115 ^Boc ?h3 0r° 3HC1 335 R296 Ol〇yn〇nJ〇 0 — 336 R338 jTYBr Ol〇yO^ 0 — -151 - 201116276 【表6 7】
Rf Syn Structure Acid 337 RIO Ou 丫 ο*。 0 0 — 338 R340 hi!〇 — -152- 201116276
【表6 8】 Rf Data 1 ESI+:214 2 FAB+: 357 3 ESI+: 371 4 ESI+: 301 5 ESI+: 302 6 ESI+: 301 7 ESI七 391 8 ESI+: 419 9 . ESI+: 442 10 ESI+: 426 11 ESI+: 441 12 ESI+: 468 13 ESI+: 453 14 ESI+: 370 15 ESI+:515 16 ESI+: 385 17 ESI+: 532 18 ESI+: 590 19 ESI+: 532 20 ESI+: 532 21 ESI+: 524 22 ESI+: 484 23 ESI+: 509 24 ESI+: 533 25 ESI+: 475 26 ESI+: 512 27 ESI+: 497 28 ESI+: 470 29 ESI+: 484 30 ESI+: 502 31 ESI+: 547 32 ESI+: 616 33 ESI+: 644 34 ESI+: 526 -153- 201116276
【表6 9
Rf Data 35 ESI+: 456 36 ESI+: 470 37 ESI+: 456 38 ESI+: 470 39 ESI+: 454 40 ESI+: 517 41 ESI+: 483 42 ESI+: 477 43 ESI+: 491 44 ESI+: 547 45 ESI+: 561 46 ESI+: 518 47 ESI+: 477 48 ESI+: 463 49 ESI+: 538 50 ESI+: 525 51 ESI+: 519 52 ESI+: 517 53 ESI+: 531 54 ESI+: 535 55 ESI+: 551 56 ESI+: 532 57 ESI+: 485 58 ESI+:554 59 ESI+:513 60 ESI+: 488 61 ESI+: 469 62 ESI+: 477 63 ESI+: 532 64 ESI+: 576 65 ESI+: 552 66 ESI+: 532 67 ESI+: 543 68 ESI+: 552 -154- 201116276
【表7 0】 Rf Data 69 ESI+: 586 70 ESI+: 531 71 ESI+: 536 72 ESI+: 553 73 ESI+: 546 74 ESI+: 552 75 ESI+: 598 76 ESI+:484 77 ESI+: 497 78 ESI+: 483 79 ESI+: 523 80 ESI+: 482 81 ESI+: 456 82 ESI+: 456 83 ESI+: 483 84 ESI+: 512 85 ESI+: 498 86 ESI+: 554 87 ESI+: 616 88 ESI+: 589 89 ESI+:477 90 ESI+: 536 91 ESI+: 133 92 ESI+: 336 93 ESI+: 278 94 ESI+: 278 95 ESI+: 322 96 ESI+: 298 97 ESI+: 292 98 ESI+: 292 99 ESI+: 282 100 ESI+: 282 101 ESI+: 294 102 ESI+: 306 -155- 201116276 【表7 1】
Rf Data 103 ESI+: 336 104 ESI+: 278 105 ESI+: 278 106 NMR-CDCb： 1.45-1.55 (9H, m), 2.33 (3H, s), 3.32-3.42 (4H, m), 3.50-3.64 (4H, in), 7.82-7.87 (1H, m), 8.51-8.56 (1H, m), 9.91 (1H, s) 107 ESI+: 178 108 ESI+: 236 ((M-tBu+H]+) 109 ESI+: 308 110 ESI+: 313 111 ESI+: 342,344 112 APCI+: 232 113 ESI+: 199. 201 114 ESI+: 198,200 115 ESI+: 236 116 ESI+: 178 117 ESI+: 178 118 ESI+: 178 119 ESI+: 222 120 ESI+: 198 121 ESI+: 177 122 ESI+: 262 123 ESI+: 208 124 ESI+: 546 125 ESI+: 546 126 ESI+: 548 127 ESI+: 536 128 ESI+: 561 129 ESI+: 548 130 ESI+: 533 131 ESI+： 568 132 ESI+： 534 133 ESI+: 567 134 ESI+: 620
-156- 201116276
【表7 2】 Rf Data 135 ESI+: 498 136 ESI+: 553 137 ESI+: 551 138 ESI+: 537 139 ESI+: 512 140 ESI+: 590 141 ESI+: 646 142 ESI+: 517 143 ESI+: 630 144 ESI+: 316, 318 145 ESI+: 316, 318 146 ESI+: 321 147 APCI+: 203 148 ESI+: 245 149 ESI+: 271 150 ESI+: 274 151 ESI+: 279 152 ESI+: 271 153 ESI+: 320 154 ESI+: 321 155 ESI+: 319 156 ESI+: 319 157 ESI+: 333,335 158 ESI+: 332,334 159 ESI+: 293 160 ESI+: 389 161 ESI+: 412 162 ESI+: 440 163 ESI+: 441 164 ESI+: 412 165 ESI+: 370 166 FAB+: 383 167 FAB+: 380 168 ESI+: 427 -157 - 201116276 【表7 3】 Rf Data 169 ESI+: 261 170 ESI+: 275 171 ESI+: 470 172 ESI+: 472 173 ESI+: 469 174 ESI+: 444 175 ESI+: 470 176 ESI+: 456 177 ESI+: 518 178 ESI+: 519 179 ESI+: 405 180 ESI+: 377 181 ESI+: 518 182 ESI+: 518 183 ESI+: 517 184 APCI+: 458 185 ESI+: 374 ([M-Boc]+> 186 ESI-: 399 187 ESI+: 497 188 ESI+: 391 189 ESI+: 497 190 ESI+: 498 191 ESI+: 358 ([M-Boc]+) 192 ESI+: 454 193 ESI+: 517 194 ESI+: 276 195 NMR-CDCb： 1.44 (2.7H, s), 1.47 (6.3H, s), 2.79-2.87 (2H, m), 2.92 (2.1H, s), 3.02 (0.9H, s), 3.92-4.11 (4H, m), 4.24-4.31 (2H, m), 4.52 (0.6H, s), 4.66 (1.4H, s), 5.50-5.63 (1H, m), 6.73-6.82 (2H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.22-7.31 (1H, m), 7.35-7.51 (3H, m), 7.64-7.76 (2H, m), 8.43-8.48 (1H, m), 8.57-8.62 (1H, m)
-158- 201116276
【表7 4】 Rf Data 196 NMR-CDCb： 1.44 (2.7H, s), 1.47 (6.3H, s), 2.66-2.73 (2H, m), 2.92 (2.1H, s), 3.02 (0.9H, s), 3.92-4.11 (4H, m), 4.18-4.27 (2H, m), 4.52 (0.6H, s), 4.66 (1.4H, s), 5.50-5.63 (1H, m), 6.24-6.32 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05-7.20 (1H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7.35-7.51 (3H, m), 7.67-7.78 (2H, m), 8.43-8.48 (1H, m), 8.49-8.54 (1H, m), 8.69-8.74 (1H, m) 197 API : 382 198 ESI+: 518 199 ESI-: 482 200 ESI+: 590 201 ESI+: 557 202 ESI+: 495 203 ESI+: 440 204 ESI+: 496 205 ESI+: 601 206 ESI+: 585 207 ESI+: 496 208 ESI+: 585 209 ESI+: 531 210 ESI+: 496 211 ESI+: 573 212 ESI+: 511 213 ESI+: 551 214 ESI+: 553 215 ESI+: 579 216 ESI+: 539 217 ESI-: 582 218 API+: 496 219 ESI+: 511 220 ESI+: 468 221 ESI+: 496 222 FAB-: 440 223 ESI+: 458 224 ESI-: 494 225 FAB-: 450 -159 - 201116276 【表7 5】 Rf Data 226 ESI-: 436 227 FAB+: 475 228 ESI-: 473 229 ESI+: 495 230 ESI+: 456 231 ESI+: 440 232 ESI+: 535 233 NMR-CDCI3： 1.44 (3.6H, s), 1.46 (5.4H, s), 2.80 (1.2H, s), 2.90 (1.8H, s), 3.0-3.1 (6H, m), 3.99-4.09 PH，m)，4.51 (0.8H，s), 4.66 (1.2H, s), 5.52-5.62 (1H, br), 7.05-7.55 (8H, m) 234 ESI+: 456 235 NMR-CDCb： 1.44 (3.6H, s), 1.46 (5.4H, s), 2.27 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6 Hz), 2.91 (1.8H, s), 3.02 (1.2H, s), 3.59-3.69 (4H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.53 (0.8H, s), 4.67 (1.2H, s), 5.52-5.63 (1H, br), 7.10-7.23 (1H, m), 7.32-7.57 (7H, m) 236 ESI+: 557 237 ESI+: 527 238 ESI+: 499 239 ESI+: 527 240 ESI+: 527 241 ESI+: 541 242 ESI+: 554 243 ESI+: 540 244 ESI+: 552 245 ESI+: 588 246 ESI+: 616 247 ESI+: 512 248 ESI+: 596, 598 249 ESI+: 622,624 250 ESI+: 606 251 ESI-: 397 252 ESI+: 602 253 ESI+: 604 254 ESI+: 561 -160- 201116276
【表7 6】 Rf Data 255 ESI+: 392 256 ESI+: 362 257 FAB+: 384 258 ESI+: 220 259 ESI+: 302 260 ESI+: 463 261 ESI+: 543 262 ESI+: 543 263 ESI+: 552, 554 264 ESI+: 543 265 ESI+: 546 266 ESI+: 624, 626 267 ESI+: 356, 358 268 ESI+: 308 269 ESI+: 562 270 ESI+: 241 271 ESI+: 582, 584 272 ESI+: 580, 582 273 ESI+: 453 274 ESI+: 650, 652 275 ESI+: 376 276 ESI+: 533 277 APCI+: 261 278 ESI+: 278 279 ESI+: 648 280 ESI+: 277 281 ESI+: 263 282 ESI+: 263 283 ESI+: 632 284 ESI+: 618 285 ESI+: 518 286 ESI+: 320 287 ESI+: 301 288 ESI+: 469 -161 - 201116276 【表7 7】 Rf Data 289 ESI+: 441 290 ESI+:286 291 ESI+: 189 292 ESI+: 198 293 ESI+: 232 294 ESI+: 198 295 ESI+: 242 296 ESI-: 478 297 ESI+: 258 298 ES+: 262 299 ESI+: 274 300 ESI+: 262 301 ESI+:278 302 ESI+: 152 303 ESI+: 455 304 NMR-CDCh： 1.39-1.55 (11H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.77-2.87 〇ΪΗ, m), 2.90 (1.8H, s), 3.01 (1.2H, s), 3.50 (2H, s), 3.67-3.80 (1H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 4.50 (0.8H, s), 4.65 (1.2H, s), 4.65-4.72 (1H, m), 5.52-5.61 (1H, m), 6.39-6.46 (1H, m), 7.06-7.52 (13H, m) 305 ESI+: 496 306 ESI+: 464 307 ESI+: 533 308 ESI+: 486 309 ESI+: 233 310 ESI+: 299 311 ESI+: 297 312 ESI+:283 313 ESI+: 316 314 ESI+: 278 315 ESI+: 261 316 ESI+: 294 317 ESI+: 375 318 ESI+: 279 319 ESI+: 519 -162- 201116276
【表7 8】
Rf Data 320 ESI+:481 321 ESI+: 495 322 ESI+: 541 323 ESI+: 380 324 El: 257 325 ESI+: 467 326 ESI+: 201 327 ESI+: 370 328 ESI+: 571 329 ESI+: 606 330 ESI+: 322 331 ESI+:405 332 ESI+: 595 333 ESI+: 278 334 ESI+: 178 335 ESI+: 297 336 ESI+: 376 337 ESI+: 573 338 ESI+: 439
-163- 201116276 實施例1 使tert-丁基 {2-[ ( 3-溴苄基）胺基]-2-氧代乙基}胺 基甲酸酯（350 mg)溶於D ME (3 ml)與水（1.5 ml)中 ，加入1,4-苯並二噁烷-6-硼酸（194 mg)與碳酸鈉（313 mg)、肆（三苯基膦）鈀（34 mg)，在8 0 °C進行1日攪拌 。使反應混合物減壓濃縮，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液’ 以CHC13進行萃取。使有機層以Na2S04進行乾燥且進行減 壓濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法（CHCh/MeOH )進行精製。使其溶於MeOH ( 3.5 ml )，加入4M氯化氫 /EtOAc ( 2.0 ml )，在室溫進行一日攪拌》使反應混合物 減壓濃縮，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃 取。使有機層以Na2S〇4進行乾燥且進行減壓濃縮。使得到 的殘渣以矽膠管柱層析法（CHCl3/MeOH )進行精製。將 其溶於£1〇11(31111)，且加入1^酒石酸（126 11^)，在室 溫進行2小時攪拌。濾取析出之固體後，得到N-[3- ( 2,3-二氫-1，4-苯並二氧雜環-6-基）T基]-N-甲基甘胺醯胺 L-酒石酸鹽（453 mg)。 實施例2 使吖丁啶鹽酸鹽（28 7 mg)懸濁於DMF ( 5 ml )，添 加tert-丁基（2-{[3- ( 2-氯嘧啶-5-基）苄基](甲基）胺基 }-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（3 00 mg)與〖2(：03(8 49 mg )，8(TC下進行一晚攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後 、加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。使有機 -164- 201116276 層以N^SO4乾燥’將溶劑在減壓下濃縮。使得到的殘渣以 砂膠管柱層析法（己烷/Et0Ac )進行精製。使其溶於Et0H (4 ml) ’加入4M氯化氣/ EtOAc(2 ml)，在室溫下進行 整夜攪拌。濾取析出之固體後得到N-[3- ( 2-吖丁啶-1-基 嘧啶-5-基）苄基]甲基甘胺醯胺二鹽酸鹽（ 295 mg) φ 實施例3 使1 - ( 3 -甲基吡啶-2 —基）哌嗪二鹽酸鹽（3.0 g )與 K2C03(8.5 g)懸濁於 DMF(100 ml) ，60°C 下進行 30 分 鐘攪拌。添加t e rt - 丁基（2 - {[ 3 · ( 2 -氯嘧啶-5 -基）苄基]( 甲基）胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（4.0 g)，在60°C 進行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮並添加飽和碳 酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。使有機層以？^2304乾 燥，使溶劑在減壓下濃縮後令得到的殘渣以矽膠管柱層析 • 法（CHCl3/MeOH)進行精製。使其溶於EtOH(40ml)， 加入4M氯化氫/EtOAc ( 20 ml )，在室溫下進行整夜攪拌 。使反應混合物在減壓下濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，以CHC13進行萃取。使有機層以Na2S04乾燥，將溶劑 在減壓下濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法（ CHCl3/MeOH)進行精製。使其溶於EtOH(40 ml)，並添 加L -酒石酸（9 6 0 m g )，在室溫下進行整夜攪拌。據取析 出之固體後得到N-甲基-N- ( 3-{2-[4- ( 3-甲基吡啶-2-基） 哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}苄基）甘胺醯胺 L-酒石酸鹽（2_9 g -165- 201116276 實施例1 9 使（2E) -3-[6- ( 4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基） 甘胺醯基](甲基）胺基}甲基）苯基]嘧啶-2 -基}哌曝-1 -基）-5-甲基吡啶-3-基]丙烯酸（147 mg)溶於二噁烷（3 ml)與CHC13(1 ml)，加入4M氯化氫/二噁烷（1 ml)， 在室溫下進行整夜攪拌。濾取析出之固體後得到（2E )-3·(6-{4-[5-(3-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}苯基）嘧 啶-2-基]哌嗪-l-基}-5-甲基吡啶-3-基）丙烯酸二鹽酸鹽 (1.3 0 mg)。 實施例69 於tert-丁基（2-{甲基[3-(2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基）苄 基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（230 mg)之MeOH( 2.3 ml )溶液中加入4M氯化氫/EtOAc ( 1 ml )，室溫下進 行4小時攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮，將得到的殘 渣以CHC13及飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液。使有機層分 離後，使水層以CHC13再度進行萃取。合倂此等之有機層 ，以Na2S04乾燥後，進行減壓濃縮。使得到的殘渣以快速 管柱層析（NH二氧化矽20 ml、2% MeOH/CHCl3 )進行精 製。使其溶於EtOH ( 5 ml )，加入L-酒石酸後進行3小時 攪拌。濾取析出固體，並以EtOH洗淨而得到N-甲基-N-[3-(2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基）芣基]甘胺醯胺 L-酒石酸鹽（ -166- 201116276 191 mg)之無色固體。 實施例2 0 8 於N-甲基-N-{3-[2- ( 4-吡啶-3-基哌嗪-1-基）嘧啶- 5-基]苄基}甘胺醯胺三鹽酸鹽（140 mg)中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液與CHC13，使有機層以MgS04乾燥並進行減壓 濃縮。使其溶於EtOH，加入L-酒石酸（40 mg)。在室溫 φ 進行2小時攪拌，濾取析出固體，而得到N-甲基-N-{3-[2-(4 -吡啶-3 -基哌嗪-1 -基）嘧啶-5 -基]苄基}甘胺醯胺 L -酒 石酸鹽（151 mg)。 實施例209 使tert-丁基 4-(5-甲基吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸酯（ 200 mg)溶於 MeOH(4 ml)，力口入 4M氯化氫 /EtOAc(2 ml) ’在室溫下進行5小時攪拌。使反應混合物在減壓下 φ 濃縮後，使懸濁於DMF (4 ml)，力口入K2C03 (500 mg) ，在80°C下進行10分鐘攪拌。添加tert-丁基（2-{[3- ( 2-氯嘧啶-5 -基）苄基](甲基）胺基}_ 2 -氧代乙基）胺基甲 酸酯（200 mg)，在80°C下進行一晚攪拌。使反應混合物 在減壓下濃縮後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以C H C 13進行 萃取。使有機層以Na2SΟ4乾燥並將溶劑在減壓下濃縮。使 得到的殘渣以矽膠管柱層析法（CHCl3/MeOH )進行精製 。使其溶於MeOH ( 3 ml)，力□入4M氯化氫/EtOAc ( 1.5 ml ) ’室溫下進行一晚攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮 -167- 201116276 後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHCh進行萃取。使有 機層以NaaSCU乾燥，將溶劑在減壓下濃縮。使得到的殘 '遼 以矽膠管柱層析法（CHCh/MeOH )進行精製。將其溶於 EtOH(3 ml)，加入L -酒石酸（35 mg)，在室溫下進行 整夜攪拌。濾取析出之固體後，得到N-甲基-N- ( (5-甲基吡啶-2-基）哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}苄基）甘胺醯 胺 L-酒石酸鹽（63 mg)。 實施例2 1 2 使6-[4- ( tert-丁氧基羰基）哌嗪-1-基]-5-甲基菸鹼酸 (169 mg)溶於二噁烷（3.6 ml)，添加4M氯化氫/EtOAc (1.5 ml)，在室溫下進行整夜攪拌。使反應混合物在減 壓下濃縮後，懸濁於DMF ( 3 ml )，加入t ert- 丁基（2-{[3-(2-氯嘧啶-5-基）芣基](甲基）胺基}-2-氧代乙基） 胺基甲酸酯（200 mg)與DIPEA(371 mg)，在130°C下進 行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後，加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。使有機層以Na2S04乾 燥並將溶劑在減壓下濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析 法（CHCl3/MeOH )進行精製。將其溶於二噁烷，加入4M 氯化氫/EtOAc ( 1.5 ml )，在室溫下進行整夜攪拌。濾取 析出之固體後得到6-{4-[5- ( 3-{[甘胺醯基（甲基）胺基] 甲基}苯基）嘧啶-2-基]哌嗪-l-基}-5-甲基菸鹼酸二鹽酸 鹽（60 mg )。 -168- 201116276 實施例2 1 3 於tert-丁基 {2-[ ( 3·溴苄基）（甲基）胺基]-2-氧代 乙基}胺基甲酸酯（293 mg )之甲苯（4 ml )懸濁液中加 入水（2 ml) 、（4-氯苯基）硼酸（192 mg)、碳酸鈉（ 173 mg)、肆（三苯基膦）鈀（28 mg)，在8(TC下進行 整夜攪拌。使反應混合物冷卻至室溫爲止後加入水，以 EtOAc進行萃取。使有機層減壓濃縮後，使殘渣以矽膠管 柱層析法（己烷/EtOAc=l 0/0〜1/2 )進行精製。將精製物 溶於 EtOAc ( 5 ml )後，添加 4M氯化氫 /EtOAc ( 10 ml )， 在室溫中進行2小時攪拌。使反應混合物減壓濃縮後，加 入MeCN。濾取析出固體，以MeCN洗淨而得到Ν·[ ( 4’-氯 聯苯基-3-基）甲基]-Ν-甲基甘胺醯胺鹽酸鹽（ 267 mg) 實施例2 1 5 使tert-丁基 {2-[ ( 3_溴苄基）胺基]-2-氧代乙基}胺 基甲酸酯（200 mg)溶於DME( 10 ml)，並添加水（5 ml )、4-[4- ( 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯基] 嗎啉（2 1 9 m g )、碳酸鈉（2 1 6 m g )、肆（三苯基膦）鈀 (20 mg )，在80°C下進行整夜攪拌。使反應混合物冷卻 至室溫爲止後加入水，以EtO Ac進行萃取。使有機層以 M g S 0 4進行乾燥且進行減壓濃縮。使得到的殘渣以矽膠管 柱層析法（己烷/EtOAc = 2/l )進行精製。使得到固體溶於 4 Μ氯化氫/ E10 A c，在室溫下進行1小時攪拌。使溶劑減壓 169· 201116276 下餾去，於殘渣加入1 Μ碳酸氫鈉水溶液以C H C13進行萃取 。使有機層以MgS04乾燥後，將溶劑在減壓下餾去。使得 到的殘渣溶於EtOH並添加草酸（52 mg )。濾取析出之固 體後，得到N_[ ( 4’-嗎啉-4-基聯苯基-3-基）甲基]甘胺醯 胺草酸鹽（126 mg)。 實施例2 1 7 將1- ( 5-溴吡啶-2-基）-4- ( 3-甲基吡啶-2-基）哌嗪 ( 280 mg)與 tert-丁基（2-{甲基[3-(4,4,5,5-四甲基· 1,3,2-二氧雜硼烷_2_基）苄基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲 酸酯（292 mg)溶於DME(4 ml)與水（2 ml)，加入肆 (三苯基膦）鈀（41 mg)與碳酸鈉（230 mg)，在80°C 下進行整夜攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液 ，以（：11(：13進行萃取。使有機層以Na2S04乾燥後，將溶劑 在減壓下濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法（己烷 /EtOAc )進行精製。使其溶於EtOH ( 4 ml )，加入4M氯 化氫/EtOAc ( 2 ml )，在室溫下進行整夜攪拌。濾取析出 之固體後，得到N-甲基-N- ( 3-{6-[4- ( 3-甲基吡啶-2-基） 哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苄基）甘胺醯胺三鹽酸鹽（164 mg 實施例2 1 8 氬環境下，使tert-丁基（2-{甲基[3- ( 2-哌嗪-1-基嘧 啶-5-基）苄基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（ 200 mg -170- 201116276 )與2 -溴-6 -甲基吡啶（9 4 m g )溶於甲苯（3 m 1 )，並加 入參（二苄叉丙酮）二鈀（12 mg) 、1，1'-聯萘-2,2'-二基 雙（二苯基膦）（25mg)、碳酸絶（ 444 mg) ，100°C下 進行5小時攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮，將得到的 殘渣以矽膠管柱層析法（CHCl3/MeOH )進行精製。使其 溶於MeOH(3 ml)，加入4M氯化氫/ EtOAc，在室溫下進 行整夜攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以 • CHC13進行萃取。使有機層以Na2S04進行乾燥且進行減壓 濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法（CHCl3/MeOH ) 進行精製。使其溶於E t Ο Η ( 2 m 1 )，加入L -酒石酸（1 5 mg )，在室溫下進行1小時攪拌。濾取析出之固體後，得 到N -甲基-N - ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 6 ·甲基吡啶-2 -基）哌嗪-1 -基]嘧 Π定-5 -基}卞基）甘胺酿胺 L -酒石酸鹽（50 mg)。 實施例2 1 9 • 將3'- ( UN- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲基） 胺基}甲基）聯苯基-4-羧酸（ 400 mg) 、1-苄基哌啶-4-胺 (210 mg)懸濁於二氯甲烷（4 ml)，並加入WSC鹽酸鹽 (231 mg) 、HOBt ( 163 mg)，在室溫下進行3小時攪拌 。使反應混合物以CHC13及水進行分液。使有機層分離後 ’使水層以CHC13再度進行萃取。合倂此等之有機層，以 NajO4乾燥後’減壓下將溶劑餾去。使得到的殘渣以矽膠 管柱層析法（2% MeOH/CHCl3 )進行精製。使其溶於 MeOH (4ml)，加入4N氯化氫/E10 Ac ( 1 m 1 )，室溫下 -171 - 201116276 進行4小時攪拌》使反應混合物在減壓下濃縮。於得到的 殘渣中添加CHC13與碳酸氫鈉水溶液，使有機層以Na2S04 乾燥後，進行減壓濃縮。使得到的殘渣溶於EtOH ( 3 ml ) ，加入草酸（90 mg )。濾取析出固體，而得到N- ( 1-苄 基哌啶_4_基）-3’-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}聯苯基_ 4-羧醯胺草酸鹽（198 mg)之無色固體。 實施例222 將tert-丁基（2-{甲基[3- ( 2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基）苄 基]胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（250 mg)溶於二氯乙 烷（3 ml)，加入3-羥基-2,2-二甲基丙酸（74 mg)、 琛3(：鹽酸鹽（13111^) > HOBt ( 92 mg)，在 60 °C 下進行 6 小時攪拌。於反應混合物中加入水，以C H C13進行萃取。 以Na2S04乾燥，並將溶劑在減壓下濃縮。使得到的殘渣以 矽膠管柱層析法（CHCl3/MeOH )進行精製。將其溶於 EtOH ( 3 ml)，加入4M氯化氫/EtOAc ( 1 ml )，在室溫下 進行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後，加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，以（：11(：13進行萃取。使有機層以Na2S04 乾燥，將溶劑在減壓下濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層 析法（CHCl3/MeOH )進行精製。將其溶於EtOH ( 3 ml ) ’加入L-酒石酸（27 mg )，在室溫下進行整夜攪拌。濾 取析出固體，而得到N- ( 3-{2-[4- ( 3-羥基-2,2-二甲基丙 醯基）哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}卞基）-N-甲基甘胺醯胺 L-酒石酸鹽（62 mg)。 -172- 201116276 實施例2 2 6 將tert-丁基 {2-[{[4’-(胺基甲基）聯苯基-3-基]甲基 }(甲基）胺基]-2 -氧代乙基}胺基甲酸酯（2 6 9 m g )溶於 THF (4.8 ml ) ’加入TEA(85 mg )。添加氯化乙醯（61 mg )並在室溫下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水 ’以EtOAc進行萃取。使有機層減壓濃縮後，使殘渣以矽 膠管柱層析法（NH-二氧化矽，己烷/EtOAc=10/0〜2/8) φ 精製。將精製物溶於EtOAc(5 ml)後，加入4M氯化氫 /EtOAc ( 10 ml ) ’在室溫中進行1小時攪拌。使反應混合 物減壓濃縮。將得到的殘渣溶於E t Ο Η ( 3 m 1 )後，添加至 EtOAc ( 30 ml)中使其分散。濾取析出之不溶物，室溫中 減壓乾燥後得到N-{ [4'·(乙醯胺甲基）聯苯基-3-基]甲基 }-N -甲基甘胺酿胺鹽酸鹽（146 mg)。 實施例228 使tert-丁基（2-{[ ( 4，-胺基聯苯基-3-基）甲基](甲 基）胺基卜2-氧代乙基}胺基甲酸酯（ 200 mg)溶於CHC13 (2 ml)，加入TEA (60 mg)。加入氯化2,2-二甲基丙醯 酯（73 mg)，在室溫下進行整夜攪拌。使反應混合物在 減壓下濃縮’於殘渣中加入EtOAc。依序以0.5M鹽酸、1 Μ 碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，並以MgS04乾燥後， 減壓下進行濃縮。溶於EtOAc ( 5 ml )後，添加4M氯化氫 /EtOAc (10 ml )，在室溫中進行1小時攪拌。使反應混合 物減壓濃縮。於得到的殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液， -173- 201116276 以CHC13進行萃取。使有機層以Na2S〇4進行乾燥且進行減 壓濃縮。於得到的殘渣中加入Et0H ’接著加入草酸（49 mg)。濾取析出固體，而得到N - ( 3 ' - {[甘胺醢基（甲基） 胺基]甲基}聯苯基-4 -基）,2 -二甲基丙醯胺草酸鹽（ 205 mg)。 實施例2 3 9 使tert-丁基（2-{[3- ( 6-甲醯基吡啶-3-基）苄基](甲 基）胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（150mg)與（2R) -吡咯烷-2-基甲醇（59 mg)溶於二氯乙烷（1 ml)與乙酸 (1 ml)，在60°C下進行3 0分鐘攪拌。加入三乙醯氧基硼 氫化鈉（166 mg)，在60°C下進行3小時攪拌。使反應混 合物減壓濃縮，於得到的殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 ，以（：11(：丨3進行萃取。使有機層以^^2304進行乾燥且進行 減壓濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法（CHC13/ MeOH)進行精製。溶於MeOH (3 ml)，並加入4M氯化氫 /EtOAc ( 1 ml)，在室溫下進行整夜攪拌。減壓濃縮後加 入EtOH’濾取析出之固體後，得到N-[3-(6-{[(2S) -2-(羥基甲基）吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-3-基）苄基]-N -甲基 甘胺醯胺三鹽酸鹽（43 mg)。 實施例244 使tert-丁基（2-{[3- ( 6-甲醯基吡啶-3-基）苄基](甲 基）胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（ 300 mg)與2-哌嗪- -174- 201116276 1-基嘧啶（154 mg)溶於二氯乙烷（2 ml)與乙酸（2 ml )，在60°C下進行3 0分鐘攪拌。加入三乙醯氧基硼氫化鈉 ( 3 3 2 mg )，在60°C下進行3小時攪拌。使反應混合物減 壓濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。 使有機層以Na2S〇4進行乾燥且進行減壓濃縮。使得到的殘 渣以矽膠管柱層析法（CHCl3/MeOH )進行精製。溶於 MeOH (5 ml )，加入4M氯化氫/ EtOAc(2ml)，在室溫 φ 下進行整夜攪拌。使反應混合物減壓濃縮後，添加飽和碳 酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。使有機層以Na2S〇d2 燥後，進行減壓濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法（ CHCl3/MeOH )進行精製。使其溶於EtOH ( 5 ml )，加入 L-酒石酸（1 1 7 mg )，在室溫下進行1小時攪拌。使反應 混合物減壓濃縮後，加入EtOAc，濾取析出之固體後，得 到N-甲基-N- ( 3-{6-[ ( 4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基）甲基]吡 啶-3-基}苄基）甘胺醯胺 L-酒石酸鹽（34 mg)。 實施例2 4 8 使乙基 3-[6- ( 4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘 胺醯基](甲基）胺基}甲基）苯基]嘧啶_2-基}哌嗪-1-基 )-5-(羥基甲基）吡啶-3-基]丙酸酯（222 mg )溶於EtOH (1 ml)與 THF(2 ml)，並加入 1M NaOH水溶液（l mi )，在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物中加入1 M鹽酸 (lml)，使溶劑減壓餾去。於得到的殘渣中加入水，以 C H C13進行萃取。使有機層以M g S Ο 4乾燥後，將溶劑減壓 -175- 201116276 餾去。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法（CHCl3/MeOH ) 精製。使其溶於二噁烷（2 ml )，並加入4M氯化氫/二噁 烷（0.8 ml )。室溫下進行整夜攪拌後、濾取析出固體， 而得到3-[6-{4-[5- ( 3-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}苯 基）嘧啶-2-基]哌嗪- l-基}-5-(羥基甲基）吡啶-3-基]丙 酸二鹽酸鹽（203 mg )。 實施例254 於[3'- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲基） 胺基}甲基）聯苯基-4-基]甲基甲烷磺酸鹽（163 mg)之 DMF(1.6 ml)溶液中，加入1-甲基- i，4-二氮雜環庚烷（ 8〇 mg)，在室溫下進行整夜攪拌。使反應混合物減壓濃 縮後，以矽膠管柱層析法（CHCl3/MeOH )進行精製。使 其溶於 MeOH ( 1 .6 ml )，加入 4M氯化氫/EtOAc ( 0.8 ml ) ，在室溫下進行整夜攪拌。使反應混合物減壓濃縮後，添 加飽和碳酸氫鈉水溶液，以C H C13進行萃取。使有機層以 Na2S04進行乾燥且進行減壓濃縮。使得到的殘渣以矽膠管 柱層析法（CHCl3/MeOH )進行精製。使其溶於EtOH ( 2 ml )，加入L-酒石酸（9 mg )，在室溫下進行1小時攪拌 。使反應混合物減壓濃縮後，加入E t Ο A c，濾取析出之固 體後得到N-甲基-N- ( {4’-[ (4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1- 基）甲基]聯苯基-3-基}甲基）甘胺醯胺L-酒石酸鹽（16 mg )。 -176- 201116276 實施例2 5 5 於[31- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲基） 胺基}甲基）聯苯基-4-基]甲基甲烷磺酸酯（163 mg )之 D M F ( 1.6 m 1 )溶液中，力□入1 -甲基哌嗪（7 0 m g )，室溫 下進行一晚攪拌。使反應混合物減壓濃縮後，以二氧化矽 膠體管柱層析法（CHCl3/MeOH )進行精製。使其溶於 MeOH ( 3ml)並添加4M氯化氫/ EtOAc ( lml)，在室溫下 進行一晚攪拌。使反應混合物減壓濃縮後加入EtOH，濾取 析出之固體後得到N-甲基-N- ( {4'-[ ( 4_甲基哌嗪-1-基） 甲基]聯苯基-3-基}甲基）甘胺醯胺三鹽酸鹽（168 mg) 實施例2 6 1 使 tert-丁基{2-[ ( 3 - {2-[4- ( 6-氰基吡啶-3 -基）哌 嗪-卜基]嘧啶-5-基}苄基）（甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺 φ 基甲酸酯（248 mg)溶於二氯甲烷（4 ml)，加入TFA( 4.52 g)，在室溫下進行3小時攪拌。減壓下濃縮’並添加 飽和碳酸氫鈉溶液，以CHCh進行萃取。使有機層以矽膠 管柱層析法（NH二氧化矽、CHCl3/MeOH=100/0〜96/4) 進行精製。將精製物溶於E10 H ( 1 m 1 )並加入L -酒石酸（ 17 mg )，在75°C下進行l〇分鐘攪拌。爐取析出固體’而 得到N- ( 3-{2-[4- ( 6-氰基吡啶-3-基）哌嗪-1-基]嘧啶- 5-基}苄基）-N-甲基甘胺醯胺 L-酒石酸鹽（34mg)。 -177- 201116276 實施例263 使3-氯-4-哌嗪-1-基硼酸鹽酸鹽（142 mg )懸濁於 DMF (3ml)，加入 tert-丁基（2-{[3-(2-氯嘧啶-5-基） 苄基](甲基）胺基}-2-氧代乙基）胺基甲酸酯（190 mg) 與DIPEA ( 37 1 mg)，在1 3 0 °C下進行整夜攪拌。使反應混 合物在減壓下濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以 CHC13進行萃取。使有機層以Na2S04乾燥，使溶劑在減壓 下濃縮後令得到的殘渣以矽膠管柱層析法（CHCl3/MeOH )進行精製。將其溶於二噁烷，加入4M氯化氫/二噁烷（1 ml) ’在室溫下進行整夜攪拌。濾取析出之固體後得到3-氯_4-{4-[5-(3-{[甘胺醯基（甲基）胺基】甲基}苯基）嘧 啶-2-基]哌嗪-l-基}安息香酸二鹽酸鹽（72 mg)。 實施例2 6 4 於tert-丁基 {2-[{[4，-(氯甲基）聯苯基-3-基]甲基} (甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺基甲醆酯（150 mg)之DMF (2 ml)溶液中，加入N，N-二甲基哌啶-4-胺（105 mg)， 在室溫下進行整夜攪拌。使反應混合物減壓濃縮後，添加 飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。使有機層以 Na2SΟ4進行乾燥且進行減壓濃縮。使得到的殘渣以矽膠管 柱層析法（CHCl3/MeOH )進行精製。使其溶於Me0H並添 加4M氯化氫/EtOAc ( 1 ml )，在室溫下進行整夜攪拌。使 反應混合物減壓濃縮後加入E t Ο Η，濾取析出之固體後，得 到N-[ ( 4'-{[4-(二甲基胺基）哌啶-1-基]甲基}聯苯基-3_ -178- 201116276 基）甲基]-N-甲基甘胺醯胺三鹽酸鹽 實施例2 6 5 於 tert-丁基{2-[{[4'_ (氯甲基） (甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸醋 (1 · 4 m 1 )溶液中，加入哌啶-4 -基甲酉 溫下進行整夜攪拌。使反應混合物減壓 φ 碳酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取。 進行乾燥且進行減壓濃縮。使得到的殘 法（CHCl3/MeOH )進行精製。使其溶 並添加4M氯化氫/EtOAc ( 1 ml )，在室 。使反應混合物減壓濃縮後，添加飽和 …以CHC13進行萃取。使有機層以Na2SC^ 濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析； 進行精製。使其溶於E t Ο Η ( 1.4 m 1 )， φ 32 mg)，在室溫下進行1小時攪拌。值 縮後，加入EtOAc，濾取析出之固體後 羥基甲基）哌啶-1-基]甲基}聯苯基-3-3 胺醯胺 L -酒石酸鹽（69 mg)。 實施例270
使 tert-丁基（2-{[3- ( 3'，6'-—氨-吡啶-5-基）苄基](甲基）胺基}-2-氧 酯（120 mg)溶於 EtOH ( 3 ml )，加 J (18 8 mg)。 聯苯基-3 -基]甲基} (150 mg )之 DMF I ( 81 mg)，在室 ;濃縮後，添加飽和 使有機層以Na2S04 丨渣以矽膠管柱層析 於 MeOH ( 1.4 ml) [溫下進行整夜攪拌 I碳酸氫鈉水溶液， 1乾燥後，進行減壓 法（CHCl3/MeOH) 並加入L-酒石酸（ ί反應混合物減壓濃 得到 N-[ ( 4'-{[4-( S )甲基]-Ν-甲基甘 2，Η - 2，1 ' ·· 4 ’，2 ’，-三聯 代乙基）胺基甲酸 、10% Pd/C ( 40 mg -179- 201116276 )，在1大氣壓之氫環境下，在室溫下進行5小時攪拌。使 用矽藻土作爲過濾補助劑，經過濾將觸媒除去後，使反應 混合物在減壓下濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法（ 己烷/EtOAc)進行精製。使其溶於MeOH並添加4M氯化氫 /EtOAc ( 1 ml )，在室溫下進行整夜攪拌。使反應混合物 在減壓下濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHC13進 行萃取。使有機層以Na2S04乾燥並將溶劑在減壓下濃縮。 將得到的殘渣溶於EtOH，並加入L-酒石酸（1 3mg )，在 室溫下進行5小時攪拌。濾取析出之固體後，得到N-甲基-N-{3_[6-(4-吡啶-2-基哌啶-1-基）吡啶-3-基]苄基}甘胺醯 胺 L-酒石酸鹽（24 mg)。 實施例272 使3 -甲氧基丙烷-1-醇（88 mg)溶於THF(3 ml)， 並加入NaH ( 60 mg)，在室溫下進行1 0分鐘攪拌。加入4-硝基苯基4-{5-[3- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基]( 甲基）胺基}甲基）苯基]嘧啶-2-基}哌嗪-1-羧酸酯（250 mg)，在室溫下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水 ，以EtOAc進行萃取。使有機層以Na2S04乾燥，將溶劑在 減壓下濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法（己烷 /EtOAc )進行精製。使其溶於EtOH，加入4M氯化氫 /EtOAc，在室溫下進行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下 濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHC13進行萃取》 使有機層以Na2S04乾燥，將溶劑在減壓下濃縮。使殘渣以 -180- 201116276 矽膠管柱層析法（CHCl3/Me〇H )進行精製。將得到的殘 渣溶於EtOH，並加入L-酒石酸（26 mg )，在室溫下進行 整夜攪拌。濾取析出之固體後，得到3 -甲氧基丙基 4 - [ 5 -(3-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}苯基）嘧啶-2-基]哌 嗪-1-羧酸酯 L-酒石酸鹽（60mg)。 實施例2 8 1 φ 於3’- ( {[N- ( tert-丁氧基羰基）甘胺醯基](甲基） 胺基}甲基）聯苯基-4-羧酸（9mg )之DMF ( lml )溶液中 力口入 H0Bt(2 mg)、乙基胺（2 mg)，添加PS-Carbodiimide (biotage公司製）（100mg)，整夜進行振盪。之後，加 入 PS-isocyaneta ( biotage公司製）、MP-Carbonate ( biotage 公司製）各50mg，&DMF(0.5ml)，進行2小時振盪。 過濾不溶物，使瀘液濃縮。於得到的殘渣中加入MeOH ( 0.5 ml) 、4M氯化氫/EtOAc溶液（0.5 ml )，進行1小時振 φ 盪。之後，使反應混合物濃縮而得到N-乙基-3'-{[甘胺醯 基（甲基）胺基]甲基}聯苯基-4-羧醯胺（15.4mg)。 實施例3 7 4 於2·(哌啶-1-基）-5- ( 4,4,5,5-四甲基-1,3,2 -二氧雜 硼烷-2-基）嘧啶（14 mg ) 、tert-丁基 {2-[ ( 3-溴苄基） (甲基）胺基]-2-氧代乙基}胺基甲酸酯（9 mg)與DMF( 0.2 ml )之混合物中加入肆（三苯基膦）鈀（3 mg )、碳 酸鈉（5 mg)、水（〇·ΐ ml )，以60°C進行整夜攪拌。冷 -181 - 201116276 卻至室溫後，於反應混合物中加入CHCh ( 2 ml )，以於 矽藻土管柱（Varian公司製ChemElute 1 ml)中添加0.8 ml 水而調整之管柱將反應混合物過濾。使得到的濾液濃縮後 ，於殘渣中加入MeOH ( 0.5 ml ) 、4M氯化氫/EtO Ac溶液 (0.5 ml )，並靜置3 0分鐘。之後，使反應混合物濃縮， 以製備型液相層析儀（MeOH/O.l%甲酸水溶液）將化合物 精製而得到N-甲基-N-{3-[2-(哌啶-1-基）嘧啶-5-基]苄基 }甘胺醯胺（3 · 8 m g )。 實施例4 1 7 於3-氯_4-{4-[5-(3-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基} 苯基）嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}安息香酸二鹽酸鹽（3.0 g) 中加入THF(30ml)與H20(15ml)。於該混合物中添加 1N氫氧化鈉（10.6 ml)，進行30分鐘攪拌。使析出固體 進行過濾、水洗。使得到的固體在減壓下、以5 0 °C進行乾 燥’而得到3-氯-4-{4-[5- ( 3-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲 基}苯基）嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}安息香酸（2.1 g)之無色 固體。 接著，使3-氯-4-{4-[5- ( 3-{[甘胺醯基（甲基）胺基] 甲基}苯基）嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}安息香酸（2 g)懸濁於 THF(40 ml) ·Η20 (40 ml)，並添加富馬酸（938 mg) 後’在90 °C下進行1小時攪拌。使反應混合物冷卻至室溫 ’將溶劑在減壓下餾去。於殘渣中添加THF( 20 ml) -H20 (20 ml )，在懸濁狀態、90t下進行1小時攪拌。冷卻至 -182- 201116276 室溫、並進行一晚攪拌。過濾後，以ΤΗ F. ，在減壓、5 0 °C下進行5小時乾燥而得到3 {[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}苯基）嘧 基}安息香酸半富馬酸鹽（l_7g)之無色 實施例4 1 8 於N-甲基-N-{[4'-(嗎啉-4-基）聯苯 φ 胺醯胺草酸鹽（1〇〇 mg)中加入CHC13 ( 酸氫鈉水溶液（1 0 ml )，進行1 0分鐘攪 仿（1 0 ml )進行萃取。使合倂的有機層 後，進行減壓濃縮。使殘渣溶於EtOH (. 2 酸後，進行3小時攪拌。將生成結晶過濾 在減壓下乾燥後得到N-甲基-N-{[4'-(嗎財 3-基]甲基}甘胺醯胺半琥珀酸鹽（85 mg 如同上述實施例之方法，使用各自對 φ 施例化合物的原料來製造。後述表中爲實 造' 製造法及物理化學的數據。 h2o ( 1 : 1 )洗淨 -氯-4-{4-[5- ( 3-啶-2 -基]哌嗪-1 - 結晶。 基-3-基]甲基}甘 1 0 m 1 )-飽和碳 拌。使水層以氯 以無水硫酸鈉乾 m 1 )並添加琥珀 ，以EtOH洗淨。 木-4-基）聯苯基-)之無色結晶。 應下述表所示實 施例化合物之構 -183- 201116276
【表7 9】 Ex Syn Structure Acid 1 1 L-TA 2 2 〇人〆 0 2HC1 3 3 n^0^n^NH2 L-TA 4 3 A卜 ?h3 CJJ Y 3HC1 5 3 屮 L-TA -184- 201116276 【表8 0】
Ex Syn Structure Acid 6 3 Ν^γ^^^Νγ^ΝΗ2 ?h3 ° 3HC1 7 3 A严 jiT丫^h2 j〇r° N ci^n^n L-TA 8 3 fi 丫叫 L-TA 9 3 A 广 NAr^ 0 jCr° CI^N L-TA 10 3 jPl & X^jc^x^n^^NH2 h3、。i〇 L-TA -185- 201116276
【表8 1】 Ex 11 Syn Structure Acid 3 Λ严 σ° N L-TA 12 3 A严 H2 〇j3 N L-TA 13 3 ^jj^N H2 广ijj人& <T^ L-TA 14 3 h2 ch3 L-TA 15 3 H2 L-TA 16 3 A Γ3 Χ^)ν^^ν>ϊ^ΝΗ2 F"».^y n L-TA -186- 201116276
【表8 2】 Ex Syn Structure Acid 17 3 ?Hj >〇N 人’ L-TA 18 3 jPi 〒H3 Χ^)^^Νχ^ΝΗ2 Ν’ Γ HC1 19 19 XO N ΗΟγ^Α^Ν 2HCI 20 19 3 H HC1 21 19 η HsCyN 3 HC1 22 19 3 Η H HC1 -187- 201116276 【表8 3】 Ex Syn Structure Acid 23 19 Ο^Ο^ΓΝΗ2 HC1 24 19 S 〜ν°^ΓΝΗ2 2HC1 25 19 3 Η HC1 26 19 f^\ ?Η" Η3°^〇γ^Α^ 〇 HC1 27 19 Ν’ 4HC1 28 19 Α ^ x^i^^Ny^NH2 ¢1° ^ 4HC1 -188- 201116276 【表8 4】
Ex Syn Structure Acid 29 19 ff^l H CH3 & ΗΟγ^Λ^Ν 3HC1 30 19 jfl 广3 ?H3广N人y ° rV」 2HC1 31 19 A ΐΗί 广rji人° 2HC1 32 19 A严3 9丨广N人d 6 /VN〇 ΗΟγΛ^Ν 2HCI 33 19 jT^l 〒h3 fj|^Y^^^Nv^N H2 ?l |^N 人 d & jtV° ΗΟγ^^Ν 2HC1 -189- 201116276 【表8 5】 Ex Syn Structure Acid 34 19 Η H HCl 35 19 ^iyxsrNHz HC1 36 19 分 NH2 2HC1 37 19 2HC1 38 19 HCl 39 19 HCl -190- 201116276
【表8 6】 Ex Syn Structure Acid 40 19 A严 Hz h3cO 3HC1 41 19 jTi Χ^ι^^Ννϊ^ΝΗ2 2HCI 42 19 ?Ha CX N 2HC1 43 19 A Γ 〇!, n 1 h3c〆0 2HC1 44 19 A严 Χ^ι^^ΝΧ^ΝΗ2 σ〇“ 3HC1 -191 - 201116276
【表8 7】 Ex 45 Syn Structure Acid 3HC1 19 jfl ?Hj 〇m^N 46 19 3HCI 47 19 UyOJrNH2 H 3HC1 48 19 iH3 3HC1 49 19 h2 N N H3c N^J I 2HC1 50 19 VAch3 2HCI -192- 201116276
【表8 8】 Ex Syn Structure Acid 51 19 A严3 o°' 3HCI 52 19 jH ?Ha H3crNJ 4HC1 53 19 f\ Γ3 〇r^J A 3HC1 54 19 jTi 严3 CUnV^TNH2 H 3HCI 55 19 A严 丫、JH2 广 NAd ° Η 3。^^^ Nv^J 3HC1 -193- 201116276 【表8 9】 Ex Syn Structure Acid 56 19 A P xy0 N h2n^^ 3HCI 57 19 N 3HC1 58 19 nr ch3 & 3HC1 59 19 A iH3 N^Y^^^Nvjj^NH2 〇C〇 N 3HC1 60 19 A ^ X^j^V/NnS^NHz 為〇N’ 2HC1
-194- 201116276
【表9 0】
Ex Syn Structure Acid 61 19 n 丫H3 丄、r，严丫NH2 2HC1 62 19 丫NH2 2HC1 63 19 Jpl严 丫H2 k/N 丫 l〇 2HC1 64 19 Λ严 (^^1 广 N人6 ^ΙγίΟ 2HCI 65 19 η ?Η3 2HC1 66 19 Λ Ρ CH3 广Ν人^ jrVNx^ 2HC1 -195- 201116276 【表9 1】
Ex Syn Structure Acid 67 19 jpr〇 N ho^A^n 3HC1 68 19 a iH3 η〇ϊ〇τ° N 2HC1 69 69 Χ^Γ^^ν"ϊ^ΝΗ2 L-TA 70 69 OA 71 69 ηγο^ΓΝΗ2 OA 72 69 α^’ΌγΟ^ΓΝΗ2 OA -196- 201116276
【表9 2】 Ex Syn Structure Acid 73 69 Αη3Η OA •74 69 Η H OA 75 69 jPi ?H3 L-TA 76 69 o L-TA 77 69 cis jOl Γ h3c 丫、〇 V ch3 L-TA 78 69 cis A h3 vX^ ΓΝΗ2 V ch3 L-TA -197- 201116276 【表9 3
Ex 79
Syn 69
Structure
Acid
NH,
L-TA
-198- 201116276 【表9 4】
Ex Syn Structure Acid 85 69 jPl 〒H3 广V人W 〇 〇r° L-TA 86 69 h3c’J L-TA 87 69 S\A o L-TA 88 69 A严 占O N L-TA 89 69 η严 丫Η: 0 ^νΛν^ 0 h3c 八 ο^γ^γ^Ν ^ L-TA -199- 201116276
【表9 5】 Ex 90 Syn Structure Acid 69 A广 H 3 C N L-TA 91 69 A严3 a?" L-TA 92 69 n严 Μ^γΧ^^Νγ^ΝΗ2 L-TA 93 69 ρ N N L-TA 94 69 A P N^r/^^N'V^NH2 ^NAN^ 6 H，丫 J L-TA -200- 201116276 【表9 6】
Ex Syn Structure Acid 95 69 A严3 (^N r \=N 3HCI 96 69 A严 h2 〇〇N L-TA 97 69 Γ3 Μ^Χ^^Νγ^ΝΗ2 L-TA 98 69 A ίΗ3 co^ 人 ^ δ L-TA 99 69 h3C-。xy^ifNH2 3 V__^N 入 β 0 L-TA 100 69 A iHa Ν^γ^^^Νγ^ΝΗ2 H^O N L-TA -201 - 201116276
【表9 7】 Ex Syn Structure Acid 101 69 X jQT3 N N L-TA 102 69 A Γ L-TA 103 69 AT fKOv L-TA 104 69 A Γ3 ^y^tr^u's^m2 O L-TA 105 69 L-TA 106 69 H L-TA 107 69 0H H L-TA -202- 201116276
【表9 8】 Ex Syn Structure Acid 108 69 ^j〇fXXSrNH2 L-TA 109 69 A cis 1 丫、h2 L-TA 110 69 trans^xy^T^ L-TA 111 69 A [ργΛ^-/Νγ^ΝΗ2 ox L-TA 112 69 c〇 Ϊη3 L-TA 113 69 L-TA -203- 201116276
【表9 9】 Ex Syn Structure Acid 114 69 n严 j^VA^^n^nh2 <0* L-TA 115 69 〇iyx〗rNH2 L-TA 116 69 0於^ L-TA 117 69 trans Π Γ rNHz L-TA 118 69 A严3 L-TA 119 69 A Η Ν^γ^^Νγ^ΝΗ2 〇U〇TN/N L-TA -204- 201116276
【表1 Ο 0】
Ex Syn Structure Acid 120 69 A ?H^ a° N L-TA 121 69 jCT〇 N h3c^^ L-TA 122 69 A严 FX7〇 N’ L-TA 123 69 A严 L-TA 124 69 A严 ίΐΡγ^^^Νγ^Ν h2 OlO N L-TA -205- 201116276
【表1 Ο 1】 Ex Syn Structure Acid 125 69 A 〇〜o N L-TA 126 69 H L-TA 127 69 cis ?H3 Π P n^Y^-/nY^nh2 ηΊΝ1 人 d L-TA 128 69 CiaxyCa^NH2 L-TA 129 69 ?H" i!〇^ L-TA 130 69 Ouni?^?n^NH2 H L-TA 131 69 A Γ H3Cv/0 L-TA
-206- 201116276
【表1 0 2】
Ex Syn Structure Acid 132 69 A F〜o L-TA 133 69 Γ1 〒H3 广 N乂 ◦ rCT〇 Ϊη3 L-TA 134 69 Γι严3 Ά。 L-TA 135 69 Α ίΗ3 X^js^n^nT^NHz ，0 Ν’ L-TA 136 69 Ο ?Η3 trans II \ J, h3c'o 又 β 0 〇rN^CH3 L-TA -207- 201116276 【表1 Ο 3】
Ex 137
Syn 69
Structure
Acid
L-TA
-208- 201116276
【表1 Ο 4】 Ex Syn Structure Acid 141 69 A严3 trans n^Y^^nv^nh2 h3c^nAnJ & σΝ人 L-TA 142 69 n ?Hs ^νΛν^ 6 L-TA 143 69 η & 广N人d 6 L-TA 144 69 η严3 L-TA 145 69 Α严 丫、ί>^Νγ^ΝΗ2 L-TA -209- 201116276
【表1 Ο 5】 Ex Syn Structure Acid 146 69 (JN^ . L-TA 147 69 A ίΗ3 丫、H2 Cl 6 ά° L-TA 148 69 n ?Ha Fya° N L-TA 149 69 ρ^Χ^Νη2 广N人d & 〇r° L-TA 150 69 A严 广fjj义d 6 L-TA -210- 201116276
【表1 Ο 6】
Ex Syn Structure Acid 151 69 jPi 〒H：J I L-TA 152 69 ^N>j^NH2 9H3广N人d 6 ά° L-TA 153 69 Γΐ严3 ά0 N’ L-TA 154 69 A Νχ^γΧ，^^Νγ^ΝΗ2 f 广N人° L-TA 155 69 A严 X^T^^Ny^NH2 Fja0 N’ L-TA -211 - 201116276 【表1 Ο 7】
Ex Syn Structure Acid
L-TA
-212- 201116276 【表1 Ο 8】
Ex Syn Structure Acid 161 69 σ°N L-TA 162 69 ?Ha 9h3 ° L-TA 163 69 A iH3 h3c 〜O L-TA 164 69 n p σ°N’ L-TA 165 69 JH ΤΑ 广N人d ° L-TA -213- 201116276
【表1 Ο 9】 Ex 166 Syn 69 Structure Acid A严 H2 ?H3 |^N人° L-TA 167 69 H2 H3C-0 L-TA 168 69 A iH3 H2 H3C-〇 L-TA 169 69 A严3 Ν^τ^ν^ί^Νγ^ΝΗ2 HC L-TA 170 69 h3c 〇 in3 L-TA -214- 201116276 【表1 1 0】
Ex Syn Structure Acid 171 69 ?Ha F 6 L-TA 172 69 jTl 严3 N L-TA 173 69 A iH3 h3c^^〇v^n」 L-TA 174 69 ?Ha N’ L-TA 175 69 A iH3 ch3 ° L-TA -215 - 201116276
【表1 1 1】 Ex 176 Syn Structure Acid 69 A严 A & L-TA 177 69 A P3 CyD n L-TA 178 69 0^0 N L-TA 179 69 〒H3 |^W 6 CrNr° L-TA 180 69 A ^ HC 八 L-TA
-216- 201116276
【表1 1 2】 Ex Syn Structure Acid 181 69 ?H3 广N人nH ° L-TA 182 69 jPi Γ3 L-TA 183 69 Λ Γ L-TA 184 69 A 丫NH2 L-TA 185 69 A iH3 ?h3 广Ijl人y ° ho^h^ L-TA -217- 201116276
【表1 1 3】 Ex Syn Structure Acid 186 69 A严 CH3 L-TA 187 69 rNX5^TNH2 h3c^〇 L-TA 188 69 ^iyxirNH2 L-TA 189 69 j〇rxxJrNH2 h3c^〇 L-TA 190 69 o° N’ 、N L-TA -218- 201116276
【表1 1 4】
Ex Syn Structure Acid 191 69 A严 L-TA 192 69 A ?H3 Ν^ν^^^Νγ^ΝΗ2 (T° N L-TA 193 69 ?Hj Ν^γ^^Νγ^ΝΗ2 α° L-TA 194 69 'J〇r^VNH2 L-TA 195 69 u OA !：s 219- 201116276
【表1 1 5】 Ex 196 Syn 69 Structure Acid HC1 197 69 OA 198 69 OA 199 69 CuDr^^ Γ 2 3HC1 200 69 cf OA 201 69 H rj^V^^^N>J^NH2 Η〆V OA -220- 201116276
【表1 1 6】 Ex Syn Structure Acid 202 69 A严3 QH3 ίργ^^Νγ^ΝΗ2 OA 203 69 L-TA 204 69 A严 H0^C? ί|^)^^Ν^^ΝΗ2 L-TA 205 69 ΌγΟ^ΝΓΝΗ2 L-TA 206 69 η Γ (j：H3 h3c 八 ° H3C」〇 L-TA 207 69 ?Ha n^y^^^ny^nh'2 广N义d 0 CIX7。 L-TA -221 - 201116276
【表1 1 7】 Ex Syn Structure Acid 208 208 A iH3 H2 L-TA 209 209 XY° N h3c^^n L-TA 210 209 A iHs N u L-TA 211 209 A ?H^ o°r L-TA 212 212 A尸3 hovJL^i!i 2HCI -222- 201116276
【表1 1 8】 Ex Syn Structure Acid 213 213 ?Ha 义丫、丫^nh2 HCl 214 213 O CH3 HC1 215 215 〇jCt0lVNH2 OA 216 11 JpV^^N^NH2 °P n/ 2HC1 217 217 A iHs δ0 3HC1 -223- 201116276
【表1 1 9】 Ex Syn Structure Acid L-TA 218 218 A Γ3 Of0 ^ ^H3 219 219 oarW OA 220 219 A ^ H3C) 丫、JH2 OA 221 219 H3c^r〇CLirNH2 HC1 222 222 Ν^|^^^Νν^ΝΗ2 H〇^CV L-TA 223 222 ^0JrNH2 H〇^JO H L-TA
-224- 201116276
【表1 2 0】 Ex Syn Structure Acid 224 222 1 VNHz OA 225 222 OA 226 226 ^j〇rxx^rNH2 HCI 227 226 H jCV^^NH2 h3c^n^A^ 0 HC1 228 228 H3CTh3 « OA 229 19 lT(XrrNH! (y° N N 3HC1 -225- 201116276
【表1 2 1】 Ex Syn Structure Acid 230 228 h3cAjO^TNH2 h〇^h3S OA 231 228 OA 232 228 3 H OA 233 228 h3c^O L-TA 234 228 A严 h2 广fjl入0 L-TA 235 228 A Γ3 M^s^^^NNj^NH2 L-TA
-226- 201116276
【表1 2 2】 Ex Syn Structure Acid 236 228 A严 CH3 ° L-TA 237 228 A^3 OyO’N 0 L-TA 238 228 Λ严 的〇N v L-TA 239 239 OJO^T^2 3HC1 240 239 cuo^r，2 2HC1 241 239 〇j〇^TNH2 2HC1 -227- 201116276 【表1 2 3】 Ex Syn Structure Acid 242 239 °^J〇^TNH2 3HC1 243 239 H3S〇J〇rXXJrNH2 4HC1 244 244 L-TA 245 244 O^N0 L-TA 246 244 〇J〇^TNH2 L-TA 247 244 αΧτ^ΤΝΗ2 L L-TA 248 248 h〇v^JUn 2HC1 -228- 201116276
【表1 2 4】
Ex Syn Structure Acid 249 248 A Γ HO 入 2HCI 250 248 η。；〇^丫叫 2HC1 251 248 η严3 Μ^γ^^Νγ^ΝΗ2 丄丫。Ν Ν 2HC1 252 248 C\ ?Hs X^j^^Ss/NT^NH2 h〇y^JUn 2HC1 253 248 A iH3 Hz jPY〇 η〇Υ^Λ^ν 2HC1 s -229- 201116276
【表1 2 5】 Ex 254 Syn 254 Structure Acid L-TA 255 254 H3C、〇j〇^rNH2 3HC1 256 254 HC1 257 254 O 卜 L-TA 258 254 L-TA 259 254 HOx^jy^lr^ L-TA 260 254 H3>tbxr^TNH2 L-TA -230- 201116276 【表1 2 6】
Ex Syn Structure Acid 261 261 A iH3 n^n L-TA 262 261 η π X^j^^NvS^NH2 、N’ L-TA 263 263 C\ iHa ?丨广N人° 0 2HC1 264 264 严3 Π & H，NO〇〇r^NrNH2 3HC1 265 265 Η〇Χυ〇τ^ΓΝΗ2 L-TA 266 265 OjO^V^ S ch3 L-TA -231 - 201116276 【表1 2 7】
Ex Syn Structure Acid 267 265 〇JyX^rNH2 (OH L-TA 268 265 Η〇<υ〇τ^ΓΝΗ2 L-TA 269 265 H3C L-TA 270 270 a a° L-TA 271 270 A Γ3 (T° 、N〆 L-TA 272 272 jp^^^Nvj^NH2 Η3(^〇^^〇γΝ」 L-TA
-232- 201116276
【表1 2 8】 Ex Syn Structure Acid 273 272 A严3 N L-TA 274 272 A Γ3 〇cr°i° Ν L-TA 275 272 η严 Η2 H3C-〇^〇^0 L-TA 276 272 Α卜 g^〇x〇 n L-TA 277 272 A严3 Χ^Τ^Χ/Ν'ϊ^ΝΗζ 〇r 丫。 L-TA -233- 201116276 【表1 2 9】 Ex Syn Structure Acid 278 272 A入〆 丫 N J h3c ch3 4 X^NH2 L-TA 279 272 H^Nh2 L-TA 280 111 οΎ X/^nh2 L-TA 281 281 H 0 ch3 ^Nnj|^NH2 — 282 281 H CH3 0 ch3 ^^nh2 _
-234- 201116276
【表1 3 0】 Ex Syn Structure Acid 283 281 ◦ 1 ch3 — 284 281 ?H3 A 0 0 1 ch3 — 285 281 0 / 0 Η〆。 一 286 281 A严 H3C 丫 〇 ch3 0 _ 287 281 rV〇°^rNH2 Hi/ 0 _ -235 - 201116276 【表1 3 1】 Ex Syn Structure Acid 288 281 ?Hs ch3 ΗΟ〜Νγ^ 0 0 — 289 281 丫 NH2 OH — 290 281 CH3 y° — 291 281 rHYJ〇^U卜 /。 OH '— 292 281 ?Ha 丫 NH2 H3C、n/ 0 ch3 —
-236- 201116276
【表1 3 2】 Ex Syn Structure Acid 293 281 〒H3 NH h3c、n〜NyA^ 0 CH3 0 一 294 281 jTIl 〒h3 H fV"^N^NH2 o / 〇 h3c〆、ch3 一 295 281 ch3 ch3 Nh2 h3c’"^NY^ ° 3 0 — 296 281 H fY^^NY"NH2 ^ ° γνί ch3ch3 — 297 281 〒h3 H (rV^NY^NH2 (yHr^ 0 — -237- 201116276 【表1 3 3】 Ex Syn 281 Structure Acid 298 CH3 〇ssrCrxVNH2 HO — 299 281 A ·Η3 ?H3 广：γ人丫^NH2 h3c、nJn 0 — 300 281 ?Ha Η (ΡΛ^ΝΥ^ΝΗ2 αΝ/^ 0 — 301 281 J^jl ?Hs aNs^ 。 — 302 281 〇^J 〇 — 303 281 —
-238- 201116276
【表1 3 4】 Ex Syn Structure Acid 304 281 ch3 [^|A^n^NH2 ryW 0 〇 — 305 281 H |fY^^NY^NH2 ° h3c^o 丫 Nj 0 0 _ 306 281 A严 H fY^^NfNH2 0 vij °° — 307 281 Π H (rV^^NH2 iH3 0 — 308 281 H ifV^^NH^ 〇 cV V ch3 — -239- 201116276 【表1 3 5】 Ex Syn Structure Acid 309 281 0 一 310 281 η Vnh2 — 311 281 ?Hs h fy'^A^N^NH2 — 312 281 H 0 〇 — 313 281 ΝγΟ^^Ν〇^ΝΗ2 / 〇 ^ 0 _ 314 281 ^ CH3 0 0 —
-240- 201116276
【表1 3 6】 Ex Syn Structure Acid 315 281 ?Hs 0 一 316 281 彳YJ〇r^VNH2 0° — 317 281 ό° 〇 — 318 281 0 ό° — 319 281 ?Hch P3 O — -241 - 201116276 【表1 3 7】 Ex 320 Syn Structure Acid 281 H fV^^NH2 〇 0VCH3 1 ch3 — 321 281 rs^〇r^VNH2 "0。 — 322 281 ?Ha nJ〇'^a"n〇^NH2 。 一 323 281 F — 324 281 k^Q^^VNH2 H，。矿。 — -242- 201116276
【表1 3 8】 Ex Syn Structure Acid 325 281 〇ώ° — 326 281 H 0 〇、CH3 一 327 281 ο 一 328 281 H ^yC^^NH2 (X^Nr^ 〇 _ 329 281 广1 PS 〒H3 丫、h2 〇r^ 〇 — -243- 201116276 【表1 3 9】 Ex Syn Structure Acid 330 281 0 — 331 281 rB^O^VNH2 V。 F — 332 281 一 333 281 ί^Ί ?Ha H3C、0 Η ίΤν^^ΝΥ^ΝΗ2 — 334 281 η ΓΤ^^ΎΝΗ2 — -244- 201116276
【表1 4 0】 Ex Syn Structure Acid 335 281 H ^Y〇L^Nh2 〇 ch3 — 336 281 rHY〇r^XVNH2 [V 0 — 337 281 Γν〇Γ^ΓΝΗ2 — 338 281 ?Ha 〇一 — 339 281 ◦ _ -245- 201116276 【表1 4 1】 Ex 340 Syn Structure Acid 281 — 341 281 H Xy^^NH2 αχτΝ/^ 0 — 342 281 ο — 343 281 nh2 0 一 344 281 Γ^ΐί ?H3 〇nJ〇>^"n〇^NH2 o — 345 281 A >H3 Oj〇j^n〇^NH2 0 —
-246 - 201116276
【表1 4 2】 Ex Syn Structure Acid 346 281 0 H3c 八O人 0 _ 347 281 0 — 348 281 CH3 丫 NH2 o _ 349 281 H〇\-n ?Ha 〇nJ〇j^n^NHz 0 — 350 281 0 _ 351 281 广1〒H3 h〇X^^j0^s/^n〇^NHz O — -247- 201116276 【表1 4 3】 Ex Syn Structure Acid 352 281 0 一 353 281 HO <fH3 〇nJ〇^^n〇^NH2 O — 354 281 0 一 355 281 〇^0^VNH2 0 _ 356 281 OH 丫，2 0 — 357 281 o — -248- 201116276
【表1 4 4】 Ex Syn Structure Acid 358 281 ，<?NrO^LJrNH2 H3C 〇 — 359 281 〒h3 〒㈠3 O 一 360 281 ?Ha Η3〇^Ν^ι o 一 361 281 ch3 r° f\ ?Hs o 一 362 281 广 ν〇^〇^^ν·^νη2 CH3 ° — 363 281 CH3 ^N^〇r^VNH2 0 _ -249- 201116276 【表1 4 5】 Ex 364 Syn Structure Acid 281 0 — 365 281 O — 366 281 0 — 367 281 O — 368 281 ΑΊ 广！〒A j^j^i!Ss^^Nv|f^NH2 0 _ 369 281 ?八1 ?Ha j^^^^Nnh^NH2 0 —
-250- 201116276
【表1 4 6】 Ex Syn Structure Acid 370 281 ?Ha 0 一 371 281 0 — 372 281 fS f\ ?Ha ^〇n^j〇j^n^NH2 0 — 373 281 Fy^\ r^l ?H3 J0^^Nn^nh2 0 — 374 374 f^[ ?Ha — 375 374 〒H3 j0^^-nY^nh2 — -251 - 201116276 【表1 4 7】 Ex Syn Structure Acid 376 374 ί^Ι ^Η3 — 377 374 〒H3 jj^v^v^^nY^nh2 ch3 — 378 374 r^Y^^NvI|^NH2 0 379 374 ?Ha j^V^^^Nn|j^NH2 — 380 374 ηΛΧΧ0^2 3 H _ 381 374 H3C、nJ〇^VNH2 1 ch3 _ -252- 201116276
【表1 4 8】 Ex Syn Structure Acid 382 374 A严 jQNfNH2 — 383 374 A -Ha f^V^^N^NH2 〇 0 — 384 374 H3C — 385 374 V〇r^VNH2 H，\ 一 386 374 H H3C 丫 NvAJ1 0 0 一 387 374 HO1^ 〇 一 -253- 201116276 【表1 4 9】 Ex 388 Syn Structure Acid 374 nY^nh2 c/ — 389 374 A严 〇 o — 390 374 3 o 一 391 374 n ?h3 CHj h3c^n^ 0 3 0 — 392 374 0 — 393 374 ?Ha CnJCj^n^NH2 0 一 -254- 201116276
【表1 5 0】 Ex Syn Structure Acid 394 374 A -H3 丫NH2 0 — 395 374 j〇riX^r NH2 B、b — 396 374 O — 397 374 r^Y^^NY^NH2 fV 0 — 398 374 h3c、XT^卜 3 O N — 399 374 n ?h3 0 — -255 - 201116276 【表1 5 1】 Ex Syn Structure Acid 400 374 H3^〇j0^VNH2 — 401 374 1 ch3 — 402 374 广N人N」 0 HI〇 一 403 374 ?H3 ° — 404 374 ?Ha r^VA^^N"if^NH2 h3cW 0 _ 405 374 ?Ha * f|^Ts^X^NN|l^NH2 FV人 F 0 — -256- 201116276
【表1 5 2】 Ex Syn Structure Acid 406 374 — 407 374 〒H3 0 ch3 — 408 374 〒H3 〇 一 409 374 ff^J ?Ha n^ya^>^Nv^nh2 〇nV 0 一 410 374 ?H3 N^Y^^Nv|^NH2 广N丄N」 。 HN^ — 411 374 〇^〇r^VNH2 0 _ -257- 201116276 【表1 5 3】 Ex Syn Structure Acid 412 374 。、、χ/^ΓΝΗ2 一 413 374 H3C^nj〇^VNH2 H 一 414 374 〒H3 c〇々 。 — 415 374 ?H3 Π ?H3 O-S-O 0 — 416 374 jPl 〒h3 〇 .—
-258- 201116276
【表1 5 4】 Ex Data 1 ESI+: 313 2 FAB+: 312 3 ESI+: 432 4 ESI+: 431 5 ESI+: 486 6 ESI+: 430 7 ESI+: 453 8 ESI+: 457 9 ESI+: 452 10 ESI+: 413 11 ESI+: 406 NMR-DMSO-d6: 1.78-1.93 (2H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.90 (0.9H, s), 2.96 (2.1H, s), 3.06-3.20 (2H, m), 3.82-4.20 (4H, m), 4.47-4.68 (3H, m), 4.74-4.87 (2H, m), 6.18-6.26 (1H, m), 7.17-7.26 (1H, m), 7.37-7.52 (3H, m), 7.53-7.65 (1H, m), 7.75-7.83 (1H, m), 8.72 (1.4H, s), 8.75 (0.6H, s) 12 ESI+: 423 13 ESI+: 409 14 FAB+: 340 NMR-DMSO-d6: 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.75 (1H, m), 1.84-2.12 (3H, m), 2.88 (0.9H, s), 2.93 (2.1H, s), 3.39-3.69 (4H, m), 3.70-3.79 (2H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.58 (0.6H, s), 4.6 (1.4H, s), 7.13-7.22 (1H, m), 7.35-7.49 (2H, m), 7.49-7.60 (1H, m), 8.67 (1.4H, s), 8.69 (0.6H, s) 15 FAB+: 344 NMR-DMSO-d6: 2.08-2.36 (2H, m), 2.88 (0.9H, s), 2.93 (2.1H, s), 3.38-3.94 (8H, m), 4.56 (0.6H, s), 4.60 (1.4H, s), 5.34-5.56 (1H, m), 7.13-7.24 (1H, m), 7.34-7.50 (2H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 8.63-8.78 (2H, m) 16 FAB+: 344 NMR-DMSO-d6: 2.08-2.35 (2H, m), 2.88 (0.9H, s), 2.93 (2.1H, s), 3.38-3.93 (8H, m), 4.57 (0.6H, s), 4.60 (1.4H, s), 5.35-5.56 (1H, in), 7.13-7.23 (1H, m), 7.37-7.50 (2H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 8.65-8.76 (2H, m) -259- 201116276 【表1 5 5】 Ex Data 17 FAB+: 362 NMR-DMSO-d6: 2.40-2.64 (2H, m), 2.89 (0.9H, s), 2.95 (2.1H, s), 3.70-3.83 (4H, m), 3.83-4.20 (4H, m), 4.58 (0.6H, s), 4.62 (1.4H, s), 7.16-7.26 (1H, m), 7.37-7.52 (2H, m), 7.52-7.64 (1H, m), 8.68-8.81 (2H, m) 18 FAB+: 358 19 FAB+: 502 NMR-DMSO-d6： 2.39 (3H, s), 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.35-3.52 (4H, m), 3.87-4.04 (6H, m), 4.57-4.66 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.38-7.53 (2H, m), 7.54-7.66 (2H, m), 8.07-8.31 (4H, m), 8.34-8.41 (1H, m), 8.76 (1.6H,s), 8.79 (0.4H,s) 20 ESI+: 312 21 ESI+: 340 22 ESI+: 355 23 ESI+: 396 24 ESI+: 431 25 ESI+: 356 26 FAB+: 353 27 ESI+: 418 NMR-DMSO-d6: 2.90 (1.2H, s), 2.97 (1.8H, s), 3.78-4.15 (10H, m), 4.61 (0.8H, s), 4.63 (1.2H, s), 7.17-7.65 (6H, m), 8.18-8.33 (5H, m), 8.78 (1.2H, s), 8.80 (0.8H, s) 28 ESI+: 419 NMR-DMSO-de： 2.90 (1.2H, s), 2.97 (1.8H, s), 3.50-4.10 (10H, m), 4.60 (0.8H, s), 4.63 (1.2H, s), 6.72 (1H, t, J = 5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7 Hz), 7.40-7.65 (3H, m), 8.07-8.22 (3H, m), 8.44 (2H, d, J = 5 Hz), 8.75 (1.2H, s), 8.77 (0.8H, s) 29 ESI+: 488 NMR-DMSO-di： 2.38 (3H, s), 3.39-3.44 (4H, m), 3.93-4.04 (6H, m), 4.42 (2H, d, J = 6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 16 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8 Hz), 7.54-7.61 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 2 Hz), 8.76 (2H, s), 8.99 (1H, t, J = 5 Hz) -260- 201116276
【表1 5 6】 Ex Data 30 ESI+: 516 NMR-DMSO-d6: 2.38 (3H, s), 3.39-3.44 (4H, m), 3.93-4.04 (6H, m), 4.42 (2H, d, J = 6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 16 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8 Hz), 7.54-7.61 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 2 Hz), 8.76 (2H, s), 8.99 (1H, t, J = 5 Hz) 31 ESI+: 412 32 ESI+: 496, 498 NMR-DMSO-d6: 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.57-3.62 (4H, m), 3.90-4.02 (6H, m), 4.60 (0.6H, s), 4.63 (1.4H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41-7.65 (3H, m), 8.06-8.17 (3H, br), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.75 (1.4H, s), 8.77 (0.6H, s) 33 ESI+: 522, 524 NMR-DMSO-dg： 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.46-3.51 (4H, m), 3.90-4.02 (6H, m), 4.60 (0.6H, s), 4.63 (1.4H, s), 6.60 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.24 (1H, d, J =7.6 Hz), 7.41-7.65 (4H, m), 8.07-8.19 (3H, br), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.75 (1.4H, s), 8.77 (0.6H, s) 34 ESI+: 397 35 ESI+: 338 36 ESI+: 375 37 ESI+: 375 38 ESI+: 380 39 ESI+: 396 40 FAB+: 355 41 ESI+: 356 NMR-DMSO-d6: 1.87-2.11 (4H, m), 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.37-3.67 (5H, m), 3.87-4.01 (2H, m), 4.12-4.24 (1H, m), 4.60 (0.6H, s), 4.62 (1.4H, s), 7.21-7.26 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 8.15-8.32 (3H, br), 8.73 (1.4H, s), 8.76 (0.6H, s) 42 ESI+: 356 NMR-DMSO-d6: 1.87-2.12 (4H, m), 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.36-3.67 (5H, m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.12-4.24 (1H, m), 4.60 (0.6H, s), 4.62 (1.4H, s), 7.21-7.25 (1H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 8.73 (1.4H, s), 8.14-8.30 (3H, br), 8.75 (0.6H, s) -261 - 201116276
【表1 5 7】
Ex Data 43 ESI+: 370 NMR-DMSO-dfi： 1.87-2.10 (4H, m), 2.89 (0.9H, s), 2.95 (2.1H, s), 3.28 (3H, s), 3.31-3.37 (1H, m), 3.41-3.52 (1H, m) 3.54-3.61 (2H, m), 3.88-4.02 (2H, m), 4.23-4.31 (1H, m), 4.60 (0.6H, s), 4.62 (1.4H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.53-7.65 (1H, m), 8.07-8.35 (3H, br), 8.72 (1.4H, s), 8.74 (0.6H, s) 44 ESI+: 417 NMR-DMSO-d6： 2.90 (0.9H, s), 2.98 (2.1H, s), 3.35-3.56 (4H, m), 3.87-4.01 (2H, m), 4.06-4.32 (4H, m), 4.61 (0.6H, s), 4.63 (1.4H, s), 7.10-7.29 (2H, m), 7.34-7.69 (7H, m), 8.15-8.35 (3H, br), 8.79 (1.4H, s), 8.81 (0.6H, s) 45 ESI+: 461 46 ESI+: 447 47 ESI+: 377 48 ESI+: 391 49 ESI+: 383 50 ESI+: 354 51 ESI+: 425 52 ESI+: 438 53 ESI+: 363 54 ESI+: 377 55 ESI+: 446 56 ESI+: 432 57 ESI+: 460 58 ESI+: 433 59 ESI+: 467 60 ESI+: 397 61 ESI+: 506 NMR-DMSO-dfi： 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.25-3.36 (4H, m), 3.87-4.05 (6H, m), 4.19 (2H, s), 4.57-4.66 (4H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.87-7.94 (1H, m), 8.05-8.19 (3H, br), 8.21-8.26 (1H, m), 8.75 (1.4H, s), 8.77 (0.6H, s) 62 FAB+: 386 63 ESI+: 454 64 ΪΆΒ+: 452 -262- 201116276
【表1 5 8】 Ex Data 65 ESI+:441 66 FAB+: 504 NMR-DMSO-d6： 2.41 (3H, s), 2.57-2.64 (2H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.40-3.53 (4H, m), 3.86-4.03 (6H, m), 4.58-4.66 (2H, m), 7.20-7.28 (m, m)，7.41-7.53 pH, m), 7.55-7.66 (1H, m), 7.97-8.07 (2H, m), 8.13-8.30 (3H, m), 8.77 (1.4H, s), 8.80 (0.6H, s) 67 ESI+: 462 NMR-DMSO-d6: 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.79-3.87 (4H, m), 3.89-4.02 (6H, m), 4.55-4.68 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.39-7.53 (2H, m), 7.54-7.66 (1H, m), 7.98-8.07 (1H, m), 8.08-8.27 (3H, m), 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1.4H, s), 8.78 (0.6H, s) 68 ESI+:461 NMR-DMSO-d6: 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.40-3.50 (4H, m), 3.89-4.03 (6H, m), 4.60 (0.6H, s), 4.63 (1.4H, s), 7.03 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.39-7.53 (2H, m), 7.53-7.65 (1H, m), 7.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.10-8.31 (3H, m), 8.75 (1.4H, s), 8.77 (0.6H, s) 69 ESI+: 342 NMR-DMSO-d6： 2.88 (1.2H, s), 2.93 (1.8H, s), 3.66-3.70 (4H, m), 3.73-3.77 (4H, m), 4.56 (0.8H, s), 4.60 (1.2H, s), 7.18-7.22 (1H, m), 7.40-7.61 (3H, m), 8.72 (1.2H, s), 8.74 (0.8H, s) 70 ESI+: 485 71 ESI+: 485 72 ESI+: 501.3 73 ESI+: 341 74 ESI+: 486 75 ESI+: 326 NMR-DMSO-dfi： 1.85-2.04 (4H, m), 2.89 (1.2H, s), 2.96 (1.8H, s), 3.47-3.60 (4H, m), 3.88 (2H, s), 3.91 (0.8H, s), 3.96 (1.2H, s), 4.58 (0.8H, s), 4.62 (1.2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.62 (3H, m), 8.68 (1.2H, s), 8.70 (0.8H, s) 76 ESI+: 341 -263- 201116276 【表1 5 9】 Ex Data 77 ESI+: 368 78 NMR-DMSO-de： 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 2.54-2.62 (2H, m), 2.89 (1.2H, s), 2.96 (1.8H, s), 3.51-3.61 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.88 (0.8H, s), 3.94 (1.2H, s), 4.55 (2H, d, J = 13 Hz), 4.58 (0.8H, s), 4.62 (1.2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.66 (3H, m), 8.70 (1.2H, s), 8.73 (0.8H, s) 79 ESI+: 372 80 ESI+: 369 81 ESI+: 344 82 ESI+: 353 83 ESI+: 370 84 ESI+:356 85 ESI+: 418 NMR-DMSO-d6: 2.88 (1.2H, s), 2.93 (1.8H, s), 3.58-3.65 (4H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 3.87-3.94 (4H, m), 4.56 (0.8H, s), 4.61 (1.2H, s), 6.64-6.70 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 9 Hz), 7.17-7.24 (1H, m), 7.40-7.63 (4H, m), 8.13-8.16 (1H, m), 8.73 (1.2H, s), 8.75 (0.8H, s) 86 NMR-DMSO-d6: 2.21 (3H, s), 2.30-2.36 (4H, m), 2.90 (0.8H, s), 2.94 (1.2H, s), 3.43-3.48 (4H, m), 3.80 (2H, s), 3.83 (0.8H, s), 3.89 (1.2H, s), 4.59 (0.8H, s), 4.62 (1.2H, s), 7.16-7.21 (1H, m), 7.37-7.60 (7H, m), 8.60 (0.6H, s), 8.61 (0.4H, s) 87 ESI+: 415 88 FAB+: 432 89 ESI+: 490 90 FAB+: 432 NMR-DMSO-d6: 2.90 (1.2H, s), 2.96 (1.8H, s), 2.26-2.32 (4H, m), 3.84-3.98 (8H, m), 4.59 (0.8H, s), 4.63 (1.2H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.41-7.64 (3H, m), 7.88 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 3 Hz), 8.74 (1.2H, s), 8.76 (0.8H, s) 91 ESI+: 432 NMR-DMSO-d6: 2.90 (1.2H, s), 2.97 (1.8H, s), 2.92-2.99 (4H, m), 3.90-4.00 (6H, m), 4.09 (3H, s), 4.59 (0.8H, s), 4.63 (1.2H, s), 7.16-7.26 (2H, m), 7.40-7.65 (4H, m), 8.16 (1H, dd, J = 2, 5 Hz), 8.74 (1.2H, s), 8.77 (0.8H, s) 92 ESI+: 424
-264- 201116276
【表1 6 0】 Ex Data 93 ESI+: 384 94 FAB+: 412 95 ESI+: 375 NMR-DMSO-d6: 2.91 (1.2H, s), 2.98 (1.8H, s), 3.89-4.04 (2H, m), 4.62 (0.8H, s), 4.64 (1.2H, s), 4.94-5.03 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8 Hz), 7.49-7.68 (3H, m), 8.15-8.32 (4H, m), 8.68 (1H, d, J = 5 Hz), 8.84 (1.2H, s), 8.87 (0.8H, s) 96 FAB+: 433 NMR-DMSO-d6: 1.90-1.98 (2H, m), 2.88 (1.2H, s), 2.93 (1.8H, s), 3.64-4.03 (10H, m), 4.56 (0.8H, s), 4.60 (1.2H, s), 7.17-7.22 (1H, m), 7.37-7.58 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 3 Hz), 7.99-8.02 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 2 Hz), 8.66 (1.2H, s), 8.68 (0.8H, s) 97 ESI+: 384 98 FAB+: 402 99 ESI+: 370 NMR-DMSO-d6: 1.69-1.79 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.89 (1.2H, s), 2.96 (1.8H, s), 3.24-3.54 (7H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.88 (0.8H, s), 3.95 (1.2H, s), 4.58 (0.8H, s), 4.62 (1.2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.61 (3H, m), 8.68 (1.2H, s), 8.70 (0.8H, s) 100 ESI+: 427 101 FAB+: 397 102 ESI+: 409 103 FAB+: 447 104 ESI+:343 105 ESI+:398 106 ESI+:342 107 ESI+: 358 108 ESI+: 352 109 ESI+: 396 110 ESI+: 396 111 ESI+: 384 112 ESI+: 354 113 FAB+: 395 114 FAB+: 358 -265- 201116276
【表1 6 1】
Ex Data 115 ESI+: 358 116 ESI+: 374 117 ESI+: 397 118 ESI+: 370 NMR-DMSO-d6:1.87-2.09 (4H, m), 2.89 (0.9H, s), 2.95 (2.1H, s), 3.28 (3H, s), 3.30-3.37 (1H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 3.52-3.61 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.85 (0.6H, s), 3.92 (1.4H, s), 4.23-4.28 (1H, m), 4.58 (0.6H, s), 4.61 (1.4H, s), 7.18-7.24 (1H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 8.70 (1.4H, s), 8.72 (0.6H, s) 119 FAB+: 473 120 ESI+: 419 NMR-DMSO-d6: 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.68-3.73 (4H, m), 3.89-4.03 (8H, m), 4.59 (0.6H, s), 4.63 (1.4H, s), 7,21-7.26 (1H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.10-8.13 (1H, m), 8.37-8.40 (1H, m), 8.75 (1.4H, s), 8.77 (0.6H, s) 121 FAB+: 431 122 FAB+: 435 123 ESI+: 451 124 ESI+: 432 125 ESI+: 454 126 ESI+: 385 127 ESI+: 413 128 ESI+: 433 129 ESI+: 364 130 ESI+: 377 131 ESI+: 369 132 ESI+: 387 133 ESI+: 432 134 ESI+: 490 135 ESI+: 443 -266- 201116276
【表1 6 2】 Ex Data 136 ESI+: 446 NMR-DMSO-d6: 0.96-1.01 (3H, m), 1.22-1.29 (3H, m), 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.26-3.32 (1H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.89-3.99 (4H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 4.47-4.54 (iH, m), 4.59 (0.6H, s), 4.63 (1.4H, s), 4.98-5.08 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 7.94-7.98 (1H, m), 8.29-8.33 (1H, m), 8.73 (1.4H, s), 8.75 (0.6H, s) 137 ESI+: 476 138 ESI+: 452 139 ESI+: 432 140 ESI+: 446 141 ESI+: 446 142 ESI+: 417 143 FAB+: 417 144 ESI+: 416 145 FAB+: 418 NMR-DMSO-d6： 1.66-1.79 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.90 (0.9H, s), 2.96 (2.1H, s), 3.09-3.24 (3H, m), 3.80 (2H, s), 3.85 (0.6H, s), 3.92 (1.4H, s), 4.58 (0.6H, s), 4.62 (1.4H, s), 4.74-4.83 (2H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.40-7.51 (1H, m), 7.53-7.63 (1H, m), 8.70 (1.4H, s), 8.73 (0.6H, s), 8.75 (2H, d, J = 4.9Hz) 146 ESI+: 443 147 ESI+: 452 148 ESI+: 486 149 ESI+: 417 150 ESI+: 417 NMR-DMSO-de： 1.52-1.66 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.85-3.08 (6H, m), 3.82 (2H, s), 3.87 (0.6H, s), 3.94 (1.4H, s), 4.58 (0.6H, s), 4.62 (1.4H, s), 4.84-4.92 (2H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 8.46-8.49 (2H, m), 8.71 (1.4H, s), 8.73 (0.6H, s) 151 ESI+: 436 152 ESI+: 431 153 ESI+: 435 154 ESI+: 453 -267- 201116276 【表1 6 3】 Ex Data 155 ESI+: 436 156 ESI+: 452 157 ESI+: 496,498 158 ESI+: 448 159 ESI+: 448 160 ESI+: 432 161 ESI+: 419 NMR-DMSO-d6: 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.70-3.76 (4H, m), 3.88-3.99 (8H, m), 4.59 (0.6H, s), 4.63 (1.4H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.39-7.52 (3H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.57-8.60 (1H, m), 8.75 (1.4H, s), 8.77 (0.6H, s) 162 ESI+: 467 163 ESI+: 383 164 ESI+: 423 165 ESI+: 382 166 ESI+: 411 167 ESI+: 356 NMR-DMSO-de： 2.00-2.14 (2H, m), 2.89 (0.9H, s), 2.96 (2.1H, s), 3.27 (3H, s), 3.45-3.53 (1H, m), 3.55-3.70 (3H, m), 3.85 (2H, s), 3.90 (0.6H, s), 3.96 (1.4H, s), 4.05-4.11 (1H, m), 4.58 (0.6H, s), 4.62 (1.4H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.51-7.62 (1H, m), 8.69 (1.4H, s), 8.71 (0.6H, s) 168 ESI+: 356 NMR-DMSO-dfi： 2.00-2.14 (2H, m), 2.89 (0.9H, s), 2.96 (2.1H, s), 3.24 (3H, s), 3.44-3.54 (1H, m), 3.55-3.71 (3H, m), 3.83 (2H, s), 3.88 (0.6H, s), 3.95 (1.4H, s), 4.06-4.11 (1H, m), 4.58 (0.6H, s), 4.62 (1.4H, s), 7.18-7.24 (1H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.51-7.62 (1H, m), 8.69 (1.4H, s), 8.71 (0.6H, s) 169 ESI+: 398 170 FAB+: 383 171 ESI+: 405 172 ESI+: 399 173 ESI+: 427 174 ESI+: 427 175 ESI+: 441 -268- 201116276
【表1 6 4】 Ex Data 176 ESI+: 439 177 ESI+: 451 178 ESI+: 453 179 ESI+: 479 180 ESI+: 412 181 FAB+: 453 182 FAB+: 451 183 FAB+: 437 184 FAB+: 440 185 ESI+: 412 186 FAB+: 398 187 ESI+: 381 188 ESI+: 395 189 FAB+: 367 190 ESI+: 417 NMR-DMSO-d6: 1.52-1.72 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.85-3.09 (6H, m), 3.88-4.03 (4H, m), 4.59 (0.6H, s), 4.63 (1.4H, s), 4.83-4.95 (2H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.38-7.52 (2H, m), 7.53-7.64 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 8.38-8.46 (1H, in), 8.47-8.55 (1H, m), 8.71 (1.4H, s), 8.73 (0.6H, s) 191 ESI+: 415 192 ESI+: 414 193 ESI+: 414 194 ESI+: 377 195 ESI+: 340 196 ESI+: 340 197 ESI+: 356 198 ESI+: 342 199 ESI+: 457 200 ESI+: 457 201 ESI+: 395 202 ESI+: 396 203 FAB+: 438 204 FAB+: 396 205 ESI+ 368 -269- 201116276 【表1 6 5】 Ex Data 206 ESI+: 411 207 ESI+: 452,454 208 FAB+: 418 NMR-DMSO-d6: 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.26-3.35 (4H, m), 3.90-4.04 (8H, m), 4.59 (0.6H, s), 4.63 (1.4H, s), 7.20-7.28 (2H, m), 7.36-7.52 (3H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.34-8.39 (1H, m), 8.74 (1.4H, s), 8.77 (0.6H, s) 209 ESI+: 432 210 ESI+: 432 211 ESI+: 417 NMR-DMSO-d6: 1.59-1.76 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.85-3.12 (6H, m), 3.81-3.99 (4H, m), 4.59 (0.6H, s), 4.63 (1.4H, s), 4.78-4.91 (2H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.38-7.51 (2H, m), 7.53-7.64 (lH,'m), 7.67-7.76 (1H, m), 8.42-8.52 (1H, m), 8.71 (1.4H, s), 8.73 (0.6H, s) 212 ESI+: 476 213 FAB+: 288 214 FAB+: 298 215 ESI+: 326 216 ESI+: 390 217 FAB+: 431 218 ESI+: 432 219 ESI+: 471 220 FAB+: 354 221 ESI+: 326 222 ESI+: 441 223 ESI+: 410 224 ESI+: 471 225 ESI+: 354 226 ESI+: 366 227 ESI+: 326 228 FAB+: 354 229 ESI+: 418 230 ESI+: 356 231 ESI+: 383 -270- 201116276
【表1 6 6】 Ex Data 232 FAB+: 354 233 ESI+: 397 234 ESI+: 411 235 ESI+: 451 236 FAB+: 411 237 FAB+: 445 238 ESI+:425 239 FAB+: 369 240 ESI+: 352 241 ESI+: 354 242 FAB+: 403 243 FAB+: 368 244 ESI+: 432 245 ESI+:431 246 ESI+: 355 247 ESI+: 369 248 ESI+:520 NMR-DMSO-d6: 2.55-2.62 (2H, m), 2.82-2.87 (2H, m), 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.32-3.45 (4H, m), 3.87-4.02 (6H, ra), 4.57 pH, s), 4.60 (0.6H，s), 4.63 (1.4H, s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.00-8.07 (2H, m), 8.08-8.22 (3H, br), 8.75 (1.4H, s), 8.78 (0.6H, s) 249 ESI+: 462 250 ESI+:518 251 ESI+: 443 252 ESI+: 488 253 ESI+:490 254 ESI+:381 255 ESI+ 367 256 ESI+: 402 257 ESI+: 366 258 ESI+: 368 259 ESI+: 368 260 ESI+: 431 261 ESI+:443 -271 - 201116276 【表1 6 7】 Ex Data 262 ESI+: 443 263 ESI+: 495,497 NMR-DMSO-d6： 2.90 (0.9H, s), 2.97 (2.1H, s), 3.11-3.22 (4H, m), 3.88-4.02 (6H, m), 4.60 (0.6H, s), 4.63 (1.4H, s), 7.19-7.30 (2H, m), 7.40-7.53 (2H, m), 7.54-7.65 (1H, m), 7.83-8.89 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.05-8.25 (3H, m), 8.75 (1.4H, s), 8.77 (0.6H, s) 264 FAB+: 395 265 ESI+: 382 266 FAB+: 382 267 FAB+: 368 268 FAB+: 354 269 FAB+: 381 270 ESI+: 416 271 ESI+: 416 NMR-DMSO-de： 1.58-1.74 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.80-3.00 (6H, m), 3.60-3.82 (4H, m), 4.44-4.65 (4H, m), 6.92-7.20 (1H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.36-7.49 (2H, m), 7.49-7.60 (1H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.78-7.89 (1H, m), 8.36-8.48 (2H, m), 8.48-8.54 (1H, m) 272 ESI+: 457 273 FAB+: 457 274 FAB+: 455 275 FAB+: 443 276 FAB+: 469 277 FAB+: 469 278 ESI+: 471 279 ESI+: 443 280 ESI+: 455 281 ESI+: 326 282 ESI+: 368 283 ESI+: 356 284 ESI+: 398 285 ESI+: 370 286 ESI+: 398
-272- 201116276
【表1 6 8】 Ex Data 287 ESI+: 342 288 ESI+: 356 289 ESI+: 356 290 ESI+: 370 291 ESI+: 384 292 ESI+: 369 293 ESI+: 383 294 ESI+: 383 295 ESI+: 397 296 ESI+: 411 297 ESI+: 366 298 ESI+: 396 299 ESI+: 395 300 ESI+: 380 301 ESI+: 394 302 ESI+: 382 303 ESI+:395 304 ESI+: 409 305 ESI+: 453 306 ESI+: 409 307 ESI+: 409 308 ESI+: 409 309 ESI+: 410 310 ESI+: 395 311 ESI+: 409 312 ESI+: 411 313 ESI+: 409 314 ESI+: 423 315 ESI+: 425 316 ESI+: 388 317 ESI+:402 318 ESI+: 432 319 ESI+: 431 320 ESI+: 431 -273- 201116276 【表1 6 9】 Ex Data 321 ESI+: 406 322 ESI+: 406 323 ESI+: 406 324 ESI+: 418 325 ESI+: 418 326 ESI+: 418 327 ESI+: 389 328 ESI+: 402 329 ESI+: 416 330 ESI+: 420 331 ESI+: 420 332 ESI+: 420 333 ESI+: 432 334 ESI+: 432 335 ESI+: 432 336 ESI+: 403 337 ESI+: 416 338 ESI+: 430 339 ESI+: 414 340 ESI+: 428 341 ESI+: 471 342 ESI+: 352 343 ESI+: 366 344 ESI+: 368 345 ESI+: 384 346 ESI+: 439 347 ESI+: 382 348 ESI+: 423 349 ESI+: 425 350 ESI+: 382 351 ESI+: 382 352 ESI+: 396 353 ESI+: 396 354 ESI+: 396
-274- 201116276
【表1 7 0】 Ex Data 355 ESI+: 410 356 ESI+: 410 357 ESI+: 410 358 ESI+: 395 359 ESI+: 409 360 ESI+: 381 361 ESI+: 425 362 ESI+: 439 363 ESI+: 400 364 ESI+: 414 365 ESI+: 428 366 ESI+: 442 367 ESI+: 443 368 ESI+: 435 369 ESI+: 451 370 ESI+: 443 371 ESI+: 461 372 ESI+: 461 373 ESI+: 461 374 ESI+: 340 375 ESI+: 273 376 ESI+: 289 377 ESI+: 285 378 ESI+: 285 379 ESI+: 280 380 ESI+: 312 381 ESI+: 298 382 ESI+: 340 383 ESI+: 297 384 ESI+: 299 385 ESI+: 333 386 ESI+: 326 387 ESI+: 271 388 ESI+: 361 -275- 201116276 【表1 7 1】
Ex Data 389 ESI+: 299 390 ESI+: 312 391 ESI+: 326 392 ESI+: 352 393 ESI+: 366 394 ESI+: 368 395 ESI+: 348 396 ESI+: 359 397 ESI+: 274 398 ESI+: 286 399 ESI+: 290 400 ESI+: 286 401 ESI+: 299 402 ESI+: 340 403 ESI+: 354 404 ESI+: 288 405 ESI+: 292 406 ESI+: 287 407 ESI+: 300 408 ESI+: 342 409 ESI+: 326 410 ESI+: 341 411 ESI+: 359 412 ESI+: 334 413 ESI+: 424 414 ESI+: 340 415 ESI+: 362 416 ESI+: 313
-276- 201116276 【表1 7 2】
Ex Syn Structure Acid 417 417 if^l Ν^γ^^/Νγ^ΝΗ2 Cl 。 Ο 1/2 FA 418 418 rNX5iXV- 〇0 1/2 SA 419 418 j^0^y-NH2 1/2 FA 420 418 jQ^C〇^NH2 L-TA -277- 201116276 【表1 7 3】 Ex Data 417 ESI+: 495 NMR-DMSO-d6: 2.91 (3H, s), 3.18-3.22 (4H, m), 3.56(2H, s), 3.97-3.99 (4H, m), 4.58 (1H, s), 6.54(lH,s), 7.19-7.23 (2H, m), 7.40-7.57 (2H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.89-7.90 (1H, m), 8.69 (2H, s). 使用Cu- K α線的粉末X線衍射： 2 θ(° ): 12.5、14·8、17.6、18.2、22.0 及 23.4 418 ESI+: 340 NMR-DMSO-d6: 2.26 (2Η, s), 2.89 (1H, s), 2.92 (2H, s), 3.14-3.16 (4H, m), 3.64 (0.7H, s), 3.70 (1.3H, s), 3.74-3.77 (4H, m), 4.57 (0.7H, s), 4.59 (1.3H, s), 7.01-7.36 (2H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.36-7.56 (5H, m). 使用Cu- K a線的粉末雄衍射： 2 θ (° ) : 4.9、7.4、15.6、16.2、17.7、20.7 及 22.0 419 ESI+: 340 NMR-DMSO-d6: 2.88 (1H, s), 2.91 (2H, s), 3.14-3.16 (4H, m), 3.65 (0.7H, s), 3.70 (1.3H, s), 3.74-3.77 (4H, m), 4.56 (0.7H, s), 4.59 (1.3H, s), 6.41 (2H, s), 7.01-7.03 (2H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.35-7.57 (5H, m). 使用Cu— K a線的粉末纖衍射： 2 θ(。）： 4.9、7.4、15.8、16.4、17.9、20.8 及 22.6 420 ESI+: 340 NMR-DMSO-d6: 2.90 (1H, s), 2.94 (2H, s), 3.14-3.17 (4H, m), 3.75-3.77 (4H, m), 3.83-3.91 (4H, m), 4.58 (0.7H, s), 4.61 (1.3H, s), 6.41 (2H, s), 7.01-7.04 (2H, m), 7.14-7.18 (1H, m), 7.36-7.57 (5H, m). 使用Cu- K a線的粉衍射： 2 Θ (° ) : 3.9、18.4、18.8、20.0、21.0 及 21·9
-278- 201116276 [產業上之利用性] 式（I)的化合物或其鹽具有VAP-1阻礙作用，可使用 作爲VAP- 1關連疾病之預防及/或治療劑。
-279-

Claims (1)

  1. 201116276 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)所示化合物或其鹽， 【化1】
    2 Η _。 RIN (式中、 R1爲Η、或可被取代之低級烷基， φ R2爲鹵素， R3及R4互爲相同或相異爲Η、或鹵素， m爲 0、1、2、3、或 4， Y1及Y2互爲相同或相異爲N、或CRY， 1^爲Η、或鹵素， X爲 Η、鹵素、ZJCRHr12)；^、R13R14N-S02-、或可被 取代之低級烯基， η爲0、或1， · R11及R12互爲相同或相異，爲Η、或R11與R12成爲一體 爲氧代（ = 0)， R13及R14互爲相同或相異爲Η、或低級烷基， Ζ爲 RZ1RZ2N-、RZ30-、或 【化2】 R
    -280- 201116276 尺^及尺^互爲相同或相異爲^-匚卜。）-!^11、-^^)-〇-Rzn ' -C( = 0)-NH2 ' -C( = 〇)-NHRzl 1 ' -C( = 0)-N(RZI 1 )2 ' -S〇2-(可被取代之低級烷基）、_s〇2_(可被取代之芳基）、 可被取代之低級烷基、或可被取代之雜環基， Rz 11互爲相同或相異’爲可被取代之低級烷基、可被 取代之環烷基、或可被取代之雜環基， RZ3爲可被取代之低級烷基、或可被取代之雜環基， • P爲 0、1、或 2， q爲1、或2， E爲CH、或N， G 爲 CRGIRG2、NRG3、〇、或 S〇2， RG1及RG2互爲相同或相異爲11、〇^、>^2、-(：( = 0)-RG31、-C( = 0)-0-RG3i、-C( = 0)-NHRG3 丨、-C( = 0)-N(RG31)2 、-s〇2-rG31、可被取代之胺基、或可被取代之低級烷基、 可被取代之環烷基、可被取代之芳基、或可被取代之雜環 •基、 RG3爲 Η、NH2、-C( = 0)-RG31、-C( = 0)-0-rG3i、-C( = 〇卜 NHR0131、、_s〇2_rG31、或可被取代之低 級烷基、可被取代之環烷基、可被取代之芳基、或可被取 代之雜環基， rG3 1爲相同或相異，爲可被取代之低級烷基、可被取 代之環烷基、可被取代之芳基、或可被取代之雜環基， R21、R22、R23、R24、R25及R26互爲相同或相異爲H、 0H、鹵素、NHZ、可被取代之胺基、或可被取代之低級烷 -281 - 201116276 在此，尺〜或！^2可與R21或R22中任一者成爲一體形成 新鍵結，或 RG1、RG2、R21及R22可成爲一體形成可被取代之含氮 雜環基， R63、R21及R2 2可成爲一體形成可被取代之含氮雜環基 ))° 2. 如請求項1記載的化合物或其鹽，其中，Y1及Y2皆 爲CRY，RY皆爲Η。 3. 如請求項1記載的化合物或其鹽，其中，Υ1及Υ2皆 爲Ν.。 4. 如請求項1記載的化合物或其鹽，其中，Υ1爲Ν，Υ2 爲 CRY，1^爲 Η。 5. —種化合物，其特徵係X爲ZdCRHR12；^-，η爲0’ Ζ 【化3】
    6. 如請求項5記載的化合物，其中，Ε爲Ν，G爲 CRG1RG2 ' 0、或 S02，p爲 1，q爲 1、或 2。 7. 如請求項1記載的化合物，其中，X爲ZdCRHR12：^-，11爲0，Z爲 -282- RG1或Rg2可與R2 201116276 【化4】 d22d23 G N— I r26A^6R25 ，G爲 0、或 S02，R21、R22、R23、r24、r25 或相異爲H、或可被取代之低級烷基。 8 .如請求項7記載的化合物或其鹽，其 # S02，R21、R22、R23、R24、尺”及 r26 互爲年 、甲基、或羥基甲基。 9 ·如請求項1記載的化合物或其鹽 (CR"R12)n-，η爲 〇，z爲 【化5】
    1 〇 .如請求項9記載的化合物或其鹽，姜 互爲相问或相異’爲Η、ΟΗ、或可被取代之 R21、R22、R23、R2、R”及 r26爲 Η，或 、RQ2、及r22可成爲一體形成可 雜環基， 或R22中任一者成爲 11.如請求項9記載的化合物或其鹽， 互爲相同或相異，爲Η、qh 或可被取代之 -283- 及R26互爲相同 中’ G爲〇 '或 目同或相異爲Η 其中，X爲Ζ- ;中，rGI 及 RG2 雜環基， ‘被取代之含氮 •體形成新鍵結 G 中 ’ Rgi 及 rG2 吡啶或嗎啉， 201116276 R21 R01 、H23、R24、R2 5 及 r26爲 H、或 F ,或 、R°2 '尺21及R22可成爲一體形成可被取代之吡啶 或噻唑， 任一者成爲一體形成新鍵結 RG1 或 與R21或R22中 1 2 .如請求_ 貝9記載的化合物或其鹽，其中，rg1及rg 2 互爲相同或相親 _ 界’爲Η、OH、或吡啶-3-基或嗎啉-4-基、 或 RGi、RG2、R2l 及R 2與彼等所鍵結之碳原子成爲一體， 爲 【化6】
    13. 靑求項5記載的化合物或其鹽，其中，e爲N，◦ 爲NR ’ P爲1，q爲2。 14.如-請求項5記載的化合物或其鹽，其中，z爲 lit 7) R24 ’ R21、R22' R”、R24、^及^爲 Η，γ4爲 N、或 crY41， Y5爲N、或CRY5丨’ rY4丨、rY5丨及rG32爲Η、鹵素…〇H、_ 〇-低級烷基（該低級烷基可被i個〜3個OH、鹵素、-〇_低 -284- 201116276
    級烷基（該低級烷基可被1個以上之-C Ο Ο Η取代）或芳基 所取代）、-C Η Ο、- C 〇_低級烷基（該低級烷基可被1個〜 3個鹵素所取代）、_co_環烷基（該環烷基可被1個以上 之-〇-低級烷基所取代）、_C0-芳基、-CO-單環式飽和雜 環基、氰基、-C〇〇H、_coo_低級烷基（該低級烷基可被1 個〜3個鹵素所取代）、_Nh2、NH(低級烷基）、N(低級烷 基）2、或亦可被-COOH或-0-低級烷基（該低級烷基可被i 個以上之-COOH取代）取代之低級烷基、或亦可被_c〇〇h 或-〇-低級烷基（該低級烷基可被1個以上之_CO〇H取代） 取代之低級稀基，s爲0、1、2、或3。 15.如請求項6記載的化合物或其鹽，其中，z爲 【化8】 R24 R25 ，R21 ' R22、R23、R24 ' r25及尺26爲 H， 【化9】
    爲苯基、4-胺基苯基、4-二甲基胺基苯基、4-羧基苯基、 4-羧基-6-氯-苯基、4-甲基苯基、4_氟苯基、4-氯苯基、2_ 氟苯基、2_甲基苯基、2,ζμ二氟苯基、2_甲氧基苯基、3_ 甲基吡啶-2 -基、3 _三氟甲基吡啶-2 _基' 3 _氰基-6 -甲基啦 -285- 201116276 啶-2-基、5-[(E)-2-羧基乙烯基]-3-甲基吡啶-2-基、5·羧 基-3-氯吡啶-2-基、5·[(Ε)-2-羧基乙烯基]-3-氯吡啶-2-基 、3-羧基甲氧基甲基吡啶-2_基、5_(2-羧基乙基）-3-甲基吡 啶-2 -基、5 -羧基吡啶—2 _基、吡啶—2 -基、5 -乙氧基羰基吡 啶-2-基、5-氰基吡啶-2_基、3_氰基吡啶-2_基、3_氯吡啶_ 2_基、5-三氟甲基吡啶_2_基' 3_氟吡啶-2_基、5_氟吡啶· 2- 基、5-氯吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-2-基、3 -羥基甲基吡啶-2_基、5_甲基吡啶_2_基' 4甲基吡 啶-2-基、5 -羧基甲基吡啶-2_基、6_甲基吡啶-2_基、5_ (2·羧基乙基）-3-羥基甲基吡啶-2-基、5_[(Ε)_2-羧基乙烯基 ]-3-羥基甲基吡啶_2_基、5_[(Ε)_2_羧基乙烯基]-吡啶_2基 、5 - (2 ·羧基乙基）吡啶_ 2 _基、6 _氯吡啶_ 3 _基、4 _甲基吡啶_ 3- 基、5-乙氧基羰基吡啶_3•基、5_甲基吡啶_3基、2_甲基 吡啶-3-基、吡啶_3_基、6_胺基吡啶_3_基、5_氯吡啶_3-基 、5-羧基吡啶-3-基、或6_氰基吡啶_3_基、6_氯嘧啶_3_基 、或嘧啶-3 -基。 16. 如„(9求項5記載的化合物或其鹽，其中，r1爲可被 取代之低級烷基。 17. 如師求項1記載的化合物或其鹽，其中，R3及R4爲 Η。 $口。円求項“己載的化合物或其鹽，#中，爪爲〇。 m $旧載的化合物或其鹽，其係 N甲基Ν-[3_(2·嗎啉_4•基m斤基]甘胺酿胺 286- 201116276 N -甲基-N - [ 3 - ( 2 -吡咯院-1 -基嘧啶-5 -基）苄基]甘胺醯 胺、 1(3-{2-[(211，63)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-基}苄 基）-N-甲基甘胺醯胺、 N - (3 - { 2 - [ 2 -(羥基甲基）嗎啉-4 -基]嘧啶-5 -基}苄基）-N -甲基甘胺醯胺、 >1-(3-{6-[(211,63)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]吡啶-3-基}苄 φ 基）-N-甲基甘胺醯胺、 N-{3-[2-(4-羥基哌啶-1-基）嘧啶基]苄基}-N -甲基甘 胺醯胺、 N - { 3 - [ 2 _( 1 , 1 -二氧化物硫代嗎啉-4 -基）嘧啶-5 -基]苄基 }-N-甲基甘胺醯胺、 N -甲基-N - { 3 - [ 2 - ( 4 -嗎啉-4 -基哌啶-1 -基）嘧啶-5 -基]苄 基}甘胺醯胺、 Ν-{3-[2-(3’，6· -二氫- 3,4’-聯吡啶- 基）嘧啶-5-基 φ ]苄基}-N-甲基甘胺醯胺、 N-甲基-N - {3-[2-(4-吡啶-3-基哌啶-1 -基）嘧啶-5-基]苄 基}甘胺醯胺、 N -甲基-N - (3 - { 2 - [ 4 - ( 3 -甲基吡啶-2 -基）哌嗪-1 -基]嘧 啶-5-基}苄基）甘胺醯胺、 (2E)-3-(6-{4-[5-(3-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}苯基） 嘧啶-2-基]哌嗪- l-基}-5-甲基吡啶-3-基）丙烯酸、 3-(6_{4-[5-(3-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基）苯基）〇te、 啶-2-基]哌嗪-1-基}-5-甲基吡啶-3-基）丙酸、 -287- 201116276 5-氯-6-{4-[5-(；3-{甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}苯基）嘧 啶-2-基]哌嗪-l-基}菸鹼酸、 (2E)-3-(5-氯-6-{4-[5-(3·{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基} 苯基）嘧啶-2-基]哌嗪-l-基}吡啶-3-基）丙烯酸、 3-氯_4-{4-[5_(3-{[甘胺醯基（甲基）胺基]甲基}苯基）嘧 啶-2-基]哌嗪-l-基}安息香酸、 Ν-(3-{2-[4-(6-氰基吡啶-3-基）哌啶-1-基]嘧啶-5-基} 苄基）-Ν-甲基甘胺醯胺、 >^-甲基-^(3-{2-[4-(2-甲基吡啶-3-基）哌啶-1-基]嘧 啶-5-基}苄基）甘胺醯胺、 Ν - ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 3 -氯吡啶-2 -基）哌嗪-1 -基]嘧啶-5 -基}苄 基）-Ν-甲基甘胺醯胺、 Ν-甲基-Ν-{3-[2-(2-甲基-6,7-二氫[1，3]噻唑[5,4-c]吡 啶-5(4H)-基）嘧啶-5-基]苄基}甘胺醯胺、 N-{3-[2-(5,7 - —•氮- 6H -卩比略並[3,4-b]Bji：卩定-6-基）嚼 0定-5-基]苄基}-N_甲基甘胺醯胺、或 N-(3-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]嘧啶_5_基}苄基）-N-甲基甘胺醯胺。 2 0.—種醫藥組成物’其特徵係含有如請求項1記載之 化合物或其鹽、及製藥學所容許的賦形劑。 21.—種VAP-1關連疾病之預防及/或治療用醫藥組成 物，其特徵係含有如請求項1記載之化合物或其鹽。 2 2 · —種請求項1記載之化合物或其鹽之使用，其特徵 係用於VAP-1關連疾病之預防及/或治療用醫藥組成物的 201116276 製造。 2 3.—種請求項1記載之化合物或其鹽之使用，其特徵 係用於VAP-1關連疾病之預防及/或治療。 24.—種VAP-1關連疾病之預防及/或治療方法，其特 徵係由將如請求項1記載之化合物或其鹽的有效量投與患 者所成。 2 5.—種式（I )的化合物或其鹽，其特徵係用於vap-1關連疾病之預防及/或治療。
    -289- 201116276 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無
    -3- 201116276 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無 -4-
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