TW201113278A

TW201113278A - Process for preparing 2-chloro-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamine useful as a sodium/proton exchanger type 3 inhibitor

Info

Publication number: TW201113278A
Application number: TW99126550A
Authority: TW
Inventors: Timothy A Ayers; Michael Ferro; Matthew R Powers; Sithamalli V Chandramouli; xiao-jie Li; Shay, Jr; Andera Hillegass
Original assignee: Sanofi Aventis Us Llc
Priority date: 2009-08-11
Filing date: 2010-08-10
Publication date: 2011-04-16
Also published as: WO2011019784A1; AR077822A1

Description

201113278 、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種作為一種NHE-3抑制劑之改良的製備2-氣-3!'^-(2-苯并13米唾基)-4-曱基-3-α塞吩胺的方法’該化合物對於治療呼吸器官疾病和中枢神經系統疾病等疾病很有用。【先前技術】

Lang等人之美國第7,049,333號專利（下稱‘333專利）揭示某些2-噻吩胺基苯并咪唑化合物，尤其是2-氣-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺及其鹽酸鹽，對第3亞型鈉氫離子交換蛋白（“NHE-3”）具有很強的抑制作用，這使得該化合物對於治療呼吸器官疾病和中柩神經系統疾病等疾病很有用。此外，‘333專利揭示了 2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽的製備，如流程圖1所示。該專利亦揭示以2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽與氫氧化鈉水溶液反應的方式製備游離鹼2-氣-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺。 201113278 流程圖i

但是，‘333專利所揭示的製程不適合於擴大生產規模。尤其疋，流程圖I所示方法中，在冰醋酸存在條件下進行的最終氯化步驟選擇性不足，因此，產生了一定量的副產物2,5-二氣福-(2-苯并咪唑基)冰曱基_3_。塞吩胺鹽酸鹽，4要以管柱層析加以純化。這樣的製程不適合於大規模生產。因此，需要有一種只需較簡單純化步驟的改良方法。【發明内容】本發明之概述本發明係關於一種製備2-氯jN-P-笨并味哇基)_4_甲基3-塞％胺的方法，包括在一種適當溶劑存在下，使3n_(2_ 苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺的酸加成鹽與N_氯琥珀醯亞胺（NCS)反應。 ' 本發明亦關於一種製備2-氯-3N-(2-笨并咪唑基)_4_甲基-3-嗔吩胺的酸加成鹽的方法’包括以下步驟： 4 201113278 (a) 在一種適當溶劑存在下，使3Ν-(2·苯并咪唑基)-4- 曱基-3-噻吩胺的酸加成鹽與Ν-氯琥珀醯亞胺 (NCS)反應，以獲得2-氯-3Ν-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3 -σ塞吩胺，以及 (b) 用一種酸處理2-氯-3Ν-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺。本發明之詳述如上文所用及本發明整篇之說明，除非另有說明，下列術語應被理解為具有以下含義。「酸式加成鹽」包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、曱磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽、胺基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞曱基-雙-β-羥基萘曱酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對曱苯醯基酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽等，尤其是鹽酸鹽。「適當的溶劑」意指Ν-甲基σ比咯烧酮（ΝΜΡ )，或四氫呋喃/Ν-曱基吡咯烷酮（THF/NMP)的混合物，較佳的是 THF/NMP的混合物，更佳的是一種重量比為1 : 3至3 : 1 的THF/NMP混合物，尤佳的是一種重量比為2 : 1的 201113278 THF/ΝΜΡ混合物。本發明的一個具體實施例是一種製備2-氣-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺的方法，其中所述的適當溶劑是四氫0夫喃和N-曱基°比洛烧酮的混合物。本發明的另一個具體實施例是一種製備2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺的製程，其中所述的適當溶劑是四氫吱喃和N-曱基°比洛炫酮的混合物，且四氫°夫喃和N-曱基吡咯烷酮的重量比是2 : 1。本發明的另一個具體實施例是一種製備2-氣-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺的方法，其中所述的3N-(2-苯并咪β坐基）-4-曱基-3-°塞吩胺的酸加成鹽是3N-(2-苯并°米唾基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽。本發明的另一個具體實施例是一種製備2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺的方法，包括在四氫呋喃和N-曱基吡咯烷酮的混合物存在下，使3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽與N-氣琥珀醯亞胺（NCS)反應。本發明的另一個具體實施例是一種製備2-氣-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺的方法，包括在四氫呋喃和N-曱基吡咯烷酮的混合物存在下，使3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽與N-氯琥珀醯亞胺（NCS)反應，且四氫α夫喃和N-曱基°比p各烧顚]的重量比是2 : 1。本發明的另一個具體實施例是一種製備2-氣-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺的方法.，包括以下步驟： 6 201113278 (a) 在磷酸二氫鉀存在下，使2-氣-苯并咪唑與3-胺基 -4-曱基噻吩鹽酸鹽反應，以獲得3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽；以及 (b) 在四氫呋喃和N-曱基吡咯烷酮的混合物存在下，使 3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽與N-氯琥珀醯亞胺（NCS)反應。本發明的另一個具體實施例是一種製備2-氣-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺酸加成鹽的方法，其中所述的適當溶劑是四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮的混合物。本發明的另一個具體實施例是一種製備2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺酸加成鹽的方法，其中所述的適當溶劑是四氫呋喃和N-曱基吡咯烷酮的混合物，且四氫呋口南和N-曱基α比洛烧酮的重量比是2 : 1。本發明的另一個具體實施例是一種製備2-氣-3Ν-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺酸加成鹽的方法，其中所述的 3Ν-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺酸加成鹽是3Ν-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽。本發明的另一個具體實施例是一種製備2-氯-3Ν-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩胺鹽酸鹽的方法。本發明的另一個具體實施例是一種製備2-氯-3Ν-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽的方法，包括以下步驟： (a)在四氫呋喃和Ν-曱基吡咯烷酮的混合物存在下，使 3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩胺鹽酸鹽與N- 201113278 氯琥珀醯亞胺（NCS)反應，以獲得2-氯-3N-(2-苯弁σ米。坐基)_4-曱基-3.·1·11 塞吩胺，以及 (b)使2-氣-3Ν-(2-苯并咪唑基).·4-曱基-3-噻吩胺與鹽酸反應。本發明的另一個具體實施例是一種製備2-氯-3Ν-(2-苯并咪唑基)-4-甲基_3_噻吩胺鹽酸鹽的方法，包括以下步驟： (a) 在填酸二氮卸存在下，使2-氯-苯并味β坐與3-胺基 -4-曱基噻吩鹽酸鹽反應，以獲得3Ν-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽； (b) 在四氫D夫喃和Ν-曱基°比11各淀酮的混合物存在下，使 3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽與N-氣琥珀醯亞胺（NCS)反應，以獲得2-氣-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺；以及 (c) 使2-氣-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3_噻吩胺與鹽酸反應。本發明的製程提供了一種製備2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺的方法，可選擇性地氯化3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩胺，因此，所產生的2,5-二氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺的副產物濃度低於約0.5%。該製程只需要一種較簡單的純化方法，如再結晶。【實施方式】實例透過參考下面本發明的示範性和非限制性的實例，可 201113278 廣泛 =地理解本發明。但其不應被理解為限制本發明的實例鹽酸鹽 2·氣·3Ν·(2·苯并咪唾基曱基j嗟吩胺 Η2Ν CH,

Me02C" 's'

H2N、 CH

HCI S

KH?P〇,

HCI

NCS

\\- NMP/THF

,CH3 HCI

步驟1 : 3-胺基-4-甲基噻吩鹽酸鹽的製備：在第一個反應器中加入以吆…“⑷甲基3_胺連 -4-甲基嗟吩-2-幾酸醋’接著在室溫和氮氣倾下加入3k】水和1.5 kg (12.3 mol) 45% KOH溶液。將此懸浮液在十分鐘時間内溫熱至80〇C，並在8〇〇c保持3〇分鐘。然後將此溶液（下稱溶液A)在1小時内冷卻至2〇〇c。在第二個單獨的反應器中加入3 kg水，接著加入2.8 ^ (28.9 mol)的37% HC1水溶液。將得到的溶液溫熱至 55°C。在此溶液中加入溫度為5〇_6(Γ(：的上述溶液a。得到的水溶液（下稱溶液B)被冷卻至室溫。然後在第三個反應器中加入2.58 kg (3 L)甲苯和3_46 kg (28·1 mol) 45%的KOH水溶液，並冷卻至〇°c。然後， 201113278 在保持溫度低於10°C的同時，加入上述溶液B。在添加結束時，加入4.165 1^(4.841〇的甲苯。保持溫度在〇_1〇。(：，攪拌此混合物15分鐘。分離兩相並將水相除去。將有機相用於成鹽步驟。在第四個反應器中加入2.43 kg ( 3 L)的1-丁醇，接著加入 0.94kg(9.64m〇l)的 37%HC1 水溶液和 5.16kg(6L)

的曱苯。將此溶液冷卻至9。(：，然後在保持溫度低於15〇c 的條件下’加入上述有機相。用1 kg ( 1.16 L )的甲苯潤洗。在3°C溫度下授拌此混合物。滤出固體，用冷卻至〇 _ 1 〇〇c 的0.48 kg (600 mL) 丁醇和2.58 kg (3 L)曱苯溶液洗滌。隨後用冷卻至0- 10。(：的1.29 kg (1.5 L)曱苯洗滌濾餅。在真空烘箱（45°C ’ 12 mbar)中乾燥後，共獲得932 g( 71%) 3-胺基-4-甲基°塞吩鹽酸鹽之固體。^ NMR (d6-DMSO) δ 10.50 (bs，3Η) ’ 7.51 (d，1Η)，7.31 (m，1Η)，2.23 (d，3Η); 13C NMR(d6-DMSO) δ 132.7，129.6，124.0，119.3，13.7 ; 熔點 194-199°C 步驟2: (1H-苯并咪唑-2-基)-(4-曱基噻吩-3-基)_胺鹽酸鹽的製備在一個反應器中加入0.9 kg ( 6.01 mol) 3-胺基-4-曱基噻吩HC1鹽，接著再加入0.882 kg ( 5.78 mol) 2-氣苯并咪唑、0.82 kg (6.03 mol)磷酸二氫鉀，以及 3 kg (3.7 L) 1· 丁醇。將此懸浮液在一小時内溫熱至90 °C，並在90-98°C 之間保持5小時。然後加入3 kg (3.7 L) 1-丁醇。將溫度 201113278 調節至50。〇濾出固體，並用1.5kg(1.86L)溫熱至38°C 的1-丁醇洗務。在一個乾淨的反應器内合并渡液，然後在 100 mbar和68 - 71°C下減壓蒸顧，直至除去4.83 kg ( 5.75 L )顧出液。總共加入6.55 kg ( 7.43 L )乙酸正丁醋。將溫度調節至25°C並保持30分鐘。渡出固體，並用0.62 kg( 0.7 L)乙酸正丁酯和0.19kg (0.23 L) 1-丁醇溶液洗滌。隨後用0.79 kg( 0.9 L )乙酸正丁酯洗滌濾餅。在真空烘箱45〇C， 12 mbar)乾燥過夜後，共獲得1.19 kg (77%) (1H-苯并咪嗤-2-基)-(4-曱基°塞吩-3-基)_胺鹽酸鹽，為固體。1η NMR (d6-DMSO) δ 12.93 (bs ’ 2Η)，11.41 (bs ’ 1Η)，7.72 (d，1Η)， 7.49 (m ’ 2H) ’ 7.38 (m，1H)，7.27 (m，2H)，2.19 (d，3H); 13C NMR (d6-DMSO) δ 149.4，134.0，133.8，130.4，123.9， 123.1，120.3，112.5，14.0 ;溶點 239-245 0C。步驟3:N-(2-氯-4-甲基-3-°塞吩基)-1Η-苯并米π坐基_2_胺的製備於 22 士 3〇C，在一反應器中加入 1〇〇 g( 376 mmol)(lH-苯并°米σ坐-2-基)-(4-曱基嗟吩-3-基)-胺鹽酸鹽，接著加入500 g THF和250 g ΝΜΡ。在1小時内於22 ± 30C加入5等份 N-氣玻 J6 酷亞胺（49.3 g，369 mmol)(每份 9.86 g)。於 1.5 小時後’加入800 g水，接著加入預製的含丨18 g ( u 3 mmol)亞硫酸氫鈉之16.7 g水溶液。加入含35.85 g 50% NaOH水溶液之53.8 g水的預製溶液。濾出固體，並用18〇 g水和17.8 g THF的溶液洗滌。接著用200 g水洗滌濾餅。 201113278 在真空烘箱（50。〇 12英寸Hg柱）中乾燥後，共獲得76.05 g (78%) N-(2-氯-4-曱基-3-噻吩基)-1Η-苯并咪唑基-2-胺之固體。NMR (d6-DMSO) δ 10.76 (bs，1H)，8.99 (bs，1H)， 7.15 (m，3H)，6.91 (m，2H)，2.05 (d，3H) ； 13C NMR (d6-DMSO) δ 153.2，136.1，135.9 M21.5，120.2，118.6， 15.3 ;熔點i7〇_i76°C ; HPLC純度99.2% ;二氯副產物低於約0.2%。步驟4:N-(2-氯-4-曱基-3-噻吩基)-1Η-苯并咪唑基_2-胺鹽酸鹽的製備於22 ± 3 0C，在一反應器中加入N-(2-氣-4-曱基-3-噻吩基)-1Η-苯并咪唑基-2-胺（200 g，0.758 mol)，接著加入 1-丁醇（900 mL)。用 37.6%鹽酸水溶液（81 j g，〇 836 rn〇l) 處理此懸浮液。於24 ± 4°C攪拌此溶液45分鐘，然後於 100 mbar壓力和67°C最高反應溫度蒸餾以除去水。所收集的瘵餾液量為455 mL / 372 g。將此溶液溫熱至75。匸，並在 1 ·5小時内加入4 L BuOAc，同時將反應溫度保持在7〇_8〇〇c 之間。在1小時内將此混合物冷卻至22士 3〇Ce濾出固體，並用400 mL乙酸正丁酯洗滌。在真空烘箱（55。匚， mbar)中乾燥後，獲得186 g (82%) ‘甲基_3•噻吩基）-1Η-苯并咪唑基-2-胺鹽酸鹽之固體。nmr (d6-DMSO) δ 13.21 (bs ’ 2H) ’ 11.8ο (bs，iH)，7.47 (m，1H), 7.37 (s，1H)’7.29 (m’2H)’2.17 (S’3H) ;i3CNMR ⑷_DMs⑺ δ 149.0，135.0，131_2，130.4，125.5，124 2，12〇 4，U2 6， 12 201113278 14_9。步驟5:N-(2-氣·4-甲基-3-嗔吩基HH-苯并咪唾基'2_胺鹽酸鹽的再結晶 & 在一反應态中加入150 g ( 501 mmol) Ν-(2·氯-4-甲基 3塞1%基)-111-本弁味υ坐基-2-胺鹽酸鹽和341 g ( 420 mL ) 1-丁醇。將此混合物加熱至70°c直至獲得一種溶液。過濾此熱溶液，並將濾液加入用24.3 g (30 mL) 1-丁醇潤洗的一個單獨的反應器。在此反應器中加入2·24 kg ( 2 55 L) 乙酸正丁酯’同時將溫度保持在70 - 80〇C之間。將此混合物冷卻至22 ± 3°C，濾出固體，並用乙酸正丁酯（丨32 g / mL)洗滌。在真空烘箱（45°C，200 mbar)中乾燥後，獲得138 g (92%) N-(2-氣-4-曱基-3-噻吩基)-1Η-苯并咪唑基 -2-胺鹽酸鹽之固體。iHNMR(d6-DMSO) δ 13.21 (bs，2H)， 11.86 (bs ’ 1H) ’ 7.49 (m ’ 1Η) ’ 7.38 (s，1H)，7·30 (m，2H)， 2.18 (s ’ 3H) ; 13C NMR (d6..DMSO) δ 148.9，135.0，131.2， 130.4，125.5，124」，120.4，112.6，14.9。【圖式簡單說明】益 η»、【主要元件符號說明】 13

Claims

201113278 七、申請專利範圍： 1. 種裝備2-氣-3N-(2-苯并咪唾基)_4·，甲基-3-嗟吩胺之方法，其包括在一種適當溶劑存在下，使3N_(2_苯并咪唑基)_4_甲基-3-嚷吩胺的酸加成鹽與N-氯琥珀醯亞胺反應。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該適當溶劑是四氫呋喃和N-曱基吡咯烷酮的混合物。 3. 如申请專利範圍第2項之方法，其中該四氫呋喃和N-曱基π比咯烷酮的重量比是1 : 3至3 : 1。 4. 如申请專利範圍第2項之方法，其中該四氫咬喃和甲基吼 17各烧酮的重量比是2 : 1。 5_如申請專利範圍第1項之方法，其中該3N_(2-苯并咪唑基)冬甲基-3-噻吩胺的酸加成鹽是3ν_(2-苯并咪唑基)-4_曱基_3-嗟吩胺鹽酸鹽。 6.如申請專利範圍第1項之方法，其包括在四氫呋喃和N_曱基吡咯烷酮的混合物存在下，使3N-(2-苯并咪唑基)_4_甲基-3-噻吩胺鹽酸鹽與N-氣琥珀醯亞胺（NCS)反應。 7·如申請專利範圍第6項之方法，其中該四氫呋喃和]^曱基吡 σ各烧酮的重量比是2 : 1。 8.如申請專利範圍第1項之方法，其包括以下步驟： (a) 在填酸二氫卸存在下’使2-氣-苯并咪唑與3_胺基曱基噻吩鹽酸鹽反應，以獲得3N-(2-苯并咪唑基)_4_甲基_3_ 噻吩胺鹽酸鹽；以及 (b) 在四氫呋喃.和N-甲基吡咯烷酮的混合物存在下，使 3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基_3 -隹吩胺鹽酸鹽與氣琥珀醯亞 201113278 胺反應 9. 肴鄉笨并•坐基基_3-倾的方法，包括以下步驟： A 當溶劑存在下，使3N-(2_苯并味唾基)_4-曱 :力、酉文加成鹽與N-氯琥龜亞胺反應，以獲得2-亂孤(2-苯并料基)_4_甲基〜塞吩胺；以及吩胺_-種酸處理2_氣_卿-笨持坐基)_4_甲基冬嗟第9項之方法，其中該適當溶劑是四氣咬喃和曱基吡咯烷酮的混合物。 U.=申請專利範圍第10項之方法，其中該四氫咬喃和N_甲基 °比咯烷酮的重量比是2 : 1。 12. 如申請專利範圍第1G項之方法，其中該四氫料和N_甲基 °比咯烷酮的重量比是1 : 3至3 : i。 13. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該.(2-笨并味唾基)_4_ 甲基-3-嗔吩胺的酸加成鹽是3N_(2_苯并味唾基)_心甲基冬嗟吩胺鹽酸鹽。 14. ^申請專職圍第9項之方法，其中該2_^·3Ν_(2•苯并味唾土 Η-甲基-3-嗟吩胺酸加成鹽是2'氯_3Ν_(2_苯并咪峻基)_4_ 甲基-3-噻吩胺鹽酸鹽。 15. 如申請專利翻第Μ項之方法，其包括以下步驟： (a)在四氫呋喃和Ν-甲基吡咯烷酮的混合物存在下，使 3Ν·(2-苯并咪唑基)_4-甲基_3•噻吩胺鹽酸鹽與沁氣琥珀醯亞胺反應，以獲得2-氯·3Ν_(2_苯并味唾基)_4_子基_3· 15 201113278 嘩吩胺；以及 (b)用鹽酸處理2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺。 16.如申請專利範圍第15項之方法，其中在磷酸二氫鉀存在下，使2-氯-苯并咪唑與3-胺基-4-甲基噻吩鹽酸鹽反應而製備 3N-(2-苯并咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺鹽酸鹽。 16 201113278 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無 2