TW201103895A - Chemical compounds - Google Patents

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Alan Martin Birch
Roger John Butlin
Leonie Campbell
Clive Green
Andrew Leach
Michael James Waring
Paul Michael Murray
Per Olof Ryberg
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Astrazeneca Ab
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Description

201103895 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於會抑制乙醯C〇A (乙醯輔酶A):二醯基甘、、由 醢基轉移酶（DGAT1)活性之化合物，其製備方法，含有彼等 作為活性成份之醫藥組合物，治療_gati活性有關聯疾 病狀態之方法，其作為藥劑之用途，及其在藥劑製造上之 用途，以在溫灰動物譬如人類中用於抑制加纽。特定言 之’本發明係關於在溫血動物譬如人類中可用於治療第： 型糖尿病、胰島素抗藥性、減弱之葡萄糖容許度及肥胖之 化合物，更特別是此等化合物於藥劑製造上之用途，以在 溫血動物譬如人類中用於治療第„型糖展病、騰島素抗藥 性、減弱之葡萄糖容許度及肥胖。 【先前技術】 醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT)係在細胞之微粒 體部份中被發現。其係藉由幫助二醯基甘油與㈣酿基 CoA之接合’催化甘油s旨途徑中之最後反應，其係被 認為是細胞中之三酸甘油酯合成之主要途徑，而造成三酸 甘油酯之形成。雖然不清楚DGAT是否為三酸甘油酯合成之 速率限制，但其會催化此途徑中之唯—步驟，其係被交付 產生此類型之分子[Lehner與Kuksis (1996)三醯基甘油之生物 合成· Prog. Lipid Res. 35 : 169-201] » 兩種DGAT基因已被無性繁殖及特徵鑒定（DGAT1與DGat2) 兩種經編碼之蛋白質會催化相同反應，惟其未共有順序 類同性。DGAT1基因係經確認自順序資料庫搜尋，因其與 148777 201103895 醯基CoA :膽固醇醯基轉移酶（ACAT)基因之類似性[Cases等 人（1998)使醯基CoA :二醯基甘油醯基轉移酶編碼之基因之 確認，其係為三醯基甘油合成中之關鍵酵素.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 : 13018-13023]。DGAT1活性已被發現於許多哺乳動 物組織中，包括脂肪細胞。 由於以前缺少分子探測物，故關於DGAT1之調節知道很 少。已知DGAT1會在脂肪細胞分化期間被顯著地向上調節。 於基因剔除老鼠中之研究已顯示DGAT1活性之調制劑在 第II型糖尿病與肥胖之治療上係為有價值的。DGAT1剔除 (Dgaii—/·)老鼠係可存活，且能夠合成三酸甘油酯，如藉由 正常斷食血清三酸甘油酯含量與正常脂肪組織組成所証 實。Z)gaii_/_老鼠比在基線下之野生型老鼠具有較少脂肪組 織，且對飲食引致之肥胖具抵抗性。代謝速率於兩種正規 與高脂肪膳食下，在老鼠中比在野生型老鼠中為較 高~20% [Smith等人（2000)在缺乏DGAT之老鼠中肥胖抵抗性 與三酸甘油醋合成之多重機制· Nature Genetics 25 ·· 87-90]。在 D即老鼠中之增加身體活動係部份負責其增加之能量消 耗。老鼠亦顯示增加之胰島素敏感性及在葡萄糖處 置速率上之20%增加。勒帕茄鹼含量在老鼠中係被 50%降低，與在脂肪質量上之50%降低一致。 當Dgair Λ老鼠與0办/9办老鼠雜交時，此等老鼠係顯示ο办/〇办 表現型[Chen等人（2002)在缺乏醯基CoA :二醯基甘油醯基轉 移酶之老鼠中增加之胰島素與勒帕茄驗敏感性J. Clin. Invest. 109 : 1049-1055]，這表示Z)讲表現型需要完整勒帕茄鹼途 148777 201103895 徑。當ο與老鼠與刺鼠雜交時，在體重上之降低係伴隨 著正常葡萄糖含量與70%降低之胰島素含量而見及，與野 生型 '你歲或必/冰Λ老鼠比較。 付自D和!"·/-老鼠之脂肪組織之移植至野生型老鼠會在 此等老鼠中賦予對飲食引致肥胖之抵抗性與經改良之葡萄 糖新陳代謝作用[chen等人（2003)在以缺乏醯基C0A:二醯基 甘油醯基轉移酶之白色脂肪組織移植之老鼠中之肥胖抵抗 性與增強之葡萄糖新陳代謝作用J Clin Invest 111:1715 1722卜 各種國際申請案係揭示會抑制DGAT-1之化合物，例如w〇 2006/064189係描述某些會抑制DGAT-1之呤二唑化合物。但 疋，仍然需要具有所期望性質之其他DGAT-1抑制劑，例如 藥物動力學/動態及/或物理-化學及/或毒物學作用形態。 【發明内容】 因此’本發明係提供式⑴化合物，或其藥學上可接受之 鹽或前體藥物，
其中各r係獨立為〇或1，且各&係獨立選自線性（13C)烷 基、（2-3C)烯基、（2_3C)炔基、（1·2〇烧氧基、曱氧基甲基、胺 基及氰基； 148777 201103895 各q係獨立為〇或1，且各X2係獨立選自氟基、氣基、溴基、 胺基、氰基、（1-3C)烧基、（2-3C)稀基、（2-3C)快基及（1-2C)烷氧 基； Y1係選自氟基、氣基、溴基、氰基、（1_3C)烷基及（12C)烷氧 '· 基； η為0,1或2，且各Y2係獨立選自氟基、氯基、溴基、氰基、 經基、（1-3C)烷基及（1_2〇烧氧基； P為〇, 1或2，且各丫3係獨立為（1_3C)烷基，或當卩為2時，各 A亦可連結以形成（3_5C)環烷基環； Z為羧基，或基團Q，選自_c〇NHS〇2Me，或下列環之一，
或Z為CONRbRc ’其中Rb與Rc係獨立選自氫κ)烷基及 (1 4C)烷氧基乙基’或Rb與Rc係被連結以形成嗎福啉環或 (4 6C)雜環’且當Z為_c〇NRbRc時’該⑴戚基與可形成之 嗎福啉或(4-6C)雜環狀環可視情況在可採用之碳原子上被 叛基或基團Q取代； 且其中在上文所定義含有線性（Hern基、⑴3C)院基或（1_2C) 烧氧基之基團申之任何碳原子可視情況被至高3個氧基原 148777 201103895 子取代 為二?疑惑’當r/’以下基團 表示基團 當p，0時，以下基團 Λ>^ζ 表示基團。 進一步特徵為任何本文請求 ♦ 貝4八體只施例，其附帶條 件疋，任何本文特殊實例，或任何此等之藥學上可接受鹽， 係個別地棄權。 本發月之it步特徵為式⑴化合物，其包含基團Z之羧 酸擬似物或生物電子等排體。當於本文中使用日夺，對羧酸 擬似物或生物電子等排體之指稱係包括如在醫藥化學實 務，WermuthC.G·編著：大學出版社：NewY〇rk，1996,第2〇3頁中 所定義之基團’其係併於本文供參考。此種基團之特定實 例包括-so3h、-s(o)2nhr13、s(o)2nhc(o)r13、-CH2S(0)2R13、 -C(0)NHS(0)2R13、-C(0)NH0H、-C(0)NHCN、-CH(CF3)OH、 c(cf3)2〇h、-P(0)(0H)2，及下文亞式⑻-(i，）基團 -ζ n"S"n
27
R
、K
(a) ⑹ (d) (b)
O O X X S^NH HN^NH yK八。 (g) (h) 148777 201103895
I
R >-f° R27V\ Q^^N/(CH2)p HN N
其中在亞式（k)中之p為1或2， R27與R28係獨立選自氫、羥 148777 201103895 基、（1-6C)烧氧基、硫醇、（1-6C)烧硫基、-C(0)R29、-S(〇)R30、 -S02R31、-NR32R33、-NHCN、鹵素及三鹵甲基，其中 R29、 R30 及 R31 為-OR34、（1-6C)烷基、-NR32R33 或三鹵甲基，R32 與 R33係獨立選自氫、（1-6C)烷基、-S02R34及-COR35，其中R35 為（1-6C)烷基或三鹵甲基，且R34為氫、（1-6C)烷基或三鹵曱 基，及R13係選自氫、（1-6C)烷基、羥基、鹵基、胺基、氰基、 ((1-3C)烷基）CONH-、羧基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧羰基、 胺曱醯基、N-((1-6C)烷基）胺曱醯基、鹵基（(1-6C)烷基）（譬如 三氟曱基）、（1-6C)烷基磺醯基或（1-6C)烷基亞磺醯基。R27或 R28之特定實例為羥基。 特定羧酸擬似物或生物電子等排體係為亞式⑼四唑基 團與-C(0)NHS(0)2Me。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則"烷基” 一詞包 括直鏈與分枝鏈烷基兩者，且對個別烷基譬如，，丙基”之指 稱係僅專指直鏈變型。類似慣用法係應用於其他總稱術語。 除非另有述及，否則"烷基"一詞係有利地指具有1-10個碳 原子，適當為1-6個碳原子，較佳為丨_4個碳原子之鏈。 在本專利說明書中，”烷氧基"一詞係意謂如前文定義之 烧基’經連結至氧原子。 特疋意義包括關於線性（1-3C)烧基，為:甲基' 乙基及丙基； 關於（1 4C)院基，為，基、乙基、丙基及丁基；關於（2·冗) 稀土為乙稀基，關於（2.3C)快基，為乙块基；關於（1-2C) 元，基為甲氧基與乙氧基；關於（MC)院氧基，為甲氧基、 於土及丙氧基，關於-C〇NRbRc，為-CONH2與-CONHMe。 148777 201103895 特疋意義包括關於在線性（1-3C)烷基、（] _2C)烷氧基、（14C) 烧基或（1-4Q烧氧基中之任何碳原子，其可視情況被至高3 個氟基原子取代，為一種基團，例如三氟甲基、二氟曱美、 二氟曱氧基或三氟曱氧基。 為避免疑惑，應明瞭的是，在本專利說明書中，於基團 係藉由，，前文所定義”或"定義於前文"所限定之情況下該 基團係涵蓋第-次出現且最寬廣之定義，以及關於該基團 之每一種及所有特定定義。 若未於別處敘述，則關於特定基團之適當選用取代基係 為如關於本文中之類似基團所述者。 式（I)化合物可形成安定酸或鹼性鹽，而在此種情況中， 化合物以鹽投藥可為適當的’且藥學上可接受之鹽可藉習 用方法製成，譬如下文所述者。 Ιΐ某學上可接受之鹽包括酸加成鹽，譬如甲院石黃酸鹽、 曱苯s 1、α_甘油基填酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、 檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及(非較佳)氫溴酸鹽。 亦合適者為以錢與硫酸所形成之鹽。於另-方面，適當 鹽為鹼鹽’譬如第⑴族(鹼金屬)鹽，第(II)族(鹼土金屬)鹽， 有機胺鹽’例如三乙胺、嗎福啉、Ν-甲基六氫吡啶、Ν_乙 基六氫ρ比口定、並备上m 9魯卡因 '二+胺、N，N-二芊基乙胺、參_(2_ ，乙基、N_甲基d葡萄糖胺，及胺基酸，譬如離胺酸。 〇有個以上之陽離子或陰離子，依帶電荷官能基之數 目，及忒陽離子或陰離子之價鍵而定。 其他適當/ '、予上可接受之鹽係在例如Berge等人（j. Pharm. 148777 201103895
Sci.’ 1977’66, i-19)，及/或醫藥鹽手冊··性質
Stahl 與 Wermuih 著⑽ey_VCH 途’由 文供參考。 出、母-件均併於本 本發明之-項特徵係關於本發明之化合物， 實例’呈自由態酸或自由態驗形式，或作成其；學1;: 受之鹽。此種形式可藉標準技術製成。 ' 可接 但是，為幫助此鹽於製備期間之單離，故較不可 選擇溶劑中之鹽可為較佳，無論是否為藥學上可接受； 變及在的是’式σ)化合物或其鹽可顯示互 :瞻太):僅代表其申-種可能之互變異構形式。應:： 的疋，本發明係涵蓋會抑制咖活性之任 ： 式^非僅受限於化學式附圖内所使用之任一種互變= 形式。 , 式（1)化合物之前體藥物及其鹽亦在本發明之範圍内。 /種前體藥物形式係為此項技藝中已知。關於此種前體 藥物衍生物之實例，可參閱： )月J體藥物之3又s十，由H. Bundgaard編著㈤奶以 酶學方法，第42卷，第游396頁，由κ·γ等人編: 出版社，1985); 千 5)藥物設計與發展之教科書，由
Bundgaard 編著，第 5 童益 &
乐早别體樂物之設計與應用，，，由H
Bundgaard 著，第 113-191 頁（1991); Ο H· Bundgaard，已發展之藥物傳輸回顧，& 138 (歷）； 148777 -12- 201103895 d) H. Bundgaard 等人，醫藥科學期刊，77, 285 (1988);及 e) Ν· Kakeya 等人，Chem Pharm Bull，32, 692 (1984)， 其每一件均併於本文供參考。 此種前體藥物之實例為本發明化合物之活體内可分裂酯 類。含有羧基之本發明化合物之活體内可分裂酯，係為例 如藥學上可接受之酯’其會在人類或動物身體中被分裂， 以產生母體酸。關於羧基之適當藥學上可接受酯類，係包 括（1-6C)烷基酯類，例如曱基或乙基；（16C)烧氧基甲基酯類， 例如曱氧基曱& ; (Κ)烷醯氧基曱基酯類，例如三甲基乙 醯基氧基甲基；酞基酯類；（3-8C)環烷氧基羰基氧基（1_6C) 炫基醋類，例如μ環己絲氧基乙基；1，3_二氧伍圜-2-基曱 基酯類，例如5_甲基-1，3-二氧伍圜-2-基曱基；（1-6C)烷氧羰基 氧基乙基酯類，例如i•甲氧羰基氧基乙基；胺基羰基甲基 西曰類及其單-或--N-((1-6C)烧基）變型，例如N，N-二甲胺基羰 基甲基酯類與N-乙胺基羰基甲基酯類；且可在本發明化合 物中之任何緩基上形成。含有經基之本發明化合物之活體 内可分裂酯，係為例如藥學上可接受之酯，其會在人類或 動物身體中分裂，以產生母體羥基。關於羥基之適當藥學 上可接受酿類’係包括（1_6C)烷醯基酯類，例如乙醯基酯類； 與苯甲醯基酯類，其中苯基可被胺基甲基或N-取代之單-或 二-(1-6C)烷胺基甲基取代，例如冬胺基甲基苯甲醯基酯類與 4-N’N-二甲胺基甲基苯甲醯基酯類。 特定前體藥物為羧基之酯，選自（1_6C)烷基酯、（1_6Q烷氧 基曱S旨、（1-6C)烷醯氧基甲酯、酞基酯、（3_8C)環烷氧基羰基 148777 •13· 201103895 * 氧基（1-6C)烧基酯、l，3-二氧伍園_2-基曱酯、（1-6C)烷氧羰基氧 基乙酯、胺基羰基甲酯及胺基羰基甲酯之單-或二_N_((1_6C) 烷基）變型。 特疋前體藥物為式⑴化合物中之叛酸之（1_4〇烧基g旨類。 熟此藝者應明瞭的是，某些式（I)化合物含有經不對稱 取代之碳及/或硫原子，且因此可以光學活性與外消旋形式 存在，且以其單離。一些式①化合物可顯示多晶型現象。 應明瞭的是，本發明係涵蓋任何外消旋、光學活性、多晶 型或立體異構形式，或其混合物，該形式係具有可用於抑 制DGAT1活性之性質，此項技藝中習知如何製備光學活性 形式（例如經由外消旋形式藉再結晶技術之解析、經由從光 學活性起始物質合成、藉由對掌性合成、藉酵素解析、藉 生物轉化，或使用對掌固定相藉層析分離），及如何藉由後 文所述之標準試驗測定關於抑制DGAT1活性之功效。 亦應明瞭的是，某些式⑴化合物及其鹽可以已溶劑化合 以及未溶劑化合形式例如水合形式存在。應明瞭的是，本 發明係涵蓋所有會抑制DGAT1活性之此種溶劑化合形式。 如前文所述，係提供一範圍之具有良好DGati抑制活性 之化合物。一般而言，其具有良好物理及/或藥物動力學性 質。該化合物係具有特定想要之醫藥及/或物理及/或藥物 動力學/動態及/或毒物學性質及/或關mDGATi之選擇活性。 於一項具體實施例中，係提供如請求項中任一項之化合 物，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中吡啡係在可 採用碳原子上被-或兩個線性（1_3Q院基取代基取代，取代 148777 201103895 基特別是甲基，且特別是二甲基。 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) ⑻ (9) (10) :概合物中之取代基之特定意義如下(此種意義可 情況下與前文或後文所定義之任何其他意義、定義、 =項或具體實施例-起使用），例如，熟練人員係明瞭的 士下文特定意義⑵與⑶可被併入任何本文請求項或 八…施例中，以界定一個範圍，其中吡畊為二甲基-吡畊… X】為線性（1-3C)烷基； &為甲基或乙基，特別是曱基； 各Xl為曱基 r為1 ; r為2 r為2 ’且各X〗為線性（1_3C)烷基； r為2，且各乂丨為甲基； q為0或1 ; 一個q為0，而一個q為1 ; X2為漠基、氟基或氣基； (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) \為氟基或氣基； \為氟*基； Υι為氟基、氯基、甲基或三氟曱基 Yj為氟基或氯基；
Yi為氯基； η為0或1 ; η為0 ; Υ2為氟基、氣基或（1-3C)烷基； 148777 •15· 201103895 (19) Y2為氟基、氣基或甲基； (20) ρ 為 0 或 1 ; (21) ρ 為 2 ; (22) Υ3為氟基、氣基、（1-3C)烷基或環丙基或環丁基環 (由兩個Υ3基團所形成）； (23) Υ3為（1-3C)烷基或環丙基或環丁基環（由兩個Υ3基 團所形成）； (24) ρ為2，且Υ3係形成（3-5C)環烷基環； (25) Ζ為羧基或-CONRbRc或 (26) Z 為羧基或-CONRbRc ; (27) Z 為-CONRbRc ; (28) Z為羧基； (29) Rb為視情況被羧基取代之（1-4C)烷基； (30) Rc為氫或（1-4C)烷基； (31) Rc為氫或曱基，例如氫； (32) 於X2、Y2或Yi中，在含有線性（1-3C)烷基、（1-3C)烷 基或（1-2C)烷氧基之基團中之任何碳原子可視情況被至 命3個氣基原子取代； (33) Z為-CONRbRc，且Rb與Rc係被連結以形成嗎福啦環 或（4-6C)雜環，譬如一氮四圜環； (34) Z為-CONRbRc，且Rb與Rc係被連結以形成嗎福ρ林環 或（4-6C)雜環，譬如六氫ρ比。定環； 148777 -16- 201103895 (35) Z為-CONRbRc與（1-4C)烷基，且可藉由Rb與Rc形成 之嗎福啉或（4-6C)雜環狀環係在可採用之碳原子上被羧 基Q取代。 (36) z為-CONRbRc與（1-4C)烷基，且可藉由Rb與Rc形成 之馬福》林或（4-6C)雜環狀環係在可採用之碳原子上被羧 基或基團Q取代。 因此，於另一項具體實施例中係為式①化合物，或其藥 子上可接丈之鹽或前體藥物，其中各『為1，且各&為曱基； 各q係獨立為〇或1，且各&係獨立選自氟基與氣基；Y】係 選自氟基、氯基及（1-3C)烷基； η為0或1，且各Y2係獨立選自氟基、氣基及（13C)烷基； P為〇’ 1或2，且丫3係獨立為（1_3C)烷基，或當卩為2時，各γ3 亦可連結以形成（3-5C)環烷基環； Ζ為綾基，或基團q’選自_c〇NHS〇2Me，或下列環之一，
或Z為-CONRbRc，其中处與Rc係獨立選自氫、（1-4C)烧基及 (1-4C)烧氧基乙基’或Rb與Rc係被連結以形成嗎福啉環或 (4-6C)雜環，且當z為_c〇NRbRc時，該（14C)烷基與可形成之 148777 -17- 201103895 嗎福啦或(4.6Q雜環狀環可視情況在可採用之碳原子上被 缓基或基團Q取代； 且其中在上文所定義含有線性（H)院基、（l_3Cm基或（1-2C) 烷乳基之基團中之任何碳原子可視情況被至高3個氟基原 子取代。 於另一項具體實施例中係為式(I)化合物，或其藥學上可 接受之鹽或前體藥物，其中 各Γ為1，且各Χι為（1-3C)烷基，例如甲基； 各q係獨立為(U或2，且各&係獨立選自氟基與氣基； γι係選自氟基、氣基及(UQ烷基，視情況被至高三個氟原 子取代； η為0或1，且各Υ2係獨立選自氟基氣基及（n)烷基； Ρ為0, 1或2，且A係獨立為（1_3C)烷基，或當卩為2時，各\ 亦可連結以形成（3-5C)環烷基環； Z為緩基’或基團Q，選自下列環之一，
例如Z為羧基或以下基團 148777 -18* 201103895 Η
或Ζ為-CONRbRc，其中Rb與此係獨立選自氮與（14c)烷基， 或Rb與Rc係被連結以形成（4_6C)雜環，例如六氫吡啶， i當Z為_CONRbRC時’該（1_4〇院基與可形成之(4 6c)雜環可 視情況在可採用之碳原子上被羧基取代。 於另-項具體實施例中，係提供如任何本文具體實施例 中所定義之式（I)化合物’其中關於z作為叛基之前體藥物 係為（1-6C)烷基酯。 進一步特徵為本文中定義之任何範圍，其附帶條件是， 特殊實例’譬如實例i、2、3、4等，係個別地棄權。 本發明之其他特定化合物係為各實例，其每一項係提供 ^發明之進—步獨立方面。於進—步方面，本發明亦包括 實例之任何特定化合物或其藥學上可接受之鹽(例如鈉、 鎂、第三-丁基銨、參（經曱基）甲基銨、三乙醇銨、二乙醇 敍、乙醇録、甲基乙醇銨、二乙基敍或於鹼醯胺鹽）。 於進#方面，本發明亦包括實例之化合物之任何特定 異構物，或任何此等之藥學上可接受鹽。 式ω化合物及其鹽類可藉已知可應用於製備化學上相關 化口物：任何方法製備。此種方法，冑用以製備式(I)化合 物或其藥學上可接受之料，係被提供作為本發明之進一 步特徵。 於進一步方面’本發明亦提供式(I)化合物及其鹽，可藉 下述方法、實例之方法及類似方法（其中所有變數均如前^ 148777 19 201103895 關於式（i)化合物之定義，除非另有述及）製成及接著若 必要，則任何保護基可被移除，及/或形成適當鹽。任何= 定義之羧酸基可按適當方式被其擬似物或生物電子等排 體’特別是於本文中被定義為Q之基團置換。 於圖式中所示之變數係經定義，或可在本文中關於本發 明化合物所述變型之内文中解釋。類似圖式與實例中所示 之化學可用以製備本發明範圍内之其他環變型及連結基團 選項。 亦被包含料本發明之-方面者為可藉&中所述之任 何方法或實例獲得之化合物。
方法A ㈣將另-種式（I)化合物中之取代基改f ’或將取代基 引進該化合物中。關於使取代基轉化成其他取代基之適當 方法係為此項技藝中已知；例如，酸基可被轉化成醯胺基。 式（I)化合物，其中例如z為醯基磺醯胺基團或z為四唑 或α°坐酮可製自其相應之緩酸。四°坐可經由醯胺（對於 一、及醯胺類，其可藉由標準方法被轉化成腈）被引進於早期 ο成途乙中，然後其係依次經由與疊氮化物反應而被轉化 成四坐。四唑可以經保護之形式進行經過合成之其餘部份， 2如經Ν-卞基化或Ν_(2_氰基乙基）化。同樣地，上述腈類可 ^ 準方法’於早期合成順序中被轉化成号二嗤酮。 方法Β 士下述方法中所述（其中變數係適當地如任何本文請求 項八體實細•例或實例中所定義），適當三氟甲烷磺酸鹽、 148777 •20· 201103895 埃 溴_或氯·取代之芳族化合物之Suzuki偶合可與經適當 取代之中間含硼化合物，使用標準方法，以適當鈀觸媒譬 如1，1 -雙（一苯基膦基）_二環戊二烯鐵二氣·把（H)進行。 方法B1 適S —鼠甲烧％ I鹽、峨演-或氣-取代之p比唯衍生物 (IV)與經適當取代之式⑼中間含硼化合物之Suzuki偶合。
在式（IV)中之X表示脫離基，譬如三氟甲烷磺酸鹽、碘-、 漠-或氣基’且在式（II)中之E表示二羥基硼烷(-B(〇H)2)或其 衍生物’譬如二羥基硼烷酯（-B(OR)2，其中R於此處為（1-4C) 烧基）或環狀二羥基硼烷酯，譬如品吶可基硼烷（4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼伍圜）。 或者’可使用適當三氟甲烷磺酸鹽、碘-、溴-或氯-吡畊 西旨（ΠΙ) ’特別是漠-或氯-P比ρ井乙醋（ΠΙ)之Suzuki偶合，接著為 藉由（例如曱基或乙酯）之鹼水解移除保護基。然後，毗畊 酸係經由與氨，於偶合劑例如PyBOP存在下反應，而被轉化 成其相應之一級羧醯胺。 148777 -21 -
X X201103895
(ΙΠ) 在式（in)中之X表示脫離基，譬如三氟曱烷磺酸鹽、碘-、 漠·-或氣基。 方法B1之說明係提供於下文圖式中（關於二曱基吡(J井變 型）’其中可使用（Tf)2 Ο或PhNTf2。
圖式B1 :說明性反應圖式 上在圖式B1中’可變取代基係為可與反應條件相容者。保 蒦基右破使用，則可例如藉由第三丁醋之酸催化水解 用移除’而得式①化合物，其中z = c〇2H。 式（III)化合物之製備 卜文圖式係說明可如何製備某些㈣環變型。於 所示之變數係經定義， ^ 述變型之内…請 文中關於本發明化合物所 。類似圖式與實例中所示之化學可用 148777 -22· 201103895 以製備本發明範圍内之其他化合物。 〇
p〇CI3 〇
圖式B1-A:關於二烷基吡畊與衍生物之反應圖式 在圖式B1-A中之R表示（1_4〇烷基，例如曱基或乙基 Ο Cbz λ —
ΝΗ NEt3，Tsa,DMSO
(X>
NHL
0、 O
Q 产 /NH NH
,MeOH
(X,)r^T〇s o 1) HCOONH/EtOH 2) Ps-P/S03
圖式Β1·Β:關於單.炫基㈣與衍生物之反應圖式 式（III)與(IV)化合物之製備 148777 •23. 201103895
NaN〇a
0JUL
EtO ε·ΛΛ ho’n h2
HCI
圖式B1_C :關於二甲基吡畊與衍生物之反應圖式 p比 11井之類似物可使用由 C. Christensen, C.W. Tomoe 及]VI. Meldal, GSA/? ά Com加·ηαίοη·α/ Sc/ewce，2004, 23,（2-3)，109-116 所述之程序製 成，例如3-曱基p比11 井…
圖式m.D:關於3單.甲基則與衍生物之反應圖式 式（Π)化合物之製備 Γ入固式你說 ▲ Λ π π木公赏型。於圖式中所示戈 變數係經定義，哎可力士 + 飞了在本文中關於本發明化合物所述變菩 之内文中解釋。類似圖式斑眚 _式興貫例中所示之化學可用以製相 本發明範圍内之其他化合物。 關於式（II)化合物，許吝商杏 ,,^ 4 虽中間物係於文獻中’或可注 此類推製成，.且各種取.刑4 飞J注 i式之引進可經過聯笨基Suzuk 148777 •24- 201103895 偶合而達成（參閱圖式Bl-E) · Br
圖式Bl-E :關於聯苯之反應圖式 在圖式B1-E中’X表示三氟曱烷磺酸鹽、碘-、溴-或氣 基，且E表示二羥基硼烷（_b(OH)2 )、二羥基硼烷酯（-B(〇r)2， 其中R於此處為（1-4C)烷基）或環狀二羥基硼烷酯，譬如品0内 可基蝴烧。 然後’溴基聯苯基係藉由標準方法被轉化成其相應之含 $朋衍生物。 關於在MY3取代位置•，上引進烷基、二烷基及環烷基， 標準烧基化作用操作法可被使用於任何適當二羥基硼烷酯 化合物上’例如藉由α_之去質子化成酯基，使用鋰鹼，譬 如LDA ’接著以適當烷基齒化物或烷基二鹵化物使反應淬 滅。此種化學可應用於方法B1以及方法Β3中（參閱後文）。 方法B2 在Suzuki偶合之一種替代順序中，係產生式（v)二羥基硼 烧醋’作為中間物（其中E表示二羥基硼烷(·Β(ΟΗ)2)、二羥 基棚烧醋（-B(OR)2，其中尺於此處為（14C)烷基）或環狀二羥基 148777 .25· 201103895 硼烷酯，譬如品吶可基硼烷），如藉由下文圖式所示（關於 二甲基说畊變型）。然後，此中間物係被使用於進一步Suzuki 偶合中，以產生式⑴聯苯基化合物。 式（V)化合物類型（環a與環B)之製備
Fti(dppf)a2品呐可基-二硼烷
(V-B) 圖式Β2·Α :關於聯苯基變型之反應圖式 在圖式Β2-Α中，適當芳族取代基係為可與反應條件相容 者。盼係被轉化成其相應之三氟甲烷磺酸鹽，使用phN(Tf)2 與適當鹼，譬如碳酸鉀。苯基三氟甲烷磺酸鹽係被轉化成 其相應之一羥基硼烧酯，接著為在標準方法下，與適當|巴 觸媒譬如Μ -雙（二苯基膦基）-二環戊二烯鐵二氣把（π)之後 148777 26· 201103895 續Suzuki反應。或者’二羥基硼烷酯可被轉化成其相應之二 羥基硼烷。
式（V-B)化合物可藉由標準化學製自其相應之酚化合物， 或在使用BBi*3之脫甲基化作用之後’製自其相應之甲氧基 化合物。 方法Β3 在Suzuki偶合之一種替代順序中，係產生式（VI)含硼化合 物（其中Ε表示二羥基硼烷（_β(〇Η)2)、二羥基硼烷酯（_b(OR)2， 其中R於此處為（1-4C)炫》基）或環狀二經基棚院g旨，譬如品咕 可基硼烷），作為中間物，且與圖式B2-A中之式（V-A)三氟甲 烷磺酸鹽反應，以產生式（I)聯苯基化合物。
(VI)
148777 -27- 201103895 對掌性化合物（例如在”Y3，，位置處）可按下述製備 ⑴藉由自化合物之最後混合物之層析分離（例如，參 閱實例）；適當hplc對掌固定相包括Chiralpak 〇j與犯 管柱； ^ ⑻ 藉由所指示之甲基化作用，利用對掌性輔助劑，經 由 J.S Yadav 等人 Tet. Lett. 2007, 48, 2841-2843 所述及下文 圖式中所示之方法，接著為輔助劑之Suzuki偶合與 水解分裂，而得有關聯實例化合物之單一對掌異構 物；
(iii)藉由α-亞甲基酸之最後對掌性還原作用，藉催化性 氫化，例如，由 R Noyori 等人 J. 〇rg. Chem.，1987, 52, 3174-3176所述及在下文圖式中所示：
此種亞甲基酸類可經由其相應之α未經取代之酯類， 與甲路或相當物’在標準條件下之反應，接著為酯之鹼水 解而製成。 148777 28- 201103895 若不能市購取得’則供此等程序用之必須起始物質，譬 如上述，可藉由一些程序製成，其係選自標準有機化學技 術，類似合成已知而於結構上類似化合物之技術，描述或 說明於上文所予參考資料中之技術，或類似上述程=或實 例中所述程序之技術。讀者可進一步參考高等有機化學，第 5 版，由 Jerry March 與 Michael Smith 著，由 J〇hn Wiley & Sons 於 2〇〇1 年出版’關於反應條件與試劑之一般指引。 應明瞭的是’對式（I)化合物之一些中間物亦為新賴，且 此等係被提供作為本發明之個別獨立方面。特定言之，某 些式（IV)化合物可構成本發明之進一步獨立方面。再者，式 ⑴化合物之酯衍生物係構成本發明之另一方面。 亦應明瞭的是，在-些本文中所提及之反應中，可能必 須/想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中保護係為必 須或想要之情況，係為熟諸此藝者所已知，其係為此種保 護之適當方法。習用保護基可根據標準實務使用（關於說 明，可參閱T.W.Greene，有機合成之保護基，J〇hnWiley&s〇ns， 1991)。 U基可藉&任何合宜方法移除，如文獻巾所描述或熟 練化學師已知適合移除討論中之保護基者，此種方法係經 選擇以致⑥夠達成保護基之移除，具有分子中別處基團 之最低干擾。 因此’右反應物包括例如以下基團，譬如胺基、羧基或 羥基則-般可能期望在本文所提及之一些反應中保護該 基團。 148777 -29- 201103895 關於羥基之適當保護基之實例係為例如醯基，例如烧酿 基，譬如乙醯基，芳醯基，例如苯曱醯基，矽烷基，嬖如 —甲基石夕烧基，或方基曱基，例如爷基。關於上文保護基 之去除保護條件，將必須隨著保護基之選擇而改變。因此， 例如醯基，譬如烷醯基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬如 鹼金屬氫氧化物，例如氳氧化鋰或鈉，藉由水解作用而移 除。或者，矽烷基’譬如三曱基矽烷基或SEM，可例如藉 由氟化物或藉由含水酸移除；或芳基甲基，譬如芊基，可 例如於觸媒譬如鈀/碳存在下，藉由氫化作用移除。 關於胺基之適當保護基係為例如醯基，例如烷醯基，譬 如乙醯基’烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三 丁氧幾基，芳基甲氧幾基，例如亨氧幾基，或芳醯基，例 如苯曱醯基。關於上文保護基之去除保護條 護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如賴基5= 羰基或芳醯基’可例如以適當鹼，譬如鹼金屬氫氧化物， 例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用移除。或者，醯基，譬 如第三-丁氧羰基’可例如經由以適當酸譬如鹽酸、硫酸或
適當保護基係為例如酯化基團，例如甲基或 乙基，其可例如以鹼，譬如氫氧化鈉， η匕暴團，例如甲基或 ’藉由水解作用移除， 148777 -30- 201103895 Y歹丨J ~j(u 一 "T"1 技 一-土 ’其可例如以酸例如有機酸譬如三氟醋酸 處理而被移除’或例如苄基’其可例如於觸媒譬如鈀/碳 上’藉由氩化作用移除。 樹脂亦可作為保護基使用。 习保《ϊ基可在合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝上 之s用技術移除’或其可在稍後反應步驟或處理期間 被移除。 熟練有機化學師將能夠利用與修改上述參考資料内所包 s與淪及之資訊，及其中伴隨之實例，以及本文之實例， 以獲得必須之起始物質與產物。 任何保護基之移除與藥學上可接受鹽之形成係在一般有 機=學師使用標準技術之技藝内。再者，關於此等步驟之 細節已被提供於前文。 當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由進行 步一’使用光學活性起始物質(例如藉由適當反應 Hit發而形成），或使用標準程序，藉由化合物 成時)二夕M旋形式之解析’或藉非對映異構物(當被製 =之層析分離而獲得。酵素技術亦可用於製備光學 化合物及/或中間物β Γ 當需要本發明化合物之純區域異構物時，並可 二吏二::序之一’使用純區域異構物作為起始物質， 析而=準程序，藉由區域異構物或尹間物之混合物之解 根據本發明之進-步方面，係提供-種醫藥組合物，其 J48777 201103895 包含如前文定義之式①化合物 隨著藥學上可接受之賦形劑或載劑。接又之鹽’伴 本發明之組合物可呈適合口服使用“列如作成 劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、可^粉 末或顆粒、糖漿或蝴、局部使_如作成乳膏、刀軟月膏、 :疑=二或油性溶液或懸浮液)、藉吸入投藥(例如作成 末或液體氣溶膠)、藉吹入投藥(例如作成細分粉末) 或非經腸投藥(例如作成無菌水性或油性溶液供靜脈内、皮 下肌内或肌内服藥，或作成检劑供直腸服藥）形式。 本發明之組合物可藉由習用程序，使用此項技藝中所習 知之習用醫藥賦形劑獲得。因此，欲供口服使用之組合物 可含有例如一或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。 供片劑配方用之適當藥學上可接受之賦形劑，包括例如 惰性稀釋劑，譬如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，粒化 與崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉； 潤滑劑’譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對· 經基笨曱酸乙酯或丙酯；及抗氧化劑，譬如抗壞血酸。片 劑配方可未經塗覆或經塗覆，以改變其崩解作用，及活性 成份在胃腸道中之隨後吸收，或改良其安定性及/或外觀， 在任一情況中’係使用此項技藝中所習知之習用塗覆劑與 程序。 供口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成 份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 土，或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水或油譬如花 148777 •32· 201103895 生油、液態石蠟或撖欖油混合。 含水懸浮液通常含有呈微細粉末形式之活性成份，伴隨 著一或多種懸浮劑，譬如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、西黃 蓍樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑，譬如卵磷脂，或氧化 烯與脂肪酸類之縮合產物（例如聚氧化乙烯硬脂酸酯），或 環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨 躐醇，或環氧乙烧與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份能類 之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙 烧，長鏈脂_之縮合產物，例如十七氧化乙烯綠壤醇， 或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合 產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙烷與衍 生自脂肪酸類與己糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例如 聚乙烯單油酸花楸聚糖酯。此含水懸浮液亦可含有一或多 種防腐劑（譬如對-經基苯曱酸乙醋或丙酷、抗氧化劑（譬如 抗壞血酸）、著色劑、墙味劑及/或增甜劑（譬如薦糖、糖精 或天冬醯苯丙胺酸甲酯）。 ” 、.么由從洛性风忉惣净在植物油（譬如花4 油、'撖欖油、芝麻油或椰子油）或在礦油（譬如液態石纖 中進行調配。油性懸浮液亦可含有増稠劑，譬如蜂纖、^ 石蟻或㈣醇。可添加增甜劑，譬如上文所陳述者，與失 味劑’以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗 化劑譬如抗壞血酸保存著。 適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與專 148777 •33- 201103895 二” 3有活性成份’伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑及 3夕種防腐劑° ^ #分散或潤濕劑及懸浮劑之實例為 ;上文提及者。其他賦形劑，譬如增甜端味及著色劑， 亦可存在。 ’ 本發明之醫藥組合物亦可呈油在水t型乳化液之c 油相可為植物油，譬如橄欖油或花生_，或礦油，例1液 態石躐，或任何此等之混合物。適當乳化劑可為例如天: ^成，膠質，譬如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠，天然生成之磷 月曰’譬如大丑、㈣脂、衍生自脂肪酸類與己糖醇野類之 W部份酷類(例如單油酸花楸聚糖醋)及該部份酿類斑 環氧乙烧之縮合產物，譬如聚氧化乙料油酸花楸聚糖酿、。 乳化液亦可含有增甜 '矯味及防腐劑。 花楸 、防 糖漿與酏劑可以增甜劑調配，譬如甘油、丙二醇、 醇、天冬醯苯丙胺酸甲醋或蔗糖’且亦可含有和潤劑 腐劑、矯味及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式， 其可根據已知程序，使用一或多種已於上文提及之適當分 散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無Z; 注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或 溶劑中，例如在1,3-丁二醇中之溶液。 供吸入投藥用之組合物可呈習用加壓氣溶膠形式，經安 排以分配活性成份，作成含有細分固體或液滴之氣溶膠。 可使用習用氣溶膠推進劑’譬如揮發性氟化烴類或煙類， 且氣溶膠裝置可合宜地經安排，以分配經計量之活性成份 148777 -34· 201103895 量。 關於配方之進一步資訊，讀者可參閱综合醫藥化學第5 卷第25.2章（Corwin Hansch;編委會主席），Pergam〇n出版社199〇。 與一或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份量， 將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如，欲 供口服投予人類之配方，通常將含有例如〇5毫克至2克活 性劑，與適當且合宜量之賦形劑摻配，該賦形劑可從全部 組合物重量之約5改變至約劑量單位形式通常含有約 1毫克至約500毫克活性成份。關於投藥途徑與劑量服用法 之進一步資訊，讀者可參閱综合醫藥化學第5卷第25·3章 (Corwin Hansch，編委會主席），pergam〇n 出版社 199〇。 根據本發明之進一步方面，係提供如前文定義之式①化 口物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，供使用於藉由療 法以治療人類或動物身體之方法中。 吾人已發現本發明之化合物會抑制DGAT1活性，且因此 對其血糖降低作用感興趣。 本發明之進-步特徵為式①化合物或其藥學上可接受之 鹽或前體藥物，作為藥劑使用。 刖體樂物可合宜地 用於）產生DGAT1活 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥 在溫血動物譬如人類中用於（作為藥劑用於
^刖體藥物係特別地 用於）治療糖尿病及 148777 •35- 201103895 因此，根據本發明之進―步方面，係提供式（ι)化合物或 ::樂學上可接受之鹽或前體藥物於藥劑製造上之用途，該 樂劑係在溫血動物譬如人類中用於產dgati活性之抑制。 因此，根據本發明之進一步方面，係提供式⑴化合物或 ::樂學上可接受之鹽或前體藥物於藥劑製造上之用途，該 樂劑係在溫血動物譬如人類中用於治療糖尿病及/或肥胖。 根據本發明之進一步方面’係提供_種醫藥組合物，其 包含如前文定義之式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽或前 體樂物’伴隨著藥學上可接受之賦形劑或載劑，其係在溫 血動物譬如人類巾詩產生DG AT1活性之抑制。 根據本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其 —引文疋義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或前 體樂物’伴隨著藥學上可接受之賦形劑或載劑，其係在溫 血動物譬如人類中用於治療糖尿病及/或肥胖。 康本％月之進一步特徵，係提供一種在需要治療之溫 >動物譬如人類中產生DGAT1活性抑制之方法，其包括對 /動物扠予有效量之如前文定義之式①化合物或其藥學上 可接受之鹽或前體藥物。 根據本發明之進—步特徵，係提供—種在需要治療之溫 ，動物s如人類中治療糖尿病及/或肥胖之方法，其包括對 /動物杈予有效量之如前文定義之式①化合物或其藥學上 可接受之鹽或前體藥物。 述/α療或預防治療特定疾病狀態所需要之劑量大 】係必須依待治療之宿主、投藥途徑及被治療疾病之嚴 148777 -36· 201103895 重性而改變。較佳係採用01_50毫克/公斤範圍内之曰服劑 量。於另一項具體實施例中，曰服劑量係在〇 〇15〇毫克/公 斤之範圍内，特別是001_10毫克/公斤，〇〇M毫克/公斤， 或0.01-0.1毫克/公斤。但是，曰服劑量將必須依待治療之宿 主、特定投藥途徑及被治療疾病之嚴重性而改變。因此， 最適宜劑量可由正在治療任何特定病患之#業醫師決定。 如上述，對於本發明中所定義之化合物抑制DGAT1活性 之能力係令人感興趣。因此，本發明之化合物可用於預防、 延遲或治療一範圍之疾病狀態，包括糖尿病，更特別是第2 型糖尿病（T2DM)與源自於其之併發症（例如視網膜病、神經 病及腎病）’減弱之葡萄糖容許度（IGT)、減弱斷食葡萄糖之 症狀、代謝酸中毒、酮症、代謝異常徵候簇、關節炎、骨 質疏鬆症、肥胖與肥胖相關病症（其包括末梢血管疾病（包 括間歇性跛行）、心臟衰弱與某些心臟肌病、心肌絕血、腦 部絕血與再灌注 '高脂血症、動脈粥瘤硬化、不孕症及多 囊印巢徵候蔟）；本發明化合物亦可用於肌肉虛弱，皮膚疾 病s 士痤瘡各種免疫調制疾病（譬如牛皮癖）、HIV感染、 炎性腸徵候簇及炎性腊、庄、戌，Μ 人性腸疾病譬如克隆氏病與潰瘍性結腸 特定言之，本發明化合物係有利於預防、延遲或治療糖 尿病及/或肥胖及/或肥胖相關病症。於-方面，本發明化 合物係用於預防、延遲或治療糖尿病。於另一方面，本發 明化合物係用於預防、延遲或治療肥胖。於進一步方面， 本啦月化。物係用於預防、延遲或治療肥胖相關病症。 148777 •37· 201103895 本文中所述之DGAT1活性抑制可以單獨療法應用，或併 用一或多種供被治療適應徵用之其他物質及/或治療藥品。 同治療可藉由同時、相繼或個別投予個別治療成份 同時治療可以單-片劑或以個別片劑進行。例如， 此種共同治療可有利於治療代謝徵候竊[被定義為腹部肥 由腰圍針對種族與性別特定切點度量時）加上下列 之任何兩種：A三酸甘油醋過多⑽毫克/公合；17毫莫 耳/升）；低HDLC(對於男性<40毫克/公合或<103毫莫耳/升， 而對於^生<5〇毫克/公合或U9毫莫耳/升），或服用對於低 HDL (问达度月曰蛋白）之治療藥品；高血壓（SBp ^ 1犯毫米 Hg ’ DBPg85毫米Hg)，或服用對於高血麼之治療藥品；及 高血糖（斷食血漿葡萄糖^ 毫克/公合或5.6毫莫耳/升或 咸弱之葡萄糖谷s午度或先前存在糖尿病）國際糖尿病協會 與得自IAS/NCEP之輸入卜 此種共同治療可包括下列主要種類： 1)抗肥胖療法，譬如藉由對食物攝取、營養物吸收或能 里消耗之作用造成體重減輕者’譬如奥麗斯特（orlistat)、希 布拉胺（sibutramine)等。 2) 騰島素促分泌素，包括磺醯基脲類（例如優降糖 (glibenclamide)、葛利皮再得化邮灿⑼、膳食葡萄糖調節劑（例 如瑞巴葛奈（repaglinide)、拿貼葛奈（nateglinide)); 3) 會改善腸降血糖素作用之藥劑（例如二肽基肽酶IV抑 制劑與GLP-1催動劑）； 4) 胰島素敏化劑，包括PPAR τ催動劑（例如皮歐葛塔宗 148777 •38· 201103895 (P g tazone)與右西葛塔宗（r〇s袖^❶此)），及具有合併之 α與γ活性之藥劑； 八 )會》周制月f葡萄糖平衡之藥劑（例如二甲雙脈㈣伽論）、 糖1，6雙鱗酉义酶抑制齊！、糖原鱗酸化酶抑制劑、糖原合成 酶激酶抑制劑、葡萄糖激酶活化劑）； 6)經設計以減少自腸吸收葡萄糖之藥劑（例如阿卡糖 (acarbose))； ?)會防止葡萄糖被腎臟再吸收之藥劑（SGLT抑制劑）； 8) 經設計以治療長期高血糖併發症之藥劑（例如醛糖還 原酶抑制劑）； 9) 抗脂血症障礙劑，譬如HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制 菌素），PPAR α催動劑（纖維酸醋，例如傑非布洛吉（gem^ibrozu)) ，膽/十酸多價螯合劑（消膽胺（ch〇lestyramine));膽固醇吸收抑 制劑（植物史坦醇（stanol)、合成抑制劑）；膽汁酸吸收抑制劑 (IBATi)與菸鹼酸及類似物（尼克酸與緩慢釋出配方）； 10) 抗高血壓劑，譬如/5-阻斷劑（例如胺醯心安（atenolol)、 心得安）；ACE抑制劑（例如利辛諾普利（lisin〇pril));鈣拮抗劑 (例如确笨说咬(nifedipine));血管收縮素受體拮抗劑（例如坎 地沙坦（candesartan))、α-拮抗劑及利尿劑（例如利尿磺胺、苄 噻畊）； 11) 止血調制劑’譬如抗血栓劑、血纖維蛋白溶酶作用之 活化劑及破壞血小板劑；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑； Vila因子抑制劑）；破壞血小板劑（例如阿斯匹靈、克羅匹多 葛瑞（clopidogrel));抗凝血劑（肝素與低分子量類似物 '水蛭 148777 -39· 201103895 素）及。圭華靈（warfarin); 12) 會拮抗胰高血糖素作用之藥劑；及 13) 消炎劑，譬如非類固醇消炎荦物 又罙物（例如阿斯匹 固醇消炎劑（例如可體松）。 、類 式ω化合物及其藥學±可接受之鹽’除了其在治療醫華 二：用：以外’亦可在活體外與活體内試驗系統之發展盘 私準化_作為藥理學工具使用，以 ^ — f估DGAT1活性抑制劑 在貫驗室動物中之作用，譬如貓、狗、 心丁、猴子、大白 鼠及老鼠’作為搜尋新穎治療劑之—部份。 在上述其他醫藥組合物、製程、方法、用途及筚劑製造 特徵中，本文中所述本發明化合物之替代、特定及較佳具 體實施例亦適用。本文中所述本發明之替代、特定及較佳 具體實施例亦適用於式①化合物或其藥學上可接受之鹽或 前體藥物。 < 如上文所指出，所有化合物及其相應藥學上可接受之鹽 可用於抑制DGAT1。式（I)化合物及其相應藥學上可接受之 (酸加成）鹽抑制DGAT1之能力可採用下述酵素檢測而証實： 人類酵素檢測 參閱，例如國際申請案WO 2005/044250。 確§忍DGAT1抑制劑之活體外檢測係使用被表現在昆蟲細 胞膜中之人類DGAT1作為酵素來源（Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95’ 13018-13023)。簡言之，係使Sf9細胞以含有人類DGAT1編 碼順序之重組桿狀病毒感染，並於48小時後採集。藉由音 振使細胞溶解’並經由在4。(：下，於41%蔗糖梯度液上，在 148777 -40- 201103895 28000 rpm下離心1小時，使細胞膜單離。收集在相間下之細 胞膜離份，洗滌，並儲存於液態氮中。 DGAT1活性係藉由修改Coleman (酶學方法1992, 209, 98-102) 所述之方法進行檢測。將在0.0000256 (或0.003 //M) - 33 (最後濃度）（典型上為10 ；iM)下之化合物於96井板中，在總 檢測體積為200微升中，與4微克/毫升（最後濃度）膜蛋白質 、5 mM MgCl2及100 1，2二油醯基-仍-甘油（已溶於丙酮中， 具有丙酮之最後檢測濃度為10%) —起培養。反應係藉由添 加14C油醯基辅酶A(30 _最後濃度）開始，並在室溫下培養 30分鐘。藉由添加200微升2-丙醇：庚烷7:1使反應停止。藉 由添加300微升庚烷與100微升o.im碳酸鹽缓衝劑pH9.5，使 放射性三油酸甘油酯產物分離成有機相。DGAT1活性係經 由計數上方庚烷層之液份，藉由液體閃爍描記法定量。 使用此項檢測，該化合物一般性地顯示活性，具有Ic^〇 大約或低於10 //Μ，較佳係低於10 _ (意即Κ：5〇<1〇 _)，較 佳為<1 //Μ，更佳為<αΐ妙4，特別是<〇 05 _，且更特別是 <〇·〇1 /ζΜ。所述數字通常為根據標準實務之多次度量（通常 為2次度量）之平均。 貫例 1 至 10 個別顯示 IC50 = 0.0061 鹰；0.0077 ⑽；0.017 _ ; 0.012 μΜ ； 0.014 ； 0.018 μΜ ； 0.027 μΜ ； 〇.〇12 ； 〇.〇18 m ； 0.011 麟。 實例 11 至 20 個別顯示 IC50= 0.017 //Μ ; 0.02 _ ; 0.021 _ ; 0-0036 μΜ> 0.011 μΜ', 0.013 μΜ； 0.013 μΜ； 0.016 ； 〇.〇23 m ； 0*024 μΜ. ° 148777 •41 · 201103895 實例 21 至 30 個別顯示 IC5 〇 = 0.015 //Μ ; 0.0084 /zM ; 0.014 //Μ ; 0.013 ^zM； 0.025 μΜ \ 0.0063 //Μ； 0.013 /Λ4 ； 0.017 μΜ', 0.018 μΜ ； 0.011 //Μ。 式（I)化合物及其相應藥學上可接受之（酸）鹽抑制DGAT1 之能力可採用下述全細胞檢測進一步証實。 在Hul\i 80細胞中之三酸甘油酯合成之度量 將HuTu80細胞在6井板中，於含有牛胎兒血清之最低必須 培養基中培養至匯合。對於實驗，係將培養基更換成不含 血清之培養基，並將細胞以已溶解於DMSO (最後濃度0.1%) 中之化合物預培養30分鐘。全程脂質生成係藉由添加0.12 mM油酸鈉加上已複合至0.03 mM BSA之1 //Ci/毫升1 4C-油酸 鈉至各井中，歷經另外2小時進行度量。將細胞在磷酸鹽緩 衝之鹽水中洗滌，並溶解於1%十二基硫酸鈉中。將液份移 除，供蛋白質測定，使用蛋白質評估套件（Perbio)，以Lowry (J. Biol. Chem·，1951，193, 265-275)之方法為基礎。將月旨質萃取於有 機相中，使用庚烷：丙-2-醇：水（80:20:2)混合物，接著為水 與庚烷之液份，根據Coleman (酶學方法，1992, 209, 98-104)之方 法。收集有機相，並使溶劑在氮氣流下蒸發。使萃液溶解 於異己烷：醋酸（99:1)中，並將脂質經由正相高性能液相層 析法（HPLC)分離，使用Lichrospher二醇-5，4 X 250毫米管柱， 及異己烷：醋酸（99:1)與異己烷：丙-2-醇：醋酸（85:15:1)之梯 度液溶劑系統，1毫升/分鐘之流率，根據Silversand與Haux (1997)之方法。放射性標識之併入三酸甘油酯離份中係使用 經連接至HPLC機器之Radiomatic Flo-one偵測器（Packard)分析。 148777 -42- 201103895 【實施方式】 實例 卜通貫例係為達說明之目i並不意欲限制 ，各舉例之化合物係代表本發明之 面。在下述非限制性實例中，除非另有述及，否則獨立方 1 =係藉迴轉式«，在減訂進行，㈣理程序传 一於室溫下，意即在-二 惰性氣體（譬如氬或氮）之氣層下進行； (迅）給予產率僅為說明，未必是可達到之最大值； (W)式（I)最終產物之結構係藉由核（一般為質子）磁共振 (NMR)與質譜技術確認；f子磁共振化學位移值m尺度 度量，且吸收峰多重性係按下述顯示：s，單峰；d，二重 峰；t ’三重峰；m，多重峰；br，寬廣；q，四重峰，口此， 五重峰； (v) 中間物一般並未完全地經特徵鑒定，而純度係藉由薄 層層析法（TLC)、高性能液相層析法（HPLC)、紅外線（IR)或 NMR分析評估； (vi) 除非另有述及，否則急驟式層析係於矽膠上進行，以 急驟式層析純化’在Biotage SP1或SP4儀器上操作，使用 Biotage矽膠管柱； (νϋ)質譜係被記錄在裝有電喷霧界面（LC-MS)之Finnigan LCQ Duo離子味質譜·儀或包含Waters ZQ使用LC-Agilent 1100 LC系 統之LC-MS系統上； 148777 •43· 201103895 (viii) 進行1 H NMR 度量，在 Varian Mercury VXR 300 與 400 光譜儀 上，於1H頻率為300與400下操作，及在Varian UNITY plus 400、 500及600光譜儀上，個別於1H頻率為400、500及600下操 作。化學位移係以ppm表示，以溶劑作為内標準。當於NMR 中偵測時，僅報告雜原子上之質子，譬如NH與OH質子， 且因此可能會漏失。 (ix) HPLC 分離係在 Waters YMC-ODS AQS-3 120 埃 3 X 500 毫米上 或在Waters Delta Prep系統上，使用Kromasil C8，10微米管柱進 行。酸性HPLC係使用流動相A: 100% ACN與流動相B: 5% ACN + 95% H20 + 0.2% FA之梯度液進行。中性HPLC係使用流動相 A : 100% ACN 與流動相 B : 5% ACN + 95% 0·1Μ NH4OAc 之梯度 液進行。 (X) 在微波爐中進行之反應係於Biotage Initiator儀器中操作。 (xi) 化學命名法套裝軟體，譬如Stmc=Name/CambridgeSoft ELN， 可已被使用於化合物之命名中。 可被使用於本文中之縮寫清單： ACN 乙腈 aq 水溶液
Boc 第三-丁氧羰基 鹽水 氯化鈉在水中之飽和溶液 BSA 牛血清白蛋白
Cbz 芊氧羰基 DCE 1，2-二氣乙烷 DCM 二氣甲烷 148777 201103895 DEE 乙醚 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMAP 二甲胺基吡啶 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞颯 .. Dppf U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵 EDCI 1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 EDTA 乙二胺四醋酸 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 FA 曱酸 HOAc 醋酸 HPLC 高性能液相層析法 HWE Horner-Wadsworth-Emmons Hz 赫茲 IPA 異丙醇 iPr 異丙基 LC 液相層析法 - m-CPBA 間-氯過氧苯甲酸 MeOH 曱醇 MHz 百萬赫茲 mL 毫升 MS NMM 質譜 N-曱基嗎福啉 148777.doc -45· 201103895 NMP N_甲基六氣吡„井 NMR 核磁共振 OAc 醋酸鹽
Ph 苯基
PyBOP 六氟磷酸笨并三唑-1-基-氧基三-四氫吡咯基鱗
PyBROP 六氟麟酸溴-參-四氫吡咯基鎸
Ps-Py-S03 聚合體所承裁之吡啶-S03複合物 RT 室溫 sat 飽和 TEA 三乙胺
Tf 二敗曱基續酿基 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法
Ts 對·甲苯確酿基 實例1 : 2-(4’-(6-胺曱醢基_3，s_二甲基吡畊_2•基)_2_氣基聯笨冬 基）醋酸
一份添加至第 醇（10毫升）中之2-(4，-(6-胺甲醯基_3,5_二 甲基吡畊-2-基）-2-氯基聯苯-4_基）醋酸甲酯（_間物μ · 毫 克’0.27毫莫耳）内。將所形成之溶液在价了授摔μ分鐘， 148777.doc • 46- 201103895 濃厚白色懸浮液慢慢地形成。添加2MHC1 (2毫升），並使混 合物蒸發，以移除有機溶劑。藉過濾收集此懸浮液，以水 (5毫升）洗滌’及在真空下乾燥，而得2-(4，-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基)-2-氯基聯笨-4-基）醋酸(82毫克，77%)，為白 色固體。 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.65 (3Η, s), 2.76 (3Η, s), 3.68 (2H, s), 7.34 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.61 (1H, s), 7.85 (2H, d), 8.04 (1H, s), 12.45 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 396 中間物1-1: 2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基)-2-氯基聯苯 -4-基）醋酸甲酯
於3,5_二曱基-6-(4_(4,4,5,5·四甲基心3,2·二氧硼伍圜_2_基）苯 基 >比畊-2-羧醯胺（中間物7-6; 196毫克，0.55毫莫耳）在DME (6 毫升）、乙醇（1.5毫升）及水（1.5毫升）中之經脫氣溶液内，添 加磷酸三鉀（141毫克，0.67毫莫耳）、2-(3·氯基-4-(三氟甲基磺 醯氧基）苯基）醋酸曱酯（中間物1_2 ; 185毫克，0.55毫莫耳）， 接著為（i，r-雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵）_二氯把（h) (DCM 加成物）(36.5毫克，0.04毫莫耳p將所形成之混合物在8〇»c 下於氮氣下搜拌4小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，蒸 發’並於EtOAc (75毫升）與飽和鹽水（50毫升）之間作分液處 理，然後經過矽藻土過濾。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 濾'，及蒸發’獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 148777.doc -47- 201103895 化’溶離梯度液為異己烷中之2〇至80〇/o Et0Ac。使純溶離份 蒸發至乾酒’而得2_(4，_(6_胺甲醯基_3,5_二曱基吡畊_2_基）2_ 氣基聯苯_4-基）醋酸甲酯（110毫克，48.4%)，為白色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.65 (3Η, s), 2.76 (3Η, s), 3.65 (3H, s), 3.79 (2H, s), 7.35 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.61 (1H, s), 7.85 (2H, d), 8.03 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 410 中間物1-2 : 2-(3-氛基-4-(三氟甲基磺醯氧基）苯基）醋酸甲酯
於氮氣下，將三乙胺（50.4毫升，361.88毫莫耳）在〇°c下逐 滴添加至2-(3·氣基-4-羥苯基）醋酸曱酯（212克，120.63毫莫耳） 與三氟甲烷磺酸酐（中間物1·3 ; 29.7毫升，180.94毫莫耳）在 DCM (500毫升）中之經攪拌溶液内，歷經15分鐘期間。將所 形成之溶液於0°C下攪拌90分鐘。將反應混合物以飽和 NaHC〇3(300毫升）與飽和鹽水（300毫升）相繼洗滌。使有機層 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得粗產物。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至 EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得2_(3_氣基_4_(三氟曱基 磺醯氧基）苯基）醋酸甲酯（36.1克，90%)，為黃色油，其係在 靜置時固化。 ]H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 3.63 (2H, s), 3.73 (3H, s), 7 25-7 28 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.47 (1H, s). m/z (ES-) (M-H)- = 331 中間物1-3 : 2-(3-氯基-4-經苯基）賭酸甲备旨 148777.doc •48_ 201103895
將3-氣基-4-羥苯基醋酸（24 55克，131 57毫莫耳）與硫酸 (0.701毫升，13.16毫莫耳）在甲醇（600毫升）中之溶液於75t 下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，蒸發至乾涸， 並再溶解於EtOAc (500毫升）中，且以飽和鹽水（2 χ 3〇〇毫升） 洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得2_(3_ 氣基-4-羥苯基）醋酸曱酯（24.20克，92%)，為淡黃色油。 1H NMR (400.132 MHz, CDC13) (5 3.53 (2H, s), 3.70 (3H, s), 5.49 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.07-7.10 (1H, m), 7.26 (1H, s). m/z (ES-) (M-H)- = 199 實例2 : 2-(4'-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基p比畊-2-基）·2·氣基_2，，6'·二 氟聯苯-4·基)醋酸
於50°C下’將粉末狀氫氧化斜（ill毫克，1.98毫莫耳）以一 份添加至第三-丁醇（10毫升）中之2-(4，-(6-胺曱醯基-3,5-二甲 基吡畊-2-基）-2-氯基-2·，6·-二氟聯苯-4-基）醋酸曱酯（中間物 2-1 ; 295毫克，0.66毫莫耳）内。將所形成之溶液在5〇°C下攪 拌45分鐘，添加2M HC1 (2毫升），並使混合物蒸發，以移除 有機溶劑。藉過濾收集此懸浮液，以水（50毫升）洗滌，且 風乾，而得2-(4’-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基-2'，6·-二氟聯苯-4-基）醋酸(220毫克，77%)，為乳黃色固體。 1H NMR (400.132 MHz, DMS0) δ 2.68 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.71 (2H, s), 7.39 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.71-7.76 (2H, m), 8.16 148777 -49- 201103895 (1H, s), 12.50 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 432 中間物2-1 ·· 2-(4’-(6·胺甲醯基.3,5·二甲基p比呼·2基>2_氣基·2，,6，_
二氟ι聯苯·4·基）醋酸甲 C
使6-氣基-3,5-二甲基吡畊_2_羧醯胺（中間物A) (228毫克’ 1.23 毫莫耳）與 2-(2-氣基 _2，，6'-二 -4，-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基）聯苯-4-基）醋酸甲酯（中間物2_2 ; 521毫克， 毫莫耳）及二鹽基性碟酸鉀（314毫克，1.48毫莫耳）在DME (15 毫升）、MeOH (3.75毫升）及水（3.75毫升）中之溶液徹底脫氣。 將混合物以PdCl2 (dppf)-DCM加成物（50.3毫克，〇·〇6毫莫耳）處 理，再一次脫氣，並以氮置換大氣，然後加熱至8〇t，歷 經17小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後蒸發。使粗產 物於EtOAc(75毫升）與2MHC1(50毫升）之間作分液處理，將 水相以另外80毫升EtOAc萃取。將有機萃液合併，以MgS〇4 脫水乾燥’過濾’及蒸發’獲得粗產物。使粗產物藉急驟 式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之1〇至7〇% Et〇Ac。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得2-(4，-(6-胺甲醢基-3,5-二甲基吡 畊-2-基)-2-氣基-2'，6·-二氟聯苯_4-基）醋酸曱酯（295毫克，53.7%)， 為白色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.68 (3Η, s), 2.78 (3Η, s), 3.67 (3H, s), 3.83 (2H, s), 7.38-7.42 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.71-7.76 (2H, m), 8.16 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 446 148777 -50- 201103895 中間物 2-2 : 2·(2·氣基-2’，6’-二氟·4’·(4,4,5,5-四甲基·1，3,2-二氧硼 伍圓-2-基）聯苯-4-基）醋酸甲醋
使2-(2-氯基_2’，6’-二氟-4’-(三I甲基磺醯氧基）聯苯_4_基）醋 酸甲醋（中間物2-3，675毫克’ 1.52毫莫耳）在二氧陸園（13.8 宅升）中之溶液以氮脫氣，歷經5分鐘期間。添加醋酸鉀（447 毫克 ’ 4.55 毫莫耳）、4,4,4’，4’，5,5,5'，5，-八甲基 _2,2，_雙（1，3,2·二氧硼 伍圜）(424毫克，1.67毫莫耳）、雙（二苯基膦基）二環戊二 稀鐵）-二氯纪（II) (74.9毫克’ 0.09毫莫耳）及i，r_雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵(51_0毫克，0.09毫莫耳），並密封入微波管 件中。將反應物於微波反應器中加熱至14〇°C，歷經25分鐘， 且冷卻至室溫。使反應混合物濃縮，並以EtOAc (15毫升）稀 釋，然後’使混合物經過矽膠過濾。蒸發濾液，獲得粗產 物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己 烷中之0至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得2_(2_ 氣基-2·，6·-二氟-4·-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）聯苯-4-基）醋酸曱酯（521毫克，81%)，為無色膠質。 1H NMR (400.132 MHz, CDC13) 5 1.36 (12H, s), 3.65 (2H, s), 3.73 (3H, s), 7.26-7.34 (2H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.46 (1H, s) 中間物2-3 : 2-(2-氯基-2’，6’-二氟·4’·(三氟甲基磺醯氧基)聯苯.4_ 基）醋酸曱酯 148777 -51 -
使2-(2-氣基-2，，6，_二氟本羥聯苯冰基）醋酸甲酯（中間物 2-4 ; 964毫克，3·〇8毫莫耳）、u，k a .苯基善(三氣甲基 磺醯基）甲烧磺醯胺（1.101克，3.08毫莫耳）及碳酸卸（1 278克， 9.25毫莫耳）懸浮於THF(15毫升）中，並密封人微波管件中。 將此反應物在微波反應器中加熱至12〇。〇，歷經8分鐘，且 冷卻至室溫。過濾此懸浮液，將固體以Et〇Ac(2〇毫升）洗滌， 並蒸發濾液，獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，溶離梯度液為異己院中之〇至驗c。使純溶離份 蒸發至乾酒，而得2_(2_氣基_2,，6，_二氟_4，(三氟甲基磺醯氧基） 聯苯-4-基）醋酸甲酯（675毫克，492%)，為淡黃色油。 Ή NMR (400.132 MHz, CDC13) 5 3.67 (2H, s), 3.74 (3H, s), 6.97-7.03 (2H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.48 (1H, s). m/z (ES-) (M-H)- = 443 中間氣基_2,，6,·二氟_4,·羥聯苯_4_基）醋酸曱酯 |^γΟ〇 ;衣丨兄溫度及氮氣下，將三溴化硼（1.494毫升，15.80毫莫 耳）逐滴添加至二氣曱烷（3〇毫升）中之2_(2_氣基_2,,6，二氟_4，_ 基聯本-4-基）醋酸（中間物2-5; 822毫克’ 2.63毫莫耳）内。 將所形成之溶液在環境溫度下攪拌9〇分鐘。將反應混合物 V、心添加至經冰水冷卻之甲醇（50毫升）中，並將混合物 才半 刀鐘。使反應混合物蒸發至乾涸，且再溶解於E【〇ac H8777 -52- 201103895 (150毫升）中’並以2M HCl (50毫升）與飽和鹽水(5〇毫升）相繼 洗條。使有機層以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及蒸發，而得2_(2_ 氣基-2'，6'-二氟-4'-羥聯笨-4-基）醋酸曱酯（822毫克，1〇〇%),為 黃色膠質。
lU NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 3.65 (2Η, s), 3.74 (3Η, s), 6.46-6.51 (2H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.26-7.30 (2H, m). m/z (ES-) (M-H)- = 311 中間物2-5 : 2-(2-氣基-2’，6’_二氟-4，_曱氧基聯笨_4_基）醋酸 使4-溴基-3,5-二氟曱苯醚（645毫克，2.89毫莫耳）與2-氣基 -4-(2-甲氧基-2-酮基乙基）苯基二羥基硼烷（中間物2_6 ; 859毫 克’ 3.76毫莫耳）及碳酸鈉（2.89毫升，5.78毫莫耳）、肆（三苯 膦）纪⑼（207毫克，0.18毫莫耳）在DME (20毫升）中之溶液脫 氣’然後在85°C下攪拌17小時。使反應混合物冷卻，蒸發， 並於EtOAc (75毫升）、水（40毫升）及飽和鹽水（15毫升）之間 作分液處理。以2M HC1使水相酸化，並在EtOAc (2 X 125毫升） 中萃取。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得 2-(2-氣基-2W-二氟-4·-曱氧基聯苯-4-基）醋酸(654毫克，72.4%)， 為白色固體，使用之而無需進一步純化。 ]H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 3.67 (2H, s), 3.83 (3H, s), 6.52-6.56 (2H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.46 (1H, s). mJz GCMS (ES-) (M-H)-= 311 中間物2-6 : 2·氣基-4-(2-曱氧基-2·酮基乙基）苯基二羥基硼烷 148777 •53· 201103895
將過碘酸鈉（1.967克，9.20毫莫耳）與醋酸銨（〇7〇9克，92〇 毫莫耳）添加至2-(3-氣基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園_2_ 基）苯基）醋酸曱酯（中間物2-7 ; 0.952克，3.07毫莫耳）在丙酮 (20毫升）與水（1〇毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之懸浮 液於環境溫度下授拌17小時。將反應混合物以水（5〇毫升） 稀釋，並以EtOAc (3 X 250毫升）萃取。將有機萃液合併，以 飽和鹽水（100毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而知2-氣基-4-(2-甲氧基-2-酮基乙基）苯基二經基爛院（ο/% 克，94%)，為奶白色油，其係在靜置時固化並使用，無需 進一步純化。 1 H NMR (400.132 MHz，DMS0) (5 3.61 (3H，s)，3.68 (2H，s)，7.14-7.17 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.35 (1H, d), 8.24 (2H, s) 中間物2-7 : 2-(3·氣基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧蝴伍園·2_基） 苯基）醋酸甲醋
於2-(3-氯基-4-(三氟甲基續酿氧基）苯基）醋酸曱醋（中間物 1-2 ; 6.56克’ 19.72毫莫耳）在二氧陸園（150毫升）中之經脫氣 溶液内，添加醋酸钟（6.00克，61.13毫莫耳）、雙（品π内可基） 二硼（7.51克，29.58毫莫耳）、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二稀 鐵（0.663 克，1.18 毫莫耳）及 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加成物（0.966 克，1.18毫莫耳）。使此懸浮液脫氣，然後於氮氣下加熱至 148777 -54- 201103895 1〇〇C過仪。反應不完全，而添加其他PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成 物（0.966克，us毫莫耳），並將混合物於1〇〇〇c下再攪拌4小 時。使反應混合物冷卻，濃縮，且以Et〇Ac (3〇〇毫升）稀釋， 並以飽和鹽水（300毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及蒸發，獲得粗產物，使其經過矽膠墊片（1" χ 3")過 遽’以EtO Ac通過洗滌。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化’ 溶離梯度液為異己烷中之〇至2〇% Et〇Ac。使純溶離份蒸發 至乾酒’而得2-(3-氯基-4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼伍圜_2- 基）苯基)醋酸曱酯（6.11克，100%)，為無色油，其係在靜置 時固化。 H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.36 (12Η, s), 3.59 (2Η, s), 3.68 (3H, s), 714-7.16 (1H，m)，7.28 (1H, s), 7.65 (1H, d)。 中間物A : 6·氣基-3,5-二甲基p比p井-2-缓酿胺
於環境溫度下’將中間物A-l (227克’ 1057.54毫莫耳）在氨 (7N ’在MeOH中）（1957毫升，89633.59毫莫耳）中攪拌過夜。 使混合物蒸發至乾涸，並將殘留物以縫研製，且將此懸浮 液過濾，在40°C及真空下獲得標題化合物（181克，92%)，為 淡褐色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 2.59 (3H, s), 2.67 (3H, s), 7.70 (1H, s), 7.99 (1H，s) m/z 186 (M+H)+。 中間物A_1 : 6-氯基-3,5-二甲基吡畊-2-羧酸乙酯 148777 •55· 201103895 Ο
於中間物Α·2 (0.23克，U7毫莫耳）在丁腈（4毫升）中之懸 浮液内，添加POC13(0.27毫升，2.93毫莫耳）。將反應物在微 波爐中加熱至.150 c，歷經1〇分鐘，並冷卻至室溫。於反應 混合物中添加水（2毫升），且分離液相。使有機層在減壓下 /農細。將粗產物藉急驟式層析純化，使用DCM中之〇 5% HOAc作為容離劑’而得標題化合物（Mg克，Μ%)。 1 H NMR (500 MHz, CDC13) c5 1.43 (t, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.46 (q，2H) ; m/z215(M+H)+。 中間物A-2 . 3,5-二甲基·6-酮基-i，6-二氫ν»比，井_2·缓酸乙醋
於中間物Α-3 (800毫克，2.53毫莫耳）在無水DCE (40毫升） 中之溶液内添加TFA (1.95毫升，25.3毫莫耳）。將反應混合物 加熱至回流，歷經4小時。蒸發溶劑，並將粗產物藉急驟式 層析純化，使用庚烷中之EtOAc (20-80%)作為溶離劑。使純 溶離份濃縮’獲得標題化合物（16〇毫克，32%)，為白黃色粉 末。可將得自此反應之粗製物視情況直接使用於下一步驟， 無需純化。 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 4.42 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.41 (t，3H) ; m/z 197 (M+H)+。 中間物A-3 : 2-{[Ν·(第三-丁氧羰基)-l·丙胺醯基]胺基}·3·酮基 丁酸乙酯 148777 •56- 201103895
將中間物A-4 (500毫克，3.2毫莫耳）與BOC_Ala_NH2 (843 8毫 克，4.5毫莫耳，CAS 8564243-3)添加至圓形底部燒瓶中，密 封，並以氬回填。經由注射器添加無水甲苯（30毫升），且 將所形成之不均勻混合物於9〇°c下攪拌1〇分鐘，以獲得均 勻溶液。此時，使辛酸铑(11)二聚體（623毫克，〇〇8〇毫莫耳， CAS 73482-96-9)溶於曱苯（5毫升）中，並在超音波浴上放置5 刀釦，以獲得微細仙-分散液。然後，於80°C下，將此分散 液逐滴添加至反應混合物中（發現劇烈n2起泡）。於高溫下 再攪拌20分鐘後，使反應混合物在減壓下濃縮，而得黑色 糊狀固體。可使N_H插入產物在此處純化或直接取至下一 ‘步驟。將粗製物藉急驟式層析’使用庚烷中之段〇Ac (20-80%) 純化’獲得標題化合物（850毫克，84%)(非對映異構混合物）， 為黃色油。ιη/ζ317<Μ+Ή；)+。 中間物Α·4: 2-重氮基-3-酮基丁酸乙酯
使經聚合體結合之疊氮化甲苯磺醯⑴克，154毫莫耳） (典型裝填量1.4毫莫耳/克，根據Merz等人/ CTzem. 2001， 66,2509-2511製成）在無水DCM(40毫升）中膨脹。使乙醯醋酸 乙酯（1.0 克 ’ 7.7 毫莫耳，CAS 141-97-9)與 TEA (3.2 毫升，23.1 148777 201103895 宅莫耳）;谷於DCM (10毫升）中，並添加至含有溶液之聚合體 中。然後，將所形成之混合物在室溫下於氮氣下振盪，直 到藉TLC判斷反應已完成為止，典型上為6小時。濾出上層 清液，接著，將樹脂以DCM(3x30毫升）洗滌，以沖洗出殘留 產物。然後，使反應混合物蒸發至乾涸，而得標題化合物 (1.1克，92%)，為黃色油。 1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 4.28 (q，2H)，2.45 (s，3H)，1.33 (t，3H)。 典型上，此等中間物係未經特徵鑒定，此係由於其高活 力性質所致（Clark 等人，77ierm(?c/n>ma2 Acto, 386, 2002, 73-79)，但 以粗產物進行至下一步驟。 替代製備 中間物A_1 : 6氣基-3,5-二甲基吡畊_2·羧酸乙酯 0 將中間物Α·2 (268克，1365.93毫莫耳）在氣化磷醯（1273毫 升，13659.31毫莫耳）中之懸〉孚液於9〇<t下在氣氣下加熱1小 時’然後冷卻至環境溫度。將反應物小心地添加至水(6升） 中，並激烈搅拌’保持溫度在irc與贼之間。接著將混 。物以DCM (5 X 2.5升）萃取，以水、飽和鹽水洗滌，且以 MgS04脫水乾燥’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至25% Et〇Ac。 使純♦離伤蒸發至乾酒，而得標題化合物（22?克，77%)，為 黃色油，其係在靜置時固化。 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.43 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.77 (3H, s), 4.46 148777 -58· 201103895 (2H,q) ； m/z215 (M+H)+ 〇 中間物A-2 : 6-經基-3,5-二曱基峨畊·2_缓酸乙酯 0
將2Μ鹽酸在1，4-二氧陸園中之溶液（1177毫升，4709.97毫莫 耳）添加至中間物Α-3 (745克，2354.99毫莫耳）中，並於室溫 下授拌15分鐘’然後溫熱至4〇°c ’歷經另外4〇分鐘。接著 慢慢添加峨啶（6500毫升），然後，於空氣存在下，將反應物 加熱至80 C，歷經2小時。接著，使反應物冷卻至環境溫度， 且蒸發至乾涸，獲得黏稍油。使其懸浮於DCM (2 5升）中， 並以水（1.5升）洗滌。然後，使DCM以MgS04脫水乾燥，過濾， 及/農縮，而得橘色半固體，將其以1:1 EtOAc/異己烧（250毫升） 研製’獲得6-羥基-3,5-二曱基-1,4-二氫吡啡-2-羧酸乙酯（127 克，27.1%)，為乳黃色固體。接著，使母液藉急驟式矽膠層 析純化（梯度液自20%醋酸乙酯/異己烧至8〇%醋酸乙酯/異 己燒）。使含有所要產物之溶離份濃縮，並將殘留物以小體 積之1:1 EtOAc/異己烧研製’而得標題化合物（9 〇〇克， 1.948%) 〇 於環境溫度下’將二氧化錳（150克）添加至6-羥基-3,5-二曱 基-4,5-二氫吡畊_2_羧酸乙酯（121克’ 610.44毫莫耳）在DCM (1.8 升）中之懸浮液内，導致2°C放熱。將反應物攪拌1〇分鐘， 然後溫熱至35t，歷經1小時。反應不完全，故添加另外U5 克一氧化猛’並將反應物在35°C下搜拌1小時，接著搜拌， 以冷卻至環境溫度。使反應物經過短矽膠床過濾，以2升1:1 148777 -59- 201103895
EtO Ac/異己烧’且最後以2x2升EtO Ac通過洗滌。然後，將 離份合併’並在真空中減體積’獲得橘色固體，將其在300 毫升1:1 EtOAc/異己烷中配成漿液’過濾，及以異己烷洗滌， 而得標題化合物（87克，72.6%)，為橘色固體。 3 H NMR (400 MHz, DMSO) <5 1.31 (3H, t), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.31 (2H, q), 11.93 (1H, s) ； m/z 197 (M+H)+ 中間物A-3亦可藉下述程序製成： 中間物A-3 : 2-(2-(第三-丁氧羰基胺基）丙醯胺基）_3_酮基丁酸
將4-曱基嗎福啉（9〇〇克）在TiiF (15升）中之溶液添加至 2-(第二-丁氧幾基胺基）丙酸（169〇克，8933.17毫莫耳）内。使 混合物冷卻至_25。(： ’並添加氣甲酸異丁酯（1 164升，8933 17 毫莫耳）。20分鐘後，添加第二份當量之4曱基嗎福啉（9〇〇 克）’接著為已懸浮於THF (2.5升）中之2-胺基-3-酮基丁酸乙 酯甲苯磺酸鹽（參閱j-P. Genet等人五Mr χ c/iew，2〇〇4, 3〇17 3026) (2700克，8507.78毫莫耳）。將混合物在_25。〇下攪拌3〇 刀在里，然後留置溫熱至環境溫度過夜。以水（15升）使反應 淬滅，以EtOAc (3 X 5升）萃取，並將合併之萃液以5〇%飽和 鹽水（5升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 發而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為異己烷中之50至80% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾 148777 -60- 201103895 /固而付2 (2-(第二-丁氧幾基胺基）丙醯胺基）_3_綱基丁酸乙酉旨 (1850 克，68.7%)。 實例3: 2-(4，-(6·胺甲醯基·3,5·二甲基吡畊-2-基)·2_氣基！甲基聯 苯_4·基）醋酸
於55°C下’將粉末狀氫氧化鉀（88毫克，156毫莫耳）以一 份添加至第三·丁醇（15毫升）中之2_(4，-(6-胺曱醯基_3,5-二曱 基峨畊-2-基）-2-氣基-5-曱基聯笨-4-基）醋酸乙酯（中間物3-1 ; 228毫克，〇·52毫莫耳）内。將所形成之混合物在5yc下授拌 45分鐘，添加2M HC1 (〜1毫升），並使混合物蒸發，以移除 有機溶劑。藉過濾收集此懸浮液，以水（2〇毫升）洗務，且 風乾，獲得粗產物，為淡黃色固體，其含有少許不純物。 將粗產物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD 管柱，5从矽膠’ 50毫米直徑，150毫米長度），使用水（含 有0.1%甲酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含 有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得2-(4，-(6-胺曱酸基 -3,5-二甲基p比p井-2-基）-2-氣基-5-甲基聯苯-4-基）醋酸（193毫 克，90%)，為乳黃色固體。 NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.27 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.67 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.61 (1H, s), 7.84 (2H, d), 8.04 (1H, s), 12.46 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 410 中間物3-1 ·· 2-(4·-(6-胺甲醯基·3,5·二甲基吡畊-2·基)-2-氣基-5-甲 148777 •61 - 201103895 基聯苯-4-基）醋酸乙酯
使4-(6-胺甲Si基_3,5_二甲基咕p井絲）苯基二經基删院（中 間物5-1; 284毫克，L〇5毫莫耳）與2(5氣基_2甲基_4_(三敗甲 基磺醯氧基）苯基）醋酸乙酯（中間物32; 336毫克，〇93毫莫 耳）及2M碳酸納（0.757毫升，151毫莫耳）、肆（三笨麟他⑼ (66.7毫克，〇.06毫莫耳）以及氣化鋰（691毫克，163毫莫耳） 在DME (20毫升）與乙醇（5毫升）中之溶液脫氣，然後於坑 下攪拌。4小時後，添加另外之肆（三苯膦）鈀⑼（1〇〇毫克） 與2M碳酸鈉（0.5毫升），並再持續加熱17小時（過夜）。使反 應混合物冷卻，蒸發，且於Et〇Ac (1〇〇毫升）' 水（5〇毫升）及 2M HC1 (10毫升）之間作分液處理。將水相以Et〇Ac (1〇〇毫升） 再萃取，使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為異己烧中之〇至50% EtO Ac。使純溶離份蒸發至乾 酒’而得2-(4’-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基-5-曱基 聯苯-4-基）醋酸乙酯（288毫克，70.6%)，為黃色固體。 1H NMR (400.132 MHz, DMS0) δ 1.21 (3Η, t), 2.26 (3Η, s), 2.65 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.12 (2H, q), 7.32 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.61 (1H, s), 7.84 (2H, d), 8.04 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 438 中間物3-2: 2-(5-氣基-2-甲基-4-(三氟甲基磺醯氧基）苯基）醋酸 乙酯 148777 -62- 201103895
使2-(5-氣基-4-羥基-2-甲基苯基）醋酸乙酯（中間物3_3 ; 31〇 毫克’ 1.36毫莫耳）、m-三氟_N_苯基善(三氟甲基磺醯基） 曱烧績醯胺（484毫克’ 1.36毫莫耳）及碳酸鉀（562毫克，4.07 毫莫耳）懸浮於THF (10毫升）中，並密封入微波管件中。將 反應物在微波反應器中加熱至12〇。〇，歷經8分鐘，且冷卻 至室溫。過濾此懸浮液，將固體以Et〇Ac (2〇毫升）洗滌，並 蒸發濾液’獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之〇至2〇% EtO Ac。使純溶離份蒸發 至乾涸，而得2-(5-氣基-2-曱基-4-(三氟曱基磺醯氧基）苯基） 醋酸乙酯（336毫克，68.7%)，為白色固體。 1H NMR (400.132 MHz, CDC13) 5 1.27 (3H, t), 2.32 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.17 (2H, q), 7.16 (1H, s), 7.36 (1H, s). m/z (ES-) (M-H)- = 359 =間物3·3 : 2-(5-氣基-4-羥基-2-曱基苯基）醋酸乙酯 :χα°ν 於環境溫度及氮氣下，將三溴化硼（1 068毫升，1130毫莫 耳）逐滴添加至二氣甲烷（10毫升）中之2·(5·氣基_4_曱氧基_2_ 曱基苯基）醋酸乙酯（中間物3-4 ; 456毫克，1·88毫莫耳）内。 將所形成之橘紅色溶液在(TC下攪拌45分鐘。以水（25毫升） 使反應混合物小心地淬滅，以Et〇Ac (2 X 1〇〇毫升）萃取，使 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，獲得粗產物，為 黃色膠質。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 148777 -63· 201103895 為異己烷中之0至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而 得2-(5-氯基-4-經基-2-曱基苯基）醋酸乙酯（310毫克，72.2%)， 為無色油，其係在靜置時固化。 1 H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.25 (3Η, t), 2.24 (3Η, s), 3.51 (2H, s), 4.15 (2H, q), 5.40 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.15 (1H, s). m/z (ES-) (M-H)- = 227 中~間物3-4 : 2-(£-氯基-4-甲氧基·2·甲基苯基）醋酸乙酯
於氮氣下，將鐵粉（193毫克，3·46毫莫耳）添加至2-氯基 -2-(5-氯基-4-曱氧基-2-曱基苯基）醋酸乙酯（中間物3_5 ; 480毫 克’ 1.73毫莫耳）在AcOH (2毫升）中之經攪拌溶液内，並將 所形成之混合物在60°C下攪拌17小時。使反應混合物冷卻 至環境溫度’以EtOAc(50毫升）稀釋，經過矽藻土過濾，且 以飽和鹽水（3x25毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過遽，及蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉急驟式石夕膠層析 純化’溶離梯度液為異己烷中之〇至2〇% Et〇Ac。使純溶離 份蒸發至乾涸，而得2-(5-氣基-4-甲氧基-2-甲基苯基）醋酸乙 西旨（190毫克，45.2%)，為無色膠質。
3.88 (3H, s), 4.15 (2H, q), 6.74 (1H, s), 7.19 (1H, s). mJz GCMS (EI+) M+ =
中間物3:5 : 2-氣基-2·(5·氣基·4_甲氧基_2-甲基苯基）醋酸乙酯 148777 -64- 201103895 於氮氣下’將2-(5-氯基-4-曱氧基-2-曱基苯基）-2-羥基醋酸 乙酯（中間物3-6 ; 1.1克，4.25毫莫耳）在二氯化亞硫醯（3.42 毫升，46.89毫莫耳）中之溶液於80°C下攪拌30分鐘。使反應 混合物冷卻，濃縮，並以水（20毫升）稀釋，以EtOAc (2 X 20 毫升）萃取’使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得2-氯基-2-(5-氣基-4-甲氧基-2-甲基苯基）醋酸乙酯（1.170 克，99%)，為黃色膠質。 1 H NMR (400.132 MHz, CDC13) 5 1.27 (3H, t), 2.40 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 5.50 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.52 (1H, s) 中間物3-6: 2-(5•氣基-4-曱氧基-2-曱基苯基)-2-羥基醋酸乙酯
將2-(5-氣基-4-甲氧基-2-曱基苯基）-2-酮基醋酸乙g旨（中間 物3-7 ; 6.12克，23.84毫莫耳）在溫熱AcOH (60毫升）中之溶液 添加至鋅粉（7.80克’ 119.21毫莫耳）在AcOH (20毫升）中之經 攪拌懸浮液内，並將所形成之懸浮液於環境溫度下授拌 小時。過濾反應混合物，將濾液以EtOAc (200毫升）稀釋，且 以飽和鹽水（3 X 125毫升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥， 過濾’及蒸發，而得2-(5-氯基-4-甲氧基-2-甲基苯基）_2_經基 醋酸乙酯（5.70克，92%)，為淡黃色油，其係在靜置時固化， 使用之而無需進一步純化。 NMR (400.132 MHz, CDC13) (5 1.23 (3H, t), 2.40 (3H, s), 3.89 (3H, s). 4.15-4.31 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.30 (1H, s);並未見及 〇h。 148777 -65- 201103895
中間物3-^ : 2-(5-氣基_4·甲氧基.2_甲基苯基）_2·酮基醋酸乙酯 於氣氣下’將2-氯基_2-酮基醋酸乙酯（6.43毫升，57.47毫莫 耳）在0°C下逐滴添加至三氯化鋁（7 66克，57 47毫莫耳）在 DCM (60毫升）中之經攪拌懸浮液内，歷經5分鐘期間。將所 形成之懸浮液在0 C下搜拌15分鐘。逐滴添加1-氣基_2-甲氧 基-4-曱苯（5克，31.93毫莫耳）在DCm (50毫升）中之溶液，歷 經5分鐘期間’並將所形成之混合物於〇°c下攪拌9〇分鐘。 在0°C下以水（300毫升）使反應混合物小心地淬滅，以Et〇Ac (2 X 200毫升）萃取’將有機層合併，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及蒸發’獲得乳黃色固體。將粗製固體以DCM研製， 而得固體，將其藉過濾收集，並於真空下乾燥，獲得2_(5_ 氣基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-8同基醋酸乙酯（4.27克），為白色 固體。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之0至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得2_(5_ 氣基-4-甲氧基-2-甲基苯基）-2-酮基醋酸乙酯（1.85克），為白色 固體。2-(5-氣基-4-曱氧基-2-甲基苯基）-2-酮基醋酸乙g旨之總 產量（6.12 克，74.7%)。 ^ NMR (400.132 MHz, DMS0) 5 1.30 (3H, t), 2.53 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.38 (2H, q), 7.22 (1H, s), 7.76 (1H, s) 實例4:2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5_二甲基吡畊-2-基)-2,5-二氣聯苯_4- 基）醋酸 148777 -66- 201103895
於55 C下，將粉末狀氫氧化鉀（56丨毫克，丨〇〇毫莫耳）以 一份添加至第三-丁醇（10毫升）中之2_(4，_(6_胺曱醯基3,5-二 甲基竹-2-基）-2,5-二氣聯苯_4_基）醋酸曱酯（中間物4-1 ; 148 毫克’ 0.33毫莫耳）内。將所形成之溶液在55它下攪拌必分 鐘，添加2MHC1(2毫升），並使混合物蒸發，以移除有機溶 劑。藉過濾收集此懸浮液，以水（5〇毫升）洗滌，及風乾， 獲得粗產物，為淡黃色固體，其含有少許不純物。使粗產 物藉製備型HPLC純化(Waters XBridge製備型C18 OBD管柱，5 μ石夕膠，50毫米直徑，15〇毫米長度），使用水（含有〇 1%曱 酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化 合物之溶離份蒸發至乾涸，而得2-(4，-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基 吡畊-2-基）-2,5-二氯聯苯-4-基）醋酸（79毫克，55.2%)，為白色 固體。 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.65 (3Η, s), 2.76 (3Η, s), 3.80 (2H, s), 7.57-7.62 (4H, m), 7.70 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.04 (1H, s), 12.62 (1H, s). m/z (ES+)(M+H)+ = 430 中間物4·1 : 2-(4·-(6·胺甲醯基·3,5·二曱基吡畊-2-基）·2,5·二氣聯 苯-4·基）醋酸甲酯
148777 -67- 201103895 使4-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡p井_2_基）笨基二羥基硼烧（中 間物5-1 ; 312毫克，1.15毫莫耳）與2_(2 5·二氣斗(三氟甲基磺 醯氧基）苯基）醋酸曱酯（中間物4-2 ; 375毫克，1.02毫莫耳） 及2M碳酸鈉（0.830毫升，1.66毫莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（732 毫克，0.06毫莫耳）以及氣化鋰(76毫克，i 79毫莫耳）在dme (ίο毫升）中之溶液脫氣，然後於85〇c下攪拌17小時。使反應 混合物濃縮，並以EtOAc (75毫升）稀釋，且以2M HC1 (25毫升） 與飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠 層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至5〇% Et〇Ac。使純 溶離份蒸發至乾涸’而得2-(4，_(6_胺甲醯基_3,5_二曱基吡畊_2_ 基)-2’5-二氣聯苯_4-基）醋酸曱酯（148毫克，32 6%)，為黃色固 體。 H NMR (400.132 MHz, DMSO) <5 2.64 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.91 (2H, s), 7.59-7.63 (4H, m), 7.73 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.03 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 444 中間物: 2_(2,5-二氣_4·(三氟甲基磺醯氧基）苯基）醋酸甲酯
使2_(2’5'二氣羥苯基）醋酸曱酯（中間物4-3; 258毫克，1.10 I莫耳）、1，1，1-三氟苯基_N_(三氟曱基磺醯基）甲烷磺醯胺 (392毫克’ L10毫莫耳）及碳酸鉀(455毫克，3.29毫莫耳）懸浮 於THF (1〇毫升）中’並密封入微波管件中。將反應物在微波 148777 -68- 201103895 反應器中加熱至12(Tc，歷經8分鐘，且冷卻至室溫。過濾 此懸浮液，將固體以Et〇Ac(20毫升）洗滌，並蒸發濾液，獲 得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為異己烷中之〇至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而 得2-(2,5-二氣_4-(三氟甲基磺醯氧基）苯基）醋酸甲酯〇75毫 克’ 93%) ’為淡黃色油。 1H NMR (400.132 MHz, CDC13) 5 3.75 (3H, s), 3.77 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.50 (1H, m/z (ES-) (M-H)- = 365 ^間物4·3 : 2-(2,5-二氣_4-羥苯基）醋酸曱酯 ΥΥΎ0、 HO人入c丨0 於環境溫度及氮氣下，將三溴化硼（1581毫升，16 72毫莫 耳）逐滴添加至二氯曱烷（2〇毫升）中之2_(2,5_二氣斗曱氧苯 基）醋酸（中間物4-4; 655毫克，2.79毫莫耳）内。將所形成之 溶液在環境溫度下攪拌6〇分鐘。將反應混合物小心地添加 至甲醇（100毫升）中（-小心反應係為激烈且放熱的混合物 係在添加期間變得合理地溫熱），並將混合物於環境溫度下 再攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，且再溶解於dcm (100毫升）中，並以2MHC1(50毫升）與飽和鹽水(5〇毫升）相繼 洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗 產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異 己烷中之0至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得2 (2,5_ 二氯-4-羥苯基）醋酸甲g旨（258毫克，39.4%)，為淡黃色固體。 1H NMR (400.132 MHz, CDC13) c? 3.67 (2H, s), 3.72 (3H, s), 5.62 (1H, s), 148777 •69· 201103895 7.07 (1H, s), 7.26 (1H, s). m/z (ES-) (M-H)- = 233 中間物4-4 :
2-(2,5-二氣_4_甲氧苯基）醋酸 將2-(2,5-二氣-4-甲氧苯基）丙二酸二乙酯（中間物4_5;188 克，5.61毫莫耳）在THF (55毫升）與EtOH (5毫升）中之溶液以 一份2M氫氧化鈉（11.22毫升，22.44毫莫耳）處理，並將所形 成之溶液於60°C下攪拌17小時。使反應混合物蒸發，且以 2MHC1使含水殘留物酸化。藉過濾收集沉澱物，以水（25毫 升）洗滌’及在真空下乾燥，而得2-(2,5-二氣-4-甲氧苯基）醋 酸（0.800克’ 60.7%)，為灰色固體，使用之而無需進一步純 化。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) (5 3.64 (2H, s), 3.87 (3H, s), 7.23 (1H, s), 7.49 (1H, s), 12.43 (1H, s). m/z (ES-) (M-H)- = 233 中間物4-5: 2·(2,5·二氣-4·曱氧苯基）丙二酸二乙酯
使1-溴基-2,5-二氣-4-曱氧基苯（中間物4-6 ; 3.82克，14.93毫 莫耳）、碳酸鉋（14.59克，44·78毫莫耳）及二環己基（2，，4，，6，_三 異丙基聯苯-2-基）膦（〇_427克，0.90毫莫耳）在曱苯（22〇毫升） 中之溶液徹底脫氣。將混合物以二乙醯氧基鈀（〇 1〇1克，〇 45 毫莫耳）與丙二酸二乙酯（2.505毫升，16.42毫莫耳）處理，並 將所形成之溶液於氮大氣下在l〇〇°C下攪拌18小時。使反應 148777 -70- 201103895 品合物冷部至％境溫度，蒸發至乾酒，且於段⑽（i5〇毫升） 與水(刚毫升)之間作分液處理。將混合物過滤，並分離水 層且以EtOAc (150毫升）再萃取。將有機萃液合併以 脫水乾燥過;慮’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式石夕膠層㈣化，溶離梯度液為異己烧中之〇至郷臟c。 使純溶離份蒸發至乾酒，而得2_(2,5·二氯_4甲氧苯基）丙二酸 二乙醋（1.880克’ 37.6%)，為黃色油。 ]H NMR (400.132 MHz，CDCI3) δ 1.28 (6H，t)，3.89 (3H，s)，4.21 (吼 q)， 5.09 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.53 (1H, s). m/z (ES-) (M-H)- = 335 中c丨間物4-6J 1·溴基·2,5-二氣_4·甲氧基苯 於％境溫度及空氣下，將碘化甲烷（1.861毫升，29.76毫莫 耳）添加至4-溴基·2,5_二氣酚（48克，1984毫莫耳）與碳酸鉀 (8.23克’ 59.53毫莫耳）在DMF (2〇毫升）中之經攪拌懸浮液内。 將所形成之懸浮液在50t:下攪拌9〇分鐘。使反應混合物冷 部，並以EtOAc (200毫升）稀釋，且以飽和鹽水（2 χ 15〇毫升） 與水（1〇〇毫升）相繼洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，溶離梯度液為異己烷中之〇至2〇% Et〇Ac。使純溶離份 蒸發至乾涸，而得溴基_2,5_二氯斗甲氧基苯(3 82克，75%)， 為褐色固體。 H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 3.89 (3Η, s), 7.02 (1H, s), 7.59 (1H, s) 實例S . 2·(4’-(6-胺甲醯基_3,5_二甲基吡„井基）·2-(三氟甲基)聯 】48777 71 · 201103895 苯-4-基）醋酸
使4-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊_2_基）苯基二羥基硼烷（中 間物5-1 ; 278毫克，1.02毫莫耳）與2_(3_(三氟甲基）4 (三氟曱 基磺醯氧基）苯基）醋酸甲酯（中間物5_2 ; 3〇〇毫克，〇 82毫莫 耳）及碳酸鈉（0.666毫升，1.33毫莫耳）、肆（三苯膦）把（〇)(587 毫克，〇.〇5毫莫耳）以及氣化鋰（60·8毫克，丨43毫莫耳）在dme (20毫升）中之溶液脫氣，然後在85t：下攪拌17小時。以2m HC1使反應混合物酸化’並蒸發。將沉澱物藉過濾收集以 水（20毫升）洗滌，及在真空下乾燥，而得2_(4i_(6，胺甲醯基_3,5_ 二曱基p比畊-2-基）-2-(三氟甲基）聯苯-4-基）醋酸（!97毫克， 55.9%)，為褐色固體，使其藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯 度液為DCM中之0至6% MeOH。因此，使未能純化之物質藉 製備型HPLC進一步純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管柱， 5 A矽膠，50毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有1%甲 酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化 合物之溶離份蒸發至乾涸，而得2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基 吡畊-2-基）-2-(三氟曱基）聯苯-4-基）醋酸（197毫克，55.9%)，為 白色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.64 (3Η, s), 2.75 (3Η, s), 3.79 (2H, s), 7.41-7.46 (3H, m), 7.62-7.64 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.83 (2H, d), 8.04 (1H, s), 12.51 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 430 148777 -72- 201103895 中間物5·1: 4-(0-胺曱醯基_3,5_二甲基吡畊.2_基）苯基二羥基硼烷
將過碘酸鈉（19.64克，91.81毫莫耳）以一份添加至THF(320 毫升）與水（8〇毫升）中之3,5-二甲基_6_(4_(4,4,5 5_四曱基m 二氧硼伍園-2-基）苯基）吡畊_2_羧醯胺（中間物7_6 ; 1〇 81克， 30.60毫莫耳）内，並將所形成之混濁懸浮液於環境溫度下攪 拌30分鐘。添加1M鹽酸（2142毫升，2142毫莫耳），且將所 形成之懸浮液在環境溫度下攪拌17小時。使反應混合物蒸 發’並以水（1〇〇毫升）稀釋，且藉過濾收集沉澱物，以水（4〇〇 毫升）洗滌，及在真空下於65。匚下乾燥4小時，而得4 (6胺曱 醯基-3,5-二甲基吡畊_2_基）苯基二羥基硼烷(7 13克，86%)，為 白色固體’使用之而無需進一步純化。 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.58 (3Η, s), 2.74 (3Η, s), 7.60 (1H, s), 7.69 (2H, d), 7.91 (2H, d), 7.98 (1H, s), 8.13 (2H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 中間物5-2 : 2-(3-(三氟曱基M·(三氟曱基磺醢氧基）苯基）醋酸 曱酯
於氮氣下，將三乙胺（1·964毫升，14.09毫莫耳）在〇t下逐 滴添加至2-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯基）醋酸甲酯（中間物5 3 ; 1.10克’ 4.70毫莫耳）與三氟甲烷磺酸酐（1 156毫升，7 〇5毫莫 耳）在DCM (20毫升）中之經攪拌溶液内，歷經3分鐘期間。 148777 •73· 201103895 將所形成之溶液於0°C下攪拌90分鐘。將反應混合物以dcm (100毫升）稀釋’並以飽和NaHC〇3 (75毫升）與飽和鹽水（75毫 升）相繼洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之0至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾酒， 而得2-(3-(二氟曱基）-4-(三氟曱基續醯氧基）苯基）醋酸甲酿 (1.410克，82%) ’為黃色油，其係在靜置時固化。 'H NMR (400.132 MHz, CDC13) 5 3.71 (2H, s), 3.74 (3H, s), 7.47 (1H, d), 7.57-7.60 (1H, m), 7.67 (1H, s). m/z (ES-) (M-H)- = 365 中間物5-3 : 2-(4-羥基-3·(三氟甲基）苯基）醋酸甲酯 將三溴化硼（8·02毫升，84.87毫莫耳）逐滴添加至二氣甲烷 (250毫升）中之2-(4-曱氧基_3-(三氟曱基）苯基）醋酸（3.31克， 14.13毫莫耳）内，同時保持溫度低於1〇。〇。在添加完成後， 將反應混合物自冰浴移除，並將其在環境溫度及氮氣下攪 拌90分鐘。將反應混合物逐滴添加至冰冷甲醇（15〇毫升） 中，且將混合物於環境溫度下再攪拌4〇分鐘。使反應混合 物蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之〇至2〇% Et〇Ac。使純溶離份蒸發 至乾涸，而得2-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯基）醋酸曱酯（11〇〇克， 33.2%)，為淡黃色油。 H NMR (400.132 MHz, CDC13) <5 3.59 (2H, s), 3.71 (3H, s), 5.71 (1H, s), 148777 -74- 201103895 6.88 (1H, d), 7.30-7.34 (1H, m), 7.40-7.41 (1H, m). m/z (ES-) (M-H)- = 233 實例6: 2·(4’·(6·胺甲醯基·3,5.二甲基吡畊_2_基）_2,2’_二氟聯苯_4_ 基）醋酸
於45°C下’將粉末狀氫氧化鉀（96毫克，1.71毫莫耳）以一 份添加至第三-丁醇（1〇毫升）中之2_(4'-(6-胺甲醯基_3,5-二甲 基吡畊-2-基）-2,2'-二氟聯苯_4-基）醋酸曱酯（中間物6-1 ; 234毫 克’ 〇·57毫莫耳）内。將所形成之溶液在4yc下攪拌3〇分鐘， 添加2MHC1(2毫升），並使混合物蒸發，以移除有機溶劑。 藉過滤收集此懸浮液，以水（5毫升）洗蘇，且在真空下乾燥， 獲得粗產物。將粗產物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製 備型C18 OBD管柱，5 "矽膠’ 50毫米直徑，150毫米長度）， 使用水（含有0.1%曱酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶 離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得2_(4，_(6一 月女曱酿基-3,5-一曱基p比啡-2-基）-2,2'-二I聯苯-4-基）醋酸（132 毫克，58.5%)，為白色固體。 !H NMR (400.132 MHz, DMSO) (5 2.66 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.69 (2H, s), 7.23-7.29 (2H, m), 7.46 (1H, t), 7.58 (1H, t), 7.62 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.10 (1H, s), 12.49 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 398 中間物6_1 : 2_(4，·(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基)-2,2，-二氟聯 苯·4·基）醋酸曱酯 148777 •75· 201103895
使三氟甲烷磺酸4_(6_胺甲醯基·3,5_二甲基吡畊_2_基）_2_氟 苯酯（中間物6-4 ; 302毫克，0.77毫莫耳）與2-(3-氟基_4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚伍園-2-基）苯基）g普酸曱酯（中間物6 2; 226 毫克’ 0.77宅莫耳）及三鹽基性磷酸卸（196毫克，〇·92毫莫耳） 在DME(l〇毫升）、甲醇（5毫升）及水（2·5毫升）中之溶液徹底 脫氣。將混合物以PdCl2(dppf)-DCM加成物（31.4毫克，〇 〇4毫 莫耳）處理’再一次脫氣’並以氮置換大氣，然後加熱至9〇 °C，歷經4小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著蒸發。使 粗產物於EtOAc (75毫升）與飽和鹽水(75毫升）之間作分液處 理。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得粗產 物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己 烷中之0至70% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得2_(4，_(6_ 胺曱酿基-3,5-二曱基叶匕**井-2-基）-2,2·-二氟聯苯-4-基）醋酸曱酉旨 (240毫克，76%)，為乳黃色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.66 (3Η, s), 2.77 (3Η, s), 3.66 (3H s) 3.81 (2H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.48 (1H, t), 7.58 (1H, t), 7.62 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.10 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 412 中間物6-2 : 2-(3-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴伍圜_2_基） 苯基）醋酸甲酯
148777 •76- 201103895 於2-(3-氟基-4-(三氟曱基磺醯氧基）苯基）醋酸曱酯（中間物 6-3 ’ 1.82克，5.76毫莫耳）在二氧陸圜（35毫升）中之經脫氣溶 液内，添加醋酸鉀（1.751克，17.84毫莫耳）、雙（品吶可基） 二硼（2.192克，8.63毫莫耳）、ι，Γ_雙（二苯基膦基）二環戊二烯 鐵(0.194 克，0.35 毫莫耳）及 PdC12 (dppf)_CH2 cl2 加成物（〇 282 克， 0.35毫莫耳）。使此懸浮液脫氣’然後在氮氣下加熱至8〇t>c 過夜。使反應混合物冷卻，蒸發，並使殘留物懸浮於Et〇Ac 中。使其通過矽膠墊（3”直徑X 1”深度），以Et〇Ac洗滌。蒸 發遽液’獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之〇至2〇% Et〇Ac。使純溶離份蒸發 至乾/固’而知2-(3-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧爛伍園-2· 基）苯基）醋酸曱酯（1.340克，79%)，為無色油。
1H NMR (400.132 MHz, CDC13) 5 1.35 (12H, s), 3.62 (2H, s), 3.69 (3H, s), 6.98 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.69 (1H, t). m/z GCMS (EI+) M+ = 294 中間物6-3 : 2-(3-氟基_4-(三氟甲基磺醯氧基）苯基）醋酸甲酯 於氮氣下，將三氟曱烷磺酸酐（2.67毫升，16.29毫莫耳） 逐滴添加至2-(3-氟基-4-羥笨基）醋酸曱酯（2克，ίο·%毫莫耳） 在DCM (47Λ毫升）中之已冷卻至之經攪拌溶液内，歷經5 分鐘期間。逐滴添加三乙胺（4.54毫升，32.58毫莫耳），歷經 5分鐘’並將所形成之溶液於氮氣下在環境溫度下攪拌4小 時。將反應混合物以DCM (100毫升）稀釋’且以水（1〇〇毫升）、 148777 -77- 201103895 飽和NaHC〇3 (100毫升）及水（100毫升）相繼洗滌。使有機層藉 由通過液相分離之藥筒脫水乾燥，並蒸發，獲得粗產物。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己&中 之0至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得2 (3敗基 -4-(三氟甲基磺醯氧基）苯基）醋酸甲醋（2·25〇克，纪5%)，為淡 黃色油。 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) (5 3.64 (2H, s), 3.73 (3H, s), 7.11-7.14 (1H, m), 7.22-7.31 (2H, m). m/z (ES-) (M-H)- = 315.19 中間物6-4 :三氟曱烷磺酸4-(6-胺甲醯基_3,5·二甲基吡畊·2_ 基）-2-氟苯酯
使6-(3-氟基-4-羥苯基）-3,5-二曱基吡畊_2_羧醯胺（中間物 6-5 ; 450毫克，1·72毫莫耳）' 1，1’1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基 磺醯基）曱烷磺醯胺（615毫克，U2毫莫耳）及碳酸鉀（714毫 克，5.17毫莫耳）懸浮於THF(15毫升）中，並密封入微波管件 中。將反應物在微波反應器中加熱至12〇t，歷經8分鐘.， 且冷卻至至溫。過濾此懸浮液，將固體以Et〇Ac (2〇毫升）洗 滌，並热發濾液，獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化，溶離梯度液為異己烷中之1〇至6〇%玢〇^。使純溶 離份蒸發至乾涸，而得三氟甲烷磺酸4 (6·胺甲醯基-3,5二曱 基吡畊-2-基）-2-氟苯酯（508毫克，75 〇%)，為白色固體。 H NMR (400.132 MHz，DMSO) d 2.62 (3H，s)，2.76 (3H，s)，7.63 (1H, s), 148777 •78- 201103895 7.77-7.85 (2H, m), 8.09 (1H, d), 8.12 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 394 中間物6-5 · 6-(3-氣基-4-經苯基）-3,5·二曱基p比味-2·叛酿胺
使6-氯基-3,5-二甲基吡畊-2-羧醯胺（中間物A) (492毫克， 2,65毫莫耳）與2-氟基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3，:2-二氧硼伍園-2-基） 酚（中間物6-6; 630毫克，2.65毫莫耳）及三鹽基性磷酸鉀（674 毫克，3.18毫莫耳）在DME (10毫升）、乙醇（5毫升）及水（2.5 毫升）中之溶液徹底脫氣。將混合物以PdCl2 (dppf)-DCM加成 物（108毫克’ 0.13毫莫耳）處理，再一次脫氣，並以氮置換 大氣，然後加熱至80°C，歷經4小時。使反應混合物冷卻至 室溫，接著蒸發。使粗產物於EtOAc (75毫升）與1N檸檬酸(25 毫升）之間作分液處理’且藉過濾收集沉澱物，以水（1〇毫 升）洗;條’及風乾’而得6-(3-氟基-4-經苯基）-3,5-二甲基比哨· -2-羧醯胺（481毫克，69.6%)，為米黃色固體，使用之而無需進 一步純化。 1 H NMR (400.132 MHz, DMS0) δ 2.66 (3Η, s), 2.78 (3Η, s), 7.11 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H, d), 8.09 (1H, s), 10.24 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 262
中間物6-6 ^2·氣基-4-(4,4,5,5_四甲基·1，3,2·二氧硼伍圓.2.基）紛 使4-溴基-2-氟基酚（1.032毫升，942毫莫耳）在二氧陸圜 (60.2毫升）中之溶液以氮脫氣，歷經1〇分鐘期間。添加醋酸 148777 -79· 201103895 鉀（3.70 克，37·70 毫莫耳）、4,4,4，，4，，5,5,5.，5，-八甲基 _2,2，_雙（1，3,2_ 二氧硼伍園）（3.59克，14.14毫莫耳）、仏广雙仁苯基膦基仁 環戊一稀鐵）-一氣把(Π) (0_465克，0.57毫莫耳）及1 1'_雙（二苯 基膦基）二環戊二稀鐵(0.317克，0.57毫莫耳）。將所形成之混 合物於85 C下在氮氣下授拌17小時（過夜）^使反應混合物 濃縮，並以EtOAc (100毫升）稀釋，且以1N檸檬酸（75毫升） 使混合物酸化，並使混合物經過矽藻土過濾。分離水相， 且以EtOAc (150毫升）萃取’並將有機萃液合併，以飽和鹽水 (150宅升）洗滌’以MgS〇4脫水乾燥’過濾、，及蒸發，獲得 粗產物，使其經過石夕勝塾片過濾，以EtOAc通過洗滌。蒸發 濾液’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶 離梯度液為異己烧中之0至20% EtOAc。使純溶離份蒸發至 乾涸’獲得2-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼伍圜-2-基）紛 (2.020克’ 90%)，為淡褐色油，其係在靜置時固化。 1 H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.33 (12Η, s), 5.38 (1Η, s), 6.98 (1H, t), 7.47-7.51 (2H, m). m/z (ES-) (M-H)- = 237 實例7 : 1-(4’·(6-胺甲醯基-3,5·二甲基吡畊-2-基）-2-氯基聯苯-4_ 基）環丁烷羧酸
於40°C及氮氣下，將粉末狀氫氧化鉀（56.9毫克，1.01毫莫 耳）以一份添加至第三-丁醇（10毫升）中之1-(4’-(6-胺甲醯基 -3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）環丁烷羧酸曱酯（中 148777 -80- 201103895 間物7-1 ; 152毫克，0.34毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在4〇 C下授拌1小時’ LCMS顯示反應已完成。以乙醇（丨〇毫升） 中之HC1 (2.027毫升，2.03毫莫耳）使反應混合物淬滅，並將 所开> 成之溶液再授拌20分鐘’然後蒸發至乾涸。將所形成 之固體以水（50毫升）洗滌’且於乾燥器中乾燥，而得 fe甲醯基-3,5-二甲基p比17井-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）環丁烧緩酸 (68.0毫克，46.2%)，為乳黃色固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 1.91-2.01 (1H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.89-2.96 (2H, m), 3.00 (3H, s), 5.84 (1H, s), 7.31-7.33 (1H, m), 7.38 (1H d, J=8.0 Hz), 7.48 (1H d, J=1.8 Hz), 7.57-7 59 (2H, m), 7.65-7.67 (2H, m), 7.84 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 436.16 中間物7-1: l-(4’-(6·胺甲醯基-3,5-二甲基吡哜-2-基)-2·氣基聯苯 •4-基）環丁烷羧酸甲酯
使二乱曱院續酸4-(6-胺甲酿基-3,5-二曱基P比》»井基）笨西旨 (中間物7-4 ; 289毫克’ 0.77毫莫耳）與1-(3-氣基_4·(4,4,5,5_四曱 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）環丁烷羧酸甲酯（中間物7_2 ·， 270毫克，0.77毫莫耳）及三鹽基性磷酸鉀（196毫克，0.92毫 莫耳）在DME(10毫升）、MeOH(5毫升）及水(2.5毫升）中之溶 液徹底脫氣。將混合物以PdCl2 (dppf)-DCM加成物（31.4毫克， 0.04毫莫耳）處理’再一次脫氣，並以氮置換大氣，然後加 熱至90 C ’歷經4小時。使反應混合物冷卻，以Et〇Ac (40毫 148777 -81 - 201103895 升）與水（20毫升）稀釋。使其通過矽膠墊，以Et0Ac洗蘇。 分離濾液’並以鹽水(20毫升）洗滌，接著蒸發，獲得粗產 物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己 烧中之0至70% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得i_(4'_(6-胺甲醢基-3,5-二曱基u比_ -2-基）-2-氣基聯苯-4-基）環丁烧缓酸 甲酯（239毫克，69.0%)，為無色膠質。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.90-1.98 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.85-2.91 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.45 (1H, s), 7.27-7.29 (1H, m), 7.36 (1H d, J=1.8 Hz), 7.44 (1H d, J=1.8 Hz), 7.57-7.59 (2H, m), 7.65-7.67 (2H, m), 7.81 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 450.14 中間物7-2 : 1-(3-氣基-4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧蝴伍園_2·基） 苯基）環丁烷羧酸甲酯
於氮氣下，將鋰雙（三曱基矽烷基）胺（〇 872毫升，〇 87毫莫 耳）逐滴添加至已冷卻至〇。〇之THF (1〇毫升）中之5•溴基_2_(3 氣基-4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼伍園_2_基）苯基）戊酸甲酯 (中間物7-3 ; 342毫克，〇·79毫莫耳）内，並將反應物在〇°c下 攪拌12小時。以飽*NH4C1(5〇毫升）使反應混合物淬滅，且 以EtOAc (75毫升）稀釋。分離有機層，並以Et〇Ac⑺毫升）再 萃取。將合併之有機物質以飽和鹽水（5(}毫升）洗滌，脫水 乾燥（MgSCXO，過濾，及濃縮，獲得粗產物。使粗產物藉急 148777 •82· 201103895 驟式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之〇至30% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得氯基_4 (4,4,5,5四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）環丁烷羧酸甲酯（273毫克， 98%)，為無色膠質。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.20 (12Η, s), 1.69-1.73 (1Η, m), 1.85-1.91 (1H, m), 2.28-2.35 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 3.47 (3H, s), 6.98-7.00 (1H, m), 7.11 (1H d, J=11.9 Hz), 7.49 (1H d, J=7.8 Hz) 中間物7-3: 5-溴基-2-(3·氣基·4·(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍園 -2-基）苯基）戊酸甲酯
Br
於氮氣下，將氫化鈉（0.153克，3.83毫莫耳）以一份添加至 已冷卻至〇t之DMF (20毫升）中之2_(3_氣基斗(4,4,5,5四甲基 -1’3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）醋酸甲酯（中間物2 7 ;丨〇8克， 3.48毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇t下攪拌1〇分鐘。將^ 二溴丙烷（0.392毫升，3.83毫莫耳）添加至該反應物中，並於 〇°C下攪拌5分鐘。將氫化鈉（0.153克，3 83毫莫耳）以一份添 加至該反應物中，且在〇t下攪拌丨小時。以飽和ΝΗ4α(2 毫升）使反應混合物淬滅。將反應混合物以Et〇Ac(75毫升） 稀釋，並以水(4 X 50毫升）與飽和鹽水(5〇毫升）相繼洗滌。 以MgS〇4脫水乾燥。使有機層蒸發，獲得粗產物。使粗產物 藉急驟式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烧中之〇至鄕 148777 -83- 201103895
EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得5_溴基_2-(3-氣基-4- (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園_2_基）苯基）戊酸甲酯（0.362克， 24.12%)，為無色膠質。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 1.36 (12H, s)，1.71-1.86 (2H，m)，1.87-2.00 (1H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 3.36 (2H t, J=6.7 Hz), 3.52 (1H t, J=7.7 Hz), 3.64 (3H, s), 7.13-7.17 (1H, m), 7.29 (1H q, J=1.7 Hz), 7.65 (1H d, J=7.7 Hz) 中間物7-4 :三氟甲烷磺酸4-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡_ ·2_基） 苯酯
使6-(4-經苯基）-3,5-二甲基峨畊-2-羧酿胺（中間物7_5; 22克， 90.44毫莫耳）、1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟曱基磺醯基）甲烷磺 醯胺（32.3克’ 90.44毫莫耳）及碳酸钟（37.5克’ 271.31毫莫耳） 懸浮於THF (611毫升）中’並攪拌16小時。過濾此懸浮液， 將固體以EtOAc (250毫升）洗滌，且蒸發濾液，獲得粗產物。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中 之0至80% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得三氟甲烧 績酸4-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）苯酯（34.5克，1〇2%)， 為乳黃色固體。 ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 2.59 (3H, s), 2.75 (3H, s), 7.62-7.64 (3H: m), 7.93-7.97 (2H, m), 8.05 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 376 03 中間物7-5 : 6-(4-經苯基)-3,5·二甲基p比n井·2·叛酿胺 148777 -84- 201103895
使6-氣基-3,5-二甲基吡畊-2-羧醯胺（中間物Α) (2〇·17克， 108.67毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基_ι，3,2-二氧硼伍圜_2_基）酚（26 3 克’ 119.53毫莫耳）及磷酸三鉀（34.6克，163.00毫莫耳）在DME (500毫升）、MeOH (250毫升）及水（125毫升）中之溶液脫氣， 然後添加（1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣鈀（11) (DCM加成物）（4.47克’ 5.43毫莫耳）^將反應混合物於氮氣 下加熱至80 C，並留置授:拌1小時。使反應混合物冷卻至室 溫，然後蒸發。使殘留物於水（1升）、2Μ HC1水溶液（1升） 及EtOAc (1升）之間作分液處理。將水溶液以Et〇Ac (2升）再萃 取’且將合併之有機物質以鹽水（1升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4 )，及蒸發，而得粗產物。過濾水溶液，並將固體以 水(2升）洗滌，獲得純產物。使得自有機層之粗產物藉急驟 式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之2〇至8〇% Et〇Ac。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得6_(4_羥苯基）_3,5二曱基吡畊_2_ 羧醯胺（22.00克’ 83%)，為乳黃色固體。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.58 (3H, s), 2.71 (3H, s), 6.85-6.89 (2H, m), 7.56-7.60 (3H, m), 7.95 (1H, s), 9.72 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 244.19 中間物7-6 : 3,5-二曱基·6.(4.(4,4,5,5_四甲基4,3,2二氧硼伍園·2· 基）苯基 >比畊·2·羧酿胺 148777 -85- 201103895
h2n 於氮氣下，將與二氯曱烷之[l，r-雙（二笨基膦基）二環戊二 烯鐵]二氣鈀⑼複合物（1:1)(2.59克，3.20毫莫耳），在室溫下 添加至二氧陸圜（239毫升）中之三氟曱烷磺酸4-(6-胺曱醢基 -3,5-二甲基吡畊_2_基）苯酯（中間物7-4 ; 20克，53.29毫莫耳）、 4,4,4’，4’，5,5,5，，5,-八曱基-2,2'-雙（1，3,2-二氧硼伍圜）（14‘88克，58.62 毫莫耳）、醋酸鉀（15.69克’ 159.86毫莫耳）及U，-雙（二笨基鱗 基）二環戊二烯鐵（1.747克’ 3.20毫莫耳）内，歷經5分鐘期間。 使所形成之懸浮液脫氣’並以氮再充填，然後在80°c下授 拌17小時。使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc與水稀釋。 收集有機層，以鹽水洗滌’且蒸發成褐色油，其係在靜置 時固化。使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為 異己烧中之20至80% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾酒，而得 3,5-二曱基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園_2_基）苯基）11比 畊-2-羧醯胺（17.20克，91%)，為乳黃色固體。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 1.38 (12H, s), 2.65 (3H, s), 2.99 (3H, s), 5.45 (1H, s)，7.56-7.59 (2H，m)，7.78 (1H，s)，7.93-7.95 (2H，m). m/z (ES+) (M+H)+ = 354.22 實例8 : (S)-2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5·二甲基吡畊·2·基）.2.氣基聯苯 •4-基）丙酸與 實例9 : (R)-2-(4’-(6·胺甲酿基-3,5-二甲基p比n井.2_基).2_氣基聯苯 •4-基）丙酸 148777 -86- 201103895
於45°C下，將粉末狀氫氧化鉀（331毫克，5_9〇毫莫耳）以— 份添加至第三-丁醇（2〇毫升）中之2-(4，-(6-胺曱醯基_3,5_二甲 基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）丙酸曱酯（中間物8_丨；咖 克’ 1.97毫莫耳）内。將所形成之溶液在45^下授拌3〇分鐘 添加2Μ HC1 (6毫升），並使混合物蒸發，以移除有機溶劑。 藉過濾收集此懸浮液，以水洗滌’及在真空下乾燥，辦得 粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 DCM中之0至i〇% Me0H。使含有所要化合物之溶離份蒸發 至乾涸’而得外消旋2-(4，-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡_ ·2·基）_2 氣基聯笨-4-基）丙酸(603毫克’ 74.8%)，為白色固體。使其在 OJ管柱上藉製備型對掌性-HPLC純化，以作為溶離劑之異己 烷中之30% EtOH (以AcOH酸化）恒定組成地溶離。使含有所 要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得： (R)-2-(4'-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯斗基）丙 酸（第一個溶離者，0.531克，40.8%)，為白色固體 NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.59 (3H, d, J=7.2 Hz), 2.73 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.81 (1H q, J=7.2 Hz), 5.84 (1H, s), 7.32-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.57 (2H d, J=8.3 Hz), 7.66 (2H d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H, s). LCMS： m/z (ES+) (M+H)+ = 410 與（S)-2-(4K6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基） 148777 -87- 201103895 丙酸（第二個溶離者，0.537克，41.3%) Ή NMR (400 MHz, CDC13) ά 1.60 (3Η, d), 2.73 (3Η, s), 3.00 (3H, s), 3.78-3.82 (1H, m), 5.80 (1H, s), 7.32-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.57 (2H d, J=8.3 Hz), 7.66 (2H d, J=8.3 Hz), 7.83 (1H, s). LCMS ： m/z (ES+) (M+H)+ = 410 使R-對掌異構物（150毫克’ 0.37毫莫耳）藉由自EtOH結晶 而純化’獲得（R)-2-(4’-(6-胺甲酿基-3,5-二曱基p比啡-2-基）-2-氣 基聯苯-4-基）丙酸（56.0毫克，37.3%)，為淡黃色結晶性固體。 m/z(ES+)(M+H)+ = 410。 R-對掌異構物之絕對組態係藉由單晶X-射線結晶學，以 有助於所度量繞射強度之異常散射為基礎·而被推論。 中間物8-1: 2·(4’-(6-胺甲醢基-3,5-二甲基p比畊-2-基)-2-氣基聯苯 -4-基）丙酸曱醋
使二氟甲烧石黃酸4-(6-胺甲醢基-3,5-二曱基p比呼-2-基）苯酉旨 (中間物7-4 ; 1.249克’ 3.33毫莫耳）與2-(3-氣基斗(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-一氧棚伍圜-2-基）苯基）丙酸甲醋（中間物心2 ; 1.08 克，3.33毫莫耳）及三鹽基性碟酸卸（〇 847克，3.99毫莫耳） 在DME (16毫升）、曱醇（8.00毫升）及水(4.00毫升）中之溶液徹 底脫氣。將混合物以PdCls (dppf)-DCM加成物（0.136克，0.17毫 莫耳）處理’再一次脫氣’並以氮置換大氣，然後在微波中 148777 •88· 201103895 加熱至90t，歷經4小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著 蒸發。使粗產物於EtOAc (75毫升）與飽和鹽水(75毫升）之間 作分液處理。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之0至70% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸， 而得2-(4·-(6-胺曱醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基） 丙酸甲酯（0.841克，59.6%)，為米黃色固體。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 1.56 (3H d, J=7.2 Hz), 2.73 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.77 (1H q, 1-1.2 Hz), 5.47 (1H, s), 7.28-7.31 (1H, m), 7.46 (1H d, J=1.8 Hz), 7.35-7.81 (2H, m), 7.56-7.59 (2H, m), 7.65-7.68 (2H, m). m/z (ES+) (M+H)+ = 424 中間物8-2 : 2-(3-氣基-4-(4,4,5,5_四甲基-1,3,2-二氧棚伍圓.2·基） 苯基）丙酸甲酯
於氮氣下，將鋰雙（三曱基矽烷基）胺（7.79毫升，7.79毫莫 耳）添加至已冷卻至0°C之THF (50毫升）中之2_(3_氣基4 (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧石朋伍圜-2-基）苯基）醋酸曱画旨（中間物 2-7 ; 2.2克’ 7Ό8毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇〇»c下搜掉 30分鐘。接著添加碘化甲烷（0.530毫升，8.50亳莫耳），並將 反應物授拌30分鐘。添加氣化錢（飽和）（5〇毫升），且激烈 攪拌，添加醋酸乙酯（100毫升）與水（50毫升），並將有機相 分離，以水（50毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以 148777 •89· 201103895
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉 急驟式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烧中之〇至4〇% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得2_(3_氯基斗(44,5,5四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）丙酸曱酯（1 29〇克，56 1%)， 為無色油。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 1.36 (12H, s), 1.48 (3H d, J=7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 3.65-3.69 (1H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.29 (1H d, J=1.7 Hz), 7.65 (1H d, J=7.7 Hz) 實例10 : 1-(4·-(6-胺甲醯基·3,5.二曱基吡啡-2·基)-2-氣基聯苯_4- 基）環丙烷羧酸
於45°C下’將粉末狀氫氧化鉀（52.1毫克，〇·93毫莫耳）以 一份添加至第三-丁醇（5毫升）中之1(4.-(6-胺曱醢基-3,5-二曱 基说井-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）環丙烷羧酸曱酯（中間物 10-1 ; 135毫克，0.31毫莫耳）内。將所形成之溶液在45〇c下 搜:拌30分鐘。添加2N HC1 (1毫升），並使混合物蒸發，以移 除有機溶劑。藉過濾收集此懸浮液，以水洗滌，及在真空 下乾燥’獲得粗產物。將粗產物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管柱，5 #矽膠，50毫米直徑，150毫 米長度），使用水（含有0.1% TFA)與MeCN之漸降極性混合物 作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而 148777 -90- 201103895 得1-(4H6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氯基聯苯-4-基）環 丙烷羧酸（30.0毫克，22.96%)，為白色固體。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.23-1.25 (2H, m), 1.48-1.51 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.76 (3H, s), 7.41 (2H t, J=7.6 Hz), 7.53-7.58 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.84-7.86 (2H, m), 8.04 (1H, s), 12.47 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 422 中間物10·1 : 1-(4M6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2·氣基聯 苯-4·基）環丙烷羧酸甲酯
使三氟曱烷磺酸4-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡井-2-基）笨酯 (中間物7-4 ; 245毫克，0.65毫莫耳）與1-(3-氣基-4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜·2-基）苯基）環丙烷羧酸曱酯（中間物 10-2; 220毫克，0.65毫莫耳）及三鹽基性磷酸鉀（166毫克，0.78 毫莫耳）在DME (4毫升）、甲醇（2毫升）及水（1毫升）中之溶液 徹底脫氣。將混合物以PdCl2 (dppf)-DCM加成物（26.7毫克，〇.〇3 毫莫耳）處理’再一次脫氣，並以氮置換大氣，然後在微波 中加熱至90。(： ’歷經4小時。使反應混合物冷卻至室溫，接 著蒸發。使粗產物於EtOAc (75毫升）與飽和鹽水(75毫升）之 間作分液處理。使有機層以!^^3〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之〇至70% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸， 而得1-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯斗基） 148777 -91 · 201103895 環丙烷羧酸甲酯（141毫克，49.5%)，為無色膠質。 4 NMR (400 MHz，CDC13) 1.24-1.27 (2H, m)，(2H，m)，273 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.69 (3H, s), 5.52 (1H, s), 7.34-7.68 (7H, m), 7.82 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 436 中間物10-2 ·· 1-(3-氯基-4-(4,4,5,5-四曱基^3,2.二氧硼伍園_2•基） 苯基）環丙烷羧酸甲酯
於氮氣下’將链雙（三曱基矽烷基）胺（7 〇8毫升，7 〇8毫莫 耳）逐滴添加至已冷卻至〇°C之THF (20毫升）中之2-(3-氣基 -4-(4,4’5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園·2_基）苯基）醋酸曱酯（i 克，3.22耄莫耳）内。將所形成之溶液在〇〇c下搜拌3〇分鐘， 然後，將1，2-二溴乙烷（〇_3〇5毫升，3.54毫莫耳）添加至反應物 中’並於0 C下搜拌5分鐘。以飽和nh4 C1 (50毫升）使反應混 合物淬滅’且以EtOAc (75毫升）稀釋。分離有機層’並以Et〇Ac (75毫升）再萃取。將合併之有機物質以飽和鹽水（5〇毫升） 洗務’脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及濃縮，獲得粗產物。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之〇 至30% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得丨_(3氣基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園_2_基）苯基）環丙烷羧酸甲酯 (0.182克，16.79%)，為無色膠質。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.15-1.18 (2Η, m), 1.36 (12Η, s), 1.58-1.61 (2H, m), 3.61-3.61 (3H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 7.33 (1H d, J=1.6 Hz), 7.64 148777 •92· 201103895 (1H d, J=7.7 Hz) 實例11 : 2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5_二甲基吡畊.2_基）_2·氣基聯苯_4_ 基）丁酸
使二氣甲烧續酸4-(6-胺曱酿基-3,5-二甲基p比1»井_2_基）苯西旨 (中間物11-1 ; 760毫克，2.03毫莫耳）與2-(3-氯基-4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-一氧蝴伍圜-2-基）苯基）丁酸曱自旨（686毫克，2.03毫 莫耳）及三鹽基性磷酸鉀（516毫克，2.43毫莫耳）在DME (10 毫升）、乙醇（5毫升）及水（2.5毫升）中之溶液撤底脫氣。將 混合物以PdCl2 (dppf)-DCM加成物（83毫克，0.10毫莫耳）處理， 再一次脫氣，並以氮置換大氣，然後加熱至9〇它，歷經4小 時。使反應混合物冷卻，以Et〇Ac (4〇毫升）與水（2〇毫升）稀 釋。使其通過矽膠墊，以Et〇Ac洗滌。分離濾液，並以鹽水 (20毫升）洗滌，接著蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之〇至7〇% Et〇Ac。 使純洛離份蒸發至乾涸，而得無色膠質，將粉末狀氫氧化 鉀（597毫克，10.63毫莫耳）於45<t及氮氣下以一份添加至第 二-丁醇（25毫升）中之此膠質内。將所形成之溶液在45。〇下 攪拌1小時。將混合物以乙醇（2〇毫升）中之醋酸⑴毫升， 14.18毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌1〇分鐘。然後使混合 物在真二下洛發，獲得灰白色固體。將其以水（2〇毫升）研 148777 -93. 201103895 製，濾出，且以水（ίο毫升）洗滌’接著在真空下乾燥，而 得粗製固體。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為DCM中之0至10% MeOH。使含有所要化合物之溶離份 蒸發至乾涸，而得2-(4’-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊_2•基）2_ 氯基聯苯-4-基）丁酸(42.0毫克，5.59%)，為白色泡沐物。 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) (5 0.93 (3H, t), 1.82 (1H, dt), 2.12 (1H, dt) 2.66 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.48 (1H, t), 6.22 (1H, d), 7.28 (2H, dd), 7.44 (iH d), 7.51 (2H, dt), 7.58 (2H, dt), 7.79 (1H, d). m/z (ES+) (M+H)+ = 424.38 中間物11-1 : 2-(3-氣基-4.(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴伍圓_2_基） 苯基）丁酸曱酯
於氮氣下，將鋰雙（三甲基矽烷基）胺（3 86毫升，3 86毫莫 耳）添加至已冷卻至（TC之raF (1〇毫升）中之2 (3氣基_4_ (4,4,5,5-四甲基-：ι，3,2_二氧硼伍園冬基）苯基）醋酸甲酯（中間物 2-7，1克’ 3.22毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇c>c下攪拌3〇 分鐘。添加經銀安定化之碘化乙烷（〇258毫升，322毫莫耳）， 並將反應物搜拌30分鐘。添加氯化敍（飽和）（25毫升），且 激烈搜掉，添加醋酸乙醋（5〇毫升），且將有機相分離，以 水（25毫升）與飽和鹽水（25毫升）洗蘇。使有機層^购脫 K乾燥;慮’及蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉急驟式 石夕膠層析純化，溶離说# ♦雕梯度液為異己烷中之〇至1〇% Et〇Ac。 148777 -94. 201103895 使純溶離份蒸發至乾涸，而得2-(3-氣基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）丁酸曱酯（0.686克，62.9%)，為無色油。 NMR (400.13 MHz, CDC13) <5 0.80 (2H, t), 1.29 (12H, s), 1.86-2.06 (2H, m), 3.34 (1H, t), 3.57 (3H，s)，7.04 (1H, d)，7.19 (2H，d), 7.58 (1H, d) » m/z (EI+) (M+H)+ = 338 實例12 : 2-(4’·(6-胺甲醯基-3,5-二甲基p比畊·2·基)·2·甲基聯苯_4_ 基）醋酸
耳）以一份添加至第三-丁醇（2毫升）中之2_(4，_(6_胺曱醯基 -3,5-二甲基被畊-2-基）-2-甲基聯苯-4-基）醋酸乙酯（中間物 12-1，79毫克’ 0.20耄莫耳）内。將所形成之溶液在奶。〇下擾 拌1小時。將混合物以乙醇（1毫升）中之醋酸(〇 〇9〇毫升，157 毫莫耳）處理’並於室溫下搜拌10分鐘。然後，使混合物在 真空下蒸發，獲得灰白色固體。將其以水（1〇毫升）研製， 濾出，且以水（10毫升）洗滌，然後於真空下乾燥，而得所 要之產物。
H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.76 (3H s), 3.58 (2H, s), 7.19 (3H, dd), 7.47 (2H, dd), 7.61 (1H, s), 7.82 (2H, dt), 8.03 (1H, s), 12.30 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 376.37 中間物12-1 ·· 2-(4’-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊_2_基)_2.曱基聯 苯-4·基）醋酸乙酯 148777 •95- 201103895
使4-(6-胺曱醯基_3,5_二曱基吡畊_2_基）苯基二羥基硼烷（138 毫克’ 0.51毫莫耳）、2_(3_曱基冰(三氟曱基磺醯氧基）苯基） 醋酸甲酯（中間物12-2; 159毫克，0.51毫莫耳）及磷酸三鉀（162 毫克’ 0.76毫莫耳）在DME (3毫升）、乙醇（1.5毫升）及水(0.5 毫升）中之溶液脫氣，然後添加（U，-雙（二苯基膦基）二環戊 一稀鐵)-一氣把（II) (DCM加成物）（33.5毫克，0.04毫莫耳）。將 反應混合物於氮氣下加熱至8(TC，並留置攪拌過夜，歷經 16小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後蒸發。使殘留物 於水（20毫升）與EtOAc (50毫升）之間作分液處理。將水溶液 以EtOAc (2 X 10毫升）再萃取，且將合併之有機物質以鹽水 (20毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發，獲得粗產物。 使粗產物於12克矽環管柱上藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為異己烷中之10至100% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾 涸’而得2-(4·-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2,曱基聯苯_4_ 基）醋酸乙酯（79毫克，38.4%)，為無色油’其係在靜置時結 晶。 1 H NMR (400.132 MHz, DMS0) δ 1.17 (3Η, t), 2.28 (3Η, s), 2.65 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.08-4.13 (2H, m), 7.17-7.24 (3H, m), 7.47 (2H, d), 7.61 (1H, s), 7.82 (2H, d), 8.02 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 404 中間物12-2 : 2-(3-甲基-4-(三氟甲基磺醢氧基）苯基’)醋酸曱醋 148777 •96· 201103895
於〇°C及氮氣下，將三氟甲烷磺酸酐（0.217毫升，U2毫莫 耳）逐滴添加至DCM (4毫升）中之2-(4-羥基-3-曱基苯基）醋酸 甲酯（159毫克’ 0.88毫莫耳）内。然後’將所形成之溶液以 三乙胺（0.369毫升，2.65毫莫耳）處理，並使其溫熱，且在18 °C下攪拌16小時。將混合物以DCM (20毫升）與水（20毫升） 稀釋，且分離有機物質。將有機物質以飽和NaHC〇3 (水溶液， 50毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發成 粗製物質。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為異己烷中之0至30% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而 得2-(3-曱基-4-(三氟甲基磺醯氧基）苯基）醋酸甲酯（169毫克， 61.3%)，為無色油。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.30 (3Η, s), 3.62 (3Η, s), 3.72 (2H, s), 7.26-7.29 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.35-7.36 (1H, m). m/z (ES-) (M-H)- = 311 實例13 : 2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊-2·基)-2-氯基聯苯-4-基)·2-甲基丙酸
於氮氣下，將鋰雙（三曱基矽烷基）胺（9.66毫升，9.66毫莫 耳）添加至已冷卻至0°C之THF (25毫升）中之2-(3-氣基-4- 148777 -97- 201103895 (4,4,5,5四甲基_ι，3,2_二氧硼伍圜_2基）苯基）醋酸甲酯（中間物 2-7 ’ 2.5克，8.05毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇〇c下攪拌 30分鐘。添加碘化曱烷（〇752毫升，12〇7毫莫耳），並將反 應物攪拌30分鐘。添加氯化銨（飽和）（25毫升），且激烈攪 拌，添加醋酸乙酯（5〇毫升），並將有機相分離，以水（25毫 升）與飽和鹽水(25毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及蒸發，獲得粗產物（5 67克）。使粗產物藉急驟式矽 膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至1〇%段〇&。使 純溶離份蒸發至乾涸，而得無色油。於其中添加三氟甲烷 磺酸4-(6-胺甲醯基_3,5_二甲基吡畊_2_基）苯酯（中間物7_4 ; 8〇9 毫克，2.16毫莫耳）與三鹽基性磷酸鉀（549毫克，2弘毫莫耳） 在DME(10毫升）、甲醇（5.00毫升）及水（2.500毫升）中之溶液， 並徹底脫氣。將混合物以PdQ2 (dpp〇_DCM加成物（88毫克， 0.11毫莫耳）處理，再一次脫氣，且以氮置換大氣，然後加 熱至90 C，歷經4小時。使反應混合物冷卻，以Et〇Ac (4〇毫 升）與水（20毫升）稀釋。使其通過矽膠墊，以EtOAc洗滌。 分離濾液，並以鹽水（20毫升）洗滌，接著蒸發，獲得粗產 物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己 烷中之0至70% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得乳黃 色固體’將粉末狀氩氧化鉀（476毫克，8.49毫莫耳）於45t及 氮氣下以一份添加至第三-丁醇（25毫升）中之此固體内。將 所形成之溶液在l〇(TC下攪拌16小時。將混合物以乙醇（2〇 毫升）中之醋酸（0.648毫升，11.32毫莫耳）處理，並於室溫下 攪拌10分鐘。然後，使混合物在真空下蒸發，而得灰白色 148777 • 98· 201103895 固體。將其以水（2〇毫升）研製，濾出，及以水（1〇毫升）洗滌， 然後在真空下乾燥’獲得粗製固體◊將粗產物藉製備型 HPLC 純化（Waters XBridge 製備型 C18 OBD 管柱，5 "矽膠，50 毫米直徑’ 150毫米長度）’使用水（含有〇 1%甲酸）與MeCN 之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離 份蒸發至乾涸’而得2-(4，-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）·2-曱基丙酸（53.0毫克，8.83%)，為白色泡沫物。 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (6Η, s), 2.65 (3Η, s), 2.76 (3Η, s), 7.43 (2H, dd), 7.50 (1H, d), 7.58 (2H, dt), 7.61 (1H, s), 7.85 (2H, dt), 8.04 (1H, s), 12.57 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 424.37 實例14 : 2-(2-(4·-(6-胺曱醯基-3j5-二甲基p比畊-2-基)-2-氣基聯苯 -4-基）乙醯胺基）-2-甲基丙酸
於室溫下’將氫氧化鉀（109毫克，1.94毫莫耳）以一份添 加至t-BuOH (4164微升）中之2-(2-(4，-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基峨 畊-2-基）-2-氯基聯苯-4-基）乙醯胺基）-2-甲基丙酸甲酯（中間物 14-1 ; 319.5毫克’ 0.65毫莫耳）内。將所形成之溶液在45。〇下 攪拌5小時，且沉澱物形成。以2M HC1 (5毫升）使反應混合 物淬滅，使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於水（1〇毫升） 中’且經過尼龍過濾、，以水洗蘇，及在真空下乾燥。將粗 產物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管柱， 5 /z石夕膠，50毫米直徑’ 150毫米長度），使用水（含有〇 1% 曱酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要 148777 -99· 201103895 化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得2-(2-(4'-(6-胺甲醯基-3,5-二 曱基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）乙醯胺基）-2-曱基丙酸（18.20 毫克，5.86%)，為白色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, MeOD) δ 1.50 (6Η, s), 2.69 (3Η, s), 2.87 (3H, s), 3.57 (2H, s), 7.37 (2H, d), 7.49 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.75 (2H, d). m/z (ES+), (M+H)+ = 481 中間物14-1 : 2-(2-(4’·(6-胺曱醯基·3,5·二曱基吡啩-2-基）-2-氣基 聯苯-4-基）乙醯胺基）-2·甲基丙酸甲酯
於室溫下’將2-胺基-2-甲基丙酸曱酯鹽酸鹽（88毫克，0.57 毫莫耳）與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升，0.57毫莫耳）在 DMF (342微升）中之混合物，以2-(1-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基p比 畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）醋酸（實例1 ; 205毫克，0.52毫莫 耳）、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（124毫 克，0.65毫莫耳）、1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇（7〇.0毫克，0.52 毫莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升，0.57毫莫耳）在 DMF (2049微升）中之溶液處理。將所形成之溶液在室溫下授 拌20小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於dcm (5 毫升）中，且以水（5毫升）洗滌。使有機層蒸發，而得2-(2-(4，-(心 胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氯‘聯笨-4-基）乙醯胺基）_2_ 甲基丙酸曱酯（320毫克，125%)，使用之而無需進一步純化。 Ή NMR (400.13 MHz, CDC13) (5 1.25-1.27 (3H, m), 1.51 (4H, s), 2.59 (1H, s), 2.66 (3H, s), 2.81 (14H, s), 2.89-2.93 (16H, m), 2.92 (1H, s), 3.5〇 148777 •100· 201103895 (1H，s)，3.69 (2H，s)，5.23 (21H，s)，7.19 (4H，s)，7.30 (1H，s)，7.51 (2H，d)， 7.59 (2H, d), 7.95 (5H, s) m/z (ES+), (M+H)+ = 495 實例15 : (S)-2-(2-(4’-(6-胺甲醢基-3,5-二甲基吡畊-2·基)-2-氯基聯 苯-4-基）乙醯胺基)-4·甲基戊酸 0
於室溫下’將氫氧化鉀（70.3毫克，1.25毫莫耳）以一份添 加至t-BuOH (2696微升）中之⑸-2-(2-(4，-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基 吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）乙醯胺基）-4-甲基戊酸乙酿（中間 物15-1 ; 224.4毫克’ 〇·42毫莫耳）内。將所形成之溶液在45 °C下攪拌5小時，沉澱物形成。以2M HC1 (5毫升）使反應混 合物泮滅’使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於水（10毫 升）中，且經過尼龍過濾，以水洗蘇，及在真空下乾燥。將 粗產物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管 柱’ 5 //矽膠，50毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有 0.1%甲酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有 所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得（S)-2-(2-(4，-(6-胺甲醯 基-3,5-一曱基>»比。井-2-基)-2-氯基聯苯-4-基）乙酿胺基）-4-曱基戊 酸（20.40毫克，9.59%)，為白色固體。 !H NMR (400.132 MHz, MeOD) d0.92 (3H, d), 0.97 (3H, d), 1.44 (1H, s), 1.60-1.77 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.43-4.50 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.52 (2H, s), 7.56 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.76 (2H, d). m/z 148777 -101- 201103895 (ES+), (M+H)+ = 509 中間物15-1 : (S)-2-(2_(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊·2·基）-2-氣 基聯苯-4-基）乙醯胺基）-4-曱基戊酸乙酯
於室溫下，將⑸-2-胺基-4-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽（111毫克， 0.57毫莫耳）與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升，0.57毫莫耳） 在卩]\«^(342微升）中之混合物，以2-(4^(6-胺曱醯基-3,5-二甲基 吡畊-2-基）-2-氯基聯苯-4-基）醋酸（實例1 ; 205毫克，0·52毫莫 耳）、1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（124毫 克，0.65毫莫耳）、1H-苯并[d][l,2,3]三唑-1-醇（70.0毫克，0.52 毫莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升，0.57毫莫耳）在 DMF (2049微升）中之溶液處理。將所形成之溶液在室溫下攪 拌20小時》反應不完全，故使溫度增加至50°C，並將反應 混合物再攪拌3小時。將反應混合物以Et〇Ac (2〇毫升）稀 釋’且以水（50毫升）、飽和鹽水（5〇毫升）及水（1〇〇毫升）相繼 洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得 (S)-2-(2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基） 乙醯胺基）-4-甲基戊酸乙酯（224毫克，81%)，使用之而無需 進一步純化。 m/z (ES+), (M+H)+ = 537 實例16 : 3-(2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊·2-基）-2-氣基聯苯 •4·基）乙酿胺基）丙酸 148777 -102- 201103895
於室溫下’將氫氧化鉀（131毫克，2.34毫莫耳）以—份添 加至t-BuOH (5038微升）中之3-(2-(4·-(6-胺曱醯基_3,5-二甲基竹匕 ρ井-2-基）-2-氣基聯本-4-基）乙酿胺基）丙酸乙|旨（中間物· 386.5毫克，0.78毫莫耳）内。將所形成之溶液在45°c下授摔5 小時’沉澱物形成。W2MHC1(5毫升）使反應混合物淬滅， 使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於水（1〇毫升）中，且 經過尼龍過濾，以水洗滌，及在真空下乾燥。將粗產物藉 製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管柱，5 μ石夕 膠，50毫米直徑’ 150毫米長度），使用水（含有〇1%曱酸） 與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物 之溶離份蒸發至乾涸，而得3-(2-(41-(6-胺曱醯基_3,5_二甲基峨 _ -2-基）-2-氯基聯苯-4-基）乙醯胺基）丙酸(56.4毫克，15.47%)， 為白色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) <5 2.47 (2H, t), 2.71 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.55 (2H, s), 7.38 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.63 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.91 (2H, d), 8.11 (1H, s), 8.26 (1H, t), 12.27 (1H, s). m/z (ES+), (M+H)+ = 467 中間物16_1 : 3-(2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊_2-基）-2-氣基 聯苯-4-基）乙醯胺基）丙酸乙酯 Η
148777 -103- 201103895 於室溫下，將3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽（88毫克，0.57毫莫耳） 與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升’ 0.57毫莫耳）在DMF (342 微升）中之混合物，以2-(4·-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡崎冬 基）-2-氣基聯苯-4-基）醋酸（實例1 ; 205毫克，0.52毫莫耳）、 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（124毫克，0.65 毫莫耳）、1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇（70.0毫克，〇·52毫莫耳） 及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升，0.57毫莫耳）在DMF (2049 微升）中之溶液處理。將所形成之溶液在室溫下搜拌2〇小 時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於DCM (5毫升） 中’且以水（5毫升）洗滌》使有機層蒸發，而得3_(2_(4，_(6-胺 甲醯基-3,5·二曱基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）乙醯胺基）丙 酸乙酯（387毫克’ 151%)，使用之而無需進一步純化。 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) (5 1.18 (3H, t), 1.28 (3H, d), 2.48 (2H, t), 2.66 (3H, s), 2.81 (7H, s), 2.89-2.93 (10H, m), 3.48 (3H, t), 4.07 (2H, t), 5.23 (5H, s), 7.19 (4H, s), 7.20 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, m), 7.35 (1H, d), 7.49-7.51 (2H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.95 (2H, s). m/z (ES+), (M+H)+ = 495 實例17 : (S)-2-(2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基)-2-氯基聯 苯-4-基）乙醯胺基）-3-甲基丁酸
於室溫下，將氫氧化鉀（108毫克，1.93毫莫耳）以一份添 加至t-BuOH (4150微升）中之（s)-2-(2-(4，-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基 p比畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）乙醯胺基）_3_甲基丁酸曱酯（中間 148777 201103895 物17-1 ; 327.4毫克，0.64毫莫耳）内。將所形成之溶液在45 °C下攪拌5小時，沉澱物形成。以2M HC1 (5毫升）使反應混 合物泮滅’使反應混合物蒸發至乾酒，並再溶解於水（1〇毫 升）中’且經過尼龍過濾’以水洗滌’及在真空下乾燥。將 粗產物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管 柱，5 μ矽膠’ 50毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有 0.1%曱酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有 所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得（S)-2-(2-(4'-(6-胺曱醯 基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）乙醯胺基）_3-甲基丁 酸(93毫克，29.1%)，為白色固體。 lH NMR (400.132 MHz, MeOD) ¢5 0.98 (3H, d), 0.99 (3H, d), 2.15-2.26 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.33-4.39 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.76 (2H, d), 7.80 (1H, d). m/z (ES+), (M+H)+ = 495 中間物17-1 :⑸-2-(2·(4·-(6胺曱醯基-3,5-二曱基吡畊-2_基）-2-氣 基聯苯-4-基）乙醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯
於室溫下，將（S)-2-胺基-3-曱基丁酸曱酯鹽酸鹽（95毫克， 0.57毫莫耳）與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升，0.57毫莫耳） 在DMF (342微升）中之混合物，以2-(4·-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基 吡畊-2-基)-2-氣基聯苯-4-基）醋酸（實例1 ; 205毫克，0.52毫莫 耳）、1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（124毫克’ 148777 -105- 201103895 0.65毫莫耳）、1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇（70.0毫克，0.52毫莫 耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升，0.57毫莫耳）在DMF (2049微升）中之溶液處理。將所形成之溶液在室溫下搜拌2〇 小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於DCM (5毫升） 中，且以水（5毫升）洗滌。使有機層蒸發，而得⑸_2_(2-(4'-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）乙醯胺基）_3_ 甲基丁酸甲酯（327毫克，124%) ’使用之而無需進一步純化。 Ή NMR (400.13 MHz, CDC13) δ -0.07 (2Η, s), 0.81 (3Η, d), 0.86-0.87 (3H, m), 1.26 (2H, d), 2.59 (1H, s), 2.66 (3H, s), 2.81 (9H, s), 2.88-2.93 (12H, m), 3.57 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.51-4.54 (1H, m), 5.23 (10H, s), 7.19-7.24 (4H, m), 7.32 (2H, d), 7.39 (1H, d), 7.50-7.52 (2H, m), 7.58-7.60 (2H, m), 7·95 (3H，s)。 m/z (ES+), (M+H)+ = 509 實例18 : 2-(2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊-2·基)-2-氣基聯苯 -4-基）-N-曱基乙醢胺基）-2-甲基丙酸
使2-(2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-1 ;氣基聯笨 -4-基）-N-甲基乙醯胺基）_2-甲基丙酸芊酯（中間物18-1，2.46 克’ 0.78毫莫耳）在EtOAc (13.3毫升）與MeOH (2.2毫升）中之溶 液於H-cube氫化作用元件中，使用55毫米1〇%鈀/碳藥筒， 在室溫及50巴下，於1毫升/分鐘之流率下氫化，使所形成 之溶液蒸發’獲得粗產物。將粗產物藉製備型HPLC純化 148777 -106· 201103895 (Waters XBridge製備型C18 OBD管柱，5 //石夕膠，50毫米直徑， 150毫米長度）’使用水（含有0.1%甲酸）與Me〇H/MeCN之 漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份 蒸發至乾 >固’而得2-(2-(4'-(6-胺曱酿基-3,5-二甲基p比p井-2-基）-2_ 氣基聯苯-4-基）-N-甲基乙醯胺基）-2-甲基丙酸（21.60毫克， 5.61%)，為白色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, CDC13) dl.18 (1H, s), 1.46 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.71 (2H, s), 6.37 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.77 (1H, s). m/z (ES+), (M+H)+ = 495 中間物18-1 : 2-(2-(4·-(6-胺甲醯基-3,5·二甲基p比畊_2_基）·2-氣基 聯苯-4-基）-Ν-甲基乙醯胺基)-2-甲基丙酸苄酯
於室溫下’將2-甲基-2-(曱胺基）丙酸爷醋（118毫克，0.57毫 莫耳）與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升，0.57毫莫耳）在DMF (342微升）中之混合物’以2-(4，-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）醋酸（實例1 ; 205毫克，0.52毫莫耳）、 1-(3-—曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（124毫克，0.65 毫莫耳）、1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇（70.0毫克，0.52毫莫耳） 及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升，0.57毫莫耳）在DMF (2049 微升）中之溶液處理。將所形成之溶液在室溫下攪拌2〇小 時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於DCM (5毫升） 148777 -107- 201103895 中，且以水（5毫升）洗滌。使有機層蒸發，而得粗產物，使 用之而無需進一步純化。 »H NMR (400.13 MHz, CDC13) ά 1.41 (6Η, s), 2.59 (1Η, s), 2.66 (3H, s), 2.81 (11H, s), 2.88 (11H, s), 2.93 (3H, d), 2.94 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.63 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.20 (5H, d), 7.23 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.25-7.26 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.28-7.30 (8H, m), 7.49 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.94 (4H, s). m/z (ES+), (M+H)+ = 585 實例19 : l-(2-(4’-(6-胺曱醢基-3,5·二甲基吡畊_2_基）_2_氣基聯苯 •4-基）乙醯基）六氫n比咬-4·叛酸
於室溫下，將氫氧化鉀（91毫克，1.63毫莫耳）以一份添加 至t-BuOH (3505微升）中之l-(2-(4，-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊 -2-基）-2-氯基聯苯-4-基）乙醯基）六氫p比咬敌酸乙酯（中間物 19-1 ; 290.7毫克，0.54毫莫耳）内。將所形成之溶液在45°c下 攪拌5小時，沉殿物形成。以2M HC1 (5毫升）使反應混合物 >卒滅’使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於水（丨〇毫升） 中，且經過尼龍過遽，以水洗蘇，及在真空下乾燥。將粗 產物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管 柱，5 "矽膠，50毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有 0.1%甲酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有 所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得^(2-(4-(6-胺甲醯基 -3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）乙醯基）六氫吡啶_4_羧 148777 -108- 201103895 酸（59.8毫克，21.71%)，為白色固體。 iH NMR (400.132 MHz, CDC13) dl.55-1.68 (1H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.89 (1H, s), 2.92 (3H, s), 3.14 (1H, t), 3.42 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.82 (1H, d), 4.38 (1H, d), 5.90 (1H, s), 7.17 (1H, s), ' 7.29 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (1H, s). m/z (ES+), " M+ = 507 中間物19-1 : l-(2-(4’-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊_2-基）-2-氯基 聯苯-4-基）乙醯基）六氫吡啶-4-羧酸乙酯
於室溫下，將六氫p比啶-4-羧酸乙酯（90毫克，0.57毫莫耳） 與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升，0.57毫莫耳）在DMF (342 被升）中之混合物，以2-(4'-(6-胺甲酿基-3,5-二曱基p比啡·2_ 基）-2-氯基聯苯-4-基）醋酸（實例1 ; 205毫克，0.52毫莫耳）、 1-(3-二曱胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（124毫克，〇 65 毫莫耳）、1H-苯并[d][l,2,3]三唑-1-醇（70.0毫克，0.52毫莫耳） 及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（99微升，0.57毫莫耳）在DMF (2049 微升）中之溶液處理。將所形成之溶液在室溫下擾拌2〇小 時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於DCM (5毫升） 中’且以水（5毫升）洗滌。使有機層蒸發，而得丨_(2_(4, $胺 甲酿基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）乙醯基）六氫 吨啶-4-羧酸乙酯（291毫克，105%)，使用之而無需進一步純 化。 148777 -109- 201103895 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) 5 1.19 (3H, t), 2.59 (1H, s), 2.66 (3H, s), 2.81-2.81 (5H, m), 2.88-2.93 (8H, m), 3.68 (2H, s), 4.08 (2H, t), 5.23 (4H, s), 7.18 (1H, s), 7.19 (3H, s), 7.28 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.50-7.52 (2H, m), 7.58-7.60 (2H, m), 7.95 (2H, s). m/z (ES+), (M+H)+ = 535 實例20 : 2-(2·(4，-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基)-2-氣基聯苯 -4-基）乙醯胺基）醋酸
於45°C下’將粉末狀氫氧化鉀（106毫克，1.89毫莫耳）以一 份添加至第三-丁醇（4062微升）中之2-(2-(4，-(6-胺曱醯基-3,5-二 曱基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）乙醯胺基）醋酸甲酯（中間物 20-1 ; 294毫克’ 0.63毫莫耳）内。將所形成之溶液在45°C下 攪拌150分鐘’濃厚白色懸浮液慢慢地沉殿形成。添加2m HC1 (5毫升），並使混合物蒸發，以移除有機溶劑。將反應混合 物以EtOAc與水稀釋，收集有機層，以MgS04脫水乾燥，且 蒸發，獲得粗產物。將其藉製備型HPLC純化（Waters XBridge 製備型C18 0BD管柱，5 μ石夕膠，50毫米直徑，150毫米長 度）’使用水（含有0.1%曱酸）與MeCN之漸降極性混合物作 為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得 2-(2-(4·-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯-4-基）乙 醯胺基）醋酸(56.8毫克，19.92%)，為白色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.72 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.85 (2H, d), 7.13 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.63 (2H, d), 7.68 (1H, 148777 -110· 201103895 s)，7.91 (2H，d)，8.10 (1H，s)，8.52 (1H, t). m/z (ES-)，Μ- = 451 中間物20-1 : 2-(2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5·二甲基吡味_2·基）_2·氣基 聯苯-4-基）乙醯胺基）醋酸曱酯
於23°C下，將2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊_2_基）_2_氣基 聯苯-4-基）醋酸（實例1 ; 250毫克，0.63毫莫耳）、二甲胺 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（151毫克，0.79毫莫耳）、 1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇（85毫克，0.63毫莫耳）及N_乙基-N_ 異丙基丙-2-胺（242微升，1.39毫莫耳）在DMF (2499微升）中之 溶液’以2-胺基醋酸甲酯鹽酸鹽（87毫克，0.69毫莫耳）在DMF (417微升）中之溶液處理。將所形成之溶液在室溫下授拌4 小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於EtOAc (25毫 升）中，且以飽和鹽水（50毫升）與水（50毫升）相繼洗滌。使 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及蒸發，而得2-(2-(4'-(6-胺 曱醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氯基聯苯-4-基）乙醯胺基）赌 酸曱酯（266毫克，90%)，使用之而無需進一步純化。 JH NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) δ 1.18 (2Η, t), 2.00 (2Η, s), 2.60 (1H, s), 2.67 (4H, d), 2.67-2.67 (1H, m), 2.76 (5H, t), 3.59 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.89-3.90 (2H, m), 4.04 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.43-7.45 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.57-7.59 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.85-7.87 (2H, m), 7.99 (1H, d). m/z (ES+), (M+H)+ = 467 實例21: 2-(4’·(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊·2·基）-2,6-二氟聯苯-4- 148777 • 111 - 201103895 基）丙酸
於至溫下’將氫氧化卸(α396克，7 G5毫莫耳）以_份添加 至t-BU〇H (15.16毫升）中之2_(4，_(6_胺甲酿基_3 5二甲基m 基）-2’6-二氟聯苯斗基）丙酸甲酯（中間物21-1; !克，235毫莫 耳）内。將所形成之溶液在45。口授拌5小時，沉殿物形成。 以2MHC1(5毫升Η吏反應混合物泮滅，《發至乾酒，並再溶 解於水（10毫升）中，經過尼龍過濾，以水洗滌及在真空 下乾燥，而得產物’為白色固體。將產物藉製備型耐純 化（Waters XBridge製備型C18 0BD管柱，5以矽膠，5〇毫米直 役’ 150毫米長度），使用水（含有〇 1%曱酸）與MeCN/Me〇H之 漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份 蒸發至乾涸’而得2-(4_-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊_2_基）_2,6_ —氟聯苯-4-基）丙酸(0.530克，54.8%)，為白色粉末。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.50 (3Η, d), 2.71 (3Η, s), 2.83 (3H, s), 3.86-3.94 (1H, m), 7.27 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.95 (2H, d), 8.12 (1H, s), 12.65 (1H, s). m/z (ES+), (M+H)+ = 412 中間物21-1: 2-(4··(6·胺甲酿基-3,5-二甲基吡畊·2-基)-2,6-二氟聯 苯-4-基）丙酸曱醋
148777 -112· 201103895 -2-基）苯基二羥基硼烷（175
二甲基吡畊-2-基）-2,6-二氟聯苯·4-基）丙酸甲酯（164毫克， 67.1%)，為白色固體。 使4-(6-胺甲醯基_3,5_二曱基峨u井 毫克’ 0.65毫莫耳）與2_(3,5_二a _4 丙酸甲酯（中間物21-2; 200毫克，（ 毫升，0.93毫莫耳）、肆（三笨臚、知 H NMR (400.132 MHz, CDC13) dl.53-1.57 (3H, m), 2.72 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.76 (1H, q), 5.46 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.80 (1H, s). m/z (ES+), (M+H)+ = 426 中間物21-2: 2-(3,5-二氟-4-(三氟甲基續醯氧基）苯基）丙酸甲酯
於〇°C及氮氣下，將三乙胺（4.82毫升，34.55毫莫耳）逐滴 添加至DCM (49.9毫升）中之2-(3,5-二氟-4-羥苯基）丙酸甲酯 (中間物21-3 ; 2.49克，11.52毫莫耳）與三氟曱烷磺酸酐（2.91 毫升，17.28毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°C下攪拌2小 時。將反應混合物以水（50毫升）稀釋，並以飽和NaHC03 (100 148777 -113- 201103895 毫升）與飽和鹽水（100毫升）相繼洗滌。使有機層以MgS〇4脫 水乾燥，過濾，及蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉急驟式 石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之〇至6〇% Et〇Ac。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得2_(3,5_二氟斗(三氟曱基磺醯氧 基）苯基）丙酸甲酯（3.13克，78%)，為橘色油。 H NMR (400.132 MHz, CDC13) dl.44 (3H, d), 3.64 (3H, s), 3.64 (1H, q), 6.98 (2H, d) 中間物21-3 : 2-(3,5-二氟-4-羥苯基）丙酸甲酯
於〇°C及氮氣下，將三溴基硼烷（7.37毫升，77 99毫莫耳） 逐滴添加至二氯甲烷（96毫升）中之2-(3,5-二氟-4-曱氧苯基） 丙酸（中間物21-4 ; 2.81克，13.00毫莫耳）内。將所形成之溶 液在0°C下攪拌1小時。將反應混合物逐滴添加至曱醇（26.3 毫升’ 649.92毫莫耳）中（_小心反應係為激烈並放熱-Me〇H保 持於冰浴中）’並將混合物再攪拌2〇分鐘。使反應混合物蒸 發至乾涸，且再溶解於DCM (50毫升）中，並以飽和NaHC03 (50 毫升）與水（50毫升）相繼洗滌。使有機層以MgS04脫水乾 燥’及蒸發，而得所要之產物2-(3,5-二氟-4-羥苯基）丙酸甲酯 (2.490 克，89%)。 1 H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.46 (3H, d), 3.62 (1H, q), 3.68 (3H, s), 5.10 (1H, s), 6.87 (2H, d). m/z (ES-), (M-H)- = 215 中間物21-4 : 2-(3,5-二氟-4-曱氧苯基）丙酸 148777 -114· 201103895
於氮氣下，將鋰雙（三曱基矽烷基）胺（25.4毫升，25.35毫莫 耳）添加至已冷卻至〇°C之THF (60.8毫升）中之2-(3,5-二氟-4-甲 氧笨基）醋酸（2.5克，12.37毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇 °C下攪拌30分鐘。接著’添加碘化曱烷（0.925毫升，14.84毫 莫耳），並將反應物攪拌30分鐘。添加氯化銨（飽和）（5〇毫 升）’且激烈攪拌’添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（5〇毫升）， 並將有機相分離’以水（50毫升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗滌。 以2M HC1 (50毫升）使水層酸化，且以醋酸乙g旨萃取。將有機 層合併，並以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發’而得2-(3,5-二敗-4-曱氧苯基）丙酸（2.81克’ 105%)，使用之而無需進一步 純化。 1H NMR (400.132 MHz, CDC13) dl.33 (3H, d), 3.49 (1H, q), 3.82 (3H, s), 6.72 (2H, d). m/z (ES-), (M-H)- = 215 實例22 : 2-(4’-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊·2·基）-2,2’-二氣聯苯 -4-基）醋酸
於40°C及氮氣下，將粉末狀氫氧化鉀（0.045克，0.81毫莫 耳）以一份添加至第三-丁醇（2.00毫升）中之2-(4，-(6-胺曱醯基 -3,5-二曱基吡畊-2-基）-2,2’-二氯聯苯-4-基）醋酸甲酯（中間物 22-1 ; 0.12克’ 0.27毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在4〇〇c下 攪拌20分鐘。濃厚沉澱物形成’故以乙醇（2〇.〇毫升）中之HC1 148777 ，115· 201103895 攪拌20分鐘，然後蒸發至乾涸。使戶 升）與EtOAc (15毫升）之間作分液處理 (1.620毫升，162毫莫耳）使反應淬滅並將所形成之溶液再 使所形成之固體於水（5毫 I理。水層顯示pH = 4〜5。 分離有機層，且將水溶液以Et〇Ac (2χ5毫升）再萃取。將合 併之有機物質以鹽水（15毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥及 在真空中蒸發，獲得產物。將其以醚（5毫升）洗滌，並於真 二下在室溫下乾燥，而得灰白色固體。將粗產物藉製備型 HPLC純化（Waters - Xbridge製備型C18 5微米），使用水（含有 0.1%氨）與（Me〇H(3) : MeCN(l)}之漸降極性混合物作為溶離 劑°使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得2_(4,_(6_ 胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2,2，-二氣聯苯-4-基)醋酸（〇 〇63 克，51.7%)，為無色固體。 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ^ 0.88-2.53 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.76 (3H’ s)’ 3.55 (2H，s)係被假定為此項-被寬廣吸收蜂遮蔽，其係 被假定為由於水等所致，7.29-7.34 (2氏111)，7.45-7.49 (2氏111),7.62- 7.67 (1H, m), 7.78-7.81 (1H, m)，7·99 (1H, d), 8.12 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 430.07 中間物22-1: 2_(4’-(6-胺甲酿基-3,5·二甲基吡畊-2-基)-2,2，-二氣聯 苯-4-基）醋酸曱酯
將4-(6-胺曱醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氣苯基二羥基硼 烷（中間物5-1 ; 450毫克，1.47毫莫耳）、2-(3-氣基-4-(三氟甲 148777 -116- 201103895 基磺醯氧基）苯基）醋酸曱酯（中間物μ2 ; 490毫克，1.47毫莫 耳）及磷酸三鉀（469毫克’ 2.21毫莫耳）在DME (6毫升）、乙醇 (3毫升）及水（1.5毫升）中之溶液置於真空下，並以氮再充 填，然後添加（1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣鈀⑼ (DCM加成物）（97毫克，0.12毫莫耳）。將反應混合物加熱， 且留置攪拌過夜，歷經16小時》使反應混合物冷卻至室溫， 然後蒸發。使殘留物於水(20毫升）與EtOAc (50毫升）之間作 分液處理。將水溶液以EtOAc (2 xlO毫升）再萃取，並將合併 之有機物質以鹽水（20毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸 發’而得粗產物。使粗產物在4〇克矽環管柱上藉急驟式矽 膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之〇至5〇% Et〇Ac (在 50%下溶離）^使純溶離份蒸發至乾涸，而得2_(4,_(6胺甲醯 基-3,5-二甲基p比畊-2-基）-2,2’-二氯聯苯_4_基）醋酸乙酯（130毫 克，19.26%) ’為白色固體。於反應期間發生酯交換作用， 獲得產物，為乙基，而非曱酯。 ^ NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.30 (3Η, t), 2.73 (3H, s), 3.01 (3H, s)5 3.67 (2H, m), 4.21 (2H, q), 5.58 (1H, s), 7.29 (2H, s), 7.40 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.53-7.56 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.78 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 458 實例23 : 6-(2’·氣基-4’·((5嗣基-4,5-二氫-1，2，扣号二峻-3·基）曱基） 聯笨-4-基）-3,5-二甲基吡畊-2·羧醯胺 u
於4-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）苯基二羥基硼院（中 148777 201103895 間物5-1 ; 562毫克，2.07毫莫耳）在DME (60毫升）、甲醇（15 毫升）及水（15毫升）中之經脫氣溶液内，添加磷酸三鉀（66〇 毫克，3.11毫莫耳）、3-(4-溴基-3-氣芊基）_i，2,4-崎二唑-5(4H)-酮（中間物23-1 ; 600毫克，2.07毫莫耳），接著為（u，-雙（二苯 基膦基）一環戊二烯鐵）_二氣纪(II) (Dcm加成物）（341毫克， 0.41毫莫耳）。將所形成之混合物在下於氮氣下攪拌9〇 分鐘。使反應混合物冷卻至環境溫度，蒸發，並於DCM(1〇〇 毫升）與0.5M HC1 (100毫升）之間作分液處理，將此懸浮液過 濾（困難’因大部份物質為黏性膠質），且保留所形成之物 質。分離出有機相’藉由通過液相分離之藥筒脫水乾燥。 在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，將其與先前過渡之物質 合併，以供層析。將粗產物藉製備型HPLC純化（Waters _ Xbridge製備型C18 5微米）’使用水（含有〇·1%曱酸）與（MeOH⑶ :MeCN(l)丨之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化 合物之溶離份蒸發至乾涸，而得6-(2’-氣基-4，-((5-酮基-4,5-二氮 号一 β坐-3-基）曱基）聯苯-4-基）-3,5-二曱基p比'^井-2-缓酿胺 (269毫克，29.8%)，為無色固體。
1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (3Η, s), 2.76 (3Η, s), 3.99 (2H s), 7.38-7.40 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.56-7.62 (5H, m), 7.84-7.87 (2H, m) 8.04 (1H, s) m/z (ES-) (M-H)- = 434.57 中間物23·1 : 3-(4-溴基-3-氣苄基)-l，2,4-，号二唑-5(4H)-酮 Η
148777 -118- 201103895 使（Z)-2-(4-演基-3-氯苯基）小(經亞胺基）乙基胺基甲酸苯酯 (中間物23-2; 2克，5.21毫莫耳）溶於無水甲苯（65 2毫升）中。 將所形成之溶液在回流下攪拌16小時。使已冷卻之反應混 合物蒸發至乾涸，並再溶解於DCM (5〇毫升）中，且以飽和 NaHC〇3(50毫升）萃取。α2ΜΗα使水層酸化，並以Et〇Ac(3x 50毫升）萃取。將有機層合併，且以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化 {CombiFlash相關物件-公司}，管柱大小=12〇克，流 率=85毫升/分鐘’溶離梯度液為DCM中之〇至1〇% Me〇H}。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得3_(4_溴基各氣苄基号二 唑-5(4H)-酮（1.240克，82%)，為無色固體。 ]H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.91 (2Η, s), 7.20-7.24 (1Η, m), 7.61 (1H, d), 7.74 (1H，d), 12.00-12.50 (1H,寬廣單峰）· m/z (ES-) (M-H)-= 287.36 中間物23-2 : (Z)-2-(4-溴基-3-氯苯基)-1-(經亞胺基）乙基胺基曱 酸苯醋
σ C· 於0 C下’將三乙胺（0.889毫升，6.38毫莫耳）添加至無水 二氣曱烷（131毫升）中之（Z)-2-(4-溴基-3-氣苯基）-N'-經基乙醯 亞胺醯胺（中間物23-3 ; 1.4克，5·31毫莫耳）内。將所形成之 黃色溶液在0°C下授拌1小時。添加氣曱酸笨酯（〇 815毫升， 6.38毫莫耳）’並將反應混合物於〇°c下再攪拌1小時。將溶 148777 •119- 201103895 液以飽和Naz CO3 (50毫升）與水（5〇毫升x 2)相繼洗滌》使有機 層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物~ 〇2 (4_ 溴基-3-氣苯基）-1-(羥亞胺基）乙基胺基甲酸苯酯（27〇克， 132%)。使用之而無需進一步純化。
中間物23-3 : (Ζ)-2·(4-溴基-3·氣苯基)-N··羥基乙醯亞胺醯胺 於回流下’將乙醇（15毫升）中之2-(4-溴基-3-氣苯基）乙腈 (中間物23-4 ’ 2.4克’ 10.41毫莫耳）逐滴添加至乙醇（Μ毫升） 中之碳酸鉀（8.92克’ 64.56毫莫耳）與羥胺鹽酸鹽（0 724克， 10.41毫莫耳）内，歷經5分鐘期間。將所形成之懸浮液在回 流下擾拌8小時。使反應混合物冷卻過夜，並將鹽過濾，且 以DCM (2 X 50毫升）洗滌。蒸發濾液，獲得粗產物。使粗產 物藉急驟式碎膠層析純化{CombiFlash相關物件-presearch公 司}’管柱大小=120克，流率=85毫升/分鐘，溶離梯度液 為DCM中之〇至l〇%MeOH}。使純溶離份蒸發至乾涸，而得 (Z)-2-(4-溴基-3-氯苯基）-N’-經基乙醯亞胺醯胺（ι·4克，51〇%)， 為淡褐色油，其係慢慢結晶。 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) 5 3.39 (2H, s), 4.48 (2H, s), 5.30 (〇.5H, s), 7.03-7.06 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.55-7.61 (1H, m) 中間物23-4 : 2·(4-溴基-3-氣苯基）乙腈
148777 -120- 201103895 將水（10毫升）中之氰化鈉（10.91克’ 222.52毫莫耳）添加至 氣化N-罕基-N，N-二乙基乙敍（25.3克，111.26毫莫耳）之氯仿 (20毫升）之溶液中。在室溫下逐滴添加氯仿（5毫升）中之1-溴基-4-(漠基甲基）-2-氯苯（31.64克’ 111.26毫莫耳）。將混合物 於室溫下攪拌1小時，然後加熱至45°C，歷經另外2小時。 使反應混合物冷卻，分離成兩層，並將有機層以〇.5N NaOH， 然後以鹽水洗蘇。使氣仿層以硫酸納脫水乾燥，過渡，及 濃縮。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化{CombiFlash相關物件 -Presearch公司}，管柱大小=330克，流率=1〇〇毫升/分鐘， 溶離梯度液為異己烧中之0至100% EtOAc，歷經40分鐘。使 純溶離份蒸發至乾涸’而得2-(4-溴基-3-氯苯基）乙腈（2.430 克’ 9.48%) ’為橘色/黃色油，其係在靜置時固化。 !H NMR (400.13 MHz, CDC13) (5 3.70 (2H, s), 7.09-7.12 (1H, m), 7.45 (1H, d)，7.62-7.64 (1H，m)· m/z (ES-) (M-H)_ = 228.31 ; 230.35 及 232.34 中。間物23·5 : 1-溴基_4_(漠基曱基)-2_氣苯
於室溫及氮氣下，將苯曱酸過氧酐（3 73克，15 41毫莫耳） 添加至1-溴基-2-氯基-4-甲苯（24.35克，118.50毫莫耳）與1_溴基 四氫吡咯-2,5-二酮（23.20克，130.35毫莫耳）在ccl4(1〇〇毫升） 中之脫氣混合物内。將所形成之混合物在回流下攪拌18小 時。使反應物冷卻，並以水（等體積）；飽和硫代亞硫酸鈉（等 體積）及水（等體積）洗滌。使混合物藉由通過液相分離之藥 筒脫水乾燥，移除溶劑，而得粗製丨_溴基斗(漠基甲基）2氯 148777 -121 - 201103895 苯（31_7克’ 94%) ’為淡褐色油 使其進展，無需進一步純 實例24: 2-(4，-(6-胺甲醞基_3，s二甲基吡畊_2_基)_2,6_二氟聯苯_4 基）醋酸
於40°C及氮氣下，將粉末狀氫氧化鉀（0 〇39克，〇 7〇毫莫 耳）以一份添加至第三-丁醇（2.00毫升）中之2·(4，_(6•胺甲醯基 -3,5-一甲基ρ比畊-2-基）-2,6-二氟聯苯—4-基）醋酸甲酯（中間物 24-1，0.096克，0.23毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在4〇艽下 攪拌20分鐘。濃厚沉澱物形成，故以iM HC1水溶液（1.4毫 升’ 1.40宅莫耳）使反應泮滅，並將所形成之溶液再搜摔 分鐘，然後蒸發至乾涸。使所形成之固體於水（5毫升）與 EtOAc (15毫升）之間作分液處理。分離有機層，且將水溶液 以EtOAc (2 X 5毫升）再萃取。將合併之有機物質以鹽水毫 升）洗務’以MgS〇4脫水乾燥’及在真空中蒸發，獲得產物。 將粗產物藉製備型HPLC純化（Waters - Xbridge製備型C18 5微 米）’使用水（含有0.1%甲酸）與{MeOH(3): MeCN(l)}之漸降極 性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至 乾涸’而得2-(4·-(6-胺曱醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2,6-二氟聯 苯-4-基）醋酸（0.052克，56.0%)，為無色固體。 1 H NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) 5 2.65 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.71 (2H, s), 7.16-7.21 (2H，m)，7.59 (3H，d), 7.87-7.89 (2H，m)，8.05 (1H, s)。 m/z (ES+) (M+H)+ = 398.22 148777 -122- 201103895 中間物24-1: 2-(4，-(6·胺甲酿基·3,5-二曱基吡畊-2·基)-2,6-二氟聯 苯-4-基）醋酸甲酯
將4-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊_2·基）苯基二羥基硼烷(243 毫克’ 0.90毫莫耳）、2-(3,5-二氟-4-(三氟甲基磺醯氧基）苯基） 醋酸甲酯（中間物24-2; 300毫克，〇.9〇毫莫耳）及磷酸三鉀（286 毫克’ 1.35毫莫耳）在丁腈（2毫升）中之溶液置於真空下，並 以氮再充填，然後添加（1，1，_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵)_ 二氣鈀(II) (DCM加成物）（59.1毫克，〇.〇7毫莫耳）。將反應混 合物在微波中於15(TC下加熱6小時。使反應混合物濃縮， 且以DCM (25毫升）稀釋，並以水（2 X 25毫升）洗滌。使有機 層藉由通過液相分離之藥筒脫水乾燥，及蒸發，獲得粗產 物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化{CombiFlash相關物件-Presearch公司}，管柱大小=12克，流率=30毫升/分鐘，溶 離梯度液為異己烷中之0至50% EtOAc。使純溶離份蒸發至 乾涸，而得2-(4·-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡。井-2-基）-2,6-二氟聯 苯-4-基）醋酸曱酯（96毫克，26.0%)，為稍微帶有顏色（淡紫色） 之固體。 NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 2.72 (3Η, s), 3.00 (3Η, s), 3.67 (2H, s), 3.76 (3H, s), 5.47 (1H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.59-7.61 (2H, m), 7.67-7.70 (2H, m), 7.81 (1H, s). m/z (ES+) M+ = 412.37 中間物24-2: 2-(3,5-二氟-4-(三氟曱基磺醯氧基）苯基）醋酸甲酯 148777 -123· 201103895
F 於氮氣下，將三氟曱烷磺酸酐（〇 854毫升，5 Μ毫莫耳） 逐滴添加至2_(3’5_二氟’苯基）醋(中間物243 ; 〇观 克’ 3.47毫莫耳）在_(15〇6毫升）中之已冷卻至叱之經搜 拌冷液内歷經5分鐘期間。逐滴添加三乙胺Q 452毫升， 10.42毫莫耳）’歷經5分鐘（保持内部溫度在5_1〇。〇之間），並 將所形成之溶液在室溫下於氮氣下搜拌4小時。將反應混合 物以DCM (100毫升）稀釋，且以水⑼〇毫升）、飽和(1〇〇 毫升）及水（100毫升）相繼洗滌。使有機層藉由通過液相分離 之藥筒脫水乾燥，ϋ蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至2〇% Et〇Ac。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得2_(3,5_二氟冰(三氟甲基磺醯氧 基）苯基）醋酸甲酯（0.930克，80%)，為淡黃色油。 H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 3.63 (2Η, s), 3.74 (3Η, s), 7.02-7.06 (2H, m) I中間物24-3 : 2·(3,5·二氟-4-經苯基）醋酸甲酯
於環境溫度及氮氣下’將三溴基硼烷（2.357毫升，24.93毫 莫耳）逐滴添加至二氯甲烷(5毫升）中之2-(3,5-二氟-4-甲氧苯 基）醋酸（0.84克，4.16毫莫耳）内。將所形成之溶液在環境溫 148777 -124- 201103895 度下攪拌16小時。逐滴添加曱醇（8 41毫升，2〇7 %毫莫耳）（_ 小〜反應係為激烈並放熱混合物在添加期間保持回涪）， 並將混合物再攪拌20分鐘。使反應混合物蒸發至乾涸且 再溶解於DCM (50毫升）中，並以飽和NaHC〇3 (5〇毫升）與水 (50毫升）相繼洗滌。使有機層藉由通過液相分離之藥筒脫 水乾燥，及蒸發，而得所要之產物2_(3,5_二氟斗羥笨基）醋酸 甲酯（0.660 克，79%)。 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) 5 3.52 (2H, s), 3.71 (3H, s), 5.32 (1H, s), 6.81-6.86 (2H, m). m/z (ES，）（M-H)- = 201.27 ; HPLX： tR = 1.78 分鐘。 實例25 : 2-(4’-(6•胺甲醯基·3,5·二甲基吡畊-2_基）.2.氟基聯苯·4· 基）醋酸
於40°C及氮氣下，將粉末狀氫氧化鉀（72.7毫克，13〇毫莫 耳）以一份添加至第三-丁醇（2.0毫升）中之2-(4·-(6-胺甲酿基 -3,5-二甲基峨ρ井-2-基）-2-說基聯苯-4-基）醋酸甲酿（中間物 25-1 ; 170毫克，0.43毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在4〇〇c 下授拌20分鐘。濃厚沉澱物形成，故以乙醇（2〇 〇毫升）中之 醋酸（0.124毫升’ 2.16毫莫耳）使反應淬滅，並將所形成之溶 液再授拌20分鐘’然後蒸發至乾涸。使所形成之固體於水 (5毫升）與EtOAc (15毫升）之間作分液處理。水層顯示pH=4~5 。分離有機層’且將水溶液以EtOAc (2x5毫升）再萃取。將 合併之有機物質以鹽水（15毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥， 及在真空中蒸發，而得產物。將其以醚(5毫升）洗滌，及在 148777 -125- 201103895 真空下於室溫下乾燥，獲得灰白色固體。將粗產物藉製備 型HPLC純化（Waters - Xbridge製備型C18 5微米），使用水（含有 0.1%甲酸）與（MeOH(3): MeCN(l)}之漸降極性混合物作為溶離 劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得2 (4,_(6_ 胺甲醢基-3,5-一甲基p比p井-2-基）-2-氟基聯苯-4-基）醋酸（8〇毫 克’ 48.8%)，為無色物質。 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (3Η, s), 2.76 (3Η, s), 3.67 (2H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.56 (2H, t), 7.67-7.69 (2H, m), 7.85-7.87 (2H, m), 8.03 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 380.22 中間物25-1 : 2-(4’·(6·胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氟基聯 苯-4-基）醋酸甲酯
將3,5-二甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧石朋伍園-2-基）苯 基）》比畊-2-羧醯胺（353毫克’ 1毫莫耳）、2-(3-氟基-4-(三氟甲 基確酿氧基）苯基）醋酸曱酯（中間物25-2 ; 411毫克，1.30毫莫 耳）及填酸三鉀（318毫克，1.50毫莫耳）在DME (6毫升）、乙醇 (3.00毫升）及水（1.500毫升）中之溶液置於真空下，並以氮再 充填’然後添加（1，1 -雙（一本基鱗基）二環戍二稀鐵）-二氣飽 (Π) (DCM加成物）（65_8毫克’ 0.08毫莫耳）。將反應混合物加 熱，且留置撥拌過夜，歷經16小時。使反應混合物冷卻至 148777 -126- 201103895 室溫，然後蒸發。使殘留物於水（20毫升）與扭〇& (5〇毫升） 之間作分液處理。將水溶液以EtOAc(2xl0毫升）再萃取，並 將合併之有機物質以鹽水（20毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 及蒸發，而得粗產物。使粗產物於4〇克矽環管柱上藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至5〇%Et〇Ac。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得2-(4’-(6-胺甲醯基_3,5_二甲基吡 σ井-2-基）-2-氟基聯苯-4-基）醋酸甲酯（18〇毫克，45.8%)，為白色 固體。
H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (3Η, s), 2.79 (3Η, s), 3.68 (3H s), 3.77 (2H, s), 7.23-7.25 (2H, m), 7.55 (1H, t), 7.67-7.70 (2H, m), 7.80-7.82 (2H，m)。 m/z (ES+) (M+H)+ = 394.37 中間物25-2二2-(3-氟基-4-(三氟甲基續醢氧基）苯基）醋酸甲酯
於氮氣下’將三氟曱烷磺酸酐（2.67毫升，16.29毫莫耳） 逐滴添加至2·(3-氟基-4-羥笨基）醋酸曱酯（85%，藉LCMS) (2 克’ 10.86毫莫耳）在DCM (47.1毫升）中之已冷卻至〇。〇之經搜 拌溶液内’歷經5分鐘期間。逐滴添加三乙胺（4.54毫升，32.58 毫莫耳），歷經5分鐘（保持内部溫度在5-10。(：之間），並將所 形成之溶液在室溫下於氮氣下攪拌4小時。將反應混合物以 DCM (100毫升）稀釋’且以水（1〇〇毫升）、飽和NaHC03 (100毫 升）及水（100毫升）相繼洗滌。使有機層藉由通過液相分離之 藥筒脫水乾燥，並蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉急驟式 148777 -127- 201103895 石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之〇至2〇% Et〇Ac。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得2_(3_氟基斗(三氟甲基磺醯氧 基）苯基）醋酸甲酯（2.250克，65.5%)，為淡黃色油。 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 3.64 (2Η, s), 3.73 (3Η, s), 7.11-7.14 (1H, m), 7.22-7.31 (2H, m). m/z (ES-) (M-H)- = 315.19 實例26與實例27 : 2·(4’-(6-胺甲醯基-3,5_二甲基吡畔-2-基)-2-氣 -2’-氟基聯苯-4-基）丙酸對掌異構物1與2
將粉末狀氫氧化鉀（432毫克，7.69毫莫耳）以一份添加至 第三-丁醇（1〇毫升）中之2_(4，_(6_胺曱醯基_3,5_二甲基吡畊_2_ 基）-2-氣基-2'-氟基聯苯_4_基）丙酸曱酯（中間物26_1 ; 680毫 克，1.54毫莫耳）内。將所形成之黃色混濁懸浮液在牝艺下 攪拌1小時。以乙醇（2毫升）中之醋酸（0·705毫升，12 31毫莫 耳）使反應混合物泮滅，並將所形成之溶液再搜拌1〇分鐘， …後蒸發至乾涸。使所形成之固體於水（2〇毫升）與dcm (20 宅升）之間作分液處理。分離有機層’且將水溶液以Dcm (2〇 毫升）再萃取。使合併之有機物質在真空中蒸發獲得粗產 物，為灰白色固體（578毫克）。將此粗產物藉製備型HpLC純 化（Waters xBridge製備型C18 〇bd管柱，5 β矽膠，5〇毫米直 桉，150毫米長度），使用水（含有〇 1%甲酸）與Me〇H之漸降 極|·生’見s物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發 148777 •128- 201103895 至乾涵’而得外消旋2-(4，-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氣基-2’-氟基聯苯_4-基）丙酸(359毫克，54.5%)，為白色固體。 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.43 (3H, d), 2.67 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.81 (1H, q), 7.42 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.70 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.11 (1H, s), 12.51 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 428 外消旋2-(4·-(6·胺曱醯基_3,5_二曱基吡畊-2-基）-2-氣基-2，-氟 基聯苯-4-基）丙酸之對掌性分離。使粗產物於Merck 5〇毫米2〇 微米Chiralpak AD管柱上藉製備型對掌性_HPLC純化，以作為 溶離劑之70%異己烷中之30% EtOH (以AcOH 0.2%酸化）恒定 組成地溶離。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，並 在咼真空下乾燥過夜，而得： (i) 2-(4’-(6-胺曱醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氯基-2，-氟基聯 苯-4-基）丙酸（對掌異構物1) (16ι毫克，46.0%)，為白色固體 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.44 (3H, d), 2.69 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.83 (1H, q), 7.40 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.53 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.71 (1H, m)，7.81 (1H, m), 8.12 (1H, s), 12.49 (1H，s). m/z (ES+) (M+H)+ = 428.10。 此對掌異構物証實為更有效之DGAT1抑制劑，且已藉由 類似實例8與9被指定為S-組態。接著，其係藉由單晶繞射， 在200K下被確認。 與 (ii) 2-(4’-(6-胺曱醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氯基-2，-氟基聯 苯-4-基）丙酸（對掌異構物2) (146毫克，41.7%)，為白色固體。 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.44 (3H, d), 2.68 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.82 (1H, q), 7.40 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.53 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.71 (1H, 148777 •129- 201103895 m)，7.81 (1H，m)，8.12 (1H，s)，12.40 (1H，s). m/z (ES+) (M+H)+ = 428.17。 此對掌異構物証實為較不有效之DGAT1抑制劑，且已藉 由類似實例8與9被指定為/?-組態。 中間物26-1 : 2-(4·-(6-胺甲醯基·3,5·二曱基吡畊-2-基)·2·氣基·2，_ 氟基聯苯-4-基）丙酸甲醋
使三氟曱烷磺酸4-(6-胺曱醯基-3,5-二曱基吡畊_2_基）_2_說 苯醋（中間物6-4 ; 703毫克，1.79毫莫耳）與2-(3-氣基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴伍園-2-基）苯基）丙酸甲酯（中間物8_2; 580 毫克，1.79毫莫耳）、氣化鋰（丨33毫克，3.13毫莫耳）及三鹽 基性磷酸鉀(455毫克’ 2.14毫莫耳）在DME (20毫升）、甲醇（1〇 毫升）及水（5毫升）中之溶液徹底脫氣。將混合物以pdCl2 (dPPf)-DCM加成物（73.0毫克’ 0.09毫莫耳）處理，再一次脫氣， 並以氮置換大氣，然後加熱至85°c ’歷經17小時。使反應 混合物冷卻，且蒸發，使殘留物於Et〇Ac (1〇〇毫升）與水（75 毫升）之間作分液處理，並將水層以Et〇Ac (丨⑻毫升）進一步 萃取。將有機層合併，且以飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發’獲得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至6〇% EtOAc。使純〉谷離份蒸發至乾涸，而得2 (4，_(6_胺曱醯基_3,5_ 二甲基吡畊-2-基)-2-氣基-2，-氟基聯苯_4_基）丙酸甲酯（681毫克 ，86%)，為乳黃色固體。 148777 -130· 201103895 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.46 (3H, d), 2.66 (3H, s), 111 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.95 (1H, q), 7.37-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.55-7.55 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.69-7.71 (1H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 8.11 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 442 實例28:1-(4’-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基)-2,6-二氟聯苯-4· 基）環丙烷羧酸
將粉末狀氫氧化鉀（91毫克，1.62毫莫耳）以一份添加至第 三-丁醇（10毫升）中之1-(4，-(6-胺甲醯基_3,5_二甲基吡„井_2_ 基）-2,6-二氟聯苯-4-基）環丙烧缓酸甲酯（中間物281 ; m2毫 克，0.32毫莫耳）内。將所形成之黃色混濁懸浮液在4〇。〇下 攪拌1小時。以乙醇（2毫升）中之醋酸（〇 149毫升，2 6〇毫莫 耳）使反應混合物淬滅，並將所形成之溶液再攪拌1〇分鐘， 然後蒸發至乾涸。使所形成之固體於水（2〇毫升）與醋酸乙 酯（20毫升）之間作分液處理。濾出不溶性固體 層，且將水溶液以醋酸乙酯（2〇毫升）再萃取。 機物質在真空中蒸發，獲得粗產物，為灰白色 製固體以DCM (3毫升）與曱醇（3毫升）之 ?醇（3毫升）之混合物研製，而得
(52.0毫克’ 37.8%)，為白色固體。 。分離有機 西曰（20毫升）再萃取。使合併之有 為灰白色固體《將粗 [得 1_(4'-(6-胺 二氟聯苯斗基）環丙烷羧酸 ，1.51 (2H，m)，2.66 (3H， ]H NMR (400.132 MHz, DMSO) ^ i.3〇 (2H, m) 148777 •131- 201103895 s), 2.79 (3H, s), 7.25 (2H, d), 7.60 (3H, d), 7.89 (2H, d), 8.06 (1H, s), 12.58 (lH，s)。 m/z (ES+) (M+H)+ = 424 中間物28-1: 1-(4’·(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡哜_2-基)·2,6-二氣聯 苯-4-基）環丙烷羧酸甲酯
使4-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基叶b ρ井-2-基）苯基二經基石朋烧（226 毫克，0.83毫莫耳）、1_(3,5-二氟-4-(三氟曱基磺醯氧基）笨基） 環丙烷羧酸甲酯（中間物28-2 ; 300毫克，0_83毫莫耳）、氣化 鋰(7〇·6毫克’ 1.67毫莫耳）及磷酸三鉀（265毫克，1.25毫莫耳） 在丁腈（2毫升）中之溶液脫氣1〇分鐘，然後置於真空下，並 以氮再充填，然後添加（1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵）_ 二氣鈀（II) (DCM加成物）（137毫克，0.17毫莫耳）^將反應混 合物在微波中於150°C下加熱1小時。使粗產物藉急驟式矽 膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之0至90% EtOAc。使 純溶離份蒸發至乾涸，而得1-(4·-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊 -2-基)-2,6-二氟聯苯-4-基）環丙烷羧酸曱酯（160毫克，43.9%)。 1 H NMR (400.132 MHz, DMS0) δ 1.34 (2Η, q), 1.53 (2Η, q), 2.65 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.62 (3H, s), 7.27 (2H, d), 7.59 (3H, d), 7.88 (2H, d), 8.05 (1H, s)。 m/z (ES+) (M+H)+ = 438 中間物28-2: 1-(3,5·二氟-4-(三氟甲基磺酿氧基）苯基）環丙烷羧 148777 -132- 201103895 酸甲酯
ί。、
Fy_ 使1-(3,5-二氟i -4-羥苯基）環丙烷羧酸曱酯（中間物28 3 ; 635 毫克，2.78毫莫耳）、ΐ，ι，ι_三氟_Ν_苯基_Ν_(三氟甲基磺醯基） 甲烧績醯胺（994毫克’ 2.78毫莫耳）及碳酸鉀（1154毫克，8.35 毫莫耳）懸浮於THF (15毫升）中，並密封入微波管件中。將 反應物在微波反應器中加熱至12(rc，歷經8分鐘，且冷卻 至室溫。過濾此懸浮液，將固體以Et〇Ac (2〇毫升）洗滌，並 蒸發遽液’獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之1〇至2〇% Et〇Ac。使純溶離份蒸發 至乾涸’而得H3,5-二氟斗(三氟甲基磺醯氧基）苯基）環丙烷 羧酸甲酯（968毫克，97%)，為無色油。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.35 (2Η, m), 1.52 (2Η, m), 3.58 (3H, s), 7.55 (2H, m)
中間物28-3 : l-(3,5_二氟-4-羥苯基)環丙烷羧酸甲酯 於〇°C及氮氣下’將三溴基硼烷（〇 666毫升，7.04毫莫耳） 逐滴添加至二氣甲烷(46.2毫升）中之1(3,5-二氟-4-曱氧苯基） 環丙烷羧酸甲酯（中間物28-4 ; 1.4216克，5.87毫莫耳）内。將 所开> 成之溶液在0°C下授拌1小時。將反應洗合物逐滴添加 至曱醇（11.87毫升’ 293.45毫莫耳）中（小心反應係為激烈並放 148777 •133- 201103895 熱-MeOH保持於冰浴中）’並將混合物再攪拌2〇分鐘。使反 應混合物蒸發至乾涸，且再溶解於DCM (5〇毫升）中，並以 飽和NaHC〇3 (50毫升）與水（5〇毫升）相繼洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，及蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化，在異己烷中i25%Et〇Ac下溶離。使純溶離 份蒸發至乾涸，而得1_(3,5_二氟冬羥苯基）環丙烷羧酸甲酯 (0.657克，49.1%)，為白色固體。
1 H NMR (400.132 MHz, CDC13) dl.08 (2H, q), 1.52 (2H, q), 3.57 (3H, s), 5.08 (1H, s), 6.78-6.86 (2H, m) m/z (ES-), (M-H)- = 227 中間物28-4: 1-(3，S-二氟·4·甲氧苯基）環丙烷羧酸甲酯 於〇°c及氮氣下，將氫化鈉（0 326克，814毫莫耳）以一份 添加至DMF (46.3毫升）中之2·(3,5_二氟斗甲氧苯基）醋酸甲酯 (1.76克，8.14毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在〇<t下攪拌1〇 分鐘。在此之後，將二溴乙烷（〇772毫升，8%毫莫耳） 添加至反應混合物中，並將溶液攪拌5分鐘。然後添加另外 之氫化鈉（0.326克，8.14毫莫耳），且將反應物攪拌2小時。 以飽和NH4C1(50毫升）使反應混合物淬滅。將反應混合物以 EtOAc (75毫升）稀釋’並以水(4 χ 5〇毫升）與飽和鹽水（5〇毫 升）相繼洗滌。使有機層蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉急 驟式矽膠層析純化，在異己烷中之1〇%Et〇Ac下溶離。使純 溶離份蒸發至乾涸，而得1(3,5-二氟斗曱氧苯基）環丙烷羧酸 曱醋（1.540克’ 78%)，為無色膠質。 148777 -134- 201103895 !Η NMR (400.132 MHz, CDC13) dl.15 (2H, q), l.6〇 (2H, q), 3.64 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.85-6.91 (2H, m) 實例29 : 3,5-二曱基_6·(2’·曱基·4，·((5·網基_2,5_二氣·崎二唑 -3-基）曱基）聯苯-4-基 >比呼-2-叛醯胺
於氮氣下，使DME (4毫升）中之3-(4-蛾基-3-曱字基）-i，2,4-噚二唑-5(2H)-酮（中間物29-1; 200毫克，〇_63毫莫耳）與脱碳 酸納（水溶液）(0.633毫升，1.27毫莫耳）、肆（三苯膦）把⑼(45.3 毫克，0.04毫莫耳）脫氣，然後在85°C下攪拌17小時。使反 應混合物蒸發’並於EtOAc (75毫升）與飽和鹽水（15毫升）之 間作分液處理。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之0至100% EtOAc。使溶離份蒸發至乾涸，而 得乳黃色固體（117毫克）。將產物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管柱，5 //石夕膝，50毫米直徑，150毫 米長度）’使用水（含有0.1%曱酸）與MeOH之漸降極性混合 物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸， 而得 3,5-二曱基·6-(2，-甲基-4，-((5-酮基-2,5-二氫-1，2,4-哼二唑-3-基）曱基）聯笨-4-基风畊-2-羧醯胺（13毫克，0.031毫莫耳， 4.95%)。 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3Η, s), 2.60 (3Η, s), 2.70 (3H, s), 3.84 (2H, s), 7.19 (3H, m), 7.41 (2H, d), 7.49 (1H, m), 7.77 (2H, d), 7.98 (1H, 148777 •135- 201103895 s), 12.26 (1H, s). m/z (ES-) (M-H)- = 414
中間物29-1 : 3-(4-碘基-3-甲笮基)-1，2,4j号二唑-5(4H)-嗣 使（Ζ)-1·(羥亞胺基）-2-(4-碘基-3-曱基苯基）乙基胺基甲酸苯 醋（中間物29-2 ; 1.67克，4.07毫莫耳）溶於無水甲苯(3〇毫升） 中。將所形成之溶液於回流下攪拌16小時。使已冷卻之反 應混合物蒸發至乾涸’並再溶解於DCM (50毫升）中，且以 飽和NaHC〇3(50毫升）萃取。u2MHC1使水層酸化，並以Et0Ac (3 X 50宅升）％取。將有機層合併’且以MgS〇4脫水乾燥，過 濾’及蒸發’而得所要之產物。3-(4-碘基-3-曱苄基）-l,2,4-哼 二唑-5(4H)-酮（0.787克，61.2%)，為黃色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.34 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.87 (1H, d), 7.27 (1H, s), 7.78 (1H, d), 12.25 (1H, s). m/z (ES-) (M-H)- = 315 中間物29-2 : (Z)-l·(羥亞胺基)-2-(4-蛾基_3-甲基苯基）乙基胺基 甲酸苯酯
於0°C下，將三乙胺（0.651毫升，4.67毫莫耳）添加至無水 二氣曱烷（30毫升）中之（Z)-N’-羥基-2-(4-碘基-3-甲基苯基）乙醯 亞胺醯胺（中間物29-3 ; 1.13克，3.90毫莫耳）内。將所形成之 黃色溶液在0°C下攪拌1小時。添加氣甲酸苯酯（0.598毫升， 4.67毫莫耳），並將反應混合物於〇°C下再攪拌1小時。將溶 液以飽和Na2 C03 (50毫升）與水（50毫升x2)相繼洗滌。使有機 148777 -136- 201103895 層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得（z)1•(羥亞胺基 (4-埃基-3-曱基苯基）乙基胺基曱酸苯酯（1 675克，ι〇5%)，為 粗產物。
:H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.41 (3Η, s), 3.38 (2Η, s), 6.69 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.42 (7H, m), 7.82 (1H, d). m/z (ES+) (M+H)+ = 411 中間物29_3 I (Z)-N’·幾基-2-(4-埃基-3·甲基苯基）乙醯亞胺醯胺 於回流下，將乙醇（30毫升）中之2-(4-碘基-3-曱基苯基）乙腈 (2克’ 7.78毫莫耳）逐滴添加至乙醇（3〇毫升）中之碳酸鉀（6.67 克，48.24毫莫耳）與羥胺鹽酸鹽（0·54ΐ克，7.78毫莫耳）内， 歷經5分鐘期間。將所形成之懸浮液在回流下攪拌$小時。 使反應混合物冷卻過夜，並將鹽過濾，且以DCM (2 X 50毫升） 洗蘇。蒸發濾液’獲得粗產物。使粗產物於combi f[ash相關 物件40克藥筒上藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 DCM中之0至30% MeOH ^使純溶離份蒸發至乾涸，而得（Z)_N,_ 經基-2-(4-破基-3-甲基苯基）乙醯亞胺醯胺（1.135克，50.3%)， 為黃色膠質。 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) <5 2.32 (3H, s), 3.18 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.84 (1H, d), 7.22 (1H, s), 7.70 (1H, d), 8.86 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 291 實例30 : 6-(4’-(2-胺基-2-嗣基乙基）-2*-氣基聯苯-4.基）_3,5-二曱 基吡畊-2-羧醯胺 148777 -137· 201103895
將2-(4'-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氣基聯苯_4-基） 醋酸曱酯（中間物1-1 ; 60毫克，0.15毫莫耳）與氨（7M，在曱 醇中）（2091微升’ 14.64毫莫耳）密封入微波管件中。將反應 物在微波反應器中加熱至14〇°C，歷經1小時，並冷卻至室 。於減壓下移除溶劑’獲得粗產物。將粗產物藉製備型 HPLC純化（Waters - Xbridge製備型C18 5微米），使用水（含有 0.1%曱酸）與（MeOH(3): MeCN(l)}之漸降極性混合物作為溶離 劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得6_(4，_(2_ 胺基-2-酮基乙基）-2'-氯基聯苯-4-基）-3,5-二甲基吡畊羧醯胺 (16.20毫克’ 28.0%)，為無色固體。 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) (5 2.73 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.63 (2H, s), 5.49 (3H, s), 7.30 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.57-7.61 (2H, m), 7.67 (2H, d), 7.82 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 395.28 實例31 : (2S)-2-[4_[4-(6-胺甲醯基_3,5-二甲基p比畊_2_基）-2-氣苯 基]-3-氣苯基]丙酸
將脫氣甲醇（2.5升）與脫氣甲苯（836毫升）中之2-[4-[4-(6-胺 甲醯基-3,5-一甲基p比17井-2-基）-2-氟苯基]-3-氣苯基]丙-2-稀酸 (中間物31-10 ; 142克，283.44毫莫耳）、四氟硼酸雙（ι，5-環辛 148777 -138 - 201103895 二烯）錢（I) (1.381克，3.40毫莫耳）、 膦基）二環戊二烯鐵基]乙基雙（2-甲基笨基）膦（2.102克，3.68 毫莫耳），於氫大氡下在5巴與45t：下攪拌4小時。對掌性 HPLC分析（chiralpakAD5微米，25〇毫米χ46毫米管柱以6〇% 異己烷/40%乙醇/0.2%醋酸溶離，關於所需要對掌異構物之 滯留時間為14.5分鐘）顯示所要對不想要之對掌異構物之比 例為87:13。於真空中移除溶劑。使粗產物溶於5%曱醇/二 氣曱烷中，然後在矽膠上層析（5公斤Mercklichr〇製備型矽膠 15-25微米，200毫米直徑管柱），以5%曱醇/二氯曱烷之溶 劑混合物溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得對掌異構物 之混合物，對掌性製備型HPLC層析（5公斤chiralpak AD 2〇微米 ，200毫米直徑管柱，以70%異己烷/3〇%乙醇/〇2%醋酸溶離， 關於所需要對掌異構物之滞留時間為17分鐘），然後獲得 (2S)-2-[4-[4-(6-胺曱醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氟苯基]各氣苯 基]丙酸(58克’ 40%，99% ee)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (3Η d, J=7.2 Hz), 2.66 (3H, s), 111 (3H, s), 3.81 (1H q, J=7.1 Hz), 7.38-7.45 (2H, m), 7.51 (1H t, J=7.8 Hz), 7.54 (1H d, J=1.9 Hz), 7.63 (1H, s), 7.69-7.71 (1H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 8.11 (1H, s), 12.51 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 428 中間物31-1 : 2-(3-氯基-4-羥苯基）醋酸甲酯
將2-(3-氣基-4-經笨基）醋酸（1000克，5359毫莫耳）與硫酸 148777 -139- 201103895 (0.029升’535毫莫耳）在甲醇（l〇升）中之溶液於回流下攪拌] 小時。使反應混合物冷卻至25°C。然後在真空中移除溶劑。 添加醋酸乙酯（5.0升），並將溶液以水（4.〇升）、鹽水（2 〇升） 洗條’脫水乾無（硫酸鎮）’過渡，及在真空中移除溶劑。 獲得2-(3-氣基-4-經苯基）醋酸甲酯（1〇78克，99%)，為橘色油。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 3.53 (2H, s), 3.70 (3H, s), 5.53 (1H, s), 6.96 (1H，d), 7.08 (1H，dd), 7.25 (1H +CHC13, m)。 m/z (ES-) (M-H)- = 199
中間物31-2 :。2-[3-氣基-4-(三氟甲基磺醯氧基）苯基]醋酸甲酯 於25 C下’將p比咬（0.068升，841毫莫耳）添加至2-(3-氯基_4_ 羥苯基）醋酸曱酯（中間物31-1; 150克，672毫莫耳）在曱苯（1〇 升）中之經攪拌溶液内。使反應物冷卻至_5°c。然後添加三 氟曱烧績酸酐（130毫升，773毫莫耳），歷經45分鐘期間，保 持溫度低於0°C。接著’使反應物溫熱至室溫，並將所形成 之懸浮液留置過夜。以磷酸鈉（50克，在500毫升水中）使反 應淬滅。添加醋酸乙酯（1.0升）。分離有機層，且以醋酸乙 酷（1.0升）萃取水層。將有機物質合併，並以5〇%鹽水/水（5〇〇 毫升）洗滌’脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及在真空中移除溶 劑。然後，使粗產物與曱苯（1.0升）共沸。獲得2-[3-氯基-4-(三 氟曱基磺醯氧基）苯基]醋酸曱酯（209克，93%)，為淡橘色油， 其係在靜置時固化。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ¢5 3.64 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.43-7.46 (1H, 148777 -140- 201103895 m), 7.60 (1H d, J=8.5 Hz), 7.71 (1H d, J=2.1 Hz) m/z (ES-) (M-H)- = 331 中間物31-3 : 2·[3-氣基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍園-2-基） 苯基]醋酸甲酯
於2-(3-氯基-4-(三氟甲基磺醯氧基）苯基）醋酸曱酯（中間物 31-2 ; 865克，2600毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（8.6升）中之經脫氣 溶液内，添加醋酸鉀（766克，7800毫莫耳）、雙（品吶可基） 二硼（806 克 ’ 3172 毫莫耳）及 PdCl2(dppf)-CH2a2 加成物（37.2 克， 45.5毫莫耳）。將此懸浮液在25°C下攪拌30分鐘，然後加熱 至回流’歷經27小時，藉LCMS監測（230毫微米）。使反應物 冷卻至25°C ’然後經過玻璃燒結過濾《將所獲得之固體以 1,4-二氧陸圜（5.0升）洗滌，並拋棄。接著，於真空中移除得 自經合併濾液之溶劑，而得粗產物。獲得2-[3-氣基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基]醋酸甲酯（1168克），為褐 色泥狀物，質子NMR濃度顯示52%純（因此為607克，75%)。 將此物質以粗製使用於下一階段。 1 H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.36 (12Η, s), 3.59 (2Η, s), 3.68 (3H, s), 7.13-7.16 (1H, m), 7.28-7.28 (1H, m), 7.65 (1H, d) 中間物31-4 : 2·氟基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍園-2-基）酚
OH 使4-溴基-2-氟基酚（143毫升，1308毫莫耳）在二氧陸圜（2.5 148777 -141 - 201103895 升）中之溶液以氮脫氣，歷經30分鐘期間。然後添加醋酸鉀 (514克，5235毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（399克，1570毫莫 耳）、（1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀(Π) (7.54克， 9.2毫莫耳）及1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵（5.13克，9.2 毫莫耳）。將所形成之混合物攪拌，並在氮大氣下加熱至100 °C。一旦内部溫度已達到>85°c，反應係強烈地放熱一次， 10分鐘後，反應停止起泡。使内部反應溫度達到回流100 °C )，且將反應物攪拌20小時。然後，使反應物冷卻至25。(：。 添加醋酸乙酯（2.5升）與水（2·5升），接著，使其經過矽藻土 塾過濾。分離水層，並將有機層以50%鹽水/水（2.5升）洗滌， 脫水乾燥（硫酸鎖），過遽，及在真空中移除溶劑。然後， 使粗產物於矽膠上層析（5公斤Merck lichro製備型矽膠15-25 微米，200毫米直徑管柱），以〇_20%醋酸乙酯/異己烷之溶 劑梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得2_氟基_4_ (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園·2-基）紛（348克），為黃色固 體’質子NMR濃度顯示80%純（因此為278克，89%)。將此物 質以粗製使用於下一階段。 1 H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.33 (12Η, s), 5.38 (1Η, s), 6.98 (1H, t), 7.47-7.51 (2H, m) m/z (ES-) (M-H)- = 237 中間物31^5 : 6-(3-氟基-4-羥苯基)·3,5_二甲基吡畊·2·羧醯胺
將2-氟基-4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍圜_2_基）酚（中間 148777 -142- 201103895 物31-4 ; 348克，1169毫莫耳）（80%濃度，藉質子NMR)、6_氣 基-3,5-二曱基吡畊-2-羧醯胺（2Π克，1169毫莫耳）及三鹽基性 磷酸鉀（298克’ 1403毫莫耳）在DME (3·6升）、乙醇（0.9升）及 水（1.8升）中之懸浮液攪拌。使混合物於3〇°C下以氮脫氣30 分鐘。然後’將二氣[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]紀⑼ 二氯甲烷加成物（8.60克，10.5毫莫耳）添加至此懸浮液中。 使反應物再脫氣10分鐘’然後加熱至8〇°C，攪拌4小時。使 反應物冷卻至25°C。接著在真空中移除溶劑，直到水中之 漿液留下為止。然後慢慢添加檸檬酸(640克）在水(6.0升）中 之溶液，並攪拌。將此懸浮液過濾，以水（2 X 2.5升）、MTBE (2.5升）洗滌，於燒結上吸乾，接著在65。(：下於真空中乾燥 48小時。獲得6-(3-氟基-4-經苯基）-3,5-二甲基u比'•井-2-叛酿胺 (295克，97%)，為淡褐色固體。 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.66 (3Η, s), 2.78 (3Η, s), 7.11 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H, d), 8.09 (1H, s), 10.24 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 262 中間物31-6 :三氟甲烷磺酸[4-(6-胺甲醯基·3,5·二曱基峨哨·各 基)_2_氣苯基]醋
於25°C下，將碳酸鉀（468克’ 3387毫莫耳）在氮大氣下， 以一份添加至6-(3-氟基-4-經苯基）-3,5-二甲基p比呼_2·竣醯胺 (中間物31-5 ; 295克，1129毫莫耳）與N-苯基雙（三氟曱烷確 148777 -143- 201103895 酿亞胺）（403克，1129毫莫耳）在THF (3.0升）中之經授拌混合 物内。將反應物於25 C下授拌20小時。使反應物經過石夕藻 土墊過濾’以醋酸乙酯（5.0升）通過洗滌。在真空中移除溶 劑。使粗產物溶於二氣曱烷中’然後於矽膠上層析（5公斤 Merck lichro製備型矽膠15-25微米，200毫米直徑管柱），以4〇% 醋酸乙酯/異己烷之溶劑混合物溶離。使純溶離份蒸發至乾 涸，而得三氟曱烷磺酸[4-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氟苯基]S旨（406克，91%)，為白色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.62 (3H, s), 2.76 (3H, s), 7.63 (1H, s), 7.77-7.85 (2H, m), 8.09 (1H, d), 8.12 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 394 中間物31-7 : 2-[4-[4·(6-胺甲醯基-3,5·二甲基p比_ _2_基）_2-氟苯 基]-3·氣苯基]醋酸甲酯
於20°C下’將二氯[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]鈀（π) 一乳曱烧加成物（68.2克，83.5毫莫耳）以一份添加至三敦曱 烷磺酸4-(6-胺甲醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氟苯酯（中間物 31-6 ; 730 克，1856 毫莫耳）、2-(3-氣基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）醋酸甲酯（中間物31-3 ; 1164克，1948 毫莫耳）（52%濃度，藉質子NMR)、磷酸三鉀（690克，3248毫 莫耳）及氣化鋰（138克，3248毫莫耳）在DME (5升）、甲醇（2.5 升）及水（2.5升）中之經攪拌混合物内，其已使用氮脫氣30分 鐘。將反應物加熱至回流，並在氮大氣下攪拌過夜。使反 148777 201103895 應物冷卻至室溫。使有機層經過玻璃燒結過濾◊添加醋酸 乙酯（10.0升）與30%鹽水/水（5.0升）。分離水層，並以醋酸乙 酯（5.0升）萃取’將有機層合併，以50%鹽水/水（1〇.〇升）洗條， 脫水乾燥（硫酸鎮），過濾’及在真空中移除溶劑。使粗產 物溶於二氯甲烷中’然後在矽膠上層析（5公斤 備型石夕膠15-25微米’ 200毫米直徑管柱）’以〇_7〇%醋酸乙酯 /異己烷之溶劑梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得 2-[4-[4-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊_2-基）-2-氟苯基]-3-氣苯基] 醋酸甲醋（389克，49%)，為白色固體。 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.68 (3Η, s), 2.79 (3Η, s), 3.68 (3H, s), 3.84 (2H, s), 7.39 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.58 (1H, s), 7.63 (1H, brs), 7.71 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.11 (1H, brs) m/z (ES+) (M+H)+ = 428 中間物31-8 : 2-[4-[4-(6-胺甲醢基-3,5-二甲基吡畊_2_基）_2_氟苯 基]-3-氣苯基]-3·經基丙酸甲酯
於氮大氣下，使2-(4，-(6-胺曱醯基_3,5_二曱基吡啡_2_基）_2_ 氣基-2-氟基聯苯_4_基）醋酸甲酯（中間物317 615克，1437 毫莫耳）在DMF(2.5升）中之經搜拌溶液冷卻至15〇c。然後添 加奴酸鉀（214克，1545毫莫耳），接著為聚曱醛(47 5克，1581 毫莫耳）。將反應物在3(TC下攪拌5小時。接著，將反應物 添加至經攪拌之水（25·〇升）與醋酸乙酯（1〇 〇升）中。然後慢 慢添加濃鹽酸(43〇毫升），並攪拌。分離水層，且以醋酸乙 148777 •145- 201103895 酯（7.5升）萃取。將有機物質合併，並以50%鹽水/水（10.0升） 洗務，脫水乾燥（硫酸鎮），過慮，且在真空中移除溶劑。 獲得2-[4-[4-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氟苯基]-3-氣 苯基]-3-經基丙酸甲酯（762克）’為黃色膠質，64% LCMS (因 此為488克，74%產率）。將此物質以粗製使用於下一階段。 m/z (ES+) (M+H)+ = 458,460 中間物31-9 : 2·[4-[4-(6·胺甲酿基-3,5-二甲基p比畊-2-基）-2-氟苯 基]-3-氣苯基]丙-2-稀酸曱酉旨
於l〇°C下，將氯化曱烷磺醯（0.145升，1865毫莫耳）添加至 2-(4·-(6-胺甲醯基-3,5-二曱基吡畊-2-基）-2-氣基-2，-氟基聯苯_4_ 基）-3-羥基丙酸甲酯（中間物31-8 ; 488克，1065毫莫耳）與三 乙胺（0.520升’ 3730毫莫耳）在四氩吱喃（5.0升）中之經搜拌溶 液内’歷經5分鐘。將反應物加熱至50°C，並留置檀拌2小 時。然後，使反應物冷卻至20°C。將混合物以醋酸乙g旨（1〇 〇 升）稀釋’接著添加水（3.0升）。添加飽和氣化錢水溶液（4.1 升）。分離有機層，且以醋酸乙酯（2.5升）萃取水層。將有機 物質合併’以50%鹽水/水（5.0升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂）， 過濾’及在真空中移除溶劑。使粗產物溶於二氣甲院中， 然後在石夕膠上層析（5公斤Merck lichro製備型石夕膠15-25微米， 200毫米直徑管柱）’以0_70%醋酸乙酯/異己烷之溶劑梯度 液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得2-[4-[4-(6-胺甲醯基_3,5_ 148777 -146· 201103895 一曱基57比p井-2-基)-2-氟苯基]-3-氣苯基]丙-2-婦酸甲醋（188克， 40%)，為白色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) ά 2.73 (3Η, s), 2.84 (3Η, s), 3.86 (3H, s), 6.29 (1H, s), 6.46 (1H, s), 7.55-7.62 (3H, m), 7.7〇 (m, s), 7.76 (1H, d), 7.77-7.80 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 8.18 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 440,442 中間物31-10 : 2_[4-[4-(6-胺曱醢基-3,5-二曱基比p井_2_基）·2_1笨 基]_3-氣苯基]丙-2·烯酸
將氫氧化鉀（薄片）（232克’ 4137毫莫耳）添加至孓卜卜⑹ 胺曱醯基-3,5-二甲基峨畊-2-基)-2-氟苯基]-3-氯苯基]丙_2_稀酸 甲酯（中間物31-9 ; 364克，827毫莫耳）在第三-丁醇（4 3升） 中之懸浮液内。將反應物於30°C下攪拌4小時。將反應物倒 入正在攪拌之飽和檸檬酸溶液（3.6升）中，使所形成之懸浮 液（〜pH 5)在真空中減體積’直到只有水溶液留下為止。添 加醋酸乙S旨（700毫升），並將兩相混合物於2〇。〇下授拌1小 時。將白色固體濾出，以水(2 X 2.5升），接著以乙腈（2 〇升） 洗滌，於燒結上吸乾’然後在真空烘箱中於65°C下過夜。 獲得2-[4-[4-(6-胺曱醯基-3,5-二甲基吡畊-2-基）-2-氟笨基]各氯 苯基]丙-2-稀酸(265克，75%)，黃色固體。 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) (5 2.67 (3H, s), 2.77 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.33 (1H, s), 7.47-7.54 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.69-7.73 (2H, m), 7.79.7 83 -147- 148777 201103895 (1H，m)，8.11 (1H, s)，並未見及 COOH m/z (ES-) (M-H)- = 424, 426 148777 -148-

Claims (1)

  1. 201103895 七、申請專利範圍·· 1. 一種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，
    其中各r係獨立為〇或丄，且各&係獨立選自線性（1_3C)烷 基' (2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（i_2C)烷氧基、曱氧基甲基、 胺基及氰基； 各q係獨立為0或1 ’且各父2係獨立選自氟基、氣基、溴基、 胺基、氰基、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基及（1-2C)烷 氧基； Y!係選自氟基、氯基、溴基、氰基、（1_3〇烷基及（1-2C)烷 氧基； η為0,1或2 ’且各A係獨立選自氟基、氣基、溴基、氰基、 羥基、（1-3C)烷基及（1-2C)烷氧基； ρ為〇, 1或2，且各Υ3係獨立為（1_3C)烷基，或當？為2時，各 Y3亦可連結以形成（3-5C)環烷基環； Ζ為羧基，或基團Q’選自-CONHSC^Me，或下列产 一， 148777 201103895
    ~^Ν、ΝΗ
    K—s- Ο Vi ο
    、ν/〇ν^〇
    ο
    或Ζ為-CONRbRc，其中Rb與Rc係獨立選自氫、（MC)垸基及 (1-4C)烷氧基乙基，或Rb與rc係被連結以形成嗎福啉環或 (4-6C)雜環，且當Z為-CONRbRc時，該（1-4C)烷基與可形成之 嗎福淋或（4-6C)雜環狀環可視情況在可採用之碳原子上被 叛基或基團Q取代； 且其中在上文所定義含有線性（1_3〇烷基、（uc)燒基或 (1-2C)烷氧基之基團中之任何碳原子可視情況被至高3個 II基原子取代。 2. 如請求項i之式①化合物或其藥學上可接受之鹽其中兩 個Γ為1，且各X〗為線性（13C)烧基。 3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中z為 叛基、-CONRbRc或以下基團 Η
    0 4. 如請求項1至3中任 其中Ζ為鲮基。 一項之化合物或其藥 學上可接受之鹽 5. 如凊求項1至4中任一項之化合物或其藥 學上可接受之鹽 】48777 201103895 其中Υ!為氯基、敦基或甲基。 6·如請求項丨至5中任一項之化合物或其藥學上可接受之趟 其中'為氯基。 7.如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受之睡 其中q為0。 8.如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可接受之蜂 其中q為1，且x2為氣基或氟基。 疏 9·如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接受之踏 其中P為1，且γ3為曱基。 10·:請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽， 其中Ρ為2，各Υ3係連結以形成（3_5C)環烷基環。 11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項丨至1〇中任一項之式① 化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可 賦形劑或載劑。 又 12·如請求項U1()中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽’其係作為藥劑使用。 13·如請求们丨之化合物或其藥學上可接受之鹽，作為藥劑使 用:以在溫血動物譬如人類中用於產生Dgati活性之抑制。 14. 如請求項η之化合物犮 η 口物次其樂學上可接受之鹽’作為藥劑使 ，以在溫血動物譬如人類中治療糖尿病及/或肥胖。 15. 一種製備如請求項1之式⑴化合物之方法，此方法包括 (:)十井衍生物（IV)’其中Q脫離基’與經取代之 中間含硼化合物之Suzuki偶合，1 生物. /、T b為一經基硼烷或其衍 148777 201103895 h2n(X，)
    (Xi)r
    (II) (IV) (b)吡畊酯（111)，其中P為保護基，且x為脫離基，與經取 代之式（II)中間含蝴化合物之Suzuki偶合，其中E為二經基 硼烷或其衍生物，接著為保護基之移除，及轉化成其相應 之一級羧醯胺：
    X
    (II) (c)苯基衍生物（V-B1) ’其中X為脫離基，與經取代之式（v) 吡畊中間含硼化合物之Suzuki偶合，其中E為二羥基删烧或 其衍生物：
    (V) (V-B1) ⑹吡畊衍生物（V-A1)，其中X為脫離基，與經取代之式 (VI)笨基中間含删化合物之Suzuki偶合，其中E為二經基棚 烧或其衍生物： 148777 201103895
    (V-Al) (Vi) ⑹本發明之對掌性化合物，其中p=l，γ3為曱基，且z 為羧基’可藉由0：亞甲基酸中間物（VII)之對掌性還原作 用，經由催化氫化作用而製成，以形成式（I)化合物：
    OH (VII) (1) 及接著若必要則： i) 使式（I)化合物轉化成另一種式(I)化合物’ ii) 移除任何保護基； 邱形成藥學上可接受之鹽。 148777 201103895 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    148777
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