200932714 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明乃由選擇自α，β-不飽和羧酸、α,β-不飽和羧酸 酯、α，β-不飽和醯胺、α,β-不飽和醛和 α，β-不飽和酮之 ' α，β-不飽和羧酸類化合物之任意化合物爲原料，跟選擇自 硫化氫、硫化鹽及氫硫化鹽之硫化氫類反應，而製造分別 相對於原料化合物之Ρ-氫硫基羧酸類、氫硫基羧酸酯、 〇 Ρ-氫硫基醯胺、Ρ-氫硫基醛及Ρ-氫硫基酮（下文中，槪稱 爲β-氫硫基羧酸類）之高效率之方法有關。 【先前技術】 氫硫基化合物一向作爲各種醫藥品或農藥之合成原料 而廣爲利用，其中，β-氫硫基羰化合物確知做爲抗氧化劑 有用，而在工業上提供高分子化合物之安定化劑用途（參 照日本專利特開2003-252918號公報；專利文獻1)。然 © 而非專利文獻1中所記載之反應，須大量使用二乙胺，而 反應時間長、生產力低。工業上要降低成本而製造時，必 需二乙胺之回收設備而成問題。 另外據報告使用丙烯酸做爲α，β-不飽和羧酸之麥克加 成反應係在二乙胺存在下利用硫化氫而進行反應（參照 Acta Chimica Scandinavica 1951，5，69 0- 698 ;非專利文獻 1 ) ° 又，據報告使用丙烯酸及氫硫化鈉，在大量之苛性鈉 存在下進行反應而可合成β-氫硫基化合物之P-氫硫基丙酸 -4- 200932714 (參照日本專利特開2001-1 87778號公報；專利文獻2) 。但是依據該方法，爲抑制副反應之條件，對於基質必需 用5當量以上之苛性鈉，所以需要使用酸來中和多餘之鹼 ，大量製造時必須處理無機鹽，所以工業生產上尙有問題 ' 存在。 其他如據報告使用二硫化碳爲輔助試劑，由丙烯酸甲 酯和氫硫化鈉之反應，可合成β-氫硫基丙酸甲酯（參照英 φ 國專利第1 3 5 80 1 9號說明書；專利文獻3 )。依據專利文 獻3所記載之反應，以抑制副反應爲目的，提議使用二硫 化碳，但使用高引火性之二硫化碳，加上反應後之精製步 驟繁雜，所以工業製造上其有用性低。 另外，日本專利特開200 1 -3 54643號公報（即，專利 文獻 4 )(美國專利 6544936號公報），特開 2001-3 54644號公報（即，專利文獻5 )(美國專利64723 54號 公報）報告在沸石等固體酸催化劑之存在下，使用硫黃類 ❹ 及硫化氫，將烯烴加以硫化，製造硫化烯烴類之方法。該 文獻中，雖記載產生硫醇作爲中間產物，然而其最後目的 物並非本發明之目的化合物之氫硫基化合物，而係有機硫 醚類、二硫醚類、多硫醚類。該文獻中，要儘量抑制硫醇 之產生。又，雖記載原料之烯烴類可使用溶劑稀釋，但所 舉例之溶劑乃甲烷、乙烷、戊烷等飽和脂肪族烴。即，非 極性溶劑，至於使用跟極性溶劑之水互溶之溶劑有關之記 載，暗示，效果等並無任何記載。 專利文獻1:日本專利特開2003-252918號公報 -5- 200932714 專利文獻2 :日本專利特開200 1 - 1 87778號公報 專利文獻3 :英國專利第1 3 5 80 1 9號說明書 專利文獻4 :日本專利特開200 1 -3 54643號公報 專利文獻5 :日本專利特開2001-354644號公報 非專手[]文獻 1 ： Acta Chimica Scandinavica 1951， 5, 690-698 ° Q 【發明內容】 [發明擬解決之課題] 本發明之目的在提供做爲醫藥及農藥之合成原料或高 分子化合物之添加劑有用之P-氫硫基羧酸類，以容易取得 之α，β-不飽和羧酸類爲原料，高收率且高生產力而工業化 製造之方法。 [解決課題之途徑] © 本發明硏究者經銳意硏究結果，發現藉α,β-不飽和羧 酸類和硫化氫類間之反應，在沸石等固體酸催化劑之存在 下製造β-氫硫基羧酸類之際，使用可和水互溶之溶劑爲反 應溶劑之方法可達成本發明之目的，終於完成了本發明。 即’本發明乃下列[1]〜[13]項所記載之β-氫硫基羧酸 類之製造方法有關。 [1] 一種β-氫硫基羧酸類之製造方法，使用固體酸催 化劑（但是，矽膠除外），由選擇自α,β-不飽和羧酸、 α，β-不飽和羧酸酯、α，β-不飽和醯胺、α，β_不飽和醛及α，β_ 200932714 不飽和酮之α，β-不飽和羧酸類之任意一者及選擇自硫化董ι 、硫化鹽及氫硫化鹽之硫化氫類之至少一種加以反應而得 相對應之Ρ-氫硫基羧酸類之方法中，其特徵爲反應溶劑係 使用和水互溶之溶劑者。 ' [2]上述[1]項所記載之p-氫硫基羧酸類之製造方法， 其中上述反應溶劑係使用可和水互溶之溶劑和水之混合溶 劑。 〇 [3]上述[2]項所記載之Ρ-氫硫基羧酸類之製造方法， 其中上述反應溶劑中所含水爲1〜50質量％。 [4] 上述[1]〜[3]項中任意一項所記載之ρ-氫硫基羧酸 類之製造方法，其中上述和水互溶之溶劑係極性非質子性 溶劑或醇類者。 [5] 上述[4]項所記載之β-氫硫基羧酸類之製造方法， 其中，上述極性非質子性溶劑係四氫呋喃（THF ) 、Ν，Ν· 二甲基甲醯胺（DMF) 、1，3-二甲基-2-咪唑啶酮（DMI) © 及Ν-甲基-2-吡咯烷酮（ΝΜΡ )所構成群中選擇一種以上 者。 [6] 上述[1]項所記載之β_氫硫基羧酸類之製造方法， 其中’上述α，β-不飽和羧酸類係α，β-不飽和羧酸或α，β·不 飽和羧酸酯。 [7] 上述[1]項或[6]項所記載之β-氫硫基羧酸類之製造 方法’其中’上述α，β-不飽和羧酸係丙烯酸、甲基丙烯酸 、巴豆酸、2-戊烯酸、富馬酸、馬來酸、馬來酸酐、肉桂 酸、α_甲基肉桂酸' (2，-甲基）肉桂酸、（3，-甲基）肉 200932714 酸- •11.二 桂、 肉酸 fcfc )^ 基肉 甲 } 基 (4甲 二0 ,4, 桂25 二 基 甲 二 C 羥 I、 ， 2 酸C 桂、 肉酸 > 桂 基肉 甲 } 酸 桂 肉 基 基 羥 酸 桂 肉 酸 、 桂酸 肉桂 > 肉 基} 羥基 二羥 ΛΤ7 2 己 、C 之 酸、酸 桂酸烯 肉桂戊 )0 ^ 基}基 1 基甲 45-羥4- <二或 者 意 任 [8] _h述[1]項或[6]項所記載之β_氫硫基羧酸類之製造 e 方法’其中’上述α，β-不飽和羧酸酯係丙烯酸甲酯、丙烯 酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲 基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、巴豆 酸甲酯、巴豆酸乙酯、巴豆酸丙酯、巴豆酸丁酯、2-戊烯 酸甲酯、2-戊烯酸乙酯、2-戊烯酸丙酯或2-戊烯酸丁酯之 任意者。 [9] 上述[1]項所記載之β-氫硫基羧酸類之製造方法， 其中，上述α，β-不飽和酮係環戊烯酮、環己烯酮或環庚烯 © 酮之任意者。 [10] 上述[1]項所記載之β-氫硫基羧酸類之製造方法， 其中，上述固體酸催化劑係選擇自酸性離子交換樹脂、鍩 化合物、沸石、載持複氧化物的矽膠、水滑石、綠坡縷石 ' 、高嶺土、氧化鋁、羥基磷灰石及雜多酸載持型催化劑所 構成群中至少一種者。 [π]上述π]項所記載之氫硫基羧酸類之製造方法， 其中，上述固體酸催化劑係沸石。 [12]上述[11]項所記載之Ρ-氫硫基羧酸類之製造方法 -8- 200932714 ，其中，上述沸石係分子篩3A、分子篩Υ-54、分子篩 LZ-15、分子篩ΑΖ-300、分子篩4Α、分子篩5Α或分子篩 13Χ 者。 [13]上述[1]項所記載之β-氫硫基羧酸類之製造方法， 其中，上述硫化鹽或氫硫化鹽係鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、 銨鹽，碳數爲12以下之胺鹽。 © [發明之效果] 本發明乃提供由選擇自α，β-不飽和羧酸、α，β-不飽和 竣酸醋、α，β -不飽和醯胺、α，β -不飽和醒及α，β -不飽和酮 之原料α，β-不飽和羧酸類及選擇自硫化氫、硫化金屬鹽及 氫硫化金屬鹽之硫化氫類間之反應，製造相對應於原料化 合物之β-氫硫基羧酸類之方法。 依據本發明之製造方法，可高收率且高生產力下製得 β-氫硫基羧酸類，也可以簡化精製步驟，所以做爲工業製 © 法極爲有用。 [實施發明之最佳途徑] 本發明乃由α，β-不飽和羧酸類和硫化氫類之反應中， 於沸石等固體酸催化劑之存在下，製造β-氫硫基羧酸類之 際，其特徵爲使用跟水互溶之溶劑爲其反應溶劑。以下就 本發明具體說明之。 [α,β-不飽和羧酸類] 200932714 本發明方法中，做爲原料化合物之α，β-不飽和羧酸類 ，可爲α，β-不飽和羧酸、α，β-不飽和羧酸酯、α，β-不飽和 醯胺'α,β-不飽和醛及α，β-不飽和酮之任意者。上述α，β_ 不飽和乃指鄰接於羰基（C = 0)之碳原子之α-位置及其鄰 位置之Ρ-位置之碳原子係形成雙鍵結合者。結合於α及β 碳原子之氫原子可各自獨立分別爲烷基、環烷基、芳基、 芳烷基、烷氧基、羧基、醯基、烷氧基羰基（酯基）、醯 〇 氧基所取代。該取代基再含有羰基之碳原子時，α，β-位置 以原來之不飽和碳原子爲基準。該取代基可爲相同或不同 之取代基。又，該取代基尙可結合以其他之官能基。例如 具有酮基之烷基（例如2-酮基-丙基等）。 又，原來之α,β-不飽和羧酸之β·位置上結合有羧基之 化合物，例如馬來酸、富馬酸或馬來酸酐等也包括在本發 明之α，β-不飽和羧酸類中。又，α碳原子和β碳原子尙可 爲以伸烷基等結合而成之環狀構造。該環狀構造在環中尙 © 可含有氮原子或羰基之碳原子存在而形成之環狀酮之構造 〇 上述取代基中，以容易取得原料而言，以烷基、芳基 爲較佳。 該烷基之例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 、異丁基、1-甲基丙基、第三丁基、正戊基、異戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、異己基、 1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、丨_乙基丁基、2-乙基丁基等》其中，以甲基、乙基 '異丙基爲較佳。 -10- 200932714 該環烷基之例如環戊基、環己基、環庚基等。其中， 以環戊基、環己基爲較佳。 該芳基之例如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。 該芳烷基之例如苯甲基、苯乙基等。其中以苯基、苯 甲基爲較佳。 該烷氧基之例如甲氧基、乙氧基。 該醯基之例如甲醯基、乙醯基、苯甲醯基等。 〇 該烷氧基羰基之例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙 氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基 、第三丁氧基羰基、正戊氧基羰基、異戊氧基羰基、己氧 基羰基、異己氧基羰基、環己氧基羰基、苯甲氧基羰基等 。其中以甲氧基羰基、乙氧基羰基爲較佳。 醯氧基之例如乙醯氧基、苯甲醯氧基。 本發明方法中，做爲反應原料之α，β-不飽和羧酸類係 α，β-不飽和羧酸、α，β-不飽和羧酸酯、α，β-不飽和醯胺、 © α，β-不飽和醛及α,β-不飽和酮。本發明之方法，特別以 α，β-不飽和羧酸及α，Ρ-不飽和羧酸酯爲原料時有效。 該原因尙不明確，很可能是在本發明所記載之反應條 件下，α,β-不飽和羧酸及α,β-不飽和羧酸酯，田於羰基活 化而提升雙鍵結部分之反應性所致。 欲得目的之β-氫硫基羧酸類，祗要選定相對應之α，β-不飽和羧酸類做爲反應基質就行。 α，β-不飽和羧酸之具體例如丙烯酸、甲基丙烯酸、 巴豆酸、2·甲基巴豆酸、3-甲基巴豆酸、2-戊烯酸、富馬 -11 - 200932714 酸、馬來酸、馬來酸酐、肉桂酸、α-甲基肉桂酸、β -甲基 肉桂酸、（2，-甲基）肉桂酸、（3’-甲基）肉桂酸、（4，-甲基）肉桂酸、（2’，3’-二甲基）肉桂酸、（2’，4，-二甲基 )肉桂酸、（3’，4’-二甲基）肉桂酸、（2’-羥基）肉桂酸 、（3’-羥基）肉桂酸、（4’-羥基）肉桂酸、（2’，3’_二羥 基）肉桂酸、（2’，4’-二羥基）肉桂酸、（3’，4’-二羥基） 肉桂酸、4-甲基-2-戊烯酸、1-環己烯羰酸、1·環戊烯羧酸 Q 、3-(2-呋喃基）丙烯酸、2,5-二氫基噻吩-3-羧酸、2-己 烯酸等。 其中，就原料容易取得而言，以巴豆酸、丙烯酸、甲 基丙烯酸、2 -戊烯酸、富馬酸、馬來酸、肉桂酸、4 -甲基-2-戊烯酸爲較佳。 α，β-不飽和羧酸酯之具體例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙 酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯 酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸 © 異丙酯、甲基丙烯酸丁酯、巴豆酸甲酯、巴豆酸乙酯、巴 豆酸丙酯、巴豆酸異丙酯、巴豆酸丁酯、2-戊烯酸甲酯、 2-戊烯酸乙酯、2-戊烯酸丙酯、2-戊烯酸異丙酯、2-戊烯 酸丁酯、富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、富馬酸甲酯、富 馬酸乙酯、富馬酸二丙酯、富馬酸二異丙酯、富馬酸二丁 酯、馬來酸二甲酯、馬來酸二乙酯、馬來酸甲酯、馬來酸 乙酯、馬來酸二丙酯、馬來酸二異丙酯、馬來酸二丁酯、 肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丙酯、肉桂酸異丙酯、 肉桂酸丁酯、4-甲基-2-戊烯酸甲酯、4-甲基-2-戊烯酸乙 -12- 200932714 酯、4-甲基-2-戊烯酸丙酯、4-甲基-2-戊烯酸異丙酯、4-甲 基-2-戊烯酸丁酯、2,5-二氫噻吩-3-甲酸甲酯等。 其中，就原料容易取得而言，以丙烯酸甲酯、甲基丙 烯酸甲酯、巴豆酸甲酯、巴豆酸乙酯、2-戊烯酸甲酯、2-戊烯酸乙酯、4-甲基-2-戊烯酸甲酯、肉桂酸甲酯、肉桂酸 乙酯爲較隹。 α，β·不飽和醯胺之具體例如丙烯醯胺、N-甲基丙烯醯 φ 胺、Ν-乙基丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺、Ν-甲基甲基丙烯醯 胺、Ν-乙基甲基丙烯醯胺、巴豆醯胺，Ν-甲基巴豆醯胺、 Ν·乙基巴豆醯胺、3-甲基巴豆醯胺、馬來醯胺、肉桂醯胺 、Ν-甲基肉桂醯胺、Ν-乙基肉桂醯胺、α-甲基肉桂醯胺、 Ν_甲基α_甲基肉桂醯胺、Ν-乙基甲基肉桂醯胺等。 其中，就原料容易取得而言，以丙烯醯胺、甲基丙烯 醯胺、Ν-甲基甲基丙烯醯胺、巴豆醯胺、3 -甲基巴豆醯胺 、肉桂醯胺爲較佳。 〇 α，β-不飽和醛之具體例如丙烯醛、巴豆醛、3-甲基巴 豆醛、2·戊烯醛、富馬醛、馬來醛、肉桂醛、α-甲基肉桂 醛、（2，-甲基）肉桂醛、（3，·甲基）肉桂醛、（4’-甲基 )肉桂醛、（2’-羥基）肉桂醛、（3’-羥基）肉桂醛、（ ' 4’-羥基）肉桂醛等。 其中，就原料容易取得而言，以巴豆醛、3 -甲基巴豆 醛、2-戊烯醛、肉桂醛爲較佳。 α,β-不飽和酮之具體例如甲基乙烯酮、乙基乙烯酮、 3-戊烯-2-酮、4-苯基-3-戊烯-2-酮、3-己烯-2-酮、4-己烯- -13- 200932714 3-酮、1，3-二苯基-2-丙烯酮、4-甲基-3-戊稀-2·酮、環戊 烯-2-酮（=環戊烯酮）、環己烯-2-酮（=環己烯酮）、 環庚稀-2-酮（=環庚稀酮）、黃萬蔽酮、2(5Η)-咲喃 酮、3 -甲基-2 (5Η)-呋喃酮、4 -甲基-2 (5Η)-呋喃酮、 3,5-二甲基-2(511)-呋喃酮、5,6-二氫-211-哌喃-2-酮、〇1-亞甲基-γ-丁內酯、3-甲基-2-環己烯·：!-酮等。 其中，就原料容易取得而言，以甲基乙烯酮、乙基乙 φ 烯酮、環戊烯酮、環己烯酮、環庚烯酮爲較佳。 [β-氫硫基羧酸類] 本發明所得β-氫硫基羧酸類乃上述α,β-不飽和羧酸類 之α -位置上結合以氫原子，而β -位置上結合以氫硫基而 成者。如同上述欲得目的之β -氫硫基羧酸類，祗要選定相 對應之α，β -不飽和羧酸類就行。較佳之β -氫硫基羧酸類乃 在上述之較佳之α，β·不飽和羧酸類之β-位置上結合有氫硫 〇 基（-SH )之化合物》 [固體酸催化劑] 固體酸催化劑乃係常溫（20〜3 0°C )至反應溫度範圍 形成固體狀之酸催化劑，本發明所使用溶劑中指不溶性或 難溶性之酸催化劑。 該固體酸催化劑之例如沸石、酸性離子交換樹脂、锆 化合物、載持複氧化物的矽膠（本發明之固體酸催化物不 包括不載持任何物質之矽膠）、水滑石、綠坡縷石、高嶺 -14- 200932714 土、氧化鋁、羥基磷灰石、雜多酸載持型催化劑、其他金 屬氧化物等。其中’就工業上可取得而言，以沸石、酸性 離子交換樹脂爲較佳。具體言之，可使用例如日本專利特 開2007-100073號公報、特開2007-99746號公報、特開 2003-305370號公報、特開2003-212803號公報所記載者 e 本發明中，做爲固體酸催化劑所使用沸石具有一般式 Ο M2/n〇 · Al2〇3 · xSi〇2 · yH2〇 (M 示鈉、鉀、鈣、鋇，η 示 價數，X示2〜10，y示2〜7 )，以（Al, Si)04四面體爲頂 點而共同築成之三維篩眼構造之空隙中，有鹼金屬：鹼土 金屬或水分子進入而成構造之物質。本發明中，可任意使 用天然沸石或合成沸石。天然沸石之例如方沸石、菱沸石 、毛沸石、鈉沸石、絲光沸石、斜發沸石、片沸石、輝沸 石、濁沸石、鎂鹼沸石等。合成沸石之例如A型沸石、X 型沸石、Y型沸石、L型沸石，莫必爾公司之ZSM系沸石 〇 等結晶性鋁矽酸鹽、及含有硼、鐵、鎵、鈦、銅、銀等雜 元素之金靥鋁矽酸鹽或金靥矽酸鹽等。 沸石尙可使用以鎂、鈣、緦等鹼土金屬元素，鑭、铈 等稀土類金屬元素，鐵、鈷、鎳、釕、鈀、鉑等之第VIII 族元素之至少一種之陽離子所替代者，或含有锆、鈴、鉻 、鉬、鎢、钍等之沸石。 最佳之沸石乃一般廣爲使用之分子篩3A(MS3A)、 分子篩4A(MS4A)、分子篩 5A(MS5A)、分子篩 13X (13X)、分子篩 Y-54、分子篩LZ-15、分子篩 AZ-300 -15- 200932714 等。 合成沸石可由充分混合起始原料之矽酸鈉、鋁酸鈉、 矽膠等，在80〜120°C下使結晶析出，水洗至PH9〜12之 後，過濾而製得。 酸性離子交換樹脂乃由具有微細三維篩眼構造之高分 子基體上具有離子交換基之不溶性而多孔質之合成樹脂所 構成，一般稱之爲陽離子交換樹脂。該酸性離子交換樹脂 φ 之例如具有磺酸基或羧酸基做爲離子交換基，離子交換基 所結合之高分子基體爲由酚及甲醛所縮聚合而得高分子或 具有苯乙烯或鹵化苯乙烯及二乙烯苯間之共聚物基體等。 該水滑石乃已知有一般式ηΗ20 所示複氫氧化物，Μ1 示 Mg2+、Fe2+、Zn2+、Ca2+、Li2+、 Ni2+、Co2+、Cu2+，M2 示 Al3+、Fe3+、Mn3 +等所組成，而 具有含水分子之構造之物質。 該綠坡縷石之例如美國佛羅利田公司所生產之具有纖 Ο 維狀構造之含水鎂矽酸鹽。 該高嶺土乃鋁之含水矽酸鹽礦物，以化學式 Al2Si205(0H)4所示黏土礦物。 該氧化鋁乃鋁之氧化物，以化學式Al2〇3所示化合物 〇 羥基磷灰石乃化學式Ca5(P04)3(0H)所示化合物。 雜多酸載持型催化劑乃一般式[MX1204()]n_ ( X示矽、 磷等雜元素，Μ示鉬、鎢等多元素）所示化合物載持於氧 化矽而成者。 -16- 200932714 該複氧化物乃由兩種以上之金屬氧化物所構成高次氧 化物中，其構造中沒有含氧酸之離子基存在之化合物。複 氧化物之例如由鎢化合物及锆化合物所構成非水溶性之二 元系催化劑。 該其他之金屬氧化物之例如選擇自鍺、錫、鉛、硼、 鋁、鎵、鎂、鋅、鎘、銅、鐵、锰、鎳、鉻、鉬、鎢、鈦 、鉻、給、釔、鑭、鈽、鏡、矽所構成群中之金屬氧化物 ❹ [硫化氫類] 本發明之方法中所使用「硫化氫類」乃指硫化氫、硫 化鹽及氫硫化鹽。該硫化氫可使用來源於精製石油之際所 產之硫化氫氣體、或氫化硫黃所得合成硫化氫。硫化氫可 以氣體狀直接供應到反應設備，或溶解於反應所使用溶劑 而供應之。以氣體狀供應時，可加壓硫化氫氣體供應到反 〇 應液上層，或經氣體分散設備供應到反應液中。溶解於反 應溶劑中供應時，將硫化氫氣體供應到溶解於反應溶劑之 混合機中，令之溶解在反應液中。 形成硫化鹽，氫硫化鹽等金屬鹽用之金屬，例如鹼金 ’ 屬、鹼土金屬，更具體言之，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣等 。硫化鹽、氫硫化鹽之非金屬鹽，例如胺鹽、烷胺鹽、二 烷胺鹽等，更具體言之，例如氨、甲胺、乙胺、二甲胺、 二乙胺、乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、二乙醇胺、二異丙胺 、二乙二醇胺之鹽等。 -17- 200932714 其中以工業上容易取得及成本低而言，使用鈉鹽、鉀 鹽、銨鹽，碳數在12以下之胺鹽爲較佳。 硫化鹽之具體例如硫化鋰、硫化鈉、硫化鉀、硫化鎂 、硫化鈣、硫化銨、硫化甲胺鹽等。氫硫化鹽之具體例如 氫硫化鋰、氫硫化鈉、氫硫化鉀、氫硫化銨、氫硫化甲胺 等鹽。 其中以工業上容易取得而言，以氫硫化鈉鹽、氫硫化 φ 鉀鹽、氫硫化銨鹽爲最佳。 所使用硫化氫類之用量，對於1莫耳α,β·不飽和羧酸 類而言，使用0.7〜7當量爲佳，其中，以1.0〜5當量爲 較佳，尤以1.1〜4當量爲最佳。 當硫化氫類之當量少於0.7時，會大量產生副產物之 硫醚化合物而不佳。當該當量大於7時，雖然β·氫硫基羧 酸類之收率不會降低，但是未反應之硫化氫類之回收設備 規模大而不實用。 © 反應前溶解硫化氫氣體於溶劑時，保持反應液溫度在 10 °c以下供應硫化氫氣體於反應液中，使之溶解爲佳。 另外，以鹽酸、硫酸等礦酸作用在硫化鹽，使用所產 生之硫化氫氣體亦可行。 反應 本發明之反應乃藉由α，β-不飽和羧酸類和硫化氫類間 之反應而產生β-氫硫基羧酸類。茲舉巴豆酸和硫化氫間之 反應例如下： -18- 200932714 【化1】 ch3-ch=ch-cooh + h2s -> ch3-ch(sh)-ch2-cooh 該反應在可和水互溶之溶劑存在下進行。反應所使用 固體酸催化劑之使用量並無特別限制，隨反應之規模適度 決定其使用量就行。固體酸催化劑以反應液中濃度爲0.05 〜3 0質量％爲佳，其中以1〜2 0質量％爲較佳，尤以3〜 10質量％爲最佳。該反應液濃度指對α，β-不飽和羧酸類、 硫化氫類、溶劑、固體酸催化劑之總量中之固體酸催化劑 之質量％而言。又，本發明中，固體酸催化劑以分散於溶 劑或固定於固定床之形態而使用。唯固體床本身之質量不 計算在上述總量及催化劑之質量內。 當固體酸催化劑量未滿0.05質量％時，反應之進行遲 緩，不適於實際工業生產。當固體酸催化劑量超過30質 量％時，在處理上也不適合工業生產。 固體酸催化劑接觸在α，β-不飽和羧酸類之方法並無特 別限制。例如反應器內含有原料之α，β-不飽和羧酸類之混 合液中添加固體酸催化劑而進行攪拌之分批方法，或塡充 有固體酸催化劑之固定床反應器中，導入含有原料之α，β-不飽和羧酸類之混合液而進行之連續方法皆可以採用。 以分批方法進行反應時，所使用固體酸催化劑以粉狀 使用，或利用黏接劑固化成爲錠狀催化劑，或粒珠狀催化 劑等任意形態使用。就反應性而言，以使用粉狀之固體酸 催化劑爲較佳。 -19- 200932714 使用固定床反應器以連續方式反應時，固定床反應器 之大小或形狀等並無特別限制。隨反應規模而選擇周知之 反應器而利用。又，固定床反應器爲提升生產效率，可將 複數個直列或並列聯結而使用。 固定床反應器乃塡充所定量之固體酸催化劑於內部而 按裝之。加熱塡充有固體酸催化劑之固定床反應器到所定 溫度後，從反應器進口處分別以所定量供應原料之α，β-不 〇 飽和羧酸類，含硫化氫類之液體或氣體，在固定床反應器 內變換成爲β-氫硫基羧酸類，從出口取出含有β-氫硫基羧 酸類之反應混合物。 從反應器之進口供應含有原料之α，β-不飽和羧酸類之 液體於反應器內，所導流時之液體空間速度以反應器內之 滯留時間計算，〇. 5〜1 0小時，其中以1〜8小時爲較佳。 [溶劑] 本發明之反應中所使用溶劑乃能和水互溶之溶劑。另 外，也可做爲水之混合溶劑使用。上述溶劑可考慮跟原料 之α，β-不飽和羧酸類、硫化氫類之溶解度，反應性等而選 擇使用，其種類並無限制。本發明中所指能跟水互溶之溶 劑乃指反應溫度下，水對溶劑能溶解5質量％以上之溶劑 〇 本發明之反應中所使用較佳溶劑之例如能跟水互溶之 醇類或極性非質子性溶劑。 該溶劑之具體例如甲醇、乙醇、異丙醇（ΙΡΑ )、丙 -20- 200932714 醇、丙酮、二噁烷、四氫呋喃（THF ) 、N，N-二甲基甲醯 胺（DMF)、二甲亞楓（DMSO) 、N-甲基-2·吡咯烷酮（ NMP) 、1-乙基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-哌啶酮、1-丁基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-哌啶酮、1,3-二甲基哌啶酮、1，3-二甲基-3，4,5,6-四氫-2 (1H)-嘧啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑 啶酮（DMI) 、1，3-二乙基-2-咪唑啶酮、2-吡咯烷酮、γ-丁內酯、γ-丁內醯胺、甲醯胺、Ν-甲基甲醯胺、Ν-乙基甲 φ 醯胺、乙醯胺、Ν-甲基乙醯胺、Ν-乙基乙醯胺、Ν，Ν-二甲 基乙醯胺、Ν，Ν-二乙基乙醯胺、Ν-甲基丙醯胺、Ν-乙基丙 醯胺、乙腈（ΑΤΝ)、乙二醇、二乙二醇二甲醚等。 加之，該溶劑和水之混合溶劑可提升β-氫硫基羧酸類 之收率而最佳。此乃反應基質之α，β-不飽和羧酸，或硫化 劑爲硫化鹽、氫硫化鹽時，會有僅難溶於爲有機溶劑，而 招致收率之降低。藉添加適量之水，可提高上述物質之溶 解度而反應容易進行所造成。 〇 最佳之醇類之例如甲醇、乙醇、異丙醇（ΙΡΑ)。 最佳之極性非質子性溶劑之例如四氫呋喃（THF )、 Ν，Ν -二甲基甲醯胺（DMF) 、1，3 -二甲基-2-咪唑啶酮（ DMI) 、Ν-甲基-2-吡咯烷酮（ΝΜΡ)。 又，跟水互溶之溶劑，以使用極性非質子性溶劑爲更 佳。與水的混合溶劑時，混合溶劑中之水量以1〜50質量 %爲佳，其中，以5〜30質量％爲較佳，尤以1〇〜20質量 %爲最佳。 溶劑用量，對於1〇〇質量份之α，β-不飽和羧酸類計， -21 - 200932714 以2 00〜3 5 00質量計之比率使用溶劑爲佳，其中，以使用 300〜2000質量份爲較佳，尤以使用400〜1 500質量份爲 最佳。 當溶劑之使用量未滿200質量份時容易進行副反應， 該時P-氫硫基羧酸類之收率有降低之虞。當溶劑之使用量 超過3 500質量份時，副反應被抑制，p-氫硫基羧酸類之 收率雖然提升，反應液濃度被稀釋，所以生產率會降低。 Q 因此，溶劑之使用量應兼顧反應收率及生產率而決定爲宜 [反應濃度] 反應溶液中之α，β·不飽和羧酸類之濃度以3〜35質量 %爲佳，其中以5〜30質量％爲較佳，尤以7〜20質量％爲 最佳。 當反應濃度未滿3質量％時，反應之進行非常遲緩， 〇 相反地，反應濃度高於35質量％時，產生副反應而招致收 率之降低。 [反應溫度] 反應溫度在50〜20(TC爲佳。其中，以70〜150°C爲 較佳，尤以80〜120 °C爲最佳。 當反應溫度未滿50°C時，反應進行遲緩，相反地’超 過2 00 °C時，發生副反應而收率有時會降低。因爲加熱而 會發生揮發性氣體，爲防止有機溶劑或硫化氫氣體之釋出 -22- 200932714 反應系，使用封閉性反應器爲宜。 [反應時間] 反應時間可設定在0.1〜12小時範圍。一般，反應在 2〜8小時就終止。以巴豆酸類爲原料反應時，通常，在4 小時左右，原料之轉換率可達95%以上。反應終點可藉分 析反應液中之原料轉換率及β-氫硫基羧酸類之濃度而判斷 〇 之。 [反應壓力] 反應壓力以0.1〜3MPa爲佳。其中，以0.2〜2MPa爲 較佳，尤以0.4〜1.5MPa爲最佳。當反應壓力未滿O.IMPa 時，反應進行遲緩，相反地，超過3MPa時，就反應裝置 之設備管理或安全性而言，不適妥。 〇 [精製] 從反應終了之反應系分離β-氫硫基羧酸類之方法，用 過濾去除溶劑中已不需要之固體催化劑後，蒸餾整體反應 混合物之方法，或濾除固體催化劑之後，分離殘餘之反應 混合物爲有機相及水相，再蒸餾有機相之方法等。本發明 中可採用上述任意方法。本發明中使用兩種以上之溶劑且 分別無互溶性時，使用和所產生β·氫硫基羧酸類親和性高 之溶劑萃取，再藉蒸餾精製或結晶化處理萃取液，而得目 的之β-氫硫基羧酸類。 -23- 200932714 使用單一溶劑，或均—狀之兩種以上之溶劑時，可採 用上述萃取方法，或直接蒸餾精製或結晶化處理反應混合 物。 就抑制反應液所產生廢液，縮短製程而言，使用直接 蒸餾反應液之精製方法或再結晶法爲佳。 當蒸餾精製時，所使用蒸餾設備並無特別限制，可採 用分批式蒸餾設備、連續式蒸餾設備、塔型式蒸餾設備等 φ 周知之蒸餾設備。工業上大量蒸餾時，使用由加熱器、精 餾塔及冷凝器所構成之連續式蒸餾裝置爲佳。 再結晶法乃可適用於常溫下目的之/3-氫硫基羧酸類爲 固體化合物，藉由/3-氫硫基羧酸類之溶解度低，弱溶劑之 弱溶劑晶析法，或添加酸或鹼之中和晶析法，冷卻反應液 之冷卻晶析法等任意方法均可採用。 據上述操作可將/3-氫硫基羧酸類以高生產率而製成。 所得/3-氫硫基羧酸類純度高可提供高分子化合物之添加劑 G 或其他反應性化合物之製造原料等有益用途。 【實施方式】 實施例 本發明藉實施例、比較例及參考例更具體說明如下。 唯本發明不侷限於該實施例之範圍。 又，下列例舉中，倘若無特別說明，％乃以質量爲準 。另外，反應開始時間及壓力以到達所定溫度時爲起始時 間，以該時之壓力爲反應開始壓力而記載之。又，反應時 間指到達所定溫度時起算之經過時間。 -24- 200932714 下列實施例中’各成分乃藉高速液相層析分析（簡稱 爲HPLC分析）法測定，其分析條件如下： 分離管：昭和電工公司製品’ Shodex NN-814 (長 20cm、內徑 0.5cm)、 分離管溫度：40°C、 洗提液：〇· 1%磷酸（H3P〇4) ’ 8mM-磷酸二氫鉀 (KH2PO4) ' 0 流量：1 · 5mL/min、 檢測法：RI、UV (檢測波長：210nm)。 實施例1 材質爲哈斯特羅C (商標名稱）之容量爲5 00ml之高 壓釜中，添加3 13g之N-甲基吡咯烷酮（NMP，純正化學 公司製品），再添加25.5g(0.3mol)之巴豆酸（東京化 成公司製品）及24g之分子篩4A ( MS4A，粉狀，純正化 〇 學公司製品）做爲固體酸催化劑，保持溫度在2〜7。(：，使 之吸收16.1g(〇.5mol，對於巴豆酸計丨.6當量）之硫化氫 (住友精化公司製品）。然後，提升溫度至loot:並維持 5小時。反應器冷卻至2 5 °C後，從反應內溶液採樣，藉 HPLC分析確認產生3-氫硫基丁酸（25.6g，〇 2m〇1，收率 爲72%)。巴丑酸之轉換率爲1〇〇 %。又，反應壓力在反 應開始時爲0.6MPa’終了時爲〇.4MPa。 實施例2〜1 1 -25- 200932714 溶劑使用N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP )、二甲基甲醯 胺（DMF) 、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮（DMI )、四氫呋喃 (THF )、甲醇、乙醇或異丙醇（IPA)，將固體酸催化 劑（分子篩4A)之形狀及硫化氫用量改變爲表1中所記 載以外，皆按照實施例1所示相同方法進行。其結果示於 表1。 ❺ ❹ 表1 實施例 沸石麵 (形狀） 硫化氫當 量數對巴 豆酸計 溶劑 反應壓(MPa) (反應開始— 終了） 巴豆酸轉 換率 (%conv.) 3-氫硫基 丁酸收率 (%) 3-氫硫基 丁酸選擇 率(％sel) 1 MS4A (粉狀） 1.6 NMP 0.60—0.40 100 72 72 2 3.9 NMP 0.78 一 0_74 100 82 82 3 1.6 DMF 0.90^0.65 99 73 74 4 3.2 DMF 1.58—1.18 100 85 85 5 1.6 DMI 0.90^0.60 100 71 71 6 2.5 THF 1.20-^0.80 40 32 80 7 1.0 甲醇 0.92—0.75 63 40 63 8 1.0 乙醇 0.91—0.73 70 48 69 9 1.6 IPA 0.91—0.73 69 48 70 10 MS4A(励 1.6 NMP 0.52—0.40 100 72 72 11 MS4A(珠狀) 1.6 NMP 0.55—0.43 100 72 72 實施例1 2 催化劑改用分子篩Y-54 ( 24g，粉狀，Union昭和公 司製品），溶劑改用NMP ( 266g，純正化學公司製品）及 蒸餾水（47g)之混合溶劑，反應溫度改爲115 r而進行以 外，皆按照實施例1所示相同方法，確認產生3_甲硫基丁 酸（27.0g，0_2mol，收率爲76%)。巴豆酸之轉換率爲 -26- 200932714 100%。又，反應壓力在反應開始時爲〇.5MPa，終了時爲 0.4MPa。 實施例13 替代分子篩Y-54而改用分子篩LZ-15(24g，粉狀， " Uni〇n昭和公司製品）以外，皆按照實施例7所示相同方 法進行反應’確認產生3-氫硫基丁酸（27.4g，〇.2ln〇l， 〇 收率爲77% )。巴豆酸之轉換率爲100%。又，反應壓力 在反應開始時爲0.5MPa，終了時爲〇.4MPa» 實施例1 4 替代分子篩Y-54，改用分子篩AZ-300 ( 24g，珠狀， Union昭和公司製品）之外，皆按照實施例7所示相同方 法進行反應’確認產生3-氫硫基丁酸（25.2g，0.2mol， 收率爲71%)。巴豆酸之轉換率爲98°/。。又，反應壓力在 ® 反應開始時爲〇.6MPa，終了時爲〇.5MPa。 實施例1 5 替代分子篩Y-54’而改用分子篩4A(MS4A) (24g ，粉狀，純正化學公司製品）以外，按照實施例7所示相 同方法進行反應，確認產生3 -氫硫基丁酸（27.〇g， 0.2mol’收率爲76%)❶巴豆酸之轉換率爲ι〇〇%。又， 反應壓力在反應開始時爲0_5MPa，終了時爲〇4MPa。 反應終了後，過減分子篩4A，減壓蒸餾濾液而得目 -27- 200932714 的之3-氫硫基丁酸（26.5g，0.22mol，純度爲99%，沸點 爲80°C / ITorr，蒸餾回收率爲98%，總收率爲74.5%)。 實施例16〜27 按照表2中所記載變更α，β-不飽和羧酸類之種類以外 ，皆按照實施例1所示相同反應進行。其結果示於表2中 實施例 沸石 觀 (形狀) α，β-不飽和 羧_ 反應壓(MPa) (臟開始-> 終了） α，β-不飽和 羧_轉換 率(％conv.) β-氫硫基羧 酸類收率 (%) β-氫硫基羧 酸類選擇率 (%sel) 16 丙烯酸 0.63^0.56 100 87 87 17 丙烯酸甲酯 0.54—0.47 100 87 87 18 2-戊烯酸 0.45—0.42 96 67 70 19 甲基丙烯酸 0.68—0.63 98 83 85 20 富馬酸 0.50^0.50 95 72 76 21 MS4A 馬來酸 0.52—0.53 96 75 78 22 C粉狀） 肉桂酸 0.48—0.45 99 82 82 23 4-甲基-2-戊稀酸 0.56^0.43 96 71 74 24 環戊烯酮 0.64—0.61 92 78 85 25 環己嫌酮 0.61—0.57 96 77 80 26 巴豆醯胺 0.65->0.62 71 63 88 27 巴豆醛 0.90^0.81 100 58 58 比較例1 添加3 13g之甲醇（9.8mol，純正化學公司製品）及 l〇g之甲磺酸（o.lmol，東京化成公司製品）於500ml容 量之高壓釜中，再添加28.9g之巴豆酸甲酯（0.3 mol，東 京化成公司製品），保持溫度於2〜：TC下使之吸收， -28- 200932714 18.1g之硫化氫（0.5mol，住友精化公司製品）。然後， 提升溫度至130°C並維持4.5小時。冷卻反應器後，確知 3-氫硫基丁酸之收率爲0%»巴豆酸甲酯之轉換率爲〇%。 又，反應壓力在反應開始爲0.6MPa，終了時爲〇.6MPa。 比較例2 添加313g之NMP(9.8mol，純正化學公司製品）於 〇 500ml容量之高壓釜中，再加入25.5g之巴豆酸（〇.3mol ’東京化成公司製品）及24g之矽膠做爲固體酸催化劑（ 和光純藥工業公司製品），保持溫度於2〜7t下，使之吸 收18. lg之硫化氫（0.5 mol，對巴豆酸計爲1.8當量，住 友精化公司製品）。然後，提升溫度至100°C並維持5小 時。冷卻反應器後至2 5 °C後，採樣反應內溶液經由Η P L C 分析’確認〇.8g之3-氫硫基丁酸（O.Olmol，收率爲3% )之產生。巴豆酸之轉換率爲4%。又，反應壓力在反應 〇 開始時爲〇.6MPa，終了時爲0.6MPa。 比較例3 添加313g之甲苯（3.4mol，純正化學公司製品）於 500ml容量之高壓釜中，再加入25.5g之巴豆酸（0.3mol ’東京化成公司製品）及24g之分子篩4A ( MS4A，粉狀 ’純正化學公司製品）做爲固體酸催化劑，保持溫度在2 〜7°C下，使之吸收18.1g之硫化氫（〇.5mol，對巴豆酸計 爲1.8當量，住友精化公司製品）。然後，提升溫度至 -29- 200932714 l〇〇°C並維持5小時。冷卻反應器至25 °c後，由反應內溶 液採樣，經HPLC分析確認〇.4g之3_氫硫基丁酸（ 0_005mol，收率爲2%)之產生。巴豆酸之轉換率爲3%。 又，反應壓力在反應開始爲0.5MPa，終了時爲0.5MPa。 比較例4 添加313g之己烷（3.6mol，純正化學公司製品）於 ^ 500ml容量之高壓釜中，再加入25.5g之巴豆酸（〇.3mol ’東京化成公司製品）及24g之分子篩4A (粉狀，純正 化學公司製品）做爲固體酸催化劑，保持溫度在2〜7°C下 ’使之吸收18.1g之硫化氫（〇.5mol，對巴豆酸計爲1.8 當量’住友精化公司製品）。然後，提升溫度至1 0 0。(：並 維持5小時。冷卻反應器至25 °C後，自反應內溶液採樣， 由HPLC分析確認0.8g之3-氫硫基丁酸（〇.〇〇7mo卜收率 爲2%)之產生。巴豆酸之轉換率爲3%。又，反應壓力在 ❿ 反應開始爲〇.8MPa，終了時同爲〇.8MPa。 參考例 按照日本專利文獻2 (參考特開2001-187778號公報 )所記載追試已往方法。 加入187g之30質量％之氫硫化鈉水溶液（i.〇m〇l， 純正化學公司製品之固體用蒸餾水溶解而調製之）及l〇〇g 之氫氧化鈉（2.50mol，純正化學公司製品）並溶解均勻 。保持該水溶液於80〜l〇〇°C下，使用30分鐘滴加247g -30- 200932714 之19質量％之丙烯酸鈉水溶液（〇.5mol，純正 品）。滴加後，混合物在80〜100°C下反應6 後，保持5 °C下，在氮氣氛圍下將反應液用1 1400g之30%硫酸中（將純正化學公司製品之 用蒸餾水溶解而調製之）。滴加後，投入3g 4 0°C下處理反應混合物。過濾分離所副生之硫 甲基一第三丁基醚萃取之。濃縮該有機層，減 殘渣，而得總收率爲70%之β-氫硫基丙酸。 本參考例中，確知反應後需要大量硫酸中 處理等多項工程。 化學公司製 小時。反應 小時滴加在 98%之硫酸 之鋅粉，在 酸鈉後，用 壓蒸餾所得 和或藉鋅粉 -31 -