TW200848091A - Colonic drug delivery formulation - Google Patents

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200848091 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種具有核心(core)的緩釋配方(delayed release formulation)，該核心包括藥物和緩釋包衣，更特別的 是本發明係有關一種使藥物在結腸釋放的緩釋配方。 【先前技術】 藥物對結腸進行#巴向給藥可以被用來作爲一種達到局 部性治療或者全身性治療的方法。結腸容易受到許多疾病的 衫響’包括炎症性腸病、腸易激綜合症、便秘、腹寫、感毕 和癌症。在這樣的情況下，對結腸進行靶向給藥能夠達到最 大的治療療效。結腸同樣可以用來作爲藥物進入體循環 (systemic circulation)的一個入口(portal)。針對結腸給藥，曾 經發展過各種的配方，包括前藥以及配方劑型(f〇mmlated dosage forms)，其中後者得到了更爲廣泛的認同，因爲該概 念冒經被證明可以用於其他藥物。

使用作爲載體物質之天然複合多醣體類，使結腸内更 的細菌數量亦在發展結腸給_型上被充分糊，而天難 合多醣體麵毅翻有細II的許乡輯素用較質此 ^然物質能夠在上腸胃·猶保持完整，但是在進入G 目前相關的研究包括無定形直鍵殺二 果骖、忒聚醣和半乳甘露聚醣。 然 無定形直鏈難對上腸胃道_素财抗消化性 200848091 而 菸疲該=形直鏈澱粉會藉“澱粉酵素的作用而在結腸内 表酵’而该α-殿粉酵素是由結腸内固有的4〇〇種細菌的一半 以上所產生的。 在這種利用細_素方法對結腸進行給藥中，使用多醋 體的：個$要吸引力是使用的物肢食品級，因此在活體内 使用疋女全的。該些多賴通常被絲作爲包衣或者併入核 心物質中作减質載體(matrixeaiTier>)，而當多醣體在進入結 腸時會被結腸中的細_素消化，而導致藥物裝載物的釋、σ 放[這樣一種配方的例子，即Ερ—Α_〇343993 (英國科技集團 (British Technology Group)國際股份有限公司）中使用的 直鏈澱粉包衣。 然而，這種天然物質的一個主要局限性就是它們在水性 介^中會過度地膨脹，從而導致在上腸胃道區域，藥物裝載 物過遽掉。爲了避開這個問題，該些天然物質與不‘水 物貝/❿合使用（例如，無定形直鏈澱粉與水不溶性纖維素聚 &物/to δ使用）。然而，這樣的修飾物/混合劑的問題是如何 找到厭水性和親水性之間適當的平衡，從而阻止在上腸胃道 區域不當的藥物釋放，但是同時允許酵素接近多醣體受質， 並確保藥物在結腸内以適當的速率釋放。 ΕΡ-Α-0502032 (英國科技集團股份有限公司）揭示— 種解決直鏈澱粉過度膨脹問題的嘗試。其使用一種包括活性 化合物之錠劑用的外層包衣，該外層包衣包括成膜纖維素或 丙烯酸酯聚合物和無定形直鏈澱粉。一個實施方式是首先將 200848091 活性化合物以直鍵殿粉内層包衣包覆起來，然後再另外以纖 維素或丙烯酸醋聚合物之外層包衣包覆起來。另一個實施方 式是具有由直鏈殿粉以及纖維素或丙烯酸酯聚合物混合而 成的外層包衣。參考資料中很清楚地表明，在通常情況下， 誠維素物質在活體内的降解並不依pH值而定，較佳是上述 f月況對丙坤酸S旨物質也同樣適用。在參考資料中揭示的每一 個實例中皆為一種不依pH值而定的纖維素或者丙烯酸酯聚 合物。

Journal of Controlled Release 的文章（Mil〇jevic 过此 38; (1996); 75-84)中報導了有關將一系列不溶性聚合物與直鏈 澱粉混合以控制直鏈澱粉膨脹的研究結果。以一系列纖維素 和丙烯酸S曰爲主的共聚物被進行了評估，發現市售乙基纖維 素(Ethocel®)能有效地控制膨脹。研究的另一種單層包衣是直 鏈澱粉和兩種不依pH值而定的的丙烯酸聚合物的混合物， 亦即Eudmgit® RS和RL’但是發現這種包衣不能呈現同樣有 效的結果。Eudragit®L100的一種依pH值而定的可溶性包 也被使用’但是只顧在多層系統中，該多層系統包括以直 鏈澱粉的内層包衣包覆，然後再以Eudragit®u⑻的外層包 衣包覆的生物活性物質。 WO-199/21536(英國科技集團國際股份有限公司）更 進-步揭示-種以直鏈轉紅的包衣域物。該包衣組成 物包括-種直.粉和水不雜成膜聚合物的混合物，該水 不溶性成膜聚合物係由水不溶性纖維素或者丙稀酸酷聚合 200848091 物所形成者。如同EP-A-0502032 —樣，資料中清楚地表明， 素物質在活體内的降解通常係不依pH值而定，較佳的是上 述情況對丙烯酸酯物質也同樣適用。似乎在pC丁說明書中有 一個印刷排版上的錯誤，因爲其中提到丙烯酸酯物質^較佳 型式是“EudragitL，其降解不依pH值而定，，。一般相信這裏 ^的應該是“Eudragit®RL”，其降解確實不依pH值而定。^ 裏不可能是指EudragifL，因爲這種聚合物的降解係依 值而定。 WO-A-99/25325 (英國科技集團國際股份有限公司）也 揭示了一種緩釋包衣，該緩釋包衣包括直鏈澱粉和（較佳） 乙基纖維素或者丙烯酸酯聚合物，該丙烯酸酯聚合物的降解 不依pH值而定。該包衣組成物也包括一種可塑劑，而且該 方法在包括活性物質之劑型的配製上有特定的應用，該活^ 物質在溫度超過60〇C時變得不穩定，而該組成物是在比 60°C低的溫度下形成的。應該注意的是，這份參考資料亦包 含與前述Eudragit®L有關的印刷排版錯誤。 匕 舍明人庄思到在别面討論過的英國科技集團參考資料 中揭示的配方是被應用在包衣直鏈澱粉上，而不是厥粉'，而 且該配方係延著部分腸道持續不斷的釋放。 WO-A-03/068196 (Alizyme製藥股份有限公司）中揭示了 一種具有生物活性的潑尼松龍間磺苯酸納(prednis〇1〇n sodium metasulphobenzoate)的特殊緩釋包衣，該緩釋包衣包 括玻璃狀直鏈澱粉(glassy amyl〇s幻，乙基纖維素和癸二酸^ 200848091 丁酯。 GB〜A_2367002 ( British Sugar PLC )中揭示在緩釋包衣 中使用除無定形直鏈澱粉以外的多醣體。例子包括瓜爾膠、 刺梧酮膠、黃芪膠及黃原膠。上述多醣體的微顆粒係分散在 一種水不溶性成膜聚合物基質(matrix)中，該基質是由例如一 種纖維素衍生物，一種丙烯酸聚合物或者一種木質素所形 成。 W〇-A-01/76562(Tampereen Patenttitoimisto Oy)中揭示 了一種口服的藥物配方，該藥物配方中包括一種藥物和一種 控制藥物釋放的殼聚醣（一種甲殼素中得到的多醣體）。 利用機械動力將該藥物和該殼聚醣混合成均一相的混合 物，該混合物經顆粒化後，可視需要製成錠劑。顆粒化過程 中可使用腸溶聚合物（例如甲基丙稀酸的共聚物）或者該此 顆粒可具有多孔的腸溶包衣。

WO_A_2004/052339 (Salvona LLC)中揭示了 一種依 pH 值而定之藥物釋放系統，該藥物釋放系統是一種自由流動的 固體厭水性納米微球之粉末，該些納米微球包括一種包覆在 pH值敏感性(pH-sensitive)微球中的藥物。該納米微球是由藥 物與犧狀物質結合形成的，該pH值敏感性微球是由pH值敏 感性聚合物（例如Eudragit®聚合物）與水敏性物質（例如多 醣體）結合形成的。然而，本發明人相信此參考資料中非常 小的顆粒尺寸可能實際上無法在超過胃部或者十二指腸的 位置之後才釋放生物活性核心。 200848091 在 European Journal of Pharmaceutical Sciences 中的文章 (Akhgari et al; 28; March 2006; 307-314)報導了 對使用 了特定 的聚曱基丙烯酸酯聚合物和其他的物質來控制菊糖(inulin) 的膨脹的調查研究結果。測試的聚甲基丙烯酸酯聚合物有

Eudragit®RS ; Eudragit®RL ; Eudragit®RS 和 Eudragit®RL

1:1 的混合物；Endragit® FS;以及 Eudragit® RS 和 Eudragit® S 1 · 1的混合物。結果顯示包括含有菊醣的持續釋放的聚甲基 丙烯酸酯（EudragifRS和Eudragit®RL;對pH值不敏感的 聚合物）的聚合物組成物顯示出的膨脹特徵曲線(swdling profiles)，說明了其作爲結腸釋放用的包衣的適宜性。然而，

其他結果顯示了包括菊醣與Eudragit® Fs或者Eudragk® RS 和Eudragit⑧S的1 : 1混合物（依pH值而定的聚合物）的聚 合物組成物由於存在不符合需要_脹特徵 因此並不 適用。 US-A-5422121 (職m GmbH)揭示了-種口服藥物劑 =其包含至少-雜包覆在外難質巾騎賊分，該夕丨 八又貝包括一種在結腸内可分解的多醣體。外殼物質包含一 =夕醣體混合的成膜聚合物。多醣體對成輯合物的重邊 之間，較佳在1:1到4:1之間。適合的多醣错 二夕申匕括那些可以藉由醣苷酵素(glycosidic啊茁㈣ =讀體。含有相當數量(較佳在大約2G Μ %到⑽_ % ，醣$甘露醣單元的多_體特別適合與適宜的刺槐豆 0 k爾膠相配。較佳的成膜聚合物包括不依值而定的 10 200848091 丙烯酸酯聚合物（在整個腸胃道中不可溶）與依pH值而定 的丙婦酸s旨聚合物（在胃液中不可溶，但在pH值大於等於 5·5的腸液中可溶）。在本參考資料中，舉例說明了一種瓜爾 膠與 Eudmgit RL 30 D (比例爲 4:1)、Eudragit® L 3〇 D (比例爲 3 ·· 1)、或Eudragit® S 100 (比例爲2·5 ·· 1}的混合物作爲錠劑 包衣的用途。

European J0Umal 〇f Pharmaceutical Sdences 的文章 (Krogars et al; 17; (2002); 23_30)中揭示了 HylonTM VII 作爲包 $藥物（茶驗）之錠劑用的薄膜包衣的用途。錠劑在酸性介 λ中的溶解速度很快，其中藥物的75〇/〇在15分鐘内會被溶 解包衣中不包含一次成膜(sec〇nd f〇rming)聚合物。 【發明内容】 根據苐一方面，本發明提供一種緩釋藥物配方，該配方 包括具有一核心的顆粒以及該核心用的一包衣，該核心包括 一藥物，而該包衣包括一第一物質和一第二物質的混合物， 該第一物質容易受到結腸細菌的攻擊，該第二物質具有pH 值等於或大於5的溶解度臨界值(solubility threshold)，其中， 5玄第一物質包括一種選自殿粉、直鏈殿粉、支鏈殿粉、殼聚 酶、硫酸軟骨素、環糊精、右旋醣苷、普魯蘭多醣體、卡拉 膠、小核菌葡聚醣、甲殼素、膠體態葡聚醣以及果聚醣所成 組群的多醣體。 該第一物質包括一多醣體，該多醣體較佳含有複數個葡 11 200848091 萄糖單元。該多醣體較佳是殿粉、直鏈殿粉或支鏈殿粉，最 佳是殿粉。 一個令人吃驚的發現是容易受到結腸細菌攻擊的物質 (例如直鏈澱粉）的不利膨脹可利用依pH值而定的物質來 予以控制，該依pH值而定的物質在pH值等於5或大於5 時會溶解。另外，本發明人意外地發現，含有較大比例之支 鏈殿粉包衣的口服藥物配方亦能使藥物在結腸中釋放。 本發明更進一步的技術優勢是（例如，與 W〇〜A_01/76562中揭示的配方相比較）實質上沒有藥物在一 延長時段（亦即，包衣正在被溶解時）釋放，在此之後，藥 物會相當快速地釋放。這與均相錠劑(h〇m〇gene〇ustablets)形 ，了對比，該均相錠劑中的藥物是從開始就逐漸釋放，而不 是先是延遲，然後是脈衝式(pulsatile)的釋放。 钱热知此技蟄者能夠利用包括部分一般知識的技術來判 =〜物貝疋否各易雙到結腸細菌的攻擊。例如，將預定量的 物貝曝路至-樣，該試樣包含從結腸巾發現的細菌的 酵素，然後測4雜定物質之重銳著時間的變化。 多醣體較，為殿粉。殿粉通常是從自然來源（例如穀 = °核0州麵触殿粉是典 i的卜、.眺n包㈣類祕 ，殿粉、碗讀粉、馬铃薯_、甘薯_ 12 200848091 殺粉實際上是兩種不同多醣體（亦即直鏈_和支鏈m 粉）的混合物。不同的殿粉中這兩種多醣體的比例不同。大 夕數天然的（未㈣良的）玉綠粉巾有大約到大 約30wt%的直鏈殿粉，而其餘部分至少實f上是由支鍵殿 粉組成。林翻巾適關麟典型地含有至少g.i加％(例 =至少1G%或者15%)，較佳至少35斯％的直鏈殿粉。“高 ^鏈殿粉含量”的蹄是指其巾至少含有％ μ %直鍵殿粉的 澱粉。特別適宜的殺粉中直鏈殿粉的含量在大約&加％到 大約75wt%之間，例如7〇wt%的直鏈澱粉。 在本發明中適用的殿粉中，支鏈殿粉的含量可達到 100% ’更典型的支綠殿粉含量在大約0]加％到大約999

Wt%之間。“低直鏈_含量，，的殿粉，也就是殿粉中含有不 ΐ過鏈殿粉，以及至少％斯％的支鏈澱粉（例 \ t二1達到75树％，甚至是99，支衡殿粉)是 =的。献财可能是，例如，未經改良_玉米 =種，粉典型地包含大約職蚊舰粉。“低直鍵 1的殿粉並不認為是適宜的，因爲魅鍵殿粉含量的殿粉^ 型地會被小腸㈣胰腺酵素轉。較佳歸巾含有過刀^ wt %的支鏈澱粉。特別適宜的殿粉中含有大約25 π % 約%的支鍵殿粉’例如，大約30 wt %的支鏈殺粉含量 熟知此技#者賴敏任補定蹄巾直· 鏈殺粉的相對_。例如，姻近紅外光譜（‘爾，支 採用貫驗室製造的已知含量的兩種成分的混合物得到^ 交 13 200848091 準曲線，可以判定澱粉中直鏈澱粉和支鏈澱粉的比例。此 外’使用殿粉葡萄糖普酵素（amyloglucosidase)，可以將澱 粉水解成葡萄糖。一系列藉由酵素催化進行的填酸化和氧化 反應的結果是形成退原悲的於驗臨胺腺嗓吟二核普酸石粦酸 (NADPH”）。形成的NADPH的量與最初的葡萄糖含量具 有化學計量比。此程序的適宜簡易檢測包(testkits)是現成的 (例如，R-Biopharm GmbH，德國）。另一種可用的方法包括 使包衣被細菌酵素（例如，α-殿粉酵素）消化，從而産生短 鏈脂肪酸，該短鏈脂肪酸能夠藉由使用毛細管柱之氣相/液相 層析儀來進行定量。 雖然亦可在本發明中使用無定形直鍵殿粉，但較佳的殿 粉含有玻璃狀(glassy form)直鏈澱粉。 較佳的殿粉是“現成的(off-the-shelf)”殿粉，亦即，在本 鲞明中，該些殿粉不需要在使用前預先進行加工處理。特別 適宜的“高直鏈澱粉含量，，澱粉的例子包括有Hyl〇nTM νπ (National Starch,德國）或 EurylonTM 7 (R〇quette，Lestrem，法 國）或 Amylogel 03003 (Cargill，Minneapolis，美國），上述所 有澱粉都是含有大約70 wt%直鏈澱粉的玉米澱粉的例子。 本發明包括使用第二物質，該第二物質會以依？11值而 定的方式溶解。該第二物質具有一 “pH臨界值(pH threshold)’’，在該pH轉值以下時該第二物質具有不溶解 性’在该pH臨界值或該PH臨界值以上時則其具有解 周遭介質的PH值可引發第二物質的溶解。如此，有:旦角^ 14 200848091 3的P4值或超過）該阳臨界值，該第二物質則合 /合解。故樣，〉又有（或者本質上沒 、、曰 界值以下溶解。-旦周圍介質的_達:=3二 疋的pH值下，lg的第二物質需要丨 、、口 f 7:勿貝萬要聊0 ml以下’較佳是5，_ ml以下，更佳勺 J介二更:圭是：ml或者10 mi以下的溶劑(周 =i谷解。該周遭介f較佳係指胃腸道⑽介質， 胃液正常的pH值-般在i到3的範圍内。該第二物質 值5以下是不可溶的，在pH值5或者pH值$以上是

的、’因此，該第二物質在胃液中是不可溶的。這樣一種 貝可被認爲是一種“腸溶(enteric)，，物質。 4第二物質在pH值5或者？11值5以上是可溶的，例如 、腸液中。腸液的pH值從十二指腸部位的大約6逐漸增加 結腸部位的大約7到8。該第二物質較佳是在邱值6.5以 =可溶解（在pH值6·5或者{)11值6 5以上可以溶解），更 二是在pH值7以下不可溶解（在pH值7或者 7以上 可以溶解）。 /質變爲可溶解的pH臨界值可以藉由簡單的滴定技術 μ判定，對熟知此技藝者而言，該滴定技術是一般知識。 15 200848091 該第二物質是一種典型的成膜聚合物，例如丙烯酸酯聚 合物，纖維素聚合物或者以聚乙烯爲主的聚合物。適宜的纖 維素聚合物的例子包括有鄰苯二甲酸醋酸纖維素(“CAp”）、 醋酸纖維素苯三酸酯(“CAT”)、以及醋酸羥丙基曱基纖維素琥 珀酸酯。適宜的以聚乙烯爲主的聚合物的例子包括有聚醋酸 乙烯酞酸酯(“PVAP”）。 该苐一物質較佳為（甲基)丙浠酸和(曱基)丙稀酸Gy烧 基酯的共聚物，例如，一種甲基丙烯酸和曱基丙烯酸曱酯的 共?κ物。這樣一種聚合物已知爲聚（甲基丙烯酸/曱基丙稀酸 甲酉曰）共聚物。该些共聚物的適宜例子通常都是陰離子型， 而且不是持續釋放聚甲基丙烯酸酯。這些共聚物中的鲮酸官 能基和甲酯官能基的比例（“酸:酯比”）決定了該共聚物在什 麽pH值下溶解。該酸:酯比可以從大約2:1到大約1:3，例如 大約1:1，或者較佳大約1:2。較佳的陰離子型共聚物的分子 量（MW)通常在大約120,000到15〇,〇〇〇之間，較佳是大約 135,000。 、、、 較佳的陰離子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚 物包括有Eudragit®L(酸:酯比大約1:1 ;分子量大約 135,000，pH 臨界值大約 6.0) ; Eudragit® S (酸··酯比大約 ι·2 · 分子里大約135,〇〇〇，0115品界值大約7);以及£)11(1^8丨1;(^^8(丙 烯酸甲酯/甲基丙浠酸甲酯/甲基丙烯酸聚合物；酸··酯比大約 1:10 ;分子量大約220,000 ; pH臨界值大約7)。 16 200848091 該第二物質可以是曱基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚 物。Eudragit®L100-55甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物；酸： 酯比大約1:1 ;分子量大約250,000 ; pH臨界值大約5·5是適 宜的。該些Eudragit®共聚物是由德國達姆施塔特的Degussa AG生産和/或配銷。

可適^的使用成膜聚合物的混合物。適宜的混合物的例 子可包括一混合物，例如Eudragit® L和Eudragit® S的1:1混 合物。然而，單獨使用特別的成膜聚合物，例如曱基丙烯酸 /甲基丙烯酸甲酯的共聚物為較佳。

Eudragit® S作爲第二物質單獨使用是更佳。 在較仏的貫施例中，發現兩種適合的聚合物以適當的比 ，形成的混合物可施敷在核心上以作為外膜包衣，其可至少 最小化和貝貝上能消除藥物在胃部和小腸部位的釋放。隨後 藥物在結腸部位内的釋放被認為是藉由結合活性生理誘因 :發: ί 藉由第二物質（特別是咖破⑧8)的溶 解和^-物質（例如澱粉或者直鏈殿粉）的消化。 此产^二物質對該第二物f的比例典型是小於99:1，在-:==〇:50。通常情況下’該比例會達到35:65， tI5:65 ’例如15:85至3咖。本發明人發 35.^5彳I冑對#二物f的比例從大約25:75至大約 特㈣時特別適合藥物對結腸的姆放， = = Ϊ粉’ _二物質是細_，時。第 弟一物貝的混合物較佳為實質上均相混合物。 17 200848091 —視需要，傳統的賦糊，例如細彡成的增賴（例如， 棒橡酸二乙醋）；以及防黏劑（例如，甘油單硬脂酸醋）可 以在以聚合物包覆的製綱最終組絲巾纟解、重 30%。 ” 顆粒包衣的厚度典型的是從大約1〇μιη至大約15〇 μπι。然而，特定的包衣的厚度將依該包衣的組成物而定。例 如，包衣厚度與包衣中之多醣體的含量成正比。在一些實施 例中，包衣包括比例大約爲3〇 : 70的高直鏈澱粉含量之澱粉 和EndmgitTM s，該包衣厚度可能從大約7〇，至大約13〇 μπι ’較佳是從大約9〇 至大約11〇 μηι。一給定的包衣組 成物的厚度（以μηι為單位）是與核心的尺寸無關。 包衣的厚度同樣可以藉由塗覆配方的“理論增重，， (“theoretical weight gain，TWG”）來進行測量。本配方的 TWG取決於許多因素，其中包括包衣的組成物以及需要進 行塗覆的核心的尺寸。例如，在一些實施例中，該核心是一 個1、錠劑（例如直徑大約8mm)，而該包衣包括高直鏈澱粉 含量之殿粉和Eudragit™ S (例如比例爲大約30 : 70)，該 TWG典型地是從大約4%到大約12%，例如大約5%到大約 10%，較佳是從大約8%到大約9%。在一些實施例中，該核 心是一個丸劑（例如，直徑大約lmm)，其具有相同包衣， 該TWG是從大約15%到大約35%，例如大約2〇%到大約 30%，較佳是大約25%。 上述說明包衣包括第一物質和第二物質的混合物，這樣 18 200848091 係意指不包括已知的多層藥物劑型（上述編等人的例 子中揭示過）’其中該多層祕劑型之活性核心是首先塗上 了-層直鏈殿粉的内層包衣，然後是_層此㈣飢刚的 外層包衣。這樣-辩賴物_並不包括麟和现峡她 的混合物。在本發明中，該包衣較佳是單層之由第一物 質和第二物質混成的混合物，而触是均相混合物。 然而’本發明的配方可具有一附加層，該附加層可位在 活性核心與包含本發明緩釋組成物的層和/或以本發明的緩 釋組成物塗覆的外層之間。例如，若緩釋組成物層包括 Eudragit L和澱粉的混合物，則附加由依pH值而釋放之包 衣物質所構成且具有pH臨界值大約爲7的外層為較佳（例 如Eudmgit® S)。在較佳的實施例中，本發明的緩釋包衣是 直接施敷至活性核心，也就是在包衣和活性核心之間沒有附 加層。本發明的緩釋包衣較佳是本配方的外層包衣。比較有 利的是，已經發現不需要附加外層來確保該組成物是一缓釋 組成物。 5亥組成物較佳形成圍繞著生物活性部的包衣，該包衣較 佳是澱粉和Eudragit® S的混合物。該生物活性部通常是指包 含藥物的核心。 該配方包括至少一個具有一核心及該核心用之一包衣 的顆粒。該配方可以包括任何適合的具有包衣的口服劑型， 包括膠囊、錠劑、袖珍錠劑、丸劑、顆粒劑和晶體。 每個顆粒的最小直徑典型的是至少大約1〇Λη，通常至 19 200848091 乂、大約5 x l〇 m，較佳是至少大約1〇。最大直徑通常不 超過30 mm，典型的是不超過2〇 mm，較佳是不超過1〇 mm。 在較佳的實施例中，該顆粒的直徑是從〇·2 mm到大約15 mm 孕父仫疋從1mm到大約4 mm (例如，對丸劑或袖珍錠 劑而言）或者從6mm到大約12 mm (例如，對某些錠劑或 膠囊而言）。“直徑，，一詞指的是整個顆粒的最大線性_尺寸。 、本配方可包含多個顆粒，以提供單一劑量的一種藥物 j或多種藥物），特別是在實施例中顆粒是“小的，，，例如其直 #小於5mm。多單位劑型包括直徑小於3麵的顆粒為較佳。 ;本發明可應用在多相（multiphasic)藥物釋放配方中， 該多相藥物配方包含至少兩種具有同一 縣⑽吻包叙域），射，_囊顆粒之 可猎由包衣而鮮—雜數個縣予輯分。其巾-種複數 的包衣’就包衣厚度或者其組成物μ (例如比例和 /或:成为的特性），可不同於另一種複數個顆粒的包衣。 ==2方_翻於腸的不同區域受到感染的克羅 杜匕病的患者。 戈者3 是單—固體。核心可以單獨由藥物組成， Ϊ者可以是—可仙的物質小珠，例如，其上塗有一声一種 :物(或多種藥物)的糖。然而，；: , (或夕種樂物）的混合物所組成， 二7Γ㈣化括衣填物或者稀釋物，例如乳•或者纖維素 物質⑷如微晶纖維素）；結合劑，例如聚乙稀轉者 =素 20 200848091 (PVP) ’崩散劑，例如Ac-Di-So1tm (亦即交聯羧甲基纖維 素鈉）·’以及/或者潤滑劑，例如硬脂酸鎂。該核心可為包括 至少-些上述物質的壓製顆粒劑（嶋pressedg_late)。 根據本發明’配錢延遲到腸，找延遲到結腸才釋 放。特定配方的釋放可以是持續的。然而，在較佳的配方中， 釋放是脈衝式的。 % 如果2小日禮在酸性介質内的藥物的釋放低於加 j配方通常被定義爲耐胃配方。本發明的配方典型地顯 不出在酸性介質巾，藥物的釋放遠低於1Gwt%，可 °本配方^常顯示出在酸性介質中，藥物的釋 放係低於1 wt % ’且本配方典型地顯示出在酸性 ，每 ===放。當澱粉與丙軸旨成膜物質結合而形成 t 在模擬人體胃與小腸，《 k 之後，通常只有5%以下的藥 ί，，質結合而形成核心用的包衣 月則、腸兄的條件下，在超過5個、^ ^ ^ ^ ^ ^ 以下的藥物釋放。 代俊逋吊/、有10/〇 之間彳 铸下職侧始釋放 於許多因:::，遲日娜agtime)，，。該“延遲時間，，取決 社腸^衣厚度和組·。本發_配方通常在 少3G分鐘的延遲時間。在本發明的 ί 是從大約3G分鐘到大約3個小 的财巾，㈣_触是從场45分鐘到大 21 200848091 約2個小時。 從最初恭露在適合藥物釋放的條件下到藥物完全釋放 之間的時間也取決於許多因素包括包衣的組成物和藥物性 質。在本發明的大多數實施例中，這個時間通常不超過5個 小時。在較佳的實施例中，這個時間通常不超過4個小時。 在些貝鈿例中，塗覆一旋劑核心而使該錠劑核心具有 8/〇至9% TWG厚度之包括高直鏈澱粉含量的澱粉和 EudragitS (30:70)的包衣，而從藥物最初釋放到藥物完全 釋放之間的時間可在大約2小時以下，較佳是15小時以下。 ^在一較佳的實施例中，核心是一個直徑大約1mm的丸 劑。在另一貫施例中，核心是一個直徑大約8_的錠劑。 在這兩種情形下，包衣較佳是一高直鏈澱粉含量的澱粉（例 如Eurylon™ 7)和一丙稀酸聚合物（例如EudragitTM s )以 30:70的比例混合而成的混合物。在這兩個較佳的實施例中， 核心被塗上了一個大約100 μηι的塗覆層（或包衣），該塗覆 層對錠劑是大約8%到大約9%的TWG，對丸劑是大約27 wt%到大約32 wt%的TWG。 根據第二方面，本發明提供根據第一方面的配方，其係 於治療人類或者動物體的醫療方法中使用。 該核心包括至少一種藥物。該配方通常被用來給予作爲 唯一有療效地活性成分的單一藥物。然而在單一配方中，可 給予一種以上的藥物。 本發明的配方被設計成可給予很大範圍内的各種藥 22 200848091 ，。適合，物包括那些使用已知的口服_配方而 樂巧已知樂物。本發明可以用來給予具有局部或者全身效^ 的藥物。 /衣 本發明的配方在經腸給予包括至少一個酸性官能其 如^酸官能基）的藥物上有特殊的應用。這樣的藥物ς : 性藥物或者兩性(zwitteri〇nic)藥物。這樣藥物的一個 文 5-氨基水揚酸（“5_ASA”）。 疋 、二配方中藥物的特性係明顯地取決於需要治療的條件。 於廷個問題，該配方在對發炎性大腸疾病(IBD)(包括克羅 氏病和潰瘍性結腸炎）、急躁性腸症候群(IBS)、便秘、腹瀉二 感染、以及癌症，特別是結腸癌或者直腸癌的治療上且= 殊的應用。 ，、/、另付 一對於ffiD的治療或者預防，本配方可包括至少_種選自 消，藥（例如5_ASA)、類固醇（例如潑尼松龍、布地奈德 或氟替卡松）、免疫抑制劑（例如咪唑硫嘌呤、環孢菌素、 以及甲氨蝶呤）、以及抗生素所成組群的藥物。 對於癌症的治療或者預防，本配方中可包括至少一種抗 腫瘤劑。適當的抗腫瘤劑包括氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、更生黴 素、博來黴素、依託泊苷、紫杉醇、長春新域、亞德裏亞黴 素；順鉑、柔紅黴素、VP-16、雷替曲塞、奥沙利鉑、以及 其请樂上可接受的衍生物和鹽類。對於結腸癌和直腸癌的預 防’主要是針對結腸炎的患者，本配方可包括消炎藥， 5-ASA 〇 23 200848091 對於ros、便秘、腹瀉或者感染疾病的治療或者預防， 本配方可包括至少-種適合於這些情況的治療或者預防的 活性成分。 、 藥物醫藥上可接受的衍生物和/或其鹽類也可使用在本 配方中。一種適合的潑尼松龍的鹽的例子是

峨納。此外，還有-個例子是丙酸氣替卡松(flutic:onf propionate) 〇 本發明在SIBD (特別是，潰瘍性結腸炎）的治 =結腸癌或直職（主要是，結腸炎患者）的獅上具有特 =應用’上述兩者都使用了 5_ASA。結腸可以用來作爲藥 物進入體循環的-個人π。這對於在上腸胃道不敎的胜狀 peptide)和蛋自g樂物而言特別有利。本發明也可以應用 於日守間療法(chronotherapy)。 在第三方面，本發明提供一種結腸乾向給藥的方法，包 括使病人服用上述定義的配方。

2第四方面，本發明提供—種使用上述定義的配方 用於治療或者獅励（特別是，潰瘍性結腸炎）、IBS 秘、腹/舄、感染、以及癌症的藥物。 明也提供—種使肢少—種選自消錢和類固醇 的樂物製備用於治療IBD之包括上述定義配方的藥物。另 ^發明也提供-驗紐少—麵關藥物製備用於治 ^癌症之包括上収義配方的藥物。此外，本發明亦提供一 種使用5_ASA㈣麟丽結腸癌或直縣之包括上述定 24 200848091 義配方的藥物。 在第五方面，本發明提供一種治療或預防IBD或者癌症 的方法，包括使病人服用一療量(therapeutic amount)之上述定 義的配方。 本配方中典型地包括有效療量的藥物或各種藥物，該有 效療量爲該配方總重量的大約0.01 wt%到大約99。實 際劑量會由減此技藝者侧他的普通知識來判定。然而^ 例而言’“低，，劑量的配方典型地包括不超過2G斯％的率物牛， 較佳包括大約1 wt %到大約1〇桝％的藥物，例如大約% 的藥物。“高，，劑量的配方典型地包括至少4G斯％的藥物: 佳包括大約45 wt %到大約80树％的藥物，例如 $ =

或者大約80wt%的藥物。 wt /G 在第六方面’本發明根據第一方面提供一 物配方的方法，該方法包括： ㈣枰条 形成包括至少一種藥物的一核心；以及 以-聚合物塗料製品塗覆該核^，該聚合 括-第-物質和-第二物質的混合物，而該第—物質 到結腸細―囷的攻擊，該第二物質具有pH值 ^ 的pH臨界值， 值5以上 5中該第-物質包括一種選自澱粉、直鏈澱粉 养刀、冗又斌醣、硫酸軟骨素、環糊精、右旋醣苷、並备夕 :卡拉膠、小核菌葡聚醣、甲殼素、膠_葡?;:二果 來醣所成組群的多醣體。較佳的多醣體係如上所詳述。較俨 25 200848091 是以該聚合物塗料製品對該核心進行喷塗。 在一些實施例中，該核心是由壓製粒狀物所形成，該方 法較佳包括下列步驟： 將藥物與至少一種賦形劑予以乾混而成一乾混合物； 對至少部分的該乾混合物進行濕式造粒，而形成一濕粒 狀物； 對至少部分的該濕粒狀物進行壓製而形成一核心；以及 紘以一聚合物塗料製品對該核心進行喷塗，而形成一缓釋 市物配方。較佳使用流化床喷塗機，並利用聚合物塗料製品 對该核心進行喷塗，而形成該配方的顆粒。 在較佳的實施例，該方法包括下列步驟： 幵>成包括該第一物質的一水性分散液； 幵>成包括该第二物質的一醇類溶液或一水溶液，·以及 #較佳藉由滴加的方式，添加至少—部分之包括該第一物 貝^該水性分散朗至少—部分之包括該第二物質的該醇 X員洛液或該水溶液中，而形成該聚合物塗料製品。 該第一物質通常分散在至少一種醇類驗中，較佳是〇1 到Q醇’例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2_ 丁^以及其混合物，_是單獨使肛丁醇，接著通常在 ，分授拌下加人水。所得_雜分舰财會被加熱到沸 2 ’然後，授拌下冷卻整晚。醇類是用來溶合㈣她)該第

-物質，爲形穌性分散練好準備。或者 分散在7匕中。 S 26 200848091 該第二物質典型是溶解在至少一種溶 劑可是醇類，例如甲醇、乙醇=有 一-子丁土乙一醇、丙酮、甲基乙二醇醋 立、曰 丙，，物(例如比例爲大二6、): 賴拌下溶解紅科（較佳濃度是 ♦合物塗料製品較佳是藉由在快速攪拌下將適量的水 性分散液滴加至醇類溶液中而形成。此外，賦形劑（例如增 塑劑（例如檸檬酸三乙g旨））和/或潤滑劑（例如甘油單硬脂曰 酸醋）通常是在攪拌下加入到聚合物塗料製品中。 由本發明下述之實施方式，本發明的前述及其他目 的、特徵、觀點及優點將會更加明瞭。 【實施方式】 以下配合圖式對本發明的實施方式做更詳細的說明，俾 使熟習該項技術領域者在研讀本說明書後能據以實施。 實施例一 潑尼松龍錠劑的 潑尼松龍錠劑（重2〇〇mg，直徑8mm和標準雙凹面） 是根據下面的配:·· 乳醋 85% 潑尼松龍 5% PVP 5% 27 200848091

Ac-Di-So1™ 4% (2/3 晶内 硬脂酸鎂 (intragranular)和 1 /3 晶外 (extragranular)) 、义__1% (晶外） 一 將潑尼松龍與賦形劑予以乾混，然後進行濕式造粒。尺 寸爲500-710 μιη部分的顆粒藉由單沖打錠機（恤沉卿，υκ) 來進行壓製。 一 澱粉水性配方 16g 32g 352g

Eurylon™ 7 正丁醇 水 “將Eurylon™ 7澱粉充分分散在正丁醇中，隨後在充分攪 摔下加^水。所制的分散_後被加熱卿騰，然後在授 拌下々卻整晚。冷卻後的分散液中，固體的含量百分比是以 分散液的最終重量（該分散液在加_財會轉）爲 計算的。 ^

Eudragit® S溶液的馱古 S溶液是藉由在高速攪拌下，將Eudragit⑧S 100聚合物溶解到濃度爲96%的乙中而製備。最終得到的 溶液十聚合物固體的含量大約爲6%。 澱粉-Eudragit(Da合的涂料分臀爷 而得到 將適置的殿粉分散液和EU(jragit®溶液予以混合， 28 200848091 所需要的比例（以乾聚合物物質為基準）。總是在快速擾拌 下將該澱粉滴加至Eudragit®溶液中。所得到的分散液在加入 賦形劑之前會先攪拌2小時，在加入賦形劑之後會再繼續攪 。添加的賦形劑是：_ 檸檬酸三乙酯 10%之乾聚合物物質 —單硬脂酸酯__5%之乾聚合物物質 使用流化床喷塗機，將最終的混合聚合物塗料製品以薄 膜形式塗覆在錠劑上。塗覆厚度是以塗覆後之錠劑增加的重 量百分比（％TWG)來進行評估。 該喷塗的參數如下所示:

流速 0.7 ml/min 喷霧壓 0.2 bar 塗覆溫度 40°C 體外試驗 、澱粉分散液是由Euryl〇n7，一種“高直鏈澱粉含量，，的 澱粉製備，然後與Eudragit® S溶液在乙醇中混合。塗覆分散 液的組$物和其製備方法在前面已經描述過。多種澱粉/ Eudragit® S的結合物被製備了出來，其中各含有15%，2〇%， 25%3G%和35%峡粉。_將咖喊®/祕混合的塗覆 ^散液以薄膜的形式塗覆在依照前述方法製備的潑尼松龍 錠舰行塗覆，使其具有不_厚度，該塗覆厚 又疋根據聚合物總增重料算，以狀最錄覆厚度。産生 29 200848091 回品質薄膜的塗覆混合物中之殿粉的比例高達30〇/〇。 ,經塗覆的錠劑隨後進行在不同pH值的緩衝溶液中藥物 釋放的體外试驗。最佳的殿粉/EU(jragit® s比例和塗覆增重主 要是根據本發明溶解特徵曲線與經習知Eudragit® S塗^ 錠劑的比較。 勺 結果顯不在圖1_7中。 +非常意外的發現，這些經混合以薄膜形式塗覆的錠劑能 在模擬人體胃液介質的pH值爲12的^^丨中不釋放藥物 圖1-6的曲線圖的左邊部分）。 所這^經塗覆的錠劑能在pH值爲6·8的模擬人體小腸液介 質中持續12小時内仍不釋放藥物（見圖6)。以前在體外試 驗中使用的混合之直鏈澱粉/以水不溶性Eudragit@虹和批 産品為主之丙烯酸酯聚合物在酸和緩衝液中表現出了無法 控制的％脹和快速的藥物釋放（Mii〇jevicetai.，ip%)。 士在pH值爲7·0的緩衝介質中，經塗覆之錠劑的藥物釋玫 特徵曲線顯示在圖1到圖5中。根據對溶解特徵曲線的分 析，塗覆有30%殿粉/Eudragit⑧混合物且薄膜厚度相當於 8·3%,，TWG的錠舰認爲是最佳者，而且進—步測試、，以 對δ亥/專膜中的殿粉成分的可消化性進行評估。 在包含提取自地衣芽胞桿菌的50 U (units)/ml…澱粉酵 素的pH值爲6.8之緩衝液中，對該旋劑進行了溶解度測定( 圖7)。在含有胰液素的阳爲6·8的介質中，同樣也進行了 溶解度測定，以測試在利用胰α_澱粉酵素的情況下，澱粉是 30 200848091 否是可消化（見圖6)。 八，素存在下解朗定之結果齡出财的殿粉成 =胰液素存在的航下是不可消⑽（絲在小腸中有耐 又，，但是在取自地衣芽胞桿菌的（X-;殿粉酵素存在的情況

If 1小時__始釋放。這些結果提供的證據說明在 拉挺人體上腸胃道祕件下，混合薄膜對藥物的釋放且有耐 文性，但是麵g較存在的航τ，該混合馳是可消化 ^即使在pH值低於Eudra_ s聚合物溶解的ρΗ臨界值 的情況下）。 健康志願者的活體内研究 在澱粉/Eudmgit® S混合薄膜包覆之錠劑的體外研究取 件令人驚成功之後’對劑型在健康人體内的表現 測試。錠劑經In-111之放射線標記，且在三個不同的時 八個健康㈣性志願者分別服用該錠劑。錠劑在胃腸道内細 過的位置和崩散的位置係藉由伽馬射線攝影機進行追縱。、、工 表1顯示了這些具有混合膜的鍵劑的崩散時間和位置。 ==示=駿_崩散主要發生在結腸内，對結腸的 給藥令人驁言牙的出色。 對健康志願者的研究結果提供的證據說明殿粉和 Eudmgi~ 3G%婦對 7G% Eudfagit® s 的 _混〜 大㈣.3%，TWG塗覆至鍵劑上，是能夠耐受。在‘ 小腸内的崩散，但是會在結腸内引發錠劑的崩散。 表1顯示經30%澱粉和70% Eudragit® s塗覆之錠劑在二 31 200848091 個不同時刻的八個健康男性志願者體内的崩散位置和時間。 表1中的名詞解釋 “Fasted” -空腹用藥； “Pre-fed” -空腹用藥，但是在用藥後30分鐘用餐；以及 “Fed” -早餐後用藥。 “ICJ” -回腸結腸交界處； “AC” -升結腸； “HF” -肝迴部結腸（hepatic flexure );以及 “SF” -脾迴部結腸(splenic flexure)。 32 200848091 /, \ c (p£) e療犮 (P3J-3JPH)(N餘丧 s£f OOOtncn rn '"nJ- r-H r-H r—Η (S| 'sQ 1〇 (NrnA寸m 寸寸 寸α ο ο οο m 寸 寸m α α卜 cn 寸 (N m m m ^ cn

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(pifc) I 5H^ 0pr 〇 t-η (Μ m ο ο ^ (Ν (Ν (Ν (Ν 寸 (Ν

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L9 寸 e CN 200848091 實施例二 根據實施例一的步驟，製備包含以5 wt %之5_氨基水 揚酸(5-ASA)取代5 wt %之潑尼松龍的錠劑（重200mg ;直 控8mm ;標準雙凹面），且使用包括70% Eudragitd) S : 30% 殿粉（Euryl〇nTM7k聚合物混合物以5%、6%、7%和83% 之TWG塗覆至該錠劑上。

具有5%、6%、7%和8.3%之不同增重的5-ASA錠劑 在α-澱粉酵素存在下的pH值爲6·8之緩衝液中，進行了藥 物釋放的體外試驗。圖8顯示塗覆至8 之 叙知丨在9小日寸左右的時間晨沒有釋放5_α^α，但在η小時 後幾乎释放了全部的5-ASA。 、具有不同TWG的每-個5_ASA錠劑，隨後在5〇 u/ml 〜殿粉酵素存在的情況下，進行了藥物釋放的體外試驗。圖 ㈣示在α-殿粉酵素存在的情況下，對所有不同的wg， 樂物釋放都大幅加快。 復。WG的5_ASA錠劑在PH值爲6.8的緩衝 =中顯示出與塗覆至8.3%TWG之含有5 wt%的潑尼松龍 似的延遲時間（大約2小時）。在沒有期望受到任 何4寸疋理論限_雜下，此結果可解釋如下，即^ =ASA溶解在接近巾性的緩雛中時，其表現細生:如 界声二 =體因介而質’ 5傭降低了錠劑核心/聚合物之邊 實延遲了聚合物塗覆層（包衣）的溶解。 潑尼松龍的錠 根據實施例—的步驟，製備包含5 wt % 34 200848091 劑（重200mg ;直徑8mm ;標準雙凹面），且使用包括7〇%

Eudragit® S : 30%殿粉的聚合物混合物以8.3%之TWG塗覆 至該錠劑上。使用的厥粉是一種高直鏈澱粉含量的玉米殿 粉（EurylonTM 7 ;〜70树％直鏈澱粉）或者一種低直鏈殿粉 含量的澱粉（天然玉米澱粉；〜27 wt %直鏈澱粉；sigma， Poole，UK)中的一種。 該些錠劑在不含有澱粉酵素的pH值爲7的緩衝液中， 進行了藥物釋放的體外試驗，然後分別在含有和不含有5〇 U/mla-澱粉酵素的PH值爲6·8的缓衝液中，進行了藥物釋 放的體外試驗。 圖10和圖11顯示若使用“低，，直鏈澱粉含量的澱粉，則 樂物釋放的速度更快。圖η顯示對含有低直鏈澱粉含量的 澱粉的錠劑而言，在小腸的條件下，有大約2·5小時的延遲 時間，該延遲時間比含有高直鏈澱粉含量的澱粉的錠劑的 延遲時間要短。這結果可轉如τ，即支鏈麟比直鏈殿 粉的水溶性要高。這樣，支鏈澱粉的比例越高，包衣（或 塗覆層）在水溶液中溶解的越快。圖12顯示在…殿粉酵素 存在的情況下，藥物釋放的速度會實質上變快。 具有含低直鏈殿粉含量的澱粉的包衣的錠劑也已被證 明（利用與針對圖6的同樣的步驟）在幾小時内不會被騰 液素消化，這進-步證實了低直鏈殿粉含量的ι粉在小腸 内的对受性。當支舰粉是胰殿粉酵素（存在於胰腺素中） 的受質時，這樣的耐受性是令人吃驚的，因此，包衣的消 化力和藥物釋放可被預期。 35 200848091 實施例四 根據只施例-的步驟，製備包含5糾％潑尼松龍的錠 片J (重200mg，直徑8mm ;標準雙凹面），且使用包括7〇% 澱粉（Eu咖TM7)之聚合物混合物以 8.3%之TWG塗覆至該錠劑上。 、、該些旋劑首先在不含有澱粉酵素的pH值爲μ的緩衝 液中進行了樂物釋放的體外試驗，然後在含有50 u/ml α- 殿粉酵素的同樣ρΗ值的緩衝射，進行了藥轉放的體外 试驗。 圖13顯示在小腸的條件下，剛低於4小時的延遲時 門：、、丨而，在…丨殿粉酵素存在的情況下，該延遲時間爲大 、、、勺3小日守（圖14)。結果顯示該包衣系統可用於對近侧小腸 内的藥物釋放。 實施例五 根據實施例一的步驟，製備包含5wt%潑尼松龍的錠 1 i重2〇〇mg ;直徑8mm ;標準雙凹面），且使用包括70〇/〇 酉曰酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（“HPMCAS”）：30%澱粉 <EUryl〇nTM7)的聚合物混合物以8.3%之TWG塗覆至該 、疋知丨上所使用的HPMCAS (ShinEtsu，Japan)爲顆粒級 ’且具有6·8的pH臨界值。該HpmCAS-HG被溶解在 》辰度爲9〇%的乙醇溶液中，然後將澱粉的水性分散液加入 其中。 该些鍵劑首先在不含有澱粉酵素的pH值爲6·5的緩衝 液中’然後在含有50 U/mla-澱粉酵素的同樣pH值的緩衝 36 200848091 進一步錠劑在不 進行了藥物釋放 液中’分職行了熱釋放的體外試驗。 含有殿粉酵素的PH值爲6.8的緩衝液中， 的體外試驗。 士圖15顯示在腑CAS•恥的PH臨界值以下，包衣有 S3勢’而在包衣溶解之前’允許藥物從配方緩慢的 擴政出來，是無的突發釋歸咖_地㈣。在不含以 婦酵素的ΡΗ值爲6.5的緩衝液中，擴散發生之前的延遲 日^曰U大約2小時’此延遲時間對藥物朗末梢小腸才釋 ，已，是足_。擴散會輯進行大約另外4 5㈣， 是在藥物突發釋放之前幾乎4G%_物會擴散出去。° 在續粉酵素存在的情況下，在pH值爲Μ的緩衝液 中擴散會立即開始，而沒有延遲時間，同時會在藥物突發 釋放之前釋放20%的藥物（圖16)。然而，在pH爲6 8 ^， 該擴散現象並不存在’推測原因可能是整鱗統更加快^ 的溶解（圖17)。 、 明包括該些修改及變化，且其皆被包括在下附之申請專利 範圍及其均等者中。 對所有熟習此技藝者而言，本發明明顯地可以作出多 種修改及變化而不脫離本發明的精神和範圍。因此，本發 37 200848091 【圖式簡單說明】 圖1是說明在pH值爲7的緩衝液中，TWg爲5%之經 混合薄膜包覆之潑尼松龍錠劑和TWG爲5%之經Eudragit® S包覆之錠劑的溶解特徵曲線圖； 圖2是說明如圖1中之經混合薄膜包覆之錠劑的溶解 特徵曲線圖，但TWG爲6% ; 圖3是說明如圖1中之經混合薄膜包覆之錠劑的溶解 特徵曲線圖，但TWG爲7·4% ; 圖4是說明如圖1中之經混合薄膜包覆之錠劑的溶解 特徵曲線圖，但TWG爲8·3% ; 圖5是說明在pH值爲7的緩衝液中，以3〇%殿粉：70% EudragitS包覆至多個聚合物增重的潑尼松龍錠劑和tWG 爲5%之經Eudragit®S包覆的錠劑的溶解特徵曲線圖； 圖6是說明在存在和不存在胰液素的情況下，pH值爲 6·8的緩衝液中，經30%澱粉：70%EudragitS包覆的潑尼 松龍錠劑的溶解特徵曲線圖； 圖7是說明在包含50U/ml澱粉酵素且pH值爲6·8的 緩衝液中，具有8.3% TWG的潑尼松龍錠劑的藥物釋放圖； 圖8是說明在pH值爲6.8的緩衝液中，TWG爲8.3% 之經30%澱粉：70% Eudragit S包覆的5-ASA錠劑的溶解 特徵曲線圖； 圖9是說明在包含50U/mU殿粉酵素且pH值爲6·8的 緩衝液中，以30%殿粉：70%EudragitS包覆至多個聚合 物增重的5-ASA錠劑的溶解特徵曲線圖； 38 200848091 •圖10是說明在PH值爲7的緩衝液中，經7〇%Eudragit • 〇/以有7〇wt/〇或27wt%的直鏈;殿粉之激粉包覆的潑 尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖； 圖11是說明在阳值爲6.8的緩衝液中，如圖1〇中的 潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖； 圖12是說明在包含5〇 u/ml顺酵素的pH值爲6 8 的緩衝液中，如圖10中之潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖； 圖13是說明在pH值爲5 5的緩衝液中，TWG為⑽ 之經70% Eudragit s : 30%殿粉包覆的潑尼松龍錠劑的溶解 特徵曲線圖； 圖Η是說明在包含5〇 u/ml澱粉酵素且pH值爲5 5 的緩衝液中，如圖13中的潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖； 圖15是說明在pH值爲6·5的緩衝液中，經 HPMCAS-HG : 3〇%殿粉包覆的潑尼松龍旋劑的溶解特徵 曲線圖； 圖16是說明在包含50 U/ml澱粉酵素且ρΗ值爲6 $ 的緩衝液中，如圖15中的潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線 圖；以及 圖口是說明在pH值爲0.8的緩衝液中，如圖15中 潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖。 、 【主要元件符號說明】 益 39

Claims (1)

1. 200848091 十、申請專利範圍： 1· 一種缓釋藥物配方，包括具有一核心之一顆粒以及 該核心用之一包衣，該核心包括一藥物，而該包衣包括— 第一物質和一第二物質的混合物，該第一物質係容易受到 結腸細菌的攻擊，該第二物質具有pH值等於或大於5的臨 界值，其中，該第一物質包括選自殿粉、直鏈殿粉、支鏈 澱粉、殼聚醣、硫酸軟骨素、環糊精、右旋醣苷、普魯蘭 多醣體、卡拉膠、小核菌葡聚醣、甲殼素、膠體態葡聚醣 以及果聚醣所成組群的一多醣體。 2·如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方，其 中，該多醣體是澱粉。 3·如申請專利範圍第丨或2項所述之缓釋藥物配 方’其中，該多醣體是包括至少大約〇1 %直鏈澱粉的澱粉。 4·如申請專利範圍第3項所述之緩釋藥物配方，其 中，該多醣體是包括至少1〇%，較佳是至少15%直鏈澱粉 的5殿粉。 5·如申請專利範圍第1或2項所述之緩釋藥物配方 配方’其巾’該乡軸是包括紐爾％之支鏈_的殿粉。 6·如申明專利範圍第1至5項中任一項所述之緩釋藥 物配方，其二，該第二物肢成膜聚合物物質。 7·如申請專利範目第6項所述之缓賴物配方，其 中，該第二物質是丙歸咖旨聚合物。 8·如申明專利範圍第1至7項中任-項所述之緩釋藥 物配方，直*中，令女结_ /、 二物質是陰離子型（甲基）丙烯酸和 200848091 (甲基）丙烯酸CM烷基酯的共聚物。 9·如申明專利範圍第8項所述之緩釋藥物配方，其 中，該第二物質是陰離子型甲基丙烯酸和甲基丙稀酸甲醋 的共聚物。 10·如申請專利範圍第9項所述之緩釋藥物配方，其 中’甲基丙烯酸對甲基丙烯酸甲酯的比例是大約1:2。 U·如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之缓釋 藥物配方，其中該第二物質是Eudragit®s。 12·如申請專利範圍第8項所述之緩釋藥物配方，其 中，該第二物質是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。 13·如申請專利範圍第丨至6項中任一項所述之緩釋藥 物配方’其中’該第二物質是纖維素聚合物或者以聚乙烯 爲主的聚合物。 14·如申請專利範圍第13項所述之緩釋藥物配方， 其中，該纖維素聚合物是鄰苯二甲酸醋酸纖維素（“CAp，，）、 醋酸纖維素苯三酸酯（“CAT”）、或醋酸羥丙基曱基纖維素 玻珀酸酯。 15·如申請專利範圍第13項所述之緩釋藥物配方， 其中’邊以聚乙烯爲主的聚合物是聚醋酸乙稀醜酸酉旨 (“PVAP，，）。 16·如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之緩釋 藥物配方，其中，該第一物質對該第二物質的比例達到大 約 35:65。 17·如申請專利範圍第16項所述之緩釋藥物配方， 41 200848091 其中，該第一物質對該第二物質的比例是從15:85到35:65。 18·如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之緩釋 藥物配方，其中，該顆粒的最小直徑爲至少大約5 xl〇4m。 19.如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之缓釋 藥物配方，其中，該包衣的厚度以塗覆配方的理論增重 (“TWG”）測量是 5%至 1〇〇/0。 20·如申請專利範圍第丨至18項中任一項所述之緩釋 藥物配方，其中，該包衣的厚度以塗覆配方的理論增重測 量是15%至35%。 21·如申請專利範圍第1至is項中任一項所述之缓釋 樂物配方，其中，該包衣具有大約1〇 μηι至大約15〇 的 厚度。 —22.如申請專利範圍第丨至21項中任一項所述之緩釋 藥物配方，其中，該藥物包括至少一個酸性官能基。 —23.如申請專利範圍第i至Μ項中任_項所述之緩釋

   樂物配方，其中，該藥物是消炎藥。 *，2二如申二，範圍第22 · 23項所述之緩釋藥物配 方，、中，β亥樂物是5-氨基水楊酸。 25.如申請專利範圍第1至21項中任-項所述之補 藥物配方，其中，該藥物是類固醇。 、岐之級釋 26·如申請專利範圍第25 复中，兮料日哪… K轉樂物配方’ 、中自潑尼松龍、布地奈德 它們的衍生物。 机曰卞松以及 項中任一項所述之緩釋 27.如申請專利範圍第1至21 42 200848091 藥物配方，其中，物是抗腫瘤藥物。 銥物配方I;’專利關第1至27項中任-項所述之緩釋 二’：:於治!人類或者動物體的醫療方法中使用。 荜物配方，^專利賴第23至26項巾任—項所述之緩釋 市-，八係用於製備治療炎症性腸病的藥物。 3:. t申明專利範圍第27項所述之緩釋藥物配方， /、係用於製備治療癌症的藥物。

   /1·如申請專纖圍第24項所述之緩觸物配方， 其係用於製備預防癌症的藥物。 32·種治療發炎性大腸疾病的方法，包括使病人服用 有效療量之如申請專利範圍第23至26項中任一項所述 之緩釋樂物配方。 33· —種治療癌症的方法，包括使病人服用一有效療量 之如申請專利範圍第27項所述之緩釋藥物配方。 34· —種預防癌症的方法，包括使病人服用一有效療量 之如申請專利範圍第24項所述之緩釋藥物配方。 35· —種如申請專利範圍第1項所述之缓釋藥物配方 的製備方法，包括下列步驟： 形成包括至少一藥物的一核心；以及 以一聚合物塗料製品塗覆該核心，該聚合物塗料製品 包括一第一物質和一第二物質的混合物，而該第一物質係 容易受到結腸細菌的攻擊，該第二物質具有pH值5或pH 值5以上的pH臨界值， 其中該第一物質包括選自澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、 43 200848091 殼聚醣、硫酸軟骨素、環糊精、右旋料、普魯蘭多酶體、 卡拉膠、小核_聚_、Ψ殼素、膠體㈣聚醣以及 醣所成組群的一多醣體。 / 览如申請專利範圍第35項所述之製備方法，其中， 該核心是使用該聚合物塗料製品予以喷塗。 37·如申睛專利範圍第35或％項所述之製備方法， 包括： 形成含有d亥弟一物質的一水性分散液； 形成含有该第二物質的一醇類溶液或一水溶液；以及 添力Π至少-部分之含有該第—物質的該水性分散液至 至少-部分之含有該第二物質的該醇類溶液或該水溶液 中，以形成該聚合物塗料製品。 38· ’ 一種對結腸靶向釋放藥物的方法，包括使病人服 用如申咕專利範圍弟1至27項中任一項所述之緩釋藥物配 方。 39· —種實質上如前述之實施例所示的緩釋藥物配方。 40· —種實質上如前述之實施例所示的用途。 41· 一種實質上如前述之實施例所示的方法。 44